CN116621907A - 用于预防或治疗癌症的白桦脂酸核苷衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及用于预防或治疗癌症的白桦脂酸核苷衍生物。本发明提供的一些化合物对受试癌细胞表现出优异的抑制活性，尤其对结肠癌或前列腺癌细胞具有出人意料的抑制活性。本发明提供的化合物有望用于结肠癌、前列腺癌等癌症或与其相关症状的预防或治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及用于预防或治疗癌症的白桦脂酸核苷衍生物。
背景技术
众所周知，结肠癌对大多数化疗药物并不敏感，目前药物治疗效果很不理想。结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，好发于直肠与乙状结肠交界处，以40～50岁年龄组发病率最高，男女之比为2～3：1。结肠癌的发病率占胃肠道肿瘤的第3位，其大体形态呈息肉状、溃疡型等。结肠癌可沿肠壁环行发展，沿肠管纵径上下蔓延或向肠壁深层浸润，除经淋巴管、血流转移和局部侵犯外，还可向腹腔内种植或沿缝线、切口面扩散转移。慢性结肠炎患者、结肠息肉患者、男性肥胖者等为易感人群。近年来我国结肠癌的发病率逐渐增高，但其药物治疗效果并不理想。
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95％以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。发病年龄在55岁前处于较低水平，55岁后逐渐升高，发病率随着年龄的增长而增长，高峰年龄是70～80岁。家族遗传型前列腺癌患者发病年龄稍早，年龄≤55岁的患者占43％。目前，早期前列腺癌患者可以通过根治性手术或者根治性放疗等方式，达到良好的治疗效果。而局部进展期(未发生转移)和转移性前列腺癌，一般选择雄激素去除治疗，以期延长患者生存期，改善生活质量；部分患者可选择手术切除，或在放疗基础上进行多手段综合性治疗。但是，激素治疗法对人体仍存在诸多已知的副作用。
发明人已发表的论文Qiang Wang,et al.,ACS Med.Chem.Lett.2020,11,2290-2293中公开了具有抗HIV活性的白桦脂酸核苷衍生物，但上述文献未对这些衍生物的抗癌活性，尤其是结肠癌和前列腺癌等癌细胞的抑制活性进行研究。此外，发明人提交的在先中国专利申请201810483852.9、201810483941.3和201810700317.4对部分化合物作用于A549(肺癌)、SGC-7901(胃癌)、MCF-7(乳腺癌)和LUC-7721(肝癌)的抑制活性进行了研究，但未针对这些化合物对结肠癌细胞和前列腺癌细胞的抑制活性进行研究。
因此，需要开发针对结肠癌细胞、前列腺癌细胞以及其他癌细胞具有抑制活性的新药物。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供一种式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防或治疗结肠癌、前列腺癌或肺癌：
其中，X选自O、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、NH；
R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基或5-20元杂芳基；
Het1选自被1个、2个或更多个Rm取代的5-6元杂环基，例如
Het2选自被1个、2个或更多个Rn取代的
Het1通过其成环的碳原子或氮原子与Het2中的成环碳原子或氮原子键合；
Het1通过其成环的碳原子或氮原子基团与三氮唑基团的N原子键合；
Y选自H、卤素、OH、SH、CN、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、C1-40烷氧基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、NH2、-C(O)OR3、-OC(O)R4、-OP(O)(OR5)2、-OS(O)2R6；
Z选自O、S、卤素、OH、SH、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、C1-40烷氧基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、NH2、-C(O)OR2、-OC(O)R3、-OP(O)(OR4)2、-OS(O)2R5；其中，当为双键时，Z选自O或S；当/>为单键时，Z选自上文定义的除O和S之外的其他基团；
每一个R3、R4、R5、R6相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
Rm、Rn相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、SH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的下列基团：C1-40烷基或C1-40烷氧基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN、NO2、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C3-40环炔基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基硫基、C3-40环烷基硫基、C3-40环烯基硫基、C3-40环炔基硫基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基硫基、3-20元杂环基硫基、NH2、-C(O)C1-40烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-40烷基、-C(O)-NH-OH、-COOC1-40烷基、-COOH、-OC(O)C1-40烷基、-OC(O)H、-S(O)2C1-40烷基、S(O)2H、-S(O)2OC1-40烷基、-OS(O)2C1-40烷基、-P(O)(OH)2、-B(OH)2。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物可以具有式(I-1)或式(I-2)所示的结构：
其中，X选自O、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的NH或CH2；
Y选自卤素、OH、CN、NH2或C1-6烷基；
R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、SH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4、R5相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、SH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Z选自O、卤素、OH、SH、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，当为双键时，Z选自O；当/>为单键时，Z选自上文定义的除O之外的其他基团；
Ra选自C1-6烷基；
Rb、Rf相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-8元杂环基氧基、C6-14芳基氧基或5-14元杂芳基氧基。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物可以具有式(I-3)或式(I-4)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、X、Y彼此独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，X选自O。
根据本发明的实施方案，Y选自OH、NH2或C1-6烷基；
根据本发明的实施方案，R1选自H或C1-6烷基。
根据本发明的实施方案，R2、R3相同或不同，彼此独立地选自F、Cl、Br、OH或C1-6烷基。
根据本发明的实施方案，R4、R5相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、SH、CN或C1-6烷基。
根据本发明的实施方案，为双键，Z为O；或者，/>为单键，Z选自OH。
作为实例，式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)及(I-4)所示的化合物可以选自如下化合物：
本发明还提供所述白桦脂酸衍生物的制备方法，包括将式(1)化合物与式(2)化合物反应，得到式(I)所示的白桦脂酸衍生物：
其中，R1、Het1、Het2、X、Z、独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，所述反应可以在溶剂中进行；所述溶剂可以为水与有机溶剂的混合溶剂；所述有机溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺；
根据本发明的实施方案，所述水与有机溶剂的体积比为1:0.2-5，例如1:0.5-3，示例性为1:1；
根据本发明的实施方案，所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂在反应过程中会形成一价铜离子，例如为Cu和CuSO4的组合、CuCl、CuI；
根据本发明的实施方案，所述反应中化合物1与催化剂的摩尔比为1:0.1-1，例如为1:0.2-0.8；
根据本发明的实施方案，所述反应中化合物1与化合物2的摩尔比为1:0.5-2，例如为1:0.8-1.2。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药。
根据本发明的实施方案，所述药物可以为药物组合物。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料，例如载体或赋形剂。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以进一步含有或不含有一种或多种额外的治疗剂。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包括赋形剂，通过所述赋形剂将药物组合物稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，所述药物组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；例如含高达10％重量活性成分的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
优选地，所述适宜赋形剂选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。
根据本发明的实施方案，本发明还提供式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于抑制选自下列的癌细胞：结肠癌细胞、前列腺癌细胞、肺癌细胞如非小细胞肺癌细胞。
根据本发明的实施方案，本发明还提供一种预防或治疗癌症的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药，其中所述癌症选自结肠癌、前列腺癌或肺癌。
根据本发明的实施方案，所述肺癌可以选自非小细胞肺癌。
本发明还提供一种抑制癌细胞的方法，包括将式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药与癌细胞接触，其中所述癌细胞选自下列的癌细胞：结肠癌细胞、前列腺癌细胞、肺癌细胞如非小细胞肺癌细胞。
作为实例，所述癌细胞选自例如下列的癌细胞：人结肠癌细胞SW620、人前列腺癌细胞PC-3、人非小细胞肺癌A549。
根据本发明的实施方案，本发明还提供式(I-2)或(I-4)所示的化合物，尤其是化合物8c、9c或10c用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗肿瘤，如癌症。
根据本发明的实施方案，所述癌症可以选自宫颈癌、肺腺癌、乳腺癌、肝癌、食道癌、前列腺癌、结肠癌或肺癌如非小细胞肺癌。
根据本发明的实施方案，本发明还提供式(I-2)或(I-4)所示的化合物，尤其是化合物8c、9c或10c用于制备药物的用途，所述药物用于抑制肿瘤细胞，如癌细胞。
根据本发明的实施方案，所述癌细胞可以为宫颈癌细胞、肺腺癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、食道癌细胞、前列腺癌细胞、结肠癌细胞或肺癌细胞如非小细胞肺癌细胞。
作为实例，所述癌细胞选自如下细胞株中的一种：人宫颈癌细胞HeLa、人肝癌细胞HepG2、人肝癌细胞SMMC-7721、人乳腺癌细胞MCF-7、人前列腺癌细胞PC-3、人食管癌细胞KYSE-150、人结肠癌细胞SW620和人非小细胞肺癌A549。
有益效果
发明人意外地发现，本发明提供的一些化合物对受试癌细胞表现出优异的抑制活性，尤其对结肠癌或前列腺癌细胞具有出人意料的抑制活性。并且，化合物8c、9c或10c对于某些受试癌细胞的抑制活性更为优异。因此，本发明提供的化合物有望用于改善结肠癌、前列腺癌等癌症或与其相关症状的预防或治疗。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-40”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-40”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、......、35、36、37、38、39、40。此外，当某些数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
应当理解，本文在描述1、2个或更多个中，“更多个”应当是指大于2，例如大于等于3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-40烷基”应理解为表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C2-40烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-10烯基”。“C2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，C2-6烯基)，具有2或3个碳原子(即，C2-3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-40炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-10炔基”。术语“C2-10炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，“C2-6炔基”)，具有2或3个碳原子(“C2-3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3～20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的总成环原子数为3-20(如原子数为3、4、5、6、7、8、9、10等)的非芳族环状基团，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢恶唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。所述3-20元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-20元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-20元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-20元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-20元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基等。当所述5-20元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-20元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如C1-40烷基的定义也适用于C1-40烷氧基等。
本领域技术人员可以理解，式I所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氨基磺酸盐、2-萘磺酸盐、甲酸盐、乙酰乙酸、丙酮酸、月硅酸酯、肉桂酸酯、苯甲酸盐、醋酸盐、二羟乙酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、十一酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、草酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、奎尼酸盐、双羟萘酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、烟酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、衣康酸盐、三氟甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、藻酸盐、扁桃酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、磺基水杨酸盐、半硫酸或硫氰酸盐、天冬氨酸盐等；碱加成盐例如碱金属盐、碱土金属盐和铵盐等，具体包括但不限于：钠盐、锂盐、钾盐、铵盐、铝盐、镁盐、钙盐、钡盐、铁盐、亚铁盐、锰盐、亚锰盐、锌盐、铵盐(包括与NH3和有机胺形成的盐(NH4盐)、甲铵盐、三甲铵盐、二乙铵盐、三乙铵盐、丙铵盐、三丙铵盐、异丙铵盐、叔丁铵盐、N,N'-二苄基乙二铵盐、二环己铵盐、1,6-己二铵盐、苄铵盐、乙醇铵盐、N,N-二甲基乙醇铵盐、N,N-二乙基乙醇铵盐、三乙醇铵盐、氨丁三醇盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、葡糖铵盐、N-甲基葡糖铵盐、二甲基葡糖铵盐、乙基葡糖铵盐、葡甲铵盐、甜菜碱盐、咖啡因盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、利多卡因盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、哌啶盐、吗啉盐、哌嗪盐、嘌呤盐、可可碱盐、胆碱盐)等。
根据其分子结构，本发明的化合物是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
术语“互变异构体”(tautomerism)包括本领域技术人员已知的那些互变异构形式，例如选自烯醇式-酮式、酰胺式-亚胺酸式、内酰胺式-内酰亚胺式、烯胺式-亚胺烯胺式-烯胺式等的互变异构体。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
本文中使用的短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
I.制备例
如下化合物8a～e、9a～e和10a～e是现有技术已知的，其例如可以通过发明人已发表的论文Qiang Wang,et al.,ACS Med.Chem.Lett.2020,11,2290-2293，发明人提交的在先中国专利申请201810483852.9、201810483941.3、201810700317.4、201911216447.1和202010647506.7记载的方法获得：
或者，上述化合物也可以在明人已发表的论文Qiang Wang,et al.,ACSMed.Chem.Lett.2020,11,2290-2293的基础上，选择原料AFC、AFU、AZT、AZC、AZU分别与化合物8、9或10反应制备：
II.活性测试实施例
1.实验材料
1.1细胞株
人宫颈癌细胞HeLa、人肝癌细胞HepG2、人肝癌细胞SMMC-7721、人乳腺癌细胞MCF-7、人前列腺癌细胞PC-3、人食管癌细胞KYSE-150、人结肠癌细胞SW620和人非小细胞肺癌A549，以上细胞均由本实验室传代保存。
1.2实验药品
上述化合物8a～e、9a～e和10a～e。
白桦脂酸(BA)，购于Aladdin公司，批号L1614002。
顺铂，购于源叶生物科技有限公司，批号B21M11L110000。
1.3实验试剂
1.4实验仪器
2.实验方法
2.1相关试剂的配置
(1)DMEM完全培养基：将胎牛血清、DMEM培养基和双抗按体积比为1:9:0.1放入无菌50mL的EP管中，混合均匀，保存于4℃冰箱。
(2)1640完全培养基：将胎牛血清、1640培养基和双抗按体积比为1:9:0.1放入无菌50mL的EP管中，混合均匀，保存于4℃冰箱。
(3)待测药物的配制：精密称定一定质量的待测药物，放入1.5mL的EP管中，溶于一定体积的DMSO溶液中，使药物浓度为100mmol/L,保存于4℃冰箱。
2.2细胞复苏
取出冻存细胞，在37℃水浴锅快速溶解。离心，弃上清，用完全培养基重悬细胞，转移至细胞培养瓶中，然后继续培养。
2.3细胞传代
细胞增殖至培养瓶75％时，用PBS清洗3次，加入2mL的胰蛋白酶，培养箱静置2min，然后加入2mL完全培养基，离心，弃上清，加入完全培养基继续培养。
2.4细胞冻存
细胞增殖至培养瓶75％时，消化细胞，离心，弃上清，加入细胞冻存液放入细胞冻存管中，标记冻存信息，然后将冻存管放入冻存盒中，-80℃冰箱中保存，然后转移至液氮罐。
2.5细胞计数
消化细胞，然后离心，弃上清，加入完全培养基，将细胞悬液稀释。吸取10μL细胞悬液滴加至细胞计数板上，保证无气泡，倒置显微镜计数。根据所计得的细胞数和稀释倍数得出原细胞溶液的数量。
细胞计数公式：
2.6 CCK-8法检测细胞生长抑制率
(1)细胞增殖至培养瓶75％时，收集细胞，离心，弃上清，完全培养基重悬细胞，并且调整细胞密度为8×104个/mL，接种于96孔板，每孔100μL细胞悬液，周边孔加入100μL无菌PBS溶液，防止边缘化效应。
(2)细胞培养箱中培养12h，吸弃培养基，每孔加入100μL的药物溶液，使实验组药物溶液终浓度分别为0.75、1.5、3、6、12.5、25、50、75、100μmol/L，同时设置BA对照组、阳性药顺铂对照组、阴性对照组和PBS调零组，每个浓度设置3个复孔。
(3)96孔板在培养箱中培养48h后，取出96孔板放入无菌操作台，每孔加入20μL的CCK-8溶液，然后放入培养箱中4h。
(4)孵育结束，全自动酶联仪在450nm波长处检测吸光值(OD值)。
(5)实验重复3次，细胞的抑制率按照下面公式计算：
3.实验结果
受试化合物的活性测试结果如下表1和表2所示：
表1
表2
由以上数据可知，部分受试化合物对人前列腺癌细胞PC-3、人结肠癌细胞SW620的抑制活性较好，而化合物8c对于所有细胞株的抑制活性均优于化合物8a和8b，化合物10c对于所有细胞株的抑制活性均优于化合物10a和10b，化合物9c对HepG2、PC-3、KYSE-150和SW620的抑制活性优于9a和9b。
以上对本发明示例性的具体实施方式进行了说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述示例性的实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所作出的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防或治疗结肠癌、前列腺癌或肺癌：
其中，X选自O、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、NH；
R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基或5-20元杂芳基；
Het1选自被1个、2个或更多个Rm取代的5-6元杂环基，例如
Het2选自被1个、2个或更多个Rn取代的
Het1通过其成环的碳原子或氮原子与Het2中的成环碳原子或氮原子键合；
Het1通过其成环的碳原子或氮原子基团与三氮唑基团的N原子键合；
Y选自H、卤素、OH、SH、CN、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、C1-40烷氧基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、NH2、-C(O)OR3、-OC(O)R4、-OP(O)(OR5)2、-OS(O)2R6；
Z选自O、S、卤素、OH、SH、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、C1-40烷氧基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、NH2、-C(O)OR2、-OC(O)R3、-OP(O)(OR4)2、-OS(O)2R5；其中，当为双键时，Z选自O或S；当/>为单键时，Z选自上文定义的除O和S之外的其他基团；
每一个R3、R4、R5、R6相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
Rm、Rn相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、SH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的下列基团：C1-40烷基或C1-40烷氧基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN、NO2、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C3-40环炔基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基硫基、C3-40环烷基硫基、C3-40环烯基硫基、C3-40环炔基硫基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基硫基、3-20元杂环基硫基、NH2、-C(O)C1-40烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-40烷基、-C(O)-NH-OH、-COOC1-40烷基、-COOH、-OC(O)C1-40烷基、-OC(O)H、-S(O)2C1-40烷基、S(O)2H、-S(O)2OC1-40烷基、-OS(O)2C1-40烷基、-P(O)(OH)2、-B(OH)2。
2.如权利要求1所述的用途，其中式(I)所示的化合物可以具有式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)或式(I-4)所示的结构：
其中，X选自O、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的NH或CH2；
Y选自卤素、OH、CN、NH2或C1-6烷基；
R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、SH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4、R5相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、SH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Z选自O、卤素、OH、SH、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，当为双键时，Z选自O；当/>为单键时，Z选自上文定义的除O之外的其他基团；
Ra选自C1-6烷基；
Rb、Rf相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-8元杂环基氧基、C6-14芳基氧基或5-14元杂芳基氧基。
3.如权利要求2所述的用途，其中：
X选自O；
Y选自OH、NH2或C1-6烷基；
R1选自H或C1-6烷基。
R2、R3相同或不同，彼此独立地选自F、Cl、Br、OH或C1-6烷基。
R4、R5相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、SH、CN或C1-6烷基。
为双键，Z为O；或者，/>为单键，Z选自OH。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述式(I)所示的化合物选自下列化合物：
5.式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于抑制选自下列的癌细胞：结肠癌细胞、前列腺癌细胞、肺癌细胞如非小细胞肺癌细胞，其中，式(I)所示的化合物具有如权利要求1-4任一项的定义。
6.式(I-2)或式(I-4)所示的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗肿瘤(如癌症)或用于抑制肿瘤细胞(如癌细胞)，其中，式(I-2)和式(I-4)所示的化合物具有权利要求2或3的定义。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述化合物选自权利要求4中的化合物8c、9c和10c中的至少一种。
8.如权利要求6或7所述的用途，其中：
所述癌症选自宫颈癌、肺腺癌、乳腺癌、肝癌、食道癌、前列腺癌、结肠癌或肺癌如非小细胞肺癌；
所述癌细胞选自宫颈癌细胞、肺腺癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、食道癌细胞、前列腺癌细胞、结肠癌细胞和肺癌细胞如非小细胞肺癌细胞。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述癌细胞选自如下细胞株中的一种：人宫颈癌细胞HeLa、人肝癌细胞HepG2、人肝癌细胞SMMC-7721、人乳腺癌细胞MCF-7、人前列腺癌细胞PC-3、人食管癌细胞KYSE-150、人结肠癌细胞SW620和人非小细胞肺癌A549。
10.如权利要求1-9任一项所述的用途，其中所述药物为药物组合物；
优选地，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料，例如载体或赋形剂；
优选地，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
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