JP2013060457A - 置換ベンゾイミダゾールおよびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2005年8月30日出願の米国仮出願60/713,108、2005年8月30日出願の米国仮出願60/712,539、2005年10月27日出願の米国仮出願60/731,591、および2006年2月17日出願の米国仮出願60/774,684に対して35U.S.C.119(e)の下に請求する。
本出願は、2005年8月30日出願の米国仮出願60/713,108、2005年8月30日出願の米国仮出願60/712,539、2005年10月27日出願の米国仮出願60/731,591、および2006年2月17日出願の米国仮出願60/774,684に対して35U.S.C.119(e)の下に請求する。
本発明は、癌の予防または処置に使用するための新規置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
Rafセリン/スレオニンキナーゼは、細胞外刺激に応答して、複雑な転写プログラムを制御するRas/マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)シグナル伝達モジュールの必須成分である。Raf遺伝子は、ras癌遺伝子に結合することが既知の、高度に保存されたセリン−スレオニン特異的タンパク質キナーゼをコードする。それらは、受容体チロシンキナーゼ、p21 ras、Rafタンパク質キナーゼ、Mek1(ERKアクティベーターまたはMAPKK)キナーゼおよびERK(MAPK)キナーゼから成ると考えられるシグナル伝達経路の一部であり、それらは最終的に転写因子をリン酸化する。この経路においてRafキナーゼはRasにより活性化され、リン酸化され、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼの2種の異性体(Mek1およびMek2と呼ばれる)を活性化し、それらは二特異性スレオニン/チロシンキナーゼである。両方のMekアイソフォームはマイトジェン活性化キナーゼ1および2(MAPK、細胞外リガンド制御キナーゼ1および2またはErk1およびErk2とも呼ばれる)を活性化する。MAPKは、転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、その際それらの転写プログラムを設定する。Ras/MAPK経路におけるRafキナーゼ関与は、増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスのような多くの細胞機能に作用し、そして制御する。
Rafの多くのシグナル伝達経路における必須の役割および位置の両方が、哺乳動物細胞における脱制御されたおよび優勢な阻害性Raf変異体を使用した研究から、ならびにモデル生物の生化学的および遺伝的技術を用いた研究から証明されている。多くの場合、細胞性チロシンリン酸化を刺激する受容体によるRafの活性化はRasの活性に依存し、Rafの上流のRas機能を示唆する。活性化されると、次いで、Raf−1はMek1をリン酸化および活性化し、本シグナルのMAPK(マイトジェン−活性タンパク質キナーゼ)のような下流エフェクターへの伝達をもたらす(非特許文献1)。Rafセリン/スレオニンキナーゼは、動物細胞の増殖に関与する一次Rasエフェクターであると考えられる(非特許文献2)。
Rafキナーゼは、3つの異なるアイソフォーム、Raf−1(c−Raf)、A−Raf、およびB−Rafを有し、Rasと相互作用する、MAPKキナーゼ経路を活性化するそれらの能力、組織分布および細胞下局在化により区別される(非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5)。Rafキナーゼは、Rasにより活性化され、リン酸化され、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼの2種の異性体(Mek1およびMek2と呼ばれる)を活性化し、それらは二特異性スレオニン/チロシンキナーゼである。両方のMekアイソフォームはマイトジェン活性化キナーゼ1および2(MAPK、細胞外リガンド制御キナーゼ1および2またはErk1およびErk2とも呼ばれる)を活性化する。両方のMekアイソフォームはマイトジェン活性化キナーゼ1および2(MAPK、細胞外リガンド制御キナーゼ1および2またはErk1およびErk2とも呼ばれる)を活性化する。MAPKは、サイトソルタンパク質および転写因子のETSファミリーを含む多くの基質をリン酸化する。Ras/MAPK経路におけるRafキナーゼ関与は、増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスのような多くの細胞機能に作用し、そして制御する。
Ras遺伝子の一つの活性化変異は全腫瘍の約20%で見ることができ、Raf/MEK/ERK経路は全腫瘍の約30%で活性化されている(非特許文献6;非特許文献7)。最近の研究は、皮膚母斑におけるB−Raf変異がメラニン細胞腫瘍の開始の重要な段階であることを示している(非特許文献8)。さらに、最近の試験は、B−Rafのキナーゼドメインの活性化変異が黒色腫の約66%、結腸癌腫の12%および肝臓癌の14%で起こることを開示している(非特許文献9)(非特許文献10)(非特許文献11)。
RafキナーゼレベルでのRaf/MEK/ERK経路阻害剤は、過発現もしくは変異した受容体チロシンキナーゼ、活性化細胞内チロシンキナーゼを有する腫瘍、異常に発現されたGrb2(Sos交換因子によるRasの刺激を可能にするアダプタータンパク質)を有する腫瘍ならびにRafの活性化変異それ自体を担持する腫瘍に対する治療剤として恐らく有用であり得る。初期臨床試験において、B−Rafも阻害するRaf−1キナーゼ阻害剤は、癌治療における治療剤として有望であることが示された(非特許文献12;非特許文献13)。
RNAアンチセンス技術の適用を介した細胞株におけるRaf発現の破壊は、RasおよびRaf仲介腫瘍原性の両方を抑制することが示されている(非特許文献14;非特許文献15)。
いくつかのRafキナーゼ阻害剤が、インビトロおよび/またはインビボアッセイで腫瘍細胞増殖を阻害する効果を示すことが記載されている(例えば、特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、および特許文献7参照)。他の特許および特許出願は、白血病(例えば、特許文献7、および特許文献6、および特許文献8;特許文献9;特許文献10;および特許文献11参照)、または乳癌(例えば、特許文献2、特許文献4、特許文献5、特許文献7、および特許文献6、および特許文献12参照)の処置のためのRafキナーゼ阻害剤の使用を示唆する。
2005年8月30日出願の米国仮出願番号60/713,108、2005年8月30日出願の仮出願番号60/712,539、2005年10月27日出願の仮出願番号60/731,591、および2006年2月17日出願の仮出願番号60/774,684は、置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの合成法、および使用を開示する。それらに記載の化合物は、強力なキナーゼ阻害剤であり、Rafキナーゼのようなキナーゼが仲介する増殖性疾患の処置に有用である。
Crews et al. (1993)Cell 74:215
Avruch et al. (1994)Trends Biochem. Sci. 19:279
Marias et. al., Biochem. J. 351: 289-305, 2000
Weber et. al., Oncogene 19:169-176, 2000
Pritchard et. al., Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995
Bos et. al., Cancer Res. 49:4682-4689, 1989
Hoshino et. al., Oncogene 18:813-822, 1999
Pollock et. al., Nature Genetics 25: 1-2, 2002
Davies et. al., Nature 417:949-954, 2002
Yuen et. al., Cancer Research 62:6451-6455, 2002
Brose et. al., Cancer Research 62:6997-7000, 2002
Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248, 2002
Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002
Kolch et al., Nature 349:416-428, 1991
Monia et al., Nature Medicine 2(6):668-675, 1996
本発明は、式(I):
〔式中、
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択され;
各R4は独立してヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
を有する置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造のための、改善された方法および関連中間体を提供する。
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択され;
各R4は独立してヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
を有する置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造のための、改善された方法および関連中間体を提供する。
好ましい態様の詳細な記載
本発明の一つの局面によって、式(I)
〔式中、
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択され;
各R4は独立してヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって:
本発明の一つの局面によって、式(I)
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択され;
各R4は独立してヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(a)式(II)の化合物と式(III)の化合物を反応させて、式(IV)の化合物を得て
〔式中、QはNH2またはNO2であり;L1またはL2の一方はハロであり、そしてL1またはL2の他方はOHまたはそのアニオンであり;Zはシアノ、COOR5、CH2OR5、CHO、または1個または2個のR4基で置換されたイミダゾル−2−イルであり、そしてここでR5は水素またはヒドロキシ保護基である。〕;
(b)式(IV)の化合物においてZがCOOR5またはCH2OR5であるとき、該化合物を、ZがCHOである式(IV)の化合物に変換し;
(c)式(IV)の化合物においてZがシアノであるとき、該シアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、そして該アミジノ官能性と式(Va)の化合物をイミダゾール環形成条件下で反応させて、式(VI)の化合物を得るか;または式(IV)の化合物におけるZがCHOであるとき、該化合物と式(Vb)の化合物を反応させて、式(VI)の化合物を得て
〔式中、式(Va)のXaは脱離基であり、そして式(Vb)のR4pおよびR4qは独立してHまたはR4である。ただし、R4pおよびR4qの少なくとも一方がR4であり、そしてXbが=Oまたは=NHOHである。ただし、式(VI)の化合物を式(Va)の化合物から製造するとき、cは1である。〕;
(d)式(VI)の化合物においてQがNO2であるとき、該化合物を、QがNH2である式(VI)の化合物に変換し;
(b)式(IV)の化合物においてZがCOOR5またはCH2OR5であるとき、該化合物を、ZがCHOである式(IV)の化合物に変換し;
(c)式(IV)の化合物においてZがシアノであるとき、該シアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、そして該アミジノ官能性と式(Va)の化合物をイミダゾール環形成条件下で反応させて、式(VI)の化合物を得るか;または式(IV)の化合物におけるZがCHOであるとき、該化合物と式(Vb)の化合物を反応させて、式(VI)の化合物を得て
(d)式(VI)の化合物においてQがNO2であるとき、該化合物を、QがNH2である式(VI)の化合物に変換し;
(e)QがNH2である式(VI)の化合物と、式(VII)の化合物を反応させて、式(VIII)の化合物またはその互変異性体を得て
(f)式(VIII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(I)の化合物を得る;
(g)所望により該式(I)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て;
(h)所望により式(I)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し;そして
(i)所望により式(I)の化合物または互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、式(I)のエステル、代謝物、またはプロドラッグに変換する
ことを含む、方法提供する。
(g)所望により該式(I)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て;
(h)所望により式(I)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し;そして
(i)所望により式(I)の化合物または互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、式(I)のエステル、代謝物、またはプロドラッグに変換する
ことを含む、方法提供する。
ある態様において、工程(a)を有機または無機塩基と共に極性溶媒中で行う。適当な無機塩基はNaOH、KOH、CaCO3、およびK2CO3を含む。適当な極性溶媒はジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドを含む。
ある態様において、工程(b)は、ZがCOOR5である式(IV)の化合物と還元剤の反応を含む。ある局面において、R5はtert−ブチルである。他の局面において、本還元剤はジイソブチルアルミニウムハイドライドである。
ある態様において、式(Va)の化合物中の脱離基Xaはハロゲンである。他の態様において、Xaは−SO2R10であり、ここで、R10がC1−6アルキルまたはフェニルであり、ここで、C1−6アルキルまたはフェニルは、所望により1〜3個のハロ、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキル基で置換されていてよい。ある局面において、R10がメチルまたはトリフルオロメチルである。
一つの態様において、式(Va)の化合物は3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(すなわちXaがBrであり、そしてR4がCF3である)である。
一つの態様において、工程(c)のアミジノ官能性を、Zがシアノである式(IV)の化合物を、アルコキシドおよびアンモニウム試薬で処理することにより形成する。一つの局面において、本アルコキシドはナトリウムメトキシドである。他の局面において、本アンモニウム試薬は酢酸アンモニウムである。他の局面において、本アンモニウム試薬は安息香酸アンモニウムである。
一つの態様において、工程(c)のイミダゾール環形成条件は、アミジノ官能性と式(Va)の化合物の反応により形成された反応産物を酸に曝すことを含む。一つの局面において、本酸は有機酸。適当な有機酸は酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸を含む。他の局面において、本酸は、塩酸および硫酸のような無機酸である。
一つの態様において、工程(c)のイミダゾール環形成条件は、アミジノ官能性と式(Va)の化合物の反応により形成された反応産物の加熱を含む。ある局面において、本加熱はアルコール性溶媒中で行う。適当なアルコール性溶媒は1−プロパノールを含む。ある態様において、本加熱は、約80℃から100℃の温度で行う。他の態様において、本加熱は約85℃で行う。
ある態様において、式(IV)の化合物においてZがCHOであるとき、工程(c)をNH4OHと共に極性溶媒中で行う。ある局面において、本極性溶媒は酢酸エチルおよびエタノールの混合物である。
ある態様において、工程(d)は、QがNO2である式(VI)の化合物と還元剤の反応を含む。ある局面において、本還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムである。
ある態様において、工程(e)はアセトニトリル中で行う。
ある態様において、工程(f)の脱硫剤は、FeCl3、2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド、2−クロロ−1,3ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびPOCl3から成る群から選択する。
ある態様において、工程(f)の脱硫剤は、FeCl3、2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド、2−クロロ−1,3ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびPOCl3から成る群から選択する。
他の態様において、式(I)
〔式中、
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択され;
各R4は独立してヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(a)式(I)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか;または
(b)式(I)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む方法を提供する。
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択され;
各R4は独立してヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(a)式(I)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか;または
(b)式(I)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む方法を提供する。
一つの態様において、式(I)
〔式中、
各R1はヒドロキシ、ハロ、C1.6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルホニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3はハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択され;
各R4はヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立して選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって:
各R1はヒドロキシ、ハロ、C1.6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルホニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3はハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択され;
各R4はヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立して選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって:
式(XIII)の化合物と式(XIV)の化合物を反応させて、式(I)の化合物を得るか
〔式中、L3またはL4の一方はハロであり、L3またはL4の他方はOHまたはそのアニオンである。〕;または
式(XV)の化合物と式(Vb)の化合物を反応させて、式(I)の化合物を得るか
〔式中、R4pおよびR4qは独立してHまたはR4である。ただし、R4pおよびR4qの少なくとも一方はR4である;そしてXbは=OまたはNHOHである。〕;または
式(VIII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(I)の化合物を得る
ことを含む、方法を提供する。
式(XV)の化合物と式(Vb)の化合物を反応させて、式(I)の化合物を得るか
式(VIII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(I)の化合物を得る
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、提供されるのは式(I)の化合物の互変異性体である。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、R2がC1−6アルキルである。ある局面において、R2がメチルである。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、R2がC1−6アルキルである。ある局面において、R2がメチルである。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、R3がC1−6アルコキシである。ある局面において、R3がメトキシである。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、bが0である。ある局面において、aが1であり、そしてcが1である。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、bが0である。ある局面において、aが1であり、そしてcが1である。
ある態様において、R1、R2、R3、およびR4を、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から独立して選択される1〜5個の置換基で所望により置換してよい。
ある態様において、R1、R2、R3、およびR4を、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換してよい。
ある態様において、R1、R2、R3、およびR4を、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換してよい。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、R1がハロ、C1−6アルコキシ、ハロ(C1−6アルキル)、ヒドロキシ、ハロ(C1−6アルコキシ)、ハロ(C1−6アルキル)スルファニル、ヘテロアリール、ハロ(C1−6アルキル)スルファニル、ヘテロシクロアルキル、および(C1−6アルキル)ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、aが1であり、R1が2−クロロ、2−エチル、2−トリフルオロメチル、3−トリフルオロメチル、4−トリフルオロメチル、3−tert−ブチル、4−tert−ブチル、3−エチル、4−エチル、4−クロロ、4−ブロモ、4−トリフルオロメトキシ、4−トリフルオロメチルスルファニル、4−トリフルオロメチルスルホニル、および4−(4−メチルピペラジニル)から成る群から独立して選択される。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、aが2であり、そして各R1が2−フルオロ、2−クロロ、2−ヒドロキシ、2−メトキシ、3−メトキシ、5−メトキシ、4−クロロ、4−フルオロ、3−トリフルオロメチル、4−トリフルオロメチル、5−トリフルオロメチル、5−ピリジニル、5−ピリジニル−3−イル、5−ピリジニル−4−イル、3−テトラヒドロフラン−3−イル、3−イソプロピル、5−イソプロピル、および5−tert−ブチルから成る群から独立して選択される。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、R4がC1−6アルキル、ヒドロキシ(C1−6アルキル)、ハロ(C1−6アルキル)、ハロ(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、(C1−6アルキル)ヘテロシクロアルキル、カルボニトリル、フェニル、ハロ(C1−6アルキル)フェニル、(C1−6アルキル)ヘテロシクロアルキルカルボニル、およびヒドロキシ(C1−6アルキルアミノカルボニル)から成る群から独立して選択される。このような態様のいくつかにおいて、cが1であり、そしてR4がトリフルオロメチル、カルボニトリル、フェニル、トリフルオロメチルスルファニル、メトキシカルボニル、4−エチルピペラジニル、4−エチルピペラジニル−1−カルボニル、または2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルから成る群から独立して選択される。
他の態様において、R4がC1−6アルキル、ヒドロキシ(C1−6アルキル)、ハロ(C1−6アルキル)、(C1−6アルキル)ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびハロ(C1−6アルキル)フェニルから成る群から選択される。このような態様のいくつかにおいて、R4がメチル、トリフルオロメチル、およびフェニルから成る群から選択される。このような局面のいくつかにおいて、R4がトリフルオロメチルである。
さらに別の態様において、cが2であり、そして各R4がメチル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、およびフェニルから成る群から独立して選択される。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、式(I)が以下から成る群から選択される、化合物である:
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミン、
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2=−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メタノール、
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミン、
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2=−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メタノール、
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
(3−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
11−メチル−5−[2−(5−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル2−イル}−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(3−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
[4−フルオロ−3−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−フェニル]−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−ブロモ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−フルオロ−3−イソプロピル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−イソプロピル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(5−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(5−tert−ブチル−2−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1−H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
11−メチル−5−[2−(5−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル2−イル}−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(3−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
[4−フルオロ−3−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−フェニル]−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−ブロモ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−フルオロ−3−イソプロピル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−イソプロピル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(5−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(5−tert−ブチル−2−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1−H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
11−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(5−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−{4−[2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
11−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(5−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−{4−[2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2,5−ジメトキシ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
11−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(2−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾル−4−イル)−メタノン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
{1−エチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{6−メトキシ−1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{6−メトキシ−1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1Hベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾル−4−イル)−メタノン、
{1−エチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イルアミノ}−5−トリフルオロメチル−フェノール、および
3−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イルアミノ}−6−トリフルオロメチル−フェノール;
またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩。
(2,5−ジメトキシ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
11−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(2−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾル−4−イル)−メタノン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
{1−エチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{6−メトキシ−1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{6−メトキシ−1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1Hベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾル−4−イル)−メタノン、
{1−エチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イルアミノ}−5−トリフルオロメチル−フェノール、および
3−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イルアミノ}−6−トリフルオロメチル−フェノール;
またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩。
(a)式(XI)の化合物またはその互変異性体と4−トリフルオロメチル(methy)フェニルイソチオシアネートを反応させて、式(XII)の化合物またはその互変異性体を得て
(b)式(XII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(IXa)または(IXb)の化合物を得て;
(c)所望により式(IXa)または(IXb)の化合物と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て;
(d)所望により式(IXa)または(IXb)の化合物の該第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し;そして
(e)所望により式(IXa)または(IXb)の化合物または薬学的に許容される塩をそれらの代謝物に変換する
ことを含む、方法を提供する。
(c)所望により式(IXa)または(IXb)の化合物と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て;
(d)所望により式(IXa)または(IXb)の化合物の該第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し;そして
(e)所望により式(IXa)または(IXb)の化合物または薬学的に許容される塩をそれらの代謝物に変換する
ことを含む、方法を提供する。
一つの態様において、工程(a)をアセトニトリル中で行う。
一つの態様において、工程(b)の脱硫剤は、FeCl3、2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド、2−クロロ−1,3ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびPOCl3から成る群から選択される。
一つの態様において、工程(b)の脱硫剤は、FeCl3、2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド、2−クロロ−1,3ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびPOCl3から成る群から選択される。
一つの態様において、式(XI)の化合物は
(a)4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールまたはそのアニオンと4−クロロピリジン2−カルボン酸tert−ブチルエステルを反応させて、4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て;
(b)4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒドに変換し;
(c)4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒドを3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパナールと反応させて、式(X)の化合物またはその互変異性体を得て
(d)式(X)の化合物またはその互変異性体と還元剤を反応させて、式(XI)の化合物またはその互変異性体を得る
ことにより製造する。
(a)4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールまたはそのアニオンと4−クロロピリジン2−カルボン酸tert−ブチルエステルを反応させて、4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て;
(b)4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒドに変換し;
(c)4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒドを3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパナールと反応させて、式(X)の化合物またはその互変異性体を得て
ことにより製造する。
このような局面のいくつかにおいて、工程(a)は塩基性溶液中で行う。このような局面のいくつかにおいて、本塩基性溶液はK2CO3を含むジメチルスルホキシド溶液である。
このような局面のいくつかにおいて、工程(a)の4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールは、4−アミノ−3−ニトロフェノールから製造する。このような局面のいくつかにおいて、4−アミノ−3−ニトロフェノールをギ酸および酢酸無水物と反応させて、ホルムアミド生成物を得て、該ホルムアミド生成物を還元剤と接触させて、4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールを得る。他の局面において、本還元剤は水素化ホウ素ナトリウムおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである。さらに別の局面において、4−アミノ−3−ニトロフェノールをトリフルオロ酢酸無水物と接触させて、アミド生成物を得て、該アミド生成物を硫酸ジメチルと塩基性条件下接触させて、4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールを得る。
このような局面のいくつかにおいて、工程(a)の4−クロロピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルは、ピコリン酸から製造する。このような局面のいくつかにおいて、ピコリン酸を塩化チオニルおよび水酸化ナトリウムと接触させて4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライドを得る。さらに別のこのような局面において、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライドをジ−t−ブチルジカーボネートおよびピリジンと接触させて、4−クロロピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。
このような局面のいくつかにおいて、工程(b)の4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを還元剤と接触させて、4−(4メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒドを得る。このような局面のいくつかにおいて、還元剤はジイソブチルアルミニウムハイドライドである。他の局面において、工程(b)の4−(4−メチルアミノ−3ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを還元剤と接触させて、(4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル)メタノールを得て、次いでそれを酸化剤と反応させて、4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボアルデヒドを得る。ある局面において、還元剤はリチウムアルミニウムハイドライドまたはリチウムボロハイドライドである。ある局面において、酸化剤はMnO2である。
このような局面のいくつかにおいて、4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2カルボアルデヒドと3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパナールの反応を、NH4OH含有極性溶媒中で行う。このような局面のいくつかにおいて、本極性溶媒は酢酸エチルおよびエタノール混合物である。
ある局面において、3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパナールを1,1−ジブロモ−3,3,3−トリフルオロアセトンと酢酸ナトリウムを水中で反応させることにより製造する。
一つの態様において、式(XI)の化合物を
(a)4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールまたはそのアニオンと4−クロロピリジン2−カルボニトリルを反応させて、4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリルを得て;
(b)4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルのシアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、該アミジノ官能性と3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトンをイミダゾール環形成条件下で反応させて、式(X)の化合物またはその互変異性体を得て
(c)式(X)の化合物またはその互変異性体と還元剤を反応させて、式(XI)の化合物またはその互変異性体を得る
ことにより、製造する。
(a)4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールまたはそのアニオンと4−クロロピリジン2−カルボニトリルを反応させて、4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリルを得て;
(b)4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルのシアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、該アミジノ官能性と3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトンをイミダゾール環形成条件下で反応させて、式(X)の化合物またはその互変異性体を得て
ことにより、製造する。
ある局面において、工程(b)のアミジノ官能性を、4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリルとアルコキシドおよびアンモニウム試薬を反応させることにより形成させる。一つの局面において、本アルコキシドはナトリウムメトキシドである。他の局面において、本アンモニウム試薬は酢酸アンモニウムである。他の局面において、本アンモニウム試薬は安息香酸アンモニウムである。
ある局面において、工程(b)のイミダゾール環形成条件は、アミジノ反応産物の酸への暴露を含む。一つの局面において、本酸は有機酸である。適当な有機酸は酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸を含む。他の局面において、本酸は、塩酸および硫酸のような無機酸である。
ある局面において、工程(b)のイミダゾール環形成条件は、アミジノ官能性と3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトンの反応により形成された反応産物の加熱を含む。ある局面において、本加熱はアルコール性溶媒中で行う。適当なアルコール性溶媒は1−プロパノールを含む。ある態様において、本加熱は、約80℃から100℃の温度で行う。他の態様において、本加熱は約85℃で行う。
このような局面のいくつかにおいて、工程(d)における還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムNa2S2O4である。
このような局面のいくつかにおいて、工程(d)における還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムNa2S2O4である。
一つの態様において、式(XI)の化合物を
(a)4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールまたはそのアニオンと4−クロロ−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジンを反応させて、式(X)の化合物またはその互変異性体を得て
;そして
(b)式(X)の化合物またはその互変異性体と還元剤を反応させて、式(XI)の化合物またはその互変異性体を得ることにより製造する。
(a)4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールまたはそのアニオンと4−クロロ−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジンを反応させて、式(X)の化合物またはその互変異性体を得て
(b)式(X)の化合物またはその互変異性体と還元剤を反応させて、式(XI)の化合物またはその互変異性体を得ることにより製造する。
このような局面のいくつかにおいて、工程(b)における還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムNa2S2O4である。
他の態様において、式(Ia)
〔式中、
各R1はヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから成る群から選択され;
R4は独立してC1−6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され;
ここで;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2または3である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって:
各R1はヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから成る群から選択され;
R4は独立してC1−6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され;
ここで;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2または3である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(a)式(XVI)の化合物のシアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、該アミジノ官能性とXaが脱離基である式(Va)の化合物を反応させて
式(XVII)の化合物を得て
;そして
(b)式(XVII)の化合物を脱水して式(Ia)の化合物を得て;
(c)所望により式(Ia)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て;
(d)所望により式(Ia)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し;そして
(e)所望により式(Ia)の化合物またはその互変異性体を式(Ia)のプロドラッグまたは代謝物に変換する
ことを含む、方法を提供する。
(b)式(XVII)の化合物を脱水して式(Ia)の化合物を得て;
(c)所望により式(Ia)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て;
(d)所望により式(Ia)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し;そして
(e)所望により式(Ia)の化合物またはその互変異性体を式(Ia)のプロドラッグまたは代謝物に変換する
ことを含む、方法を提供する。
一つの態様において、式(Va)の化合物の脱離基Xaはハロゲンである。他の態様において、Xaは−SOZR10であり、ここで、R10はC1−6アルキルまたはフェニルであり、ここでC1−6アルキルまたはフェニルは所望により1〜3個のハロ、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキル基で置換されていてよい。ある局面において、R10はメチルまたはトリフルオロメチルである。
一つの態様において、式(Va)の化合物は3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(すなわちXaがBrであり、そしてR4がCF3である)である。
一つの態様において、式(XVI)の化合物が4−[1−メチル−2−(4(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリル(すなわちR1が4−CF3であり、Raがメチルであり、そしてbが0である)である。
一つの態様において、工程(a)のアミジノ官能性を、式(XVI)の化合物をアルコキシドおよびアンモニウム試薬で処理することにより、シアノ官能性から形成する。一つの局面において、本アルコキシドはナトリウムメトキシドである。他の局面において、本アンモニウム試薬は酢酸アンモニウムである。他の局面において、本アンモニウム試薬は安息香酸アンモニウムである。
一つの態様において、工程(b)の脱水は、式(XVII)の化合物を酸へ曝すことを含む。一つの局面において、本酸は有機酸である。適当な有機酸は酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸を含む。他の局面において、本酸は塩酸および硫酸のような無機酸である。
他の態様において、工程(b)の脱水は、式(XVII)の化合物の式(Ia)の化合物を形成させるための加熱を含む。ある局面において、工程(b)の脱水をアルコール性溶媒中で行う。適当なアルコール性溶媒は1−プロパノールを含む。ある態様において、本脱水は約80℃から100℃の温度で行う。他の態様において本脱水は約85℃の温度で行う。
他の態様において、式(XVI)の化合物を
(a)式(XVIII)の化合物と式(XIX)の化合物を反応させて、式(XX)の化合物を得て
〔式中、R2、R3、およびbはここで定義の通りであり、QはNH2またはNO2であり、L1またはL2の一方がハロであり、そしてL1またはL2の他方がOHまたはそのアニオンである。〕;
(c) 式(XX)の化合物と、R1およびaがここで定義の通りである式(XXI)の化合物を反応させて、式(XXII)の化合物を得て
(d)式(XXII)の化合物においてQがNO2であるとき、該化合物をQがNH2である式(XXII)の化合物に変換し;そして
(e)QがNH2である式(XXII)の化合物と脱硫剤を反応させて、式(XVI)の化合物を得る
ことにより製造する。
(a)式(XVIII)の化合物と式(XIX)の化合物を反応させて、式(XX)の化合物を得て
(c) 式(XX)の化合物と、R1およびaがここで定義の通りである式(XXI)の化合物を反応させて、式(XXII)の化合物を得て
(e)QがNH2である式(XXII)の化合物と脱硫剤を反応させて、式(XVI)の化合物を得る
ことにより製造する。
一つの態様において、工程(a)を有機または無機塩基と共に極性溶媒中で行う。ある局面において、本無機塩基はNaOH、KOH、CaCO3、およびK2CO3から成る群から選択される。他の局面において、本極性溶媒はジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから成る群から選択される。
一つの態様において、式(XVIII)の化合物は4−メチルアミノ−3−ニトロフェノール(すなわちR1がメチルであり、QがNO2であり、bが0であり、そしてL1がOHである)である。
一つの態様において、式(XIX)の化合物は4−クロロ−2−シアノ−ピリジン(すなわちL2がクロロである)である。
一つの態様において、式(XX)の化合物は4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリルである。
一つの態様において、式(XXI)の化合物は4−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートである。
一つの態様において、工程(d)は式(XXII)の化合物と還元剤の反応を含む。ある局面において、本還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムである。
一つの態様において、工程(e)をアセトニトリル中で行う。
一つの態様において、工程(e)をアセトニトリル中で行う。
一つの態様において、工程(e)における脱硫剤はFeCl3、2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびPOCl3から成る群から選択される。他の態様において、本脱硫剤は2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムクロライドである。
他の態様において、式(Ia)
〔式中、
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3はハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから成る群から独立して選択され;
R4はC1−6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;
bは0、1、2または3である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(a)式(Ia)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか;または
(b)式(Ia)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法を提供する。
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3はハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから成る群から独立して選択され;
R4はC1−6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;
bは0、1、2または3である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(a)式(Ia)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか;または
(b)式(Ia)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法を提供する。
他の態様において、式(XVI)
〔式中、
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3はハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから成る群から独立して選択され;
ここでR1、R2、およびR3は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;
bは0、1、2または3である。〕
の中間体化合物を提供する(但し、本化合物は4−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリルではない)。
各R1は独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3はハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから成る群から独立して選択され;
ここでR1、R2、およびR3は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;
bは0、1、2または3である。〕
の中間体化合物を提供する(但し、本化合物は4−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリルではない)。
一つの態様において、式(XVI)の化合物は4−[1−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリルである。
一つの態様において、Rafキナーゼが仲介する疾患の処置用薬剤の製造における式(XVI)の化合物の使用を提供する。ある局面において、本疾患は癌である。
以下の用語を本明細書において用いる。
“Raf阻害剤”は、米国仮出願60/712,539に記載のRaf/Mek濾過アッセイで測定して、Rafキナーゼ活性に関して、約100μMを超えない、より典型的には約50μMを超えないIC50を示す化合物を言うためにここで使用する。
“Raf阻害剤”は、米国仮出願60/712,539に記載のRaf/Mek濾過アッセイで測定して、Rafキナーゼ活性に関して、約100μMを超えない、より典型的には約50μMを超えないIC50を示す化合物を言うためにここで使用する。
“アルキル”は、ヘテロ原子を含まない飽和ヒドロカルビル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどのような直鎖アルキル基を含む。アルキルはまた例示の目的で提供する以下を含むが、これらに限定されない直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も含む:−CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−CH(CH2CH3)2、−C(CH3)3、−C(CH2CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH(CH2CH3)2、−CH2C(CH3)3、−CH2C(CH2CH3)3、−CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH2CH(CH2CH3)2、−CH2CH2C(CH3)3、−CH2CH2C(CH2CH3)3、−CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、およびその他。故に、アルキル基は1級アルキル基、2級アルキル基、および3級アルキル基を含む。用語“C1−12アルキル”は、1〜12個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語“C1−6アルキル”は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
“アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、そして少なくとも1個のおよび好ましくは1〜2個のビニル(>C=C<)不飽和部位を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を意味する。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブト−3−エン−1−イルにより例示される。この用語に含まれるのは、cisおよびtrans異性体またはこれらの異性体の混合物である。
“アルコキシ”は、RO−(ここで、Rはアルキル基である)を意味する。ここで使用する用語“C1−6アルコキシ”は、RO−(ここで、RはC1−6アルキル基である)を意味する。C1−6アルコキシ基の代表例はメトキシ、エトキシ、t−ブトキシなどを含む。
“(C1−6アルコキシ)カルボニル”は、エステル−C(=O)−OR(ここで、RはC1−6アルキルである)を意味する。
“アミジノ”または“アミジノ官能性”は、基−C(−NH)NH2を意味する。
“アミジン”は、このような基を含む化合物を意味する。
“アミノカルボニル”は基−C(O)−NH2を意味する。
“アミジノ”または“アミジノ官能性”は、基−C(−NH)NH2を意味する。
“アミジン”は、このような基を含む化合物を意味する。
“アミノカルボニル”は基−C(O)−NH2を意味する。
“C1−6アルキルアミノカルボニル”は基−C(O)−NRR’(ここで、RはC1−6アルキルであり、そしてR’は水素およびC1−6アルキルから選択される)を意味する。
“カルボニル”は2価基−C(O)−を意味する。
“カルボキシル”は−C(=O)−OHを意味する。
“シアノ”、“カルボニトリル”、または“ニトリル”、または“シアノ官能性”は−CNを意味する。
“カルボニル”は2価基−C(O)−を意味する。
“カルボキシル”は−C(=O)−OHを意味する。
“シアノ”、“カルボニトリル”、または“ニトリル”、または“シアノ官能性”は−CNを意味する。
“シクロアルキル”は単または多環式アルキル置換基を意味する。典型的シクロアルキル基は、3〜8個の炭素環原子を意味する。代表的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。
“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を意味する。
“ハロ(C1−6アルキル)”は、1個以上のハロゲン原子、好ましくは1〜5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルラジカルを意味する。より好ましいハロ(C1−6アルキル)基はトリフルオロメチルである。
“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を意味する。
“ハロ(C1−6アルキル)”は、1個以上のハロゲン原子、好ましくは1〜5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルラジカルを意味する。より好ましいハロ(C1−6アルキル)基はトリフルオロメチルである。
“ハロ(C1−6アルキル)フェニル”は、ハロ(C1−6アルキル)基で置換されたフェニル基を意味する。
“ハロ(C1−6アルコキシ)”は、1個以上のハロゲン原子、好ましくは1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを意味する。より好ましいハロ(C1−6アルコキシ)基はトリフルオロメトキシである。
“ハロ(C1−6アルコキシ)”は、1個以上のハロゲン原子、好ましくは1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを意味する。より好ましいハロ(C1−6アルコキシ)基はトリフルオロメトキシである。
“ハロ(C1−6アルキル)スルホニル”および“ハロ(C1−6アルキル)スルファニル”は、スルホニルおよびスルファニル基のハロ(C1−6アルキル)基での置換を意味し、ここで、スルホニルおよびスルファニルはここで定義の通り(例えば−SO2−ハロアルキルまたは−S−ハロアルキル)である。
“ヘテロアリール”は、環原子として1〜4個のヘテロ原子を有し、芳香環中の残りの環原子が炭素原子である芳香族基を意味する。本発明の化合物において用いるのに適当なヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄であり、ここで、窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてよい。ヘテロアリール基の例は、5〜14環原子であり、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジアザピニル、フラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルを含む。
“ヘテロシクロアルキル”は、ここでは、1〜5個、およびより典型的には1〜2個のヘテロ原子を環構造中に有するシクロアルキル置換基を意味する。本発明の化合物において用いるのに適当なヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄であり、ここで、窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてよい。代表的ヘテロシクロアルキル部分は、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどを含む。
“(C1−6アルキル)ヘテロシクロアルキル”は、C1−6アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル基を意味する。
“ヘテロシクロアルキルカルボニル”は、基−C(O)−R10(ここで、R10はヘテロシクロアルキルである)を意味する。
“ヘテロシクロアルキルカルボニル”は、基−C(O)−R10(ここで、R10はヘテロシクロアルキルである)を意味する。
“(C1−6アルキル)ヘテロシクロアルキルカルボニル”は、基−C(O)−R11(ここで、R11は(C1−6アルキル)ヘテロシクロアルキルである)を意味する。
“ヒドロキシ”は−OHを意味する。
“ヒドロキシ(C1−6アルキル)”は、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル基を意味する。
“ヒドロキシ(C1−6アルキルアミノカルボニル)”は、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキルアミノカルボニル基を意味する。
“ヒドロキシ”は−OHを意味する。
“ヒドロキシ(C1−6アルキル)”は、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル基を意味する。
“ヒドロキシ(C1−6アルキルアミノカルボニル)”は、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキルアミノカルボニル基を意味する。
“イミデート”または“イミデートエステル”は、基−C(=NH)O−を、またはこのような基を含む化合物を意味する。イミデートエステルは、例えば、メチルエステルイミデート−C(=NH)OCH3を含む。
“ニトロ”はNO2を意味する。
“スルホニル”は、ここでは、基−SO2−を意味する。
“ニトロ”はNO2を意味する。
“スルホニル”は、ここでは、基−SO2−を意味する。
“スルファニル”は、ここでは、基−S−を意味する。“アルキルスルホニル”は、構造−SO2R12(式中、R12はアルキルである)の置換スルホニルを意味する。“アルキルスルホニル”は、構造−SR12(式中、R12はアルキルである)の置換スルファニルを意味する。本発明の化合物に用いるアルキルスルホニルおよびアルキルスルファニル基は、(C1−6アルキル)スルホニルおよび(C1−6アルキル)スルファニルを含む。故に、典型的基は、例えば、メチルスルホニルおよびメチルスルファニル(すなわち、ここでR12がメチルである)、エチルスルホニルおよびエチルスルファニル(すなわち、ここで、R12がエチルである)、プロピルスルホニルおよびプロピルスルファニル(すなわち、ここで、R12がプロピルである)などを含む。
“ヒドロキシ保護基”は、OH基のための保護基を意味する。ここで使用する本用語はまた、酸COOHのOH基の保護も意味する。適当なヒドロキシ保護基、ならびに特定の官能基の保護および脱保護に適当な条件は当分野で既知である。例えば、多くのこのような保護基が、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999に記載されている。このようなヒドロキシ保護基はC1−6アルキルエーテル、ベンジルエーテル、p−メトキシベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル、カーボネートなどを含む。
“代謝物”は、親化合物の投与後に対象内で産生される全ての誘導体を意味する。本誘導体は、親化合物から、例えば、酸化、還元、加水分解、またはコンジュゲーションのような対象内の種々の生化学変換により産生され得、例えば、オキシドおよび脱メチル化誘導体を含む。このような誘導体に対応する代謝物はまた、インビトロ法で、または合成法を介しても製造できる。ある態様において、式(I)または(Ia)の化合物の代謝物はオキシドである。ある局面において、本オキシドは、式(I)または(Ia)の化合物を酸化剤で処理することにより合成的に形成されたN−オキシドである。ある局面において、本酸化剤はN−メチルモルホリンN−オキシドまたは過酸化水素のようなヒドロペルオキシドである。ある態様において、式(I)または(Ia)の化合物をグルクロン酸とコンジュゲートさせて、代謝物を得る。他の局面において、提供されるのは、構造:
を有する代謝物、互変異性体、または立体異性体である。
“所望により置換されていてよい”または“置換”は、水素原子の1価または2価ラジカルでの置換を意味する。
置換されている置換基が直鎖基を含むとき、該置換は鎖内(例えば、2−ヒドロキシプロピル、2−アミノブチルなど)または鎖末端(例えば、2−ヒドロキシエチル、3−シアノプロピルなど)のいずれかで起こり得る。置換されている置換基は共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分枝鎖または環状配置であり得る。
上記定義は許されない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチルまたは他のハロゲン原子で置換されたハロゲン原子)を含むことを意図しないことは当然である。このような許されない置換パターンは当業者には既知である。
式(I)の化合物および(Ia)またはそれらの立体異性体、エステル、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物が、互変異性体化に付され、そして故に、分子内の1個の原子のプロトンが他の原子にシフトし、分子上の原子間の化学結合が結果として再配置される種々の互変異性形態で存在できることを当業者はまた認識しよう。例えば、March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley 8c Sons, pages 69-74(1992)参照。ここで使用する用語“互変異性体”は、プロトンシフトにより製造された化合物を意味し、そして全互変異性形態が、それらが存在する限り、本発明の範囲内に入ることは理解すべきである。例えば、説明の目的のためのみに、R2がメチルであり、そしてcが1である式(I)の化合物の互変異性体を以下に示す:
式(I)、(Ia)、(II)または(III)の化合物またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物は、不斉に置換された炭素原子を含み得る。このような不斉に置換された炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点で(R)−または(S)−形態と定義し得る他の立体異性形態で存在する本発明の化合物をもたらし得る。結果として、本発明の化合物の全てのこのような可能な異性体、それらの光学的に純粋な形の個々の立体異性体、それらの混合物、ラセミ混合物(または“ラセミ体”)、ジアステレオマーの混合物、ならびに単一ジアステレオマーは本発明に包含される。ここで使用する用語“S”および“R”立体配置は、IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FORSECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13-30(1976)により定義される。用語αおよびβを、環状化合物の環位置について用いる。記載の平面のα側は、好ましい置換基が低級位に位置する側である。記載の平面の逆側に位置する置換基は、βデスクリプターと割り振る。この使用は、“α”が“平面の下”を意味し、絶対立体配置を示す環状ステレオペアレント(stereoparent)とは異なることは注意すべきである。ここで使用する用語αおよびβ立体配置は、CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV(1987) paragraph 203に定義されている。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、式(I)または(Ia)の化合物、互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、またはプロドラッグの非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、式(I)または(Ia)の化合物の最終単離および精製の間にその場で製造でき、または塩基または酸官能基と、適当な有機または無機酸または塩基を各々別々に反応さえることにより製造できる。代表的塩は以下を含むが、これらに限定されない:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のようなC1−6アルキルハライド;ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなフェニルアルキルハライドおよびその他のような試薬で4級化できる。水または油可溶性または分散性生成物がそれにより得られる。
薬学的に許容される酸付加塩の形成のために用い得る酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。塩基性付加塩を、式(I)または(Ia)の化合物の最終単離および精製の間にその場で製造でき、またはカルボン酸部分と、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩のような適当な塩基を、またはアンモニア、または有機1級、2級または3級アミンと反応せることにより別々に製造できる。薬学的に許容される塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない非毒性アンモニウム、4級アンモニウム、およびアミンカチオンを含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
本発明の化合物の塩および製剤はまた、2006年7月21日出願の“ベンゾイミダゾールピリジルエーテル”(米国仮出願番号60/832715;代理人書類番号PP028237.0001)および、2006年8月30日出願の“ベンゾイミダゾリルピリジルエーテルの塩およびその製剤”(代理人書類番号PP028258.0001)にも開示され、これら各々はその全体を引用により本明細書に包含する。
ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解するエステルを意味し、ヒト体内で容易に破壊されて親化合物またはその塩を遊離するエステルを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルケン酸およびアルカン二酸由来のものを含む、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には6個を超える炭素原子を含まない。特定のエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびコハク酸エチルを含む。
ここで使用する用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などなしに接触するのに適当であり、合理的な利益/危険比に比例し、そしてそれらの意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形態を含む。用語“プロドラッグ”は、インビボで、例えば血中加水分解により急速に変換して上記式の親化合物を産生する化合物を意味する。完全な議論がT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, およびin Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Press, 1987に提供され、この両方とも引用により本明細書に包含される。
式(I)または(Ia)の化合物またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物は、酵素Rafキナーゼの阻害剤としての活性を保持する薬理学的に活性な代謝物を産生するために体内の代謝を介してインビボで処理され得ることは当業者には認識されよう。本発明の化合物の活性代謝物は、当分野で既知の慣用の技術を使用して同定できる。例えば、Bertolini, G. et al., J Med. Chem. 40:2011-2016(1997);Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767;Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230(1995);Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331(1984);Bundgaard, H., Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985);およびLarsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(KrogsgaardLarsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。本発明の化合物の全ての活性代謝物は本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。
用語“癌”は、例えば、固形癌、例えば(例えば、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺、または結腸の)癌腫、黒色腫、骨髄障害(例えば、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、および赤白血病)、アデノーマ(例えば、絨毛結腸アデノーマ)およびサルコーマ(例えば骨肉腫)を含む、キナーゼ、特にRafキナーゼの阻害により有益に処置できる癌疾患を意味する。
本発明は、以下に詳細に記載の通り、本発明の化合物の製造法およびそのような方法に有用な合成中間体に関する。
スキーム1は、本発明の化合物の中心ビアリールエーテル部分の構成を説明する。化合物1.1を化合物1.2(式中、L1またはL2の一方がハロであり、L1またはL2の他方がOHである)と反応させて、エーテル1.3を形成する。本カップリングは、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、塩基の存在下で行ってよく、そして高温でまたは還流温度で行ってよい。適当な塩基はK2CO3、CaCO3、KOH、NaOH、またはKF−Al2O3を含む(Journal of Organic Chemistry, Vol. 63, No. 18, 1998 pgs. 6338-6343)。化合物1.1の基Qは、NO2または保護されたアミノ基のようなNH2またはアミノ前駆体でよく、それらは後に該アミノ前駆体の還元または脱保護により各々アミンに変換され得る。化合物1.2のZ基は、1個または2個のR4基を有するイミダゾリル基置換またはこのようなイミダゾイル基の形成のために使用できる官能基であってよい。適当な官能基は、アルデヒド、または後にアルデヒドに変換できるエステルまたはカルボニトリルのような全てのアルデヒド前駆体を含む。本エステルおよびカルボニトリル基は、ジイソブチルアルミニウムハイドライドのような還元剤でアルデヒドに還元し得る。Zはまた−CH2OR5(式中、R5はヒドロキシ保護基である)であり得る。本アルデヒドは、R5基の脱保護および得られたアルコールのアルデヒドへの酸化により露出される。本アルデヒドの置換イミダゾイル基への変換はスキーム3に示す。置換イミダゾイル基を形成するための他の方法はスキーム6に示す。
スキーム2は、ある種のビアリールエーテルの合成例を示す。説明の目的で、スキーム2が以下の置換パターンを用いていることは理解されよう:QがNO2であり、L1がOHであり、L2がClであり、そしてZがt−ブチルエステルである。アルデヒド2.7(式中、R2がメチルであり、bが0である)の合成例を実施例1に示す。アミン2.1を、多くの既知の方法を介してアルキルアミン2.2に変換できる。一つの局面において、アミン2.1を酢酸無水物およびギ酸で処理して、対応するホルムアミドを形成し、それをアルキルアミン2.2に還元し得る。適当な還元剤は、BF3(OCH2CH3)2存在下のNaBH4である。別法として、アルキルアミン2.2を、アミン2.1とトリフルオロ酢酸無水物を反応させ、対応するアミドをアルキルハライドのようなアルキル化剤でアルキル化し、そしてトリフルオロアセトアミド保護基を、NaOHのような塩基で除去することにより、合成できる。
クロライド2.5は、ピコリン酸2.3を過剰の塩化チオニルで処理して酸クロライド2.4を形成し、次いでそれをジ−t−ブチルジカーボネートおよびピリジンに曝して、クロライド2.5を得ることにより製造できる。アルキルアミン2.2のアルコールとクロライド2.5の、塩基性条件下のカップリングによりエーテル2.6を得て、次いで直接ジイソブチルアルミニウムハイドライドでの還元により、またはエステル2.6のアルコールへの還元およびアルデヒドの酸化への2段階により、アルデヒド2.7に変換できる。
スキーム3はイミダゾール環の形成を説明する。アルデヒド2.7を、化合物3.1(式中、Xbは=Oまたは=NHOHであり、そしてR4pおよびR4qは独立してHまたはR4であり、ここで、R4は前記で定義の通りである。ただし、R4pおよびR4qの少なくとも一方がR4である)と反応できる。本反応は、酢酸エチル/エタノール混合物のような極性溶媒中、およびNH4OHの存在下で行い、化合物3.2を得ることができる。化合物3.2のニトロ基を、亜ジチオン酸ナトリウム(Na2S2O4)のような還元剤での処理によりアミン3.3に還元できる。
スキーム4は、ベンゾイミダゾール環の形成を説明する。ジアミン3.3をチオイソシアネート4.1と反応させて、チオウレア4.2を得る。4.2の、脱硫剤での処理により、式(I)の化合物を得る。用語“脱硫剤”は、FeCl3、2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド(Mukaiyama試薬)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムクロライド、POCl3、またはヨウ化メチルのようなアルキルハライドのような閉環を行うのに適当な試薬を意味する。修飾Mukaiyama試薬も使用できる(Journal of Organic Chemistry, Vol. 70, No. 7, 2005 pgs. 2835-2838)。
本発明の化合物は、あるいは、カップリング反応の順番を修飾することにより合成できる。スキーム5は、完全に結合した5環コアを形成するための最後から2番目の工程としてのエーテル結合を形成するための5.1と5.2のカップリング、およびイミダゾール環を形成するための5.3と3.1のカップリングを説明する。中間体5.1および5.2について、L3またはL4の一方はハロであり、そしてL3またはL4の他方はOHである。これらの中間体は、適当な反応順序で、適当な出発物質および/または保護基を用いることにより、先のスキームに示す通り製造できる。このような因子は、当分野の技術の範囲内である。アルデヒド5.3は、例えば、合成を実施例71に示す対応するカルボニトリルの、ジイソブチルアルミニウムハイドライドでの還元により製造できる。上記スキーム3に従うアルデヒド5.3とケトン3.1の反応により、式(I)の化合物を形成する。
カップリング反応に用いるイミダゾール中間体を、他の合成経路を使用して製造できることは認識されよう。一つのこのような方法はスキーム6である。化合物1.3(式中、Zがシアノである)を、化合物(式中、Zがアミジノ基である)に変換する。この変換は、1.3と、メトキシドのようなアルコキシドを反応させて、カルボニトリルをイミデートエステルに変換し、これを次段階で酢酸アンモニウムまたは安息香酸アンモニウムのようなアンモニウム試薬と反応させて、アミジンを形成することにより行うことができる。アミジンと化合物(Va)(式中、Xaは脱離基である)の反応は、アルキル化および環化化合物6.2またはその互変異性体を提供する。化合物6.2の加熱は水の除去(脱水)および中間体6.3の形成に至る。他の脱水条件は、6.2の、酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸のような有機酸、ならびに塩酸および硫酸のような無機酸での処理を含む。4つの反応 − イミデートエステルの形成、アミジンの形成、アルキル化/環化、および脱水− を、典型的にワンポット順序で行う。
本発明の化合物は、癌細胞増殖阻害にインビトロまたはインビボで有用である。本化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒の組成物で使用し得る。適当な薬学的に許容される担体または賦形剤は、例えば、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、モノサッカライド、ジサッカライド、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点蝋、イオン交換樹脂など、ならびにこれらの2種またはそれ以上の組み合わせのような、製造用薬剤(processing agents)および薬剤送達修飾剤および促進剤を含む。他の適当な薬学的に許容される賦形剤は、引用により本明細書に包含する“Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co., New Jersey(1991)に記載されている。
本発明の化合物を唯一の活性薬剤として投与できるが、それらを癌の処置に使用される1種以上の他の薬剤と組み合わせて使用もできる。本発明の化合物はまた、既知の治療剤および抗癌剤と組み合わせても有用であり、ここに記載の化合物と他の抗癌または化学療法剤の組み合わせは本発明の範囲内であるこのような薬剤の例は、Cancer Principles amd Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman(editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見ることができる。通常の技術の当業者は、薬剤の個々の特徴および関与する癌に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるか、認識できる。このような抗癌剤は以下のものを含むが、これらに限定されない:エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘発剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物はまた放射線治療と併用したときも有用である。
本発明は、本発明の説明の目的で提供し、本発明を限定する意図はない、以下の実施例を参照して、よりよく理解されるであろう。
実施例1
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1Hベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
工程1
500mL三頚フラスコにメカニカルスターラーを設置し、K2CO3(4.15g、30mmol)を添加した。容器を密封し、脱気し、火炎乾燥した。装置を室温に冷却し、アルゴンでパージした。反応フラスコに、4−アミノ−3−ニトロフェノール1a(3.08g、20mmol)、tert−ブチル4−クロロピリジン−2カルボキシレート1b(5.2g、24mmol)および乾燥DMSO(ジメチルスルホキシド30mL)を添加した。得られた混合物を激しく撹拌し、100℃で14時間加熱した。反応物を氷冷リン酸緩衝液(pH=7)に添加し、反応フラスコをMTBE(メチルtert−ブチルエーテル)および水でよく濯いだ。合わせた二相混合物をセライト(>2cmパッド)を通して濾過した。層を分割し、分離し、水性相をMTBE(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(5×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。粗残渣をSiO2に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(4:1、2:1、1:1 ヘキサン−EtOAc(酢酸エチル))で精製して、4.92g(14.9mmol、74%収率)の1cを黄褐色固体として得た。
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1Hベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
工程2
ニトロアニリン1c(5.62g、17mmol)のCH2Cl2(85mL)溶液に、0℃でTFAA(トリフルオロ酢酸無水物2.4mL、3.6g、17mmol)を添加した。次いで冷却浴を除き、反応を室温で2時間維持した。反応を0℃に冷却し、TBACl(テトラブチル塩化アンモニウム、2.5g、8.5mmol)、Me2SO4(硫酸ジメチル3.2mL、4.3g、34mmol)、および10%NaOH(34mL)を添加した。得られた混合物を4時間、室温で激しく撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた層を分割し、分離した。水性相をCH2Cl2(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。粗残渣をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(4:1、2:1、1:1、1:2 ヘキサン/EtOAc)で精製して、4.5g(13.0mmol、76%)の1dを黄−オレンジ色固体として得た。
工程3
N2でパージした火炎乾燥した500mL三頚丸底フラスコにLAH(リチウムアルミニウムハイドライド、3.0g、75mmol)および乾燥THF(240mL)を入れた。得られた懸濁液を0℃に冷却し、t−ブチルエステル1d(20.7g、60mmol)を内部反応温度を5℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。NaBH4(2.27g、60mmol)を添加し、反応混合物をさらに1時間、室温で撹拌した。反応混合物を次いで水(3mL)、15%NaOH(3mL)、および水(9mL)の連続的な滴下により処理した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、残った固体をEtOAcおよびメタノールで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、得られた粗残渣をSiO2に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2−MeOH)で精製して、7.63g(27.7mmol、46%)の赤−オレンジ色固体を1eとして得た。
工程4
100mL 丸底フラスコにベンジルアルコール1e(1.38g、5.0mmol)、MnO2(6.52g、75mmol)およびCHCl3(20mL)を入れた。得られた懸濁液を室温で2日間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した、および残った固体をCHCl3およびEtOHで連続的に洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(98:2 CH2Cl2/MeOH)で精製して、790mg(2.89mmol、58%)のオレンジ色固体を1fとして得た。
工程5
イミダゾール環形成(Baldwin, J. J.;Engelhardt, E. L.;Hirschmann, R;Lundell, G. F.;Ponticello, G. S. J. Med. Chem 1979, 22, 687):化合物1g(Lancaster(Windham, NH)、25.75mL、136.5mmol)をNaOAe(酢酸ナトリウム、22.4g、273mmol)のH2O(60mL)溶液に添加し、得られた溶液を100℃で40分加熱した。室温に冷却後、1hの溶液を1f(25g、9mmol)のNH4OH(150mL)およびメタノール(450mL)中の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。TLC(薄層クロマトグラフィー、95:5 CH2Cl2/MeOH)は1fの完全な消費を示した。粗生成物を水性スラリーに濃縮し、飽和Na2CO3およびCH2Cl2に分配した。水性相を3回CH2Cl2で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、31.6gの1i(83mmol)をオレンジ色固体(91%収率)として得た。
工程6
ニトロアニリン1i(45.76g、120mmol)のMeOH(220mL)およびEtOAc(200mL)中のスラリーをN2で20分パージし、次いで10%Pd/C(12.77g、120mmol)のMeOH(60mL)懸濁液を入れた。反応物をH2でパージし、H2雰囲気下に2日間維持した。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、集めた固体をMeOHおよびEtOAcで連続的に洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させ、得られた固体をCH2Cl2と共沸して、次いで一晩真空下で乾燥させて、40.17g(115mmol)の1jを黄褐色粉末(96%収率)として得た。
工程7
4−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(23.37g、115mmol)を撹拌しているジアミン1j(40.17g、115mmol)のMeOH(460mL)溶液に室温で添加した。反応を室温で16時間維持した。反応が完了したと判断された後、FeCl3(20.52g、126.5mmol)のMeOH(50mL)を反応物に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を、EtOAc(750mL)および水(750mL)を含む3L分液漏斗に添加した。層を分離し、水性相をEtOAc(水性相を保存した)で抽出した。有機層を合わせ、飽和水性Na2CO3溶液、水、および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。保存した水性相を飽和水性Na2CO3溶液の添加により塩基性(pH−10)にし、得られたスラリーをEtOAc(500mL)を含む3L分液漏斗に添加した。混合物を撹拌し、得られたエマルジョンを濾紙を通して濾過し、層を次いで分離し、水性相をEtOAc(2×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で千住押し、次いで乾燥させ(MgSO4)、先に抽出していた物質と合わせ、濃縮した。合わせた生成物をCH2Cl2(500mL)でトリチュレートし、SiO2に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。物質のCH2Cl2での最終トリチュレートにより、{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンを純粋、白色固体として得る。
以下の実施例は、ジ置換イミダゾール化合物の製造法を記載する。
実施例1a
中間体1i2を、実施例1の工程5に従い、3,3,3−トリフルオロ−1−フェニルプロパン−1,2−ジオン水和物(dydrate)として以下に示す通り合成した(MeOH=メタノール、RT=室温、o/n=一晩、min=分):
中間体1i2を、実施例1の工程5に従い、3,3,3−トリフルオロ−1−フェニルプロパン−1,2−ジオン水和物(dydrate)として以下に示す通り合成した(MeOH=メタノール、RT=室温、o/n=一晩、min=分):
中間体1i4を、実施例1の工程5に従い、1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−プロパンジオンまたは1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−プロパンジオンを使用して、以下に示す通り合成した:
中間体1i5を、実施例1の工程5に従い、米国特許5,374,615に記載の方法と組み合わせて、エチル4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエートから製造したエチル(2Z)−4,4,4−トリフルオロ−2−(ヒドロキシイミノ)−3−オキソブタノエートを使用して、以下に示す通り合成した(AcOH=酢酸、NaOAc=酢酸ナトリウム、NMA=N−メチルアセトアミド):
実施例2
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンを、実施例1の工程7に記載の通り、3−(4−フルオロ−3−イソチオシアナト−フェニル)−ピリジンを使用して合成した。
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
実施例3
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンを、実施例1の工程7に記載の通り、4−(4−フルオロ−3−イソチオシアナト−フェニル)−ピリジンを使用して合成した。
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
実施例4
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンを、実施例1の工程7に記載の通り、4−tert−ブチルフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
実施例5
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンを、実施例1の工程7に記載の通り、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
実施例6
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンを、実施例1の工程7に記載の通り、3−エチルフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンを、実施例1の工程7に記載の通り、3−エチルフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
実施例7
(4−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(4−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンを、実施例1の工程7に記載の通り、4−クロロフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
(4−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
実施例8
(4−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(4−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンを、実施例1の工程7に記載の通り、4−エチルフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
(4−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
実施例9
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンを、実施例1の工程7に記載の通り、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
実施例10
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミンを、実施例1の工程7に記載の通り、4−フルオロ(Fuoro)−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミンの製造
実施例11
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミンの製造
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミンを、実施例1の工程7に記載の通り、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミンの製造
実施例12
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミンの製造
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミンを、上記実施例1と類似の方法を使用して、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミンの製造
実施例13
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミンの製造
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミンを、上記実施例1と類似の方法を使用して、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミンの製造
実施例14
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの製造
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを、上記実施例1と類似の方法を使用して、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例15
(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メタノールの製造
Red−Al(ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド、トルエン中65%wt、0.1mL)を、2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.0104g、0.017mmol)のトルエン溶液に滴下した。発泡が観察され、20分後、反応をH2O、NaOHでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、5.9mgの粗(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−4−イル)メタノールを得て、それをさらにRP HPLC(逆相HPLC)で精製して、1.1mgの純粋化合物(98%純度)を得た。
(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メタノールの製造
実施例16
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボニトリルの製造
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(1.83g、3.4mmol)のスラリーを実施例1に従い製造し、28%NH4OH(23mL)のMeOH(10mL)溶液とともに封管中に密閉し、140℃で3時間加熱した。反応をLCMSでモニターした。次いで、粗反応混合物を分液漏斗に添加し、EtOAc(50)および水(50mL)で分配した。層を分離し、水性相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をSiO2に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボニトリルを白色固体として得た。
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボニトリルの製造
実施例17−59b
以下の表1(実施例17−59b)に示す化合物を、実施例1−16に記載の方法に従い製造した。化合物の合成に使用した種々の出発物質は、当業者には明らかであろう(例えばTordeux, M.;Langlois, B.;Wakselman, C. J Chem Soc. Perkin Trans 11990, 2293)。
以下の表1(実施例17−59b)に示す化合物を、実施例1−16に記載の方法に従い製造した。化合物の合成に使用した種々の出発物質は、当業者には明らかであろう(例えばTordeux, M.;Langlois, B.;Wakselman, C. J Chem Soc. Perkin Trans 11990, 2293)。
実施例60
N−(4−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−ホルムアミドの製造
N−(4−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−ホルムアミドを、以下の方法に従い製造できる:
1. 内部温度プローブ、温度コントローラー、加熱マントル、凝縮器、メカニカルスターラー、1L添加用漏斗および窒素入口を備えた3L、5頚反応フラスコを調整。リアクターを窒素で5分間フラッシュ。
2. 酢酸無水物(245mL)をフラスコに充填。窒素下で撹拌。
3. ギ酸(125mL)を一度に添加(発熱反応が、酢酸無水物とギ酸の混合および反応により見られる)。
4. 内部温度(IT)終点を60℃に設定し、加熱開始。内部温度(IT)が60℃に到達後、撹拌し、さらに2時間維持。
5. 内容物を氷浴で冷却。
6. ITが環境温度(約20℃)に到達したら、4−アミノ−3−ニトロフェノール(160g)の700mLの無水THF(テトラヒドロフラン)溶液の、ITが40℃を超えないように1L添加用漏斗を介した少しずつの添加を開始。生成物が黄色固体として析出。
7. 添加が完了したとき、氷浴を加熱マントルに変更。IT終点を60℃に設定し、加熱開始。
8. 反応進行をHPLCでモニター。反応にかかる時間は通常1時間未満。
9. 出発物質が<1面積%になったとき、500mLの水添加。氷浴で室温に冷却。
10. 生成物を真空濾過で回収。フィルターケーキを3x200mLの水で乾燥。空気乾燥、およびさらに50℃で27in. Hg真空のオーブンで、穏やかな空気または窒素抽気と共に、一定重量に到達するまで乾燥。
N−(4−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−ホルムアミドの製造
1. 内部温度プローブ、温度コントローラー、加熱マントル、凝縮器、メカニカルスターラー、1L添加用漏斗および窒素入口を備えた3L、5頚反応フラスコを調整。リアクターを窒素で5分間フラッシュ。
2. 酢酸無水物(245mL)をフラスコに充填。窒素下で撹拌。
3. ギ酸(125mL)を一度に添加(発熱反応が、酢酸無水物とギ酸の混合および反応により見られる)。
4. 内部温度(IT)終点を60℃に設定し、加熱開始。内部温度(IT)が60℃に到達後、撹拌し、さらに2時間維持。
5. 内容物を氷浴で冷却。
6. ITが環境温度(約20℃)に到達したら、4−アミノ−3−ニトロフェノール(160g)の700mLの無水THF(テトラヒドロフラン)溶液の、ITが40℃を超えないように1L添加用漏斗を介した少しずつの添加を開始。生成物が黄色固体として析出。
7. 添加が完了したとき、氷浴を加熱マントルに変更。IT終点を60℃に設定し、加熱開始。
8. 反応進行をHPLCでモニター。反応にかかる時間は通常1時間未満。
9. 出発物質が<1面積%になったとき、500mLの水添加。氷浴で室温に冷却。
10. 生成物を真空濾過で回収。フィルターケーキを3x200mLの水で乾燥。空気乾燥、およびさらに50℃で27in. Hg真空のオーブンで、穏やかな空気または窒素抽気と共に、一定重量に到達するまで乾燥。
実施例61
4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールの製造
4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールを、以下の方法に従い製造できる:
1. 内部温度プローブ、および窒素入口を備えた500mL、3頚反応フラスコを調整。リアクターを窒素で5分フラッシュ。
2. N−(4−ヒドロキシ−2−ニトロフェノール)−ホルムアミド(5g)および無水THF(テトラヒドロフラン、100mL)のリアクターへの充填。N2下で黄色スラリーを得るまで撹拌。
3. 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(3.83mL)を、シリンジを介してゆっくり添加。
4. 反応混合物を30分、室温で撹拌。
5. 水素化ホウ素ナトリウム(1.04g)を添加用漏斗を介して少しずつ添加。
6. 反応物を1時間撹拌、およびその後毎時HPLCによる反応のモニター(反応は典型的に3時間かかる)。
7. HPLCサンプルが、出発物質1.0%未満を示したとき、1M HCl(40mL)をシリンジを介して10分にわたり添加。
8. 60分撹拌。
9. pHを7±0.5にするために必要に応じて1M NaOHをシリンジを介して添加。
10. 反応混合物を500mL丸底フラスコに注ぎ、減圧下(20mmHg、25℃で)、約100mLの透明液体が除去されるまで濃縮。
11. 水(100mL)を反応容器に添加。撹拌しながら0±2℃に冷却。生成物沈殿が赤色固体として析出。
12. 生成物を真空濾過で粗フリット漏斗を介して回収。フィルターケーキを水(2×20mL)で線上。空気乾燥、次いで50℃/27in. Hgのオーブン中で一定重量に到達するまで乾燥。分析のためのサンプルの提出。
4−メチルアミノ−3−ニトロフェノールの製造
1. 内部温度プローブ、および窒素入口を備えた500mL、3頚反応フラスコを調整。リアクターを窒素で5分フラッシュ。
2. N−(4−ヒドロキシ−2−ニトロフェノール)−ホルムアミド(5g)および無水THF(テトラヒドロフラン、100mL)のリアクターへの充填。N2下で黄色スラリーを得るまで撹拌。
3. 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(3.83mL)を、シリンジを介してゆっくり添加。
4. 反応混合物を30分、室温で撹拌。
5. 水素化ホウ素ナトリウム(1.04g)を添加用漏斗を介して少しずつ添加。
6. 反応物を1時間撹拌、およびその後毎時HPLCによる反応のモニター(反応は典型的に3時間かかる)。
7. HPLCサンプルが、出発物質1.0%未満を示したとき、1M HCl(40mL)をシリンジを介して10分にわたり添加。
8. 60分撹拌。
9. pHを7±0.5にするために必要に応じて1M NaOHをシリンジを介して添加。
10. 反応混合物を500mL丸底フラスコに注ぎ、減圧下(20mmHg、25℃で)、約100mLの透明液体が除去されるまで濃縮。
11. 水(100mL)を反応容器に添加。撹拌しながら0±2℃に冷却。生成物沈殿が赤色固体として析出。
12. 生成物を真空濾過で粗フリット漏斗を介して回収。フィルターケーキを水(2×20mL)で線上。空気乾燥、次いで50℃/27in. Hgのオーブン中で一定重量に到達するまで乾燥。分析のためのサンプルの提出。
実施例62
4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライドの製造
4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライドを、以下の方法に従い製造できる:
1. 約6リットルの8M NaOH溶液で満たされた12L スクラバーに接続された、2L、2頚液体トラップに接続した凝縮器の上に内部温度(IT)プローブ、温度コントローラー、加熱マントル、凝縮器、メカニカルスターラー、窒素入口、ガス出口を備えた5L、5頚反応フラスコの調整および、マグネティックスターラーで撹拌。リアクターを窒素で5分フラッシュ、次いで窒素流の遮断。
2. 穏やかな撹拌(約200rpm)を維持しながら、しながら塩化チオニル(1.18L)、続いてカリウムブロマイド(38.4g)のリアクターへの充填。
3. ピコリン酸(397g)のリアクターへの充填。
4. IT終点を80℃に設定、および加熱開始
5. サンプルの採取およびHPLCによる反応進行のモニター。反応は、完了まで通常約14時間かかる。より長い加熱は、さらなるジクロロ化(dichlorination)をもたらす。
6. 反応が完了したと考えられるとき(反応混合物中に1%未満のピコリン酸が存在)、加熱停止。加熱マントル除去。
7. ITが30℃未満になったとき、液体を3L反応フラスコに移動。5Lリアクターを700mLのトルエンで洗浄。濯ぎ液の3Lフラスコへの移動。過剰のSOCl2およびトルエンの減圧下の除去。この工程の2×700mLのトルエンでの反復。全溶媒の除去により、黄−オレンジ色固体を得た。トルエン(400mL)を反応混合物に添加した。得られた混合物を次工程に使用した。
4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライドの製造
1. 約6リットルの8M NaOH溶液で満たされた12L スクラバーに接続された、2L、2頚液体トラップに接続した凝縮器の上に内部温度(IT)プローブ、温度コントローラー、加熱マントル、凝縮器、メカニカルスターラー、窒素入口、ガス出口を備えた5L、5頚反応フラスコの調整および、マグネティックスターラーで撹拌。リアクターを窒素で5分フラッシュ、次いで窒素流の遮断。
2. 穏やかな撹拌(約200rpm)を維持しながら、しながら塩化チオニル(1.18L)、続いてカリウムブロマイド(38.4g)のリアクターへの充填。
3. ピコリン酸(397g)のリアクターへの充填。
4. IT終点を80℃に設定、および加熱開始
5. サンプルの採取およびHPLCによる反応進行のモニター。反応は、完了まで通常約14時間かかる。より長い加熱は、さらなるジクロロ化(dichlorination)をもたらす。
6. 反応が完了したと考えられるとき(反応混合物中に1%未満のピコリン酸が存在)、加熱停止。加熱マントル除去。
7. ITが30℃未満になったとき、液体を3L反応フラスコに移動。5Lリアクターを700mLのトルエンで洗浄。濯ぎ液の3Lフラスコへの移動。過剰のSOCl2およびトルエンの減圧下の除去。この工程の2×700mLのトルエンでの反復。全溶媒の除去により、黄−オレンジ色固体を得た。トルエン(400mL)を反応混合物に添加した。得られた混合物を次工程に使用した。
実施例63
4−クロロピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルの製造
4−クロロピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルを、以下の方法に従い製造できる:
1. 12L丸底フラスコ(4頚)へのメカニカルスターラーおよび温度計の装着。
2. リアクターへのトルエン(1L)、ピリジン(977.7g)、およびジ−t−ブチルジカーボネート(BOC)2O(855.5g)の充填。
3. 内部温度が0℃となるようにリアクターを冷却。
4. 反応の内部温度を5℃以下に維持するような速度での4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライド(686g)のリアクターへの添加。
5. 反応物をゆっくり室温(〜20℃)にし、16時間撹拌した。
6. HPLCを使用して反応が完了したと考えられるとき(出発物質<0.5面積%)、反応物を水(2×4L)、次いで1M HCl溶液(2×2L)で洗浄した。
7. 反応混合物を減圧下濃縮して、トルエンおよび残留ピリジンを除去した。
8. トルエン(500mL)を添加し、次いで反応混合物を減圧下濃縮して、所望の生成物を得た。
4−クロロピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルの製造
1. 12L丸底フラスコ(4頚)へのメカニカルスターラーおよび温度計の装着。
2. リアクターへのトルエン(1L)、ピリジン(977.7g)、およびジ−t−ブチルジカーボネート(BOC)2O(855.5g)の充填。
3. 内部温度が0℃となるようにリアクターを冷却。
4. 反応の内部温度を5℃以下に維持するような速度での4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライド(686g)のリアクターへの添加。
5. 反応物をゆっくり室温(〜20℃)にし、16時間撹拌した。
6. HPLCを使用して反応が完了したと考えられるとき(出発物質<0.5面積%)、反応物を水(2×4L)、次いで1M HCl溶液(2×2L)で洗浄した。
7. 反応混合物を減圧下濃縮して、トルエンおよび残留ピリジンを除去した。
8. トルエン(500mL)を添加し、次いで反応混合物を減圧下濃縮して、所望の生成物を得た。
実施例64
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルの製造
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルを、以下の方法に従い製造できる:
1. 3L丸底フラスコにメカニカルスターラー、温度計および窒素入口を装着。
2. リアクターにK2CO3(123g)を充填。
3. 反応容器の不活性雰囲気下への移動。
4. リアクターの4−メチルアミノ−3−ニトロフェノール(100g)、4−クロロピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(127g)、および乾燥DMSO(1L)での充填。
5. 反応物の激しい撹拌および100℃への加熱。
6. HPLCを使用して反応が完了したと考えられるとき(<0.5面積%4−クロロピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル)、熱反応混合物への3Lの撹拌している冷水(容量で)への注入。
7. 所望の化合物の濾過による、オレンジ色からオレンジ−褐色固体としての単離。
8. 単離固体の水(2×200mL)、続くヘプタン(2×200mL)での濯ぎ。
9. 一定重量に到達するまで、物質の45−50℃で真空オーブンでの乾燥。
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルの製造
1. 3L丸底フラスコにメカニカルスターラー、温度計および窒素入口を装着。
2. リアクターにK2CO3(123g)を充填。
3. 反応容器の不活性雰囲気下への移動。
4. リアクターの4−メチルアミノ−3−ニトロフェノール(100g)、4−クロロピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(127g)、および乾燥DMSO(1L)での充填。
5. 反応物の激しい撹拌および100℃への加熱。
6. HPLCを使用して反応が完了したと考えられるとき(<0.5面積%4−クロロピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル)、熱反応混合物への3Lの撹拌している冷水(容量で)への注入。
7. 所望の化合物の濾過による、オレンジ色からオレンジ−褐色固体としての単離。
8. 単離固体の水(2×200mL)、続くヘプタン(2×200mL)での濯ぎ。
9. 一定重量に到達するまで、物質の45−50℃で真空オーブンでの乾燥。
実施例65
4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボアルデヒドの製造
4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボアルデヒドを、以下の方法に従い製造できる:
1. 1000mL丸底フラスコへの窒素入口、メカニカルスターラー、および温度計の装着。
2. リアクターへの4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(10g)のパウダー・フンネルを介した充填。
3. 2−メチルTHF(100mL)のパウダー・フンネルを介した添加。
4. −25℃の内部温度までのリアクターの冷却。
5. DIBAL(ジイソブチルアルミニウムハイドライド、トルエン中1.5M;72mL)の、内部温度を−15℃以下に維持するような速度での添加用漏斗を介した添加。
6. HPLCまたはGC(ガスクロマトグラフィー)での反応の分析、エステルの消失について確認。
7. 反応の−20℃での撹拌、毎時モニタリング。
8. 反応が2時間後に進行していなければ、さらに0.5当量のDIBAL(ジイソブチルアルミニウムハイドライド)を添加し、反応をモニタリング。全エステルが消費されるまでこの工程を反復。
9. 反応が完了したら、MeOH(10mL)でゆっくりクエンチ。
10. 酒石酸カリウムナトリウム(40g)の200mLの水への添加および溶解するまでの撹拌。
11. 本水性溶液の反応混合物への添加およびRTへの加温。
12. 2−メチルTHF(100mL)の反応容器への添加。
13. 反応物の撹拌しながら50℃で1時間の加熱。
14. 相の分離。
15. 下部水性層の除去。
16. 有機層のセライトプラグを介した濾過。
17. セライトの2−メチルTHF(2×50mL)での濯ぎ。
18. 反応混合物の500mL丸底フラスコへの添加。
19. 反応混合物の、蒸留による〜50mLまでの濃縮。
20. 反応混合物の撹拌しながら0℃への冷却。
21. 反応混合物の1時間、0℃での撹拌。
22. 反応混合物の粗フリットフィルターを介した濾過。
23. 固体のフィルター上での30分〜1時間の乾燥。
24. %アルコールを決定するために固体をGCおよびNMRで分析、必要であればアルコール不純物を除去するためにメタノール中、30℃で1時間(5mLのメタノール/1g化合物)スラリー化。
4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボアルデヒドの製造
1. 1000mL丸底フラスコへの窒素入口、メカニカルスターラー、および温度計の装着。
2. リアクターへの4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(10g)のパウダー・フンネルを介した充填。
3. 2−メチルTHF(100mL)のパウダー・フンネルを介した添加。
4. −25℃の内部温度までのリアクターの冷却。
5. DIBAL(ジイソブチルアルミニウムハイドライド、トルエン中1.5M;72mL)の、内部温度を−15℃以下に維持するような速度での添加用漏斗を介した添加。
6. HPLCまたはGC(ガスクロマトグラフィー)での反応の分析、エステルの消失について確認。
7. 反応の−20℃での撹拌、毎時モニタリング。
8. 反応が2時間後に進行していなければ、さらに0.5当量のDIBAL(ジイソブチルアルミニウムハイドライド)を添加し、反応をモニタリング。全エステルが消費されるまでこの工程を反復。
9. 反応が完了したら、MeOH(10mL)でゆっくりクエンチ。
10. 酒石酸カリウムナトリウム(40g)の200mLの水への添加および溶解するまでの撹拌。
11. 本水性溶液の反応混合物への添加およびRTへの加温。
12. 2−メチルTHF(100mL)の反応容器への添加。
13. 反応物の撹拌しながら50℃で1時間の加熱。
14. 相の分離。
15. 下部水性層の除去。
16. 有機層のセライトプラグを介した濾過。
17. セライトの2−メチルTHF(2×50mL)での濯ぎ。
18. 反応混合物の500mL丸底フラスコへの添加。
19. 反応混合物の、蒸留による〜50mLまでの濃縮。
20. 反応混合物の撹拌しながら0℃への冷却。
21. 反応混合物の1時間、0℃での撹拌。
22. 反応混合物の粗フリットフィルターを介した濾過。
23. 固体のフィルター上での30分〜1時間の乾燥。
24. %アルコールを決定するために固体をGCおよびNMRで分析、必要であればアルコール不純物を除去するためにメタノール中、30℃で1時間(5mLのメタノール/1g化合物)スラリー化。
実施例66
4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミンの製造
4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−メチル−2ニトロベンゼンアミンを、以下の方法に従い製造できる:
1. 2L丸底フラスコ(3頚)へのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラーおよび凝縮器の装着。
2. リアクターへの水(590mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
3. 混合物の撹拌開始、およびリアクターへの酢酸ナトリウム(240g)の充填。
4. 酢酸ナトリウム充填に使用したフラスコの水(30mL)での濯ぎ。
5. 反応物の50℃への加熱。
6. 3,3−ジブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン(395g)の、反応物の内部温度を100℃以下に維持しながらの、50℃での少しずつの添加。
7. 反応物の100℃の内部温度への加熱。
8. 1時間、100℃反応物撹拌後、分析のためのサンプルの取り出し。
9. 出発物質が<1.5%になるまで反応物の100℃での撹拌の維持。
10. 反応が完了したら、反応混合物を<65℃に冷却する。
11. 反応を冷却しながら、5L丸底フラスコ(ジャケット付き4頚)に内部温度プローブ、温度コントローラー、還流凝縮器およびメカニカルスターラーを装着。
12. 5Lリアクターへの酢酸エチル(500mL)のパウダー・フンネルを介した充填および撹拌開始。
13. 5Lリアクターへの4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒド(200g)のパウダー・フンネルを介した充填。
4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミンの製造
1. 2L丸底フラスコ(3頚)へのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラーおよび凝縮器の装着。
2. リアクターへの水(590mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
3. 混合物の撹拌開始、およびリアクターへの酢酸ナトリウム(240g)の充填。
4. 酢酸ナトリウム充填に使用したフラスコの水(30mL)での濯ぎ。
5. 反応物の50℃への加熱。
6. 3,3−ジブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン(395g)の、反応物の内部温度を100℃以下に維持しながらの、50℃での少しずつの添加。
7. 反応物の100℃の内部温度への加熱。
8. 1時間、100℃反応物撹拌後、分析のためのサンプルの取り出し。
9. 出発物質が<1.5%になるまで反応物の100℃での撹拌の維持。
10. 反応が完了したら、反応混合物を<65℃に冷却する。
11. 反応を冷却しながら、5L丸底フラスコ(ジャケット付き4頚)に内部温度プローブ、温度コントローラー、還流凝縮器およびメカニカルスターラーを装着。
12. 5Lリアクターへの酢酸エチル(500mL)のパウダー・フンネルを介した充填および撹拌開始。
13. 5Lリアクターへの4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボアルデヒド(200g)のパウダー・フンネルを介した充填。
14. パウダー・フンネルの酢酸エチル(200mL)での5Lリアクターでの濯ぎ入れ。
15. 5Lリアクターへの95%エタノール(1.3L)の充填。
16. ピルブアルデヒド反応混合物の2Lリアクターから5Lリアクターへの移動。この時点での混合物の温度は〜35℃。
17. 濃NH4OH(1.3L)を温度をモニターしながら少しずつ添加。反応は発熱性であるため、最初の500mLを内部温度を50℃以下に維持しながら少しずつ添加すべきである。総添加時間は〜25分である。高温は、最終生成物の赤色への変化をもたらす。
18. 5Lリアクターの50℃での加熱。
19. 反応混合物の50℃での撹拌。この時点の溶液は通常、帯赤色−オレンジ色である。
20. 反応が完了するまで毎時反応のモニター。
21. 反応が完了したと考えられたら、反応混合物を0℃で2時間冷却。
22. 生成物を、粗焼結ガラスフィルターを介した濾過により単離。
23. リアクターの冷エタノール(150mL)での洗浄。濯ぎ液のフィルターへの移動。
24. 5Lリアクターへの水(2L)の充填。
25. 撹拌およびリアクターの10℃への冷却。
26. 湿ケーキのフィルターから5Lリアクターへの移動。
27. 10℃で60分撹拌。
28. 粗焼結ガラスフィルターを介した生成物の濾過。
29. リアクターの水(250mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
30. 湿ケーキのフィルター上での1時間の乾燥。
31. 生成物の2L丸底フラスコ(一頚)への移動、および一定重量が記録されるまで45℃の浴温度でロータリーエバポレーターを使用した回転式乾燥。
15. 5Lリアクターへの95%エタノール(1.3L)の充填。
16. ピルブアルデヒド反応混合物の2Lリアクターから5Lリアクターへの移動。この時点での混合物の温度は〜35℃。
17. 濃NH4OH(1.3L)を温度をモニターしながら少しずつ添加。反応は発熱性であるため、最初の500mLを内部温度を50℃以下に維持しながら少しずつ添加すべきである。総添加時間は〜25分である。高温は、最終生成物の赤色への変化をもたらす。
18. 5Lリアクターの50℃での加熱。
19. 反応混合物の50℃での撹拌。この時点の溶液は通常、帯赤色−オレンジ色である。
20. 反応が完了するまで毎時反応のモニター。
21. 反応が完了したと考えられたら、反応混合物を0℃で2時間冷却。
22. 生成物を、粗焼結ガラスフィルターを介した濾過により単離。
23. リアクターの冷エタノール(150mL)での洗浄。濯ぎ液のフィルターへの移動。
24. 5Lリアクターへの水(2L)の充填。
25. 撹拌およびリアクターの10℃への冷却。
26. 湿ケーキのフィルターから5Lリアクターへの移動。
27. 10℃で60分撹拌。
28. 粗焼結ガラスフィルターを介した生成物の濾過。
29. リアクターの水(250mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
30. 湿ケーキのフィルター上での1時間の乾燥。
31. 生成物の2L丸底フラスコ(一頚)への移動、および一定重量が記録されるまで45℃の浴温度でロータリーエバポレーターを使用した回転式乾燥。
実施例67
4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミンの製造
4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン1,2−ジアミンを、以下の方法に従い製造できる:
1. 2L丸底フラスコ(4頚)へのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび還流凝縮器の装着。
2. リアクターへのEtOH(125mL)のパウダー・フンネルを介した充填。急速撹拌開始。
3. リアクターへの4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミン(50g)のパウダー・フンネルを介した添加。
4. 反応物の50℃への加熱。
5. 反応物を撹拌しながら、250mLエレンマイヤーへの水(75mL)のパウダー・フンネルを介した充填。急速撹拌開始。
6. 250mLエレンマイヤーへの3.0当量炭酸ナトリウム(41.92g)のパウダー・フンネルを介した充填。
7. 全固体が溶解するまで混合物の撹拌。
8. 懸濁液が50℃に到達したら、炭酸ナトリウム混合物の250mLエレンマイヤーから反応混合物へのパウダー・フンネルを介した移動。
9. 250mLエレンマイヤーへの水(75mL)のパウダー・フンネルを介した添加。急速撹拌開始。
10. 反応フラスコへの添加直前の、250mLエレンマイヤーへの1.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(22.95g)のパウダー・フンネルを介した充填。
11. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
12. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を250mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
13. 反応物の50℃で30分の撹拌。
14. 250mLエレンマイヤーへの水(75mL)のパウダー・フンネルを介した撹拌。急速撹拌開始。
15. 反応フラスコへの添加直前の、250mLエレンマイヤーへの1.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(22.95g)のパウダー・フンネルを介した充填。
16. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
17. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を250mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミンの製造
1. 2L丸底フラスコ(4頚)へのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび還流凝縮器の装着。
2. リアクターへのEtOH(125mL)のパウダー・フンネルを介した充填。急速撹拌開始。
3. リアクターへの4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミン(50g)のパウダー・フンネルを介した添加。
4. 反応物の50℃への加熱。
5. 反応物を撹拌しながら、250mLエレンマイヤーへの水(75mL)のパウダー・フンネルを介した充填。急速撹拌開始。
6. 250mLエレンマイヤーへの3.0当量炭酸ナトリウム(41.92g)のパウダー・フンネルを介した充填。
7. 全固体が溶解するまで混合物の撹拌。
8. 懸濁液が50℃に到達したら、炭酸ナトリウム混合物の250mLエレンマイヤーから反応混合物へのパウダー・フンネルを介した移動。
9. 250mLエレンマイヤーへの水(75mL)のパウダー・フンネルを介した添加。急速撹拌開始。
10. 反応フラスコへの添加直前の、250mLエレンマイヤーへの1.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(22.95g)のパウダー・フンネルを介した充填。
11. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
12. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を250mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
13. 反応物の50℃で30分の撹拌。
14. 250mLエレンマイヤーへの水(75mL)のパウダー・フンネルを介した撹拌。急速撹拌開始。
15. 反応フラスコへの添加直前の、250mLエレンマイヤーへの1.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(22.95g)のパウダー・フンネルを介した充填。
16. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
17. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を250mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
18. 反応物の50℃で30分の撹拌。
19. 250mLエレンマイヤーへの水(150mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
20. 反応フラスコへの添加直前の、250mLエレンマイヤーへの2.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(45.90g)のパウダー・フンネルを介した充填。
21. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
22. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を250mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
23. 反応物を50℃で60分で撹拌。
24. サンプルを反応完了確認のために取る。
25. 反応が>98%完了ならば、工程36に行く。そうでなければ、工程26に続く。
26. 2L反応フラスコへの1.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(22.95g)のパウダー・フンネルを介した充填。
27. 反応混合物の50℃で60分の急速撹拌。
28. サンプルを反応完了確認のために取る。
29. 反応が>98%完了ならば、工程36に行く。そうでなければ、工程30に続く。
30. 2L反応フラスコへの1.0当量炭酸ナトリウム(13.97g)のパウダー・フンネルを介した充填。
31. 反応混合物の50℃で15分での急速撹拌。
32. 2L反応フラスコへの、1.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(22.95g)のパウダー・フンネルを介した充填。
33. 反応混合物の50℃で60分の急速撹拌。
34. サンプルを反応完了確認のために取る。
35. 反応が>98%完了ならば、工程36に行く。
19. 250mLエレンマイヤーへの水(150mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
20. 反応フラスコへの添加直前の、250mLエレンマイヤーへの2.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(45.90g)のパウダー・フンネルを介した充填。
21. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
22. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を250mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
23. 反応物を50℃で60分で撹拌。
24. サンプルを反応完了確認のために取る。
25. 反応が>98%完了ならば、工程36に行く。そうでなければ、工程26に続く。
26. 2L反応フラスコへの1.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(22.95g)のパウダー・フンネルを介した充填。
27. 反応混合物の50℃で60分の急速撹拌。
28. サンプルを反応完了確認のために取る。
29. 反応が>98%完了ならば、工程36に行く。そうでなければ、工程30に続く。
30. 2L反応フラスコへの1.0当量炭酸ナトリウム(13.97g)のパウダー・フンネルを介した充填。
31. 反応混合物の50℃で15分での急速撹拌。
32. 2L反応フラスコへの、1.0当量亜ジチオン酸ナトリウム(22.95g)のパウダー・フンネルを介した充填。
33. 反応混合物の50℃で60分の急速撹拌。
34. サンプルを反応完了確認のために取る。
35. 反応が>98%完了ならば、工程36に行く。
36. 反応が完了したと考えられたら、2L反応フラスコへの水(125mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
37. 反応混合物の10℃への冷却および1時間の撹拌。
38. 生成物の、粗フリットガラスフィルターを介した濾過による単離。
39. リアクターの水(50mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
40. 滴らなくなるまで湿ケーキをフィルター上で乾燥。
41. 2L反応フラスコへの水(500mL)のパウダー・フンネルを介した添加。
42. ケーキの反応フラスコへ戻すためのパウダー・フンネルを介した移動。
43. 物質の室温で60分での撹拌。
44. 生成物の粗フリットガラスフィルターを介した濾過による単離。
45. リアクターの水(25mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
46. 湿ケーキのフィルター上での約1時間の乾燥。
47. 生成物の2L丸底フラスコ(一頚)への移動、および一定重量が記録されるまで50℃の温度の浴でのロータリーエバポレーターを使用したゆっくりの回転乾燥。
37. 反応混合物の10℃への冷却および1時間の撹拌。
38. 生成物の、粗フリットガラスフィルターを介した濾過による単離。
39. リアクターの水(50mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
40. 滴らなくなるまで湿ケーキをフィルター上で乾燥。
41. 2L反応フラスコへの水(500mL)のパウダー・フンネルを介した添加。
42. ケーキの反応フラスコへ戻すためのパウダー・フンネルを介した移動。
43. 物質の室温で60分での撹拌。
44. 生成物の粗フリットガラスフィルターを介した濾過による単離。
45. リアクターの水(25mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
46. 湿ケーキのフィルター上での約1時間の乾燥。
47. 生成物の2L丸底フラスコ(一頚)への移動、および一定重量が記録されるまで50℃の温度の浴でのロータリーエバポレーターを使用したゆっくりの回転乾燥。
実施例68
1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1Hベンゾイミダゾル−2−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造。
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンを、以下の方法に従い製造できる:
1. 2L、4頚丸底フラスコへのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器の装着。
2. リアクターへの4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(200g)のパウダー・フンネルを介した充填。
3. リアクターへのアセトニトリル(1L)のパウダー・フンネルを介した充填。
4. 環境温度および窒素雰囲気下混合物の撹拌開始。
5. 20±5分後、リアクターへの4−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(104g)のパウダー・フンネルを介した添加。
6. サンプルを反応完了を確認するためイソチオシアネート添加30分後に取る。
7. 反応が完了したら、混合物を粗フリットガラスフィルターを通して濾過。
8. リアクターのアセトニトリル(200mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
9. 固体を除去するためにアセトニトリル(200mL)で洗浄。
10. 濾液のメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器を備えた3L、4頚丸底フラスコへの移動。
11. リアクターへのN,N−ジイソプロピルエチルアミンのパウダー・フンネルを介した充填。
1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1Hベンゾイミダゾル−2−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造。
1. 2L、4頚丸底フラスコへのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器の装着。
2. リアクターへの4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(200g)のパウダー・フンネルを介した充填。
3. リアクターへのアセトニトリル(1L)のパウダー・フンネルを介した充填。
4. 環境温度および窒素雰囲気下混合物の撹拌開始。
5. 20±5分後、リアクターへの4−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(104g)のパウダー・フンネルを介した添加。
6. サンプルを反応完了を確認するためイソチオシアネート添加30分後に取る。
7. 反応が完了したら、混合物を粗フリットガラスフィルターを通して濾過。
8. リアクターのアセトニトリル(200mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
9. 固体を除去するためにアセトニトリル(200mL)で洗浄。
10. 濾液のメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器を備えた3L、4頚丸底フラスコへの移動。
11. リアクターへのN,N−ジイソプロピルエチルアミンのパウダー・フンネルを介した充填。
12. リアクターへの2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロライドの、4等分の10分毎のパウダー・フンネルを介した充填(総添加時間30分)。最後の添加後、反応混合物をさらに10分撹拌。
13. 反応物の50℃±5℃での加熱。
14. 反応完了確認のために混合物を加熱30分後サンプルを取る。
15. 反応が完了したら、反応混合物を直列0.2μmカプセルフィルターを通して、工程10の通り装備した3L丸底フラスコに移動。
16. 水のパウダー・フンネルを介した充填。
17. 反応物の50℃±5℃での加熱。
18. 2時間加熱後、反応混合物を20−25℃に冷却し、さらに1時間撹拌。
19. 生成物を中程度(medium)フリットファラスフィルターを通した濾過により単離。
20. リアクターの2:1アセトニトリル/水(300mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
21. フィルターケーキの2:1アセトニトリル/水(300mL)での洗浄。
22. 湿ケーキのフィルター上での約1時間の乾燥。
23. 生成物の乾燥皿への移動および物質の70±5℃の真空オーブンで、窒素の少量の抽気と共に残存アセトニトリルが410ppmになるまで乾燥。
24. 再結晶のために、生成物を、メカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器を備えたリアクターで15容量(重量対容量)のEtOH中加熱還流。
25. 混合物を、蒸留ヘッドが凝縮器に変わったとき(substituted for)30分還流。
26. EtOHを4容量が残るまで蒸留。加熱を止め、1容量の水を添加。
27. 混合物を0−5℃に冷却。
28. 生成物を中程度(medium)フリットファラスフィルターを通した濾過により単離。
29. リアクターの4:1 EtOH/水(1容量)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
30. フィルターケーキの水(1容量)での洗浄。
31. 湿ケーキのフィルター上での約1時間の乾燥。
32. 生成物の乾燥皿への移動、および物質の50℃±5℃の真空オーブンで、窒素の少量の抽気と共に一定重量になるまで乾燥。
13. 反応物の50℃±5℃での加熱。
14. 反応完了確認のために混合物を加熱30分後サンプルを取る。
15. 反応が完了したら、反応混合物を直列0.2μmカプセルフィルターを通して、工程10の通り装備した3L丸底フラスコに移動。
16. 水のパウダー・フンネルを介した充填。
17. 反応物の50℃±5℃での加熱。
18. 2時間加熱後、反応混合物を20−25℃に冷却し、さらに1時間撹拌。
19. 生成物を中程度(medium)フリットファラスフィルターを通した濾過により単離。
20. リアクターの2:1アセトニトリル/水(300mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
21. フィルターケーキの2:1アセトニトリル/水(300mL)での洗浄。
22. 湿ケーキのフィルター上での約1時間の乾燥。
23. 生成物の乾燥皿への移動および物質の70±5℃の真空オーブンで、窒素の少量の抽気と共に残存アセトニトリルが410ppmになるまで乾燥。
24. 再結晶のために、生成物を、メカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器を備えたリアクターで15容量(重量対容量)のEtOH中加熱還流。
25. 混合物を、蒸留ヘッドが凝縮器に変わったとき(substituted for)30分還流。
26. EtOHを4容量が残るまで蒸留。加熱を止め、1容量の水を添加。
27. 混合物を0−5℃に冷却。
28. 生成物を中程度(medium)フリットファラスフィルターを通した濾過により単離。
29. リアクターの4:1 EtOH/水(1容量)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
30. フィルターケーキの水(1容量)での洗浄。
31. 湿ケーキのフィルター上での約1時間の乾燥。
32. 生成物の乾燥皿への移動、および物質の50℃±5℃の真空オーブンで、窒素の少量の抽気と共に一定重量になるまで乾燥。
実施例69
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
4−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(200mg、1mmol)を、4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(350mg、1mmol)の3mLのアセトニトリル中の混合物に添加した。反応物を20分、環境温度で撹拌し、HPLCでモニターした。トリエチルアミン(0.3mL、2.2mmol)、続いて2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド(270mg、1.05mmol)を添加した。反応混合物を50℃で5時間加熱した。加熱を止め、1.5mLの水を添加した。混合物を2時間撹拌後、固体を濾過により回収し、2:1アセトニトリル/水(3×1mL)で洗浄して、317mg(61%)の表題化合物を得た。
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
4−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(200mg、1mmol)を、4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(350mg、1mmol)の3mLのアセトニトリル中の混合物に添加した。反応物を20分、環境温度で撹拌し、HPLCでモニターした。トリエチルアミン(0.3mL、2.2mmol)、続いて2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド(270mg、1.05mmol)を添加した。反応混合物を50℃で5時間加熱した。加熱を止め、1.5mLの水を添加した。混合物を2時間撹拌後、固体を濾過により回収し、2:1アセトニトリル/水(3×1mL)で洗浄して、317mg(61%)の表題化合物を得た。
実施例70
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
4−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(200mg、1mmol)を、4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(350mg、1mmol)の3mLのアセトニトリル中の混合物に添加した。20分、環境温度で撹拌後、HPLC分析は完全な変換を示した。チオウレア(553mg、1mmol)のPOCl3(3mL)中の混合物を環境温度で撹拌した。4時間後、混合物を約50℃で加熱した。2時間加熱およびHPLCでモニター後、表題化合物を得た。
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
4−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(200mg、1mmol)を、4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(350mg、1mmol)の3mLのアセトニトリル中の混合物に添加した。20分、環境温度で撹拌後、HPLC分析は完全な変換を示した。チオウレア(553mg、1mmol)のPOCl3(3mL)中の混合物を環境温度で撹拌した。4時間後、混合物を約50℃で加熱した。2時間加熱およびHPLCでモニター後、表題化合物を得た。
実施例71
4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリルの製造
工程1. 4−(4−アミノ−3−ニトロ−フェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルの合成
炭酸カリウム(9g)を、真空で加熱しながら乾燥させた;窒素下室温に冷却した。4−アミノ−3−ニトロフェノール(3.4g)、4−クロロ−2−シアノピリジン(3.0g)およびジメチルスルホキシド(30mL、無水)を添加した。系を窒素下で103℃に加熱しながら撹拌し、その温度で1時間維持した。反応物を次いで室温に冷却し、氷/H2O(500mL)に注ぎ、沈殿を回収し、洗浄し(H2O)、溶解し(EtOAc)、乾燥させ(N2SO4)、濾過し、固体まで搾った(stripped to)。これを懸濁し(Et2O)、回収し、空気乾燥(4.1g(73.5%))し、2回目を回収した(0.55g、10%)。M/z=257(M+1)。
4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリルの製造
工程2. N−[4−(2−シアノ−ピリジン−4−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニル]−2,2,2−トリフルオロ−N−メチル−アセトアミドの合成
炭酸カリウム(1.6g)を、真空で加熱しながら乾燥させ、室温に冷却し、ジクロロメタン(30mL)に4−(4−アミノ−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリル(2.0g)と共に窒素下懸濁した。これを0℃に冷却し、非希釈(neat)トリフルオロ酢酸無水物(2.2mL)を添加した。10分、0℃の後、混合物をジクロロメタンで希釈し、洗浄し(H2O、水性NaCl)、乾燥させ(K2CO3)、濾過し、黄色泡状物まで搾った。M/z=353(M+1)。この生成物をさらに精製することなく使用した。ヨードメタン(0.53mL)を、化合物76b(7.8mmol)を含むジメチルホルムアミドDMF(30mL)中の炭酸カリウム(1.858g)の懸濁液に窒素下添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでH2O(300mL)に注ぎ、抽出し(Et2O、3×150mL)、合わせた抽出物を洗浄し(H2O、水性NaCl)、乾燥させ(炭酸カリウム)、濾過し、搾ってオレンジ色油状物を得た(7.4922g)。m/z=367(M+1)。
工程3. 4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリルの合成
NaOH(1mL、1N水性)を、N−[4−(2−シアノ−ピリジン−4−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニル]−2,2,2−トリフルオロ−N−メチル−アセトアミド(76c、440mg)のエタノール(6mL)溶液に室温で添加した。40分後、混合物をH2O(20mL)で希釈し、0℃に冷却した。明オレンジ色結晶を回収し、洗浄し(H2O)、空気乾燥した(311.1mg、94%)。m/z=271(M+1)。
工程4. 4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリルの合成:
パラジウム/炭素(46mg、10%w/w)を、MeOH(2mL)に窒素下懸濁した。得られた懸濁液を、窒素下、4−(4メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル(311mg)のMeOH(3mL)懸濁液に室温で添加した。雰囲気を水素と変え、系を1atmの水素下で1時間撹拌した。雰囲気を次いで窒素と変え、混合物を濾過し(セライト)、濾液をさらに精製することなく次反応に使用した。M/z=242(M+1)。2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(250mg)を化合物76eのMeOH(10mL)溶液に添加した。溶液を還流で2時間撹拌した。次いで、無水FeCl3(1.3当量、244mg)を反応物に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をEtOAcおよび水を含む分液漏斗に添加した。層を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、飽和水性Na2CO3溶液、水、および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。この物質をクロマトグラフィーに付し(勾配0−5%MeOHのジクロロメタン溶液、シリカゲル)、所望の化合物を28%収率で化合物76gから単離した。m/z= 428(M+1)。
実施例72
4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミンの製造
NaOMe(1.5mL、6.3mmol、MeOH中25wt%)を、4−(4(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリル(1.72g、6.3mmol)の1−PrOH(10mL)中の混合物に添加した。混合物を50℃(内部温度)で加熱した。1時間撹拌後、HPLC分析は出発物質の完全な変換を示した。NH4OAc(1.46g、18.9mmol)を添加し、混合物を70℃に加熱した。1時間、70℃の後、混合物を85℃に加熱した。同時に、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(0.8mL、7.56mmol)を4×0.2mLずつ、30分毎に添加した。混合物を85℃で20時間加熱した。混合物を次いで環境温度に冷却し、水(10mL)を添加した。数時間撹拌後、混合物を氷/水浴で冷却した。1時間氷/水浴の後、固体を濾過により回収し、1:1 1−PrOH/水(2×7mL)で洗浄した。固体を真空オーブンで。50℃で約16時間乾燥させて、0.982g(41%)の表題化合物を得た。
4−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミンの製造
実施例73
4−クロロ−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジンの製造
NaOMe(0.46mL、2mmol、MeOH中25wgt%)を、4−クロロ2−シアノ−ピリジン(277mg、2mmol)の1−PrOH(3mL)中の混合物に添加した。混合物を50℃に加熱した(反応ブロック温度)。1時間加熱後、HPLC分析は出発物質の完全は変換を示した。混合物を70℃に加熱し、NH4OAc(462mg、6mmol)を添加した。1時間、70℃の後、混合物を85℃に加熱した。同時に、ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(0.25mL、2.4mmol)を、4×0.063mLずつ、30分毎に添加した。混合物を85℃で約20時間加熱した。粗生成物はHPLC分析により72.4%(LCAP)であり、LC−MS分析により確認された。
4−クロロ−2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジンの製造
実施例74
4−クロロ−2−シアノ−ピリジン
4−クロロ−2−ピリジンカルボキサミド(93.9g、0.6moles)およびTEA(125mL、0.9moles)のEtOAc(500mL)溶液を、0.2℃に外部冷却ユニットを使用して冷却した。TFAA(92mL、0.66moles)を添加用漏斗を介して40分にわたり添加した。内部温度は添加中に10℃に上昇した。添加完了時の温度は0.0℃であった。添加後、冷蔵庫を切った。さらに30分後、HPLC分析は4.3%(LCAP)の出発物質を示した。さらに8.3mL(0.06moles)のTFAAを添加した。反応混合物をさらに20分撹拌後、HPLC分析は完全な変換を示した。10%水性K2CO3(w/v、500mL)を添加した。内部温度は13.7から22.0℃に上昇した。混合物を20分撹拌後分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をEtOAc(150mL)で抽出した。合わせた有機層を10%水性クエン酸(w/v、300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を真空オーブンで50℃で16時間乾燥させて、72.85g(87%)の表題化合物を得た:
4−クロロ−2−シアノ−ピリジン
実施例75
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル
4−クロロ−2−シアノ−ピリジン(6.9g、0.05moles)、4−メチルアミノ−3ニトロフェノール(8.4g、0.05moles)、およびK2CO3(10.4g、0.075moles)のDMSO(80mL)中の混合物を60℃に加熱した。11.5時間後、HPLC分析は両出発物質の完全な消費を示した。20℃に冷却後、水(240mL)を反応混合物に添加した。温度は40℃に上がり、その後環境温度に低下した。固体を濾過により回収し、水(2×40mL)で洗浄した。次いで固体をヘプタン(40mL)中でスラリー化した。固体を回収し、ヘプタン(40mL)で洗浄した。粗生成物を真空オーブンで50℃で16時間乾燥させて、10.33g(76%)の表題化合物を得た:
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル
実施例76
4−(4−メチルアミノ−3−アミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル
4−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル(5.0g、0.019moles)のEtOH(15mL)溶液を40℃に加熱した。N2CO3(4.7g、0.044moles)、続いてH2O(8.4mL)を添加した。Na2S2O4(3.3g、0.019moles)、続いてH2O(10mL)を添加した。温度は41.7から49.5℃に上がった。41.7℃に冷却後、Na2S2O4(3.3g、0.019moles)、続いてH2O(10mL)を添加した。温度は44.5℃に上がった。36.7℃に冷却後、Na2S2O4(6.6g、0.038moles)、続いてH2O(20mL)を添加した。温度は44.0℃に上がった。HPLC分析は4.1%(LCAP)の出発物質を示した。さらにNa2S2O4(3.3g、0.019moles)を添加した。さらに15分撹拌後、加熱を止め、H2O(12.5mL)を添加した。25℃で、さらにNa2CO3(1.3g、0.012moles)を添加し、混合物を氷/水浴で冷却した。5℃未満で、混合物を30分放置した(age)(1.5℃の最終温度)。固体を濾過により回収し、H2Oで洗浄した(10mL、続いて5mL)。固体をフィルター上で30分乾燥させ、次いで反応フラスコに移し、H2O(50mL)を添加した。混合物を45分撹拌した。固体を次いで濾過により回収し、H2O(2×10mL)で洗浄した。粗生成物を真空オーブンで、50℃で16時間乾燥させ、3.50g(76%)の表題化合物を得た:
4−(4−メチルアミノ−3−アミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル
実施例77
4−[1−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2カルボニトリル。
4−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネート(9.65g、0.0475moles)を、4−(4−メチルアミノ−3−アミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル(12.0g、0.05moles)のMeCN(60mL)溶液に添加した。HPLC分析は、40分後にアミンの完全な変換を示した。混合物を濾過し、除いた固体をMeCN(2×12mL)で洗浄した。DIPEA(17.5mL、0.1moles)を濾液に添加した。2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド(DMC)を、4×2.11gずつ(8.44g、0.05moles)、10分毎に添加した。最終添加後、混合物をさらに10分撹拌し、その時HPLC分析は完全な変換を示した。混合物を次いで50℃(内部温度)に加熱した。45分、50℃の後、HPLC分析は生成物への完全な変換を示した。混合物を環境温度に冷却し、次いでH2O(45mL)を添加した。反応混合物は最初は均質であり、その後化合物が混合物から沈殿し始めた。2時間撹拌後、固体を濾過により回収し、2:1 MeCN/H2O(2×20mL)で洗浄した。粗生成物を真空オーブンで、50℃で16時間乾燥させ、16.10g(78%)の表題化合物を得た:
4−[1−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2カルボニトリル。
実施例78
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
NaOMe(0.23mL、1mmol、MeOH中25wgt%)を、実施例77(409mg、1mmol)のMeOH(4mL)中の混合物に添加した。1時間、環境温度の後、HPLC分析は46.2%(LCAP)の出発物質を示した。混合物を50℃に加熱した(反応ブロック温度)。1時間加熱後、HPLC分析は4.1%(LCAP)の出発物質が残っていることを示した。NH4OAc(231mg、3mmol)、続いて3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(0.13mL、1.2mmol)を添加した。混合物を50℃で約20時間加熱した。さらに3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(0.06mL、0.58mmol)を添加し、混合物を60℃で加熱した。24時間、60℃の後、混合物を環境温度に冷却した。水(4mL)、続いてEtOAc(4mL)を添加した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をIPA(4mL)に溶解した。メタンスルホン酸(0.020mL)を、IPA溶液の1mLの溶液に添加した。混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を次いで環境温度に冷却し、濃縮して、表題化合物を得た:APCI MS [M+H]+=519。
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
実施例79
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
NaOMe(0.23mL、1mmol、MeOH中25wgt%)を、実施例77(409mg、1mmol)の1−PrOH(2mL)中の混合物に添加した。混合物を50℃に加熱した(反応ブロック温度)。1時間加熱後、HPLC分析は出発物質の完全な変換を示した。混合物を70℃に加熱し、NH4OAc(231mg、3mmol)を添加した。1時間、70℃の後、混合物を85℃に加熱した。同時に、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(0.13mL、1.2mmol)を4×0.033mLずつ、30分毎に添加した。混合物を85℃で約20時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、水(2mL)を添加した。数時間撹拌後、固体を濾過により回収し、1:1 1−PrOH/水(2×3mL)で洗浄した。固体を真空オーブンで50℃で約16時間乾燥させ、0.11g(21%)の表題化合物を得た。
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
本発明の好ましい態様を説明し、記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変化を成し得ることは認められよう。
Claims (17)
- 式(I)の化合物
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択され;
各R4は独立してヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(a)式(II)の化合物と式(III)の化合物を反応させて、式(IV)の化合物を得て
(b)式(IV)の化合物においてZがシアノ、COOR5またはCH2OR5であるとき、該化合物を、ZがCHOである式(IV)の化合物に変換し;
(c)式(IV)の化合物においてZがシアノであるとき、該シアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、そして該アミジノ官能性と式(Va)の化合物をイミダゾール環形成条件下で反応させ;または式(IV)の化合物においてZがCHOであるとき、該化合物と式(Vb)の化合物を反応させて、式(VI)の化合物を得て
(d)式(VI)の化合物においてQがNO2であるとき、該化合物を、QがNH2である式(VI)の化合物に変換し;
(e)QがNH2である式(VI)の化合物と、式(VII)の化合物を反応させて、式(VIII)の化合物またはその互変異性体を得て
(g)所望により該式(I)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て;
(h)所望により式(I)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し;そして
(i)所望により式(I)の化合物または互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、式(I)のエステル、代謝物、またはプロドラッグに変換する
ことを含む、方法。 - 工程(a)を有機または無機塩基と共に極性溶媒中で行う、請求項1記載の方法。
- 無機塩基をNaOH、KOH、CaCO3、およびK2CO3から成る群から選択する、請求項2記載の方法。
- 極性溶媒をジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから成る群から選択する、請求項2記載の方法。
- 工程(b)が、ZがCOOR5である式(IV)の化合物と還元剤の反応を含む、請求項1記載の方法。
- R5がtert−ブチルである、請求項5記載の方法。
- 還元剤がジイソブチルアルミニウムハイドライドである、請求項5記載の方法。
- 工程(c)をNH4OHと共に極性溶媒中で行う、請求項1記載の方法。
- 極性溶媒が酢酸エチルおよびエタノールの混合物である、請求項8記載の方法。
- 工程(d)がQがNO2である式(VI)の化合物と還元剤の反応を含む、請求項1記載の方法。
- 還元剤が亜ジチオン酸ナトリウムである、請求項10記載の方法。
- 工程(e)をアセトニトリル中で行う、請求項1記載の方法。
- 工程(f)の脱硫剤がFeCl3、2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド、2−クロロ−1,3ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびPOCl3から成る群から選択される、請求項1記載の方法。
- 式(I)
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択され;
各R4はヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立して選択され;
ここで、R1、R2、R3およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(a)式(I)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか;または
(b)式(I)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む方法。 - 式(I)
各R1は、独立してヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は、独立してハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択され;
各R4は独立してヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてよく;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2または3であり;
cは1または2である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって:
式(XIII)の化合物と式(XIV)の化合物を反応させて、式(I)の化合物を得るか
式(XV)の化合物と式(Vb)の化合物を反応させて、式(I)の化合物を得るか
式(VIII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(I)の化合物を得る
- 式(I)の化合物が、以下から成る群から選択される、請求項1記載の方法:
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾル−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メタノール、
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
(3−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル2−イル}−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(3−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
[4−フルオロ−3−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−フェニル]−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−ブロモ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−フルオロ−3−イソプロピル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−イソプロピル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(5−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(5−tert−ブチル−2−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(5−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−{4−[2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(2,5−ジメトキシ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(2−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミン、
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル)−3H−イミダゾル−4−イル)−メタノン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
{1−エチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{6−メトキシ−1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−アミン、
{6−メトキシ−1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]1H−ベンゾイミダゾル−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾル−4−イル)−メタノン、
{1−エチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イルアミノ}−5−トリフルオロメチル−フェノール、および
3−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾル−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾル−2−イルアミノ}−6−トリフルオロメチル−フェノール;
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