JP5210867B2 - 置換ベンゾイミダゾールおよびその製造方法 - Google Patents
置換ベンゾイミダゾールおよびその製造方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2005年8月30日出願の米国仮出願60/713,108、2005年8月30日出願の米国仮出願60/712,539、2005年10月27日出願の米国仮出願60/731,591、および2006年2月17日出願の米国仮出願60/774,684に対して35U.S.C.119(e)の下に請求する。
本発明は、癌の予防または処置に使用するための新規置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
Rafセリン/スレオニンキナーゼは、細胞外刺激に応答して、複雑な転写プログラムを制御するRas/マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)シグナル伝達モジュールの必須成分である。Raf遺伝子は、ras癌遺伝子に結合することが既知の、高度に保存されたセリン−スレオニン特異的タンパク質キナーゼをコードする。それらは、受容体チロシンキナーゼ、p21 ras、Rafタンパク質キナーゼ、Mek1(ERKアクティベーターまたはMAPKK)キナーゼおよびERK(MAPK)キナーゼから成ると考えられるシグナル伝達経路の一部であり、それらは最終的に転写因子をリン酸化する。この経路においてRafキナーゼはRasにより活性化され、リン酸化され、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼの2種の異性体(Mek1およびMek2と呼ばれる)を活性化し、それらは二特異性スレオニン/チロシンキナーゼである。両方のMekアイソフォームはマイトジェン活性化キナーゼ1および2(MAPK、細胞外リガンド制御キナーゼ1および2またはErk1およびErk2とも呼ばれる)を活性化する。MAPKは、転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、その際それらの転写プログラムを設定する。Ras/MAPK経路におけるRafキナーゼ関与は、増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスのような多くの細胞機能に作用し、そして制御する。
本発明は、式(I):
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択され;
各R4は独立してヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;
bは0、1、2または3であり;
そしてcは1または2である。〕
を有する置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造のための、改善された方法および関連中間体を提供する。
本発明の一つの局面によって、式(I)
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択され;
各R4は独立してヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2または3であり;そして
cは1または2である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(c)式(IV)の化合物においてZがシアノであるとき、該シアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、そして該アミジノ官能性と式(Va)の化合物をイミダゾール環形成条件下で反応させて、式(VI)の化合物を得るか;または式(IV)の化合物におけるZがCHOであるとき、該化合物と式(Vb)の化合物を反応させて、式(VI)の化合物を得て
(d)式(VI)の化合物においてQがNO2であるとき、該化合物を、QがNH2である式(VI)の化合物に変換し;
(g)所望により該式(I)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て;
(h)所望により式(I)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し;そして
(i)所望により式(I)の化合物または互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、式(I)のエステル、代謝物、またはプロドラッグに変換する
ことを含む、方法提供する。
ある態様において、工程(f)の脱硫剤は、FeCl3、2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド、2−クロロ−1,3ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびPOCl3から成る群から選択する。
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択され;
各R4は独立してヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(a)式(I)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか;または
(b)式(I)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む方法を提供する。
各R1はヒドロキシ、ハロ、C1.6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルホニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3はハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択され;
各R4はヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立して選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって:
式(XV)の化合物と式(Vb)の化合物を反応させて、式(I)の化合物を得る
式(VIII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(I)の化合物を得る
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、R2がC1−6アルキルである。ある局面において、R2がメチルである。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、bが0である。ある局面において、aが1であり、そしてcが1である。
ある態様において、R1、R2、R3、およびR4を、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換してよい。
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(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(5−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−{4−[2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2,5−ジメトキシ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
11−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(2−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾル−4−イル)−メタノン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
{1−エチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{6−メトキシ−1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{6−メトキシ−1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1Hベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾル−4−イル)−メタノン、
{1−エチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イルアミノ}−5−トリフルオロメチル−フェノール、および
3−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イルアミノ}−6−トリフルオロメチル−フェノール;
またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩。
(c)所望により式(IXa)または(IXb)の化合物と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て;
(d)所望により式(IXa)または(IXb)の化合物の該第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し;そして
(e)所望により式(IXa)または(IXb)の化合物または薬学的に許容される塩をそれらの代謝物に変換する
ことを含む、方法を提供する。
一つの態様において、工程(b)の脱硫剤は、FeCl3、2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド、2−クロロ−1,3ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびPOCl3から成る群から選択される。
(a)4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールまたはそのアニオンと4−クロロピリジン2−カルボン酸tert−ブチルエステルを反応させて、4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て;
(b)4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒドに変換し;
(c)4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒドを3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパナールと反応させて、式(X)の化合物またはその互変異性体を得て
ことにより製造する。
(a)4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールまたはそのアニオンと4−クロロピリジン2−カルボニトリルを反応させて、4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリルを得て;
(b)4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルのシアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、該アミジノ官能性と3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトンをイミダゾール環形成条件下で反応させて、式(X)の化合物またはその互変異性体を得て
ことにより、製造する。
このような局面のいくつかにおいて、工程(d)における還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムNa2S2O4である。
(a)4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールまたはそのアニオンと4−クロロ−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジンを反応させて、式(X)の化合物またはその互変異性体を得て
(b)式(X)の化合物またはその互変異性体と還元剤を反応させて、式(XI)の化合物またはその互変異性体を得ることにより製造する。
各R1はヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから成る群から選択され;
R4は独立してC1−6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され;
ここで;
aは1、2、3、4、または5であり;
そしてbは0、1、2または3である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(b)式(XVII)の化合物を脱水して式(Ia)の化合物を得て;
(c)所望により式(Ia)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て;
(d)所望により式(Ia)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し;そして
(e)所望により式(Ia)の化合物またはその互変異性体を式(Ia)のプロドラッグまたは代謝物に変換する
ことを含む、方法を提供する。
(a)式(XVIII)の化合物と式(XIX)の化合物を反応させて、式(XX)の化合物を得て
(c) 式(XX)の化合物と、R1およびaがここで定義の通りである式(XXI)の化合物を反応させて、式(XXII)の化合物を得て
(e)QがNH2である式(XXII)の化合物と脱硫剤を反応させて、式(XVI)の化合物を得る
ことにより製造する。
一つの態様において、工程(e)をアセトニトリル中で行う。
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3はハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから成る群から独立して選択され;
R4はC1−6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;そして
bは0、1、2または3である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(a)式(Ia)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか;または
(b)式(Ia)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法を提供する。
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3はハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから成る群から独立して選択され;
ここでR1、R2、およびR3は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;そして
bは0、1、2または3である。〕
の中間体化合物を提供する(但し、本化合物は4−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリルではない)。
“Raf阻害剤”は、米国仮出願60/712,539に記載のRaf/Mek濾過アッセイで測定して、Rafキナーゼ活性に関して、約100μMを超えない、より典型的には約50μMを超えないIC50を示す化合物を言うためにここで使用する。
“アミジノ”または“アミジノ官能性”は、基−C(−NH)NH2を意味する。
“アミジン”は、このような基を含む化合物を意味する。
“アミノカルボニル”は基−C(O)−NH2を意味する。
“カルボニル”は2価基−C(O)−を意味する。
“カルボキシル”は−C(=O)−OHを意味する。
“シアノ”、“カルボニトリル”、または“ニトリル”、または“シアノ官能性”は−CNを意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を意味する。
“ハロ(C1−6アルキル)”は、1個以上のハロゲン原子、好ましくは1〜5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルラジカルを意味する。より好ましいハロ(C1−6アルキル)基はトリフルオロメチルである。
“ハロ(C1−6アルコキシ)”は、1個以上のハロゲン原子、好ましくは1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを意味する。より好ましいハロ(C1−6アルコキシ)基はトリフルオロメトキシである。
“ヘテロシクロアルキルカルボニル”は、基−C(O)−R10(ここで、R10はヘテロシクロアルキルである)を意味する。
“ヒドロキシ”は−OHを意味する。
“ヒドロキシ(C1−6アルキル)”は、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル基を意味する。
“ヒドロキシ(C1−6アルキルアミノカルボニル)”は、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキルアミノカルボニル基を意味する。
“ニトロ”はNO2を意味する。
“スルホニル”は、ここでは、基−SO2−を意味する。
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1Hベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
中間体1i2を、実施例1の工程5に従い、3,3,3−トリフルオロ−1−フェニルプロパン−1,2−ジオン水和物(dydrate)として以下に示す通り合成した(MeOH=メタノール、RT=室温、o/n=一晩、min=分):
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンを、実施例1の工程7に記載の通り、3−エチルフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
(4−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(4−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミンの製造
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミンの製造
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミンの製造
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの製造
(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メタノールの製造
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボニトリルの製造
以下の表1(実施例17−59b)に示す化合物を、実施例1−16に記載の方法に従い製造した。化合物の合成に使用した種々の出発物質は、当業者には明らかであろう(例えばTordeux, M.;Langlois, B.;Wakselman, C. J Chem Soc. Perkin Trans 11990, 2293)。
N−(4−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−ホルムアミドの製造
1. 内部温度プローブ、温度コントローラー、加熱マントル、凝縮器、メカニカルスターラー、1L添加用漏斗および窒素入口を備えた3L、5頚反応フラスコを調整。リアクターを窒素で5分間フラッシュ。
2. 酢酸無水物(245mL)をフラスコに充填。窒素下で撹拌。
3. ギ酸(125mL)を一度に添加(発熱反応が、酢酸無水物とギ酸の混合および反応により見られる)。
4. 内部温度(IT)終点を60℃に設定し、加熱開始。内部温度(IT)が60℃に到達後、撹拌し、さらに2時間維持。
5. 内容物を氷浴で冷却。
6. ITが環境温度(約20℃)に到達したら、4−アミノ−3−ニトロフェノール(160g)の700mLの無水THF(テトラヒドロフラン)溶液の、ITが40℃を超えないように1L添加用漏斗を介した少しずつの添加を開始。生成物が黄色固体として析出。
7. 添加が完了したとき、氷浴を加熱マントルに変更。IT終点を60℃に設定し、加熱開始。
8. 反応進行をHPLCでモニター。反応にかかる時間は通常1時間未満。
9. 出発物質が<1面積%になったとき、500mLの水添加。氷浴で室温に冷却。
10. 生成物を真空濾過で回収。フィルターケーキを3x200mLの水で乾燥。空気乾燥、およびさらに50℃で27in. Hg真空のオーブンで、穏やかな空気または窒素抽気と共に、一定重量に到達するまで乾燥。
4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールの製造
1. 内部温度プローブ、および窒素入口を備えた500mL、3頚反応フラスコを調整。リアクターを窒素で5分フラッシュ。
2. N−(4−ヒドロキシ−2−ニトロフェノール)−ホルムアミド(5g)および無水THF(テトラヒドロフラン、100mL)のリアクターへの充填。N2下で黄色スラリーを得るまで撹拌。
3. 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(3.83mL)を、シリンジを介してゆっくり添加。
4. 反応混合物を30分、室温で撹拌。
5. 水素化ホウ素ナトリウム(1.04g)を添加用漏斗を介して少しずつ添加。
6. 反応物を1時間撹拌、およびその後毎時HPLCによる反応のモニター(反応は典型的に3時間かかる)。
7. HPLCサンプルが、出発物質1.0%未満を示したとき、1M HCl(40mL)をシリンジを介して10分にわたり添加。
8. 60分撹拌。
9. pHを7±0.5にするために必要に応じて1M NaOHをシリンジを介して添加。
10. 反応混合物を500mL丸底フラスコに注ぎ、減圧下(20mmHg、25℃で)、約100mLの透明液体が除去されるまで濃縮。
11. 水(100mL)を反応容器に添加。撹拌しながら0±2℃に冷却。生成物沈殿が赤色固体として析出。
12. 生成物を真空濾過で粗フリット漏斗を介して回収。フィルターケーキを水(2×20mL)で線上。空気乾燥、次いで50℃/27in. Hgのオーブン中で一定重量に到達するまで乾燥。分析のためのサンプルの提出。
4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライドの製造
1. 約6リットルの8M NaOH溶液で満たされた12L スクラバーに接続された、2L、2頚液体トラップに接続した凝縮器の上に内部温度(IT)プローブ、温度コントローラー、加熱マントル、凝縮器、メカニカルスターラー、窒素入口、ガス出口を備えた5L、5頚反応フラスコの調整および、マグネティックスターラーで撹拌。リアクターを窒素で5分フラッシュ、次いで窒素流の遮断。
2. 穏やかな撹拌(約200rpm)を維持しながら、しながら塩化チオニル(1.18L)、続いてカリウムブロマイド(38.4g)のリアクターへの充填。
3. ピコリン酸(397g)のリアクターへの充填。
4. IT終点を80℃に設定、および加熱開始
5. サンプルの採取およびHPLCによる反応進行のモニター。反応は、完了まで通常約14時間かかる。より長い加熱は、さらなるジクロロ化(dichlorination)をもたらす。
6. 反応が完了したと考えられるとき(反応混合物中に1%未満のピコリン酸が存在)、加熱停止。加熱マントル除去。
7. ITが30℃未満になったとき、液体を3L反応フラスコに移動。5Lリアクターを700mLのトルエンで洗浄。濯ぎ液の3Lフラスコへの移動。過剰のSOCl2およびトルエンの減圧下の除去。この工程の2×700mLのトルエンでの反復。全溶媒の除去により、黄−オレンジ色固体を得た。トルエン(400mL)を反応混合物に添加した。得られた混合物を次工程に使用した。
4−クロロピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルの製造
1. 12L丸底フラスコ(4頚)へのメカニカルスターラーおよび温度計の装着。
2. リアクターへのトルエン(1L)、ピリジン(977.7g)、およびジ−t−ブチルジカーボネート(BOC)2O(855.5g)の充填。
3. 内部温度が0℃となるようにリアクターを冷却。
4. 反応の内部温度を5℃以下に維持するような速度での4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライド(686g)のリアクターへの添加。
5. 反応物をゆっくり室温(〜20℃)にし、16時間撹拌した。
6. HPLCを使用して反応が完了したと考えられるとき(出発物質<0.5面積%)、反応物を水(2×4L)、次いで1M HCl溶液(2×2L)で洗浄した。
7. 反応混合物を減圧下濃縮して、トルエンおよび残留ピリジンを除去した。
8. トルエン(500mL)を添加し、次いで反応混合物を減圧下濃縮して、所望の生成物を得た。
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルの製造
1. 3L丸底フラスコにメカニカルスターラー、温度計および窒素入口を装着。
2. リアクターにK2CO3(123g)を充填。
3. 反応容器の不活性雰囲気下への移動。
4. リアクターの4−メチルアミノ−3−ニトロフェノール(100g)、4−クロロピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(127g)、および乾燥DMSO(1L)での充填。
5. 反応物の激しい撹拌および100℃への加熱。
6. HPLCを使用して反応が完了したと考えられるとき(<0.5面積%4−クロロピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル)、熱反応混合物への3Lの撹拌している冷水(容量で)への注入。
7. 所望の化合物の濾過による、オレンジ色からオレンジ−褐色固体としての単離。
8. 単離固体の水(2×200mL)、続くヘプタン(2×200mL)での濯ぎ。
9. 一定重量に到達するまで、物質の45−50℃で真空オーブンでの乾燥。
4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボアルデヒドの製造
1. 1000mL丸底フラスコへの窒素入口、メカニカルスターラー、および温度計の装着。
2. リアクターへの4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(10g)のパウダー・フンネルを介した充填。
3. 2−メチルTHF(100mL)のパウダー・フンネルを介した添加。
4. −25℃の内部温度までのリアクターの冷却。
5. DIBAL(ジイソブチルアルミニウムハイドライド、トルエン中1.5M;72mL)の、内部温度を−15℃以下に維持するような速度での添加用漏斗を介した添加。
6. HPLCまたはGC(ガスクロマトグラフィー)での反応の分析、エステルの消失について確認。
7. 反応の−20℃での撹拌、毎時モニタリング。
8. 反応が2時間後に進行していなければ、さらに0.5当量のDIBAL(ジイソブチルアルミニウムハイドライド)を添加し、反応をモニタリング。全エステルが消費されるまでこの工程を反復。
9. 反応が完了したら、MeOH(10mL)でゆっくりクエンチ。
10. 酒石酸カリウムナトリウム(40g)の200mLの水への添加および溶解するまでの撹拌。
11. 本水性溶液の反応混合物への添加およびRTへの加温。
12. 2−メチルTHF(100mL)の反応容器への添加。
13. 反応物の撹拌しながら50℃で1時間の加熱。
14. 相の分離。
15. 下部水性層の除去。
16. 有機層のセライトプラグを介した濾過。
17. セライトの2−メチルTHF(2×50mL)での濯ぎ。
18. 反応混合物の500mL丸底フラスコへの添加。
19. 反応混合物の、蒸留による〜50mLまでの濃縮。
20. 反応混合物の撹拌しながら0℃への冷却。
21. 反応混合物の1時間、0℃での撹拌。
22. 反応混合物の粗フリットフィルターを介した濾過。
23. 固体のフィルター上での30分〜1時間の乾燥。
24. %アルコールを決定するために固体をGCおよびNMRで分析、必要であればアルコール不純物を除去するためにメタノール中、30℃で1時間(5mLのメタノール/1g化合物)スラリー化。
4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミンの製造
1. 2L丸底フラスコ(3頚)へのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラーおよび凝縮器の装着。
2. リアクターへの水(590mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
3. 混合物の撹拌開始、およびリアクターへの酢酸ナトリウム(240g)の充填。
4. 酢酸ナトリウム充填に使用したフラスコの水(30mL)での濯ぎ。
5. 反応物の50℃への加熱。
6. 3,3−ジブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン(395g)の、反応物の内部温度を100℃以下に維持しながらの、50℃での少しずつの添加。
7. 反応物の100℃の内部温度への加熱。
8. 1時間、100℃反応物撹拌後、分析のためのサンプルの取り出し。
9. 出発物質が<1.5%になるまで反応物の100℃での撹拌の維持。
10. 反応が完了したら、反応混合物を<65℃に冷却する。
11. 反応を冷却しながら、5L丸底フラスコ(ジャケット付き4頚)に内部温度プローブ、温度コントローラー、還流凝縮器およびメカニカルスターラーを装着。
12. 5Lリアクターへの酢酸エチル(500mL)のパウダー・フンネルを介した充填および撹拌開始。
13. 5Lリアクターへの4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒド(200g)のパウダー・フンネルを介した充填。
15. 5Lリアクターへの95%エタノール(1.3L)の充填。
16. ピルブアルデヒド反応混合物の2Lリアクターから5Lリアクターへの移動。この時点での混合物の温度は〜35℃。
17. 濃NH4OH(1.3L)を温度をモニターしながら少しずつ添加。反応は発熱性であるため、最初の500mLを内部温度を50℃以下に維持しながら少しずつ添加すべきである。総添加時間は〜25分である。高温は、最終生成物の赤色への変化をもたらす。
18. 5Lリアクターの50℃での加熱。
19. 反応混合物の50℃での撹拌。この時点の溶液は通常、帯赤色−オレンジ色である。
20. 反応が完了するまで毎時反応のモニター。
21. 反応が完了したと考えられたら、反応混合物を0℃で2時間冷却。
22. 生成物を、粗焼結ガラスフィルターを介した濾過により単離。
23. リアクターの冷エタノール(150mL)での洗浄。濯ぎ液のフィルターへの移動。
24. 5Lリアクターへの水(2L)の充填。
25. 撹拌およびリアクターの10℃への冷却。
26. 湿ケーキのフィルターから5Lリアクターへの移動。
27. 10℃で60分撹拌。
28. 粗焼結ガラスフィルターを介した生成物の濾過。
29. リアクターの水(250mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
30. 湿ケーキのフィルター上での1時間の乾燥。
31. 生成物の2L丸底フラスコ(一頚)への移動、および一定重量が記録されるまで45℃の浴温度でロータリーエバポレーターを使用した回転式乾燥。
4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミンの製造
1. 2L丸底フラスコ(4頚)へのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび還流凝縮器の装着。
2. リアクターへのEtOH(125mL)のパウダー・フンネルを介した充填。急速撹拌開始。
3. リアクターへの4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミン(50g)のパウダー・フンネルを介した添加。
4. 反応物の50℃への加熱。
5. 反応物を撹拌しながら、250mLエレンマイヤーへの水(75mL)のパウダー・フンネルを介した充填。急速撹拌開始。
6. 250mLエレンマイヤーへの3.0当量炭酸ナトリウム(41.92g)のパウダー・フンネルを介した充填。
7. 全固体が溶解するまで混合物の撹拌。
8. 懸濁液が50℃に到達したら、炭酸ナトリウム混合物の250mLエレンマイヤーから反応混合物へのパウダー・フンネルを介した移動。
9. 250mLエレンマイヤーへの水(75mL)のパウダー・フンネルを介した添加。急速撹拌開始。
10. 反応フラスコへの添加直前の、250mLエレンマイヤーへの1.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(22.95g)のパウダー・フンネルを介した充填。
11. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
12. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を250mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
13. 反応物の50℃で30分の撹拌。
14. 250mLエレンマイヤーへの水(75mL)のパウダー・フンネルを介した撹拌。急速撹拌開始。
15. 反応フラスコへの添加直前の、250mLエレンマイヤーへの1.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(22.95g)のパウダー・フンネルを介した充填。
16. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
17. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を250mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
19. 250mLエレンマイヤーへの水(150mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
20. 反応フラスコへの添加直前の、250mLエレンマイヤーへの2.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(45.90g)のパウダー・フンネルを介した充填。
21. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
22. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を250mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
23. 反応物を50℃で60分で撹拌。
24. サンプルを反応完了確認のために取る。
25. 反応が>98%完了ならば、工程36に行く。そうでなければ、工程26に続く。
26. 2L反応フラスコへの1.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(22.95g)のパウダー・フンネルを介した充填。
27. 反応混合物の50℃で60分の急速撹拌。
28. サンプルを反応完了確認のために取る。
29. 反応が>98%完了ならば、工程36に行く。そうでなければ、工程30に続く。
30. 2L反応フラスコへの1.0当量炭酸ナトリウム(13.97g)のパウダー・フンネルを介した充填。
31. 反応混合物の50℃で15分での急速撹拌。
32. 2L反応フラスコへの、1.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(22.95g)のパウダー・フンネルを介した充填。
33. 反応混合物の50℃で60分の急速撹拌。
34. サンプルを反応完了確認のために取る。
35. 反応が>98%完了ならば、工程36に行く。
37. 反応混合物の10℃への冷却および1時間の撹拌。
38. 生成物の、粗フリットガラスフィルターを介した濾過による単離。
39. リアクターの水(50mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
40. 滴らなくなるまで湿ケーキをフィルター上で乾燥。
41. 2L反応フラスコへの水(500mL)のパウダー・フンネルを介した添加。
42. ケーキの反応フラスコへ戻すためのパウダー・フンネルを介した移動。
43. 物質の室温で60分での撹拌。
44. 生成物の粗フリットガラスフィルターを介した濾過による単離。
45. リアクターの水(25mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
46. 湿ケーキのフィルター上での約1時間の乾燥。
47. 生成物の2L丸底フラスコ(一頚)への移動、および一定重量が記録されるまで50℃の温度の浴でのロータリーエバポレーターを使用したゆっくりの回転乾燥。
1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1Hベンゾイミダゾル−2−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造。
1. 2L、4頚丸底フラスコへのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器の装着。
2. リアクターへの4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(200g)のパウダー・フンネルを介した充填。
3. リアクターへのアセトニトリル(1L)のパウダー・フンネルを介した充填。
4. 環境温度および窒素雰囲気下混合物の撹拌開始。
5. 20±5分後、リアクターへの4−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(104g)のパウダー・フンネルを介した添加。
6. サンプルを反応完了を確認するためイソチオシアネート添加30分後に取る。
7. 反応が完了したら、混合物を粗フリットガラスフィルターを通して濾過。
8. リアクターのアセトニトリル(200mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
9. 固体を除去するためにアセトニトリル(200mL)で洗浄。
10. 濾液のメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器を備えた3L、4頚丸底フラスコへの移動。
11. リアクターへのN,N−ジイソプロピルエチルアミンのパウダー・フンネルを介した充填。
13. 反応物の50℃±5℃での加熱。
14. 反応完了確認のために混合物を加熱30分後サンプルを取る。
15. 反応が完了したら、反応混合物を直列0.2μmカプセルフィルターを通して、工程10の通り装備した3L丸底フラスコに移動。
16. 水のパウダー・フンネルを介した充填。
17. 反応物の50℃±5℃での加熱。
18. 2時間加熱後、反応混合物を20−25℃に冷却し、さらに1時間撹拌。
19. 生成物を中程度(medium)フリットファラスフィルターを通した濾過により単離。
20. リアクターの2:1アセトニトリル/水(300mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
21. フィルターケーキの2:1アセトニトリル/水(300mL)での洗浄。
22. 湿ケーキのフィルター上での約1時間の乾燥。
23. 生成物の乾燥皿への移動および物質の70±5℃の真空オーブンで、窒素の少量の抽気と共に残存アセトニトリルが410ppmになるまで乾燥。
24. 再結晶のために、生成物を、メカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器を備えたリアクターで15容量(重量対容量)のEtOH中加熱還流。
25. 混合物を、蒸留ヘッドが凝縮器に変わったとき(substituted for)30分還流。
26. EtOHを4容量が残るまで蒸留。加熱を止め、1容量の水を添加。
27. 混合物を0−5℃に冷却。
28. 生成物を中程度(medium)フリットファラスフィルターを通した濾過により単離。
29. リアクターの4:1 EtOH/水(1容量)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
30. フィルターケーキの水(1容量)での洗浄。
31. 湿ケーキのフィルター上での約1時間の乾燥。
32. 生成物の乾燥皿への移動、および物質の50℃±5℃の真空オーブンで、窒素の少量の抽気と共に一定重量になるまで乾燥。
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
4−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(200mg、1mmol)を、4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(350mg、1mmol)の3mLのアセトニトリル中の混合物に添加した。反応物を20分、環境温度で撹拌し、HPLCでモニターした。トリエチルアミン(0.3mL、2.2mmol)、続いて2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド(270mg、1.05mmol)を添加した。反応混合物を50℃で5時間加熱した。加熱を止め、1.5mLの水を添加した。混合物を2時間撹拌後、固体を濾過により回収し、2:1アセトニトリル/水(3×1mL)で洗浄して、317mg(61%)の表題化合物を得た。
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
4−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(200mg、1mmol)を、4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(350mg、1mmol)の3mLのアセトニトリル中の混合物に添加した。20分、環境温度で撹拌後、HPLC分析は完全な変換を示した。チオウレア(553mg、1mmol)のPOCl3(3mL)中の混合物を環境温度で撹拌した。4時間後、混合物を約50℃で加熱した。2時間加熱およびHPLCでモニター後、表題化合物を得た。
4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリルの製造
4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミンの製造
4−クロロ−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジンの製造
4−クロロ−2−シアノ−ピリジン
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル
4−(4−メチルアミノ−3−アミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル
4−[1−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2カルボニトリル。
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
Claims (19)
- 式(IXa)の化合物またはその互変異性体(IXb)
(a)式(II)の化合物と式(III)の化合物を反応させて、式(IV)の化合物を得て
(b)式(IV)の化合物においてZがシアノ、COOR5またはCH2OR5であるとき、該化合物を、ZがCHOである式(IV)の化合物に変換し;
(c)式(IV)の化合物においてZがシアノであるとき、該シアノ官能基をアミジノ官能基に変換し、そして該アミジノ官能基と式(Va)の化合物をイミダゾール環形成条件下で反応させ;または式(IV)の化合物においてZがCHOであるとき、該化合物と式(Vb)の化合物を反応させて、式(VI)の化合物を得て
(d)式(VI)の化合物においてQがNO2であるとき、該化合物を、QがNH2である式(VI)の化合物に変換し;
(e)QがNH2である式(VI)の化合物と、式(VII)の化合物を反応させて、式(VIII)の化合物またはその互変異性体を得て
(g)所望により該式(IXa)または(IXb)の化合物と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て;そして
(h)所望により式(IXa)または(IXb)の化合物の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法。 - 工程(a)を有機または無機塩基と共に極性溶媒中で行う、請求項1記載の方法。
- 無機塩基をNaOH、KOH、CaCO3、およびK2CO3から成る群から選択する、請求項2記載の方法。
- 極性溶媒をジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから成る群から選択する、請求項2記載の方法。
- 工程(b)が、ZがCOOR5である式(IV)の化合物と還元剤の反応を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- R5がtert−ブチルである、請求項5記載の方法。
- 還元剤がジイソブチルアルミニウムハイドライドである、請求項5記載の方法。
- 工程(c)をNH4OHと共に極性溶媒中で行う、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 極性溶媒が酢酸エチルおよびエタノールの混合物である、請求項8記載の方法。
- 工程(d)がQがNO2である式(VI)の化合物と還元剤の反応を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 還元剤が亜ジチオン酸ナトリウムである、請求項10記載の方法。
- 工程(e)をアセトニトリル中で行う、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(f)の脱硫剤がFeCl3、2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびPOCl3から成る群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 式(IXa)または(IXb)
式(XIII)の化合物と式(XIV)の化合物を反応させて、式(IXa)または(IXb)の化合物を得るか
式(XV)の化合物と式(Vb)の化合物を反応させて、式(IXa)または(IXb)の化合物を得るか
式(VIII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(IXa)または(IXb)の化合物を得る
- 式(IXa)の化合物またはその互変異性体(IXb)
(a)式(XI)の化合物またはその互変異性体と4−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートを反応させて、式(XII)の化合物またはその互変異性体を得て
(c)所望により式(IXa)または(IXb)の化合物と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て;そして
(d)所望により式(IXa)または(IXb)の化合物の該第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法。 - 式(XI)の化合物またはその互変異性体
(a)4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールまたはそのアニオンと4−クロロピリジン2−カルボン酸tert−ブチルエステルを反応させて、4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て;
(b)4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒドに変換し;
(c)4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒドを3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパナールと反応させて、式(X)の化合物またはその互変異性体を得て
ことを含む、方法。 - 式(XI)の化合物またはその互変異性体
(a)4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールまたはそのアニオンと4−クロロピリジン2−カルボニトリルを反応させて、4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリルを得て;
(b)4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルのシアノ官能基をアミジノ官能基に変換し、該アミジノ官能基と3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトンをイミダゾール環形成条件下で反応させて、式(X)の化合物またはその互変異性体を得て
ことを含む、方法。
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