JP2009510045A - キノリンおよびその治療的使用 - Google Patents

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Abstract

【課題】キノリンおよびその治療的使用を提供すること。
【解決手段】式［１］の化合物は、炎症性要素を有する状態の治療に有用なＣＲＴＨ２アンタゴニストである［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、シクロプロピル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ９基であり；それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ７、Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、アリール、ヘテロアリールまたは水素であり；Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、シクロアルキル、シルコアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、または−ＳＯ２Ｒ６基であり；Ａは、−ＣＨＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−０−、または−ＮＲ１０−であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ６フルオロアルキル基であり；Ｂは、直接結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＨ２ＣＨＲ１１−、−ＣＨ２ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２−、および式−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｚ−の二価基から選択される二価基であり、ＺはＲ１、Ｒ２およびＲ３を保有する環に結合しており；Ｒ１１はＣ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルであり；Ｒ１２はメチルまたはフルオロメチルであり；ｐは独立して１または２であり；Ｚは−０−、−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎであり、ｎは０〜２の整数であり；Ｘは、カルボン酸、テトラゾール、３−ヒドロキシイソオキサゾール、ヒドロキサム酸、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホンアミド、もしくはスルホン酸基、または式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６もしくはＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６の基であり；Ｙは、アリール、ヘテロアリール、アリールと縮合したヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールと縮合したシクロアルキル、ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキルまたはアリールと縮合したシクロアルキル基である］。

Description

本発明は、ＣＲＴＨ２受容体（化学誘引物質受容体−２型Ｔヘルパー細胞上に発現される相同分子、Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｔａｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ Ｔ Ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｙｐｅ ２）のリガンドであるキノリン化合物のクラス、および治療、特にＣＲＴＨ２受容体活性の変調に応答性のある疾患、主に顕著な炎症性要素を有する疾患の治療におけるその使用に関する。また、本発明は、そのリガンドクラスの新規メンバーおよびそれらを含む医薬組成物にも関する。
肥満細胞は、ヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカイン、プロスタグランジンＤ２などのいくつかの介在物質の放出を介して、アレルギーおよび免疫応答において重要な役割を果たすことが知られている（Ｂｏｙｃｅ；Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ．、２００４年、２５、２７〜３０ページ）。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）とは、アレルゲンチャレンジに対する応答において、肥満細胞によるアラカドン酸に対するシクロオキシゲナーゼの作用によって産生される主要な代謝物である（Ｌｅｗｉｓ他；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２年、１２９、１６２７〜１６３１ページ）。全身性肥満細胞症（Ｒｏｂｅｒｔｓ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０年、３０３、１４００〜１４０４ページ）、アレルギー性鼻炎（Ｎａｃｌｅｒｉｏ他；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３年、１２８、５９７〜６０２ページ；Ｂｒｏｗｎ他；Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．、１９８７年、１１３、１７９〜１８３ページ；Ｌｅｂｅｌ他；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８年、８２、８６９〜８７７ページ）、気管支喘息（Ｍｕｒｒａｙ他；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６年、３１５、８００〜８０４ページ；Ｌｉｕ他；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０年、１４２、１２６〜１３２ページ；Ｗｅｎｚｅｌ他；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、８７、５４０〜５４８ページ）、および蕁麻疹（Ｈｅａｖｅｙ他；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６年、７８、４５８〜４６１ページ）に罹患している患者においてＰＧＤ２の産生が増加していることが示されている。ＰＧＤ２は、２つの受容体、すなわち、ＰＧＤ２（またはＤＰ）受容体（Ｂｏｉｅ他；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０、１８９１０〜１８９１６ページ）および化学誘引物質受容体−Ｔｈ２上に発現される相同分子（またはＣＲＴＨ２）を介してその効果を媒介する（Ｎａｇａｔａ他；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９年、１６２、１２７８〜１２８９ページ；Ｐｏｗｅｌｌ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ、２００３年、６９、１７９〜１８５ページ）。したがって、ＰＧＤ２のその受容体における効果を拮抗する薬剤が、いくつかの病状において有利な効果を有し得ると想定されている。
ＣＲＴＨ２受容体は、好塩基球、好酸球、およびＴｈ２型免疫ヘルパー細胞などの、アレルギー性炎症に関連する細胞タイプ上で発現されることが示されている（Ｈｉｒａｉ他；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１年、１９３、２５５〜２６１ページ）。ＣＲＴＨ２受容体は、これらの細胞タイプにおいてＰＧＤ２に媒介される細胞遊走を媒介すること（Ｈｉｒａｉ他；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１年、１９３、２５５〜２６１ページ）、また、接触皮膚炎のモデルにおいて好中球および好酸球の細胞動員に主要な役割を果たすこと（Ｔａｋｅｓｈｉｔａ他；Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４年、１６、９４７〜９５９ページ）が示されている。デュアルＣＲＴＨ２およびトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストであるラマトロバン｛（３Ｒ）−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸｝は、これらの応答を減弱することが示されている（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ他；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３年、３０５、３４７〜３５２ページ；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ他；前掲書中）。アレルギー性炎症の増強および炎症反応の誘発をいずれも行うＰＧＤ２の潜在性が、マウスおよびラットで実証されている。ＰＧＤ２合成酵素を過剰発現するトランスジェニックマウスは、アレルゲンチャレンジに応答して、肺好酸球増加症の増強およびＴｈ２サイトカインレベルの増加を示す（Ｆｕｊｉｔａｎｉ 他， Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２年、１６８、４４３〜４４９ページ）。さらに、体外から投与したＣＲＴＨ２アゴニストは、感作マウスにおいてアレルギー応答を増強する（Ｓｐｉｋ他；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５年、１７４、３７０３〜３７０８ページ）。ラットでは、体外から適用したＣＲＴＨ２アゴニストは肺好酸球増加症を引き起こすが、ＤＰアゴニスト（ＢＷ２４５Ｃ）またはＴＰアゴニスト（Ｉ−ＢＯＰ）では効果が示されなかった（Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ他；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．、２００５年、３１２、９５４〜９６０ページ）。これらの観察は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストが、ＰＧＤ２によって媒介される疾患の治療に対して貴重な特性を有し得ることを示唆している。
ラマトロバンに加えて、いくつかの他のＣＲＴＨ２アンタゴニストが記載されている。例には、インドール酢酸（国際公開公報ＷＯ２００３／０２２８１３；国際公開公報ＷＯ２００３／０６６０４６；国際公開公報ＷＯ２００３／０６６０４７；国際公開公報ＷＯ２００３／０９７０４２；国際公開公報ＷＯ２００３／０９７５９８；国際公開公報ＷＯ２００３／１０１９６１；国際公開公報ＷＯ２００３／１０１９８１；国際公開公報ＷＯ２００４／００７４５１；国際公開公報ＷＯ２００４／０７８７１９；国際公開公報ＷＯ２００４／１０６３０２；国際公開公報ＷＯ２００５／０１９１７１；英国特許ＧＢ２４０７３１８；国際公開公報ＷＯ２００５／０４０１１２；国際公開公報ＷＯ２００５／０４０１１４；国際公開公報ＷＯ２００５／０４４２６０）；テトラヒドロキノリン（欧州特許ＥＰ１４１３３０６；欧州特許ＥＰ１４３５３５６；国際公開公報ＷＯ２００４／０３２８４８；国際公開公報ＷＯ２００４／０３５５４３；国際公開公報ＷＯ２００５／００７０９４）、およびフェニル酢酸（国際公開公報ＷＯ２００４／０５８１６４；国際公開公報ＷＯ２００４／０８９８８４；国際公開公報ＷＯ２００４／０８９８８５；国際公開公報ＷＯ２００５／０１８５２９）が含まれる。
キノリンの鋳型は、医薬品として使用するために提案されている化合物において共通のものである。しかし、本発明が関する化合物は、キノリンの鋳型に対して、特定の既知のキノリン型医薬品または既知の一般に提案されているキノリン型医薬品のクラスとは区別される置換パターンを有する。
ＣＲＴＨ２受容体活性の変調に応答性のある状態の治療において使用する医薬品を製造するための、式［１］の化合物またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物の使用：
Figure 2009510045
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ９基であり；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、アリール、ヘテロアリールまたは水素であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シルコ(cylco)アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、または−ＳＯ２Ｒ６基であり；
Ａは、−ＣＨＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、または−ＮＲ１０−であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｂは、直接結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＲ１１Ｒ１２−、いずれかの配向の−ＣＨ２ＣＨＲ１１−、いずれかの配向の−ＣＨ２ＣＲ１１Ｒ１２−、いずれかの配向の−ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２−、および式−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｚ−の二価基から選択される二価基であり、ＺはＲ１、Ｒ２およびＲ３を保有する環に結合しており；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、または完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１２は、メチルまたは完全にもしくは部分的にフッ素化されたメチルであり；
ｐは、独立して１または２であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ｎは０〜２の整数であり；
Ｘは、カルボン酸、テトラゾール、３−ヒドロキシイソオキサゾール、ヒドロキサム酸、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホンアミド、もしくはスルホン酸基、または式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６もしくはＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６の基であり；
Ｙは、アリール、ヘテロアリール、アリールと縮合したヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールと縮合したシクロアルキル、ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキルまたはアリールと縮合したシクロアルキルの基である］。
本発明が関連する化合物（１）はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、ＤＰ受容体よりも選択的である。
本発明の第２の態様は、そのような疾患に罹患している患者に有効量の上記定義の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む、ＣＲＴＨ２受容体活性の変調に応答性のある状態の治療方法である。
ＣＲＴＨ２受容体活性の変調に応答性のある重要な状態には、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性気道症候群、気管支炎、嚢胞性線維症、肺気腫および鼻炎が含まれる。
他のＣＲＴＨ２受容体活性の変調に応答性のある状態には、乾癬、皮膚炎（アトピー性および非アトピー性）、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに過敏性腸疾患が含まれる。
化合物（１）は、Ｒ４およびＲ５は同時に水素ではなく、Ｂは直接結合ではないこと以外は上記に定義されており、その薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物は自らの権利が新規であると考えられ、そのような新規化合物が本発明の第３の態様を形成する。そのような化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物として含む医薬組成物、および治療におけるそのような化合物の使用も、本発明の態様である。
用語
本明細書中で使用する用語、ａおよびｂが整数である「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」とは、ａ個からｂ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。したがって、ａが１であり、ｂが６である場合、例えば、この用語には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。
本明細書中で使用する用語、ａおよびｂが整数である「完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣａ〜Ｃｂアルキル」とは、ａ個からｂ個の炭素原子を有し、水素原子がすべてフッ素によって置き換えられている（完全にフッ素化）または水素原子の一部がフッ素によって置き換えられている（部分的にフッ素化）、直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。この用語には、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、およびＣＦ３ＣＨ２−が含まれる。
本明細書中で使用する用語「炭素環式」とは、すべてが炭素である１６個までの環原子を有する必要に応じて置換された単環、二環または三環基を指し、アリールおよびシクロアルキルが含まれる。
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
本明細書中で使用する不特定の用語「アリール」とは、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基をいい、共有結合によって直接連結されている２つの単環の炭素環式芳香環を有する基が含まれる。アリール基は、例えば、６〜１４個の環炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し得る。アリール基の例は、フェニル、ビフェニルおよびナプチル(napthyl)である。
本明細書中で使用する用語「アリールと縮合したシクロアルキル」とは、シクロアルキル基と縮合し、フェニルなどの単環のアリール環からなる炭素環基をいい、アリールおよびシクロアルキル部分は本明細書中で定義したとおりである。例示的なアリールと縮合したシクロアルキル基には、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれる。アリールと縮合したシクロアルキル基は、任意の利用可能な炭素原子によって残りの分子に結合していてよい。
本明細書中で使用する不特定の用語「ヘテロアリール」とは、Ｓ、ＮおよびＯから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基を指し、共有結合によって直接連結されている、２つのそのような単環の環、または１つのそのような単環の環と１つの単環のアリール環とを有する基が含まれる。そのような基の例は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
本明細書中で使用する不特定の用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」には上記定義の「ヘテロアリール」が含まれ、それに加えて、Ｓ、ＮおよびＯから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含む必要に応じて置換された単環、二環または三環の非芳香族基、ならびに別のそのような基または単環の炭素環基と共有結合している、１つまたは複数のそのようなヘテロ原子を含む単環の非芳香族基からなる基を意味する。そのような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、キノリル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリールと縮合したシクロアルキル」とは、シクロアルキル基と縮合し、ピリジルまたはフラニルなどの単環のヘテロアリール基からなる複素環基を意味し、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分は本明細書中で定義したとおりである。例示的なヘテロアリールと縮合したシクロアルキル基には、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロベンゾフラニルが含まれる。ヘテロアリールと縮合したシクロアルキル基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子によって残りの分子に結合していてよい。
本明細書中で使用する用語「アリールと縮合したヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル基と縮合し、フェニルなどの単環のアリール環からなる複素環基をいい、アリールおよびヘテロシクロアルキル部分は上記定義のとおりである。例示的なアリールと縮合したヘテロシクロアルキル基には、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ベンゾジオキシニル、ベンクソジオキソリル(benxodioxolyl)、ジヒドロベンゾフラニルおよびイソインドロニルが含まれる。アリールと縮合したヘテロシクロアルキル基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子によって残りの分子に結合していてよい。
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル基と縮合し、ピリジルまたはフラニルなどの単環のヘテロアリール基からなる複素環基をいい、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル部分は本明細書中で定義したとおりである。例示的なヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル基には、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロフラノピリジニルおよびジオキソロピリジニルが含まれる。ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子によって残りの分子に結合していてよい。
現れるコンテキストで別段に指定しない限りは、本明細書中で任意の部分に適用される用語「置換された」とは、４つまでの適合性のある置換基で置換されたことを意味し、そのそれぞれが、独立して、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、フェニル、５個もしくは６個の環原子を有する単環のヘテロアリール、ハロ（フルオロ、ブロモおよびクロロを含む）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル（−ＣＮ）、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ、または−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢであり得る［式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、または５個もしくは６個の環原子を有する単環の複素環基であるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは、同じ窒素原子に結合した場合は、５もしくは６個の環原子のその窒素と環を形成してもよく、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む（例は、モルホリニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、４−メチルピペリジニル、およびテトラヒドロピロリル）］。「必要に応じた置換基」とは、前述の置換基の１つであり得る。
本明細書中で使用する用語「塩」には、塩基付加塩、酸付加塩および第四級塩が含まれる。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムなどの塩基；有機塩基、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどと、薬学的に許容される塩を含めた塩を形成することができる。塩基との具体的な塩には、ベンザチン、カルシウム、ジオールアミン、メグルミン、オーラミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が含まれる。塩基性である化合物（Ｉ）は、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸、ならびに例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンサンホン酸(benzenesunfonic)、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸などの有機酸と、薬学的に許容される塩を含めた塩を形成することができる。さらなる塩の形態は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年に詳述されている。
本発明では、以下も使用する。
用語「ホスフィネート」とは、式−Ｐ（Ｏ）Ｒ（ＯＲ）の基の群を指し、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。例示的な基は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈである。
用語「ホスホネート」とは、式−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲの基を指し、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。例示的な基は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣ２Ｈ５である。
用語「ホスホンアミド」とは、式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２の基を指し、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。例示的な基は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２である。
本発明が関連する化合物は、不斉原子の存在または回転の制限により１つまたは複数の立体異性体形態で存在し得、そのような場合、それぞれのキラル中心においてＲもしくはＳ立体化学でいくつかの立体異性体として存在するか、または、それぞれのキラル軸においてＲもしくはＳ立体化学でアトロプ異性体として存在することができる。本発明には、すべてのそのような鏡像異性体およびジアステレオアイソマーならびにその混合物が含まれる。
本発明が関連する化合物（Ｉ）の、エステルなどのプロドラッグの使用も、本発明の一部である。「プロドラッグ」とは、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝的手段によって（例えば、加水分解、還元または酸化によって）式（１）の化合物へと変換可能な化合物を意味する。例えば、式（１）の化合物のエステルプロドラッグは、加水分解によってｉｎ ｖｉｖｏで親分子へと変換され得る。式（１）の化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７年、１８、３７９ページによって記載されているものである。本明細書中で使用する式（１）の化合物への言及には、プロドラッグ形態も含まれることを意図する。
変数Ｒ１〜Ｒ５、Ａ、Ｂ、ＸおよびＹ
本発明による使用のためには、化合物（１）において、以下の構造的特徴が任意の適合性のある組合せで現在好ましい：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｎ−もしくはイソプロピル；完全にまたは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル；シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル；ハロ、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ；−ＮＯ２；−ＣＮ；あるいは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−ＯＲ９基から選択される基であり；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｎ−もしくはイソプロピル；完全にまたは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル；シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；アリール、例えばフェニル；あるいはヘテロアリール、例えば、ピリジル、チエニルまたはフラニルであり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｎ−もしくはイソプロピル；完全にまたは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル；シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル；アリール、例えばフェニル；あるいはヘテロアリール、例えば、ピリジル、チエニルまたはフラニル；あるいは水素であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｎ−もしくはイソプロピル；完全にまたは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル；シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル；あるいは−ＳＯ２Ｒ６基である。
Ｒ１〜Ｒ５の現在好ましい例は：
Ｒ１はフルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は水素、クロロまたはメチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はメチル、エチル、メトキシまたはジフルオロメトキシであり；
Ｒ５はメチル、エチル、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはシアノであり；
Ａは、−ＣＨＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、または−ＮＲ１０−であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｎ−もしくはイソプロピル；完全にまたは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。Ａの現在好ましい例は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ｎは０、１または２である。
Ｂは、直接結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＲ１１Ｒ１２−、いずれかの配向の−ＣＨ２ＣＨＲ１１−、いずれかの配向の−ＣＨ２ＣＲ１１Ｒ１２−、いずれかの配向の−ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２−、および式−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｚ−の二価基から選択される二価基であり、ＺはＲ１、Ｒ２およびＲ３を保有する環に結合しており；ここで
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｎ−もしくはイソプロピル；完全にまたは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル；あるいはシクロプロピルであり；
Ｒ１２は、メチルまたは完全にもしくは部分的にフッ素化されたメチル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルであり；
ｐは、独立して１または２であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ｎは０〜２の整数であり；
Ｂの現在好ましい例は、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−または−ＯＣＨ２−であり、酸素はＲ１、Ｒ２およびＲ３を保有する環に結合している。
Ｘは、カルボン酸、テトラゾール、３−ヒドロキシイソオキサゾール、ヒドロキサム酸、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホンアミド、もしくはスルホン酸基、または式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６もしくはＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６の基である。現在好ましいのは、Ｘがカルボン酸基である化合物である。もちろん、そのような化合物のプロドラッグには、カルボン酸基がｉｎ ｖｉｖｏで加水分解されてカルボン酸を放出するエステルとしてエステル化されているものが含まれる。
Ｙは、フェニル；ヘテロアリール、例えば、キノリニル、ピリジル、チエニル、フラニル、アゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、もしくはイミダゾリル、アリールと縮合したヘテロシクロアルキル、例えば、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ベンゾジオキシニル、ベンクソジオキオリル、ジヒドロベンゾフラニルおよびイソインドロニル；ヘテロアリールと縮合したシクロアルキル、例えばテトラヒドロキノリル；ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、例えば、インドリニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニルもしくはイソインドロニル；またはアリールと縮合したシクロアルキル基、例えばテトラヒドロナフチルおよびインダニルである。Ｙが必要に応じて置換されていることが現在好ましい。Ｙの現在好ましい例には、以下が含まれる：
４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−エタンスルホニルフェニル、４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニ、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルおよび２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイル。
特に好ましい本発明の化合物（１）のサブクラスは、Ｒ１がフルオロまたはクロロであり；Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ４がメチル、エチル、メトキシまたはジフルオロメトキシであり；Ｒ５がメチル、エチル、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはシアノであり；Ａが−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ｎが０、１または２であり；Ｂが−ＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−または−ＯＣＨ２−であり、酸素がＲ１、Ｒ２およびＲ３を保有する環に結合しており；Ｘが−ＣＯ２Ｈであり；Ｙが４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−エタンスルホニルフェニル、４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニ、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルおよび２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルであるもの、ならびにその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物からなる。
本発明が関連する具体的な化合物には、本明細書の実施例中のもの、およびその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物が含まれる。
組成物
上述のように、本発明が関連する化合物はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、そのような変調から利益を得る疾患の治療において有用である。そのような疾患の例は上記に言及しており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、および気管支炎が含まれる。
任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、用いた具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣(diet)、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度を含めた、様々な要素に依存することが理解されよう。最適な用量レベルおよび投薬頻度は、製薬分野において必須の臨床治験によって決定される。一般に、１日用量の範囲は、単一または分割用量の、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／哺乳動物の体重１ｋｇ、多くの場合０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。他方で、一部の例ではこれらの限界外の用量で用いることも必要であり得る。
本発明が関連する化合物は、その薬物動態学的特性と一貫性のある任意の経路による投与用に調製し得る。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、液体またはゲル調製、例えば経口、局所的、または滅菌非経口液剤もしくは懸濁液の形態であり得る。経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量の提供形態であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニル−ピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシ−デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの慣用の賦形剤を含み得る。錠剤は、通常の製薬の実施で周知の方法に従ってコーティングし得る。経口液体調製は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、液剤、乳剤、シロップまたはエリキシルの形態であるか、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提供し得る。そのような液体調製は、懸濁剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油が含まれ得る）、例えば、アーモンド油、精留ヤシ油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および所望する場合は慣用の香料または着色料などの慣用の添加剤を含み得る。
皮膚への局所的塗布用には、薬物をクリーム、ローションまたは軟膏として作製し得る。薬物のために用い得るクリームまたは軟膏の配合物は、当分野で周知の慣用の配合物であり、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａなどの製薬の標準の教科書に記載されているものである。
また、薬物は、吸入用、例えば鼻腔スプレー、または乾燥粉末もしくはエアロゾル吸入器としても配合し得る。吸入による送達用には、活性化合物は好ましくは微粒子の形態である。これらは、噴霧乾燥、凍結乾燥および微粒子化を含めた様々な技術によって調製し得る。エアロゾルの作製は、例えば、圧力駆動ジェット噴霧器または超音波噴霧器を用いて、好ましくは、例えば吸入カプセルまたは他の「乾燥粉末」送達系からの、噴霧剤駆動計量エアロゾルまたは微粒化した活性化合物の噴霧剤を含まない投与を用いて実施することができる。
また、有効成分は、滅菌媒体中で非経口的に投与し得る。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、薬物はビヒクルに懸濁または溶解させることができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに中に溶解させることができる。
プロスタグランジンに媒介される疾患を予防および治療するために、他の化合物を本発明の式［Ｉ］の化合物と組み合わせ得る。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の式［Ｉ］の化合物および１つまたは複数の他の治療剤を含む、ＰＧＤ２に媒介される疾患を予防および治療するための医薬組成物にも関する。式［１］の化合物との組合せ療法の適切な治療剤には、それだけには限定されないが、（１）フルチカゾン、シクレソニドまたはブデソニドなどのコルチコステロイド；（２）サルメテロール、インダカテロールまたはフォルモテロールなどのβ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（３）ロイコトリエンモジュレーター、例えば、モンテルカスト、ザフィルラスト（ｚａｆｉｒｕｌａｓｔ）もしくはプランルカストなどのロイコトリエンアンタゴニストまたはジロートンもしくはＢＡＹ−１００５などのロイコトリエン生合成阻害剤；（４）抗コリン剤、例えば臭化チオトロピウムなどのムスカリン−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト；（５）ロフルミラストまたはシロミラストなどのホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（６）抗ヒスタミン剤、例えば、フェキソフェナジン、シチリジン、ロラチジンまたはアステミゾールなどの選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト；（７）コデインまたはデキストラモルファン（ｄｅｘｔｒａｍｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳剤；（８）イブプロフェンまたはケトプロフェンなどの非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（９）セレコキシブおよびロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；（１０）国際公開公報ＷＯ９７／０３０９４および国際公開公報ＷＯ９７／０２２８９に記載のものなどのＶＬＡ−４アンタゴニスト；（１１）ＴＡＣＥ阻害剤およびＴＮＦ−α阻害剤、例えば、ＲｅｍｉｃａｄｅおよびＣＤＰ−８７０などの抗ＴＮＦモノクローナル抗体ならびにＥｎｂｒｅｌなどのＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子；（１２）マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えばＭＭＰ１２；（１３）国際公開公報ＷＯ２００５／０２６１２４、国際公開公報ＷＯ２００３／０５３９３０および国際公開公報ＷＯ０６／０８２４１２に記載のものなどのヒト好中球エラスターゼ阻害剤；（１４）欧州特許ＥＰ１０５２２６４および欧州特許ＥＰ１２４１１７６に記載のものなどのＡ２ａアゴニスト（１５）国際公開公報ＷＯ２００２／４２２９８に記載のものなどのＡ２ｂアンタゴニスト；（１６）ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニスト；（１７）他のプロスタノイド受容体の作用を変調する化合物、例えば、ＤＰ受容体アンタゴニストまたはトロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ならびに（１８）ＰＰＡＲアゴニストなどのＴｈ２の機能を変調する薬剤が含まれる。
本発明の化合物と第２の有効成分との重量比は変動してよく、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量を用いる。
合成方法
本発明は、本発明の化合物の調製方法にも関する。
本発明の式［１］の化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従って、適切な材料を用いて調製することができ、以下の具体的な実施例によってさらに例示する。さらに、本明細書中に含まれる開示に記載される手順を利用することによって、当業者は、本明細書で特許請求する本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例中に例示する化合物のみが、本発明としてみなされる種類を形成すると解釈されるべきでない。実施例は、本発明の化合物を調製するための詳細をさらに例示する。当業者には、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形を用いてこれらの化合物を調製できることを、容易に理解されるであろう。
Ｂ基が式Ｏ−（必要に応じて置換された）アルキレンによって表され、Ｒ１〜５、Ａ、ＸおよびＹが上記定義のとおりである本発明の式［１ａ］の化合物は、式［２］の化合物と適切な式［３］のアルキル化剤［ＬＧ基は適切な脱離基を表す（例えば、クロロ、ブロモ、またはメタンスルホニルオキシ）］との反応によって好都合に調製し得る。典型的には、アルキル化反応は、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で、不活性溶媒（例えば、アセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で実施する。当業者には、どちらかの構成要素の一方または他方の官能基が適切に保護されている、アルキル化剤［３］の形態を用いた中間体［２］から最終化合物［１ａ］への変換を実施することが好都合であり得ることを理解されるであろう。例えば、Ｘ基がカルボン酸を表す場合は、酸基がエステル（例えば、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル）として保護されているアルキル化剤を用いて反応を実施することが好都合であり得る。アルキル化剤［３］の保護形態で反応を実施する場合は、本発明の所望の化合物［１ａ］を得るために適切な脱保護ステップが必要となることを理解されたい（スキーム１）。
Figure 2009510045
式［２］の中間体化合物は、式［４］のアミノフェノールと式［５］の１，３−ジカルボニル化合物との反応によって好都合に調製し得る（スキーム２）。反応は、ニートもしくはポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸などの適切な脱水剤の存在下で実施し得る。式［４］および［５］は、市販されているか、または既知の方法によって調製する。
Figure 2009510045
Ｒ４がジフルオロメトキシなどのアルコキシ基である式［１ａ］の化合物は、式［６］のアニリンと式［７］のβ−ケトエステル［ＰＧは適切なアルキル基を表す（メチルおよびエチルなど）］との反応、次いでクロロジフルオロメタンを用いたアルキル化から、好都合に調製し得る（スキーム３）。中間体［６］の保護形態で反応を実施する場合は、所望の化合物［１ａ］を得るために適切な脱保護ステップが必要となることを理解されたい。式［７］のケトエステルは、知られているか、または当業者に知られている方法に従って既知の化合物から調製し得る。
Figure 2009510045
式［６］の化合物は、式［２］の化合物から式［１ａ］の化合物を調製するための上述の方法を用いて（スキーム１）、式［４］の化合物から、式［３］のアルキル化剤を用いた処理によって調製し得る（スキーム４）。
Figure 2009510045
Ｒ５がジフルオロメトキシなどのアルコキシ基である式［１ａ］の化合物は、式［２］の化合物から式［１ａ］の化合物を調製するための上述の方法（スキーム１）および式［８］の化合物から式［１ａ］の化合物を調製するための上述の方法（スキーム３）を用いて、式［１１］の中間体化合物から好都合に調製し得る。
式［１１］の化合物は、式［１０］の化合物から好都合に調製し得る。反応は、適切な脱水剤、例えば、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下で実施し得る。
式［１０］の中間体化合物は、トリフルオロ酢酸銀の存在下で、式［４］のアミノフェノールと式［９］のβ−ケトチオエステルとの反応から調製し得る。式［４］および［９］の化合物は、市販されているか、または既知の方法によって調製する。
Figure 2009510045
Ｒ１〜５、ＡおよびＹが上記定義のとおりである本発明の式［１ｂ］の化合物は、式［１２］の中間体化合物［Ｔ基は、クロロ、ブロモ、もしくはヨード原子、またはトリフルオロ−メタンスルホニルオキシ基を表す］と１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエタンとの反応によって調製し得る（スキーム６）。反応は、適切な触媒（例えばパラジウム化合物）および酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で好都合に実施し得る。
Figure 2009510045
Ｔがトリフルオロメタンスルホニルオキシである式［１２］の中間体は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式［２］の中間体とＮ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミドとの反応から調製し得る。
当業者には、本発明の化合物は、本発明の他の化合物の変換によって調製し得ることが理解されよう。例えば、Ａがスルホニル基を表す本発明の式［１ｃ］の化合物は、ペルオキシ一硫酸カリウム、メタ−クロロペルオキシ安息香酸または他の周知の酸化剤などの適切な酸化剤を用いて、Ａがスルファニル基を表す本発明の式［１ａ］の化合物を酸化することによって好都合に調製し得る。
Figure 2009510045
さらなる例では、Ｒ５が水素原子を表す式［１ｂ］の化合物は、Ｒ５基がクロロまたはブロモなどのハロ基を表す式［１ｂ］の化合物の還元によって好都合に調製し得る。変換は、炭素担持パラジウムなどの適切な触媒の存在下で、水素を用いた還元によって好都合に達成し得る。
以下、本発明を以下の実施例を参考として記載する。本発明は例としてのみ記載し、本発明の範囲から逸脱せずに詳細の改変を行い得ることを理解されたい。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、三重共鳴の５ｍｍプローブ分光計を備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を用いて記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表す。以下の略記を用いた：ｂｒ ｓ＝ブロード一重線、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
保持時間および関連する質量イオンを決定するための質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法を用いて行った：
方法Ａ：陽イオンエレクトロスプレーを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＴ分光計で、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ Ｃ１８ ５μｍ １００×３．０ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流量を用いた単一波長ＵＶ２５４ｎｍ検出で実験を行った。最初の溶媒系は、最初の１分間は０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）および０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次の１４分間をかけて５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終の溶媒系をさらに２分間一定に保った。
方法Ｂ：陽および陰イオンエレクトロスプレーを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ分光計で、Ｐｈｅｎｏｍｅｒｔｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流量を用いたＥＬＳ／ダイオードアレイ検出で実験を行った。溶媒系は、最初の０．５０分間は９５％の溶媒Ａおよび５％の溶媒Ｂであり、次の４分間は５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終の溶媒系をさらに０．５０分間一定に保った。
マイクロ波実験は、どちらも再現性および制御を与える単一モード共鳴器および動的フィールド調整を使用するＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を用いて実施した。４０〜２５０℃の温度に達成することができ、２０ｂａｒまでの圧力に達成することができる。このプロセッサには２種類のバイアル、すなわち、０．５〜２．０ｍＬおよび２．０〜５．０ｍＬが利用可能である。
長さ１０ｃｍおよび内径２ｃｍのカラム中、Ｇｅｎｅｓｉｓ７ミクロンＣ−１８結合シリカ固定相を用いて、調製用逆相ＨＰＬＣ精製を実施した。用いた移動相はアセトニトリルおよび水の混合物（どちらも０．１％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸で緩衝）であり、流量は１０ｍＬ／分であり、４０〜９０％の有機変性剤の典型的な勾配を３０〜４０分間にわたって増加した。必要な生成物を含む画分（ＬＣ−ＭＳ分析により同定）をプールし、有機画分を蒸発によって除去し、残りの水性画分を凍結乾燥して、最終生成物が得られた。
実施例１
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製１ａ：８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
３−アミノ−４−クロロフェノール（２．５ｇ）、２−（４−クロロベンジル）−３−オキソ酪酸エチルエステル（４．７ｇ）およびトルエン−４−スルホン酸（０．３ｇ）の混合物を１６０℃、窒素下で１０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、残渣をメタノールで粉砕し、その後、ブタン−１−オールから結晶化させて、ベージュ色粉末が得られた。酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物（体積で０：１から１：０）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．７７ｇが黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.50 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 11.05 (s, 1H), 14.90 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
調製１ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）中の８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．５６ｇ）の溶液に窒素を流し、−４０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液（１．７ｍＬ）を加え、生じた混合物を１時間かけて０℃まで温めた。混合物を−３０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中のブロモ酢酸メチルエステル（０．２６ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を２時間かけて室温まで温め、その後、この温度で３日間攪拌した。混合物を１．０Ｍの塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物（体積で１：１９から１９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．１３ｇがガムとして得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分。
調製１ｃ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１３ｇ）、ヨードメタン（０．２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）および炭酸カリウム（０．１４ｇ）の混合物を室温で２２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物（体積で１：１９から１９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．０５９ｇがガムとして得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
調製１ｄ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０５９ｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）、飽和水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって残渣のｐＨを１に調節した。水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（２０％〜８０％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物０．０６０ｇが黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．０分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
実施例２
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製２ａ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール（０．２３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（０．０７５ｍＬ）の混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．１１ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.75 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J.=8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
調製２ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１１ｇ）、アセトニトリル（２．０ｍＬ）および４．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えることによって残渣のｐＨを〜５に調節した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノール、次いでメタノール中の２．０Ｍのアンモニアで溶出させるフラッシュＮＨ２カートリッジ上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．１０ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．０分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
実施例３
［３−（４−クロロベンジル）−２−エトキシ−４，７−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸
Figure 2009510045
調製３ａ：３−アミノ−５−メチルフェノール
５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（６．０ｇ）、塩化アンモニウム（３．０ｇ）、水（９．０ｍＬ）、および水酸化アンモニウム（６．８ｍＬ、水中に３３％）の混合物をボンベ中に密封し、１８０℃で１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、生じた沈殿物を濾過によって収集した。水から結晶化させて、表題化合物１．７ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.05 (s, 3H), 4.75 (br s, 2H), 5.75-5.80 (m, 3H), 8.70 (s, 1H).
調製３ｂ：３−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−アミノ−５−メチルフェノール（０．２５ｇ）および２−（４−クロロベンジル）−３−オキソ酪酸エチルエステル（０．５２ｇ）の混合物を１５０℃、窒素下で７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、残渣をメタノールで粉砕して、表題化合物０．３２ｇがオフホワイト色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 6.40 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.20 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz), 10.00 (1H, br s), 11.50 (1H, br s).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１４分。
調製３ｃ：トリフルオロメタンスルホン酸３−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルエステル
３−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．４ｇ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．７５ｇ）、炭酸カリウム（１．８５ｇ）およびテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で１２分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物（体積で１：２５から１：５）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物３．３ｇがオフホワイト色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.40 (3H, s), 2.60 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 12.0 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
調製３ｄ：［３−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸３−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルエステル（１．１ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（２．７ｍＬ）、酢酸ナトリウム（０．２５ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０７ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン（０）（０．０７ｇ）の混合物を、１２０℃で１５分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物（体積で０：１から１：３）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物１．７５ｇが淡オレンジ色オイルとして得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 11.75 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
調製３ｅ：［３−（４−クロロベンジル）−２−エトキシ−４，７−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル
［３−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル（１．０ｇ）、ブロモエタン（０．２４ｍＬ）、炭酸カリウム（１．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を４０℃で１７時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物（体積で０：１から１：５）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．２８ｇがガムとして得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７分。
調製３ｆ：［３−（４−クロロベンジル）−２−エトキシ−４，７−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸
［３−（４−クロロベンジル）−２−エトキシ−４，７−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）、飽和水酸化リチウム水溶液（０．２０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の溶液を５０℃で５時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、トリフルオロ酢酸を加えることによって残渣を酸性化した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．０９５ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 12.50 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．４分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
実施例４
［３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製４ａ：［３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−オール（０．２４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（０．１２ｍＬ）の混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、さらにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジクロロメタンの混合物（体積で１：４から３：７）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０７８ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．５分。
調製４ｂ：［３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０４５ｇ）、アセトニトリル（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）および４．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えることによって残渣のｐＨを５〜６に調節した。生じた混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテル、次いでメタノールで残渣を粉砕して、表題化合物０．０２５ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.40 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間７．５分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．３分。
実施例５
［３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−イル］酢酸
Figure 2009510045
調製５ａ：３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−オール
３−アミノ−５−メチルフェノール（１．０ｇ）、３−（４−クロロベンジル）ペンタン−２，４−ジオン（１．７ｇ）およびトルエン−４−スルホン酸（０．３０ｇ）の混合物を１６０℃、窒素下で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、残渣をメタノールで粉砕して、表題化合物１．５ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．３分。
調製５ｂ：トリフルオロメタンスルホン酸３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−イルエステル
３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−オール（０．３２ｇ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．３６ｇ）、炭酸カリウム（０．４２ｇ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２０分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物（体積で９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．３９ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.55 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 4H).
調製５ｃ：［３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−イルエステル（０．３９）、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（０．９５ｍＬ）、酢酸ナトリウム（０．０８６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８０ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン（０）（０．０４８ｇ）の混合物を、１２０℃で１０分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．１１ｇが得られた。
1H NMR (CD3OD): δ 2.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.70 (m, 1H).
調製５ｄ：［３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−イル］酢酸
［３−（４−クロロベンジル）−２，４，７−トリメチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）および４．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えることによって残渣のｐＨを５〜６に調節した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリルで粉砕して、表題化合物０．０１０ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 8.70 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間７．０分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．４分。
実施例６
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸
Figure 2009510045
調製６ａ：８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール
３−アミノ−４−クロロフェノール（２．２ｇ）、３−（４−クロロベンジル）ペンタン−２，４−ジオン（３．４ｇ）およびトルエン−４−スルホン酸（数個の結晶）の混合物を１７０℃、窒素下で１０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンの混合物（体積で１：１９）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いでジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物０．４１ｇが淡茶色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
調製６ｂ：トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルエステル
８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール（０．２０ｇ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．２６ｇ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で１０分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：１９）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．２５ｇがベージュ色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H).
調製６ｃ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルエステル（０．２４ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（０．５６ｍＬ）、酢酸ナトリウム（０．０５３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２４ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン（０）（０．０１４ｇ）の混合物を、１２０℃で１０分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：９から１：６）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．１２ｇがピンク色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.60 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
調製６ｄ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル（０．１１ｇ）、メタノール（５．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．８４ｍＬ）の溶液を室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって混合物のｐＨを３〜４に調節し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。工業用変性アルコールから結晶化させて、表題化合物０．０５６ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．９分。
実施例７
［８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製７ａ：８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール
３−アミノ−４−クロロフェノール（０．３６ｇ）、３−（４−クロロフェノキシ）ペンタン−２，４−ジオン（０．５７ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２０ｇ）の混合物を１２５℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．１６ｇが茶色オイルとして得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.55 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 6.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
調製７ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール（０．１６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２０ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（０．８８ｇ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から５：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．２０ｇがオフホワイト色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分。
調製７ｃ：［８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）、メタノール（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）および５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）の溶液を室温で３時間攪拌した。１．０Ｍの塩酸を加えることによって溶液のｐＨを１に調節し、メタノールを減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（４０％〜９８％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．０２５ｇが黄色−緑色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.45 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.6 Hz 1H), 13.15 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．３分。
実施例８
［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製８ａ：８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール
３−アミノ−４−クロロフェノール（０．３６ｇ）、３−（４−クロロフェニルスルファニル）ペンタン−２，４−ジオン（０．６１ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４０ｇ）の混合物を１４０℃で１０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０５０ｇが茶色オイルとして得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（負）（方法Ｂ）：３４８（Ｍ−Ｈ）−、保持時間４．４分。
調製８ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール（０．０５０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０５９ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（０．０３１ｇ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、この溶液を水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．１１ｇが茶色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８分。
調製８ｃ：［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１１ｇ）、メタノール（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）および５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）の溶液を室温で３時間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって溶液のｐＨを１に調節した。生じた混合物を、水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（３０％〜９０％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物０．０４５ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.70 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．１分。
実施例９
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製９ａ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
−８０℃の［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０８０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）および炭酸カリウム（０．０８０ｇ）の混合物にクロロジフルオロメタン（０．４ｍＬ）を加えた。フラスコを密封し、生じた混合物を室温まで温め、その後、この温度で１７時間攪拌した。過剰のクロロジフルオロメタンを蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．１０ｇが薄茶色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
実施例９ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）、メタノール（６．０ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）および飽和水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ）の溶液を室温で１７時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、氷酢酸を加えることによって残渣のｐＨを４に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。水中にアセトニトリルの３７分間にわたる勾配（２０％〜９５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって固体を精製して、表題化合物０．０２０ｇがクリーム色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=75 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1H), 13.50 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．５分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
実施例１０
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製１０ａ：［４，８−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
オキシ塩化リン（５．０ｍＬ）中の［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１３ｇ）の溶液を、１８０℃で１５分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を氷中に注ぎ、酢酸ナトリウムを加えることによって溶液のｐＨを３に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．１２ｇがベージュ色固体として得られた。
調製１０ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［４，８−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１２ｇ）、活性炭担持５重量％パラジウム（０．０１０ｇ）、エタノール、および１．０Ｍの塩酸水溶液（１．０ｍＬ）の混合物を室温で１７時間、水素雰囲気下で攪拌した。ｈｙｆｌｏを通して混合物を濾過し、エタノールおよび水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．１１ｇが得られた。
調製１０ｃ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）、エタノール（６．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）および飽和水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ）の溶液を室温で５時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、氷酢酸を加えることによって残渣のｐＨを４に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、水中にアセトニトリルの３７分間にわたる勾配（２０％〜９５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物０．０３９ｍｇがオフホワイト色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 13.15 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．３分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
実施例１１
［７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸
Figure 2009510045
調製１１ａ：７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール
３−アミノ−５−クロロフェノール（０．４６ｇ）、３−（４−クロロベンジル）ペンタン−２，４−ジオン（０．７２ｇ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２６ｇ）の混合物を１６０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（５．０ｍＬ）で希釈し、超音波処理した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物と５−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−７−オールとの５０：５０混合物がオフホワイト色固体として得られた、０．６７ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．４分。
調製１１ｂ：トリフルオロメタンスルホン酸７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルエステル
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オールおよび５−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−７−オール（０．６６ｇ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．８６ｇ）、炭酸カリウム（０．８２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を、１３０℃で２０分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。１，２−ジクロロエタンで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物とトリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−７−イルエステルとの５０：５０混合物が黄金色ガムとして得られた、０．８６ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９分。
調製１１ｃ：［７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルエステルおよびトリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−７−イルエステル（０．８６ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル−（１−メトキシビニルオキシ）−ジメチルシラン（２．０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（０．１８ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０５ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン（０）（０．０５ｇ）の混合物を、１２０℃で１５分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびペンタンの混合物（体積で４：０：１から１：０：０から５０：１：０から２５：１：０から１２．５：１：０）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．２５ｇが黄金色ガムとして得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
調製１１ｄ：［７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸
［７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル（０．２４ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）および飽和水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）の混合物を室温で１７時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節し、メタノールを減圧下で除去した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。酢酸エチルから固体を結晶化させて、表題化合物０．１６ｇが綿状の白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.45 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間７．８分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．６分。
実施例１２
［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸
Figure 2009510045
調製１２ａ：８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール
３−アミノ−４−クロロフェノール（５．０ｇ）、３−（４−クロロフェニルスルファニル）ペンタン−２，４−ジオン（８．４ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２ｇ）の混合物を１４０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１．３ｇが茶色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分。
調製１２ｂ：トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルエステル
８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール（１．３ｇ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．７ｇ）、炭酸カリウム（１．６ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２０分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ペンタンおよびジクロロメタンの混合物（体積で９：１から０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．２７ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．１分。
調製１２ｃ：［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルエステル（０．３１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル−（１−メトキシビニルオキシ）ジメチルシラン（０．７１ｍＬ）、酢酸ナトリウム（０．０６４ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０１８ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン（０）（０．０１８ｇ）の混合物を、１２０℃で１５分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：１から２：０）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．１５ｇが淡黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.75, (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.60, (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.7 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分。
調製１２ｄ：［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル（０．０４０ｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）および飽和水酸化リチウム水溶液（０．２ｍＬ）の混合物を室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２．０ｍＬ）で希釈し、その後、氷酢酸を加えることによってｐＨを４に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．０３８ｇが灰茶色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.70 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．４分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
実施例１３
Ｎ−｛２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］−アセチル｝メタンスルホンアミド
Figure 2009510045
調製１３ａ：Ｎ−｛２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］アセチル｝メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸（０．０５０ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３７ｇ）、メタンスルホンアミド（０．０２０ｇ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．００５ｇ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、この溶液を水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（４０％〜９５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．０１０ｇが黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 12.15 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．０分。
実施例１４
Ｎ−｛２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］−アセチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009510045
調製１４ａ：Ｎ−｛２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］アセチル｝ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸（０．０５０ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３７ｇ）、ベンゼンスルホンアミド（０．０３０ｇ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．００５ｇ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をメタノールおよびジクロロメタンの混合物（体積で１：１９）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで少量のジエチルエーテルを含むシクロヘキサンで粉砕して、表題化合物０．０２０ｇが淡黄色(buff)固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.60-7.70 (m, 4H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 12.55 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．４分。
実施例１５
［８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸
Figure 2009510045
調製１５ａ：トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルエステル
８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール（０．５０ｇ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．６８ｇ）、炭酸カリウム（０．６２ｇ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２０分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、この溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびペンタンの混合物（体積で１：９）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．３６ｇが黄色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．１分。
調製１５ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルエステル（０．２０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル−（１−メトキシビニルオキシ）ジメチルシラン（０．４０ｇ）、酢酸ナトリウム（０．０４４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２０ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン（０）（０．０１２ｇ）の混合物を、１２０℃で１５分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物をペンタンおよびジクロロメタンの混合物（体積で９：１から０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０３４ｇが黄色オイルとして得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分。
調製１５ｃ：［８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０３５ｇ）、メタノール（５．０ｍＬ）、および５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（３０％〜９５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．００５０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.45 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.85 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．６分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
実施例１６および１７
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−エチル−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸および［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−エチル−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製１６ａ：３−（４−クロロベンジル）ヘキサン−２，４−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のヘキサン−２，４−ジオン（５．７ｇ）の溶液を、１５分間にわたって、−５℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中に６０％、２．２ｇ）の攪拌懸濁液に滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−４−クロロベンゼン（１１ｇ）の溶液を２０分間にわたって滴下した。生じた混合物を室温で１７時間攪拌し、その後、１．０Ｍの塩酸水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を１．０Ｍの塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ペンタンおよびトルエンの混合物（体積で１：１から１：２から０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物２．６ｇ（ケト−エノール互変異性体の５５：４５混合物）が白色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.05 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.25-2.50 (m, 4H), 3.05-3.25 (M, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.95 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 4H), 7.20-7.30 (m, 4H).
調製１６ｂおよび１７ａ：８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−エチル−２−メチルキノリン−５−オールおよび８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−エチル−４−メチルキノリン−５−オール
３−アミノ−４−クロロフェノール（０．７２ｇ）、３−（４−クロロベンジル）ヘキサン−２，４−ジオン（１．２ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１０ｇ）の混合物を１６０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、その後、トルエンおよびジクロロメタンの混合物（体積で２：１から３：２から１：１から２：３から１：２から１：４から０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．２５ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分および３．９分。
調製１６ｃおよび１７ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−エチル−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルおよび［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−エチル−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−エチル−２−メチルキノリン−５−オールおよび８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−エチル−４−メチルキノリン−５−オール（０．２５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（０．１２ｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．２６ｇが黄金色(honey)半固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分および４．８分。
調製１６ｄおよび１７ｃ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−エチル−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸および［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−エチル−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−エチル−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルおよび［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−エチル−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２６ｇ）、メタノール（１５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）および飽和水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ）の溶液を室温で３時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のｐＨを４に調節し、メタノールを減圧下で除去した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（４０％〜９８％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって精製して、［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−エチル−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸０．０４９ｇが黄色泡沫として得られ、および［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−エチル−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸０．１０ｇが黄色泡沫として得られた。
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−エチル−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 13.05 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．７分。
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−エチル−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.90 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．６分。
実施例１８および１９
［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸および［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製１８ａ：２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ酪酸エチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．２ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．２ｍＬ）および３−オキソ酪酸エチルエステル（１２．７ｍＬ）の混合物で処理した。混合物を１５℃まで４０分間にわたって温め、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−クロロメチル−４−フルオロベンゼン（１１．９ｍＬ）の溶液を加え、生じた混合物を７０℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で蒸留によって精製して（沸点、０．４２ｍｂａｒで１０２〜１０４℃）、表題化合物１２．４ｇが無色オイルとして得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.75 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H).
調製１８ｂおよび１９ｂ：［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルおよび［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（１．３ｇ）、２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ酪酸エチルエステル（７．４ｇ）、ポリリン酸（１５ｇ）およびジオキサン（８．０ｍＬ）の混合物を１１２℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で１９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．３９ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.75 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.50-7.55 (m, 12), 9.00 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H).
調製１８ｃおよび１９ｃ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルおよび［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルおよび［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．３９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．４１ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（０．２２ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で４：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．２６ｇが混合物として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.65 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.60-8.05 (m, 14H).
調製１８ｄおよび１９ｄ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸および［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルおよび［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２６ｇ）、メタノール（５．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）および水酸化リチウム溶液（０．１３ｇｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。塩酸を加えることによって溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸０．０３２ｇが白色固体として得られ、および［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸０．０２９ｇが白色固体として得られた。
［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.25 (t, J=75 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 13.50 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．６分。
［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.90 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.00-7.25 (m, 4H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J=72 Hz, 1H), 13.20 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．６分。
実施例２０
［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製２０ａ：３−（４−メタンスルホニルベンジル）ペンタン−２，４−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のペンタン−２，４−ジオン（４．４ｇ）の溶液を、１５分間にわたって、−５℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中に６０％、１．７ｇ）の攪拌懸濁液に滴下した。混合物を２０分間かけて室温まで温め、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に１−ブロモメチル−４−メタンスルホニルベンゼン（１０ｇ）の溶液を１０分間にわたって滴下した。生じた混合物を室温で１７時間攪拌し、その後、１．０Ｍの塩酸水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：１）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で２：１から１：２）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物３．７ｇが無色ガムとして得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.05 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 3.00 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.25 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.00 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.85-7.90 (m, 4H).
調製２０ｂ：８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール
３−アミノ−４−クロロフェノール（０．３６ｇ）、３−（４−メタンスルホニルベンジル）ペンタン−２，４−ジオン（０．５ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５ｇ）の混合物を１６０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で５０：１から２：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．３２ｇ（ケト−エノール互変異性体の７：１０混合物）がベージュ色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．５分。
調製２０ｃ：［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール（０．３１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．４６ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（０．３５ｇ）の混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：１：０から０：１：０および０：１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．２０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
調製２０ｄ：［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（０．１１ｇ）、メタノール（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）および飽和水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）の溶液を室温で３日間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のｐＨを４に調節し、メタノールを減圧下で除去した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．０８ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間８．１分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．８分。
実施例２１
［８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製２１ａ：８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール
３−アミノ−４−クロロフェノール（５．０ｇ）、３−（４−クロロフェニルスルファニル）ペンタン−２，４−ジオン（８．４ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．２０ｇ）およびトルエン（１５０ｍＬ）の混合物を２日間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：９）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．９９ｇが淡黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.70 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分。
調製２１ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール（０．９９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．６０ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（０．３２ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：９）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．２６ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.85 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
調製２１ｃ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルおよび［８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルフィニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０５０ｇ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０４０ｇ）およびクロロホルムの混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒の蒸発後、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で９９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、［８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル０．０２０ｇが白色ソールド(sold)として得られ、および［８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルフィニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル０．０５６ｇがクリーム色固体として得られた。
［８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
［８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルフィニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
調製２１ｄ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０２０ｇ）、メタノール（３．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２２ｍＬ）の溶液を室温で３時間攪拌した。ギ酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．００２５ｇが淡黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.00 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.25 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．４分。
実施例２２
［８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルフィニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製２２ａ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルフィニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルフィニル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０５０ｇ）、メタノール（３．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５７ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。ギ酸を加えることによって混合物のｐＨを５に調節し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．０２９ｇが淡黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.65 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．６分。
実施例２３
８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）キノリン
Figure 2009510045
調製２３ａ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］アセトニトリル
８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール（０．８０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．０ｇ）およびブロモアセトニトリル（０．２５ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．９０ｇが薄茶色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
調製２３ｂ：８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）キノリン
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］アセトニトリル（０．１０ｇ）、アジ化ナトリウム（０．０２６ｇ）、塩化アンモニウム（０．０２２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で４５分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．１４ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．０分。
実施例２４
［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製２４ａ：２−（４−クロロフェニルスルファニル）−３−オキソ酪酸メチルエステル
０℃のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２−クロロ−３−オキソ酪酸メチルエステル（３．５ｇ）および４−クロロベンゼンチオール（４．１ｇ）の溶液にトリエチルアミン（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで温め、その後、この温度で３日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：４）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７．２ｇが蝋状固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2H).
調製２４ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（２．１ｇ）、２−（４−クロロフェニルスルファニル）−３−オキソ酪酸メチルエステル（２．５ｇ）、ポリリン酸（１０ｇ）およびジオキサン（３０ｍＬ）の混合物を１３０℃で２日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水およびジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物１．６ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
調製２４ｃ：［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（０．１３ｍＬ）の混合物を８０℃で１７時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混合物（体積で７：３）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０４４ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分。
調製２４ｄ：［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−キノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロフェニルスルファニル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０４４ｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって溶液を酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、この混合物を水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生じた固体をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．０２４ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.65 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.30 (t, J=74 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 1H), 13.5 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．７分。
実施例２５
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルキノリン−５−イル］酢酸
Figure 2009510045
調製２５ａ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イル］酢酸
（３−アミノ−４−クロロフェニル）酢酸メチルエステル（１．０ｇ）、２−（４−クロロベンジル）−３−オキソ酪酸エチルエステル（１．３ｇ）、ポリリン酸（５ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１３０℃で１．５時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸ナトリウムを加えることによってこの溶液のｐＨを３に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールの混合物（体積で１：０：０から１０：１：０から１：１：０から２０：０：１および０：０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．６０ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.40 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 10.35 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
調製２５ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルキノリン−５−イル］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イル］酢酸（０．４５ｇ）、臭化テトラエチルアンモニウム（０．０２５ｇ）、７．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）およびジオキサン（２５ｍＬ）の混合物を８０℃で加熱し、その後、クロロジフルオロメタンをこの溶液に３０分間バブリングした。混合物を室温まで冷却し、氷酢酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（４０％〜９５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．００３ｇがオフホワイト色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.40 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J=57 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 12.10 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．８分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
実施例２６
［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製２６ａ：２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソ酪酸エチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．２ｍＬ）および３−オキソ酪酸エチルエステル（５．２ｇ）の混合物で処理した。１５℃で１５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−４−メタンスルホニルベンゼン（１０ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を７０℃で１７時間加熱した。混合物を飽和クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をペンタンおよびジクロロメタンの混合物（体積で２：１から０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３．５ｇがガムとして得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, J=6.5 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H).
調製２６ｂ：［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．５４ｇ）、２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソ酪酸エチルエステル（０．７５ｇ）、ポリリン酸（２．５ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１３０℃で２０時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸ナトリウムを加えることによってこの溶液のｐＨを３に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物１．０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.45 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 2H), 10.15 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分。
調製２６ｃ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．４０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および炭酸カリウム（０．３７ｇ）の攪拌混合物を−８０℃まで冷却し、クロロジフルオロメタンをこの溶液に３０分間バブリングした。フラスコを密封し、生じた混合物を３０分間かけて室温まで温め、その後、この温度で３日間攪拌し、次いで５０℃で６時間攪拌した。過剰のクロロジフルオロメタンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した。混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から１：２）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．４１ｇが無色ガムとして得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.65 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J=75 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
調製２６ｄ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１３ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、飽和水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の溶液を室温で４５分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節し、メタノールを減圧下で除去した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水中にアセトニトリルの４５分間にわたる勾配（１０％〜９５％の有機変性剤）、を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０．０１４ｇが淡黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J=75 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 13.35 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．６分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
実施例２７
［３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製２７ａ：［３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．５０ｇ）、２−（４−クロロベンジル）−３−オキソ酪酸エチルエステル（７．４ｇ）およびポリリン酸（１．１ｇ）の混合物を１３０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で１９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．２９ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.60 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.60 (dd, J=3.6, 8.7 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 5H).
調製２７ｂ：［３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．６２ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（０．３１ｍＬ）の混合物を７０℃で１７時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で４：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．１８ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
調製２７ｃ：［３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１８ｇ）、メタノール（３．５ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）および水酸化リチウム溶液（０．０３６ｇ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．０８８ｇが黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.50 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.00 (dd, J=3.7, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=75 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.8, 10.2 Hz, 1H), 13.35 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．２分。
実施例２８
［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸
Figure 2009510045
調製２８ａ：８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール
３−アミノ−４−クロロフェノール（１．０ｇ）、３−（４−メタンスルホニルベンジル）ペンタン−２，４−ジオン（０．５３ｇ）、メタンスルホン酸（３滴）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、その後、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で１：０から９９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．３２ｇが淡黄色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．５分。
調製２８ｂ：トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルエステル
８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール（０．１０ｇ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．１１ｇ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の混合物を、１３０℃で５分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．１１ｇがクリーム色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
調製２８ｃ：［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルエステル（０．１１ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（０．２２ｍＬ）、酢酸ナトリウム（０．０１９ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．００６ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン（０）（０．００６ｇ）の混合物を、１２０℃で２０分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で１：０から９９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．０５０ｇが茶色オイルとして得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分。
調製２８ｄ：［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸
［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル（０．０５０ｇ）、メタノール（３．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．６３ｍＬ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。ギ酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（３０％〜７０％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物が白色固体として得られた、０．００６０ｇ。
1H NMR (CD3OD): δ 2.65 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間８．１分。
実施例２９
［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製２９ａ：２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．１５ｍＬ）および３−オキソペンタン酸エチルエステル（５．０ｇ）の混合物で処理した。混合物を室温まで温め、３０分後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−４−メタンスルホニルベンゼン（８．６ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を７０℃で１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から４：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３．６ｇが白色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
調製２９ｂ：［８−クロロ−２−エチル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．５４ｇ）、２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル（０．７８ｇ）、ポリリン酸（２．５ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１３０℃で１７時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸ナトリウムを加えることによってこの溶液のｐＨを４に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１．２ｇが黄金色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９分。
調製２９ｃ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−２−エチル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（１．２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および炭酸カリウム（１．１ｇ）の混合物を−８０℃まで冷却し、クロロジフルオロメタンをこの溶液に３０分間バブリングした。フラスコを密封し、生じた混合物を３０分間かけて室温まで温め、その後、５０℃で１７時間加熱した。過剰のクロロジフルオロメタンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から４：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．２７ｇが透明ガムとして得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
調製２９ｄ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）、メタノール（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）および飽和水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）の溶液を室温で４５分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を水（２．０ｍＬ）で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．０７５ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.85 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.10 (t, J=75 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．７分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
実施例３０
［３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］−酢酸
Figure 2009510045
調製３０ａ：２−（４−クロロベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモメチル−４−クロロベンゼンおよび３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ａの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H).
調製３０ｂ：２−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミド
３−アミノ−４−フルオロフェノールおよび２−（４−クロロベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ｂの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 4.15 (m 1H), 6.50 (m 1H), 7.00 (dd, J=9.0, 10.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 9.40 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
調製３０ｃ：３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製３４ｃの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 6.50 (dd, J=4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 10.15 (s, 1H), 11.40 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分。
調製３０ｄ：［３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて、調製３４ｄの方法によって表題化合物を調製した。
調製３０ｅ：［３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．８９ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（１．１ｍＬ）の混合物を７０℃で１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ペンタンおよびジクロロメタンの混合物（体積で４：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．４９ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.85 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.95 (dd, J=4.1, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.8, 9.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分。
調製３０ｆ：［３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］−酢酸
［３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．４５ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．３ｍＬ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水およびプロパン−２−オールの混合物から残渣を結晶化させて、表題化合物０．３３ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.95 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (dd, J=4.0, 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.80 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４２６（Ｍ−Ｃ３Ｈ６）＋、保持時間１２．６分。
実施例３１
［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−イソプロポキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製３１ａ：［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルおよび［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（１．５ｇ）、２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ酪酸エチルエステル（１．７ｇ）およびポリリン酸（１５ｇ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で３：７）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル０．１３ｇが黄色−茶色固体として得られ、および［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル０．２１ｇが茶色オイルとして得られた。
［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
1H NMR (CDCl3): δ 2.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.2 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
1H NMR (CDCl3): δ 2.50 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
調製３１ｂ：［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−イソプロポキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０２０ｇ）および２−ヨードプロパン（０．０５０ｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：９）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０２３ｇがクリーム色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (d, J=6.2 Hz, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (m 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０分。
調製３１ｃ：［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−イソプロポキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−イソプロポキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０２０ｇ）、メタノール（１．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）の溶液を室温で３時間攪拌した。ギ酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（３０％〜９０％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．００８５ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (d, J=6.4 Hz, 6H), 2.85 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３７６（Ｍ−Ｃ３Ｈ６）＋、保持時間１４．３分。
実施例３２
［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−イソプロポキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製３２ａ：［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−イソプロポキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０２０ｇ）および２−ヨードプロパン（０．０５０ｇ）の混合物を室温で２日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：９）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０２４ｇが薄茶色オイルとして得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (d, J=6.8 Hz, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
調製３２ｂ：［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−イソプロポキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−イソプロポキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０２０ｇ）、メタノール（１．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）の溶液を室温で３時間攪拌した。ギ酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（３０％〜９０％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．０１２ｇが淡黄色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H), 2.60 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３７６（Ｍ−Ｃ３Ｈ６）＋、保持時間１０．３分。
実施例３３
２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
Figure 2009510045
調製３３ａ：２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−オール（０．１８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０９２ｇ）および２−ブロモプロピオン酸メチルエステル（０．１１ｇ）の混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：９から１：４）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０９２ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.70 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.90 (q, J=6.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分。
調製３３ｂ：２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル（０．０９２ｇ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍＬ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって残渣のｐＨを２に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生じた固体をペンタンで洗浄して、表題化合物０．０８０ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.95 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４０４（Ｍ−Ｃ３Ｈ６）＋、保持時間１１．４分。
実施例３４
［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製３４ａ：２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５ｇ）の溶液を、−２０℃の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中に６０％、１．９ｇ）の攪拌懸濁液に加えた。混合物を０℃まで１０分間温め、その後、１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−４−メタンスルホニルベンゼン（１２．９ｇ）の溶液を１０分間にわたって滴下した。生じた混合物を３０分間かけて室温まで温め、その後、この温度で１７時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から４：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物７．１ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H).
調製３４ｂ：Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソ−ブチルアミド
室温の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロフェノール（０．５ｇ）および２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸銀（１．３ｇ）を２０分間にわたって２回で加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、その後、ｈｙｆｌｏを通して濾過し、１，２−ジメトキシエタンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．７５ｇが淡桃色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分。
調製３４ｃ：８−クロロ−５−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソ−ブチルアミド（０．２５ｇ）およびメタンスルホン酸（１．１ｇ）の混合物を１００℃で１０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和酢酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）中に注いだ。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．２１ｇが淡ピンク色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．８分。
調製３４ｄ：［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−クロロ−５−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０９１ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（０．０７９ｇ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、氷酢酸を加えることによってｐＨを４に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．１４ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.65 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.9 Hz, 2H), 10.70 (br s, 1H).
調製３４ｅ：［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）および炭酸カリウム（０．１２ｇ）の攪拌混合物を−８０℃まで冷却し、その後、クロロジフルオロメタンをこの溶液に３０分間バブリングした。フラスコを密封し、生じた混合物を３０分間かけて室温まで温め、その後、４０℃で１５時間加熱した。過剰のクロロジフルオロメタンを蒸発させ、残渣を水で希釈した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．１５ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.90 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.90 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
調製３４ｆ：［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１４ｇ）、メタノール（５．０ｍＬ）、飽和水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の溶液を室温で３５分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節し、メタノールを減圧下で除去した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．１３ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.90 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.90 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．９分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
実施例３５
［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−４−ジフルオロ−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製３５ａ：（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）酢酸メチルエステル
４−クロロ−３−ニトロフェノール（２５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）、炭酸カリウム（６０ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（１５．５ｍＬ）の混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水とで分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物３０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 3.85 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.10 (dd, J=3.0, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=3.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.9 Hz, 1H).
調製３５ｂ：（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル
メタノール（１００ｍＬ）中の（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）酢酸メチルエステル（３０ｇ）の溶液を、室温の鉄（２６ｇ）、塩化アンモニウム（３３ｇ）および水（４００ｍＬ）の混合物に加えた。生じた混合物を、超音波浴中、６０℃で４時間加熱した。水酸化ナトリウムを加えることによって混合物を塩基性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１．０Ｍの塩酸水溶液で洗浄し、水酸化ナトリウムを加えることによって合わせた水相のｐＨを７〜８に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物１４ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.70 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.35 (br s, 2H), 6.10 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H).
調製３５ｃ：２−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソ酪酸エチルエステル
１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼンおよび３−オキソ酪酸エチルエステルを用いて、調製３４ａの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.95 (dd, J=6.4, 8.3 Hz, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.9 Hz, 1H).
調製３５ｄ：［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．８５ｇ）、２−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソ酪酸エチルエステル（２．１ｇ）およびポリリン酸（１０ｇ）の混合物を１３０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．３５ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分。
調製３５ｅ：［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．３４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．５８ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（０．４ｍＬ）の混合物を７０℃で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で７：３）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．３７ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
調製３５ｆ：［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０３４ｇ）、メタノール（８．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．０２７ｇ）の混合物を室温で１時間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの勾配を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．０９ｇが黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J=75 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.9 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．５分。
実施例３６
［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イル］酢酸
Figure 2009510045
調製３６ａ：トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルエステル
８−クロロ−５−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．６７ｇ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．６３ｇ）、炭酸カリウム（０．４９ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を、１３０℃で２０分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から２：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．６４ｇがオフホワイト色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.80-7.85 (m, 3H), 11.35 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
調製３６ｂ：［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルエステル（０．０４２ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（０．１０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（０．００８ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．００２ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン（０）（０．００２ｇ）の混合物を、１２０℃で１５分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．０５３ｇがオフホワイト色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．０分。
調製３６ｃ：［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
調製３６ｄ：［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イル］酢酸
［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イル］酢酸メチルエステル（０．０３０ｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）、飽和水酸化リチウム水溶液（０．２０ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）の溶液を室温で２．５時間攪拌し、次いで４０℃で２時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を濾過によって収集し、水およびメタノールで洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物０．０１６ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.75 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.90 (t, J=73 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．５分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
実施例３７
［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製３７ａ：２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル
１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼンおよび３−オキソペンタン酸エチルエステルを用いて、調製３４ａの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.75 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.15 (m, 2H).
調製３７ｂ：［８−クロロ−２−エチル−３−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（１．０ｇ）、２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル（２．１ｇ）およびポリリン酸（１０ｇ）の混合物を１３０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で１：０から１９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．２５ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
調製３７ｃ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−２−エチル−３−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）、炭酸カリウム（０．５１ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（０．３３ｍＬ）の混合物を７０℃で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．０６ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６分。
調製３７ｄ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０６０ｇ）、メタノール（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．０１ｇ）の溶液を室温で１時間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの勾配を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．０２２ｇが黄色固体として得られた。
1H NMR (CD3OD): δ 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.90 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.95-7.00 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.15 (t, J=75 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．６分。
実施例３８
［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製３８ａ：３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）ペンタン−２，４−ジオン
０〜１０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）中のペンタン−２，４−ジオン（０．９２ｇ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％、０．３０ｇ）を分割して加えた。生じた混合物を０〜１０℃で２０分間攪拌し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン（２．０ｇ）の溶液を滴下した。生じた混合物を室温で５時間攪拌し、その後、水で希釈し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：４から３：７）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物１．２ｇが白色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９分。
調製３８ｂ：［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．３５ｇ）、３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）ペンタン−２，４−ジオン（０．５ｇ）およびポリリン酸（５．０ｇ）の混合物を１００℃で３．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で２：８から３：７）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．３６ｇが淡黄色蝋状固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
調製３８ｃ：［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．３６ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）の溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ギ酸を加えることによって残渣のｐＨを５に調節した。水中にアセトニトリルの勾配（５０％〜６５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物０．０３５ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.9 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．６分。
実施例３９
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製３９ａ：２−（４−クロロベンジル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）および３−オキソペンタン酸エチルエステル（３．０ｇ）の混合物で処理した。室温で４５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−ブロモメチル−４−クロロベンゼン（４．３ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物（体積で４：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４．８ｇが得られた。。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
調製３９ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．５３ｇ）、２−（４−クロロベンジル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル（０．６６ｇ）、メタンスルホン酸（０．０３２ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を２０時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０３４ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
調製３９ｃ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８分。
調製３９ｄ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０１７ｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．２０ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって生じた混合物のｐＨを５に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの勾配（３０％〜９５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．０１０ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.90 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J=75 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．４分。
実施例４０
［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−ジフルオロ−メトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製４０ａ：２−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼンおよび３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ａの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J.=1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.9 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（負）（方法Ｂ）：３７５（Ｍ−Ｈ）−、保持時間３．７分。
調製４０ｂ：Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソブチルアミド
３−アミノ−４−クロロフェノールおよび２−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ｂの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９７分。
調製４０ｃ：８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製３４ｃの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 10.50 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分。
調製４０ｄ：［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて、調製３４ｄの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60, (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.9 Hz, 1H), 10.75 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
調製４０ｅ：［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
調製４０ｆ：［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．５０ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、飽和水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の溶液を４０℃で３時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、氷酢酸を加えることによって残渣のｐＨを４に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物０．１５ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.85 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J=72 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.8 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．７分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
実施例４１
［８−クロロ−２，４−ジエチル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製４１ａ：４−（４−メタンスルホニルベンジル）ヘプタン−３，５−ジオン
０〜１０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中のヘプタン−３，５−ジオン（０．５４ｍＬ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％、０．１７ｇ）を分割して加えた。生じた混合物を０〜１０℃で１０分間攪拌し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−４−メタンスルホニルベンゼン（１．２ｇ）の溶液を滴下した。生じた混合物を室温で１８時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：４）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．６１ｇが白色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．０分および３．４分。
調製４１ｂ：［８−クロロ−２，４−ジエチル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．３５ｇ）、４−（４−メタンスルホニルベンジル）ヘプタン−３，５−ジオン（０．４９ｇ）およびポリリン酸（５．０ｇ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で９９．５：０．５）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．２０ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
調製４１ｃ：［８−クロロ−２，４−ジエチル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−２，４−ジエチル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）、メタノール（４．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）の混合物を室温で５時間攪拌した。ギ酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの勾配（４０％〜８５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．０３４ｇが淡黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.85 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．４分。
実施例４２
８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
Figure 2009510045
調製４２ａ：８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチル−キノリン−５−イルエステル（０．２９ｇ）、シアン化亜鉛（０．０３６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（０．０７１ｇ）の混合物を、１２５℃で１０分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、その後、シクロヘキサン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：１：０から０：１：０から０：２０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．１７ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.75 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６分。
調製４２ｂ：８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン
８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジメチルキノリン−５−カルボニトリル（０．０４８ｇ）、トルエン（１．５ｍＬ）、トリメチルシリルアジド（０．０８１ｇ）および酸化ジブチルスズ（０．００７ｇ）の混合物をフラスコ中に密封し、１００℃で６６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。生じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、氷酢酸を加えることによって水相のｐＨを５に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、希酢酸水溶液で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．０１７ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.8 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．２分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
実施例４３
［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−イソプロピル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製４３ａ：２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５４ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．１ｍＬ）および４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルエステル（０．６５ｍＬ）の混合物で処理した。室温で４５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−４−メタンスルホニルベンゼン（１．０ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１．４ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分。
調製４３ｂ：［８−クロロ−２−イソプロピル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．７０ｇ）、２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルエステル（１．４ｇ）、ポリリン酸（３．５ｇ）およびジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を１２０℃で２日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．７９ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
調製４３ｃ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−イソプロピル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−２−イソプロピル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (d, J=6.7 Hz, 6H), 3.00 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J=75 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持４．２分。
調製４３ｄ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−イソプロピル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−イソプロピル−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０４０ｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．１０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、その後、リン酸二水素ナトリウムを加えることによってｐＨを５に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．０２５ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (d, J=6.4 Hz, 6H), 2.50 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J=75 Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 3H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．７分。
実施例４４
［８−クロロ−２−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製４４ａ：［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２２ｇ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．３５ｇ）、炭酸カリウム（０．０９０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）の混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物をジクロロメタンと水とで分配し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．０８０ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５８２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
調製４４ｂ：［８−クロロ−２−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）中の［８−クロロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０８０ｇ）、シアン化亜鉛（０．０１０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ）、および塩化リチウム（０．００１ｇ）の混合物を、１２０℃で１５分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物０．０５６ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
調製４４ｃ：［８−クロロ−２−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−２−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０５６ｇ）、メタノール（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．６０ｇ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと１．０Ｍの塩酸水溶液とで分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．０１５ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.90 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．８分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分。
実施例４５
［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製４５ａ：２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．１ｍＬ）および３−オキソペンタン酸メチルエステル（３．２ｇ）の混合物で処理した。室温で１５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１−クロロメチル−４−メタンスルホニルベンゼン（５．０ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと希塩化アンモニウム水溶液とで分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：１：０から０：１：０から０：４：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３．０ｇが蝋状白色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．０分。
調製４５ｂ：［２−エチル−８−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（１．０ｇ）、２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（１．４ｇ）、ポリリン酸（５ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を１３０℃で１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸ナトリウムを加えることによってｐＨを４に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物２．３ｇが黄金色ガムとして得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．６分。
調製４５ｃ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［２−エチル−８−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
調製４５ｄ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．８２ｇ）、メタノール（３３ｍＬ）、５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．７ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）の混合物を室温で３５分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物のｐＨを４に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（４．０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．６０ｇが淡クリーム色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.80 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.80 (dd, J=3.6, 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=8.9, 10.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.20 (t, J=75 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．６分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
実施例４６
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製４６ａ：２−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼンおよび３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ａの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
調製４６ｂ：２−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミド
３−アミノ−４−フルオロフェノールおよび２−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ｂの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CD3OD): δ 2.30 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.9, 10.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．８分。
調製４６ｃ：３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製３４ｃの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.55 (dd, J=4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.75 (dd, J=1.9, 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 11.35 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．０分。
調製４６ｄ：［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて、調製３４ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
調製４６ｅ：［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.75 (dd, J=1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J=72 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.8 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
調製４６ｆ：［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２２ｇ）、メタノール（８．０ｍＬ）、５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のｐＨを４に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（４．０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって収集し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．１７ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.85 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.75. (dd, J=4.1, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9.0, 9.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J=72 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.9 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．３分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
実施例４７
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製４７ａ ３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
０℃の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）および３−オキソペンタン酸メチルエステル（１．２ｇ）の混合物で処理した。室温で４５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン（２．５ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物（体積で１：１：０：０から０：０：１：９）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３．０ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
調製４７ｂ：［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（１．０ｇ）、２−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（２．１ｇ）、ポリリン酸（１０ｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１３０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で１９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１．６ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．０分。
調製４７ｃ：［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.80 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=3.7, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J=75 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 10.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, 1.9, 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.9 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
調製４７ｄ：［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（１．０ｇ）、メタノール（３８ｍＬ）、５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）の混合物を室温で３５分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物のｐＨを４に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（４．０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．６６ｇがクリーム色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.85 (dd, J=3.7, 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.9, 10.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.9, 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (t, J=75 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．６分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
実施例４８
［２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製４８ａ：Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソブチルアミド
３−アミノ−４−フルオロフェノールおよび２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ｂの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．５分。
調製４８ｂ：８−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製３６ｃの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.55 (J=4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 10.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 10.15 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．６分。
調製４８ｃ：［８−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて、調製３４ｄの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.65 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.70 (dd, J=4.1, 9.1 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 11.65 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９分。
調製４８ｄ：［２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.90 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.95 (dd, J=4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.9, 9.8 Hz, 1H), 7.65-8.05 (m, 3H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
調製４８ｅ：［２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．５７ｇ）、メタノール（２４ｍＬ）、５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物を室温で９０分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物のｐＨを４に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．５３ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.90 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.75 (dd, J=4.1, 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.85 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．４分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
実施例４９
［３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製４９ａ：２−（４−クロロベンジル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．８ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．３ｍＬ）および３−オキソペンタン酸エチルエステル（１０ｇ）の混合物で処理した。室温で３０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−４−クロロベンゼン（１４ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を室温で６日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をペンタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から１０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物９．３ｇが黄色オイルとして得られた。
調製４９ｂ：［３−（４−クロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（１．９ｇ）、２−（４−クロロベンジル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル（０．９５ｇ）およびポリリン酸（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で５時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から１０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．１０ｇが茶色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分。
調製４９ｃ：［３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（４−クロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分。
調製４９ｄ：［３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１１ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、および５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節した。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（４０％〜９５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．０４０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.80 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.80 (dd, J=3.8, 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=8.9, 10.4 Hz, 1H), 8.20 (t, J=75 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．３分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
実施例５０
［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製５０ａ：２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル
３−オキソペンタン酸メチルエステル（７．５ｇ）を、０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中に６０％、４．６ｇ）の攪拌懸濁液に加え、生じた混合物を０℃で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン中の１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼン（７．０ｍＬ）の溶液を加え、生じた混合物を室温まで温め、その後、この温度で１７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水とで分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１．０ｇが得られた。
調製５０ｂ：［２−エチル−８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．８０ｇ）、２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（１．０ｇ）、ポリリン酸（１０ｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１３０℃で１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水とで分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１．５ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分。
調製５０ｃ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［２−エチル−８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（１．５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、炭酸カリウム（５．２ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（５．５ｍＬ）の混合物を７０℃で４日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で３：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．５０ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.90 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (dd, J=3.7, 8.7 Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
調製５０ｄ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０５０ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）；テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（８ｍＬ）および水酸化リチウム（０．０５０ｇ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルと１．０Ｍの塩酸水溶液とで分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物０．０９０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.16 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.80 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.00 (dd, J=3.7, 8.7 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.30 (t, J=75 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.8, 10.1 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．５分。
実施例５１
［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製５１ａ：２−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミド
２−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ酪酸エチルエステル（４．６ｇ）および３−アミノ−４−フルオロフェノール（１．０ｇ）の混合物を、１２０℃で２０分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物（体積で１：１９から１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．６７ｇが得られた。
調製５１ｂ：３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製３４ｃの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
調製５１ｃ：［３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて、調製３４ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
調製５１ｄ：［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８分。
調製５１ｅ：［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０７１ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、および５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷酢酸を加えることによって残渣のｐＨを４に調節した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物（体積で１：０から１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０４０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J=9.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.80 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．４分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分。
実施例５２
［２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製５２ａ：２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼンおよび３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ａの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.80 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.10 (m, 2H).
調製５２ｂ：２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミド
３−アミノ−４−フルオロフェノールおよび２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ｂの方法によって表題化合物を調製した。
調製５２ｃ：８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製３４ｃの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分。
調製５２ｄ：［８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて、調製３４ｄの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.65 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.65 (dd, J=4.0, 9.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.20-7.35 (m, 3H), 11.60 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
調製５２ｅ：［２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．４８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．７２ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（１．７ｍＬ）の混合物を７０℃で５日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：６）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物０．２９ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.60 (dd, J=4.0, 8.7 Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J=73 Hz, 1H).
調製５２ｆ：［２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、メタノール（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．０２０ｇ）の混合物を室温で４０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルと１．０Ｍの塩酸水溶液とで分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物０．１０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.90 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.90 (dd, J=4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.85 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．２分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
実施例５３
［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製５３ａ：Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセトアミド
還流中の２−フルオロ−５−ニトロフェニルアミン（７．８ｇ）および酢酸（５０ｍＬ）の混合物に、無水酢酸（８．０ｍＬ）を１０分間にわたって滴下した。生じた混合物を３０分間加熱還流し、４０℃まで冷却した。混合物を冷水（８００ｍＬ）中に注ぎ、生じた沈殿物を濾過によって収集し、１．０Ｍの塩酸水溶液および水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物が薄茶色固体として得られた、９．２ｇ。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.15 (s, 3H), 7.55 (dd, J=9.1, 10.3 Hz, 1H), 8.00-8.05 (ddd, J=2.9, 4.2, 9.1 Hz, 1H), 9.00 (dd, J=2.9, 6.8 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H).
調製５３ｂ：Ｎ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）アセトアミド
２−フルオロ−５−ニトロフェニルアミン（２．０ｇ）、活性炭担持１０重量％パラジウム、（０．１０ｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間、水素雰囲気下で攪拌した。ｈｙｆｌｏを通して混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１．７ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.05 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.85 (dd, J=8.7, 10.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).
調製５３ｃ：３−アミノ−４−フルオロフェノール
０〜１０℃のＮ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（３６．７ｇ）、硫酸（５０ｍＬ）および水（２７０ｍＬ）の混合物に、水（４０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１７．３ｇ）の溶液を滴下した。混合物を０〜１０℃で２０分間攪拌し、その後、水（２０ｍＬ）中の尿素（２．０ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を０〜１０℃でさらに２０分間攪拌した。混合物を７５分間にわたって１３０℃の水（１１０ｍＬ）中の硫酸銅五水和物（１３１ｇ）の攪拌溶液に滴下し、生じた混合物を１３０℃で２．５時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって溶液のｐＨを１４に調節した。ｈｙｆｌｏを通して混合物を濾過し、水で洗浄した。濃塩酸を加えることによって濾液のｐＨを酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物２２．１ｇが茶色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.95 (br s, 2H), 5.8 (m, 1H), 6.15 (dd, J=2.9, 7.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.7, 11.4 Hz, 1H), 8.85 (br s, 1H).
調製５３ｄ：（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル
３−アミノ−４−フルオロフェノール（３．０ｇ）を、０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中に６０％、０．９４ｇ）の攪拌懸濁液に加えた。混合物を室温まで１５分間温め、その後、０℃まで冷却し、この混合物をブロモ酢酸メチルエステル（３．３ｇ）で処理した。生じた混合物を室温まで温め、その後、この温度で２時間攪拌した。混合物を希塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で２：１：０から０：１：０から０：２０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物２．７ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.70 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.15 (br s, 2H), 6.00 (dt, J=3.1, 8.8 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=3.1, 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.8, 11.2 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：２００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．５分。
調製５３ｅ：２−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．１５ｍＬ）および３−オキソペンタン酸メチルエステル（３．８ｇ）の混合物で処理した。混合物を３０分間かけて室温まで温め、その後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−２，４−ジフルオロベンゼン（６．０ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと希塩化アンモニウム水溶液とで分配し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で４：１：０から０：１：０から０：２５：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４．５ｇが無色オイルとして得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.9 (t, J=7.2 Hz, 6H), 2.45-2.60 (m 4H), 3.05 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.60 (s, 6H), 4.00 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 2H).
調製５３ｆ：［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．５ｇ）、２−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（０．６４ｇ）、ポリリン酸（２．５ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１３０℃で１７時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸ナトリウムを加えることによってｐＨを４に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．８４ｇがクリーム状固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２。
調製５３ｇ：［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.85 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (dd, J=3.7, 9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=75 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 10.1 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
調製５３ｈ：［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．５４ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）および５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．０８９ｇがクリーム色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.2 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.85 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.95 (dt, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (dd, J=8.9 Hz, 10.2 Hz, 1H), 7.95 (t, J=75 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１８．８分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
実施例５４
［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製５４ａ：２−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．４ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．４ｍＬ）および３−オキソペンタン酸メチルエステル（９．８ｇ）の混合物で処理した。室温で３０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１−クロロメチルベンゼン（１４．７ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を室温まで温め、その後、この温度で６日間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をペンタンおよびジクロロメタンの混合物（体積で１：０から１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７．０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (t, J=6.9 Hz, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.35 (m, 1H).
調製５４ｂ：［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．７５ｇ）、２−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（１．３ｇ）、ポリリン酸（５ｍＬ）およびジオキサン（２５ｍＬ）の混合物を１２０℃で１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、この混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１．７ｇが茶色オイルとして得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
調製５４ｃ：［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.80 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=3.7, 8.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=75 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 10.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H).
調製５４ｄ：［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１７ｇ）、メタノール（６ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）および５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のｐＨを５に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を濾過によって収集した。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で１：０から３：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０３０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.75 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=3.7, 8.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.9, 10.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.00 (t, J=75 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．５分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分。
実施例５５
［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製５５ａ：２−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモメチル−２，４−ジフルオロベンゼンおよび３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ａの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（負）（方法Ｂ）：３２３（Ｍ−Ｈ）−、保持時間４．２分。
調製５５ｂ：２−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミド
３−アミノ−４−フルオロフェノールおよび２−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ｂの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 4.20 (dd, J=5.4, 9.4 Hz, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 9.40 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分。
調製５５ｃ：３−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製３４ｃの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 6.50 (dd, J=4.4, 8.9 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 10.15 (s, 1H), 11.40 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
調製５５ｄ：［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
３−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて、調製３４ｄの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.65 (dd, J=4.0, 9.1 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 11.65 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
調製５５ｅ：［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.65 (dd, J=4.1, 9.0 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 11.65 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分。
調製５５ｆ：［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）および５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物のｐＨを５に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．０３０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.90 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.90-7.00 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.500 (dd, J=8.9, 9.7 Hz, 1H), 7.85 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．３分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
実施例５６
［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製５６ａ：２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモメチル−４−クロロ−２−フルオロベンゼンおよび３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ａの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.05 (dd, J=8.4, 14.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=6.6, 14.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.90 (dd, J=6.6, 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 6H).
調製５６ｂ：２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミド
３−アミノ−４−フルオロフェノールおよび２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ｂの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.95 (dd, J=8.9, 10.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=3.0, 6.3 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
調製５６ｃ：３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製３４ｃの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CD3OD): δ 2.65 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.55 (dd, J=4.2, 8.8 Hz, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
調製５６ｄ：［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて、調製３４ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
調製５６ｅ：［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.9 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.60 (dd, J=3.9, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=2.1, 9.7 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.80 (t, J=73 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６分。
調製５６ｆ：［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０９４ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．２２ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによってこの混合物のｐＨを４に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．０９０ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.65 (dd, J=3.9, 8.7 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.10 (dd, J=2.1, 9.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.80 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．１分。
実施例５７
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製５７ａ：２−（４−クロロベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモメチル−４−クロロベンゼンおよび３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ａの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.80 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H).
調製５７ｂ：２−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミド
３−アミノ−４−クロロフェノールおよび２−（４−クロロベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ｂの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分。
調製５７ｃ：８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製３４ｃの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.75 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 1H), 10.35 (br s, 1H), 10.50 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
調製５７ｄ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて、調製３４ｄの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 10.65 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
調製５７ｅ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８分。
調製５７ｆ：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．５２ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）および５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物のｐＨを５に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を濾過によって収集し、水およびアセトニトリルで洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物０．４１ｇがオフホワイト色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.90 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．５分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分。
実施例５８
［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製５８ａ：２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）および３−オキソペンタン酸メチルエステル（１．５ｇ）の混合物で処理した。０℃で４５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−２−クロロ−４−フルオロベンゼン（２．６ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物３．２ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
調製５８ｂ：［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（１．１ｇ）、２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（２．４ｇ）、ポリリン酸（５ｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１３０℃で１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物１．５ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
調製５８ｃ：［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.80 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.55 (dd, J=6.1, 8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=3.6, 8.9 Hz, 1H), 6.80 (dt, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J=75 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J=8.9 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分。
調製５８ｄ：［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（１．２ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（３．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、リン酸二水素ナトリウムを加えることによって残渣のｐＨを４に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１．１ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.75 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.65 (dd, J=6.2, 8.7 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.25 (t, J=75 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．５分。
実施例５９
［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製５９ａ：２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモメチル−２−クロロ−４−フルオロベンゼンおよび３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ａの方法によって表題化合物を調製した。
調製５９ｂ：２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミド
３−アミノ−４−フルオロフェノールおよび２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ｂの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
調製５９ｃ：３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製３４ｃの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.50 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 6.55 (dd, J=4.3, 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=6.4, 8.6 Hz, 1H), 7.05 (dt, J=2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 10.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.7, 8.8 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分。
調製５９ｄ：［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて、調製３６ｄの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.70 (dd, J=4.0, 9.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.05 (dt, J=2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.1, 10.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.7, 8.8 Hz, 1H), 11.70 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
調製５９ｅ：［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.8 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.60-6.65 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.20 (dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.80 (t, J=72.5 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６分。
調製５９ｆ：［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．４５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって混合物のｐＨを４に調節し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物０．１８ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.80 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.75 (dd, J=6.1, 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dt, J=2.7, 8.5 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.80 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．９分。
実施例６０
［４−ジフルオロメトキシ−３−（４−エタンスルホニルベンジル）−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製６０ａ：２−（４−エタンスルホニルベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル
１−ブロモメチル−４−エタンスルホニルベンゼンおよび３−オキソペンタン酸メチルエステルを用いて、調製３４ａの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.10 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.80 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H).
調製６０ｂ：［３−（４−エタンスルホニルベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．９０ｇ）、２−（４−エタンスルホニルベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（１．４ｇ）、ポリリン酸（１０ｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１．９ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分。
調製６０ｃ：［４−ジフルオロメトキシ−３−（４−エタンスルホニルベンジル）−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（４−エタンスルホニルベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（１．９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．７ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（２．２ｍＬ）の混合物を７０℃で３日間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、メタノールで溶出させ、その後、メタノール中の２．０Ｍのアンモニアで溶出させるＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ２カラムによって残渣を精製して、表題化合物０．０９０ｇが得られた。
1H NMR (CD3OD): δ 1.20 (m, 6H), 2.90 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.20 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.95 (dd, J=3.7, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=75 Hz, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.80 (m, 2H).
調製６０ｄ：［４−ジフルオロメトキシ−３−（４−エタンスルホニルベンジル）−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［４−ジフルオロメトキシ−３−（４−エタンスルホニルベンジル）−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０８０ｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．００６ｍｇ）の混合物を室温で４５分間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって混合物を酸性化し、水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物０．０２５ｇがオフホワイト色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.05 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.80 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.25 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.00 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J=75 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.8, 10.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．２分。
実施例６１
［２−ジフルオロメトキシ−３−（４−エタンスルホニルベンジル）−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製６１ａ：２−（４−エタンスルホニルベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモメチル−４−エタンスルホニルベンゼンおよび３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ａの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 3.10 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H).
調製６１ｂ：２−（４−エタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミド
３−アミノ−４−フルオロフェノールおよび２−（４−エタンスルホニルベンジル）−３−オキソチオ酪酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３４ｂの方法によって表題化合物を調製した。
調製６１ｃ：３−（４−エタンスルホニルベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−（４−エタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製３４ｃの方法によって表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.05 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.20 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.50 (dd, J=4.2, 8.7 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 10.20 (br s, 1H), 11.45 (s 1H).
調製６１ｄ：［３−（４−エタンスルホニルベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
３−（４−エタンスルホニルベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて、調製３４ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．０分。
調製６１ｅ：［２−ジフルオロメトキシ−３−（４−エタンスルホニルベンジル）−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（４−エタンスルホニルベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．３３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（１．２ｍＬ）の混合物を７０℃で３日間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題０．１０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.10 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.65 (dd, J=3.9, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (t, J=73 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
調製６１ｆ：［２−ジフルオロメトキシ−３−（４−エタンスルホニルベンジル）−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［２−ジフルオロメトキシ−３−（４−エタンスルホニルベンジル）−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）および水酸化リチウム（０．０１７ｍｇ）の混合物を室温で１時間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって混合物を酸性化し、水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物０．０７０ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.05 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.25 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.95 (dd, J=4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.9, 9.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．８分。
実施例６２
［８−クロロ−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製６２ａ：２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）および３−オキソペンタン酸メチルエステル（１．５ｇ）の混合物で処理した。０℃で４５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１−ブロモメチル−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（２．６ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物を水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：１９から１：９）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１．４ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
調製６２ｂ：［８−クロロ−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．３７ｇ）、２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（０．６０ｇ）、ポリリン酸（３ｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で２３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：４から１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０８２ｇが得られた。
1H NMR (CD3OD): δ 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J=1.8, 9.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
調製６２ｃ：［８−クロロ−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製３４ｅの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８分。
調製６２ｄ：［８−クロロ−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０７５ｇ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって混合物のｐＨを４に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。アセトニトリルおよび水の混合物から残渣を結晶化させて、表題化合物０．０５７ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.90 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.35 (t=J 75 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Hz).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．８分。
実施例６３
［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製６３ａ：［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．８０ｇ）、２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（１．４ｇ）、ポリリン酸（５ｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で２３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で３：７から７：１０）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．２０ｇが得られた。
1H NMR (CD3OD): δ 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.65 (m 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.35 (t, J=9.7 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
調製６３ｂ：［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２０ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（０．１５ｍＬ）の混合物を８０℃で４日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（体積で１：４）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．０７１ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.90 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H).
調製６３：［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０７１ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．３０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって混合物のｐＨを４に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．０６４ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.3 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.90 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.75 (dd, J=3.6, 8.7, Hz, 1H), 6.90 (t, J=75 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.10 (dd, J=2.1, 9.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J=9.3 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．７分。
実施例６４
｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2009510045
調製６４ａ：４−（４−ブロモメチルベンゼンスルホニル）モルホリン
−１０℃の無水ジエチルエーテル（５．０ｍＬ）中の４−ブロモメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．８１ｇ）の溶液を、無水ジエチルエーテル（５．０ｍＬ）中のモルホリン（０．２６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍＬ）の溶液で処理した。生じた混合物を１時間かけて室温まで温め、その後、この温度で１７時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で３：７）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．５３ｇが得られた。
1H NMR (CD3OD): δ 2.95 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H).
調製６４ｂ：２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３−オキソペンタン酸メチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２６ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）および３−オキソペンタン酸メチルエステル（０．２５ｍＬ）の混合物で処理した。混合物を０℃で４５分間攪拌し、その後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（４−ブロモメチルベンゼンスルホニル）モルホリン（０．５３ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を１時間かけて室温まで温め、その後、この温度で１７時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．４１ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
調製６４ｃ：｛２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．２２ｇ）、２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３−オキソペンタン酸メチルエステル（０．４１ｇ）、ポリリン酸（１ｇ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を１３０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で１：４：０から１：１：０から０：９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．１４ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.70 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.40 (m, 1H) 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 2H), 11.10 (br s, 1H).
調製６４ｄ：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
｛２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．１４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（０．１５ｍＬ）の混合物を８０℃で１７時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（体積で１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．０９２ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.90 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.95 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.70 (dd, J=3.7, 8.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J=75 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.7, 9.6 Hz, 1H), 7.65 (J=8.3 Hz, 2H).
調製６４ｅ：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．１６ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．３２ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって混合物のｐＨを４に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリルおよび水の混合物で粉砕して、表題化合物０．０８３ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.80 (m, 6H), 3.60 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.00 (dd, J=3.7 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J=75 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.9, 10.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．０分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
実施例６５
｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2009510045
調製６５ａ：（４−クロロメチルフェニル）ピロリジン−１−イルメタノン
０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−クロロメチルベンゾイルクロリド（５．０ｇ）およびピロリジン（２．２ｍＬ）の溶液を、エチルジイソプロピルアミン（５．２ｍＬ）で処理した。生じた混合物を１時間かけて室温まで温め、その後、この温度で２時間攪拌した。混合物を１．０Ｍの塩酸水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物６．０ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.85-2.00 (m, 4H), 3.40 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 2H).
調製６５ｂ：３−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］ペンタン酸メチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）および３−オキソペンタン酸メチルエステル（１．３ｍＬ）の混合物で処理した。混合物を０℃で４５分間攪拌し、その後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（４−クロロメチルフェニル）ピロリジン−１−イルメタノン（２．０ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で３：７）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１．１ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．０分。
調製６５ｃ：｛２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．３９ｇ）、３−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］ペンタン酸メチルエステル（１．０ｇ）、ポリリン酸（２ｇ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．２５ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分。
調製６５ｄ：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
｛２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．２５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ）および酢酸クロロジフルオロメチルエステル（０．２８ｍＬ）の混合物を８０℃で１７時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（体積で１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物０．１４ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
調製６５ｅ：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．１４ｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．５５ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって混合物のｐＨを４に調節し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．１１ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.75 (m, 4H), 2.85 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.00 (dd, J=3.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J=75 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.8, 10.1 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．４分。
実施例６６
２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2009510045
調製６６ａ：２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、水素化ナトリウム（油中に６０％、０．０２０ｇ）および２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（０．１１ｇ）の混合物を１００℃で３日間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で３：７）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０５６ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
調製６６ｂ：２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを用いて、調製６５ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０分。
調製６６ｃ：２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸
２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（０．０３０ｇ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水で希釈し、リン酸二水素ナトリウムを加えることによってｐＨを４に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．０２７ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.75 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J=73 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．７分。
実施例６７
２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
Figure 2009510045
調製６７ａ：２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび２−ブロモプロピオン酸メチルエステルを用いて、調製３４ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
調製６７ｂ：２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製６５ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０分。
調製６７ｃ：２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル（０．１５ｇ）、メタノール（５．０ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）および５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．０９０ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。氷酢酸を加えることによって残渣を酸性化し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水および水とメタノールとの混合物（体積で１：１）で洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物０．１３ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.95 (q, J=6.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=9.0, 10 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１４．０分。
実施例６８
（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
Figure 2009510045
調製６８ａ：（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ）および（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸メチルエステル（０．１５ｇ）の混合物を４０℃で２４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：１：０から０：１：０から０：１０：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．２１ｇがクリーム色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
調製６８ｂ：（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製６５ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０分。
調製６８ｃ：（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル（０．０７０ｇ）、メタノール（３．０ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）および５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．０６０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物を酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を水で粉砕して、表題化合物０．０６７ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.65 (q, J=6.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=4.2, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.8, 9.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１４．０分。
実施例６９
２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
Figure 2009510045
調製６９ａ：２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび２−ブロモプロピオン酸メチルエステルを用いて、調製３４ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
調製６９ｂ：２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製６５ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８分。
調製６９ｃ：２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル（０．２２ｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって混合物を酸性化し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．２０ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.60 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 5.10 (q, J=6.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．８分。
実施例７０
（Ｒ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
Figure 2009510045
調製７０ａ：（Ｒ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１３ｇ）および（Ｓ）−２−クロロプロピオン酸メチルエステル（０．１１ｇ）の混合物を４５℃で３日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から６：４）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．１７ｇが淡桃色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
調製７０ｂ：（Ｒ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
（Ｒ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製６５ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９分。
調製７０ｃ：（Ｒ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
（Ｒ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル（０．０５４ｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）および５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．０４４ｍＬ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物を酸性化し、水で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集して、表題化合物０．０４８ｇが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.85 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=4.0, 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=9.0, 9.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J=72 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１４．４分。
実施例７１
｛８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2009510045
調製７０ａ：｛８−クロロ−２−エチル−４−オキソ−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル（１．０ｇ）、３−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］ペンタン酸メチルエステル（１．９ｇ）、ポリリン酸（６．０ｇ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールの混合物（体積で９：１：０から０：９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０７９ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．０分。
調製７０ｂ：｛８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
｛８−クロロ−２−エチル−４−オキソ−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステルを用いて、調製６５ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
調製７０ｃ：｛８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
｛８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．０３７ｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、リン酸二水素ナトリウムを加えることによって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．０３４ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.70-1.80 (m, 4H), 2.80 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.40 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．１分。
実施例７２
｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2009510045
調製７２ａ：４−ブロモメチル−３−クロロベンゾニトリル
３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（４．８ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．５ｇ）、過酸化ジベンゾイル（０．４３ｇ）および四塩化炭素（３０ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過したものを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から１９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物４．１ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 4.55 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.70 (m, 1H).
調製７２ｂ：４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸
４−ブロモメチル−３−クロロベンゾニトリル（０．２４ｇ）および臭化水素溶液（水中に４８重量％、３．０ｍＬ）の混合物を、密封したバイアル中、１００℃で終夜加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を希炭酸カリウム水溶液で抽出し、１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって合わせた水性抽出物を酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．１０ｇが白色固体として得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
調製７２ｃ：（４−ブロモメチル−３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イルメタノン
４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸（０．０９０ｇ）および塩化チオニル（３．０ｍＬ）の混合物を８５℃で９０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、生じた溶液を０℃まで冷却し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、次いでピロリジン（０．０３０ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で２０分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で４：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０７０ｇが黄色オイルとして得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.90 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.40 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1H).
調製７２ｄ：２−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−３−オキソペンタン酸エチルエステル
１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）中の３−オキソペンタン酸エチルエステル（１４ｍＬ）の溶液を、０℃の１，２−ジメトキシエタン（２５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中に６０％、３．７ｇ）の攪拌懸濁液に加え、生じた混合物を０℃で１０分間攪拌した。１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）中の（４−ブロモメチル−３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イルメタノン（９．７ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を室温まで温め、その後、この温度で２０時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で９：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１．８ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
調製７２ｅ：｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
２−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−３−オキソペンタン酸エチルエステルおよび（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステルを用いて、調製６５ｃの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９分。
調製７２ｆ：｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステルを用いて、調製６５ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
調製７２ｇ：｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．２６ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．０４０ｇ）の混合物を室温で２０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで洗浄し、１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって水相を酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの勾配を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物が０．１３ｇオフホワイト色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.80-1.95 (m, 4H), 2.80 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=3.7, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=75 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 10 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．１分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
実施例７３
（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝プロピオン酸
Figure 2009510045
調製７３ａ：（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝プロピオン酸メチルエステル
２−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−３−オキソペンタン酸エチルエステルおよび（Ｓ）−２−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製６５ｃの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
調製７３ｂ：（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製６５ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５６５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
調製７３ｃ：（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝プロピオン酸メチルエステル（０．７５ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．１１ｇ）の混合物を室温で２０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで洗浄し、１．０Ｍの塩酸水溶液を加えることによって水相を酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水およびメタノールの混合物（体積で４：１から０：１）で溶出させるＣ−１８カラム上のカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物０．２０ｇがオフホワイト色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.85-1.95 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.40 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.40 (d, J=17 Hz, 1H), 4.50 (d, J=17 Hz, 1H), 5.10 (q, J=6.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=70, 81 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.8, 10 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．６分。
実施例７４および７５
（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸および（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−メトキシキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
Figure 2009510045
調製７４ａおよび７５ａ：（Ｓ）−２−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−アミノ−４−フルオロフェノール（４．１ｇ）の溶液を、０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中に６０％、１．３ｇ）の攪拌懸濁液に滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、０℃まで冷却し、その後、（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸メチルエステル（４．０ｇ）を一度に加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０から３：２）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物２．５ｇの混合物が金色オイルとして得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.55 (d, J=6.7 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.65 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.15 (dt, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=3.0, 7.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.8, 10.6 Hz, 1H).
調製７４ｂおよび７５ｂ：（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸メチルエステルおよび２−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソペンタン酸メチルエステルを用いて、調製６５ｃの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
調製７４ｂおよび７５ｂ：（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−メトキシキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製６５ｄの方法によって表題化合物を調製した。
（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分。
（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−メトキシキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
調製７４ｃおよび７５ｃ：（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸および（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−メトキシキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−メトキシキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル（０．５８ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）および５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．４０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物を酸性化し、減圧下で濃縮した。水およびアセトニトリルの混合物（体積で４：１から０：１）で溶出させるＣ−１８カラム上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸０．２３が白色固体として得られ、、（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−メトキシキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸０．０３５ｇが白色固体として得られた。
（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2.60-2.80 (m, 2H), 4.20 (d, J=17 Hz, 1H), 4.35 (d, J=17 Hz, 1H), 4.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=3.8, 9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 10.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=66, 86 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１４．１分。
（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−メトキシキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.10 (d, J=17 Hz, 1H), 4.20 (d, J=17 Hz, 1H), 4.35 (q, J=6.7 Hz, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.20 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.8, 11 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．７分。
実施例７６
［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製７６ａ：４−ブロモメチル−３−クロロ−Ｎ−シクロブチルベンズアミド
４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸（１．４ｇ）および塩化チオニル（１０ｍＬ）の混合物を５時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、トルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を０℃まで冷却し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）およびシクロブチルアミン（０．４８ｍＬ）の混合物を滴下して処理した。生じた混合物を室温で終夜攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：１）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．０７０ｇがオイルとして得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
調製７６ｂ：２−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル
０℃の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３４ｇ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）および３−オキソペンタン酸エチルエステル（０３８ｍＬ）の混合物で処理した。混合物を０℃で４５分間攪拌し、その後、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の４−ブロモメチル−３−クロロ−Ｎ−シクロブチルベンズアミド（０．６７ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（体積で１：５）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．４４ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
調製７６ｃ：［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
２−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−３−オキソペンタン酸エチルエステルおよび（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステルを用いて、調製６５ｃの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９分。
調製７６ｄ：［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製６５ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
調製７６ｅ：［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２３ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．２ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、リン酸二水素ナトリウムを加えることによって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水およびメタノールの混合物で溶出させるＣ−１８カラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物０．１３ｇがオフホワイト色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.70 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.35 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=3.8, 9.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=75 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=9.0, 10 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J=7.5 Hz, 1H),
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．９分。
実施例７７
（Ｓ）−２−［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
Figure 2009510045
調製７７ａ：（Ｓ）−２−［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
２−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−３−オキソペンタン酸エチルエステルおよび（Ｓ）−２−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製６５ｃの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９分。
調製７７ｂ：（Ｓ）−２−［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製６５ｄの方法によって表題化合物を調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５６５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
調製７７ｃ：（Ｓ）−２−［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル（０．１８ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、リン酸二水素ナトリウムを加えることによって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水およびメタノールの混合物（体積で９：１から０：１）で溶出させるＣ−１８カラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物０．１３ｇが淡黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.40 (m, 3H), 5.10 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=3.4, 9.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J=75 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9.0, 10 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J=7.5 Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．９分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
実施例７８
［３−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製７８ａ：２−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメチルキノリン−５−オール
オキシ塩化リン（９．０ｍＬ）中の３−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．８ｇ）の溶液を、１８０℃で１５分間、マイクロ波反応器内で加熱した。溶液を氷および水の混合物上に注ぎ、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物２．３ｇが得られた。
調製７８ｂ：［２−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
２−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメチルキノリン−５−オール（１．７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、炭酸カリウム（２．１ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（１．１ｇ）の混合物を６０℃で終夜攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物０．５３ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分。
調製７８ｃ：［３−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［２−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）、パラジウム（１０重量％、活性炭担持、０．０２０ｇ）、エタノール（７．０ｍＬ）および１．０Ｍの塩酸水溶液（１．５ｍＬ）の混合物を４０℃で１７時間、水素雰囲気下で攪拌した。ｈｙｆｌｏを通して混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物０．１８ｇが得られた。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．８分。
調製７８ｄ：［３−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（１．８ｇ）、テトラヒドロフランおよびカリウムトリメチルシラノレート（０．１９ｇ）の混合物を、１００℃で５分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、濃塩酸を加えることによって酸性化した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（３５％〜９５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物０．０１５ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.40 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 13.00 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間７．３分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．３分。
実施例７９
［３−（４−クロロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2009510045
調製７９ａ：［３−（４−クロロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［４，８−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１３ｇ）、パラジウム（５重量％、活性炭担持、０．０１０ｇ）、エタノール（５．０ｍＬ）および１．０Ｍの塩酸水溶液（１．０ｍＬ）の混合物を室温で１７時間、水素雰囲気下で攪拌した。ｈｙｆｌｏを通して混合物を濾過し、エタノールおよび水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．１１ｇが得られた。
調製７９ｂ：［３−（４−クロロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（４−クロロベンジル）−２−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１１ｇ）、エタノール（６．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）および飽和水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ）の溶液を室温で５時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、氷酢酸を加えることによって残渣のｐＨを４に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、水中にアセトニトリルの３７分間にわたる勾配（２０％〜９５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物０．０２８ｍｇが黄色ガムとして得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.70 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ａ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間６．９分。
ＭＳ：ＥＳＩ（+ve）（方法Ｂ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．２分。
生物学的方法
以下の生物学的試験方法を用いて、本発明の式［１］の化合物を、ＣＲＴＨ２受容体からＰＧＤ２を置き換える能力および全細胞系においてＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２の機能的効果を拮抗する能力について試験した。
放射性リガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイは、最終体積２００μＬの結合緩衝液［１０ｍＭのＢＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの塩化マンガン、０．０１％のＢＳＡ］および１ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ Ｌｔｄ）中で行った。リガンドを、一定量のＤＭＳＯ（１体積％）を含むアッセイ緩衝液中で加えた。全結合はアッセイ緩衝液中に１体積％のＤＭＳＯを用いて決定し、非特異的結合は１０μＭの非標識ＰＧＤ２（Ｓｉｇｍａ）を用いて決定した。ＣＲＴＨ２受容体を発現するヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を１．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズおよび１ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ Ｌｔｄ）と共にインキュベーションし、混合物を３時間室温でインキュベーションした。結合した［３Ｈ］−ＰＧＤ２は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ ＴＲＩＬＵＸ液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて検出した。化合物のＩＣ５０値は、片対数の化合物の希釈系列を用いた２つ組の６点用量応答曲線を使用して決定した。ＩＣ５０の計算はＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて行い、この値を使用して、チェン−プルソフ式を用いて試験化合物のＫｉ値を決定した。
結合アッセイにおいて試験した本発明の化合物を以下の表に例示する。
Figure 2009510045
Figure 2009510045
Figure 2009510045
機能的アッセイ：カルシウム動員
ＣＲＴＨ２受容体およびＧタンパク質Ｇα１６を同時発現する安定ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、コラーゲンをコーティングした９６ウェルプレート内に、アッセイの２４時間前に、（４０，０００個の細胞／ウェルを１％のウシ胎児血清を添加したＦ−１２ Ｈａｍｓ中に７５μＬのプレーティンング体積で）植え付けた。その後、細胞に５ｍＭの最終濃度のプロベネシドを含む蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）カルシウムキット色素（Ｃａｌｃｉｕｍ３キット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｌｔｄ）を負荷し、５％のＣＯ２雰囲気中、３７℃で１時間インキュベーションした。ＣＲＴＨ２受容体の位置でＰＧＤ２によって誘導された細胞内のカルシウム動員によって引き起こされた蛍光発光を、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ ｂｅｎｃｈｔｏｐ ｓｃａｎｎｉｎｇおよびｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｆｌｕｉｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｌｔｄ）によって決定した。アンタゴニストを検出し、化合物のＩＣ５０を決定するために、化合物を様々な濃度で、負荷した細胞と共に、１５分間、３７℃、５％のＣＯ２でプレインキュベーションし、その後、アゴニストをそのＥＣ８０値で加えた。化合物およびアゴニストは、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．１％のＢＳＡを含む）ハンクス平衡塩類溶液中で加えた。それぞれのウェルの部分応答値は、ピーク応答から基底応答を減算することによって計算した。結果は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて、３つ組ウェルの平均として計算した。
例として、２０、４２の化合物がこのアッセイにおいて＜１μＭのＩＣ５０を有することが示され、１２、１８の化合物がこのアッセイにおいて＜１００ｎＭのＩＣ５０を有していた。

Claims (17)

  1. ＣＲＴＨ２受容体活性の変調に応答性のある状態の治療において使用する医薬品を製造するための、式［１］の化合物またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物の使用：
    Figure 2009510045
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ９基であり；
    それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ７、Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、アリール、ヘテロアリールまたは水素であり；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シルコ(cylco)アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、または−ＳＯ２Ｒ６基であり；
    Ａは、−ＣＨＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、または−ＮＲ１０−であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
    Ｂは、直接結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＲ１１Ｒ１２−、いずれかの配向の−ＣＨ２ＣＨＲ１１−、いずれかの配向の−ＣＨ２ＣＲ１１Ｒ１２−、いずれかの配向の−ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２−、および式−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｚ−の二価基から選択される二価基であり、ＺはＲ１、Ｒ２およびＲ３を保有する環に結合しており；
    Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、または完全にもしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ１２は、メチルまたは完全にもしくは部分的にフッ素化されたメチルであり；
    ｐは、独立して１または２であり；
    Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ｎは０〜２の整数であり；
    Ｘは、カルボン酸、テトラゾール、３−ヒドロキシイソオキサゾール、ヒドロキサム酸、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホンアミド、もしくはスルホン酸基、または式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６もしくはＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６の基であり；
    Ｙは、アリール、ヘテロアリール、アリールと縮合したヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールと縮合したシクロアルキル、ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキルまたはアリールと縮合したシクロアルキル基である］。
  2. ＣＲＴＨ２受容体活性の変調に応答性のある状態の治療方法であって、そのような疾患に罹患している患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  3. 該状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性気道症候群、気管支炎、嚢胞性線維症、肺気腫および鼻炎から選択される、請求項１に記載の使用または請求項２に記載の方法。
  4. 該状態が、乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎 クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに過敏性腸疾患から選択される、請求項１に記載の使用または請求項２に記載の方法。
  5. Ｒ４およびＲ５が同時に水素ではなく、Ｂが直接結合ではない、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１がフルオロまたはクロロである、前記請求項のいずれかに記載の使用、治療方法、または化合物。
  7. Ｒ２が水素、クロロまたはメチルである、前記請求項のいずれかに記載の使用、治療方法、または化合物。
  8. Ｒ３が水素である、前記請求項のいずれかに記載の使用、治療方法、または化合物。
  9. Ｒ４がメチル、エチル、メトキシまたはジフルオロメトキシである、前記請求項のいずれかに記載の使用、治療方法、または化合物。
  10. Ｒ５がメチル、エチル、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはシアノである、前記請求項のいずれかに記載の使用、治療方法、または化合物。
  11. Ａが−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ｎが０、１または２である、前記請求項のいずれかに記載の使用、治療方法、または化合物。
  12. Ｂが−ＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−または−ＯＣＨ２−であり、酸素がＲ１、Ｒ２およびＲ３を保有する環に結合している、前記請求項のいずれかに記載の使用、治療方法、または化合物。
  13. Ｘが−ＣＯ２Ｈである、前記請求項のいずれかに記載の使用、治療方法、または化合物。
  14. Ｙが４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−エタンスルホニルフェニル、４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニ、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルおよび２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルである、前記請求項のいずれかに記載の使用、治療方法、または化合物。
  15. Ｒ１がフルオロまたはクロロであり；Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ４がメチル、エチル、メトキシまたはジフルオロメトキシであり；Ｒ５がメチル、エチル、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはシアノであり；Ａが−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ｎが０、１または２であり；Ｂが−ＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−または−ＯＣＨ２−であり、酸素がＲ１、Ｒ２およびＲ３を保有する環に結合しており；Ｘが−ＣＯ２Ｈであり；Ｙが４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−エタンスルホニルフェニル、４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニ、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルおよび２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルである、請求項１、３もしくは４に記載の使用、請求項２、３もしくは４に記載の治療方法、または請求項５に記載の化合物。
  16. 以下の群から選択される化合物：
    ［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    ［３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    ［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    ［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    ［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    ［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    ［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    ［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    ［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    ［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    ［８−クロロ−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    ［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    ｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸、
    ｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸、
    ２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸、
    ２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸、
    ｛８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−キノリン−５−イルオキシ｝酢酸、
    ｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸、
    （Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸、
    ［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸、
    （２３）（Ｓ）−２−［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸、
    ならびにその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物。
  17. 請求項５から１６のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
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