KR20080039964A - 치환된 벤즈이미다졸 및 그의 제조 방법 - Google Patents

치환된 벤즈이미다졸 및 그의 제조 방법 Download PDF

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KR20080039964A
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브리지트 알. 밀러
브래디 에스. 스틸웰
데이비드 에이. 지젤
타이슨 스위프트니
브라이언 디아즈
단린 구
조나단 피. 반 다이크
데이비드 라이크만
다니엘 제이. 푼
테레사 이. 피크
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노파르티스 아게
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Abstract

키나제 매개 장애의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 신규한 치환된 벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112008015359803-PCT00128
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, a, b 및 c는 본원에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
키나제 매개 장애, 치환된 벤즈이미다졸, Raf 키나제, MAPK

Description

치환된 벤즈이미다졸 및 그의 제조 방법 {SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLES AND METHODS OF PREPARATION}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2005년 8월 30일자로 출원된 미국 가출원 제60/713,108호, 2005년 8월 30일자로 출원된 미국 가출원 제60/712,539호, 2005년 10월 27일자로 출원된 미국 가출원 제60/731,591호, 및 2006년 2월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/774,684호에 대해 35 U.S.C. 119(e) 하의 이익을 청구하며, 상기 각각의 출원은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 신규한 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 에스테르, 대사물질, 프로드러그, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Raf 세린/트레오닌 키나제는 세포외 자극에 반응하여 복합 전사 프로그램을 제어하는 Ras/미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 신호전달 모듈의 필수적인 성분이다. Raf 유전자는 ras 종양유전자에 결합하는 것으로 알려진 고도로 보존된 세린-트레오닌-특이적 단백질 키나제를 코딩한다. 이는 수용체 티로신 키나제, p21 ras, Raf 단백질 키나제, Mek1 (ERK 활성화제 또는 MAPKK) 키나제 및 ERK (MAPK) 키나제로 이루어진 것으로 믿어지는 신호 전달 경로의 일부분인데, 상기 키나제들은 궁극적으로 전사 인자를 인산화시킨다. 상기 경로에서, Raf 키나제는 Ras에 의해 활성화되며, 이중 특이성 트레오닌/티로신 키나제인 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제의 2가지 동종형 (Mek1 및 Mek2로 지칭됨)을 인산화 및 활성화시킨다. 2가지 Mek 동종형 모두는 미토겐 활성화된 키나제 1 및 2를 활성화시킨다 (MAPK, 세포외 리간드 조절된 키나제 1 및 2 또는 Erk1 및 Erk2로도 지칭됨). MAPK는 전사 인자를 비롯한 많은 기질을 인산화시키며, 그렇게 함으로써 그의 전사 프로그램을 설정한다. Ras/MAPK 경로에 있어서 Raf 키나제의 참여는 증식, 분화, 생존, 종양발생성 변형 및 아폽토시스와 같은 많은 세포 기능에 영향을 주며 이들을 조절한다.
많은 신호전달 경로에서 Raf의 필수적인 역할 및 위치는 모두 포유동물 세포의 탈조절되고 우세한 억제성 Raf 돌연변이체를 이용한 연구로부터 뿐만 아니라 모델 유기체의 생화학적 및 유전학적 기술을 이용한 연구로부터 입증되었다. 많은 경우, 세포 티로신 인산화를 자극하는 수용체에 의한 Raf의 활성화는 Ras의 활성에 의존하며, 이는 Ras가 Raf의 상류에서 작용함을 나타낸다. 활성화되면, Raf-1은 Mek1을 인산화 및 활성화시키며, 이는 MAPK (미토겐-활성화된 단백질 키나제)와 같은 하류 효과기로 신호가 전파되게 한다 (문헌 [Crews et al. (1993) Cell 74:215]). Raf 세린/트레오닌 키나제는 동물 세포의 증식에 관여하는 주요한 Ras 효과기인 것으로 여겨진다 (문헌 [Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci. 19:279]).
Raf 키나제는 3가지 별개의 동종형, 즉 Raf-1 (c-Raf), A-Raf 및 B-Raf를 가지며, 이들은 Ras와 상호작용하는 능력, MAPK 키나제 경로를 활성화시키는 능력, 조직 분포 및 세포이하의 위치화에 의해 구분된다 (문헌 [Marias et. al., Biochem. J. 351:289-305, 2000]; [Weber et. al., Oncogene 19:169-176, 2000]; [Pritchard et. al., Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995]). Raf 키나제는 Ras에 의해 활성화되며, 이중 특이성 트레오닌/티로신 키나제인 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제의 2가지 동종형 (Mek1 및 Mek2로 지칭됨)을 인산화 및 활성화시킨다. 2가지 Mek 동종형 모두는 미토겐 활성화된 키나제 1 및 2 (MAPK, 세포외 리간드 조절된 키나제 1 및 2 또는 Erk1 및 Erk2로도 지칭됨)를 활성화시킨다. MAPK는 세포질 단백질 및 ETS 족의 전사 인자를 비롯한 많은 기질을 인산화시킨다. Ras/MAPK 경로에서 Raf 키나제의 참여는 증식, 분화, 생존, 세포 주기 진행 및 아폽토시스와 같은 많은 세포 기능에 영향을 주며 이들을 조절한다.
Ras 유전자 중 하나의 활성화 돌연변이는 모든 종양의 약 20％에서 볼 수 있으며, Raf/MEK/ERK 경로는 모든 종양의 약 30％에서 활성화된다 (문헌 [Bos et. al., Cancer Res. 49:4682-4689, 1989]; [Hoshino et. al., Oncogene 18:813-822, 1999]). 최근의 연구에서는 피부 모반에서의 B-Raf 돌연변이가 멜라닌세포 신생물의 개시에 있어서 중요한 단계임이 밝혀졌다 (문헌 [Pollock et. al., Nature Genetics 25:1-2, 2002]). 또한, 최근의 연구는 B-Raf의 키나제 도메인에서의 활성화 돌연변이가 흑색종의 약 66％, 결장 암종의 12％, 및 간암의 14％에서 발생함 을 밝혀내었다 (문헌 [Davies et. al., Nature 417:949-954, 2002]) ([Yuen et. al., Cancer Research 62:6451-6455, 2002]) ([Brose et. al., Cancer Research 62:6997-7000, 2002]).
Raf/MEK/ERK 경로의 Raf 키나제 수준에서의 억제는 과발현되거나 돌연변이된 수용체 티로신 키나제, 활성화된 세포내 티로신 키나제를 갖는 종양, 비정상적으로 발현된 Grb2 (Sos 교환 인자에 의해 Ras를 자극시키는 어댑터 단백질)를 갖는 종양, 뿐만 아니라 Raf 그 자체의 활성화 돌연변이를 함유하는 종양에 대한 치료제로서 잠재적으로 효과적일 수 있다. 초기 임상 시험에서, B-Raf를 또한 억제하는 Raf-1 키나제의 억제제는 암 요법에서 치료제로서의 전망을 보여주었다 (문헌 [Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248, 2002]; [Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8:2249-2253, 2002]).
RNA 안티센스 기술의 적용을 통한 세포주에서의 Raf 발현의 파괴는 Ras 및 Raf-매개 종양발생 둘다를 억제하는 것으로 나타났다 (문헌 [Kolch et al., Nature 349:416-428, 1991]; [Monia et al., Nature Medicine 2(6):668-675, 1996]).
몇몇 Raf 키나제 억제제는 시험관내 및/또는 생체내 분석에서 종양 세포 증식 억제에 있어서의 현저한 효능이 기재되었다 (예를 들어, 미국 특허 제6,391,636호, 제6,358,932호, 제6,037,136호, 제5,717,100호, 제6,458,813호, 제6,204,467호 및 제6,268,391호 참조). 다른 특허 및 특허 출원들은 백혈병의 치료 (예를 들어, 미국 특허 제6,268,391호, 및 제6,204,467호, 및 공개된 미국 특허 출원 제20020137774호; 제20020082192호; 제20010016194호; 및 제20010006975호 참조), 또 는 유방암의 치료 (예를 들어, 미국 특허 제6,358,932호, 제5,717,100호, 제6,458,813호, 제6,268,391호, 및 제6,204,467호, 및 공개된 미국 특허 출원 제20010014679호 참조)를 위한 Raf 키나제 억제제의 용도를 제안한다.
2005년 8월 30일자로 출원된 미국 가출원 제60/713,108호, 2005년 8월 30일자로 출원된 미국 가출원 제60/712,539호, 2005년 10월 27일자로 출원된 미국 가출원 제60/731,591호, 2006년 2월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/774,684호는 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 그의 합성 방법, 및 용도를 개시한다. 여기에 기재된 화합물은 유효한 키나제 억제제이며, Raf 키나제와 같은 키나제에 의해 매개되는 증식성 질환의 치료에 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 벤즈이미다졸 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 에스테르, 대사물질, 프로드러그, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제조하는 개선된 방법 및 상기 제조와 관련된 중간체를 제공한다.
Figure 112008015359803-PCT00001
상기 식에서,
각각의 R1은 히드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬)술파닐, (C1-6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 할로(C1-6 알킬)이고;
각각의 R3은 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 헤테로시클로알킬카르보닐, 카르복실, (C1-6 알콕시)카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 카르보니트릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 임의로 히드록시, 할로, C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), C1-6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이고;
c는 1 또는 2이다.
본 발명의 일 측면에 따라,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고;
(b) 화학식 IV의 화합물에서 Z가 COOR5 또는 CH2OR5일 경우, 상기 화합물을 Z가 CHO인 화학식 IV의 화합물로 전환시키고;
(c) 화학식 IV의 화합물에서 Z가 시아노일 경우, 시아노 관능기를 아미디노 관능기로 전환시키고, 상기 아미디노 관능기를 이미다졸 고리 형성 조건하에 하기 화학식 Va의 화합물과 반응시키거나; 또는 화학식 IV의 화합물에서 Z가 CHO일 경우, 상기 화합물을 하기 화학식 Vb의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고;
(d) 화학식 VI의 화합물에서 Q가 NO2일 경우, 상기 화합물을 Q가 NH2인 화학식 VI의 화합물로 전환시키고;
(e) Q가 NH2인 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 수득하고;
(f) 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 탈황제와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고;
(g) 임의로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 산과 반응시켜 제1의 제약상 허용되는 염을 수득하고;
(h) 임의로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제1의 제약상 허용되는 염을 제2의 제약상 허용되는 염으로 전환시키고; 또한
(i) 임의로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 화학식 I의 화합물의 에스테르, 대사물질 또는 프로드러그로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 에스테르, 대사물질, 프로드러그, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112008015359803-PCT00002
Figure 112008015359803-PCT00003
Figure 112008015359803-PCT00004
Figure 112008015359803-PCT00005
Figure 112008015359803-PCT00006
Figure 112008015359803-PCT00007
Figure 112008015359803-PCT00008
Figure 112008015359803-PCT00009
Figure 112008015359803-PCT00010
상기 식들에서,
각각의 R1은 히드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬)술파닐, (C1-6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 할로(C1-6 알킬)이고;
각각의 R3은 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 헤테로시클로알킬카르보닐, 카르복실, (C1-6 알콕시)카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 카르보니트릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 임의로 히드록시, 할로, C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), C1-6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이고;
c는 1 또는 2이고;
Q는 NH2 또는 NO2이고;
L1 또는 L2 중 하나는 할로이고, L1 또는 L2 중 다른 하나는 OH 또는 그의 음이온이고;
Z는 시아노, COOR5, CH2OR5, CHO, 또는 1개 또는 2개의 R4기로 치환된 이미다졸-2-일이고, R5는 수소 또는 히드록시 보호기이고;
화학식 Va에서 Xa는 이탈기이고, 화학식 Vb에서 R4p 및 R4q는 독립적으로 H 또는 R4이되, R4p 및 R4q 중 적어도 하나는 R4이고, Xb는 =0 또는 =NH0H이되, 화학식 VI의 화합물이 화학식 Va의 화합물로부터 제조될 경우 c는 1이다.
일부 실시양태에서, (a) 부분은 극성 용매 중 유기 또는 무기 염기에서 수행된다. 적합한 무기 염기에는 NaOH, KOH, CaCO3 및 K2CO3가 포함된다. 적합한 극성 용매에는 디메틸술폭시드 및 디메틸포름아미드가 포함된다.
일부 실시양태에서, (b) 부분은 Z가 COOR5인 화학식 IV의 화합물을 환원제와 반응시키는 것을 포함한다. 일부 측면에서, R5는 tert-부틸이다. 다른 측면에서, 환원제는 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Va의 화합물에서 이탈기 Xa는 할로겐이다. 또다른 실시양태에서, Xa는 -SO2R10이고, 여기서 R10은 C1-6 알킬 또는 페닐이고, C1-6 알킬 또는 페닐은 임의로 1개 내지 3개의 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬기로 치환된다. 일부 측면에서, R10은 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
일 실시양태에서, 화학식 Va의 화합물은 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤이다 (즉, Xa는 Br이고, R4는 CF3이다).
일 실시양태에서, (c) 부분의 아미디노 관능기는 Z가 시아노인 화학식 IV의 화합물을 알콕시드 및 암모늄 시약으로 처리함으로써 형성된다. 일 측면에서, 알콕시드는 나트륨 메톡시드이다. 다른 측면에서, 암모늄 시약은 암모늄 아세테이트이다. 또다른 측면에서, 암모늄 시약은 암모늄 벤조에이트이다.
일 실시양태에서, (c) 부분의 이미다졸 고리 형성 조건은 아미디노 관능기와 화학식 Va의 화합물의 반응으로부터 형성된 반응 생성물을 산에 노출시키는 것을 포함한다. 일 측면에서, 산은 유기산이다. 적합한 유기산에는 아세트산, 메탄술폰산, 캄포르술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산이 포함된다. 또다른 측면에서, 산은 염산 및 황산과 같은 무기산이다.
일 실시양태에서, (c) 부분의 이미다졸 고리 형성 조건은 아미디노 관능기와 화학식 Va의 화합물의 반응으로부터 형성된 반응 생성물을 가열하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 가열은 알코올계 용매 중에서 수행된다. 적합한 알코올계 용매에는 1-프로판올이 포함된다. 일부 실시양태에서, 가열은 약 80℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 다른 실시양태에서, 가열은 약 85℃에서 수행된다.
일부 실시양태에서, (c) 부분은 화학식 IV의 화합물에서 Z가 CHO인 경우, 극성 용매 중 NH4OH로 수행된다. 일부 측면에서, 극성 용매는 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, (d) 부분은 Q가 NO2인 화학식 VI의 화합물을 환원제와 반응시키는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환원제는 나트륨 디티오나이트이다.
일부 실시양태에서, (e) 부분은 아세토니트릴 중에서 수행된다.
일부 실시양태에서, (f) 부분에서 탈황제는 FeCl3, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드 및 POCl3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서,
(a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 산과 반응시켜 제1의 제약상 허용되는 염을 수득하거나; 또는
(b) 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제1의 제약상 허용되는 염을 제2의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112008015359803-PCT00011
상기 식에서,
각각의 R1은 히드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬)술파닐, (C1-6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 할로(C1-6 알킬)이고;
각각의 R3은 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 헤테로시클로알킬카르보닐, 카르복실, (C1-6 알콕시)카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 카르보니트릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 임의로 히드록시, 할로, C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), C1-6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이고;
c는 1 또는 2이다.
일 실시양태에서,
하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 Vb의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 탈황제와 반응시켜 하 기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것
을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 에스테르, 대사물질, 프로드러그, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112008015359803-PCT00012
Figure 112008015359803-PCT00013
Figure 112008015359803-PCT00014
Figure 112008015359803-PCT00015
<화학식 Vb>
Figure 112008015359803-PCT00016
<화학식 VIII>
Figure 112008015359803-PCT00017
상기 식들에서,
각각의 R1은 히드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬)술파닐, (C1-6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 할로(C1-6 알킬)이고;
각각의 R3은 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 헤테로시클로알킬카르보닐, 카르복실, (C1-6 알콕시)카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 카르보니트릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 임의로 히드록시, 할로, C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), C1-6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이고;
c는 1 또는 2이고;
L3 또는 L4 중 하나는 할로이고, L3 또는 L4 중 다른 하나는 OH 또는 그의 음이온이고;
R4p 및 R4q는 독립적으로 H 또는 R4이되, R4p 및 R4q 중 적어도 하나는 R4이고, Xb는 =0 또는 =NH0H이다.
일 실시양태에서, 또한 본원에 개시된 임의의 실시양태의 조합에서, 화학식 I의 화합물의 호변이성질체가 제공된다.
일 실시양태에서, 또한 본원에 개시된 임의의 실시양태의 조합에서, R2는 C1-6 알킬이다. 일부 측면에서, R2는 메틸이다.
일 실시양태에서, 또한 본원에 개시된 임의의 실시양태의 조합에서, R3은 C1- 6 알콕시이다. 일부 측면에서, R3은 메톡시이다.
일 실시양태에서, 또한 본원에 개시된 임의의 실시양태의 조합에서, b는 0이다. 일부 측면에서, a는 1이고, c는 1이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 임의로 히드록시, 할로, C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), C1-6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 임의로 히드록시, 할로, C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), C1-6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
일 실시양태에서, 또한 본원에 개시된 임의의 실시양태의 조합에서, R1은 할로, C1-6 알콕시, 할로(C1-6 알킬), 히드록시, 할로(C1-6 알콕시), 할로(C1-6 알킬)술포닐, 헤테로아릴, 할로(C1-6 알킬)술파닐, 헤테로시클로알킬 및 (C1-6 알킬)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, 또한 본원에 개시된 임의의 실시양태의 조합에서, a는 1이고, R1은 2-클로로, 2-에틸, 2-트리플루오로메틸, 3-트리플루오로메틸, 4-트리플루오로메틸, 3-tert-부틸, 4-tert-부틸, 3-에틸, 4-에틸, 4-클로로, 4-브로모, 4-트 리플루오로메톡시, 4-트리플루오로메틸술파닐, 4-트리플루오로메틸술포닐 및 4-(4-메틸피페라지닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, 또한 본원에 개시된 임의의 실시양태의 조합에서, a는 2이고, 각각의 R1은 2-플루오로, 2-클로로, 2-히드록시, 2-메톡시, 3-메톡시, 5-메톡시, 4-클로로, 4-플루오로, 3-트리플루오로메틸, 4-트리플루오로메틸, 5-트리플루오로메틸, 5-피리디닐, 5-피리디닐-3-일, 5-피리디닐-4-일, 3-테트라히드로푸란-3-일, 3-이소프로필, 5-이소프로필 및 5-tert-부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, 또한 본원에 개시된 임의의 실시양태의 조합에서, R4는 C1-6 알킬, 히드록시(C1-6 알킬), 할로(C1-6 알킬), 할로(C1-6 알킬)술파닐, (C1-6 알콕시)카르보닐, (C1-6 알킬)헤테로시클로알킬, 카르보니트릴, 페닐, 할로(C1-6 알킬)페닐, (C1-6 알킬)헤테로시클로알킬카르보닐 및 히드록시(C1-6 알킬아미노카르보닐)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, c는 1이고 R4는 트리플루오로메틸, 카르보니트릴, 페닐, 트리플루오로메틸술파닐, 메톡시카르보닐, 4-에틸피페라지닐, 4-에틸피페라지닐-1-카르보닐 또는 2-히드록시에틸아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R4는 C1-6 알킬, 히드록시(C1-6 알킬), 할로(C1-6 알킬), (C1-6 알킬)헤테로시클로알킬, 페닐 및 할로(C1-6 알킬)페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 메틸, 트리플루오로메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 이러한 측면에서, R4는 트리플루오로메틸이다.
다른 실시양태에서, c는 2이고, 각각의 R4는 메틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 트리플루오로메틸, 에톡시카르보닐, 히드록시메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, 또한 본원에 개시된 임의의 실시양태의 조합에서, 화학식 I의 화합물은
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민,
(2-플루오로-5-피리딘-3-일-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(2-플루오로-5-피리딘-4-일-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(4-tert-부틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
(3-에틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일-옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(4-클로로-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(4-에틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일-옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민,
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-(1-메틸-5-{2-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-4-일옥시}-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민,
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-(1-메틸-5-{2-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-4-일옥시}-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민,
2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르,
(2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미 다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올,
2-{4-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-카르보니트릴,
(3-tert-부틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일-옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
{1-메틸-5-[2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-아민,
(3-tert-부틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
[4-플루오로-3-(테트라히드로-푸란-3-일)-페닐]-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(4-브로모-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(4-플루오로-3-이소프로필-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-아민,
(2-플루오로-5-이소프로필-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸- 1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(5-tert-부틸-2-플루오로-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(2-플루오로-5-피리딘-3-일-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-카르보니트릴,
(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(5-tert-부틸-2-클로로-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(2-플루오로-5-피리딘-4-일-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
{1-메틸-5-[2-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥 시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
(3-에틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(4-tert-부틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(4-tert-부틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
{1-메틸-5-[2-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
(5-tert-부틸-2-플루오로-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다 졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르,
2-{4-[2-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르,
(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(2-클로로-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(2,5-디메톡시-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(3,5-디메톡시-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-[트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
(2-에틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일-옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
(4-에틸-피페라진-1-일)-(2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-일)-메타논,
2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
{1-에틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{6-메톡시-1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
{6-메톡시-1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
(4-에틸-피페라진-1-일)-(2-{4-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-일)-메타논,
{1-에틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
2-{4-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
2-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일아미노}-5-트리플루오로메틸-페놀, 및
3-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일아미노}-6-트리플루오로메틸-페놀;
또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 에스테르, 대사물질, 프로드러그, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서,
(a) 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 4-트리플루오로메틸 페닐이소티오시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 수득하고;
(b) 화학식 XII의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 탈황제와 반응시켜 하기 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 수득하고;
(c) 임의로, 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 산과 반응시켜 제1의 제약상 허용되는 염을 수득하고;
(d) 임의로, 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물의 제1의 제약상 허용되는 염을 제2의 제약상 허용되는 염으로 전환시키고; 또한
(e) 임의로, 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 그의 대사물질로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IXa의 화합물 또는 그의 호변이성질체 (화학식 IXb) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 대사물질의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112008015359803-PCT00018
Figure 112008015359803-PCT00019
Figure 112008015359803-PCT00020
Figure 112008015359803-PCT00021
일 실시양태에서, (a) 부분은 아세토니트릴 중에서 수행된다.
일 실시양태에서, (b) 부분에서 탈황제는 FeCl3, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드 및 POCl3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물은
(a) 4-메틸아미노-3-니트로페놀 또는 그의 음이온을 4-클로로피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켜 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하고;
(b) 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르브알데히드로 전환시키고;
(c) 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르브알데히드를 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로판알과 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 수득하고; 또한
(d) 화학식 X의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 환원제와 반응시켜 화학식 XI의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 수득함으로써 제조된다.
Figure 112008015359803-PCT00022
일부 이러한 측면에서, (a) 부분은 염기성 용액 중에서 수행된다. 일부 이러한 측면에서, 염기성 용액은 K2CO3를 함유하는 디메틸술폭시드 용액이다.
일부 이러한 측면에서, (a) 부분에서 4-메틸아미노-3-니트로페놀은 4-아미노-3-니트로페놀로부터 제조된다. 일부 이러한 측면에서, 4-아미노-3-니트로페놀을 포름산 및 아세트산 무수물과 접촉시켜 포름아미드 생성물을 수득하고, 상기 포름아미드 생성물을 환원제와 접촉시켜 4-메틸아미노-3-니트로페놀을 수득한다. 다른 측면에서, 환원제는 나트륨 보로히드라이드 및 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트이다. 다른 측면에서, 4-아미노-3-니트로페놀을 트리플루오로아세트산 무수물과 접촉시켜 아미드 생성물을 수득하고, 상기 아미드 생성물을 염기성 조건하에 디메틸술페이트와 접촉시켜 4-메틸아미노-3-니트로페놀을 수득한다.
일부 이러한 측면에서, (a) 부분에서 4-클로로피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 피콜린산으로부터 제조된다. 일부 이러한 측면에서, 피콜린산을 티오닐 클로라이드 및 나트륨 히드록사이드와 반응시켜 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드를 수득한다. 다른 이러한 측면에서, 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로 라이드를 디-t-부틸 디카르보네이트 및 피리딘과 접촉시켜 4-클로로피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다.
일부 이러한 측면에서, (b) 부분에서 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 환원제와 접촉시켜 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르브알데히드를 수득한다. 일부 이러한 측면에서, 환원제는 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다. 다른 측면에서, (b) 부분에서 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 환원제와 접촉시켜 (4-(4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시)피리딘-2-일)메탄올을 수득한 후, 이를 산화제와 접촉시켜 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르브알데히드를 수득한다. 일부 측면에서, 환원제는 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 리튬 보로히드라이드이다. 일부 측면에서, 산화제는 MnO2이다.
일부 이러한 측면에서, 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르브알데히드와 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로판알의 반응은 NH4OH를 함유하는 극성 용매 중에서 수행된다. 일부 이러한 측면에서, 극성 용매는 에틸 아세테이트 및 에탄올 혼합물이다.
일부 측면에서, 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로판알은 1,1-디브로모-3,3,3-트리플루오로아세톤을 물 중 나트륨 아세테이트와 반응시킴으로써 제조된다.
일 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물은
(a) 4-메틸아미노-3-니트로페놀 또는 그의 음이온을 4-클로로피리딘-2-카르 보니트릴과 반응시켜 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴을 수득하고;
(b) 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴의 시아노 관능기를 아미디노 관능기로 전환시키고, 상기 아미디노 관능기를 이미다졸 고리 형성 조건하에 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤과 반응시켜 화학식 X의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 수득하고; 또한
(c) 화학식 X의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 환원제와 반응시켜 화학식 XI의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 수득함으로써 제조된다.
<화학식 X>
Figure 112008015359803-PCT00023
일부 측면에서, (b) 부분의 아미디노 관능기는 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴을 알콕시드 및 암모늄 시약으로 처리함으로써 형성된다. 일 측면에서, 알콕시드는 나트륨 메톡시드이다. 다른 측면에서, 암모늄 시약은 암모늄 아세테이트이다. 또다른 측면에서, 암모늄 시약은 암모늄 벤조에이트이다.
일부 측면에서, (b) 부분의 이미다졸 고리 형성 조건은 아미디노 반응 생성물을 산에 노출시키는 것을 포함한다. 일 측면에서, 산은 유기산이다. 적합한 유기산에는 아세트산, 메탄술폰산, 캄포르술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산이 포함된다. 또다른 측면에서, 산은 염산 및 황산과 같은 무기산 이다.
일부 측면에서, (b) 부분의 이미다졸 고리 형성 조건은 아미디노 관능기와 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤의 반응으로부터 형성된 반응 생성물을 가열하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 가열은 알코올계 용매 중에서 수행된다. 적합한 알코올계 용매에는 1-프로판올이 포함된다. 일부 실시양태에서, 가열은 약 80℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 다른 실시양태에서, 가열은 약 85℃에서 수행된다.
일부 이러한 측면에서, (d) 부분에서 환원제는 나트륨 디티오나이트 Na2S2O4이다.
일 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물은
(a) 4-메틸아미노-3-니트로페놀 또는 그의 음이온을 4-클로로-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘과 반응시켜 화학식 X의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 수득하고; 또한
(b) 화학식 X의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 환원제와 반응시켜 화학식 XI의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 수득함으로써 제조된다.
<화학식 X>
Figure 112008015359803-PCT00024
일부 이러한 측면에서, (b) 부분에서 환원제는 나트륨 디티오나이트 Na2S2O4 이다.
또다른 실시양태에서,
(a) 하기 화학식 XVI의 화합물의 시아노 관능기를 아미디노 관능기로 전환시키고, 상기 아미디노 관능기를 하기 화학식 Va의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XVII의 화합물을 수득하고; 또한
(b) 화학식 XVII의 화합물을 탈황시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하고;
(c) 임의로, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 산과 반응시켜 제1의 제약상 허용되는 염을 수득하고;
(d) 임의로, 화학식 Ia의 화합물의 제1의 제약상 허용되는 염 또는 그의 호변이성질체를 제2의 제약상 허용되는 염으로 전환시키고; 또한
(e) 임의로, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 화학식 Ia의 화합물의 프로드러그 또는 대사물질로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 에스테르, 대사물질, 프로드러그, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112008015359803-PCT00025
Figure 112008015359803-PCT00026
<화학식 Va>
Figure 112008015359803-PCT00027
Figure 112008015359803-PCT00028
상기 식들에서,
각각의 R1은 히드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬)술파닐, (C1-6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 할로(C1-6 알킬)이고;
각각의 R3은 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이고;
Xa는 이탈기이다.
일 실시양태에서, 화학식 Va의 화합물에서 이탈기 Xa는 할로겐이다. 또다른 실시양태에서, Xa는 -SO2R10이고, 여기서 R10은 C1-6 알킬 또는 페닐이고, C1-6 알킬 또는 페닐은 임의로 1개 내지 3개의 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬기로 치환된다. 일부 측면에서, R10은 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
일 실시양태에서, 화학식 Va의 화합물은 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤이다 (즉, Xa는 Br이고 R4는 CF3이다).
일 실시양태에서, 화학식 XVI의 화합물은 4-[1-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르보니트릴이다 (즉, R1은 4-CF3이고, R2는 메틸이고, b는 0이다).
일 실시양태에서, (a) 부분의 아미디노 관능기는 화학식 XVI의 화합물을 알 콕시드 및 암모늄 시약으로 처리함으로써 형성된다. 일 측면에서, 알콕시드는 나트륨 메톡시드이다. 다른 측면에서, 암모늄 시약은 암모늄 아세테이트이다. 또다른 측면에서, 암모늄 시약은 암모늄 벤조에이트이다.
일 실시양태에서, (b) 부분의 탈수반응은 화학식 XVII의 화합물을 산에 노출시키는 것을 포함한다. 일 측면에서, 산은 유기산이다. 적합한 유기산에는 아세트산, 메탄술폰산, 캄포르술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산이 포함된다. 또다른 측면에서, 산은 염산 및 황산과 같은 무기산이다.
다른 실시양태에서, (b) 부분의 탈수반응은 화학식 XVII의 화합물을 가열하여 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, (b) 부분의 탈수반응은 알코올계 용매 중에서 수행된다. 적합한 알코올계 용매에는 1-프로판올이 포함된다. 일부 실시양태에서, 탈수반응은 약 80℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 다른 실시양태에서, 탈수반응은 약 85℃에서 수행된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 XVI의 화합물은
(a) 하기 화학식 XVIII의 화합물을 하기 화학식 XIX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XX의 화합물을 수득하고;
(c) 화학식 XX의 화합물을 화학식 XXI의 화합물과 반응시켜 화학식 XXII의 화합물을 수득하고;
(d) 화학식 XXII의 화합물에서 Q가 NO2일 경우, 상기 화합물을 Q가 NH2인 화학식 XXII의 화합물로 전환시키고; 또한
(e) Q가 NH2인 화학식 XXII의 화합물을 탈황제와 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득함으로써 제조된다.
Figure 112008015359803-PCT00029
Figure 112008015359803-PCT00030
Figure 112008015359803-PCT00031
Figure 112008015359803-PCT00032
Figure 112008015359803-PCT00033
상기 식들에서,
R1, R2, R3, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같고,
Q는 NH2 또는 NO2이고,
L1 또는 L2 중 하나는 할로이고, L1 또는 L2 중 다른 하나는 OH 또는 그의 음이온이다.
일 실시양태에서, (a) 부분은 극성 용매 중 유기 또는 무기 염기에서 수행된다. 일부 측면에서, 무기 염기는 NaOH, KOH, CaCO3 및 K2CO3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 측면에서, 극성 용매는 디메틸술폭시드 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 화학식 XVIII의 화합물은 4-메틸아미노-3-니트로페놀이다 (즉, R2는 메틸이고, Q는 NO2이고, b는 0이고, L1은 OH이다).
일 실시양태에서, 화학식 XIX의 화합물은 4-클로로-2-시아노-피리딘이다 (즉, L2는 클로로이다).
일 실시양태에서, 화학식 XX의 화합물은 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴이다.
일 실시양태에서, 화학식 XXI의 화합물은 4-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트이다.
일 실시양태에서, (d) 부분은 화학식 XXII의 화합물을 환원제와 반응시키는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환원제는 나트륨 디티오나이트이다.
일 실시양태에서, (e) 부분은 아세토니트릴 중에서 수행된다.
일 실시양태에서, (e) 부분에서 탈황제는 FeCl3, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드 및 POCl3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 탈황제는 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드이다.
또다른 실시양태에서,
(a) 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 산과 반응시켜 제1의 제약상 허용되는 염을 수득하거나; 또는
(b) 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제1의 제약상 허용되는 염을 제2의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure 112008015359803-PCT00034
상기 식에서,
각각의 R1은 히드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬)술파닐, (C1-6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 할로(C1-6 알킬)이고;
각각의 R3은 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 임의로 히드록시, 할로, C1-6알킬, 할로(C1-6 알킬), C1-6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이다.
또다른 실시양태에서, 하기 화학식 XVI의 중간체 화합물이 제공된다.
<화학식 XVI>
Figure 112008015359803-PCT00035
상기 식에서,
각각의 R1은 히드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬)술파닐, (C1-6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 할로(C1-6 알킬)이고;
각각의 R3은 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3은 임의로 히드록시, 할로, C1-6알킬, 할로(C1-6 알킬), C1-6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이되;
상기 화합물은 4-[2-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르보니트릴은 아니다.
일 실시양태에서, 화학식 XVI의 화합물은 4-[1-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르보니트릴이다.
일 실시양태에서, Raf 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 XVI의 화합물의 용도가 제공된다. 일부 측면에서, 질환은 암이 다.
하기 용어는 본원에서 이와 같이 사용된다.
"Raf 억제제"는 본원에서, 미국 가출원 제60/712,539호에 기재된 Raf/Mek 여과 분석에서 측정된 바와 같이 Raf 키나제 활성에 관한 IC50을 약 100 μM 이하, 보다 전형적으로 약 50 μM 이하로 나타내는 화합물을 지칭하는데 사용된다.
"알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않으며 직쇄 알킬기를 포함하는 포화 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 지칭한다. 알킬에는 또한 직쇄 알킬기의 분지쇄 이성질체가 포함되며, 하기 -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등은 그의 예로서 제공되지만, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 알킬기는 일차 알킬기, 이차 알킬기 및 삼차 알킬기를 포함한다. 어구 "C1-12 알킬"은 탄소 원자 1개 내지 12개를 갖는 알킬기를 지칭한다. 어구 "C1-6 알킬"은 탄소 원자 1개 내지 6개를 갖는 알킬기를 지칭한다.
"알케닐"은 탄소 원자 2개 내지 6개, 바람직하게는 탄소 원자 2개 내지 4개 를 가지며 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 2개의 비닐 (>C=C<) 불포화 부위를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 이러한 기는 예를 들어 비닐, 알릴 및 부트-3-엔-1-일로 예시된다. 상기 정의에는 시스 및 트랜스 이성질체 또는 상기 이성질체의 혼합물이 포함된다.
"알콕시"는 R이 알킬기인 RO-를 지칭한다. 본원에 사용된 어구 "C1-6 알콕시"는 R이 C1-6 알킬기인 RO-를 지칭한다. C1-6 알콕시기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, t-부톡시 등이 포함된다.
"(C1-6 알콕시)카르보닐"은 R이 C1-6 알킬인 에스테르-C(=O)-0R을 지칭한다.
"아미디노" 또는 "아미디노 관능기"는 -C(=NH)NH2 기를 지칭한다. "아미딘"은 이러한 기를 함유하는 화합물을 지칭한다.
"아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NH2 기를 지칭한다.
"C1-6 알킬아미노카르보닐"은 -C(O)-NRR'기 (여기서, R은 C1-6 알킬이고, R'는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택됨)를 지칭한다.
"카르보닐"은 2가의 기 -C(O)-이다.
"카르복실"은 -C(=O)-OH를 지칭한다.
"시아노", "카르보니트릴" 또는 "니트릴" 또는 "시아노 관능기"는 -CN을 지칭한다.
"시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 알킬 치환기를 지칭한다. 전형 적인 시클로알킬기는 3개 내지 8개의 탄소 고리 원자를 갖는다. 대표적인 시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도기를 지칭한다.
"할로(C1-6 알킬)"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬 라디칼을 지칭한다. 보다 바람직한 할로(C1-6 알킬)기는 트리플루오로메틸이다.
"할로(C1-6 알킬)페닐"은 할로(C1-6 알킬)기로 치환된 페닐기를 지칭한다.
"할로(C1-6 알콕시)"는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 지칭한다. 보다 바람직한 할로(C1-6 알콕시)기는 트리플루오로메톡시이다.
"할로(C1-6 알킬)술포닐" 및 "할로(C1-6 알킬)술파닐"은 할로(C1-6 알킬)기로 치환된 술포닐 및 술파닐기를 지칭하며, 여기서 술포닐 및 술파닐은 본원에 정의된 바와 같다 (예를 들어 -SO2-할로알킬 또는 -S-할로알킬).
"헤테로아릴"은 방향족 고리에서 고리 원자로서 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며 고리 원자의 나머지는 탄소 원자인 방향족기를 지칭한다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 예시적인 헤테로아릴기는 5개 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 예를 들어, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 디아자피닐, 푸라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴이 포함된다.
"헤테로시클로알킬"은 본원에서 고리 구조에 1개 내지 5개, 보다 전형적으로 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬 치환기를 지칭한다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬 잔기에는 예를 들어, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 등이 포함된다.
"(C1-6 알킬)헤테로시클로알킬"은 C1-6 알킬기로 치환된 헤테로시클로알킬기를 지칭한다.
"헤테로시클로알킬카르보닐"은 본원에서 R10이 헤테로시클로알킬인 -C(O)-R10기를 지칭한다.
"(C1-6 알킬)헤테로시클로알킬카르보닐"은 R11이 (C1-6 알킬)헤테로시클로알킬인 -C(O)-R11기를 지칭한다.
"히드록시"는 -OH를 지칭한다.
"히드록시(C1-6 알킬)"은 히드록시로 치환된 C1-6 알킬기를 지칭한다.
"히드록시(C1-6 알킬아미노카르보닐)"은 히드록시로 치환된 C1-6 알킬아미노카 르보닐기를 지칭한다.
"이미데이트" 또는 "이미데이트 에스테르"는 -C(=NH)O-기 또는 이러한 기를 함유하는 화합물을 지칭한다. 이미데이트 에스테르에는 예를 들어, 메틸 에스테르 이미데이트 -C(=NH)OCH3가 포함된다.
"니트로"는 -NO2를 지칭한다.
"술포닐"은 본원에서 -SO2-기를 지칭한다.
"술파닐"은 본원에서 -S-기를 지칭한다. "알킬술포닐"은 R12가 알킬인 구조 -SO2R12의 치환된 술파닐을 지칭한다. "알킬술파닐"은 R12가 알킬인 구조 -SR12의 치환된 술파닐을 지칭한다. 본 발명의 화합물에서 사용된 알킬술포닐 및 알킬술파닐기에는 (C1-6 알킬)술포닐 및 (C1-6 알킬)술파닐이 포함된다. 따라서, 전형적인 기에는 예를 들어, 메틸술포닐 및 메틸술파닐 (즉, R12는 메틸임), 에틸술포닐 및 에틸술파닐 (즉, R12는 에틸임), 프로필술포닐 및 프로필술파닐 (즉, R12는 프로필임) 등이 포함된다.
"히드록시 보호기"는 OH기에 대한 보호기를 지칭한다. 본원에 사용된 용어는 또한 산 COOH의 OH기의 보호를 지칭한다. 적합한 히드록시 보호기 뿐만 아니라 특정 관능기를 보호 및 탈보호하는 적합한 조건은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 이러한 보호기는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999]에 기재되어 있다. 이러한 히드록시 보호기에는 C1-6 알킬 에테르, 벤질 에테르, p-메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르, 에스테르, 카르보네이트 등이 포함된다.
"대사물질"은 모(parent) 화합물의 투여 후 대상체에서 생성되는 임의의 유도체를 지칭한다. 유도체는 대상체에서 다양한 생화학적 변형, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해 또는 접합에 의해 모 화합물로부터 생성될 수 있으며, 예를 들어 옥시드 및 탈메틸화된 유도체가 포함된다. 이러한 유도체에 상응하는 대사물질은 또한 시험관내 방법에 의해 또는 합성적 방법을 통해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 대사물질은 옥시드이다. 일부 측면에서, 옥시드는 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 산화제로 처리함으로써 합성적으로 형성된 N-옥시드이다. 일부 측면에서, 산화제는 N-메틸모르폴린 N-옥시드 또는 히드로퍼옥시드, 예를 들어 과산화수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 글루쿠론산에 접합되어 대사물질을 형성한다. 또다른 측면에서, 하기 구조의 대사물질, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
Figure 112008015359803-PCT00036
"임의로 치환된" 또는 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자를 1가 또는 2가의 라디칼로 치환한 것을 지칭한다.
치환된 치환기가 직쇄기를 포함할 경우, 치환은 쇄 내에서 일어나거나 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에서 일어날 수 있다 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등). 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지형 또는 고리형 배열일 수 있다.
상기 정의는 허용될 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸 또는 또다른 할로겐 원자로 치환된 할로겐 원자)을 포함하려는 의도는 아니다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
또한, 화학식 I 및 Ia의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 에스테르, 프로드러그 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 호변이성질체화될 수 있으며, 따라서 분자 중 한 원자의 양성자가 또다른 원자로 이동되고, 결과적으로 상기 분자의 원자 사이의 화학 결합이 재배열된 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)]을 참조한다. 본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 양성자 이동에 의해 생성될 수 있는 화합물을 지칭하며, 모든 호변이성질체 형태는 이들이 존재할 수 있는 한에 있어서 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, R2가 메틸이고, c가 1인 화학식 I의 화합물의 호변이성질체 (예시의 목적으로서만)는 하기와 같이 나타내어진다.
Figure 112008015359803-PCT00037
상기 호변이성질체는 또한 하기 방식으로 나타내어질 수 있다.
Figure 112008015359803-PCT00038
화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 에스테르, 대사물질, 프로드러그, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태, 예를 들어 (R)- 또는 (S)-형태로 존재하는 본 발명의 화합물을 초래할 수 있다. 결과적으로, 모든 이러한 가능한 이성질체, 그의 광학적으로 순수한 형태의 개별 입체이성질체, 그의 혼합물, 라세미 혼합물 (또는 "라세미체"), 부분입체이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 단일 부분입체이성질체는 본 발명에 포함된다. 본원에 사용된 용어 "S" 및 "R" 배향은 문헌 [IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13-30 (1976)]에 의해 정의된 바와 같다. 용어 α 및 β는 고리형 화합물의 고리 위치에 대해 사용된다. 참조 평면의 α-면은 더 낮은 번호의 위치에 바람직한 치환기가 놓인 면이다. 참조 평 면의 반대면에 놓여 있는 치환기는 β라는 기재어로 표시된다. 상기 용법은 "α"는 "평면 아래"를 의미하며 절대 배향을 나타내는 고리형 입체모체에 대한 용법과는 상이하다는 것을 유념해야 한다. 본원에 사용된 용어 α 및 β 배향은 문헌 [CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) paragraph 203]에 의해 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 호변이성질체, 입체이성질체, 에스테르, 대사물질 또는 프로드러그의 무독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 지칭한다. 상기 염은 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조되거나, 염기 또는 산 관능기를 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 각각 개별 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 하기 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소-함유기는 C1-6 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 페닐 알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 사급화될 수 있다. 그에 의해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예에는 무기산, 예를 들어 염산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예를 들어 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산이 포함된다. 염기 부가염은 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조되거나, 카르복실산 잔기를 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트와 같은 적합한 염기와 개별 반응시키거나, 또는 암모니아 또는 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 개별 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염에는 알칼리 및 알칼리 토금속 기재 양이온, 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등, 뿐만 아니라 무독성 암모늄, 사급 암모늄, 및 아민 양이온, 예를 들어 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등 (이에 제한되지는 않음)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는 디에 틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다.
본 발명의 화합물의 염 및 제제는 또한 2006년 7월 21일자로 출원된 발명의 명칭이 "벤즈이미다졸 피리딜 에테르에 대한 제제" (미국 가출원 제60/832715호; 대리인 사건 번호 PP028237.0001), 및 2006년 8월 30일자로 출원된 발명의 명칭이 "벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르의 염 및 그의 제제" (대리인 사건 번호 PP028258.0001)인 가출원에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하며, 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 방출시키는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르기에는 예를 들어 제약상 허용되는 지방족 카르복실산으로부터 유도된 것들, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산이 포함되며, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예에는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 프로드러그"는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극성, 알러지 반응 등이 없이 인간 또는 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율과 적합하며, 그의 의도되는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드러그, 및 가능하다면 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다. 용어 "프로드러그"는 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 생체내에서 용이하게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 면밀한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되며, 이들 둘다는 본원에 참고로 도입된다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 에스테르, 프로드러그 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 체내 대사를 통해 생체내에서 가공되어, 효소 Raf 키나제의 억제제로서의 활성을 보유하는 약리학상 활성 대사물질을 생성할 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 화합물의 활성 대사물질은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997)]; [Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767]; [Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995)]; [Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984)]; [Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985)]; 및 [Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 모든 활성 대사물질은 본 발명 내에 포함됨을 이해해야 한다.
용어 "암"은 키나제, 특히 Raf 키나제의 억제에 의해 유익하게 치료될 수 있는 암 질환을 지칭하며, 예를 들어 고형암, 예를 들어 암종 (예를 들어, 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장의 암종), 흑색종, 골수양 장애 (예를 들어, 골수양 백혈병, 다발 골수종 및 적백혈병), 샘종 (예를 들어, 융모 결장 샘종) 및 육종 (예를 들어, 골육종)이 포함된다.
본 발명은 하기에 상세히 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 이러한 방법에 유용한 합성 중간체에 관한 것이다.
반응식 1은 본 발명의 화합물의 중심 바이아릴 에테르 잔기의 제조를 설명한다. 화합물 1.1을 화합물 1.2 (L1 또는 L2 중 하나는 할로이고, L1 또는 L2 중 다른 하나는 OH임)와 반응시켜 에테르 1.3을 형성한다. 커플링은 아세토니트릴 또는 디메틸술폭시드와 같은 유기 용매 중에서 염기의 존재하에 수행될 수 있고, 또한 승온 또는 환류 온도에서 수행될 수 있다. 적합한 염기에는 K2CO3, CaCO3, KOH, NaOH 또는 KF·Al2O3가 포함된다 (문헌 [Journal of Organic Chemistry, Vol. 63, No. 18, 1998 pgs. 6338-6343]). 화합물 1.1에서 Q기는 NH2, 또는 아미노 전구체, 예를 들어 NO2, 또는 차후에 아미노 전구체를 각각 환원시키거나 탈보호시켜 아민으로 전환시킬 수 있는 보호된 아미노기이다. 화합물 1.2에서 Z기는 1개 또는 2개의 R4기로 치환된 이미다졸릴기 또는 이러한 이미다졸릴기를 형성하는데 사용될 수 있는 관능기일 수 있다. 적합한 관능기에는 알데히드, 또는 차후에 알데히드로 전환될 수 있는 임의의 알데히드 전구체, 예를 들어 에스테르 또는 카르보니트릴이 포함된다. 에스테르 및 카르보니트릴기는 디이소부틸알루미늄 히드라이드와 같은 환원제 를 사용해 알데히드로 환원시킬 수 있다. Z는 또한 -CH2OR5일 수 있으며, 여기서 R5는 히드록시 보호기이다. 알데히드는 차후 단계에서 R5기를 탈보호시키고, 생성된 알코올을 알데히드로 산화시킴으로써 드러날 수 있다. 알데히드를 치환된 이미다졸릴기로 전환시키는 것은 반응식 3에 나타나 있다. 치환된 이미다졸릴기를 형성하는 다른 방법은 반응식 6에 나타나 있다.
Figure 112008015359803-PCT00039
반응식 2는 특정 바이아릴 에테르의 합성의 예를 나타낸다. 예시의 목적으로, 반응식 2는 하기 치환 패턴을 이용함이 이해될 것이다: Q는 NO2이고, L1은 OH이고, L2는 Cl이고, Z는 t-부틸 에스테르이다. R2가 메틸이고, b가 0인 알데히드 2.7의 합성의 예는 실시예 1에 나타나 있다. 아민 2.1을 다수의 공지된 방법을 통해 알킬 아민 2.2으로 전환시킬 수 있다. 일 측면에서, 아민 2.1을 아세트산 무수물 및 포름산으로 처리하여 상응하는 포름아미드를 형성하며, 이를 알킬 아민 2.2으로 환원시킬 수 있다. 적합한 환원제에는 BF3(OCH2CH3)2의 존재하의 NaBH4가 포함된다. 대안적으로, 알킬 아민 2.2은 아민 2.1을 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시키고, 상응하는 아미드를 알킬 할라이드와 같은 알킬화제로 알킬화시키고, 트리플루 오로아세트아미드 보호기를 NaOH와 같은 염기 처리에 의해 제거함으로써 합성할 수 있다.
클로라이드 2.5는 피콜린산 2.3을 과량의 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드 2.4를 형성한 후, 이를 디-t-부틸 디카르보네이트 및 피리딘에 노출시켜 클로라이드 2.5를 수득함으로써 제조할 수 있다. 알킬 아민 2.2과 클로라이드 2.5를 염기성 조건하에 커플링시켜 에테르 2.6을 수득한 후, 이를 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 직접 알데히드 2.7로 전환시키거나, 에스테르 2.6을 알코올로 환원시킨 후 알데히드로 산화시키는 2단계로 전환시킬 수 있다.
Figure 112008015359803-PCT00040
반응식 3은 이미다졸 고리의 형성을 설명한다. 알데히드 2.7을 화합물 3.1 (Xb는 =0 또는 =NH0H이고, R4p 및 R4q는 독립적으로 H 또는 R4이고, R4는 앞에서 정의 된 바와 같되, R4p 및 R4q 중 적어도 하나는 R4임)과 반응시킬 수 있다. 반응은 에틸 아세테이트/에탄올 혼합물과 같은 극성 용매 중에서, NH4OH의 존재하에 수행하여 화합물 3.2를 수득할 수 있다. 화합물 3.2의 니트로기를 나트륨 디티오나이트 (Na2S2O4)와 같은 환원제로 처리하여 아민 3.3으로 환원시킬 수 있다.
Figure 112008015359803-PCT00041
반응식 4는 벤즈이미다졸 고리의 형성을 설명한다. 디아민 3.3을 티오이소시아네이트 4.1과 반응시켜 티오우레아 4.2를 수득한다. 화합물 4.2를 탈황제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 용어 "탈황제"는 폐환을 수행하는데 적합한 작용제를 지칭하며, 예를 들어 FeCl3, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (무까이야마(Mukaiyama) 시약), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드, POCl3, 또는 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸 요오다이드가 포함된다. 변형된 무까이야마 시약을 또한 사용할 수 있다 (문헌 [Journal of Organic Chemistry, Vol. 70, No. 7, 2005 pgs. 2835-2838]).
Figure 112008015359803-PCT00042
본 발명의 화합물은 대안적으로 커플링 반응의 순서를 변형시킴으로써 합성할 수 있다. 반응식 5는 완전히 커플링된 펜타시클릭 코어를 형성하기 위한 끝에서 두번째의 반응으로서 화합물 5.1을 화합물 5.2와 커플링시켜 에테르 결합을 형성하는 것, 및 화합물 5.3을 화합물 3.1과 반응시켜 이미다졸 고리를 형성하는 것을 설명한다. 중간체 화합물 5.1 및 5.2에 대해, L3 또는 L4 중 하나는 할로이고, L3 또는 L4 중 다른 하나는 OH이다. 상기 중간체는 적합한 출발 물질 및/또는 보호기를 적당한 반응 순서로 사용하여 앞의 반응식에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다. 이러한 인자는 당업자의 기술 범위 내이다. 알데히드 5.3은 예를 들어 실시예 71에 나타난 합성인 상응하는 카르보니트릴을 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다. 상기 반응식 3에 따른 알데히드 5.3과 케톤 3.1을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112008015359803-PCT00043
커플링 반응에 사용된 이미다졸 중간체는 다른 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 방법 중 하나는 반응식 6에 나타나 있다. Z가 시아노인 화합물 1.3을 Z가 아미디노기인 화합물로 전환시킨다. 이러한 변형은 화합물 1.3을 메톡시드와 같은 알콕시드와 반응시켜 카르보니트릴을 이미데이트 에스테르로 전환시킨 다음, 암모늄 아세테이트 또는 암모늄 벤조에이트와 같은 암모늄 시약과 반응시켜 아미딘을 형성함으로써 수행할 수 있다. 아미딘과 화합물 Va (Xa는 이탈기임)를 반응시켜 알킬화되고 고리화된 화합물 6.2 또는 그의 호변이성질체를 수득한다. 화합물 6.2를 가열하여 물을 제거하고 (탈수반응), 중간체 6.3을 형성한다. 다른 탈수반응 조건은 화합물 6.2를 유기산, 예를 들어 아세트산, 메탄술폰산, 캄포르술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산, 뿐만 아니라 무기산, 예를 들어 염산 및 황산으로 처리하는 것을 포함한다. 4가지 반응 - 이미데이트 에스테르의 형성, 아미딘의 형성, 알킬화/고리화 및 탈수반응 - 은 전 형적으로 단일 반응기(one pot) 순서로 수행된다.
Figure 112008015359803-PCT00044
본 발명의 화합물은 암 세포 성장 억제에 있어서 시험관내 또는 생체내에서 유용하다. 화합물은 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조성물로 사용될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 또는 부형제에는 예를 들어 가공제 및 약물 전달 개질제 및 증진제, 예를 들어, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스, 이온 교환 수지 등, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 2종 이상의 조합이 포함된다. 다른 적합한 제약상 허용되는 부형제는 본원에 참고로 도입된 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제약제로서 투여될 수 있지만, 또한 암의 치료에 사용되는 1종 이상의 다른 작용제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 공지된 치료제 및 항암제와 조합으로도 유용하며, 본원에 개시된 화합물과 다른 항암제 또는 화학요법제의 조합은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 발견될 수 있다. 당업자는 약물의 특정한 특징 및 관여하는 암에 기초하여 작용제의 조합이 유용할 것인지 식별할 수 있을 것이다. 이러한 항암제에는 하기 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포활동억제제, 항증식제, 페닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 아폽토시스 유도제, 및 세포 주기 검사점을 간섭하는 작용제가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 공동-투여될 경우에도 유용하다.
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 보다 용이하게 이해될 것이며, 실시예는 예시로 제공되는 것이지 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
하기 실시예 및 본 출원 전반에 걸쳐, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 정의되지 않을 경우, 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
APCI 대기압 화학적 이온화 질량 분광법
cm 센티미터
℃ 섭씨 온도
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMC 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알코올
L 리터
LCAP 액체 크로마토그래피 면적 백분율
MeCN 아세토니트릴
mL 밀리리터
NaOMe 나트륨 메톡시드
1-PrOH 1-프로판올
TEA 트리에틸아민
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
실시예 1
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H- 벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00045
단계 1
Figure 112008015359803-PCT00046
500 mL 3구 플라스크에 기계식 교반기를 장착하고, K2CO3 (4.15 g, 30 mmol)로 충전시켰다. 용기를 밀폐시키고, 배기시키고, 열 건조시켰다. 장치를 실온으로 냉각시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 플라스크에 4-아미노-3-니트로페놀 (1a) (3.08 g, 20 mmol), tert-부틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트 (1b) (5.2 g, 24 mmol) 및 무수 DMSO (디메틸술폭시드 30 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 격렬하게 교반하고, 100℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙냉된 인산염 완충액 (pH = 7)에 붓고, 반응 플라스크를 MTBE (메틸 tert-부틸 에테르) 및 물로 잘 세정하였다. 합한 2상 혼합물을 셀라이트 (2 cm 초과 패드)를 통해 여과하였다. 층을 분배시키고, 분리하고, 수성상을 MTBE (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (5 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 조질의 잔류물을 SiO2 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (4:1, 2:1, 1:1 헥산-EtOAc (에틸 아세테이트))에 의해 정제하여 4.92 g (14.9 mmol, 74％ 수율)의 화합 물 1c를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008015359803-PCT00047
단계 2
Figure 112008015359803-PCT00048
0℃의 CH2Cl2 (85 mL) 중 니트로아닐린 (1c) (5.62 g, 17 mmol)의 용액에 TFAA (트리플루오로아세트산 무수물 2.4 mL, 3.6 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 냉각조를 제거하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 유지시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, TBACl (테트라부틸암모늄 클로라이드, 2.5 g, 8.5 mmol), Me2SO4 (디메틸술페이트 3.2 mL, 4.3 g 34 mmol) 및 10％ NaOH (34 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성된 층을 분배시키고, 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2 (3 X 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (4:1, 2:1, 1:1, 1:2 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 1d 4.5 g (13.0 mmol, 76％)을 노란 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008015359803-PCT00049
단계 3
Figure 112008015359803-PCT00050
N2로 퍼징된 열-건조된 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 LAH (리튬 알루미늄 히드라이드, 3.0 g, 75 mmol) 및 무수 THF (240 mL)로 충전시켰다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, t-부틸 에스테르 (1d) (20.7 g, 60 mmol)를 서서히 첨가하면서, 내부 반응 온도는 5℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (2.27 g, 60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (3 mL), 15％ NaOH (3 mL) 및 물 (9 mL)로 연속 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류의 고체를 EtOAc 및 메탄올로 세척하였다. 합한 유기 부분을 증발시키고, 생성된 조질의 잔류물을 SiO2 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (97:3 CH2Cl2-MeOH)에 의해 정제하여 붉은 오렌지색 고체 7.63 g (27.7 mmol, 46％)을 화합물 1e로서 수득하였다.
Figure 112008015359803-PCT00051
단계 4
Figure 112008015359803-PCT00052
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 벤질 알코올 (1e) (1.38 g, 5.0 mmol), MnO2 (6.52 g, 75 mmol) 및 CHCl3 (20 mL)로 충전시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류의 고체를 CHCl3 및 EtOH로 연속적으로 세척하였다. 합한 유기 부분을 증발시키고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (98:2 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 오렌지색 고체 790 mg (2.89 mmol, 58％)을 화합물 1f로서 수득하였다.
Figure 112008015359803-PCT00053
단계 5
Figure 112008015359803-PCT00054
이미다졸 고리 형성 (문헌 [Baldwin, J. J.; Engelhardt, E. L.; Hirschmann, R; Lundell, G. F.; Ponticello, G. S. J. Med. Chem 1979, 22, 687]): 화합물 1g (랜캐스터(Lancaster) (미국 뉴햄프셔주 윈드햄 소재) 25.75 mL, 136.5 mmol)를 H2O (60 mL) 중 NaOAc (나트륨 아세테이트, 22.4 g, 273 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃로 40분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 화합물 1h의 용액을 NH4OH (150 mL) 및 메탄올 (450 mL) 중 화합물 1f의 현탁액 (25 g, 91 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (박층 크로마토그래피, 95:5 CH2Cl2/MeOH)는 화합물 1f가 완전히 소비되었음을 보여주었다. 조질의 생성물을 수성 슬러리로 농축시키고, 포화 Na2CO3 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 화합물 1i 31.6 g (83 mmol)을 오렌지색 고체 (91％ 수율)로서 수득하였다.
단계 6
Figure 112008015359803-PCT00055
MeOH (220 mL) 및 EtOAc (200 mL) 중 니트로아닐린 (1i) (45.76 g, 120 mmol)의 슬러리를 N2로 20분 동안 살포한 후, MeOH (60 mL) 중 10％ Pd/C (12.77 g, 120 mmol)의 현탁액으로 충전시켰다. 반응물을 H2로 퍼징하고, H2 분위기하에 2일 동안 유지하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 수집된 고체를 MeOH 및 EtOAc로 연속적으로 세척하였다. 합한 유기 여액을 증발시키고, 생성된 고체를 CH2Cl2로 공비시킨 후, 진공하에 밤새 건조시켜 화합물 1j 40.17 g (115 mmol)을 황갈색 분말 (96％ 수율)로서 수득하였다. LCMS m/z 336.1 (MH+), tR = 1.81분.
단계 7
Figure 112008015359803-PCT00056
4-트리플루오로메틸페닐 이소티오시아네이트 (23.37 g, 115 mmol)를 실온의 MeOH (460 mL) 중 디아민 1j (40.17 g, 115 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 반응이 완료된 것으로 판단된 후, MeOH (50 mL) 중 FeCl3 (20.52 g, 126.5 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 EtOAc (750 mL) 및 물 (750 mL)을 함유하는 3 L 분별 깔대기에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다 (수성상을 남김). 유기층을 합하고, Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 남긴 수성상을 Na2CO3 포화 수용액을 첨가하여 염기성으로 만들고 (pH = 10), 생성된 슬러리를 EtOAc (500 mL)를 함유하는 3 L 분별 깔대기에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 생성된 에멀젼을 필터지를 통해 여과한 후, 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 앞에서 추출된 물질에 첨가하고, 농축시켰다. 합한 생성물을 CH2Cl2 (500 mL)로 연화처리하고, SiO2 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 물질을 CH2Cl2로 최종 연화처리하여 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 순수한 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분광법) m/z 519.1 (MH+);
Figure 112008015359803-PCT00057
하기 실시예는 이치환된 이미다졸 화합물의 제조 방법을 기재한다.
실시예 1a
실시예 1의 단계 5에 따라 하기 나타낸 바와 같이 3,3,3-트리플루오로-1-페닐프로판-1,2-디온 디드레이트를 이용하여 중간체 1i2를 합성하였다 (MeOH = 메탄올, RT = 실온, o/n = 밤새, min = 분):
Figure 112008015359803-PCT00058
실시예 1의 단계 5에 따라 하기 나타낸 바와 같이 화합물 1h 대신 1-페닐-1,2-프로판디온을 이용하여 중간체 1i3을 합성하였다.
Figure 112008015359803-PCT00059
실시예 1의 단계 5에 따라 하기 나타낸 바와 같이 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-프로판디온 또는 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-프로판디온을 이용하여 중간체 1i4를 합성하였다.
Figure 112008015359803-PCT00060
실시예 1의 단계 5에 따라 미국 특허 제5,374,615호의 절차와 결합하여 하기 나타낸 바와 같이 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트로부터 제조된 에틸 (2Z)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트를 이용하여 중간체 1i5를 합성하였다 (AcOH = 아세트산, NaOAc = 나트륨 아세테이트, NMA = N-메틸 아세트아미드).
Figure 112008015359803-PCT00061
실시예 2
(2-플루오로-5-피리딘-3-일-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00062
(2-플루오로-5-피리딘-3-일-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민을 3-(4-플루오로-3-이소티오시아네이토-페닐)-피리딘을 이용하여 실시예 1의 단계 7에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 546.1 (MH+), Rt 1.82분.
실시예 3
(2-플루오로-5-피리딘-4-일-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00063
(2-플루오로-5-피리딘-4-일-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민을 4-(4-플루오로-3-이소티오시아네이토-페닐)-피리딘을 이용하여 실시예 1의 단계 7에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 546.5 (MH+), Rt 1.83분.
실시예 4
(4-tert-부틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00064
(4-tert-부틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민을 4-tert-부틸페닐이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 7에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 425.4 (MH+), Rt 2.56분.
실시예 5
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00065
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 3-(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 7에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 519.4 (MH+), Rt 2.36분.
실시예 6
(3-에틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00066
(3-에틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일-옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민을 3-에틸 페닐이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 7에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 479.4 (MH+), Rt 2.32분.
실시예 7
(4-클로로-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00067
(4-클로로-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민을 4-클로로페닐이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 7에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 485.4 (MH+), Rt 2.23분.
실시예 8
(4-에틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00068
(4-에틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민을 4-에틸페닐이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 7에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 479.5 (MH+), Rt 2.31분.
실시예 9
(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00069
(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민을 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 7에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 553.4 (MH+), Rt 2.51분.
실시예 10
(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00070
(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민을 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 7에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 537.4 (MH+), Rt 2.40분.
실시예 11
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00071
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민을 4-(트리플루오로메톡시)페닐이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 7에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 535.4 (MH+), Rt 2.24분.
실시예 12
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-(1-메틸-5-{2-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-4-일옥시}-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00072
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-(1-메틸-5-{2-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-4-일옥시}-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민을 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 1에 상기 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다. LCMS m/z 627.5 (MH+), Rt 2.79분.
실시예 13
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-(1-메틸-5-{2-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-4-일옥시}-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00073
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-(1-메틸-5-{2-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-4-일옥시}-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민을 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 1에 상기 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다. LCMS m/z 627.5 (MH+), Rt 2.79분.
실시예 14
2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008015359803-PCT00074
2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에 스테르를 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 1에 상기 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다. LCMS m/z 609.5 (MH+).
실시예 15
(2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올의 제조
Figure 112008015359803-PCT00075
Red-Al (나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 톨루엔 중 65 중량％, 0.1 mL)을 톨루엔 중 2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.0104 g, 0.017 mmol)의 용액에 적가하였다. 비등을 관찰하고, 20분 후에 반응을 H2O, NaOH로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질의 (2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올 5.9 mg을 수득한 후, RP HPLC (역상 HPLC)에 의해 추가로 정제하여 순수한 화합물 (98％ 순도) 1.1 mg을 수득하였다. LCMS m/z 567.1 (MH+), Rt 2.40분.
실시예 16
2-{4-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure 112008015359803-PCT00076
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민의 슬러리를 실시예 1에 따라 제조하고 (1.83 g, 3.4 mmol), MeOH (10 mL) 중 28％ NH4OH (23 mL)를 튜브에서 밀폐시키고, 140℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 그 후, 조질의 반응 혼합물을 분별 깔대기에 첨가하고, EtOAc (50) 및 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조질의 생성물을 SiO2 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{4-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 476.1 (MH+)
실시예 17 내지 59b
하기 표 1에 나타낸 화합물 (실시예 17 내지 59b)을 실시예 1 내지 16에 대 해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 화합물의 합성에 사용된 다양한 출발 물질은 당업자에게 명백할 것이다 (예를 들어 문헌 [Tordeux, M.; Langlois, B.; Wakselman, C. J. Chem Soc. Perkin Trans 1 1990, 2293]).
Figure 112008015359803-PCT00077
Figure 112008015359803-PCT00078
Figure 112008015359803-PCT00079
Figure 112008015359803-PCT00080
Figure 112008015359803-PCT00081
Figure 112008015359803-PCT00082
Figure 112008015359803-PCT00083
실시예 60
N-(4-히드록시-2-니트로페닐)-포름아미드의 제조
Figure 112008015359803-PCT00084
N-(4-히드록시-2-니트로페닐)-포름아미드는 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
1. 내부 온도 탐지기, 온도 제어기, 가열 맨틀, 응축기, 기계식 교반기, 1-L 첨가 깔대기 및 질소 유입구가 구비된 3-L, 5구 반응 플라스크를 설치하였다. 반응기를 질소로 5분 동안 플러싱하였다.
2. 아세트산 무수물 (245 mL)을 플라스크에 충전시켰다. 질소하에 교반하였다.
3. 포름산 (125 mL)을 한 부분으로 충전시켰다 (아세트산 무수물과 포름산 사이의 혼합과 반응에 의해 발열이 관찰되었다).
4. 내부 온도 (IT) 종말점을 60℃로 설정하고, 가열을 시작하였다. 내부 온도 (IT)가 60℃에 도달한 후, 교반하고, 추가의 2시간 동안 유지하였다.
5. 내용물을 빙조로 냉각시켰다.
6. IT가 주위 온도 (약 20℃)에 도달했을 때, 무수 THF (테트라히드로푸란) 700 mL 중 4-아미노-3-니트로페놀 (160 g)을, IT가 40℃를 초과하지 않도록 1-L 첨가 깔대기를 통해 일부분씩 첨가하기 시작하였다. 생성물은 황색 고체로서 침전되기 시작하였다.
7. 첨가가 완료되었을 때, 빙조를 가열 맨틀로 대체하였다. IT 종말점을 60℃로 설정하고, 가열하기 시작하였다.
8. 반응 과정을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응은 통상적으로 1시간 미만이 걸린다.
9. 출발 물질이 1 면적％ 미만일 때, 물 500 mL을 첨가하였다. 빙조를 사용해 실온으로 냉각시켰다.
10. 진공 여과에 의해 생성물을 수집하였다. 필터 케이크를 물 3 x 200 mL로 세척하였다. 공기-건조시키고, 오븐에서 50℃에서 27 in. Hg 진공에서 온화한 공기로 또는 질소를 흘려서 일정한 중량에 도달할 때까지 추가로 건조시켰다.
실시예 61
4-메틸아미노-3-니트로페놀의 제조
Figure 112008015359803-PCT00085
4-메틸아미노-3-니트로페놀은 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
1. 내부 온도 탐지기 및 질소 유입구가 구비된 500 mL, 3구 반응 플라스크를 설치하였다. 반응기를 질소로 5분 동안 플러싱하였다.
2. N-(4-히드록시-2-니트로페닐)-포름아미드 (5 g) 및 무수 THF (테트라히드로푸란, 100 mL)를 반응기에 충전시켰다. N2 하에 교반하여 황색 슬러리를 수득하였다.
3. 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (3.83 mL)를 주사기를 통해 서서히 첨가하였다.
4. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
5. 나트륨 보로히드라이드 (1.04 g)를 첨가 깔대기를 통해 일부분씩 나누어 첨가하였다.
6. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 HPLC에 의해 매 시간마다 모니터링하였다 (반응은 전형적으로 3시간 걸린다).
7. HPLC 샘플이 출발 물질이 1.0％ 미만임을 나타낼 때, 1 M HCl (40 mL)을 주사기를 통해 10분에 걸쳐 서서히 첨가하였다.
8. 60분 동안 교반하였다.
9. 1 M NaOH를 필요에 따라 주사기를 통해 첨가하여 pH가 7 ± 0.5가 되게 하였다.
10. 반응 혼합물을 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 붓고, 투명 액체 약 100 mL이 제거될 때까지 감압하에 농축시켰다 (20 mm Hg, 25℃).
11. 물 (10O mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 교반하면서 0 ± 2℃로 냉각시켰다. 생성물은 적색 고체로서 침전되었다.
12. 생성물을 굵게 프릿화된 깔대기를 통해 진공 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 공기-건조시킨 후, 오븐에서 50℃/27 in. Hg에서 일정한 중량에 도달할 때까지 건조시켰다. 샘플을 분석하였다.
실시예 62
4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드의 제조
Figure 112008015359803-PCT00086
4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
1. 내부 온도 (IT) 탐지기, 온도 제어기, 가열 맨틀, 응축기, 기계식 교반기, 질소 유입구, 응축기의 상부에 있는 가스 배출구가 구비된 5-L, 5구 반응 플라스크를 2-L, 2구 액체 트랩에 연결시키고, 이를 다시 8 M NaOH 용액 약 6 L가 충전된 12-L 스크러버에 연결시켜 설치하고, 자기 교반기로 교반하였다. 반응기를 질소로 5분 동안 플러싱한 후, 질소 흐름을 차단하였다.
2. 티오닐 클로라이드 (1.18 L)를 반응기에 충전시킨 후, 온건하게 교반하면서 (약 200 rpm) 칼륨 브로마이드 (38.4 g)를 충전시켰다.
3. 피콜린산 (397 g)을 반응기에 충전시켰다.
4. IT 종말점을 80℃로 설정하고, 가열을 시작하였다.
5. 샘플을 취하고, 반응 추이를 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응은 완료되는데 통상적으로 약 14시간 걸린다. 가열을 연장하면 보다 많은 이염소화를 초래할 것이다.
6. 반응이 완료된 것으로 보일 때 (피콜린산이 1％ 미만으로 반응 혼합물에 존재함), 가열을 중단하였다. 가열 맨틀을 제거하였다.
7. IT가 30℃ 미만일 때, 액체를 3-L 반응 플라스크에 옮겼다. 5-L 반응기를 톨루엔 70O mL로 세정하였다. 세정물을 3-L 플라스크에 옮겼다. 과량의 SOCl2 및 톨루엔을 감압하에 제거하였다. 상기 과정을 톨루엔 2 x 700 mL로 반복하였다. 모든 용매를 제거하여 노란 오렌지색 고체를 수득하였다. 톨루엔 (400 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다음 단계에 사용하였다.
실시예 63
4-클로로피리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008015359803-PCT00087
4-클로로피리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르는 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
1. 12 L 둥근 바닥 플라스크 (4구)에 기계식 교반기 및 온도계를 장착시켰다.
2. 반응기를 톨루엔 (1 L), 피리딘 (977.7 g) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (BOC)2O (855.5 g)로 충전시켰다.
3. 반응기를 내부 온도가 0℃가 되도록 냉각시켰다.
4. 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 (686 g)를 반응의 내부 온도가 5℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 반응기에 첨가하였다.
5. 반응물을 서서히 실온으로 (약 20℃) 만들고, 16시간 동안 교반하였다.
6. HPLC를 이용하여 반응이 완료된 것으로 보일 때 (출발 물질 0.5 면적％ 미만), 반응물을 물 (2 x 4 L), 그 후 1 M HCl 용액 (2 x 2 L)으로 세척하였다.
7. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 톨루엔 및 잔류의 피리딘을 제거하였다.
8. 톨루엔 (500 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 64
4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008015359803-PCT00088
4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르는 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
1. 3 L 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 온도계 및 질소 유입구를 장착시켰다.
2. 반응기를 K2CO3 (123 g)로 충전시켰다.
3. 반응 용기를 불활성 분위기로 만들었다.
4. 반응기를 4-메틸아미노-3-니트로페놀 (100 g), 4-클로로피리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 (127 g) 및 무수 DMSO (1 L)로 충전시켰다.
5. 반응물을 격렬하게 교반하고, 100℃로 가열하였다.
6. HPLC를 이용하여 반응이 완료된 것으로 보일 때 (0.5 면적％ 미만의 4-클로로피리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르), 고온의 반응 혼합물을 교반 냉각수 3 L (부피)에 부었다.
7. 목적 화합물을 여과에 의해 오렌지색 내지 오렌지-갈색 고체로서 단리하였다.
8. 단리된 고체를 물 (2 x 200 mL)로, 그 후 헵탄 (2 x 200 mL)으로 세척하였다.
9. 물질을 진공 오븐에서 45 내지 50℃에서 일정 중량이 달성될 때까지 건조시켰다.
실시예 65
4-(4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시)피리딘-2-카르브알데히드의 제조
Figure 112008015359803-PCT00089
4-(4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시)피리딘-2-카르브알데히드는 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
1. 1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 질소 유입구, 기계식 교반기 및 온도계를 장착시켰다.
2. 반응기를 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 (10 g)로 분말 깔대기를 통해 충전시켰다.
3. 2-메틸 THF (100 mL)를 분말 깔대기를 통해 첨가하였다.
4. 반응기를 내부 온도가 -25℃가 될 때까지 냉각시켰다.
5. DIBAL (디이소부틸알루미늄 히드라이드, 톨루엔 중 1.5 M; 72 mL)을 첨가 깔대기를 통해 내부 온도가 -15℃로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다.
6. 반응을 HPLC 또는 GC (기체 크로마토그래피)에 의해 분석하고, 에스테르가 사라지는지를 조사하였다.
7. 반응물을 -20℃에서 교반하고, 매 시간마다 모니터링하였다.
8. 2시간 후에 반응이 진행되지 않으면, 또다른 0.5 당량의 DIBAL (디이소부틸알루미늄 히드라이드)을 첨가하고, 반응을 모니터링하였다. 상기 단계를 모든 에스테르가 소비될 때까지 반복하였다.
9. 반응이 완료되면, MeOH (10 mL)로 서서히 켄칭하였다.
10. 칼륨 나트륨 타르트레이트 (40 g)를 물 200 mL에 첨가하고, 교반하여 용해시켰다.
11. 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온으로 가온하였다.
12. 2-메틸 THF (100 mL)를 반응 용기에 첨가하였다.
13. 반응물을 50℃로 1시간 동안 교반하면서 가열하였다.
14. 상을 분리하였다.
15. 하부 수성층을 제거하였다.
16. 유기층을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다.
17. 셀라이트를 2-메틸 THF (2 x 50 mL)로 세정하였다.
18. 반응 혼합물을 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다.
19. 반응 혼합물을 증류에 의해 약 50 mL로 농축시켰다.
20. 반응 혼합물을 교반하면서 0℃로 냉각시켰다.
21. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.
22. 반응 혼합물을 굵게 프릿화된 필터를 통해 여과하였다.
23. 고체를 필터 상에서 30분 내지 1시간 동안 건조시켰다.
24. 고체를 GC 및 NMR에 의해 분석하여 알코올 비율(％)을 결정하고, 메탄올에 30℃에서 1시간 동안 슬러리화시키고 (화합물 g 당 메탄올 5 mL), 필요에 따라 알코올 불순물을 제거하였다.
실시예 66
4-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-메틸-2-니트로벤젠아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00090
4-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-메틸-2-니트로벤젠아민은 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
1. 2 L 둥근 바닥 플라스크 (3구)에 기계식 교반기, 내부 온도 탐지기, 온도 제어기 및 응축기를 장착시켰다.
2. 반응기를 분말 깔대기를 통해 물 (590 mL)로 충전시켰다.
3. 혼합물의 교반을 시작하고, 반응기를 나트륨 아세테이트 (240 g)로 충전시켰다.
4. 나트륨 아세테이트 충전에 사용된 플라스크를 물 (30 mL)로 세정하였다.
5. 반응물을 50℃로 가열하였다.
6. 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (395 g)을 반응의 내부 온도를 100℃ 미만으로 유지하면서 50℃에서 일부분씩 나누어 첨가하였다.
7. 반응물을 내부 온도 100℃로 가열하였다.
8. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 분석용 샘플을 제거하였다.
9. 반응물을 출발 물질이 1.5％ 미만이 될 때까지 100℃에서 교반을 유지하였다.
10. 반응이 완료되면 반응 혼합물을 65℃ 미만으로 냉각시켰다.
11. 반응물이 냉각되면, 5 L 둥근 바닥 플라스크 (재킷화된 4구)에 내부 온도 탐지기, 온도 제어기, 환류 응축기 및 기계식 교반기를 장착시켰다.
12. 5 L 반응기를 분말 깔대기를 통해 에틸 아세테이트 (500 mL)로 충전시키고, 교반을 시작하였다.
13. 5 L 반응기를 분말 깔대기를 통해 4-(4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시)피리딘-2-카르브알데히드 (200 g)로 충전시켰다.
14. 분말 깔대기를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 5 L 반응기 내로 세정하였다.
15. 5 L 반응기를 95％ 에탄올 (1.3 L)로 충전시켰다.
16. 피루브알데히드 반응 혼합물을 2 L 반응기에서 5 L 반응기로 옮겼다. 상기 지점에서 혼합물의 온도는 약 35℃이다.
17. 진한 NH4OH (1.3 L)를 일부분씩 나누어 서서히 첨가하고, 온도를 모니터링하였다. 반응은 발열이며, 따라서 첫번째 500 mL은 내부 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 일부분씩 첨가되어야 한다. 총 첨가 시간은 약 25분이다. 승온은 최종 생성물이 더 붉어지게 하였다.
18. 5 L 반응기를 50℃로 가열하였다.
19. 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 상기 지점에서 용액은 통상적으로 붉은-오렌지색이다.
20. 반응이 완료될 때까지 반응을 매 시간마다 모니터링하였다.
21. 반응이 완료된 것으로 보이면, 반응 혼합물을 0℃로 2시간 동안 냉각시켰다.
22. 생성물을 굵게 프릿화된 유리 필터를 통한 여과에 의해 단리하였다.
23. 반응기를 냉각된 에탄올 (150 mL)로 세정하였다. 세정물을 필터에 옮겼다.
24. 5 L 반응기를 물 (2 L)로 충전시켰다.
25. 교반하고, 반응기를 10℃로 냉각시켰다.
26. 젖은 케이크를 필터에서 5 L 반응기로 옮겼다.
27. 10℃에서 60분 동안 교반하였다.
28. 생성물을 굵게 프릿화된 유리 필터를 통해 여과하였다.
29. 반응기를 물 (250 mL)로 세정하였다. 세정물을 필터에 옮겼다.
30. 젖은 케이크를 필터 상에서 1시간 동안 건조시켰다.
31. 생성물을 2 L 둥근 바닥 플라스크 (1구)에 옮기고, 온도가 45℃인 조를 사용해 회전 증발기를 이용하여 일정한 중량이 기록될 때까지 굴림 건조시켰다.
실시예 67
4-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00091
4-(2-(5-(트리루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민은 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
1. 2 L 둥근 바닥 플라스크 (4구)에 기계식 교반기, 내부 온도 탐지기, 온도 제어기, 질소 퍼지 및 환류 응축기를 장착시켰다.
2. 반응기를 분말 깔대기를 통해 EtOH (125 mL)로 충전시켰다. 급속하게 교반을 시작하였다.
3. 반응기를 분말 깔대기를 통해 4-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-메틸-2-니트로벤젠아민 (50 g)으로 충전시켰다.
4. 반응물을 50℃로 가열하였다.
5. 반응물을 가열하면서, 250 mL 에를렌마이어 플라스크를 분말 깔대기를 통해 물 (75 mL)로 충전시켰다. 급속하게 교반을 시작하였다.
6. 250 mL 에를렌마이어 플라스크를 분말 깔대기를 통해 3.0 당량 나트륨 카르보네이트 (41.92 g)로 충전시켰다.
7. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다.
8. 현탁액이 50℃에 도달하면, 나트륨 카르보네이트 혼합물을 분말 깔대기를 통해 250 mL 에를렌마이어 플라스크에서 반응 혼합물로 옮겼다.
9. 250 mL 에를렌마이어 플라스크를 분말 깔대기를 통해 물 (75 mL)로 충전시켰다. 급속하게 교반을 시작하였다.
10. 250 mL 에를렌마이어 플라스크를 분말 깔대기를 통해 1.0 당량 나트륨 디티오나이트 (22.95 g)로 충전시킨 직후, 반응 플라스크에 첨가하였다.
11. 고체가 대부분 용해될 때까지 급속하게 교반하였다.
12. 나트륨 디티오나이트 혼합물을 분말 깔대기를 통해 250 mL 에를렌마이어 플라스크에서 반응 혼합물로 급속하게 옮겼다.
13. 반응물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다.
14. 250 mL 에를렌마이어 플라스크를 분말 깔대기를 통해 물 (75 mL)로 충전시켰다. 급속하게 교반을 시작하였다.
15. 250 mL 에를렌마이어 플라스크를 분말 깔대기를 통해 1.0 당량 나트륨 디티오나이트 (22.95 g)로 충전한 직후, 반응 플라스크에 첨가하였다.
16. 고체가 대부분 용해될 때까지 급속하게 교반하였다.
17. 나트륨 디티오나이트 혼합물을 분말 깔대기를 통해 250 mL 에를렌마이어 플라스크에서 반응 혼합물로 급속하게 옮겼다.
18. 반응물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다.
19. 250 mL 에를렌마이어 플라스크를 분말 깔대기를 통해 물 (150 mL)로 충전시켰다.
20. 250 mL 에를렌마이어 플라스크를 분말 깔대기를 통해 2.0 당량 나트륨 디티오나이트 (45.90 g)로 충전한 직후, 반응 플라스크에 첨가하였다.
21. 고체가 대부분 용해될 때까지 급속하게 교반하였다.
22. 나트륨 디티오나이트 혼합물을 분말 깔대기를 통해 250 mL 에를렌마이어 플라스크에서 반응 혼합물로 급속하게 옮겼다.
23. 반응물을 5O℃에서 60분 동안 교반하였다.
24. 샘플을 취하여 반응 완료를 확인하였다.
25. 반응이 98％ 이상 완료되면, 단계 36으로 넘어간다. 그렇지 않으면, 단계 26으로 계속 진행한다.
26. 2 L 반응 플라스크를 분말 깔대기를 통해 1.0 당량 나트륨 디티오나이트 (22.95 g)로 충전시켰다.
27. 반응 혼합물을 50℃에서 60분 동안 급속하게 교반하였다.
28. 샘플을 취하여 반응 완료를 확인하였다.
29. 반응이 98％ 이상 완료되면, 단계 36으로 넘어간다. 그렇지 않으면, 단계 30으로 계속 진행한다.
30. 2 L 반응 플라스크를 분말 깔대기를 통해 1.0 당량 나트륨 카르보네이트 (13.97 g)로 충전시켰다.
31. 반응 혼합물을 50℃에서 15분 동안 급속하게 교반하였다.
32. 2 L 반응 플라스크를 분말 깔대기를 통해 1.0 당량 나트륨 디티오나이트 (22.95 g)로 충전시켰다.
33. 반응 혼합물을 50℃에서 60분 동안 급속하게 교반하였다.
34. 샘플을 취하여 반응 완료를 확인하였다.
35. 반응이 98％ 이상 완료되면, 단계 36으로 넘어간다.
36. 반응이 완료된 것으로 보이면, 2 L 반응 플라스크를 분말 깔대기를 통해 물 (125 mL)로 충전시켰다.
37. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다.
38. 생성물을 굵게 프릿화된 유리 필터를 통한 여과에 의해 단리하였다.
39. 반응기를 물 (50 mL)로 세정하였다. 세정물을 필터에 옮겼다.
40. 젖은 케이크를 더이상 뚝뚝 떨어지지 않을 때까지 필터 상에서 건조시켰다.
41. 2 L 반응 플라스크를 분말 깔대기를 통해 물 (500 mL)로 충전시켰다.
42. 케이크를 분말 깔대기를 통해 다시 반응 플라스크에 옮겼다.
43. 물질을 실온에서 60분 동안 교반하였다.
44. 생성물을 굵게 프릿화된 유리 필터를 통한 여과에 의해 단리하였다.
45. 반응기를 물 (25 mL)로 세정하였다. 세정물을 필터에 옮겼다.
46. 젖은 케이크를 필터 상에서 약 1시간 동안 건조시켰다.
47. 생성물을 2 L 둥근 바닥 플라스크 (1구)에 옮기고, 온도가 50℃인 조를 사용해 회전 증발기를 이용하여 일정한 중량이 기록될 때까지 굴림 건조시켰다.
실시예 68
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00092
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민은 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
1. 2 L, 4구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 내부 온도 탐지기, 온도 제어기, 질소 퍼지 및 응축기를 장착시켰다.
2. 반응기를 분말 깔대기를 통해 4-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (200 g)으로 충전시켰다.
3. 반응기를 분말 깔대기를 통해 아세토니트릴 (1 L)로 충전시켰다.
4. 혼합물을 주위 온도에서 질소 분위기하에 교반을 시작하였다.
5. 20 ± 5분 후, 반응기를 분말 깔대기를 통해 4-트리플루오로메틸페닐 이소티오시아네이트 (104 g)로 충전시켰다.
6. 이소티오시아네이트를 첨가한 후 30분에 샘플을 취하여 반응 완료를 확인하였다.
7. 반응이 완료되면, 혼합물을 굵게 프릿화된 유리 필터를 통해 여과하였다.
8. 반응기를 아세토니트릴 (200 mL)로 세정하였다. 세정물을 필터에 옮겼다.
9. 제거된 고체를 아세토니트릴 (200 mL)로 세척하였다.
10. 여액을 기계식 교반기, 내부 온도 탐지기, 온도 제어기, 질소 퍼지 및 응축기가 구비된 3-L, 4구 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다.
11. 반응기를 분말 깔대기를 통해 N,N-디이소프로필에틸아민으로 충전시켰다.
12. 반응기를 분말 깔대기를 통해 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드로 4개의 동등한 부분으로 나누어 매 10분마다 충전시켰다 (총 첨가 시간 30분). 최종 첨가 후, 반응 혼합물을 추가의 10분 동안 교반하였다.
13. 반응물을 50℃ ± 5℃로 가열하였다.
14. 혼합물을 가열한 후 30분에 샘플을 취하여 반응 완료를 확인하였다.
15. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 일렬 배열식(in-line) 0.2 μM 캡슐 필터를 통해 단계 10에서와 같이 구비된 3-L 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다.
16. 물을 분말 깔대기를 통해 첨가하였다.
17. 반응물을 50℃ ± 5℃로 가열하였다.
18. 가열한 후 2시간에, 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다.
19. 생성물을 여과에 의해 중간정도 프릿화된 유리 필터를 통해 여과하였다.
20. 반응기를 2:1 아세토니트릴/물 (300 mL)로 세정하였다. 세정물을 필터에 옮겼다.
21. 필터 케이크를 2:1 아세토니트릴/물 (300 mL)로 세척하였다.
22. 젖은 케이크를 필터 상에서 약 1시간 동안 건조시켰다.
23. 생성물을 건조 디쉬에 옮기고, 물질을 진공 오븐에서 70 ± 5℃에서 소량의 질소를 흘려 잔류의 아세토니트릴의 양이 410 ppm 미만이 될 때까지 건조시켰다.
24. 재결정화시키기 위해, 생성물을 기계식 교반기, 내부 온도 탐지기, 온도 제어기, 질소 퍼지 및 응축기가 구비된 EtOH 15 부피로 (부피에 대한 중량) 환류 가열하였다.
25. 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 응축기를 증류 헤드로 대체하였다.
26. EtOH를 4 부피가 잔류할 때까지 증류시켰다. 가열을 중단하고, 물 1 부피를 첨가하였다.
27. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다.
28. 생성물을 중간정도 프릿화된 유리 필터를 통한 여과에 의해 단리하였다.
29. 반응기를 4:1 EtOH/물 (1 부피)로 세정하였다. 세정물을 필터에 옮겼다.
30. 필터 케이크를 물 (1 부피)로 세척하였다.
31. 젖은 케이크를 필터 상에서 약 1시간 동안 건조시켰다.
32. 생성물을 건조 디쉬에 옮기고, 물질을 진공 오븐에서 50℃ ± 5℃에서 소량의 질소를 흘려 일정한 중량이 얻어질 때까지 건조시켰다.
실시예 69
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민의 제조
4-트리플루오로메틸페닐 이소티오시아네이트 (200 mg, 1 mmol)를 아세토니트릴 3 mL 중 4-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (350 mg, 1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, HPLC에 의해 모니터링하였다. 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.2 mmol)을 첨가한 후, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (270 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 5시간 동안 가열하였다. 가열을 중단하고, 물 1.5 mL을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 2:1 아세토니트릴/물 (3 x 1 mL)로 세척하여 표제 화합물 317 mg (61％)을 수득하였다.
실시예 70
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민의 제조
4-트리플루오로메틸페닐 이소티오시아네이트 (200 mg, 1 mmol)를 아세토니트릴 3 mL 중 4-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (350 mg, 1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, HPLC 분석은 완전한 전환을 나타내었다. POCl3 (3 mL) 중 티오우레아 (553 mg, 1 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 대략 50℃로 가열하였다. 2시간 동안 가열한 후, HPLC에 의해 모니터링하고, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 71
4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르보니트릴의 제조
Figure 112008015359803-PCT00093
단계 1. 4-(4-아미노-3-니트로-페녹시)피리딘-2-카르보니트릴의 합성
Figure 112008015359803-PCT00094
칼륨 카르보네이트 (9 g)를 가열하면서 진공에서 건조시키고, 질소하에 실온으로 냉각시켰다. 4-아미노-3-니트로페놀 (3.4 g), 4-클로로-2-시아노피리딘 (3.0 g) 및 디메틸술폭시드 (30 mL, 무수)를 첨가하였다. 반응계를 질소하에 교반하고, 103℃로 가열하고, 상기 온도에서 1시간 동안 방치하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/H2O (500 mL) 상에 붓고, 침전물을 수집하고, 세척하고 (H2O), 용해시키고 (EtOAc), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 스트리핑하여 고체를 수득하였다. 이를 현탁시키고 (Et2O), 수집하고, 공기 건조시켜, 4.1 g (73.5％) 및 제2의 수확물을 수집하였다 (0.55 g, 10％). M/z=257 (M+1).
단계 2. N-[4-(2-시아노-피리딘-4-일옥시)-2-니트로-페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸-아세트아미드의 합성
Figure 112008015359803-PCT00095
칼륨 카르보네이트 (1.6 g)를 가열하면서 진공에서 건조시키고, 실온으로 냉각시키고, 4-(4-아미노-3-니트로-페녹시)피리딘-2-카르보니트릴 (2.0 g)이 함유된 디클로로메탄 (30 mL)에 질소하에 현탁시켰다. 이를 0℃로 냉각시키고, 순수한 트리플루오로아세트산 무수물 (2.2 mL)을 첨가하였다. 10분 후, 0℃에서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 세척하고 (H2O, 수성 NaCl), 건조시키고 (K2CO3), 여과하고, 황색 발포체를 수득하였다. M/z=353 (M+1). 상기 생성물을 정제하지 않고 사용하였다. 요오도메탄 (0.53 mL)을 화합물 76b (7.8 mmol)를 함유하는 디메틸포름아미드 DMF (30 mL) 중 칼륨 카르보네이트 (1.858 g)의 현탁액에 질소하에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 후, H2O (300 mL) 상에 붓고, 추출하고 (Et2O, 3 x 150 mL), 합한 추출물을 세척하고 (H2O, 수성 NaCl), 건조시키고 (칼륨 카르보네이트), 여과하고, 스트리핑하여 오렌지색 오일을 수득하였다 (7.4922 g). m/z = 367 (M+1).
단계 3. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴의 합성
Figure 112008015359803-PCT00096
NaOH (1 mL, 1 N 수성)를 실온의 에탄올 (6 mL) 중 N-[4-(2-시아노-피리딘-4-일옥시)-2-니트로-페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸-아세트아미드 (76c, 440 mg)의 용액에 적가하였다. 40분 후, 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, O℃로 냉각시켰다. 밝은 오렌지색 결정체를 수집하고, 세척하고 (H2O), 공기-건조시켰다 (311.1 mg 94％). m/z=271 (M+1)
단계 4. 4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르보니트릴의 합성
Figure 112008015359803-PCT00097
탄소상 팔라듐 (46 mg, 10％ w/w)을 질소하에 MeOH (2 mL)에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 질소하에 실온의 MeOH (3 mL) 중 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴 (311 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 분위기를 수소와 교환하고, 반응계를 1 atm 수소하에 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 후, 분위기를 질소로 대체하고, 혼합물을 여과하고 (셀라이트), 여액을 추가로 정제하지 않고 다음 단계 반응에 사용하였다. M/z = 242 (M+1). 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트 (250 mg)를 MeOH (10 mL) 중 화합물 76e의 용액에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 그 후, 무수 FeCl3 (1.3 당량, 244 mg)를 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 EtOAc 및 물을 함유하는 분별 깔대기에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 상기 물질을 크로마토그래피하여 (실리카 겔 상의 디클로로메탄 중 MeOH 구배 0 내지 5％), 목적 화합물을 화합물 76g로부터 28％ 수율로 단리하였다. m/z= 428 (M+1).
실시예 72
4-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일옥시)-N-메틸-2-니트로벤젠아민의 제조
Figure 112008015359803-PCT00098
NaOMe (1.5 mL, 6.3 mmol, MeOH 중 25 중량％)를 1-PrOH (10 mL) 중 4-(4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시)피리딘-2-카르보니트릴 (1.72 g, 6.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ (내부 온도)로 가열하였다. 1시간 동안 가열한 후, HPLC 분석은 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. NH4OAc (1.46 g, 18.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 70℃에서 1시간 후, 혼합물을 85℃로 가열하였다. 동시에, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 (0.8 mL, 7.56 mmol)을 매 30분마다 4 x 0.2-mL 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 몇 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙/수조에서 냉각시켰다. 빙/수조에서 1시간 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 1:1 1-PrOH/물 (2 x 7 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 약 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 0.982 g (41％)를 수득하였다.
실시예 73
4-클로로-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘의 제조
Figure 112008015359803-PCT00099
NaOMe (0.46 mL, 2 mmol, MeOH 중 25 중량％)를 1-PrOH (3 mL) 중 4-클로로-2-시아노-피리딘 (277 mg, 2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ (반응-차단 온도)로 가열하였다. 1시간 동안 가열한 후, HPLC 분석은 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 70℃로 가열하고, NH4OAc (462 mg, 6 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 1시간 후, 혼합물을 85℃로 가열하였다. 동시에, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 (0.25 mL, 2.4 mmol)을 매 30분마다 4 x 0.063-mL 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 약 20시간 동안 가열하였다. 조질의 생성물은 HPLC 분석에 의해 72.4％ (LCAP)였고, 이를 LC-MS 분석에 의해 확인하였다.
실시예 74
4-클로로-2-시아노-피리딘
Figure 112008015359803-PCT00100
EtOAc (500 mL) 중 4-클로로-2-피리딘카르복스아미드 (93.9 g, 0.6 mol) 및 TEA (125 mL, 0.9 mol)를 외부 냉각기 유닛을 통해 0.2℃로 냉각시켰다. TFAA (92 mL, 0.66 mol)를 첨가 깔대기를 통해 40분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하는 동안 내부 온도를 10℃로 상승시켰다. 첨가 종료시 온도는 0.0℃였다. 첨가 후, 냉각기를 껐다. 추가의 30분 후, HPLC 분석은 출발 물질의 4.3％ (LCAP)를 나타내었다. 추가의 8.3 mL (0.06 mol)의 TFAA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 20분 동안 교반한 후, HPLC 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 10％ 수성 K2CO3 (w/v, 500 mL)를 첨가하였다. 내부 온도를 13.7℃에서 22.0℃로 상승시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후 분별 깔대기에 옮겼다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10％ 수성 시트르산 (w/v, 300 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 진공 오븐에서 5O℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 72.85 g (87％)을 수득하였다.
Figure 112008015359803-PCT00101
실시예 75
4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴
Figure 112008015359803-PCT00102
DMSO (80 mL) 중 4-클로로-2-시아노-피리딘 (6.9 g, 0.05 mol), 4-메틸아미노-3-니트로페놀 (8.4 g, 0.05 mol) 및 K2CO3 (10.4 g, 0.075 mol)의 혼합물을 60℃로 가열하였다. 11.5시간 후, HPLC 분석은 출발 물질 둘다의 완전한 전환을 나타내었다. 20℃로 냉각시킨 후, 물 (240 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 온도를 40℃로 상승시킨 후, 주위 온도로 감소시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 40 mL)로 세척하였다. 그 후, 고체를 헵탄 (40 mL)에 슬러리화시켰다. 고체를 수집하고, 헵탄 (40 mL)으로 세척하였다. 조질의 생성물을 진공 오븐에서 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 10.33 g (76％)을 수득하였다.
Figure 112008015359803-PCT00103
실시예 76
4-(4-메틸아미노-3-아미노-페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴
Figure 112008015359803-PCT00104
EtOH (15 mL) 중 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴 (5.0 g, 0.019 mol)을 40℃로 가열하였다. Na2CO3 (4.7 g, 0.044 mol)를 첨가한 후, H2O (8.4 mL)를 첨가하였다. Na2S2O4 (3.3 g, 0.019 mol)를 첨가한 후, H2O (10 mL)를 첨가하였다. 온도를 41.7℃에서 49.5℃로 상승시켰다. 41.7℃로 냉각시킨 후, Na2S2O4 (3.3 g, 0.019 mol)를 첨가한 후, H2O (10 mL)를 첨가하였다. 온도를 44.5℃로 상승시켰다. 36.7℃로 냉각시킨 후, Na2S2O4 (6.6 g, 0.038 mol)를 첨가한 후, H2O (20 mL)를 첨가하였다. 온도를 44.0℃로 상승시켰다. HPLC 분석은 출발 물질의 4.1％ (LCAP)를 나타내었다. 추가의 Na2S2O4 (3.3 g, 0.019 mol)를 첨가하였다. 추가의 15분 동안 교반한 후, 열을 제거하고, H2O (12.5 mL)를 첨가하였다. 25℃에서, 추가의 Na2CO3 (1.3 g, 0.012 mol)를 첨가하고, 혼합물을 빙/수조에서 냉각시켰다. 5℃ 미만에서, 혼합물을 30분 동안 숙성시켰다 (최종 온도 1.5℃). 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O (10 mL 후 5 mL)로 세척하였다. 고체를 필터 상에서 30분 동안 건조시킨 후, 반응 플라스크에 옮기고, H2O (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 그 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O (2 x 10 mL)로 세척하였다. 조질의 생성물을 진공 오븐에서 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 3.50 g (76％)을 수득하였다.
Figure 112008015359803-PCT00105
실시예 77
4-[1-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르보니트릴
Figure 112008015359803-PCT00106
4-(트리플루오로메틸)페닐 이소티오시아네이트 (9.65 g, 0.0475 mol)를 MeCN (60 mL) 중 4-(4-메틸아미노-3-아미노-페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴 (12.0 g, 0.05 mol)의 용액에 첨가하였다. HPLC 분석은 40분 후에 아민의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 제거된 고체를 MeCN (2 x 12 mL)으로 세척하였다. DIPEA (17.5 mL, 0.1 mol)를 여액에 첨가하였다. 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (DMC)를 매 10분마다 4 x 2.11-g 부분씩 (8.44 g, 0.05 mol) 첨가하였다. 최종 첨가 후, 혼합물을 추가의 10분 동안 교반하였고, 이 때 HPLC 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 그 후, 혼합물을 5O℃ (내부 온도)로 가열하였다. 50℃에서 45분 후, HPLC 분석은 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, H2O (45 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 처음에는 균질하였고, 그 후 화합물은 혼합물로부터 침전되기 시작하였다. 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 2:1 MeCN/H2O (2 x 20 mL)로 세척하였다. 조질의 생성물을 진공 오븐에서 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 16.10 g (78％)을 수득하였다.
Figure 112008015359803-PCT00107
실시예 78
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112008015359803-PCT00108
NaOMe (0.23 mL, 1 mmol, MeOH 중 25 중량％)를 MeOH (4 mL) 중 실시예 77 (409 mg, 1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 후, HPLC 분석은 출발 물질의 46.2％ (LCAP)를 나타내었다. 혼합물을 50℃ (반응-차단 온도)로 가열하였다. 1시간 동안 가열한 후, HPLC 분석은 출발 물질의 4.1％ (LCAP)가 잔류함을 나타내었다. NH4OAc (231 mg, 3 mmol)를 첨가한 후, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 (0.13 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 약 20시간 동안 가열하였다. 추가의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 (0.06 mL, 0.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 60℃에서 24시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 물 (4 mL)을 첨가한 후, EtOAc (4 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 IPA (4 mL)에 용해시켰다. 메탄술폰산 (0.020 mL)을 IPA 용액의 1 mL 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8O℃로 밤새 가열하였다. 그 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: APCI MS [M + H]+ = 519.
실시예 79
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112008015359803-PCT00109
NaOMe (0.23 mL, 1 mmol, MeOH 중 25 중량％)를 1-PrOH (2 mL) 중 실시예 77 (409 mg, 1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ (반응-차단 온도)로 가열하였다. 1시간 동안 가열한 후, HPLC 분석은 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 70℃로 가열하고, NH4OAc (231 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 1시간 후, 혼합물을 85℃로 가열하였다. 동시에, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 (0.13 mL, 1.2 mmol)을 매 30분마다 4 x 0.033-mL 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 약 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (2 mL)을 첨가하였다. 몇 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 1:1 1-PrOH/물 (2 x 3 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 약 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 0.11 g (21％)을 수득하였다.
본 발명의 바람직한 실시양태를 설명하고 기재하였지만, 본 발명의 개념 및 범위를 벗어나지 않으면서 이에 다양한 변화를 줄 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (17)

  1. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고;
    (b) 화학식 IV의 화합물에서 Z가 시아노, COOR5 또는 CH2OR5일 경우, 상기 화합물을 Z가 CHO인 화학식 IV의 화합물로 전환시키고;
    (c) 화학식 IV의 화합물에서 Z가 시아노일 경우, 시아노 관능기를 아미디노 관능기로 전환시키고, 상기 아미디노 관능기를 이미다졸 고리 형성 조건하에 하기 화학식 Va의 화합물과 반응시키거나; 또는 화학식 IV의 화합물에서 Z가 CHO일 경우, 상기 화합물을 하기 화학식 Vb의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고;
    (d) 화학식 VI의 화합물에서 Q가 NO2일 경우, 상기 화합물을 Q가 NH2인 화학식 VI의 화합물로 전환시키고;
    (e) Q가 NH2인 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 수득하고;
    (f) 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 탈황제와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고;
    (g) 임의로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 산과 반응시켜 제1의 제약상 허용되는 염을 수득하고;
    (h) 임의로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제1의 제약상 허용되는 염을 제2의 제약상 허용되는 염으로 전환시키고; 또한
    (i) 임의로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 화학식 I의 화합물의 에스테르, 대사물질 또는 프로드러그로 전환시키는것
    을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 에스테르, 대사물질, 프로드러그, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008015359803-PCT00110
    <화학식 II>
    Figure 112008015359803-PCT00111
    <화학식 III>
    Figure 112008015359803-PCT00112
    <화학식 IV>
    Figure 112008015359803-PCT00113
    <화학식 Va>
    Figure 112008015359803-PCT00114
    <화학식 Vb>
    Figure 112008015359803-PCT00115
    <화학식 VI>
    Figure 112008015359803-PCT00116
    <화학식 VII>
    Figure 112008015359803-PCT00117
    <화학식 VIII>
    Figure 112008015359803-PCT00118
    상기 식들에서,
    각각의 R1은 히드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬)술파닐, (C1-6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 C1-6 알킬 또는 할로(C1-6 알킬)이고;
    각각의 R3은 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4는 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 헤테로시클로알킬카르보닐, 카르복실, (C1-6 알콕시)카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 카르보니트릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4는 임의로 히드록시, 할로, C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), C1-6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    b는 0, 1, 2 또는 3이고;
    c는 1 또는 2이고;
    Q는 NH2 또는 NO2이고;
    L1 또는 L2 중 하나는 할로이고, L1 또는 L2 중 다른 하나는 OH 또는 그의 음이온이고;
    Z는 시아노, COOR5, CH2OR5, CHO, 또는 1개 또는 2개의 R4기로 치환된 이미다졸-2-일이고, R5는 수소 또는 히드록시 보호기이고;
    화학식 Va에서 Xa는 이탈기이고, 화학식 Vb에서 R4p 및 R4q는 독립적으로 H 또는 R4이되, R4p 및 R4q 중 적어도 하나는 R4이고, Xb는 =0 또는 =NH0H이되, 화학식 VI의 화합물이 화학식 Va의 화합물로부터 제조될 경우 c는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, (a) 부분이 극성 용매 중 유기 또는 무기 염기로 수행되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 무기 염기가 NaOH, KOH, CaCO3 및 K2CO3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 극성 용매가 디메틸술폭시드 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, (b) 부분이 Z가 COOR5인 화학식 IV의 화합물을 환원제와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, R5가 tert-부틸인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 환원제가 디이소부틸알루미늄 히드라이드인 방법.
  8. 제1항에 있어서, (c) 부분이 극성 용매 중 NH4OH로 수행되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 극성 용매가 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물인 방법.
  10. 제1항에 있어서, (d) 부분이 Q가 NO2인 화학식 VI의 화합물을 환원제와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 환원제가 나트륨 디티오나이트인 방법.
  12. 제1항에 있어서, (e) 부분이 아세토니트릴 중에서 수행되는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, (f) 부분에서 탈황제가 FeCl3, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드 및 POCl3로 이루어진 군으로 부터 선택된 것인 방법.
  14. (a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 산과 반응시켜 제1의 제약상 허용되는 염을 수득하거나; 또는
    (b) 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제1의 제약상 허용되는 염을 제2의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것
    을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008015359803-PCT00119
    상기 식에서,
    각각의 R1은 히드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬)술파닐, (C1-6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 C1-6 알킬 또는 할로(C1-6 알킬)이고;
    각각의 R3은 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4는 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 헤테로시클로알킬카르보닐, 카르복실, (C1-6 알콕시)카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 카르보니트릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4는 임의로 히드록시, 할로, C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), C1-6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    b는 0, 1, 2 또는 3이고;
    c는 1 또는 2이다.
  15. 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 Vb의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 탈황제와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것
    을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 에스테 르, 대사물질, 프로드러그, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008015359803-PCT00120
    <화학식 XIII>
    Figure 112008015359803-PCT00121
    <화학식 XIV>
    Figure 112008015359803-PCT00122
    <화학식 XV>
    Figure 112008015359803-PCT00123
    <화학식 Vb>
    Figure 112008015359803-PCT00124
    <화학식 VIII>
    Figure 112008015359803-PCT00125
    상기 식들에서,
    각각의 R1은 히드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬)술파닐, (C1-6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 C1-6 알킬 또는 할로(C1-6 알킬)이고;
    각각의 R3은 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4는 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 헤테로시클로알킬카르보닐, 카르복실, (C1-6 알콕시)카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 카르보니트릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4는 임의로 히드록시, 할로, C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), C1-6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    b는 0, 1, 2 또는 3이고;
    c는 1 또는 2이고;
    L3 또는 L4 중 하나는 할로이고, L3 또는 L4 중 다른 하나는 OH 또는 그의 음이온이고;
    R4p 및 R4q는 독립적으로 H 또는 R4이되, R4p 및 R4q 중 적어도 하나는 R4이고, Xb는 =0 또는 =NH0H이다.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민,
    (2-플루오로-5-피리딘-3-일-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (2-플루오로-5-피리딘-4-일-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (4-tert-부틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
    (3-에틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일-옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (4-클로로-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (4-에틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일-옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민,
    (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-(1-메틸-5-{2-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-4-일옥시}-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민,
    (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-(1-메틸-5-{2-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-4-일옥시}-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민,
    2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르,
    (2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미 다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올,
    2-{4-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-카르보니트릴,
    (3-tert-부틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    {1-메틸-5-[2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-아민,
    (3-tert-부틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    [4-플루오로-3-(테트라히드로-푸란-3-일)-페닐]-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (4-브로모-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (4-플루오로-3-이소프로필-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-아민,
    (2-플루오로-5-이소프로필-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸- 1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (5-tert-부틸-2-플루오로-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (2-플루오로-5-피리딘-3-일-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-카르보니트릴,
    (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (5-tert-부틸-2-클로로-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (2-플루오로-5-피리딘-4-일-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    {1-메틸-5-[2-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥 시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
    (3-에틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (4-tert-부틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (4-tert-부틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    {1-메틸-5-[2-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
    (5-tert-부틸-2-플루오로-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다 졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르,
    2-{4-[2-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르,
    (2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (2-클로로-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (2,5-디메톡시-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (3,5-디메톡시-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
    (2-에틸-페닐)-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    (4-에틸-피페라진-1-일)-(2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-일)-메타논,
    2-{4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    {1-에틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
    (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-{6-메톡시-1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민,
    {6-메톡시-1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
    (4-에틸-피페라진-1-일)-(2-{4-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-일)-메타논,
    {1-에틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
    2-{4-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    2-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일아미노}-5-트리플루오로메틸-페놀, 및
    3-{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일아미노}-6-트리플루오로메틸-페놀;
    또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 에스테르, 대사물질, 프로드러그, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제1항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IXa의 화합물 또는 그의 호변이성질체 (화학식 IXb)인 방법.
    <화학식 IXa>
    Figure 112008015359803-PCT00126
    <화학식 IXb>
    Figure 112008015359803-PCT00127
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