JP2023023928A - レチノイドｘ受容体アゴニスト及びその中間体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】精製操作が簡便で、溶媒を回収しやすく、高収率であり、環境に配慮した大量合成の可能な、ＲＸＲアゴニスト及びその中間体の製造方法を提供する。【解決手段】２－イソプロピル－５－ニトロフェノール及び１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが有機溶媒に溶解した溶液の油相とアルカリ金属水酸化物が溶解した水溶液の水相とが分離した状態で反応させる工程；前記生成物に水素添加する工程；前記生成物を６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル等と反応させる工程；前記生成物をハロゲン化エタンと反応させる工程を含む、中間体である下記化合物７ａの製造方法である。TIFF2023023928000029.tif51149【選択図】なし
Description
本発明は、レチノイドＸ受容体アゴニスト及びその中間体の製造方法に関する。また、本発明は、イソブトキシベンゼンの製造方法及び三級アミンの製造方法に関する。
ＳＤＧｓは、２０１５年に国連サミットで採択された２０３０年までの世界的な開発目標である。その1つである「すべての人に健康と福祉を（ＳＤＧ３）」の観点からすると、安価に提供可能な低分子医薬品は注目に値する。本発明者らは、これまで低分子医薬品である核内受容体アゴニストの研究を進めてきた。
レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ：Retinoid X Receptor）は、核内受容体の１つであり、リガンドの結合に応じて下流遺伝子の転写を制御する。そのアゴニストであるベキサロテン（Bexarotene：下記化学式）は、皮膚浸潤性Ｔ細胞リンパ腫に適応されていることに加えて、そのドラッグリポジショニング研究として炎症性腸疾患などの疾患への有効性が報告されている。しかしながら、ベキサロテンには甲状腺機能の低下などの重篤な副作用があることが問題とされており、その医薬開発は停滞している。
その問題を解決すべく創出されたＮＥｔ－３ＩＢ（下記化学式）は、ＲＸＲ転写活性化能を維持しつつ、上記副作用を回避したことが報告されている（特許文献１、非特許文献１）。さらに、ＮＥｔ－３ＩＢは下部消化管への移行性が高いことから、炎症性腸疾患(ＩＢＤ：Inflammatory Bowel Disease)への有効性が報告されており（特許文献２）、現在医薬開発が進められている。
しかしながら、医薬開発にあたり、これまでに報告されている合成法では、回収の困難な有機溶媒を使用することや、カラムクロマトグラフィーを用いた精製操作を複数回行う必要があることなどが問題となっており（非特許文献２）、医薬合成を志向した新規大量合成法が求められていた。有機溶媒の回収を容易にするとともにその廃棄量を減らし、Ｅ－ファクター（廃棄物量／目的生成物量）の大幅な低減が達成され、ＳＤＧｓ及びGreen Sustainable Chemistryに貢献しうる合成方法が求められている。
Biol Pharm Bull. 2012;35(4):629-633. doi: 10.1248/bpb.35.629.
ChemMedChem 2008 May;3(5):780-787.
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、精製操作が簡便で、溶媒を回収しやすく、高収率であり、環境に配慮した大量合成の可能な、ＲＸＲアゴニスト及びその中間体の製造方法を提供するものである。また、同様に大量合成に適したイソブトキシベンゼン及び三級アミンの製造方法を提供するものである。
本発明は、下記式（Ｉ）に従い、化合物３ａを原料として、反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦをこの順に行う、レチノイドＸ受容体アゴニストの中間体である化合物７ａの製造方法であって；
反応Ｃにおいて、化合物３ａ及び１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが有機溶媒に溶解した溶液の油相と、アルカリ金属水酸化物が溶解した水溶液の水相とが分離した状態で、反応を進行させて化合物４ａを得て；
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加して化合物５ａを得て；
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて化合物６ａを得て；
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンを反応させて化合物７ａを得る、中間体の製造方法である。
反応Ｃにおいて、化合物３ａ及び１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが有機溶媒に溶解した溶液の油相と、アルカリ金属水酸化物が溶解した水溶液の水相とが分離した状態で、反応を進行させて化合物４ａを得て；
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加して化合物５ａを得て；
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて化合物６ａを得て；
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンを反応させて化合物７ａを得る、中間体の製造方法である。
［式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基である。化合物５ａはアンモニウム塩であってもよい。］
このとき、反応Ｃにおいて、前記油相と前記水相とが分離した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させることが好ましい。
また、本発明は、下記式（Ｉ）に従い、化合物３ａを原料として反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦをこの順に行う、ＲＸＲアゴニストの中間体である化合物７ａの製造方法であって；
反応Ｃにおいて、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンを反応させて化合物４ａを得て；
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加して化合物５ａを得て；
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて化合物６ａを得て；
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンが有機溶媒に溶解した溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、反応を進行させて化合物７ａを得る、中間体の製造方法である。
反応Ｃにおいて、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンを反応させて化合物４ａを得て；
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加して化合物５ａを得て；
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて化合物６ａを得て；
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンが有機溶媒に溶解した溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、反応を進行させて化合物７ａを得る、中間体の製造方法である。
［式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基である。化合物５ａはアンモニウム塩であってもよい。］
このとき、反応Ｆにおいて、前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムであることが好ましい。また、反応Ｆにおいて、前記溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させることも好ましい。
上記中間体の製造方法において、前記相間移動触媒が、アルキルアンモニウムハライドであることが好ましい。前記有機溶媒が、炭素数５～７の脂環式エーテルであることも好ましい。反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの全てを、水、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルからなる群から選択される溶媒のみを用いて進行させることも好ましい。
また本発明は、下記式（Ｉ）に従い、化合物３ａを原料として反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦをこの順に行う、ＲＸＲアゴニストの中間体である化合物７ａの製造方法であって；
反応Ｃにおいて、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンを反応させて化合物４ａを得て；
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加して化合物５ａを得て；
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて化合物６ａを得て；
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンを反応させて化合物７ａを得るに際し、
反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの全てを、水、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルからなる群から選択される溶媒のみを用いて進行させる、中間体の製造方法である。
反応Ｃにおいて、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンを反応させて化合物４ａを得て；
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加して化合物５ａを得て；
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて化合物６ａを得て；
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンを反応させて化合物７ａを得るに際し、
反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの全てを、水、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルからなる群から選択される溶媒のみを用いて進行させる、中間体の製造方法である。
［式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基である。化合物５ａはアンモニウム塩であってもよい。］
上記中間体の製造方法において、反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦを、バッチ合成法及び／又は連続フロー合成法によって行うことが好ましい。
本発明の好適な実施態様は、下記式（II）に従い、化合物１をニトロ化して化合物２を得る反応Ａ、及び化合物２のアミノ基を水酸基に変換して化合物３ａを得る反応Ｂをこの順に行って得られた化合物３ａを用いて反応Ｃを行う、前記中間体の製造方法である。
また、本発明の好適な実施態様は、前記の方法で製造された化合物７ａを、下記式（III）に従って加水分解して化合物８ａからなるＲＸＲアゴニストを得る、ＲＸＲアゴニストの製造方法である。
［式（III）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基である。］
本発明は、下記式（IV）に従い、化合物３及び１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが有機溶媒に溶解した溶液の油相と、アルカリ金属水酸化物が溶解した水溶液の水相とが分離した状態で、反応を進行させて化合物４を得る、イソブトキシベンゼンの製造方法である。
［式（IV）中、ニトロ基はベンゼン環の３位又は４位に結合している。］
このとき、前記油相と前記水相とが分離した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させることが好ましい。
また、本発明は、下記式（Ｖ）に従い、化合物６とハロゲン化物が有機溶媒に溶解した溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、反応を進行させて化合物７を得る、三級アミンの製造方法である。
［式（Ｖ）中、アミノ基はベンゼン環の３位又は４位に結合しており、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基であり、Ｒ２は置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基である。］
このとき、前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムであることが好ましい。また、前記溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させることも好ましい。
本発明の製造方法によれば、精製操作が簡便で、溶媒を回収しやすく、高収率であり、環境に配慮した大量合成の可能な、ＲＸＲアゴニスト及びその中間体の製造方法が提供される。また、同様に大量合成に適したイソブトキシベンゼン及び三級アミンの製造方法も提供される。
以下、本発明を詳細に説明する。出発原料の化合物１から反応Ａ～Ｇの７ステップを経て、目的化合物のＮＥｔ－３ＩＢ（８ａ）が合成される。各反応について、以下、順次説明する。
反応Ａ及び反応Ｂは下記式（II）で示される。
［反応Ａ］
反応Ａでは、化合物１（２－イソプロピルアニリン）をニトロ化して化合物２（２－イソプロピル－５－ニトロアニリン）を得る。ニトロ化する方法は特に限定されず、公知の方法を採用することができ、濃硫酸と濃硝酸の混酸を用いてニトロ化することもできる。しかしながら、反応スケールを大きくするにあたり、混酸の使用は危険を伴うこと、硝酸は揮発性であり等量計算が難しいことが問題となることがある。そのため、硝酸の代わりに硝酸塩を用いることが好ましい。硝酸塩としては、硝酸カリウムなどを用いることができる。また、濃硫酸を溶媒として用い、有機溶媒を使用せずに反応を進行させることが好ましい。反応終了後に精製しても構わないが、精製を経ることなく次の反応Ｂに用いることが、作業効率の観点から好ましい。化合物１のモル数に対して等モル数以上の硝酸又は硝酸塩を用い、過剰の硫酸を用いることが好ましい。反応温度は０～５０℃であることが好ましい。
反応Ａでは、化合物１（２－イソプロピルアニリン）をニトロ化して化合物２（２－イソプロピル－５－ニトロアニリン）を得る。ニトロ化する方法は特に限定されず、公知の方法を採用することができ、濃硫酸と濃硝酸の混酸を用いてニトロ化することもできる。しかしながら、反応スケールを大きくするにあたり、混酸の使用は危険を伴うこと、硝酸は揮発性であり等量計算が難しいことが問題となることがある。そのため、硝酸の代わりに硝酸塩を用いることが好ましい。硝酸塩としては、硝酸カリウムなどを用いることができる。また、濃硫酸を溶媒として用い、有機溶媒を使用せずに反応を進行させることが好ましい。反応終了後に精製しても構わないが、精製を経ることなく次の反応Ｂに用いることが、作業効率の観点から好ましい。化合物１のモル数に対して等モル数以上の硝酸又は硝酸塩を用い、過剰の硫酸を用いることが好ましい。反応温度は０～５０℃であることが好ましい。
［反応Ｂ］
反応Ｂでは、化合物２（２－イソプロピル－５－ニトロアニリン）のアミノ基を水酸基に変換して化合物３ａ（２－イソプロピル－５－ニトロフェノール）を得る。反応Ａで得られた濃硫酸溶液に水と亜硝酸塩を添加することによってジアゾニウム塩を形成させ、それを加熱することによって、ザンドマイヤー反応によって目的物のフェノールを得ることができる。ジアゾニウム塩を形成させる際の反応温度は０～１０℃であることが好ましく、フェノールを形成させる際の反応温度は５０～１００℃であることが好ましい。濃硫酸に水を加えて形成される希硫酸の硫酸濃度は５～５０質量％が好ましい。また、亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウムなどを用いることができる。化合物１のモル数に対して等モル数以上の亜硝酸塩を用いることが好ましい。
反応Ｂでは、化合物２（２－イソプロピル－５－ニトロアニリン）のアミノ基を水酸基に変換して化合物３ａ（２－イソプロピル－５－ニトロフェノール）を得る。反応Ａで得られた濃硫酸溶液に水と亜硝酸塩を添加することによってジアゾニウム塩を形成させ、それを加熱することによって、ザンドマイヤー反応によって目的物のフェノールを得ることができる。ジアゾニウム塩を形成させる際の反応温度は０～１０℃であることが好ましく、フェノールを形成させる際の反応温度は５０～１００℃であることが好ましい。濃硫酸に水を加えて形成される希硫酸の硫酸濃度は５～５０質量％が好ましい。また、亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウムなどを用いることができる。化合物１のモル数に対して等モル数以上の亜硝酸塩を用いることが好ましい。
反応Ｂにおいて、さらに有機溶媒を加えることによって、収率よく化合物３ａを得ることができる。当該有機溶媒は、化合物２及び化合物３ａを溶解することができればよく、特に限定されないが、環境にやさしく回収の容易な溶媒を用いることが好ましい。窒素元素や硫黄元素を含まず、炭素、水素及び酸素のみを含む溶媒が好ましく、エーテル、エステルなどを用いることができるが、各種の反応に対して安定な非プロトン性溶媒であるエーテルが好ましい。中でも蒸留などによる回収の容易さを考慮すれば、炭素数が４～８のエーテルが好ましく、炭素数５～７のエーテルがより好ましい。また、有機化合物の溶解性の観点からは、脂環式エーテルが好ましい。特に好ましいのは、炭素数が５～７の脂環式エーテルであり、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、４－メチルテトラヒドロピラン（ＭＴＨＰ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）などが例示され、ＣＰＭＥとＭＴＨＰが特に好ましい。反応Ｂの終了後に精製しても構わないが、精製を経ることなく次の反応Ｃに用いることが、作業効率の観点化から好ましい。
反応Ｃ～Ｆは下記式（Ｉ）で示される。
［式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基である。化合物５ａはアンモニウム塩であってもよい。］
［反応Ｃ］
反応Ｃにおいて、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンを反応させて化合物４ａを得る。これによって、水酸基がイソブトキシ基に変換される。この反応を進行させる方法は特に限定されないが、好適な方法は、化合物３ａ及び１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが有機溶媒に溶解した溶液の油相と、アルカリ金属水酸化物が溶解した水溶液の水相とが分離した状態で、反応を進行させて化合物４ａを得る方法である。
反応Ｃにおいて、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンを反応させて化合物４ａを得る。これによって、水酸基がイソブトキシ基に変換される。この反応を進行させる方法は特に限定されないが、好適な方法は、化合物３ａ及び１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが有機溶媒に溶解した溶液の油相と、アルカリ金属水酸化物が溶解した水溶液の水相とが分離した状態で、反応を進行させて化合物４ａを得る方法である。
前記好適な方法について、以下に詳しく説明する。この反応は、油相と水相とが分離した状態で反応を進行させることを特徴とする。当該油相には、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが溶解している。１－ハロゲノ－２－メチルプロパンとしては、１－ブロモ－２－メチルプロパン、１－クロロ－２－メチルプロパン、１－ヨード－２－メチルプロパンなどを用いることができ、１－ブロモ－２－メチルプロパンが好ましい。１－ハロゲノ－２－メチルプロパンのモル数の化合物３ａのモル数に対する比率は１当量以上であることが好ましく、より好適には１．１当量以上である。当該比率は好適には５当量以下であり、より好適には３当量以下である。油相中の化合物３ａの濃度は特に限定されないが、好適には０．０１～１０ｍｏｌ／Ｌである。当該油相に用いられる溶媒は両者を溶解させることができるものであれば特に限定されないが、反応Ｂで用いられる有機溶媒と同じものを用いることが好ましい。
また、前記水相にはアルカリ金属水酸化物が溶解している。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが用いられるが、水酸化カリウムが好適である。水相中のアルカリ金属水酸化物の濃度は特に限定されないが、好適には０．０５～２０ｍｏｌ／Ｌである。また、用いられるアルカリ金属水酸化物のモル数は、化合物３ａのモル数の１～１０倍であることが好ましい。また、反応Ｂで用いたのと同じ回収性に優れた有機溶媒を用いることができる。好適な反応温度は、５０～１００℃である。反応後は、油相を回収し、抽出操作や洗浄操作をするだけでよく、精製することなく次の反応Ｄに供することができる。
これらの油相と水相との界面で効率的に反応を進行させるために、反応液を撹拌することが好ましい。撹拌しながら反応させることによって油相と水相の界面が効率的に更新されて効率的に反応が進行する。撹拌方法としては、撹拌翼、スクリュー、スターラーなど公知の撹拌方法を採用することができる。マイクロリアクターの流路中でスラグ流を形成させる場合や、スタティックミキサーを用いる場合のように、撹拌せずに油相と水相の界面を更新させる方法を採用することもできる。
また、前記油相と前記水相とが分離した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させることも好ましい。相間移動触媒が存在することによって、反応速度が向上し、高収率で目的化合物を得ることができる。ここで、用いられる相間移動触媒は特に限定されないが、アルキルアンモニウムハライドが好適である。アルキルアンモニウムハライドとしては、モノアルキルアンモニウムハライド、ジアルキルアンモニウムハライド、トリアルキルアンモニウムハライド及びテトラアルキルアンモニウムハライドのいずれであっても構わないが、テトラアルキルアンモニウムハライドが好ましい。ハライドとしては、ブロマイドであってもクロライドであっても構わないがブロマイドが好ましい。テトラアルキルアンモニウムハライドとしては、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムアイオダイドなどが例示される。用いられる相間移動触媒のモル数は、化合物３ａのモル数の０．０１～１倍であることが好ましい。
［反応Ｄ］
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加してニトロ基をアミノ基に還元して化合物５ａを得る。水素添加の方法は特に限定されず、公知の方法を採用することができる。水素ガスを用いて、遷移金属触媒を用いて水素添加することができる。用いられる遷移金属触媒としては、Ｐｄ触媒、例えばＰｄ／Ｃなどが好適に用いられる。反応溶媒としては、プロトン性有機溶媒が好ましく、炭素数が１～３のアルコールなどを用いることができ、エタノールが好適である。反応終了後に濾過することによって、触媒を除去することができる。反応後に生成物が溶解している有機溶媒を交換してもよい。この場合、反応Ｂで用いられる有機溶媒と同じものに交換することが好ましい。また、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの酸を加えて、化合物５ａのアンモニウム塩を形成させてもよい。必要に応じて、有機溶媒を交換したり、塩を形成させたりしてから、精製することなく次の反応Ｅに供することができる。
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加してニトロ基をアミノ基に還元して化合物５ａを得る。水素添加の方法は特に限定されず、公知の方法を採用することができる。水素ガスを用いて、遷移金属触媒を用いて水素添加することができる。用いられる遷移金属触媒としては、Ｐｄ触媒、例えばＰｄ／Ｃなどが好適に用いられる。反応溶媒としては、プロトン性有機溶媒が好ましく、炭素数が１～３のアルコールなどを用いることができ、エタノールが好適である。反応終了後に濾過することによって、触媒を除去することができる。反応後に生成物が溶解している有機溶媒を交換してもよい。この場合、反応Ｂで用いられる有機溶媒と同じものに交換することが好ましい。また、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの酸を加えて、化合物５ａのアンモニウム塩を形成させてもよい。必要に応じて、有機溶媒を交換したり、塩を形成させたりしてから、精製することなく次の反応Ｅに供することができる。
［反応Ｅ］
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて、カップリング反応によって化合物６ａを得る。用いられる化合物５ａは、そのまま用いてもよいし、化合物５ａをｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸の塩としてもよい。有機酸の塩とすることによって、化合物５ａの酸化を防止できるとともに、反応Ｅを進行させる酸触媒として利用することもできる。また、６－ハロゲノニコチン酸エステルとしては、クロロニコチン酸エステル、ブロモニコチン酸エステル、ヨードニコチン酸エステルのいずれを用いてもよいが、クロロニコチン酸エステルが好ましい。当該アルキルエステルは、炭素数１～６のアルカノールのエステルであり、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなどが例示され、中でも、エチルエステルが好ましい。化合物５ａのモル数に対する６－ハロゲノニコチン酸エステルのモル数は、１～２倍であることが好ましい。反応溶媒としては、反応Ｂで用いられる有機溶媒と同じものを用いることが好ましい。エステル基の加水分解を防ぐためには、反応液を十分に脱水してから反応を進行させることが好ましい。反応温度は５０～１２０℃であることが好ましい。反応終了後には、反応溶媒を留去した後で、再結晶によって精製することが好ましい。再結晶に用いる溶媒としては炭素数が１～３のアルコールが好適であり、エタノールが特に好ましい。また、炭素数が１～３のアルコールに水を加えた混合溶媒で再結晶させることもできる。これによって、比較的簡便に精製することができる。
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて、カップリング反応によって化合物６ａを得る。用いられる化合物５ａは、そのまま用いてもよいし、化合物５ａをｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸の塩としてもよい。有機酸の塩とすることによって、化合物５ａの酸化を防止できるとともに、反応Ｅを進行させる酸触媒として利用することもできる。また、６－ハロゲノニコチン酸エステルとしては、クロロニコチン酸エステル、ブロモニコチン酸エステル、ヨードニコチン酸エステルのいずれを用いてもよいが、クロロニコチン酸エステルが好ましい。当該アルキルエステルは、炭素数１～６のアルカノールのエステルであり、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなどが例示され、中でも、エチルエステルが好ましい。化合物５ａのモル数に対する６－ハロゲノニコチン酸エステルのモル数は、１～２倍であることが好ましい。反応溶媒としては、反応Ｂで用いられる有機溶媒と同じものを用いることが好ましい。エステル基の加水分解を防ぐためには、反応液を十分に脱水してから反応を進行させることが好ましい。反応温度は５０～１２０℃であることが好ましい。反応終了後には、反応溶媒を留去した後で、再結晶によって精製することが好ましい。再結晶に用いる溶媒としては炭素数が１～３のアルコールが好適であり、エタノールが特に好ましい。また、炭素数が１～３のアルコールに水を加えた混合溶媒で再結晶させることもできる。これによって、比較的簡便に精製することができる。
［反応Ｆ］
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンを反応させて化合物７ａを得る。これによって、二級アミンをアルキル化して三級アミンを得ることができる。この反応を進行させる方法は特に限定されないが、好適な方法は、化合物６ａとハロゲン化エタンが有機溶媒に溶解した溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で反応を進行させて化合物７ａを得る方法である。
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンを反応させて化合物７ａを得る。これによって、二級アミンをアルキル化して三級アミンを得ることができる。この反応を進行させる方法は特に限定されないが、好適な方法は、化合物６ａとハロゲン化エタンが有機溶媒に溶解した溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で反応を進行させて化合物７ａを得る方法である。
前記好適な方法について、以下に詳しく説明する。この反応は、油相と固相とが分離した状態で反応を進行させることが特徴である。当該油相には、化合物６ａとハロゲン化エタンを溶解させる。ハロゲン化エタンとしては、ヨードエタン、ブロモエタン、クロロエタンなどを用いることができるが、反応性の観点からはヨードエタン又はブロモエタンが好ましく、ヨードエタンが特に好ましい。化合物６ａのモル数に対するハロゲン化エタンのモル数の比率は１当量以上であることが好ましく、より好適には１．１当量以上である。当該比率は好適には２当量以下であり、より好適には１．５当量以下である。油相中の化合物３ａの濃度は特に限定されないが、好適には０．０１～１０ｍｏｌ／Ｌである。当該油相に用いられる溶媒は両者を溶解させることができるものであれば特に限定されないが、反応Ｂで用いられる有機溶媒と同じものを用いることが好ましい。エステル基の加水分解を防ぐためには、反応液を十分に脱水してから反応を進行させることが好ましい。
反応Ｆでは、溶液中にアルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、反応を進行させる。アルカリ金属水酸化物は固体であり、その粒径は、球相当径で０．０１～１０ｍｍであることが好ましく、ハンドリング性を考慮すれば１～１０ｍｍであることがより好ましい。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが用いられるが、反応速度が向上し高収率で目的化合物が得られることから、水酸化カリウムが好適である。用いられるアルカリ金属水酸化物のモル数は、化合物６ａのモル数の１～１０倍であることが好ましい。好適な反応温度は、４０～１００℃である。反応後は、溶媒を留去するだけでよく、精製することなく次の反応Ｇに供することができる。
前記油相と前記固相とが分離した状態で、相間移動触媒の存在下に、反応を進行させることが好ましい。相間移動触媒が存在することによって、反応速度が向上し、高収率で目的化合物を得ることができる。ここで、用いられる相間移動触媒は特に限定されないが、反応Ｃで用いられるものを好適に用いることができる。用いられる相間移動触媒のモル数は、化合物６ａのモル数の０．０１～１倍であることが好ましい。
また、撹拌することによって反応を進行させることが好ましい。撹拌しながら反応させることによって油相と固相の界面が効率的に更新されて効率的に反応が進行する。撹拌方法としては、撹拌翼、スクリュー、スターラーなど公知の撹拌方法を採用することができる。マイクロリアクターの流路中やスタティックミキサー中に、小粒径の水酸化カリウム粒子が分散した反応液を流す場合のように、撹拌せずに油相と固相の界面を更新させる方法を採用することもできる。
［反応Ｇ］
反応Ｇは、下記式（III）で示される。反応Ｇにおいて、化合物７ａを加水分解して化合物８ａからなるＲＸＲアゴニストを得る。加水分解するためには、アルカリ触媒の存在下で水と反応させればよい。アルカリ触媒については、反応Ｆにおいて用いた水酸化カリウムが化合物７ａとともに含まれているので、さらに追加する必要はない。溶媒は、水でもよいが、化合物７ａの溶解性を向上させるために、水－アルコールの混合溶媒であることが好ましい。用いられるアルコールとしては、炭素数が１～３のアルコールが好ましく、エタノールが特に好適である。水とアルコールの混合比率は体積比率で１０／９０～９０／１０であることが好ましい。好適な反応温度は５０～１００℃である。反応終了後には、アルコールを留去してから、残存するアルカリ触媒を過剰の酸で中和して酸性水溶液にすることによって、化合物８ａの粗生成物を析出させる。これを再結晶することによって精製することができる。再結晶には、炭素数が１～３のアルコールと水の混合溶媒を用いることができる。なお、反応Ｆにおいて、反応液中に存在するアルカリの影響で、生成した化合物７ａが加水分解されて化合物８ａが生成することがある。このような場合には、一つの工程において、反応Ｆと反応Ｇが同時に進行していると考えられ、本発明に含まれる態様である。
反応Ｇは、下記式（III）で示される。反応Ｇにおいて、化合物７ａを加水分解して化合物８ａからなるＲＸＲアゴニストを得る。加水分解するためには、アルカリ触媒の存在下で水と反応させればよい。アルカリ触媒については、反応Ｆにおいて用いた水酸化カリウムが化合物７ａとともに含まれているので、さらに追加する必要はない。溶媒は、水でもよいが、化合物７ａの溶解性を向上させるために、水－アルコールの混合溶媒であることが好ましい。用いられるアルコールとしては、炭素数が１～３のアルコールが好ましく、エタノールが特に好適である。水とアルコールの混合比率は体積比率で１０／９０～９０／１０であることが好ましい。好適な反応温度は５０～１００℃である。反応終了後には、アルコールを留去してから、残存するアルカリ触媒を過剰の酸で中和して酸性水溶液にすることによって、化合物８ａの粗生成物を析出させる。これを再結晶することによって精製することができる。再結晶には、炭素数が１～３のアルコールと水の混合溶媒を用いることができる。なお、反応Ｆにおいて、反応液中に存在するアルカリの影響で、生成した化合物７ａが加水分解されて化合物８ａが生成することがある。このような場合には、一つの工程において、反応Ｆと反応Ｇが同時に進行していると考えられ、本発明に含まれる態様である。
以上説明した、反応Ａから反応Ｇを順次行うことによって、原料化合物である２－イソプロピルアニリン（１）から、目的化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）を収率良く得ることができる。ただし、これらの反応を全て行わなければならない訳ではなく、反応Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦのみを行ってもよい。したがって、反応Ｃに用いる化合物３ａを反応Ａと反応Ｂの組み合わせ以外の方法で製造しても構わない。また、反応Ｆによって得られた化合物７ａを用いて、化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）以外の化合物の合成に用いても構わない。化合物７ａのベンゼン環に置換基を導入してＲＸＲに対する活性をコントロールした化合物を製造することもできる。
本発明の合成反応において、反応Ａでは濃硫酸を溶媒として用いることが好ましい。反応Ｂ、Ｃでは、水及び炭素数５～７の脂環式エーテルを溶媒として用いることが好ましい。反応Ｄでは、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルを溶媒として用いることが好ましい。反応Ｅ及びＦでは、炭素数５～７の脂環式エーテルを溶媒として用いることが好ましい。反応Ｇでは、水、炭素数が１～３のアルコールを溶媒として用いることが好ましい。このように、Ａ～Ｇの全ての反応において、有機溶媒としては、炭素数が１～３のアルコール及び炭素数５～７の脂環式エーテルのみを用いることが好ましい。また、反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの全てを、水、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルからなる群から選択される溶媒のみを用いて進行させることが好ましい。さらに、Ｂ～Ｇの全ての反応においても、同様に水、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルからなる群から選択される溶媒のみを用いて進行させることが好ましい。これによって、溶媒の回収が容易になり、環境にやさしい製造プロセスを提供することができる。
これまで、医薬品合成の多くは、反応釜に原料や試薬を入れて反応させ、その後別の釜に移し、抽出やカラムクロマトグラフィーなどの精製操作を行って目的化合物を得るバッチ合成法により行われてきた。近年、バッチ合成法に代わる合成手法として連続フロー合成法が注目されている。フロー合成法は、直径数ｍｍほどのチューブや金属に溝が彫り込まれた反応器（マイクロリアクター）などで構成される流路系にて、ポンプを用いて原料や反応剤を流し、連続的に反応、抽出、精製操作を行う合成手法である。連続フロー合成法は、このフロー合成法を連結し、原料を製造工程内に連続的に投入し、生成物を連続的に取り出す方法である。この方法は、化学反応を流路内で少量ずつ行うため、反応の暴走や爆発の危険が少ない。また、連結した流路内で反応を行うことから、不純物の混入を防ぐことが出来る。加えて、実験室レベルでの検討条件をもとに装置を重積化することで工業的大量生産への移行もシームレスに行うことができる。このことから、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）も医薬品合成においてその合成手法をバッチ合成法から連続フロー合成法へ変換することを推奨している。本発明においても、連続フロー合成法への変換を検討し、以下の実施例６に記載した。
反応Ｃは、それ自体が新しく、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンを反応させて化合物４ａを得る以外にも用いることができる。具体的には、下記式（IV）で示されるような反応を進行させることができる。
すなわち、上記式（IV）に従い、化合物３及び１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが有機溶媒に溶解した溶液の油相と、アルカリ金属水酸化物が溶解した水溶液の水相とが分離した状態で、反応を進行させて化合物４を得る、イソブトキシベンゼンの製造方法が提供される。
上記式（IV）中、ニトロ基はベンゼン環の３位又は４位に結合している。ここで、３位に結合するときには、イソプロピル基から見てパラ位にニトロ基が結合する。また、４位に結合するときには、水酸基又はイソブトキシ基からパラ位にニトロ基が結合する。
２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）の代わりに、２－イソプロピル－４－ニトロフェノール（３ｂ）を用いても化合物３ａと同様に反応が進行する。化合物３ａの代わりに化合物３ｂを用いた場合には、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－３－ニトロベンゼン（４ｂ）が得られる。反応の条件は、化合物３ａを用いて化合物４ａを合成するときと同様であり、前述したとおりである。最終生成物として、ＮＥｔ－３ＩＢの代わりに、アミノ基の結合位置が異なる下記式で示されるＮＥｔ－４ＩＢを製造することができる。ＮＥｔ－４ＩＢは、ＲＸＲパーシャルアゴニストとして有用な化合物である。以上の反応における反応条件は、化合物３ａを用いて化合物４ａを合成するときと同様であり、前述したとおりである。
また、反応Ｆも、それ自体が新しく、化合物６ａとハロゲン化エタンを反応させて化合物７ａを得る以外にも用いることができる。具体的には、下記式（Ｖ）で示されるような反応を進行させることができる。
すなわち、上記式（Ｖ）に従い、化合物６とハロゲン化物（ハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジル）が有機溶媒に溶解した溶液中に、水酸化カリウム粒子が分散した状態で、反応を進行させて化合物７を得る、三級アミンの製造方法が提供される。
上記式（Ｖ）中、アミノ基はベンゼン環の３位又は４位に結合しており、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基であり、Ｒ２は置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基である。ここで、３位に結合するときには、イソプロピル基から見てパラ位にアミノ基が結合する。また、４位に結合するときには、イソブトキシ基からパラ位にアミノ基が結合する。
化合物６ａの代わりに、イソブトキシ基のパラ位にアミノ基が結合した化合物６ｂを用いても化合物６ａと同様に反応が進行する。化合物６ａの代わりに化合物６ｂを用いた場合には、化合物７ａの代わりに、イソブトキシ基のパラ位にアミノ基が結合した化合物７ｂが得られる。そして、最終生成物として、ＮＥｔ－３ＩＢの代わりに、アミノ基の結合位置が異なるＮＥｔ－４ＩＢを製造することができる。また、化合物６（６ａと６ｂを含む）と反応させるハロゲン化エタンを、上記ハロゲン化物に拡張することによって、エチル基のみならず、Ｒ２として置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基を導入することもできる。当該置換基としてはハロゲン原子やエーテル基、アセチレン基などが例示される。具体的には、エチル基、２－メトキシエチル基、２－フッ化エチル基、シクロプロピルメチル基、２－プロピニル基などが例示され、これらの置換基を有する化合物７を、反応Ｇと同様に加水分解して得られる化合物が、ＲＸＲアゴニスト活性を有していることが確認されている。以上の反応における反応条件は、化合物６ａを用いて化合物７ａを合成するときと同様であり、前述したとおりである。
以下の実施例において用いた試薬は下記のとおりである。２－イソプロピルアニリン（１：シグマ－アルドリッチ）、硝酸カリウム（和光純薬）、濃硫酸（和光純薬）、亜硝酸ナトリウム（関東化学）、尿素（東京化成）、水酸化ナトリウム（和光純薬）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ：和光純薬）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ：東京化成）、１－ブロモ－２－メチルプロパン（シグマ－アルドリッチ）、水素ガス（中国エア・ウォーター）、エタノール（和光純薬）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（東京化成）、６－クロロニコチン酸エチル（東京化成）、ヨードエタン（東京化成）、水酸化カリウム（和光純薬）、濃塩酸（和光純薬）、２－イソプロピルフェノール（９：シグマ－アルドリッチ）、酢酸エチル（和光純薬）、硝酸（和光純薬）、塩化亜鉛（関東化学）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ：東京化成）、４－メチルテトラヒドロピラン（ＭＴＨＰ：東京化成）。
反応の進行はＨＰＬＣを用いて確認した。ＨＰＬＣシステムは、ＬＣ－２０ＡＴポンプ、ＳＰＤ－２０Ａ検出器、ＣＴＯ－１０ＡＳカラムオーブンを含むShimadzu liquid chromatographic system（島津製作所）を使用した。データ処理にはLabsolutionソフトウェアを用いた。３０μＬの反応液を、ガードカラムとしてジーエルサイエンス製Intersil ODS-3（内径４．０ｍｍ、長さ１０ｍｍ、粒形３μｍ）を装着した、ジーエルサイエンス製Inertsil ODS-3（内径４．６ｍｍ、長さ１００ｍｍ、粒形５μｍ）カラムに注入し、移動相として、０．１質量％のギ酸を含む、メタノール／水＝８５／１５混合液を用いた。測定温度は４０℃、流速は０．７ｍＬ／分、検出波長は２６０ｎｍとした。化合物の同定に際しては、ＨＰＬＣのリテンションタイムを確認するとともに、必要に応じて１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、質量分析を併用した。
実施例１［ＮＥｔ－３ＩＢの合成（溶媒：ＣＰＭＥ）］
ＲＸＲアゴニストであるＮＥｔ－３ＩＢ（８ａ）を以下の通り合成した。溶媒として、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を用いた。合成スキームを下記の化学式に示す。
ＲＸＲアゴニストであるＮＥｔ－３ＩＢ（８ａ）を以下の通り合成した。溶媒として、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を用いた。合成スキームを下記の化学式に示す。
［反応Ａ：化合物２の合成］
メカニカルスターラーと温度計を装着した１Ｌの３頸フラスコに、濃硫酸１８０ｍＬを入れ、氷浴で５℃以下にまで冷却した。冷却した濃硫酸に、２－イソプロピルアニリン（１）１３．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を１ｍＬ／分で添加し、２５０ｒｐｍで撹拌した。反応液中に析出した固体を、反応液の温度を室温まで上昇させて溶解させた後に、再度５℃以下にまで冷却した。反応液を２５０ｒｐｍで撹拌しながら、硝酸カリウム１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を１ｇ／分で添加し、ＨＰＬＣで確認しながら３０分間反応させて、化合物１の消失を確認し、２－イソプロピル－５－ニトロアニリン（２）を含む反応液を得た。化合物２のリテンションタイムは２．６４分であった。化合物２のＨＰＬＣでのエリア面積は９９％であった。ここで、当該エリア面積は、ＨＰＬＣでＵＶ検出器で検出された全ピークのうち、化合物２に由来するピークの面積に割合のことをいう。したがって、消失した化合物１のほとんどが化合物２になっていることがわかる。
メカニカルスターラーと温度計を装着した１Ｌの３頸フラスコに、濃硫酸１８０ｍＬを入れ、氷浴で５℃以下にまで冷却した。冷却した濃硫酸に、２－イソプロピルアニリン（１）１３．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を１ｍＬ／分で添加し、２５０ｒｐｍで撹拌した。反応液中に析出した固体を、反応液の温度を室温まで上昇させて溶解させた後に、再度５℃以下にまで冷却した。反応液を２５０ｒｐｍで撹拌しながら、硝酸カリウム１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を１ｇ／分で添加し、ＨＰＬＣで確認しながら３０分間反応させて、化合物１の消失を確認し、２－イソプロピル－５－ニトロアニリン（２）を含む反応液を得た。化合物２のリテンションタイムは２．６４分であった。化合物２のＨＰＬＣでのエリア面積は９９％であった。ここで、当該エリア面積は、ＨＰＬＣでＵＶ検出器で検出された全ピークのうち、化合物２に由来するピークの面積に割合のことをいう。したがって、消失した化合物１のほとんどが化合物２になっていることがわかる。
［反応Ｂ：化合物３ａの合成］
反応Ａで得られた反応液を、氷３００ｍＬを入れた２Ｌの４頸フラスコに加えた。反応Ａで用いたフラスコを水８２０ｍＬで洗浄し、得られた洗浄水を４頸フラスコに移し、５℃以下にまで冷却した後、２００ｒｐｍで撹拌しつつ、４００ｍｇ／分で亜硝酸ナトリウム粉末７．２５ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を添加した。亜硝酸イオンが含まれていることをヨウ化カリウムデンプン紙にて確認した。反応液に尿素７５０ｍｇ（１２．５ｍｍｏｌ）と、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）４００ｍＬを加え、２５０ｒｐｍで撹拌しつつ内温が８０℃になるまで加熱した。反応の進行をＨＰＬＣで確認した。化合物３ａのリテンションタイムは３．２５分であった。反応開始の１時間後に原料の消失を確認してから、反応液を室温まで空冷した。得られた反応液を分液漏斗に移し、水層を除去した。得られた有機層（ＣＰＭＥ溶液）を、２００ｍＬの水で３回洗浄してから、減圧下で１００ｍＬになるまで濃縮し、２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）の粗生成物を含むＣＰＭＥ溶液を得た。化合物３ａのＨＰＬＣでのエリア面積は６５％であった。
反応Ａで得られた反応液を、氷３００ｍＬを入れた２Ｌの４頸フラスコに加えた。反応Ａで用いたフラスコを水８２０ｍＬで洗浄し、得られた洗浄水を４頸フラスコに移し、５℃以下にまで冷却した後、２００ｒｐｍで撹拌しつつ、４００ｍｇ／分で亜硝酸ナトリウム粉末７．２５ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を添加した。亜硝酸イオンが含まれていることをヨウ化カリウムデンプン紙にて確認した。反応液に尿素７５０ｍｇ（１２．５ｍｍｏｌ）と、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）４００ｍＬを加え、２５０ｒｐｍで撹拌しつつ内温が８０℃になるまで加熱した。反応の進行をＨＰＬＣで確認した。化合物３ａのリテンションタイムは３．２５分であった。反応開始の１時間後に原料の消失を確認してから、反応液を室温まで空冷した。得られた反応液を分液漏斗に移し、水層を除去した。得られた有機層（ＣＰＭＥ溶液）を、２００ｍＬの水で３回洗浄してから、減圧下で１００ｍＬになるまで濃縮し、２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）の粗生成物を含むＣＰＭＥ溶液を得た。化合物３ａのＨＰＬＣでのエリア面積は６５％であった。
［反応Ｃ：化合物４ａの合成］
反応Ｂで得られた２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）を含む１００ｍＬのＣＰＭＥ溶液を入れた１Ｌの３頸フラスコに、水１００ｍＬと水酸化カリウム１３．５ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ１１の水溶液を得た。テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）３．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、内温６０℃、２００ｒｐｍで２時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－メチルプロパン２０．６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加し、内温８０℃、２００ｒｐｍで撹拌した。撹拌操作中、水相と油相とは分離しており、ＨＰＬＣで確認しながら８時間反応させた。化合物４ａのリテンションタイムは８．２９分であった。原料の消失を確認した後、空冷し、反応液を分液漏斗に移し、ＣＰＭＥ層と水層を分離した。ＣＰＭＥ層を１００ｍＬの水で３回洗浄した後、ＣＰＭＥを減圧下で留去し、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）を粗生成物として得た。化合物４ａのＨＰＬＣでのエリア面積は６７％であった。
反応Ｂで得られた２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）を含む１００ｍＬのＣＰＭＥ溶液を入れた１Ｌの３頸フラスコに、水１００ｍＬと水酸化カリウム１３．５ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ１１の水溶液を得た。テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）３．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、内温６０℃、２００ｒｐｍで２時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－メチルプロパン２０．６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加し、内温８０℃、２００ｒｐｍで撹拌した。撹拌操作中、水相と油相とは分離しており、ＨＰＬＣで確認しながら８時間反応させた。化合物４ａのリテンションタイムは８．２９分であった。原料の消失を確認した後、空冷し、反応液を分液漏斗に移し、ＣＰＭＥ層と水層を分離した。ＣＰＭＥ層を１００ｍＬの水で３回洗浄した後、ＣＰＭＥを減圧下で留去し、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）を粗生成物として得た。化合物４ａのＨＰＬＣでのエリア面積は６７％であった。
［反応Ｄ：化合物５ａの合成］
反応Ｃで得られた２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）の粗生成物及びエタノール２００ｍＬを１Ｌの擦り付き三角フラスコに入れ、フラスコ内を窒素ガスで置換した。Ｐｄ／Ｃを１．１９ｇ（化合物４ａ１００質量部に対して５質量部）を加え、前記窒素ガスを水素ガスで置換した後に、室温で撹拌を継続し、ＨＰＬＣで確認しながら２４時間反応させた。化合物５ａのリテンションタイムは１．８１分であった。反応終了後、フラスコ内を窒素置換したのち反応液をセライトで濾過し、エタノール１００ｍＬで洗浄した。得られた濾液に含まれる溶媒を減圧下で留去した後、ＣＰＭＥ１００ｍＬに溶解し、１Ｌの３頸フラスコに移した。このＣＰＭＥ溶液中の３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）の量を、検量線を用いてＨＰＬＣで定量し（１３．０ｇ：６８．６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物１１．５ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌し、３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）のｐ－トルエンスルホン酸塩（６８．６ｍｍｏｌ：総収率６９％）を含むＣＰＭＥ溶液を得た。
反応Ｃで得られた２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）の粗生成物及びエタノール２００ｍＬを１Ｌの擦り付き三角フラスコに入れ、フラスコ内を窒素ガスで置換した。Ｐｄ／Ｃを１．１９ｇ（化合物４ａ１００質量部に対して５質量部）を加え、前記窒素ガスを水素ガスで置換した後に、室温で撹拌を継続し、ＨＰＬＣで確認しながら２４時間反応させた。化合物５ａのリテンションタイムは１．８１分であった。反応終了後、フラスコ内を窒素置換したのち反応液をセライトで濾過し、エタノール１００ｍＬで洗浄した。得られた濾液に含まれる溶媒を減圧下で留去した後、ＣＰＭＥ１００ｍＬに溶解し、１Ｌの３頸フラスコに移した。このＣＰＭＥ溶液中の３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）の量を、検量線を用いてＨＰＬＣで定量し（１３．０ｇ：６８．６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物１１．５ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌し、３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）のｐ－トルエンスルホン酸塩（６８．６ｍｍｏｌ：総収率６９％）を含むＣＰＭＥ溶液を得た。
［反応Ｅ：化合物６ａの合成］
反応Ｄで得られたＣＰＭＥ溶液を入れた１Ｌの３頸フラスコにメカニカルスターラー、温度計、ジムロート付きディーン・スターク脱水器を装着した。このフラスコに、ＣＰＭＥ１００ｍＬを追加し、溶液を前記脱水器で十分に脱水した。ＣＰＭＥと水の共沸点は８５℃である。脱水が完了すると反応液の温度は１０５℃まで上昇した。その後、２００ｒｐｍで撹拌しつつ、６－クロロニコチン酸エチル１２．７ｇ（６８．６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流させた。反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら反応させ、２８時間後に反応を終了した。化合物６ａのリテンションタイムは９．２９分であった。反応の終了確認後、反応液を空冷したのち反応液を分液漏斗に移し、１００ｍＬの水で３回洗浄した。得られたＣＰＭＥ溶液から、減圧下で溶媒を留去した後、残渣を１００ｍＬのエタノールに溶解し、再結晶により精製した。結晶析出後の溶液を用いて、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で、再度再結晶を行った。こうして析出した固体を合わせて、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）を１７．５ｇ（４９．１ｍｍｏｌ：総収率４９％）得た。
反応Ｄで得られたＣＰＭＥ溶液を入れた１Ｌの３頸フラスコにメカニカルスターラー、温度計、ジムロート付きディーン・スターク脱水器を装着した。このフラスコに、ＣＰＭＥ１００ｍＬを追加し、溶液を前記脱水器で十分に脱水した。ＣＰＭＥと水の共沸点は８５℃である。脱水が完了すると反応液の温度は１０５℃まで上昇した。その後、２００ｒｐｍで撹拌しつつ、６－クロロニコチン酸エチル１２．７ｇ（６８．６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流させた。反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら反応させ、２８時間後に反応を終了した。化合物６ａのリテンションタイムは９．２９分であった。反応の終了確認後、反応液を空冷したのち反応液を分液漏斗に移し、１００ｍＬの水で３回洗浄した。得られたＣＰＭＥ溶液から、減圧下で溶媒を留去した後、残渣を１００ｍＬのエタノールに溶解し、再結晶により精製した。結晶析出後の溶液を用いて、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で、再度再結晶を行った。こうして析出した固体を合わせて、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）を１７．５ｇ（４９．１ｍｍｏｌ：総収率４９％）得た。
［反応Ｆ：化合物７ａの合成］
メカニカルスターラー、温度計、ジムロート付きディーン・スターク脱水器を１Ｌの３頸フラスコに装着し、そこに反応Ｅで得られた化合物６ａを１７．５ｇ（４９．１ｍｍｏｌ）とＣＰＭＥ２００ｍＬを加えた。溶液中の水を前記脱水器で十分に除いた後、水酸化カリウムのペレット（粒径約５ｍｍ）１１．０ｇ（１９６．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）１．５８ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、内温５０℃、２００ｒｐｍで１時間撹拌した。その後、ヨードエタン９．２ｇ（５８．８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら１４時間反応させた。化合物７ａのリテンションタイムは１９．７２分であった。化合物７ａのＨＰＬＣでのエリア面積は７１％であった。得られた反応液から溶媒を減圧下で留去し、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムとの混合物を得た。
メカニカルスターラー、温度計、ジムロート付きディーン・スターク脱水器を１Ｌの３頸フラスコに装着し、そこに反応Ｅで得られた化合物６ａを１７．５ｇ（４９．１ｍｍｏｌ）とＣＰＭＥ２００ｍＬを加えた。溶液中の水を前記脱水器で十分に除いた後、水酸化カリウムのペレット（粒径約５ｍｍ）１１．０ｇ（１９６．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）１．５８ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、内温５０℃、２００ｒｐｍで１時間撹拌した。その後、ヨードエタン９．２ｇ（５８．８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら１４時間反応させた。化合物７ａのリテンションタイムは１９．７２分であった。化合物７ａのＨＰＬＣでのエリア面積は７１％であった。得られた反応液から溶媒を減圧下で留去し、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムとの混合物を得た。
［反応Ｇ：化合物８ａの合成］
反応Ｆで用いた３頸フラスコに、エタノール５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムを溶解させた。その後、１００ｒｐｍで撹拌を継続し、反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら内温８０℃で１時間反応させた。化合物８ａのリテンションタイムは９．４０分であった。反応終了を確認後、反応液を空冷したのち、反応液を５００ｍＬのナスフラスコに移し、エタノールを減圧下で留去した。これに濃塩酸１０ｍＬを加えてｐＨを４とし、析出した固体を濾別し、５０ｍＬの水で洗浄した。得られた固体を乾燥した後、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で再結晶した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、１１．５ｇ（３２．３ｍｍｏｌ：純度９９％：総収率３２％）の化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）を、亜麻色の針状結晶として得た。
反応Ｆで用いた３頸フラスコに、エタノール５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムを溶解させた。その後、１００ｒｐｍで撹拌を継続し、反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら内温８０℃で１時間反応させた。化合物８ａのリテンションタイムは９．４０分であった。反応終了を確認後、反応液を空冷したのち、反応液を５００ｍＬのナスフラスコに移し、エタノールを減圧下で留去した。これに濃塩酸１０ｍＬを加えてｐＨを４とし、析出した固体を濾別し、５０ｍＬの水で洗浄した。得られた固体を乾燥した後、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で再結晶した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、１１．５ｇ（３２．３ｍｍｏｌ：純度９９％：総収率３２％）の化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）を、亜麻色の針状結晶として得た。
以上のようにして、反応Ａから反応Ｇまでの７ステップを経て、総収率３２％という高収率で高純度の目的化合物８ａを得ることができた。全ステップのうち、反応ＥとＧの後に合計２回再結晶して精製するだけでよく、作業性よく反応を進行させることができた。しかも、用いた溶媒はエタノールとＣＰＭＥのみであり、溶媒の安全性や回収性の観点からも優れている。また、非特許文献２に記載されていた従来方法に比べて、Ｅ－ファクターが１／３５に減少していて、環境に対する貢献が大幅に向上した。
実施例２（反応Ｃの検討）
２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）と１－ブロモ－２－メチルプロパンを反応させて、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）を得る、下記の反応式で示される反応Ｃについて、以下検討した。
２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）と１－ブロモ－２－メチルプロパンを反応させて、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）を得る、下記の反応式で示される反応Ｃについて、以下検討した。
Ｒｕｎ１
２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）１．８１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ１０ｍＬに溶解させ、１００ｍＬナスフラスコに入れた。そこに水１０ｍＬと水酸化カリウム１．３５ｇ（２４ｍｍｏｌ：２．４当量）を加え、反応液のｐＨを１１とした。テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）３２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ：０．１当量）を添加し、内温６０℃、２００ｒｐｍで１時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－メチルプロパン１．６３ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）を添加し、内温８５℃、２００ｒｐｍで撹拌した。撹拌操作中、水相と油相とは分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら反応させたところ、８時間で原料の化合物３ａが消失し、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）をＨＰＬＣのエリア面積より換算して収率９５％で得た。このとき、副反応生成物のピークはほとんど観察されなかった。結果を表１にまとめて示す。
２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）１．８１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ１０ｍＬに溶解させ、１００ｍＬナスフラスコに入れた。そこに水１０ｍＬと水酸化カリウム１．３５ｇ（２４ｍｍｏｌ：２．４当量）を加え、反応液のｐＨを１１とした。テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）３２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ：０．１当量）を添加し、内温６０℃、２００ｒｐｍで１時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－メチルプロパン１．６３ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）を添加し、内温８５℃、２００ｒｐｍで撹拌した。撹拌操作中、水相と油相とは分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら反応させたところ、８時間で原料の化合物３ａが消失し、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）をＨＰＬＣのエリア面積より換算して収率９５％で得た。このとき、副反応生成物のピークはほとんど観察されなかった。結果を表１にまとめて示す。
Ｒｕｎ２
水酸化カリウムの代わりに水酸化ナトリウム９６０ｍｇ（２４ｍｍｏｌ：２．４当量）を用いた以外は、Ｒｕｎ１と同様にして反応を行った。その結果、１０時間で原料の化合物３ａが消失し、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）をＨＰＬＣのエリア面積より換算して収率９５％で得た。このとき、副反応生成物のピークはほとんど観察されなかった。結果を表１にまとめて示す。
水酸化カリウムの代わりに水酸化ナトリウム９６０ｍｇ（２４ｍｍｏｌ：２．４当量）を用いた以外は、Ｒｕｎ１と同様にして反応を行った。その結果、１０時間で原料の化合物３ａが消失し、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）をＨＰＬＣのエリア面積より換算して収率９５％で得た。このとき、副反応生成物のピークはほとんど観察されなかった。結果を表１にまとめて示す。
Ｒｕｎ３
水酸化ナトリウムの使用量を４８０ｍｇ（１２ｍｍｏｌ：１．２当量）に変更した以外は、Ｒｕｎ２と同様にして反応を行った。その結果、２４時間経過後に原料の消失は認められず、化合物４ａをＨＰＬＣのエリア面積より換算して収率６６％で得た。結果を表１にまとめて示す。
水酸化ナトリウムの使用量を４８０ｍｇ（１２ｍｍｏｌ：１．２当量）に変更した以外は、Ｒｕｎ２と同様にして反応を行った。その結果、２４時間経過後に原料の消失は認められず、化合物４ａをＨＰＬＣのエリア面積より換算して収率６６％で得た。結果を表１にまとめて示す。
Ｒｕｎ４
反応を内温７０℃で行なった以外は、Ｒｕｎ３と同様にして反応を行なった。その結果、２４時間経過後に原料の消失は認められず、化合物４ａをＨＰＬＣのエリア面積より換算して収率５２％で得た。結果を表１にまとめて示す。
反応を内温７０℃で行なった以外は、Ｒｕｎ３と同様にして反応を行なった。その結果、２４時間経過後に原料の消失は認められず、化合物４ａをＨＰＬＣのエリア面積より換算して収率５２％で得た。結果を表１にまとめて示す。
Ｒｕｎ５
ＴＢＡＢを使用しなかった以外は、Ｒｕｎ４と同様にして反応を行った。その結果、２４時間経過後に原料の消失は認められず、化合物４ａをＨＰＬＣのエリア面積より換算して収率１５％で得た。結果を表１にまとめて示す。
ＴＢＡＢを使用しなかった以外は、Ｒｕｎ４と同様にして反応を行った。その結果、２４時間経過後に原料の消失は認められず、化合物４ａをＨＰＬＣのエリア面積より換算して収率１５％で得た。結果を表１にまとめて示す。
Ｒｕｎ６
本例は、非特許文献２に記載された合成方法に相当するものである。２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）６７０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍＬに溶解させ、３０ｍＬナスフラスコに入れた。そこに炭酸カリウム５５２ｍｇ（４ｍｍｏｌ：１．１当量）及びヨウ化カリウム６６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ：０．１当量）を添加し、内温６０℃、２００ｒｐｍで１時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－メチルプロパン５６３μＬ（６ｍｍｏｌ）を添加し、内温７０℃、２００ｒｐｍで撹拌した。撹拌操作中、反応溶液は均一であり、ＨＰＬＣで確認しながら反応させたところ、２時間で原料の化合物３ａが消失した。反応液を水にあけ酢酸エチルによる抽出ならびにフラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）による単離精製により、６２３ｍｇの化合物４ａ（２．６３ｍｍｏｌ：収率７１％）が得られた。結果を表１にまとめて示す。
本例は、非特許文献２に記載された合成方法に相当するものである。２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）６７０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍＬに溶解させ、３０ｍＬナスフラスコに入れた。そこに炭酸カリウム５５２ｍｇ（４ｍｍｏｌ：１．１当量）及びヨウ化カリウム６６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ：０．１当量）を添加し、内温６０℃、２００ｒｐｍで１時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－メチルプロパン５６３μＬ（６ｍｍｏｌ）を添加し、内温７０℃、２００ｒｐｍで撹拌した。撹拌操作中、反応溶液は均一であり、ＨＰＬＣで確認しながら反応させたところ、２時間で原料の化合物３ａが消失した。反応液を水にあけ酢酸エチルによる抽出ならびにフラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）による単離精製により、６２３ｍｇの化合物４ａ（２．６３ｍｍｏｌ：収率７１％）が得られた。結果を表１にまとめて示す。
Ｒｕｎ７
溶媒を無水ＣＰＭＥ２０ｍＬのみとし、炭酸カリウムの使用量を６１４ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ：１．２当量）とした以外は、Ｒｕｎ６と同様にして反応を行った。その結果、２４時間経過後に化合物４ａは全く得られなかった。結果を表１にまとめて示す。
溶媒を無水ＣＰＭＥ２０ｍＬのみとし、炭酸カリウムの使用量を６１４ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ：１．２当量）とした以外は、Ｒｕｎ６と同様にして反応を行った。その結果、２４時間経過後に化合物４ａは全く得られなかった。結果を表１にまとめて示す。
Ｒｕｎ８
炭酸カリウムの代わりに水酸化ナトリウム４８０ｍｇ（１２ｍｍｏｌ：１．２当量）を使用した以外は、Ｒｕｎ７と同様にして反応を行った。その結果、２４時間経過後に化合物４ａは全く得られなかった。結果を表１にまとめて示す。
炭酸カリウムの代わりに水酸化ナトリウム４８０ｍｇ（１２ｍｍｏｌ：１．２当量）を使用した以外は、Ｒｕｎ７と同様にして反応を行った。その結果、２４時間経過後に化合物４ａは全く得られなかった。結果を表１にまとめて示す。
Ｒｕｎ１～６では、目的化合物４ａが得られた。そのうち、相間移動触媒を用いたＲｕｎ１～４では、相間移動触媒を用いなかったＲｕｎ５よりも高収率であった。Ｒｕｎ６では溶媒としてＤＭＦを用いたので、未精製のままで次の反応（反応Ｄ）に進めることができなかった。また、油相のみの単相で反応を行ったＲｕｎ７、８では目的化合物４ａが得られなかった。
実施例３（反応Ｆの検討）
化合物６ａとヨードエタンを反応させて化合物７ａを得る、下記の反応式で示される反応Ｆについて、以下検討した。Ｒ１はエチル基であった。
化合物６ａとヨードエタンを反応させて化合物７ａを得る、下記の反応式で示される反応Ｆについて、以下検討した。Ｒ１はエチル基であった。
Ｒｕｎ１
１００ｍＬナスフラスコに、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）３．６５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＰＭＥ溶液２０ｍＬを入れた。水酸化カリウムのペレット（粒径約５ｍｍ）２．２４ｇ（４０ｍｍｏｌ：４当量）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）３２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ：０．１当量）を加え、アルゴン雰囲気下、内温６０℃、１００ｒｐｍで１時間撹拌した。その後、ヨードエタン９６５μＬ（１２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら反応させたところ、６時間で原料の化合物６ａが消失し、化合物７ａをＨＰＬＣのエリア面積より換算して収率７２％で得た。このとき、副反応生成物のピークはほとんど観察されなかった。結果を表２にまとめて示す。
１００ｍＬナスフラスコに、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）３．６５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＰＭＥ溶液２０ｍＬを入れた。水酸化カリウムのペレット（粒径約５ｍｍ）２．２４ｇ（４０ｍｍｏｌ：４当量）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）３２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ：０．１当量）を加え、アルゴン雰囲気下、内温６０℃、１００ｒｐｍで１時間撹拌した。その後、ヨードエタン９６５μＬ（１２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら反応させたところ、６時間で原料の化合物６ａが消失し、化合物７ａをＨＰＬＣのエリア面積より換算して収率７２％で得た。このとき、副反応生成物のピークはほとんど観察されなかった。結果を表２にまとめて示す。
Ｒｕｎ２
３０ｍＬナスフラスコに、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）３６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の無水ＣＰＭＥ溶液２．５ｍＬを入れた。水酸化カリウムのペレット（粒径約５ｍｍ）１１２ｍｇ（２ｍｍｏｌ：２当量）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）３２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ：０．１当量）を加え、アルゴン雰囲気下、内温５０℃、１００ｒｐｍで１時間撹拌した。その後、ヨードエタン９６．５μＬ（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散していた。６時間経過後に、ＨＰＬＣのエリア面積から求めた化合物７ａの収率は８５％であり、１５％の原料化合物６ａが残存していた。結果を表２にまとめて示す。
３０ｍＬナスフラスコに、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）３６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の無水ＣＰＭＥ溶液２．５ｍＬを入れた。水酸化カリウムのペレット（粒径約５ｍｍ）１１２ｍｇ（２ｍｍｏｌ：２当量）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）３２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ：０．１当量）を加え、アルゴン雰囲気下、内温５０℃、１００ｒｐｍで１時間撹拌した。その後、ヨードエタン９６．５μＬ（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散していた。６時間経過後に、ＨＰＬＣのエリア面積から求めた化合物７ａの収率は８５％であり、１５％の原料化合物６ａが残存していた。結果を表２にまとめて示す。
Ｒｕｎ３
水酸化カリウムペレットの代わりに水酸化ナトリウムペレット１．６ｇ（４０ｍｍｏｌ：４当量）を用た以外は、Ｒｕｎ１と同様にして反応を行った。このとき、水酸化ナトリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散していた。１２時間経過後に、ＨＰＬＣのエリア面積から反応状況を分析したところ、化合物７ａの収率は３２％であり、３０％の原料化合物６ａが残存し、化合物６ａのアミノ基がエチル化されないままニコチン酸エステルが加水分解されてニコチン酸となった副生物が３８％生じた。さらに反応を継続して２４時間経過後に同様に分析したところ、化合物７ａの収率は０％であり、原料化合物６ａはすべて消失し、アミノ基がエチル化されないままニコチン酸エステルが加水分解されてニコチン酸となった副生物が４０％生じ、化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）が収率６０％で得られた。このことから、本例では、一旦化合物７ａが形成されてから、そのままそれが加水分解されて化合物８ａが得られたと考えられる。すなわち、反応Ｆと反応Ｇが同時に進行したということができる。結果を表２にまとめて示す。
水酸化カリウムペレットの代わりに水酸化ナトリウムペレット１．６ｇ（４０ｍｍｏｌ：４当量）を用た以外は、Ｒｕｎ１と同様にして反応を行った。このとき、水酸化ナトリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散していた。１２時間経過後に、ＨＰＬＣのエリア面積から反応状況を分析したところ、化合物７ａの収率は３２％であり、３０％の原料化合物６ａが残存し、化合物６ａのアミノ基がエチル化されないままニコチン酸エステルが加水分解されてニコチン酸となった副生物が３８％生じた。さらに反応を継続して２４時間経過後に同様に分析したところ、化合物７ａの収率は０％であり、原料化合物６ａはすべて消失し、アミノ基がエチル化されないままニコチン酸エステルが加水分解されてニコチン酸となった副生物が４０％生じ、化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）が収率６０％で得られた。このことから、本例では、一旦化合物７ａが形成されてから、そのままそれが加水分解されて化合物８ａが得られたと考えられる。すなわち、反応Ｆと反応Ｇが同時に進行したということができる。結果を表２にまとめて示す。
Ｒｕｎ４
ＴＢＡＢを使用しなかった以外は、Ｒｕｎ１と同様にして反応を行った。このとき、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散していた。１２時間経過後に、ＨＰＬＣのエリア面積から反応状況を分析したところ、化合物７ａの収率は２５％であり、５４％の原料化合物６ａが残存し、化合物６ａのアミノ基がエチル化されないままニコチン酸エステルが加水分解されてニコチン酸となった副生物が２１％生じた。さらに反応を継続して２４時間経過後に同様に分析したところ、化合物７ａの収率は０％であり、原料化合物６ａはすべて消失し、アミノ基がエチル化されないままニコチン酸エステルが加水分解されてニコチン酸となった副生物が２１％生じ、化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）が収率７９％で得られた。このことから、本例では、一旦化合物７ａが形成されてから、そのままそれが加水分解されて化合物８ａが得られたと考えられる。すなわち、反応Ｆと反応Ｇが同時に進行したということができる。結果を表２にまとめて示す。
ＴＢＡＢを使用しなかった以外は、Ｒｕｎ１と同様にして反応を行った。このとき、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散していた。１２時間経過後に、ＨＰＬＣのエリア面積から反応状況を分析したところ、化合物７ａの収率は２５％であり、５４％の原料化合物６ａが残存し、化合物６ａのアミノ基がエチル化されないままニコチン酸エステルが加水分解されてニコチン酸となった副生物が２１％生じた。さらに反応を継続して２４時間経過後に同様に分析したところ、化合物７ａの収率は０％であり、原料化合物６ａはすべて消失し、アミノ基がエチル化されないままニコチン酸エステルが加水分解されてニコチン酸となった副生物が２１％生じ、化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）が収率７９％で得られた。このことから、本例では、一旦化合物７ａが形成されてから、そのままそれが加水分解されて化合物８ａが得られたと考えられる。すなわち、反応Ｆと反応Ｇが同時に進行したということができる。結果を表２にまとめて示す。
Ｒｕｎ５
反応温度を６０℃から室温に変更した以外は、Ｒｕｎ４と同様にして反応を行った。このとき、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散していた。その結果、２４時間経過後に化合物７ａは全く得られなかった。結果を表２にまとめて示す。
反応温度を６０℃から室温に変更した以外は、Ｒｕｎ４と同様にして反応を行った。このとき、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散していた。その結果、２４時間経過後に化合物７ａは全く得られなかった。結果を表２にまとめて示す。
Ｒｕｎ６
本例は、非特許文献２に記載された合成方法に相当するものである。３０ｍＬナスフラスコに、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）１３５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１ｍＬを入れた。水素化ナトリウム（ＮａＨ）１６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ：１．１当量）を加え、アルゴン雰囲気下、室温、１００ｒｐｍで１０分間撹拌した。このとき、水素化ナトリウムは溶解して、反応は均一溶液であった。その後、ヨードエタン３０μＬ（０．４０ｍｍｏｌ：１．１当量）を添加し、１６時間攪拌することで、原料の消失を確認した。反応液を水にあけ酢酸エチルによる抽出により、化合物７ａを含む粗生成物が得られた。この粗生成物を精製することなく、溶媒溜去後の残渣に対して、エタノール／水混合溶媒中で水酸化カリウムを触媒として８０℃で加水分解し、酸性化後に得られた残渣を塩化メチレン／ヘキサンの混合溶媒より再結晶することにより、化合物８ａが５７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ：２工程収率４０％）得られた。したがって、化合物７ａの収率は４０％以上であったことが明らかである。結果を表２にまとめて示す。
本例は、非特許文献２に記載された合成方法に相当するものである。３０ｍＬナスフラスコに、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）１３５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１ｍＬを入れた。水素化ナトリウム（ＮａＨ）１６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ：１．１当量）を加え、アルゴン雰囲気下、室温、１００ｒｐｍで１０分間撹拌した。このとき、水素化ナトリウムは溶解して、反応は均一溶液であった。その後、ヨードエタン３０μＬ（０．４０ｍｍｏｌ：１．１当量）を添加し、１６時間攪拌することで、原料の消失を確認した。反応液を水にあけ酢酸エチルによる抽出により、化合物７ａを含む粗生成物が得られた。この粗生成物を精製することなく、溶媒溜去後の残渣に対して、エタノール／水混合溶媒中で水酸化カリウムを触媒として８０℃で加水分解し、酸性化後に得られた残渣を塩化メチレン／ヘキサンの混合溶媒より再結晶することにより、化合物８ａが５７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ：２工程収率４０％）得られた。したがって、化合物７ａの収率は４０％以上であったことが明らかである。結果を表２にまとめて示す。
水酸化カリウムと相間移動触媒を用いたＲｕｎ１、２では、副生物をほとんど生じることなく目的化合物７ａが収率よく得られた。一方、水酸化ナトリウムを用いたＲｕｎ３では、化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）が収率よく得られたものの、副生物が生じた。また、相間移動触媒を用いなかったＲｕｎ４でも、化合物８ａが収率よく得られたものの、副生物が生じた。相間移動触媒を用いず室温で反応させたＲｕｎ５では反応が進行しなかった。また、Ｒｕｎ６では溶媒としてＤＭＦを用いているため、未精製のままで次の反応（反応Ｇ）に進めることができなかった。
実施例４［ＮＥｔ－３ＩＢの合成（溶媒：ＭＴＨＰ）］
実施例１で用いたシクロペンチルメチルエーテルの代わりに、炭素数５～７の脂環式エーテルである４－メチルテトラヒドロピラン（ＭＴＨＰ）を用いて、以下の通りＮＥｔ－３ＩＢの合成を行った。
実施例１で用いたシクロペンチルメチルエーテルの代わりに、炭素数５～７の脂環式エーテルである４－メチルテトラヒドロピラン（ＭＴＨＰ）を用いて、以下の通りＮＥｔ－３ＩＢの合成を行った。
［反応Ａ：化合物２の合成］
１００ｍＬナスフラスコに濃硫酸３６ｍＬを入れ、氷浴で５℃以下にまで冷却した。冷却した濃硫酸に、２－イソプロピルアニリン（１）２．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を１ｍＬ／分で添加し撹拌した。反応液中に析出した固体を溶解させた後に、硝酸カリウム２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を１ｇ／分で添加し、３０分撹拌させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で確認し、化合物１の消失を確認し、２－イソプロピル－５－ニトロアニリン（２）を含む反応液を得た。
１００ｍＬナスフラスコに濃硫酸３６ｍＬを入れ、氷浴で５℃以下にまで冷却した。冷却した濃硫酸に、２－イソプロピルアニリン（１）２．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を１ｍＬ／分で添加し撹拌した。反応液中に析出した固体を溶解させた後に、硝酸カリウム２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を１ｇ／分で添加し、３０分撹拌させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で確認し、化合物１の消失を確認し、２－イソプロピル－５－ニトロアニリン（２）を含む反応液を得た。
［反応Ｂ：化合物３ａの合成］
反応Ａで得られた反応液を、氷１００ｍＬを入れた５００ｍＬナスフラスコに加えた。反応Ａで用いたフラスコを水１０４ｍＬで洗浄し、得られた洗浄水を５００ｍＬナスフラスコに移し、５℃以下にまで冷却した後、４００ｍｇ／分で亜硝酸ナトリウム粉末１．４５ｇ（２１ｍｍｏｌ）を添加した。亜硝酸イオンが含まれていることをヨウ化カリウムデンプン紙にて確認した。反応液に尿素１５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）と、ＭＴＨＰ８０ｍＬを加え、１時間撹拌しつつ加熱した。原料の消失をＴＬＣで確認した後、反応液を室温まで空冷した。得られた反応液を分液漏斗に移し、水層を除去した。得られた有機層（ＭＴＨＰ溶液）を、４０ｍＬの水で３回洗浄してから、減圧下で２０ｍＬになるまで濃縮し、２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）の粗生成物を含むＭＴＨＰ溶液を得た。
反応Ａで得られた反応液を、氷１００ｍＬを入れた５００ｍＬナスフラスコに加えた。反応Ａで用いたフラスコを水１０４ｍＬで洗浄し、得られた洗浄水を５００ｍＬナスフラスコに移し、５℃以下にまで冷却した後、４００ｍｇ／分で亜硝酸ナトリウム粉末１．４５ｇ（２１ｍｍｏｌ）を添加した。亜硝酸イオンが含まれていることをヨウ化カリウムデンプン紙にて確認した。反応液に尿素１５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）と、ＭＴＨＰ８０ｍＬを加え、１時間撹拌しつつ加熱した。原料の消失をＴＬＣで確認した後、反応液を室温まで空冷した。得られた反応液を分液漏斗に移し、水層を除去した。得られた有機層（ＭＴＨＰ溶液）を、４０ｍＬの水で３回洗浄してから、減圧下で２０ｍＬになるまで濃縮し、２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）の粗生成物を含むＭＴＨＰ溶液を得た。
［反応Ｃ：化合物４ａの合成］
反応Ｂで得られた２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）を含む２０ｍＬのＭＴＨＰ溶液を入れた２００ｍＬナスフラスコに、水２０ｍＬと水酸化カリウム２．６９ｇ（４８ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ１１の水溶液を得た。テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）６４５ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、内温６０℃で３０分間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－メチルプロパン２．８８ｇ（２１ｍｍｏｌ）を添加し、内温８０℃で撹拌した。撹拌操作中、水相と油相とは分離しており、ＨＰＬＣで確認しながら２４時間反応させた。原料の消失をＨＰＬＣで確認した後、空冷し、反応液を分液漏斗に移し、ＭＴＨＰ層と水層を分離した。ＭＴＨＰ層を２０ｍＬの水で３回洗浄した後、ＭＴＨＰを減圧下で留去し、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）を粗生成物として得た。
反応Ｂで得られた２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）を含む２０ｍＬのＭＴＨＰ溶液を入れた２００ｍＬナスフラスコに、水２０ｍＬと水酸化カリウム２．６９ｇ（４８ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ１１の水溶液を得た。テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）６４５ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、内温６０℃で３０分間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－メチルプロパン２．８８ｇ（２１ｍｍｏｌ）を添加し、内温８０℃で撹拌した。撹拌操作中、水相と油相とは分離しており、ＨＰＬＣで確認しながら２４時間反応させた。原料の消失をＨＰＬＣで確認した後、空冷し、反応液を分液漏斗に移し、ＭＴＨＰ層と水層を分離した。ＭＴＨＰ層を２０ｍＬの水で３回洗浄した後、ＭＴＨＰを減圧下で留去し、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）を粗生成物として得た。
［反応Ｄ：化合物５ａの合成］
反応Ｃで得られた２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）の粗生成物及びエタノール４０ｍＬを２００ｍＬナスフラスコに入れ、フラスコ内を窒素ガスで置換した。Ｐｄ／Ｃを２３７ｍｇ（化合物４ａ１００質量部に対して５質量部）加え、フラスコ内の窒素ガスを水素ガスで置換した後に、室温で撹拌を継続し、ＨＰＬＣで確認しながら１５時間反応させた。反応終了後、フラスコ内を窒素置換したのち反応液をセライトで濾過し、エタノール２０ｍＬで洗浄した。得られた濾液に含まれる溶媒を減圧下で留去した後、ＭＴＨＰ２０ｍＬに溶解し、２００ｍＬナスフラスコに移した。このＭＴＨＰ溶液中の３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）の量を、検量線を用いてＨＰＬＣで定量し（３．８ｇ：１８．４ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物３．４９ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌し、３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）のｐ－トルエンスルホン酸塩（１８．４ｍｍｏｌ：総収率９２％）を含むＭＴＨＰ溶液を得た。
反応Ｃで得られた２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）の粗生成物及びエタノール４０ｍＬを２００ｍＬナスフラスコに入れ、フラスコ内を窒素ガスで置換した。Ｐｄ／Ｃを２３７ｍｇ（化合物４ａ１００質量部に対して５質量部）加え、フラスコ内の窒素ガスを水素ガスで置換した後に、室温で撹拌を継続し、ＨＰＬＣで確認しながら１５時間反応させた。反応終了後、フラスコ内を窒素置換したのち反応液をセライトで濾過し、エタノール２０ｍＬで洗浄した。得られた濾液に含まれる溶媒を減圧下で留去した後、ＭＴＨＰ２０ｍＬに溶解し、２００ｍＬナスフラスコに移した。このＭＴＨＰ溶液中の３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）の量を、検量線を用いてＨＰＬＣで定量し（３．８ｇ：１８．４ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物３．４９ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌し、３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）のｐ－トルエンスルホン酸塩（１８．４ｍｍｏｌ：総収率９２％）を含むＭＴＨＰ溶液を得た。
［反応Ｅ：化合物６ａの合成］
反応Ｄで得られたＭＴＨＰ溶液を入れた２００ｍＬナスフラスコにＭＴＨＰ２０ｍＬを追加し、溶液を加熱還流させてジムロート付きディーン・スターク脱水器で十分に脱水した。その後、反応液を撹拌しつつ、６－クロロニコチン酸エチル３．４ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流させた。反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら反応させ、２０時間後に反応を終了した。反応の終了確認後、反応液を空冷したのち反応液を分液漏斗に移し、２０ｍＬの水で３回洗浄した。得られたＭＴＨＰ溶液から、減圧下で溶媒を留去した後、残渣を１０ｍＬのエタノールに溶解し、再結晶により精製した。結晶析出後の溶液を用いて、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で、再度再結晶を行った。こうして析出した固体を合わせて、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）を５．３ｇ（１４．９ｍｍｏｌ：総収率７５％）得た。
反応Ｄで得られたＭＴＨＰ溶液を入れた２００ｍＬナスフラスコにＭＴＨＰ２０ｍＬを追加し、溶液を加熱還流させてジムロート付きディーン・スターク脱水器で十分に脱水した。その後、反応液を撹拌しつつ、６－クロロニコチン酸エチル３．４ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流させた。反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら反応させ、２０時間後に反応を終了した。反応の終了確認後、反応液を空冷したのち反応液を分液漏斗に移し、２０ｍＬの水で３回洗浄した。得られたＭＴＨＰ溶液から、減圧下で溶媒を留去した後、残渣を１０ｍＬのエタノールに溶解し、再結晶により精製した。結晶析出後の溶液を用いて、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で、再度再結晶を行った。こうして析出した固体を合わせて、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）を５．３ｇ（１４．９ｍｍｏｌ：総収率７５％）得た。
［反応Ｆ：化合物７ａの合成］
反応Ｅで得られた化合物６ａを１００ｍＬナスフラスコに入れ、そこにＭＴＨＰ３０ｍＬを加えた。その溶液を加熱還流させてジムロート付きディーン・スターク脱水器で十分に脱水した。反応液を室温まで空冷した後、水酸化カリウム３．３ｇ（５９．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＢ４７９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、内温５０℃で３０分間撹拌した。その後、ヨードエタン２．７８ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら５時間反応させた。得られた反応液から溶媒を減圧下で留去し、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムとの混合物を得た。
反応Ｅで得られた化合物６ａを１００ｍＬナスフラスコに入れ、そこにＭＴＨＰ３０ｍＬを加えた。その溶液を加熱還流させてジムロート付きディーン・スターク脱水器で十分に脱水した。反応液を室温まで空冷した後、水酸化カリウム３．３ｇ（５９．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＢ４７９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、内温５０℃で３０分間撹拌した。その後、ヨードエタン２．７８ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら５時間反応させた。得られた反応液から溶媒を減圧下で留去し、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムとの混合物を得た。
［反応Ｇ：化合物８ａの合成］
反応Ｆで用いた１００ｍＬナスフラスコに、エタノール１０ｍＬと水１０ｍＬを加えて、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムを溶解させ、内温８０℃で１時間反応させた。反応終了を確認後、反応液を空冷したのち、エタノールを減圧下で留去した。これに濃塩酸２ｍＬを加えてｐＨを４とし、析出した固体を濾別した。得られた固体を乾燥した後、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で再結晶した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、３．５６ｇ（９．９８ｍｍｏｌ：総収率５０％）の化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）を、亜麻色の針状結晶として得た。
反応Ｆで用いた１００ｍＬナスフラスコに、エタノール１０ｍＬと水１０ｍＬを加えて、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムを溶解させ、内温８０℃で１時間反応させた。反応終了を確認後、反応液を空冷したのち、エタノールを減圧下で留去した。これに濃塩酸２ｍＬを加えてｐＨを４とし、析出した固体を濾別した。得られた固体を乾燥した後、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で再結晶した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、３．５６ｇ（９．９８ｍｍｏｌ：総収率５０％）の化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）を、亜麻色の針状結晶として得た。
実施例５［ＮＥｔ－３ＩＢの合成（溶媒：２－ＭｅＴＨＦ）］
実施例４で用いた４－メチルテトラヒドロピラン（ＭＴＨＰ）の代わりに、炭素数５～７の脂環式エーテルである２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）を用いて、以下の通りＮＥｔ－３ＩＢの合成を行った。
実施例４で用いた４－メチルテトラヒドロピラン（ＭＴＨＰ）の代わりに、炭素数５～７の脂環式エーテルである２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）を用いて、以下の通りＮＥｔ－３ＩＢの合成を行った。
［反応Ａ：化合物２の合成］
実施例４と同様にして、２－イソプロピル－５－ニトロアニリン（２）を含む反応液を得た。
実施例４と同様にして、２－イソプロピル－５－ニトロアニリン（２）を含む反応液を得た。
［反応Ｂ：化合物３ａの合成］
溶媒をＭＴＨＰから２－ＭｅＴＨＦに変更した以外は実施例４と同様にして、２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）の粗生成物を含むＭＴＨＰ溶液を得た。
溶媒をＭＴＨＰから２－ＭｅＴＨＦに変更した以外は実施例４と同様にして、２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）の粗生成物を含むＭＴＨＰ溶液を得た。
［反応Ｃ：化合物４ａの合成］
溶媒をＭＴＨＰから２－ＭｅＴＨＦに変更した以外は実施例４と同様にして、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）を粗生成物として得た。
溶媒をＭＴＨＰから２－ＭｅＴＨＦに変更した以外は実施例４と同様にして、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）を粗生成物として得た。
［反応Ｄ：化合物５ａの合成］
反応Ｃで得られた２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）の粗生成物及びエタノール４０ｍＬを２００ｍＬナスフラスコに入れ、フラスコ内を窒素ガスで置換した。Ｐｄ／Ｃを２３７ｍｇ（化合物４ａ１００質量部に対して５質量部）加え、フラスコ内の窒素ガスを水素ガスで置換した後に、室温で撹拌を継続し、ＨＰＬＣで確認しながら１７時間反応させた。反応終了後、フラスコ内を窒素置換したのち反応液をセライトで濾過し、エタノール２０ｍＬで洗浄した。得られた濾液に含まれる溶媒を減圧下で留去した後、２－ＭｅＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、２００ｍＬナスフラスコに移した。この２－ＭｅＴＨＦ溶液中の３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）の量を、検量線を用いてＨＰＬＣで定量し（１．７３ｇ：８．３６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物１．５９ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌し、３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）のｐ－トルエンスルホン酸塩（８．３６ｍｍｏｌ：総収率４２％）を含む２－ＭｅＴＨＦ溶液を得た。
反応Ｃで得られた２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）の粗生成物及びエタノール４０ｍＬを２００ｍＬナスフラスコに入れ、フラスコ内を窒素ガスで置換した。Ｐｄ／Ｃを２３７ｍｇ（化合物４ａ１００質量部に対して５質量部）加え、フラスコ内の窒素ガスを水素ガスで置換した後に、室温で撹拌を継続し、ＨＰＬＣで確認しながら１７時間反応させた。反応終了後、フラスコ内を窒素置換したのち反応液をセライトで濾過し、エタノール２０ｍＬで洗浄した。得られた濾液に含まれる溶媒を減圧下で留去した後、２－ＭｅＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、２００ｍＬナスフラスコに移した。この２－ＭｅＴＨＦ溶液中の３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）の量を、検量線を用いてＨＰＬＣで定量し（１．７３ｇ：８．３６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物１．５９ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌し、３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）のｐ－トルエンスルホン酸塩（８．３６ｍｍｏｌ：総収率４２％）を含む２－ＭｅＴＨＦ溶液を得た。
［反応Ｅ：化合物６ａの合成］
反応Ｄで得られたＭＴＨＰ溶液を入れた２００ｍＬナスフラスコに２－ＭｅＴＨＦ２０ｍＬを追加し、溶液を加熱還流させてジムロート付きディーン・スターク脱水器で十分に脱水した。その後、反応液を撹拌しつつ、６－クロロニコチン酸エチル１．５５ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流させた。反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら反応させ、２６時間後に反応を終了した。反応の終了確認後、反応液を空冷したのち反応液を分液漏斗に移し、２０ｍＬの水で３回洗浄した。得られた２－ＭｅＴＨＦ溶液から、減圧下で溶媒を留去した後、残渣を１０ｍＬのエタノールに溶解し、再結晶により精製した。結晶析出後の溶液を用いて、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で、再度再結晶を行った。こうして析出した固体を合わせて、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）を１．６９ｇ（４．６３ｍｍｏｌ：総収率２３％）得た。
反応Ｄで得られたＭＴＨＰ溶液を入れた２００ｍＬナスフラスコに２－ＭｅＴＨＦ２０ｍＬを追加し、溶液を加熱還流させてジムロート付きディーン・スターク脱水器で十分に脱水した。その後、反応液を撹拌しつつ、６－クロロニコチン酸エチル１．５５ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流させた。反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら反応させ、２６時間後に反応を終了した。反応の終了確認後、反応液を空冷したのち反応液を分液漏斗に移し、２０ｍＬの水で３回洗浄した。得られた２－ＭｅＴＨＦ溶液から、減圧下で溶媒を留去した後、残渣を１０ｍＬのエタノールに溶解し、再結晶により精製した。結晶析出後の溶液を用いて、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で、再度再結晶を行った。こうして析出した固体を合わせて、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）を１．６９ｇ（４．６３ｍｍｏｌ：総収率２３％）得た。
［反応Ｆ：化合物７ａの合成］
反応Ｅで得られた化合物６ａを１００ｍＬナスフラスコに入れ、そこに２－ＭｅＴＨＦ３０ｍＬを加えた。その溶液を加熱還流させてジムロート付きディーン・スターク脱水器で十分に脱水した。反応液を室温まで空冷した後、水酸化カリウム１．０ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＢ１４８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、内温５０℃で３０分間撹拌した。その後、ヨードエタン８６６ｍｇ（５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら２４時間反応させた。得られた反応液から溶媒を減圧下で留去し、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムとの混合物を得た。
反応Ｅで得られた化合物６ａを１００ｍＬナスフラスコに入れ、そこに２－ＭｅＴＨＦ３０ｍＬを加えた。その溶液を加熱還流させてジムロート付きディーン・スターク脱水器で十分に脱水した。反応液を室温まで空冷した後、水酸化カリウム１．０ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＢ１４８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、内温５０℃で３０分間撹拌した。その後、ヨードエタン８６６ｍｇ（５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら２４時間反応させた。得られた反応液から溶媒を減圧下で留去し、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムとの混合物を得た。
［反応Ｇ：化合物８ａの合成］
反応Ｆで用いた１００ｍＬナスフラスコに、エタノール１０ｍＬと水１０ｍＬを加えて、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムを溶解させ、内温８０℃で１時間反応させた。反応終了を確認後、反応液を空冷したのち、エタノールを減圧下で留去した。これに濃塩酸２ｍＬを加えてｐＨを４とし、析出した固体を濾別した。得られた固体を乾燥した後、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で再結晶した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、５０９ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ：総収率７％）の化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）を、亜麻色の針状結晶として得た。
反応Ｆで用いた１００ｍＬナスフラスコに、エタノール１０ｍＬと水１０ｍＬを加えて、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムを溶解させ、内温８０℃で１時間反応させた。反応終了を確認後、反応液を空冷したのち、エタノールを減圧下で留去した。これに濃塩酸２ｍＬを加えてｐＨを４とし、析出した固体を濾別した。得られた固体を乾燥した後、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で再結晶した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、５０９ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ：総収率７％）の化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）を、亜麻色の針状結晶として得た。
実施例６［連続フロー合成法を目指したＮＥｔ－３ＩＢの合成］
上記実施例１、４、５では、バッチ合成法によってＮＥｔ－３ＩＢを合成した。本実施例では、連続フロー合成法を目指して、その要素技術を部分的に取り込んだ合成方法を行った。
上記実施例１、４、５では、バッチ合成法によってＮＥｔ－３ＩＢを合成した。本実施例では、連続フロー合成法を目指して、その要素技術を部分的に取り込んだ合成方法を行った。
［反応Ａ：化合物２の合成］
５００ｍＬナスフラスコに濃硫酸６６ｍＬを入れ、当該フラスコを氷浴上で冷却しながら、濃硫酸を撹拌した。そこに２－イソプロピルアニリン（１）１４．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を室温で溶解させた。硝酸カリウム１１．１ｇ（１１０ｍｍｏｌ）をシリンジ（Henke Sass Wolf、Norm-Ject、１０ｍＬ）に充填し、氷浴上にて化合物１の濃硫酸溶液に、シリンジポンプ（YMC、YSP-101）を用いて０．５ｍＬ／分で添加した。硝酸カリウムの全量を添加した後、ＨＰＬＣで確認しながら１０分間反応させて、化合物１の消失を確認し、２－イソプロピル－５－ニトロアニリン（２）を含む反応液を得た。
５００ｍＬナスフラスコに濃硫酸６６ｍＬを入れ、当該フラスコを氷浴上で冷却しながら、濃硫酸を撹拌した。そこに２－イソプロピルアニリン（１）１４．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を室温で溶解させた。硝酸カリウム１１．１ｇ（１１０ｍｍｏｌ）をシリンジ（Henke Sass Wolf、Norm-Ject、１０ｍＬ）に充填し、氷浴上にて化合物１の濃硫酸溶液に、シリンジポンプ（YMC、YSP-101）を用いて０．５ｍＬ／分で添加した。硝酸カリウムの全量を添加した後、ＨＰＬＣで確認しながら１０分間反応させて、化合物１の消失を確認し、２－イソプロピル－５－ニトロアニリン（２）を含む反応液を得た。
［反応Ｂ：化合物３ａの合成］
ダイアフラムポンプ（TACMINA、Q-100-VE-P-S）を用いて、濃硫酸と水をそれぞれ、Ｙ字型２流系マイクロリアクター（Makengineering、OKMR36A-100020-G5G5-6161）に充填した。２－イソプロピル－５－ニトロアニリン（２）の濃硫酸溶液を濃硫酸が充填された流路（Ｐ１、１．０ｍＬ／分）に、亜硝酸ナトリウム水溶液を水が充填された流路（Ｐ２、５．６７ｍＬ／分）に、Ｙジョイントを介して連結させた。マイクロリアクター内で混合されたこれらの溶液をＰＦＡチューブ（長さ８０ｃｍ、内径２．１７ｍｍ、外径３．１７ｍｍ）に流しながら５℃以下に冷却した。尿素（０．３３Ｍ）を流速０．６７ｍＬ／分でＰＦＡチューブに流し入れ、さらに４０ｃｍＰＦＡチューブ内を流した。混合液を９０℃に熱したシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）４４０ｍＬ、１５％希硫酸４４０ｍＬの入った１Ｌ３頸フラスコに滴下し、１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣで化合物２の消失を確認し、室温まで空冷した。１Ｌ３頸フラスコ中の希硫酸層を４０ｍＬ／分で除去し、ミキサーセトラー（Makengineering、SEPA0001）を用いてＣＰＭＥ層を水で３回洗浄した。減圧下にてＣＰＭＥを１００ｍＬになるまで留去し、２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）の粗生成物を含むＣＰＭＥ溶液を得た。
ダイアフラムポンプ（TACMINA、Q-100-VE-P-S）を用いて、濃硫酸と水をそれぞれ、Ｙ字型２流系マイクロリアクター（Makengineering、OKMR36A-100020-G5G5-6161）に充填した。２－イソプロピル－５－ニトロアニリン（２）の濃硫酸溶液を濃硫酸が充填された流路（Ｐ１、１．０ｍＬ／分）に、亜硝酸ナトリウム水溶液を水が充填された流路（Ｐ２、５．６７ｍＬ／分）に、Ｙジョイントを介して連結させた。マイクロリアクター内で混合されたこれらの溶液をＰＦＡチューブ（長さ８０ｃｍ、内径２．１７ｍｍ、外径３．１７ｍｍ）に流しながら５℃以下に冷却した。尿素（０．３３Ｍ）を流速０．６７ｍＬ／分でＰＦＡチューブに流し入れ、さらに４０ｃｍＰＦＡチューブ内を流した。混合液を９０℃に熱したシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）４４０ｍＬ、１５％希硫酸４４０ｍＬの入った１Ｌ３頸フラスコに滴下し、１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣで化合物２の消失を確認し、室温まで空冷した。１Ｌ３頸フラスコ中の希硫酸層を４０ｍＬ／分で除去し、ミキサーセトラー（Makengineering、SEPA0001）を用いてＣＰＭＥ層を水で３回洗浄した。減圧下にてＣＰＭＥを１００ｍＬになるまで留去し、２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）の粗生成物を含むＣＰＭＥ溶液を得た。
［反応Ｃ：化合物４ａの合成］
反応Ｂで得られた化合物３ａのＣＰＭＥ溶液に、水酸化ナトリウム（９．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解させた水溶液１００ｍＬを、チューブポンプ（IWAKI、PST-100）を用いて加え、混合液を６０℃で３０分間撹拌した。当該混合液に、１－ブロモ－２－メチルプロパン（２０．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、チューブポンプ（IWAKI、PST-100）を用いて加え、１００℃で１０時間撹拌した。ＨＰＬＣで化合物３の消失を確認し、室温まで空冷した。水層を４０ｍＬ／分で除去し、ミキサーセトラー（Makengineering、SEPA0001）を用いてＣＰＭＥ層を水で３回洗浄した。減圧下にてＣＰＭＥを留去し、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）を粗生成物として得た。
反応Ｂで得られた化合物３ａのＣＰＭＥ溶液に、水酸化ナトリウム（９．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解させた水溶液１００ｍＬを、チューブポンプ（IWAKI、PST-100）を用いて加え、混合液を６０℃で３０分間撹拌した。当該混合液に、１－ブロモ－２－メチルプロパン（２０．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、チューブポンプ（IWAKI、PST-100）を用いて加え、１００℃で１０時間撹拌した。ＨＰＬＣで化合物３の消失を確認し、室温まで空冷した。水層を４０ｍＬ／分で除去し、ミキサーセトラー（Makengineering、SEPA0001）を用いてＣＰＭＥ層を水で３回洗浄した。減圧下にてＣＰＭＥを留去し、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）を粗生成物として得た。
［反応Ｄ：化合物５ａの合成］
反応Ｃで得られた化合物４ａの粗生成物に対して、チューブポンプ（IWAKI、PST-100）を用いてエタノール１００ｍＬを加え、溶解させた。Ｐｄ／Ｃを１．１９ｇ（化合物４ａ１００質量部に対して５質量部）入れたメディウム瓶内部を窒素ガスで置換してから、化合物４ａのエタノール溶液を、チューブポンプを用いて当該メディウム瓶に流し入れた。メディウム瓶内部の窒素ガスを水素ガスで置換した後に、室温で撹拌を継続し、ＨＰＬＣで確認しながら７時間反応させた。反応終了後、ボトルフィルター（ISIS、PTEF、直径２６ｍｍ）で濾過し、濾液は１Ｌ３頸フラスコに流し入れた。得られた濾液に含まれる溶媒を減圧下で留去した後、エタノールに溶解し、このエタノール溶液中の３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）の量を、検量線を用いてＨＰＬＣで定量し（１５．３ｇ：７３．８ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物１４．０ｇ（７３．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌しつつ、減圧下で溶媒を留去し３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）のｐ－トルエンスルホン酸塩（７３．８ｍｍｏｌ：総収率７４％）を粗生成物として得た。
反応Ｃで得られた化合物４ａの粗生成物に対して、チューブポンプ（IWAKI、PST-100）を用いてエタノール１００ｍＬを加え、溶解させた。Ｐｄ／Ｃを１．１９ｇ（化合物４ａ１００質量部に対して５質量部）入れたメディウム瓶内部を窒素ガスで置換してから、化合物４ａのエタノール溶液を、チューブポンプを用いて当該メディウム瓶に流し入れた。メディウム瓶内部の窒素ガスを水素ガスで置換した後に、室温で撹拌を継続し、ＨＰＬＣで確認しながら７時間反応させた。反応終了後、ボトルフィルター（ISIS、PTEF、直径２６ｍｍ）で濾過し、濾液は１Ｌ３頸フラスコに流し入れた。得られた濾液に含まれる溶媒を減圧下で留去した後、エタノールに溶解し、このエタノール溶液中の３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）の量を、検量線を用いてＨＰＬＣで定量し（１５．３ｇ：７３．８ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物１４．０ｇ（７３．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌しつつ、減圧下で溶媒を留去し３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）のｐ－トルエンスルホン酸塩（７３．８ｍｍｏｌ：総収率７４％）を粗生成物として得た。
［反応Ｅ：化合物６ａの合成］
反応Ｄで得られた化合物５ａの粗生成物を入れた１Ｌの３頸フラスコにメカニカルスターラー、温度計、ジムロート付きディーン・スターク脱水器を装着した。このフラスコに、チューブポンプ（IWAKI、PST-100）を用いてＣＰＭＥ２００ｍＬを加えて加熱還流させ、前記脱水器で溶液を十分に脱水した。その後、撹拌しつつ、６－クロロニコチン酸エチル１３．７ｇ（７３．８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流させた。反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら反応させ、２２時間後に反応を終了した。反応の終了確認後、反応液を空冷したのち反応液をミキサーセトラー（Makengineering、SEPA0001）を用いて水で３回洗浄した。得られたＣＰＭＥ溶液を５００ｍＬメディウム瓶に流し入れ、減圧下で溶媒を留去した後、残渣を４０ｍＬのエタノールに溶解し、再結晶により精製した。濾液をボトルフィルター（ISIS、PTEF、直径２６ｍｍ）で除去し、残渣をエタノール１０ｍＬで２回洗浄し、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）を１８．０ｇ（５０．５ｍｍｏｌ：総収率５１％）得た。
反応Ｄで得られた化合物５ａの粗生成物を入れた１Ｌの３頸フラスコにメカニカルスターラー、温度計、ジムロート付きディーン・スターク脱水器を装着した。このフラスコに、チューブポンプ（IWAKI、PST-100）を用いてＣＰＭＥ２００ｍＬを加えて加熱還流させ、前記脱水器で溶液を十分に脱水した。その後、撹拌しつつ、６－クロロニコチン酸エチル１３．７ｇ（７３．８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流させた。反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら反応させ、２２時間後に反応を終了した。反応の終了確認後、反応液を空冷したのち反応液をミキサーセトラー（Makengineering、SEPA0001）を用いて水で３回洗浄した。得られたＣＰＭＥ溶液を５００ｍＬメディウム瓶に流し入れ、減圧下で溶媒を留去した後、残渣を４０ｍＬのエタノールに溶解し、再結晶により精製した。濾液をボトルフィルター（ISIS、PTEF、直径２６ｍｍ）で除去し、残渣をエタノール１０ｍＬで２回洗浄し、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）を１８．０ｇ（５０．５ｍｍｏｌ：総収率５１％）得た。
［反応Ｆ：化合物７ａの合成］
メカニカルスターラー、温度計、ジムロート付きディーン・スターク脱水器を５００ｍＬメディウム瓶に装着し、そこに反応Ｅで得られた化合物６ａを１８．０ｇ（５０．５ｍｍｏｌ）とＣＰＭＥ１００ｍＬを加えた。得られたＣＰＭＥ溶液を加熱還流させて、当該溶液中の水を前記脱水器で十分に除いた後、水酸化カリウムのペレット（粒径約５ｍｍ）１１．３ｇ（２０２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）１．６３ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を加え、内温６０℃で１時間撹拌した。その後、ヨードエタン９．４５ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）をチューブで流し入れ、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら１２時間反応させた。得られた反応液から溶媒を減圧下で留去し、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムとの混合物を得た。
メカニカルスターラー、温度計、ジムロート付きディーン・スターク脱水器を５００ｍＬメディウム瓶に装着し、そこに反応Ｅで得られた化合物６ａを１８．０ｇ（５０．５ｍｍｏｌ）とＣＰＭＥ１００ｍＬを加えた。得られたＣＰＭＥ溶液を加熱還流させて、当該溶液中の水を前記脱水器で十分に除いた後、水酸化カリウムのペレット（粒径約５ｍｍ）１１．３ｇ（２０２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）１．６３ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を加え、内温６０℃で１時間撹拌した。その後、ヨードエタン９．４５ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）をチューブで流し入れ、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら１２時間反応させた。得られた反応液から溶媒を減圧下で留去し、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムとの混合物を得た。
［反応Ｇ：化合物８ａの合成］
反応Ｆで用いたメディウム瓶に、エタノール１００ｍＬと水１００ｍＬを加えて、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムを溶解させた。その後、１００ｒｐｍで撹拌を継続し、反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら外温１２０℃で３０分間反応させた。反応終了を確認後、反応液を空冷したのち、エタノールを減圧下で留去した。これに塩酸水溶液をチューブポンプで流し入れｐＨを４とし、析出した固体をボトルフィルター（ISIS、PTEF、直径２６ｍｍ）で濾別した。得られた固体を乾燥した後、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で再結晶した。得られた固体を再度ボトルフィルター（ISIS、PTEF、直径２６ｍｍ）で濾取し、４０℃で減圧乾燥し、１３．８ｇ（３８．８ｍｍｏｌ：純度９９％：総収率３９％）の化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）を、亜麻色の針状結晶として得た。
反応Ｆで用いたメディウム瓶に、エタノール１００ｍＬと水１００ｍＬを加えて、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムを溶解させた。その後、１００ｒｐｍで撹拌を継続し、反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら外温１２０℃で３０分間反応させた。反応終了を確認後、反応液を空冷したのち、エタノールを減圧下で留去した。これに塩酸水溶液をチューブポンプで流し入れｐＨを４とし、析出した固体をボトルフィルター（ISIS、PTEF、直径２６ｍｍ）で濾別した。得られた固体を乾燥した後、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で再結晶した。得られた固体を再度ボトルフィルター（ISIS、PTEF、直径２６ｍｍ）で濾取し、４０℃で減圧乾燥し、１３．８ｇ（３８．８ｍｍｏｌ：純度９９％：総収率３９％）の化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）を、亜麻色の針状結晶として得た。
以上のように、連続フロー合成法で用いられる要素技術を組み込んだ合成方法において、反応Ａから反応Ｇまでの７ステップを経て、総収率３９％という高収率で目的化合物８ａを得ることができた。このことから、７工程の多段階バッチ合成法を、連続フロー合成法に変換できる可能性を示すことができた。
実施例７（ＮＥｔ－４ＩＢ中間体の合成）
ＲＸＲアゴニストであるＮＥｔ－４ＩＢの中間体である２－イソブトキシ－１－イソプロピル－３－ニトロベンゼン（４ｂ）を合成した。合成スキームは以下のとおりである。
ＲＸＲアゴニストであるＮＥｔ－４ＩＢの中間体である２－イソブトキシ－１－イソプロピル－３－ニトロベンゼン（４ｂ）を合成した。合成スキームは以下のとおりである。
［反応Ｈ：化合物３ｂの合成］
１００ｍＬナスフラスコに、２－イソプロピルフェノール（９）６７３μＬ（５ｍｍｏｌ）と酢酸エチル１０ｍＬを入れて溶解させてから、氷浴で５℃以下まで冷却した。得られた混合物に塩化亜鉛６８２ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を加えて、器具洗浄用超音波洗浄器を用いて超音波下で硝酸を３４７μＬ加えたのちに、３時間室温で攪拌した。得られた反応液を５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬのブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。引き続き、減圧下で溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製して２－イソプロピル－４－ニトロフェノール（３ｂ）４０６ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ：収率４５％）を得た。
１００ｍＬナスフラスコに、２－イソプロピルフェノール（９）６７３μＬ（５ｍｍｏｌ）と酢酸エチル１０ｍＬを入れて溶解させてから、氷浴で５℃以下まで冷却した。得られた混合物に塩化亜鉛６８２ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を加えて、器具洗浄用超音波洗浄器を用いて超音波下で硝酸を３４７μＬ加えたのちに、３時間室温で攪拌した。得られた反応液を５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬのブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。引き続き、減圧下で溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製して２－イソプロピル－４－ニトロフェノール（３ｂ）４０６ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ：収率４５％）を得た。
［反応Ｃ：化合物４ｂの合成］
２－イソプロピル－４－ニトロフェノール（３ｂ）４０６ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）、ＣＰＭＥ２．５ｍＬ及び水２．５ｍＬを、１００ｍＬのナスフラスコに入れた。そこに水酸化ナトリウム２１５ｍｇ（５．３８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）７２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、外温６０℃で３０分間撹拌した。次いで室温まで空冷してから、１－ブロモ－２－メチルプロパン４６０ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間加熱還流させたところ、ＨＰＬＣのエリア面積から求めた２－イソブトキシ－１－イソプロピル－３－ニトロベンゼン（４ｂ）の収率は収率６９％であった。化合物４ｂを中間体として、ＲＸＲアゴニストのＮＥｔ－４ＩＢを合成することができる。
２－イソプロピル－４－ニトロフェノール（３ｂ）４０６ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）、ＣＰＭＥ２．５ｍＬ及び水２．５ｍＬを、１００ｍＬのナスフラスコに入れた。そこに水酸化ナトリウム２１５ｍｇ（５．３８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）７２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、外温６０℃で３０分間撹拌した。次いで室温まで空冷してから、１－ブロモ－２－メチルプロパン４６０ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間加熱還流させたところ、ＨＰＬＣのエリア面積から求めた２－イソブトキシ－１－イソプロピル－３－ニトロベンゼン（４ｂ）の収率は収率６９％であった。化合物４ｂを中間体として、ＲＸＲアゴニストのＮＥｔ－４ＩＢを合成することができる。
Claims (17)
- 下記式（Ｉ）に従い、化合物３ａを原料として、反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦをこの順に行う、レチノイドＸ受容体アゴニストの中間体である化合物７ａの製造方法であって；
反応Ｃにおいて、化合物３ａ及び１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが有機溶媒に溶解した溶液の油相と、アルカリ金属水酸化物が溶解した水溶液の水相とが分離した状態で、反応を進行させて化合物４ａを得て；
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加して化合物５ａを得て；
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて化合物６ａを得て；
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンを反応させて化合物７ａを得る、中間体の製造方法。
- 反応Ｃにおいて、前記油相と前記水相とが分離した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させる、請求項１に記載の中間体の製造方法。
- 下記式（Ｉ）に従い、化合物３ａを原料として反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦをこの順に行う、ＲＸＲアゴニストの中間体である化合物７ａの製造方法であって；
反応Ｃにおいて、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンを反応させて化合物４ａを得て；
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加して化合物５ａを得て；
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて化合物６ａを得て；
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンが有機溶媒に溶解した溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、反応を進行させて化合物７ａを得る、中間体の製造方法。
- 反応Ｆにおいて、前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムである、請求項３に記載の中間体の製造方法。
- 反応Ｆにおいて、前記溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させる、請求項３又は４に記載の中間体の製造方法。
- 前記相間移動触媒が、アルキルアンモニウムハライドである請求項２又は５に記載の中間体の製造方法。
- 前記有機溶媒が、炭素数５～７の脂環式エーテルである請求項１～６のいずれかに記載の中間体の製造方法。
- 反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの全てを、水、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルからなる群から選択される溶媒のみを用いて進行させる、請求項７に記載の中間体の製造方法。
- 下記式（Ｉ）に従い、化合物３ａを原料として反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦをこの順に行う、ＲＸＲアゴニストの中間体である化合物７ａの製造方法であって；
反応Ｃにおいて、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンを反応させて化合物４ａを得て；
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加して化合物５ａを得て；
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて化合物６ａを得て；
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンを反応させて化合物７ａを得るに際し、
反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの全てを、水、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルからなる群から選択される溶媒のみを用いて進行させる、中間体の製造方法。
- 反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦを、バッチ合成法及び／又は連続フロー合成法によって行う、請求項１～９のいずれかに記載の中間体の製造方法。
- 下記式（II）に従い、化合物１をニトロ化して化合物２を得る反応Ａ、及び化合物２のアミノ基を水酸基に変換して化合物３ａを得る反応Ｂをこの順に行って得られた化合物３ａを用いて反応Ｃを行う、請求項１～１０のいずれかに記載の中間体の製造方法。
- 請求項１～１１のいずれかに記載の方法で製造された化合物７ａを、下記式（III）に従って加水分解して化合物８ａからなるＲＸＲアゴニストを得る、ＲＸＲアゴニストの製造方法。
- 下記式（IV）に従い、化合物３及び１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが有機溶媒に溶解した溶液の油相と、アルカリ金属水酸化物が溶解した水溶液の水相とが分離した状態で、反応を進行させて化合物４を得る、イソブトキシベンゼンの製造方法。
- 前記油相と前記水相とが分離した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させる、請求項１３に記載のイソブトキシベンゼンの製造方法。
- 下記式（Ｖ）に従い、化合物６とハロゲン化物が有機溶媒に溶解した溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、反応を進行させて化合物７を得る、三級アミンの製造方法。
- 前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムである、請求項１５に記載の三級アミンの製造方法。
- 前記溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させる、請求項１５又は１６に記載の三級アミンの製造方法。
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| JP2021129899A JP2023023928A (ja) | 2021-08-06 | 2021-08-06 | レチノイドｘ受容体アゴニスト及びその中間体の製造方法 |
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