CN108752336A - 咪唑并喹啉类衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及PI3激酶和mTOR双重抑制剂咪唑并喹啉类衍生物在治疗哺乳动物PI3激酶和雷帕霉素靶(mTOR)激酶依赖性疾病中的用途或用于制备用于治疗所述疾病的药物组合物的用途，特定的咪唑并喹啉类衍生物在治疗温血动物、尤其是人类的所述疾病中的使用方法，用于治疗所述疾病的包含特定的咪唑并喹啉类衍生物的药物制剂的用途。

Description

咪唑并喹啉类衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及PI3激酶和mTOR双重抑制剂咪唑并喹啉类衍生物在治疗哺乳动物PI3激酶和雷帕霉素靶(mTOR)激酶依赖性疾病中的用途或用于制备用于治疗所述疾病的药物组合物的用途，特定的咪唑并喹啉类衍生物在治疗温血动物、尤其是人类的所述疾病中的使用方法，用于治疗所述疾病的包含特定的咪唑并喹啉类衍生物的药物制剂的用途。
背景技术
PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。靶向于PI3K信号通路中关键节点的不同类型的抑制剂目前正处于各自不同的临床研究阶段，用以治疗人体恶性肿瘤。PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85，参考于第一个被发现的亚型(isotype)。催化亚基有4种，即p110α，β，δ，γ，而δ，γ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中，由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
PI3K信号通路通常会被细胞表面的受体所激活，如受体酪氨酸激酶、GPCR以及一些癌基因，如RAS等。活化后的p110亚基催化PIP2向PIP3转化，并激活Akt活性。Akt则会进一步将信号传递至下游分子，如mTORC1、GSK3以及BCL-2等来调节不同的细胞生理学过程。mTORC2则通过473位Ser的磷酸化来活化Akt分子。与此相反，PTEN则能够将PIP3去磷酸化成为PIP2。PI3K分子下游信号通路传递较为复杂，包含了一些反馈循环。I类PI3K的四种催化异构体中的每一种都优先调节特定的信号转导及肿瘤细胞的存活，这取决于恶性肿瘤的类型及其所发生的基因或表观遗传学改变。例如，p110α对于PIK3CA突变或癌基因RAS及受体酪氨酸激酶所驱动的肿瘤细胞的生长至关重要；p110β则会介导PTEN缺失型的肿瘤发生；而p110δ则在白细胞中高表达，从而使其成为治疗血液系统恶性肿瘤的理想靶点。
在哺乳动物细胞中，雷帕霉素靶(mTOR)激酶以多蛋白复合体(描述为mTORC1 复合体或mTORC2复合体)形式存在，其感知营养物及能量的利用率并整合来自生长因子及胁迫信号传导的输入。mTORC1 复合体对异位mTOR 抑制剂化合物(例如雷帕霉素)敏感;其由mTOR的调控相关蛋白(raptor) 组成;并结合至肤基脯氨眈异构酶FKBP12蛋白(FK506 结合蛋白， 12kDa)。相反， mTORC2复合体由mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣蛋白(rictor) 组成且在活体外不结合至FKBP12 蛋白。己证实mTORC1 复合体参与蛋白翻译控制，其作为生长因子及营养物敏感装置作业用于生长及增殖调控。mTORC1经由两个关键下游基质调控蛋白翻译:S6 激酶，其依次磷酸化核糖体蛋白S6 ;及真核翻译起始因子4E结合蛋白1 (4EBP1)，其在调节eIF4E调控的帽依赖型翻译(cap-dependent translation) 中发挥重要作用。mTORC1复合体调控细胞生长对细胞的能量及营养物内稳态，且mTORC1复合体在多种人类癌症中普遍失调。mTORC2 的功能涉及经由使Akt磷酸化来调控细胞存活(Sarbassov 等人，Science , 2005 ,307: 1098-1101) 及调节肌动蛋白细胞骨架动力学(Jacinto 等人，Nat. Cel l. Biol. , 2004,6: 1122-1128) 。
mTORC1 复合体对异位mTOR 抑制剂化合物(例如雷帕霉素及其衍生物)敏感大部分由于异位mTOR 抑制剂化合物的作用模式，该作用模式涉及与FKBP12 形成细胞内复合体并结合至mTOR 的FKBP12雷帕霉素结合(FRB) 结构域(Choi 等人， Science , 1996,273:239-242)。此导致mTORC1的构象变化，据信该构象变化可改变并弱化与其支架蛋白raptor的相互作用，进而阻碍诸如S6K1等基质接近mTOR及磷酸化(Hara等人， Cel l， 2002 ,110(2) : 177-89 ;Kim等人， Cel l, 2002 , 110 (2) : 163-75 ;Oshiro等人， GenesCells , 2004,9 (4) : 359-66)。雷帕霉素及诸如RAD001 或CCI-779 等雷帕霉素类似物(rapalogue) 因可抑制与良性及恶性增殖病症二者相关的mTOR 超活化己获得临床相关性(Dancey，Nature Reviews Clinical Oncology, 2010 , 7:209-219 ;Hidalgo 及Rowinsky， Oncogene, 2000 ,19:6680-6686)。
mTORC1在整合呈生长因子、氨基酸和能量形式的环境暗示中起重要作用。在免疫系统的研究中，mTORC1由于其在感测和整合来自免疫微环境的暗示方面的作用而正逐渐成为免疫功能的关键调节剂。随着对细胞代谢作为免疫细胞功能的重要调节剂的更深了解，mTORC1正被证明是免疫功能与新陈代谢之间至关重要的环节。mTORC1具有引导适应性免疫反应的能力，例如促进T细胞、B细胞和抗原呈递细胞的分化、活化和功能。
发明内容
I、化合物
简单的说，本发明涉及用作PI3激酶和mTOR双重抑制剂咪唑并喹啉类衍生物。本发明化合物具有以下通式(I)或为其互变异构体、前药、活性代谢物、水合物或药物可接受的盐:
其中：
R1为甲基或1至3个氘代原子的甲基；
R2为甲基或1至3个氘代原子的甲基；
R3为甲基或1至3个氘代原子的甲基；
R4为氟、氯、溴、三氟甲基或氢，R4优选为氟、三氟甲基或氢；
R5为氯、氟、溴或氢，R5优选为氯或氢；
R6为氯、氟、溴或氢，R6优选为氯或氢。
所述的如通式I所示的咪唑并喹啉类衍生物或为其互变异构体、前药、活性代谢物、水合物或药物可接受的盐，其中所述化合物是：
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-2-氟苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-（7-氯喹啉-3-基）-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-7-氯-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-（D3-甲基）-2-氧代-8-（7-氯喹啉-3-基）-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-（D3-甲基）-2-[4-(3-（D3-甲基）-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-3- D3-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-（D3-甲基）-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)- 2-氟苯基]-3-丙腈。
本发明如通式I所示的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本发明如通式I所示化合物可以酸或碱盐的形式使用。可用本领域公知的方法制备本发明的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和无机酸制备。适合的有机酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸、甲苯磺酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子的有机和无机阳离子形成的盐，及其取代的衍生物(例如，二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵等)。因此，本发明化合物的“药物可接受的盐”应包括和所有可接受的盐形式。
此外，前药也包括在本发明的范固之中。前药是任何共价结合载体，当将该前药对患者进行给药时其在体内释放出接受本发明的化合物。通常通过以某种方式修饰官能团来制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规的交换或在体内分解，得到母体化合物。前药包括，例如羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本发明化合物，其中当对患者给药时所述基团脱离从而得到羟基、氨基或巯基。
因此，前药的代表性的例子包括(但不限于)本发明化合物的醇和胺官能团的乙酸盐(酯)、甲酸盐(酯)和安息香酸盐的衍生物。此外，在羧酸(-COOH) 的情况下，可以包括诸如甲酯、乙酯等等的酯类。在羟基的情况下，可以包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等的混合酸酐类。
对于互变异构体，本发明如通式I所示的化合物可以具有手性中心，并能以消旋体、消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有同分异构的形式的互变异构体均包括在本发明之内，包括其混合物。此外，本发明的化合物的某些晶形可以多形体的形式存在，其也包括在本发明中。此外，一些所述本发明的化合物也可与水或醇等其它有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物及其多晶型存在的形式也类似地包括在本发明的范围之内。
II、使用方法
考虑到它们本发明涉及PI3激酶和mTOR双重抑制剂咪唑并喹啉类衍生物，本发明化合物可用于治疗通过PI3激酶、和/或mTOR的激活所介导的病症，本发明化合物可用于治疗自噬相关的病症。本发明的治疗可以是针对症状的或预防性的。
本发明如通式I所示定义的化合物优选用于治疗增殖性疾病，所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀肮癌、乳房癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、膜腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌或者头和颈肿瘤、表皮过度增殖、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病。其它疾病包括考登综合征、Lhermitte-Dudos 疾病和Bannayan-Zonana 综合征或其中PI3K/PKB 通路被异常激洁的疾病。
本发明如通式I所示的化合物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如减少组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进程。本发明如通式I所示的化合物适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发型哮喘、职业性哮喘和细菌感染诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4 岁或5 岁的个体的治疗，这些个体表现出口市鸣症状且被诊断或可诊断为"喘呜婴儿(wheezy infants)"，这是一种己确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。
哮喘治疗中的预防功效可以通过诸如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善得以证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于"早间发作(morning dipping)" 的个体中特别明显。"早间发作"是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4 至6 点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
本发明如通式I所示化合物可用于本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症，包括急性肺损伤(ALI) 、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD) ，包括慢性支气管炎与之相关的呼吸困难，气肿以及因其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病) ，例如包括矶土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到它们的抗炎活性，尤其是与抑制嗜酸性粒细胞活化相关的抗炎活性，本发明的化合物还可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性紊乱，例如嗜酸性粒细胞增多，尤其是气道的嗜酸性粒细胞相关性紊乱(例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润) ，包括嗜酸细胞过多(因为其影响气道和/或肺) ，以及例如由Lôffler's综合征引起或与之并发的气道嗜酸细胞相关性紊乱，嗜酸细胞性肺炎，寄生虫(特别是后生动物)侵扰(包括热带嗜酸细胞增多症) ，支气管肺由霉病，结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss 综合征) ，嗜酸细胞性肉芽肿，和药物反应引起的影响气道的嗜酸细胞相关性紊乱。
本发明如通式I所示的化合物还可用于治疗皮肤的炎性或过敏性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、擅痊样皮炎、硬皮病、白癫风、变应性血管炎、草麻痊、大殖性类天殖疮、红斑狼疮、pemphisus、后天性大殖性表皮松解和其它皮肤炎性或过敏性病症。
本发明如通式I所示的化合物还可以用于治疗其它疾病或病症，例如具有炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼部疾病或病症，例如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎;影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎;和自身免疫反应有牵连或具有自身免疫组分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液学紊乱(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少) ;全身性红斑狼疮;多发性软骨炎;硬化病(sc1 erodoma)韦格纳肉芽肿病;皮肌炎;慢性活动性肝炎;重症肌无力;斯-约综合征;特发性口炎性腹泻;自身免疫性炎性肠病(例如溃病性结肠炎和节段性回肠炎) ;内分泌性眼病;格雷夫斯病;结节病;牙槽炎;慢性过敏性肺炎;多发性硬化症;原发性胆汁性肝硬化;眼色素层炎(前和后眼色素层炎) ;干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎;问质性肺纤维化;假屑病性关节炎;和肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病)。
本发明如通式I所示的化合物还可以用于治疗其它疾病或病症：器官或组织移植排斥，例如用于例如心、肺、心-肺联合、肝、肾、族、皮肤或角膜移植物接受者的治疗;移植物抗宿主病，例如骨髓移植后的疾病;再狭窄；结节性硬化症；淋巴管平滑肌瘤病；视网膜色素变性(Retinitis pigmentosis)；自身兔疫性疾病包括脑脊髓炎、胰岛素依赖型糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎和风湿性疾病；激素抵抗急性淋巴细胞白血病；纤维化疾病包括硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、索性纤维化肺动脉高压；免疫调节；多发性硬化；VHL 综合征；卡内复征；家族性腺瘤性息肉病；幼年性息肉综合征；Birt-Hogg-Duke 综合征；家族性肥大型心肌病；沃-帕-怀综合征；湿性和干性黄斑变性；肌肉消瘦(萎缩、恶病质)和肌病例如达农病；神经纤维瘤病包括神经纤维瘤病I型；波伊茨-耶格综合征。
本发明如通式I所示的化合物优选用于治疗神经退行性疾病，所述神经变性疾病如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病和tau突变引起的痴呆、脊髓小脑共济失调III型、SOD1突变引起的运动神经元疾病、神经元，外周髓鞘质蛋白22中的突变引起的周围神经病变、蜡样脂褐素沉积症/巴滕病(小儿神经变性)。
本发明如通式I所示的化合物优选用于治疗感染性疾病，所述感染性疾病如细菌、支原体、衣原体和病毒感染，包括结核分枝杆菌(M. tuberculosis)、A组链球菌、脑膜炎球菌、I型HSV 、HIV 、HPV、流感病毒和麻疹病毒感染等诱发的疾病，包括但不限于呼吸道感染。
本发明如通式I所示的化合物优选用于治疗与心脏相关疾病，所述心脏相关疾病包括心肌病、心脏肥大、缺血性心肌病、心力衰竭及缺血损伤等。本发明定义的化合物优选用于治疗与肺功能衰竭相关的肺疾病，所述肺疾病包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺动脉高压、哮喘等。本发明定义的化合物优选用于治疗与衰老和发育相关疾病。
本发明如通式I所示的化合物用于治疗自噬有关的疾病。本发明如通式I所示的化合物优选用于治疗包括(但不限于)以下的病况:免疫衰老、痛风、痴呆、亨廷顿氏病、阿兹海默氏病、脑萎缩、衰老相关性活动失能(例如，衰弱)、认知下降、年龄相关性痴呆、记忆障碍、路易体痴呆、额颠叶痴呆、帕金森氏，病、轻度认知障碍、血管性痴呆、中风、短暂性脑缺血发作、三叉神经痛、神经病变、睡眠障碍、失眠症、肌少症、肌肉萎缩、肌脏僵硬、肌建损伤、肌腱炎、阿基里斯脏断裂、肩部粘连性关节囊炎、足底筋膜炎、风湿性多肌痛、肩袖撕裂、椎管狭窄、网球肘、杜普伊特伦李缩、不宁腿综合症、骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎、自体免疫疾病、多发性肌炎、白内障、年龄相关性黄斑变性、青光眼、视网膜变性、视网膜脱落、干眼症、老花眼、跌倒、眩晕、良性前列腺肥大、前列腺癌、预期寿命减少、肾功能受损、慢性肾衰竭、急性肾衰竭、肾小球硬化症、肾小球硬化症、肾硬化、脱水、神经性膀胱、泌尿道感染、膀胱炎、尿失禁、动脉粥样硬化、动脉硬化、高血压、心功能不全(例如心脏肥厚、收缩功能障碍或舒张功能障碍)、心力衰竭、扩张型心肌病、射血分数保留型心力衰竭、心律失常、瓣膜性心脏病、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性肺病加重、肺气肿、特发性肺纤维化、肺高血压、肺栓塞、呼吸困难、肝疾病(包括NASH和肝硬化)、胆结石、肾结石、巴吉斯特食道症、房疮、褥疮性溃疡、憩室炎、便秘、结肠息肉、痔疮、大使失禁、恶病质、吸收不良、勃起功能障碍、无性欲、癌症、肥胖、代谢综合症、糖尿病前期、糖尿病、皮肤萎缩、皮肤老化、皱纹、脂溢性角化病、光化性角化病、皮肤癌、晒伤皮肤、酒渣鼻、甲瘸、头发灰白、脱发、年龄相关性昕力损失、耳鸣、嗅觉损失、牙周病、由国齿、口腔干燥、甲状腺疾病、与线粒体功能障碍相关的疾病、过早衰老综合症和早衰症(包括维尔纳综合症和哈钦森吉尔福德早衰综合症)、贫血、叶酸缺乏性贫血、凝血病、深静脉血栓形成、恶病质、抑郁和预期寿命减少。
本发明如通式I所示的化合物可为了增强该化合物药效或者减少化合物用药剂量，与其他药物制剂组合使用。本发明化合物与免疫作用药（Nitazoxanide）、抗生素（如青霉素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内脂类等）、抗病毒药物（如神经氨酸抑制剂、帽依懒性核酸内切酶的抑制、RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、M2蛋白质抑制剂等）联合用药。
本发明如通式I所示的药用组合根据疾病状态、给药途径、患者年龄或者体重的不同，给药剂量会做调整。对于成人口服给药，通常为0.1-10mg/kg/天，较佳为1.0-3.5mg /kg/天。本发明化合物的给药量根据给药方法、患者的年龄、体重、状态和疾病的种类而不同，但通常对于口服给药的情况，成人每1天的给药量约为1mg -800mg 、优选约100mg -300mg，根据需要可以分开给药。另外，对于非口服给药的情况，成人每1天的给药量约为0.01mg-1000mg、优选约0. 05mg -500mg。应了解，在本发明中，所述如通式I所示的取代基和/或变量的组合只有在其产生稳定化合物的情况下才是允许的。
III、制剂
本发明如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的纯净形式或适当药学组合物可通过任何可接受的投予起类似效用的药剂的模式投予。本发明药学组合物可通过将本发明化合物与适当药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制成，并且可调配成固体、半固体、液体或气体形式制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾剂。投予所述药学组合物的典型途径包括(但不限于)经口、局部、透皮、吸入、不经肠、舌下、颊、直肠、阴道和鼻内投药。如本文中所使用，术语不经肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。本发明药学组合物经调配，以允许在对患者投予组合物后，其中所含洁性成分是生物可利用的。将被投予个体或患者的组合物里一种或多种剂量单位的形式，其中，例如片剂可为单一剂量单位，而含气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备所述剂型的实际方法为所属领域技术人员己知，或将为其所知悉。欲投予的组合物在任何情况下都将含有治疗有效量的本发明如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以便根据本发明的示教治疗所关注的疾病或病状。
IV.药物组合物
本发明药学组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如呈片剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾剂。当欲口服时，药学组合物优选自固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。对于口服固体组合物，可将药学组合物调配成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼片、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质:粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄瓦胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸纳、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶状二氧化硅; 甜味剂，例如蔗糖或糖精; 调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙调味剂; 和着色剂。
当药学组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。药学组合物可为液体形式，例如酊剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。此液体可口服，或通过注射递送，作为两个实例。当欲口服时，优选组合物除含有本发明化合物以外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射投予的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
不管是溶液、悬浮液或是其它类似形式的本发明液体药学组合物，均可包括以下一种或多种佐剂:无菌稀释剂，例如注射用水，生理盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠、不挥发油(例如合成单或二酸甘油酯，其可用作溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、丙二醇等溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂，例如氧化钠或右旋糖。不经肠制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安剖、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射药学组合物优选为无菌的。
欲不经肠投予或口服的本发明液体药学组合物应含有一定量本发明化合物，以致能获得合适剂量。本发明药学组合物可打算经局部投予，在此情况中，载剂宜包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。例如，此基质可包含以下一种或多种:石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂(例如水和醇)，以及乳化剂和稳定剂。供局部投予的药学组合物中可存在增稠剂。如果打算透皮投药，则组合物可包括透皮贴片或离子电渗装置。
本发明药学组合物可打算经直肠投予，以栓剂形式为例，其将在直肠中熔融，并释放出药物。供直肠投药的组合物可含有油性基质作为合适的无刺激性赋形剂。所述基质包括(但不限于)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明药学组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。例如，此组合物可包括在活性成分周围形成包覆外壳的物质。形成包覆外壳的物质通常为惰性，并且可选自例如糖、虫胶和其它肠溶衣剂。或者，可将活性成分包入明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明药学组合物可包括一种结合本发明化合物并由此帮助化合物递送的试剂。具有此能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明药学组合物可由可以气雾剂形式投予的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶状种类到由加压包装组成的系统的多种系统。递送可通过液化或压缩气体进行，或通过分配活性成分的合适泵系统进行。本发明化合物的气雾剂可呈单相、两相或三相系统递送，以递送活性成分。气雾剂的边送包括必要的容器、启动器、阀门、子容器等，其一起可形成套件。所属领域技术人员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。
本发明药学组合物可利用制药领域中众所周知的方法制成。例如，可通过将本发明化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液，来制备欲通过注射投予的药学组合物。可添加表面活性剂，以便利形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用，由此促进化合物在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。
本发明如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐是以治疗有效量投予，所述治疗有效量将视多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性;化合物的代谢稳定性和作用时间长度;患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食;投药模式和时间;排泄速率;药物组合;特定病症或病状的严重程度;以及承受疗法的个体。
本发明如通式I所示的化合物或其药学上可接受的衍生物也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后投予。此组合疗法包括投予含有本发明化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制剂，以及投予本发明如通式I所示的化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。例如，本发明如通式I所示的化合物与另一活性剂可以单一口服给药组合物(例如片剂或胶囊)一起投予患者，或各药剂以单独口服给药制剂投予。在使用单独给药制剂的情况下，本发明化合物与一种或多种额外活性剂可基本上在同一时间(即同时)或在单独错开的时间(即相继)投予;组合疗法应理解为包括所有这些方案。
一种医用组合物，其由本发明如通式I所示的化合物或为其互变异构体、前药、活性代谢物、水合物或药物可接受的盐，与免疫作用药（Nitazoxanide）、抗生素（如青霉素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内脂类等）、抗病毒药物（如神经氨酸抑制剂、帽依懒性核酸内切酶的抑制、RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、M2蛋白质抑制剂等）之组合所构成。
V.实施例
本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性示出。
实施例1.
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟苯基]-丙腈
合成路线如下：
在玻璃反应器中将141.0g的原料2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-溴-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-2-氟苯基]-丙腈(中间体8)与在1200mL的N，N-二甲基甲酰胺中的6.8g的二三苯基膦二氯化钯放在一起。将混合物加热到95℃，然后加入在660mL DMF、850mL水和180g KHCO3的混合物中的66.6g的3-喹啉硼酸(中间体9)的溶液。将混合物在95℃加热2小时，然后加入3.2L水。产物沉淀。在1.5小时内冷却混合物至0-5℃，维持温度搅拌2小时后将粗产物过滤并用水洗涤。粗品干燥，快速硅胶柱层析纯化，得到实施例1化合物，收率65％. Ms:ESI 488.2[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.80(6H,s)，3.63(3H,s)，7.38-7.39(1H，m)，7.63-8.40(10H，m)，8.78-9.05(2H，m).
实施例2.
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-(7-氯喹啉-3-基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]- 丙腈
合成路线如下：
在玻璃反应器中将135.0g的原料2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-溴-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(中间体10)与在1200mL的N，N-二甲基甲酰胺中的6.8g的二三苯基膦二氯化钯放在一起。将混合物加热到85℃，然后加入在660mL DMF、850mL水和180g KHCO3的混合物中的99.7g的7-氯喹啉-3-戊酰硼酸(中间体11)的溶液。将混合物在85℃加热2小时，然后加入3.0L水。产物沉淀。在1.5小时内冷却混合物至0-5℃，维持温度搅拌2小时后将粗产物过滤并用水洗涤。粗品干燥，快速硅胶柱层析纯化，得到实施例2化合物，收率53％.
Ms:504.2，506.2.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.85(6H,s)，3.68(3H,s)，7.40-7.42(1H，m)，7.63-8.40(11H，m)，8.98-9.08(1H，m).
实施例3.
2-(D3-甲基)-2-[4-(3-(D3-甲基)-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)- 苯基]-3-D3-丙腈
合成路线如下：
在玻璃反应器中将135.0g的原料2-(D3-甲基)-2-[4-(3-(D3-甲基)-2-氧代-8-溴-2，3-二氢- 咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-3-D3-丙腈(中间体25)与在1200mL的N，N-二甲基甲酰胺中的6.8g的二三苯基膦二氯化钯放在一起。将混合物加热到95℃，然后加入在660mL DMF、850mL水和180g KHCO3的混合物中的66.6g的3-喹啉硼酸(中间体9)的溶液。将混合物在95℃加热2小时，然后加入3.0L水。产物沉淀。在1.5小时内冷却混合物至0- 5℃，维持温度搅拌2小时后将粗产物过滤并用水洗涤。粗品干燥，快速硅胶柱层析纯化，得到实施例3化合物，收率71％.
Ms:479.3[M+1]+.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.29-7.31(1H，m)，7.63-7.66(1H，m)，7.76-8.30(9H，m)，8.39-8.79(2H，m),9.05-9.06(1H，m).
实施例4.
2-甲基-2-[4-(3-甲基-7-氯-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈
合成路线如下：
在玻璃反应器中将146.4g的原料2-甲基-2-[4-(3-甲基-7-氯-2-氧代-8-溴-2，3-二氢-咪唑并[4， 5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(中间体30)与在1200mL的N，N-二甲基甲酰胺中的6.8g的二三苯基膦二氯化钯放在一起。将混合物加热到85℃，然后加入在660mL DMF、850mL水和180g KHCO3的混合物中的60.0g的3-喹啉硼酸(中间体9)的溶液。将混合物在85℃加热2小时，然后加入3.0L水。产物沉淀。在1.5小时内冷却混合物至0-5℃，维持温度搅拌2小时后将粗产物过滤并用水洗涤。粗品干燥，快速硅胶柱层析纯化，得到实施例4化合物，收率48％. Ms:504.2，506.2.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.81(6H,s)，3.61(3H,s)，7.35-7.38(1H，m)，7.59-8.35(11H，m)，8.93-9.01(1H，m).
实施例5.
2-甲基-2-[4-(3-(D3-甲基)-2-氧代-8-(7-氯喹啉-3-基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1- 基)-苯基]-丙腈
合成路线如下：
在玻璃反应器中将135.3g的原料2-甲基-2-[4-(3-(D3-甲基)-2-氧代-8-溴-2，3-二氢-咪唑并 [4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(中间体31)与在1200mL的N，N-二甲基甲酰胺中的6.8g 的二三苯基膦二氯化钯放在一起。将混合物加热到85℃，然后加入在660mL DMF、850mL 水和180g KHCO3的混合物中的99.7g的7-氯喹啉-3-戊酰硼酸(中间体11)的溶液。将混合物在85℃加热2小时，然后加入3.0L水。产物沉淀。在1.5小时内冷却混合物至0-5℃，维持温度搅拌2小时后将粗产物过滤并用水洗涤。粗品干燥，快速硅胶柱层析纯化，得到实施例5化合物，收率51％.
Ms:507.2，509.2.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.87(6H,s)，7.43-7.45(1H，m)，7.71-8.51(11H，m)，8.90-9.11(1H， m).
中间体8 2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟苯基]-2-甲基-丙腈
将中间体7(1.8g)溶解于40mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(1.8g,)和四丁基溴化铵(0.07g)，搅拌下，滴加0.16M氢氧化钠溶液40mL，搅拌反应12小时。萃取分液，有机相用水洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体中间体8，产物不经纯化直接进行下一步反应。
Ms:439.4，441.4.
中间体7 2-[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)- 2-氟苯基]-2-甲基-丙腈
在0℃下，15.9g中间体6溶于360ml DCM，加入4.8g三乙胺，混合溶液用40 分钟加入到在250ml DCM中的8.55g三氯甲基氯甲酸酯的溶液中。将反应混合物在此温度搅拌60min，然后用饱和NaHCO3溶液终止反应，搅拌5分钟并用DCM萃取。将有机层用干燥，浓缩得褐色固体状的粗品中间体7。MS :425 , 427.
中间体6 2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)- 2-氟苯基] -2-甲基-丙腈
将中间体5(11.2g )溶解于250mL 95%乙醇中，加入14.5g 氯化铵，搅拌下加入铁粉14.4g，回流反应4.5小时。热过滤，母液加入DCM萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗一次。干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体中间体6，产物不经纯化直接进行下一步反应。
中间体5 2-[4-(3-硝基-6-溴-喹啉-4-基氨基)- 2-氟苯基] -2-甲基-丙腈
将72g的6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(中间体4)和50g中间体3的溶解在1.4L 乙酸中，95℃搅拌反应2.5小时。此后，加入水并滤去黄色沉淀并用水洗涤。将固体溶解在EtOAc-THF（1:1，v/v）中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥。浓缩至干得到黄色固体状的标题化合物。Ms:429， 431.
中间体3 2-（4-氨基- 2-氟苯基）-2-甲基-丙腈
将中间体2(47.6g )溶解于500mL 95%乙醇中，加入130g 氯化铵，搅拌下加入铁粉128g，回流反应4.5小时。热过滤，母液加入DCM萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗一次。干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物中间体3，产物不经纯化直接进行下一步反应。
中间体2 2-（4-硝基- 2-氟苯基）-2-甲基-丙腈
将45g中间体1溶解200mL DCM中，加入碘甲烷105g和四丁基溴化铵4g，冰浴搅拌10分钟，再滴加0.16M氢氧化钠溶液至溶液由深红色变为紫色，室温搅拌反应12小时。DCM萃取分液，干燥，减压浓缩，得到黄色固体中间体2，产物不经纯化直接进行下一步反应。
中间体11 7-氯喹啉-3-戊酰硼酸
7-氯-3-溴喹啉（3.58mmol）、双戊酰二硼（4.62mmol），1,1’-双（二苯基磷）二茂铁-二氯化钯（0.39mmol）和醋酸钾（7.7mmol）溶解于16ml乙二醇二甲醚中，加热至80℃搅拌反应2小时，过滤，加入水和EA萃取，减压浓缩，快速硅胶柱层析，得到中间体11.
中间体10的制备工艺参见中间体8的制备，区别在于，把2-[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)- 2-氟苯基]-2-甲基-丙腈（中间体7）替换成中间体12.
中间体12的制备工艺参见中间体7的制备，区别在于，把2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)- 2-氟苯基] -2-甲基-丙腈（中间体6）替换成中间体13.
中间体13的制备工艺参见中间体6的制备，区别在于，把2-[4-(3-硝基-6-溴-喹啉-4-基氨基)- 2-氟苯基] -2-甲基-丙腈（中间体5）替换成中间体14.
中间体14的制备工艺参见中间体5的制备，区别在于，把中间体3替换成中间体16.
中间体16的制备工艺参见中间体3的制备，区别在于，把中间体2替换成中间体17.
中间体17的制备工艺参见中间体2的制备，区别在于，把中间体1替换成中间体18.
中间体25 2-（D3-甲基）-2-[4-(8-溴-3-（D3-甲基）-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)- 苯基]- 3- D3-丙腈
将中间体24 (1.6g) 溶解于40mL二氯甲烷中，加入氘代碘甲烷(1.8g)和四丁基溴化铵(0. 07g)，搅拌下，滴加0.16M氢氧化钠溶液40mL，搅拌反应12小时。萃取分液，有机相用水洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体中间体25，产物不经纯化直接进行下一步反应。Ms : 430，432.
中间体24 2-（D3-甲基）-2-[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]- 3- D3-丙腈
在0℃下，15.1g中间体23溶于360ml DCM，加入4.8g三乙胺，混合溶液用40 分钟加入到在250ml DCM中的8.55g三氯甲基氯甲酸酯的溶液中。将反应混合物在此温度搅拌60min，然后用饱和NaHCO3溶液终止反应，搅拌5分钟并用DCM萃取。将有机层用干燥，浓缩得褐色固体状的粗品中间体24。
中间体23 2-（D3-甲基）-2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基] - 3- D3-丙腈
中间体23的制备工艺参见中间体6的制备，区别在于，把中间体5替换成中间体22.
中间体22 2-（D3-甲基）-2-[4-(3-硝基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基] - 3- D3-丙腈
中间体22的制备工艺参见中间体5的制备，区别在于，把中间体3替换成中间体20.
中间体20 2-（D3-甲基）-2-（4-氨基苯基）-3-D3-丙腈
中间体20的制备工艺参见中间体3的制备，区别在于，把中间体2替换成中间体19.
中间体19 2-（D3-甲基）-2-（4-硝基苯基）-3-D3-丙腈
中间体19的制备工艺参见中间体2的制备，区别在于，把2-氟-4-硝基苯乙腈（中间体1）替换成对硝基苯乙腈（中间体18），把碘甲烷替换成氘代碘甲烷。
中间体30的制备工艺参见中间体8的制备，区别在于，把中间体7替换成中间体29。
中间体29的制备工艺参见中间体7的制备，区别在于，把中间体6替换成中间体28。
中间体28的制备工艺参见中间体6的制备，区别在于，把中间体5替换成中间体27。
中间体27的制备工艺参见中间体5的制备，区别在于，把中间体4替换成中间体26，把中间体3替换成中间体16.
中间体31的制备工艺参见中间体25的制备，区别在于，把中间体24替换成中间体12.
测试例：
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
本发明测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。阳性对照药BEZ235为自制，制备方案参见实施例1.
测试例1 本发明化合物对PI3K 激酶活性的测定
体外PI3K激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对PI3K 激酶的增殖抑制活性，测试化合物根据实验所需浓度溶解于DMSO。配制1X缓冲液，每10mL 1 X缓冲液加10μL DTT。用1X缓冲液稀释ATP得到10μMATP溶液。将适量PIP2:PSLi pid 底物， p110a/p85a酶与1X缓冲液混合。往各EP管中分别加入50μL ATP 溶液， 1μL 测试化合物DMSO溶液(对照和空白中只加1μL纯DMSO)及50μL 土述酶-底物混合液(对照中只加50μL 1X缓冲液)。各管充分混匀后，于37 ℃孵育45分钟后，再于4℃放置10 分钟。各测试化合物不同浓度及对照，空白各设2个平行孔。各孔加50μL 上述反应体系及50μL Kinase- Glo®反应液，混合后室温振荡1小时后用荧光分析仪测定各孔化学发光读值。
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1 本发明化合物对PI3K激酶的活性抑制的IC50
实施例编号 IC50 (PI3K) /nM
1 4
2 8
3 6
4 11
5 8
结论:本发明化合物对PI3K激酶活性具有显著的抑制作用。
测试例2 本发明化合物对乳腺癌细胞MCF-7的增殖抑制测定
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，其活性可用IC50值表示。将MCF-7细胞以适宜细胞浓度4000个细胞/ mL介质接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内37 ℃进行培养，让它们生长至过夜，更换培养基为加有一系列浓度梯度(10 、1 、0. 1、0.01、0.001μM) 受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养48 个小时。48小时后，可用CCK8 (细胞计算试剂盒8) 方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物活性本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表2。
表2 本发明化合物对MCF-7 细胞的增殖抑制的IC50
实施例编号 IC50 (MCF-7) /μM
1 0.35
2 0.45
3 0.64
4 0.89
5 0.44
BEZ235 0.75
结论:本发明化合物均对乳腺癌细胞MCF-7 细胞具有明显的增殖抑制活性。
测试例3 本发明化合物对结肠癌细胞HCT116的增殖抑制测定
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，其活性可用IC50值表示。将HCT116细胞以适宜细胞浓度4000个细胞/ mL介质接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内37 ℃进行培养，让它们生长至过夜，更换培养基为加有百一系列浓度梯度(10 、1 、0. 1、0.01、0.001μM) 受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养48 个小时。48小时后，可用CCK8 (细胞计算试剂盒8) 方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物活性本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表3。
表3 本发明化合物对HCT116细胞的增殖抑制的IC50
实施例编号 IC50 (HCT116) /μM
1 0.45
2 0.78
3 0.96
4 0.37
5 0.66
BEZ235 1.21
结论:本发明化合物均对HCT116细胞具有明显的增殖抑制活性。尤其实施例化合物1的活性是阳性对照药BEZ235的2倍以上。
测试例4 在HCT116种植的裸鼠体内的效果评价
选取HCT116接种于BALB/C-nu/nu裸鼠皮下，制作人源肿瘤细胞移植瘤模型。每组三只，待裸鼠皮下可触及出现白色结节，用游标卡尺测量裸鼠移植瘤直径，移植瘤体积生长至10~15mm左右时，根据肿瘤大小评分，结果以平均值计.供试品和对照品一组每天一次给药2ug/g；和另一组每天一次给药10ug/g，连续给药15天后观察肿瘤尺寸变化。并记录高剂量组小鼠体重的变化。
表4 裸鼠肿瘤直径和体重变化结果如下：
结论：本发明化合物体内具有较优的抑制肿瘤生长的作用，尤其在低剂量条件下，抑制肿瘤生长的活性显著优于阳性对照药品BEZ235.实施例化合物组小鼠体重减少幅度小于BEZ235组，其中实施例化合物3在10ug/g剂量下肿瘤体积明显缩小，并且体重没有减少，说明该化合物副作用小于BEZ235.
测试例5 本发明化合物对mTOR 激酶的活性抑制的测定
本实验用K-LISATM mTOR (重组体)活性试剂盒，由中国药科大学赠与。测试化合物根据实验所需浓度溶解于DMSO中，将底物包被在微孔板上。配制1 X缓冲液，用1 X 缓冲液稀释ATP和DTT得到200μM ATP 和2000μM DTT 溶液，将适量mTOR 酶与1 X 缓冲液混合，终浓度2ng/μL。向每个微孔板中分别加入50μL ATP 和DTT 溶液， 1μL测试化合物DMSO溶液及50μL上述酶溶液。各管充分混匀后，于30℃孵育45分钟后，用洗液洗板，控干，重复3 次，加入二抗，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3 次，加入二抗，孵育1 小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入TMB，显色5 ~ 15 分钟。加入终止液终止反应。在novostar酶标仪上，以450nm波长测吸光值。化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于mTOR 活性的抑制数值计算得出。
表5 本发明化合物对mTOR激酶的活性抑制的IC50
实施例编号 IC50 (mTOR) /nM
1 11
2 19
3 27
4 16
5 17
结论:本发明实施例化合物对mTOR激酶增殖均有明显地抑制作用。
测试例6 抑制诱导的S6 的磷酸化活性
96 孔"细胞内兔疫印迹"检测用于定量经化合物处理的HeLa细胞核糖体蛋白S6的磷酸化水平。将HeLa 细胞接种于96 孔板上(5000个细胞/孔)，培养72 小时，然后撤血清培养18小时，始终保持37 ℃ 5% CO2环境。之后，在200μL 饥饿培养基中孵育180 分钟，随后用200μL 检测培养基刺激60分钟。所有溶液预热30分钟;在饥饿和刺激过程期间，密封96孔板(Millipore)，并在37℃无CO2培养箱中孵育。通过加入50 μL 5 x Mirsky's 固定液将细胞固定60 分钟，然后洗涤(8 x 200μL TBS)。在包含0.1 % Triton-X100 和0.1 %牛血清白蛋白的pH = 7.2 的Tris 缓冲盐中在4℃封闭48小时后，将固定的细胞与抗-磷酸化(丝氨酸235-236)S6 一抗在4℃孵育过夜。洗涤(8 x 200μL TBS) ，然后加入100μL铕标记的抗-兔二抗(Perkin-Elmer; 2.4 μg/mL)室温避光90 分钟。最后一次洗涤(8 x 200μL TBS)后，将100μL Delphia™增强液加入每个孔中， 120分钟后使用Envision 2101 (Perkin-Elmer)进行荧光定量。
表6抑制诱导的S6 的磷酸化活性IC50
实施例编号 IC50 (S6磷酸化) /nM
1 14
2 12
3 15
4 9
5 11
BEZ235 18
结论:本发明实施例化合物均表现出对抑制诱导的S6 的磷酸化活性，且比阳性对照药品活性优。
实施例7 流感病毒感染大鼠致死抑制试验
<大鼠>
22-24周龄的老龄大鼠用于试验。分成7组，每组15只。
<病毒溶液的制备>
将A/WS/33、A/Victoria/3/75 或B/Maryland/1/59 (ATCC) 在大鼠肺内传代，制成大鼠驯化病毒。将冷冻保存的大鼠驯化病毒溶液迅速地解冻，用DPBS 稀释，以形成使用的传染性滴度(infectivity titer) (A/WS/33: 800-4000TC ID501 大鼠，A/Victoria/3/75:750 TCID50/大鼠， B/Maryland/ 1/ 59: 100 TCID50/大鼠)。
<给药>
将受试样品以合适的浓度在0.5% 甲基纤维素溶液中悬浮。给药剂量：0.2mg/kg，给药时间：连续口服给药6周。空白对照组只给不含有药品的0.5%甲基纤维素溶液。
<感染>
第7周后，在氯胺酮·赛拉嗪混合液的麻醉下，将调制的病毒溶液200ul经鼻接种，使大鼠肺内直接感染。
<药效评价>
病毒感染后，饲养14天，统计每组存活率。
<结果>
表7 大鼠感染病毒后存活率
实施例化合物 存活大鼠数量（只） 存活率
1 11 73%
2 8 53%
3 13 87%
4 5 33%
5 10 67%
BEZ235 8 53%
空白对照组 2 13%
结论:本发明实施例化合物均表现出增加老年大鼠感染病毒后的存活几率的活性，尤其实施例化合物1和实施例化合物3，与BEZ235比较，表现出较为突出的预防/治疗老年大鼠病毒感染的效果。
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (9)

1.本发明提供一种式（I）化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、活性代谢物、前药、溶剂化物或结晶形式：
其中：
R1为甲基或1至3个氘代原子的甲基；
R2为甲基或1至3个氘代原子的甲基；
R3为甲基或1至3个氘代原子的甲基；
R4为氟、氯、溴、三氟甲基或氢，R4优选为氟、三氟甲基或氢；
R5为氯、氟、溴或氢，R5优选为氯或氢；
R6为氯、氟、溴或氢，R6优选为氯或氢。
2.如权利要求1中提供的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-（7-氯喹啉-3-基）-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-7-氯-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-（D3-甲基）-2-氧代-8-（7-氯喹啉-3-基）-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-（D3-甲基）-2-[4-(3-（D3-甲基）-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-苯基]-3- D3-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-（D3-甲基）-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)- 2-氟苯基]-3-丙腈。
3.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至2中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、活性代谢物、前药、溶剂化物或结晶形式、和药学上可接受的赋形剂。
4.如权利要求3所述的组合物，其具有预防和治疗PI3激酶和/或mTOR激酶依赖性疾病的用途。
5.如权利要求3所述的组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防或治疗癌症。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述癌症选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀肮癌、乳房癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、膜腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌或者头和颈肿瘤、表皮过度增殖、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病。
7.如权利要求3所述的组合物用于制造药物的用途，该药物用于增强或促进个体中的免疫反应。
8.如权利要求3所述的组合物用于制造增强或促进个体中的免疫反应药物的用途，其包含治疗所述个体的老年性相关疾病。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述老年性相关疾病选自由以下组成的群组：免疫衰老、痛风、痴呆、亨廷顿氏病、阿兹海默氏病、脑萎缩、衰老相关性活动失能(例如，衰弱)、认知下降、年龄相关性痴呆、记忆障碍、路易体痴呆、额颠叶痴呆、帕金森氏，轻度认知障碍、血管性痴呆、中风、短暂性脑缺血发作、三叉神经痛、神经病变、睡眠障碍、失眠症、肌少症、肌肉萎缩、肌脏僵硬、肌建损伤、肌腱炎、阿基里斯脏断裂、肩部粘连性关节囊炎、足底筋膜炎、风湿性多肌痛、肩袖撕裂、椎管狭窄、网球肘、杜普伊特伦李缩、不宁腿综合症、骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎、自体免疫疾病、多发性肌炎、白内障、年龄相关性黄斑变性、青光眼、视网膜变性、视网膜脱落、干眼症、老花眼、跌倒、眩晕、良性前列腺肥大、前列腺癌、预期寿命减少、肾功能受损、慢性肾衰竭、急性肾衰竭、肾小球硬化症、肾小球硬化症、肾硬化、脱水、神经性膀胱、泌尿道感染、膀胱炎、尿失禁、动脉粥样硬化、动脉硬化、高血压、心功能不全(例如心脏肥厚、收缩功能障碍或舒张功能障碍)、心力衰竭、扩张型心肌病、射血分数保留型心力衰竭、心律失常、瓣膜性心脏病、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性肺病加重、肺气肿、特发性肺纤维化、肺高血压、肺栓塞、呼吸困难、肝疾病(包括NASH和肝硬化)、胆结石、肾结石、巴吉斯特食道症、房疮、褥疮性溃疡、憩室炎、便秘、结肠息肉、痔疮、大使失禁、恶病质、吸收不良、勃起功能障碍、无性欲、癌症、肥胖、代谢综合症、糖尿病前期、糖尿病、皮肤萎缩、皮肤老化、皱纹、脂溢性角化病、光化性角化病、皮肤癌、晒伤皮肤、酒渣鼻、甲瘸、头发灰白、脱发、年龄相关性听力损失、耳鸣、嗅觉损失、牙周病、由国齿、口腔干燥、甲状腺疾病、与线粒体功能障碍相关的疾病、过早衰老综合症和早衰症(包括维尔纳综合症和哈钦森吉尔福德早衰综合症)、贫血、叶酸缺乏性贫血、凝血病、深静脉血栓形成、恶病质、抑郁和预期寿命减少。
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