JP5327762B2 - インドールおよびその治療的使用 - Google Patents
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Description
R1は、水素、フルオロ、クロロ、CNまたはCF3であり、
R2は、水素、フルオロまたはクロロであり、
R3は、水素、C1〜C8アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
Ar1は、フェニル、またはフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される5もしくは6員のヘテロアリール基であり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、CN、C3〜C7シクロアルキル、−O(C1〜C4アルキル)またはC1〜C6アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されており、後者の2個の基は、1個または複数のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
Ar2は、フェニル、またはピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される5もしくは6員のヘテロアリール基であり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、CN、C3〜C7シクロアルキル、−O(C1〜C4アルキル)またはC1〜C6アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されており、後者の2個の基は、1個または複数のフルオロ原子で必要に応じて置換されている]
を提供する。
本明細書において使用される場合、用語「(Ca〜Cb)アルキル」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜b個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。よって、例えば、aが1であり、bが6である場合、該用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを含む。
本発明が関与する化合物の構造的態様
本発明が関与する化合物の上記定義において、以下の但し書きを付す。
組成物
上述の通り、本発明が関与する化合物はCRTH2受容体アンタゴニストであり、そのような調節から利益を得る疾患の治療において有用である。そのような疾患の例は、上記で言及されており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、気管支炎および慢性閉塞性肺疾患を含む。
合成
本発明が関与する化合物の合成のための複数の合成戦略があるが、いずれも合成有機化学者に既知の化学に依存する。よって、本発明の化合物は、標準的な文献に記載されており、当業者に周知である手順に従って合成できる。典型的な文献出典は、「Advanced organic chemistry」、第4版(Wiley)、J.March、「Comprehensive Organic Transformation」、第2版(Wiley)、R.C.Larock、「Handbook of Heterocyclic Chemistry」、第2版(Pergamon)、A.R.Katritzky、または「Synthesis」、「Acc.Chem.Res.」、「Chem.Rev.」もしくはオンラインでの標準的な文献検索によって識別される一次的な文献出典に見られるような総説、または「Chemical Abstracts」もしくは「Beilstein」等の二次出典からの総説である。当然ながら、インドール化合物の合成に関する広範な文献が特に関連している。
1H NMRスペクトルは、Varian Unity Inova(400MHz)質量分析計を三重共鳴5mmプローブ質量分析計とともに使用して周囲温度で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するppmで表現されている。下記の略号を使用した:br s=広幅一重項、s=一重項、d=二重項、dd=二重二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項。
水素化ナトリウム(0.20g)およびn−ブタノール(10mL)の混合物を4−フルオロチオフェノール(0.64g)で処理し、得られた混合物を、3−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(0.96g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.12g)およびn−ブタノール(5.0mL)の混合物に添加した。得られた混合物を、100℃で2時間、次いで120℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタン(体積で2:1〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体(0.78g)として得た。
調製1b:3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド
0℃のジクロロメタン(6.0mL)中の3−(4−フルオロフェニルスルファニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(0.60g)の溶液を、ジクロロメタン(12mL)中の3−クロロペルオキシ安息香酸(1.3g)の溶液で滴下処理し、得られた混合物を、0℃で15分間、次いで室温で3時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタン(体積で1:3〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(0.36g)として得た。
調製1c:{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
−10℃の、トリエチルシラン(0.79g)、トリフルオロ酢酸(0.47g)および1,2−ジクロロエタン(2.0mL)の混合物を、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.1g)、3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(0.15g)および1,2−ジクロロエタン(3.0mL)の混合物で滴下処理し、得られた混合物を、−10℃で15分間、次いで室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタン(体積で1:1〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガム状物(0.17g)として得た。
調製1d:{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.17g)、テトラヒドロフラン(2.0mL)およびメタノール(1.0mL)の混合物を、5.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)で処理し、得られた混合物を40℃で終夜撹拌した。混合物を5.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で低容量に濃縮した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をクリーム色の固体(0.11g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 462 (M+H)+, 保持時間 11.0分.
4−フルオロベンゼンチオール(1.0g)、炭酸カリウム(2.4g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)の混合物を、4−ブロモベンズアルデヒド(0.73g)で処理し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルおよびシクロヘキサンの混合物からの結晶化によって精製して、表題化合物を白色固体(0.89g)として得た。
調製2b:4−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンズアルデヒド
表題化合物は、4−(4−フルオロフェニルスルファニル)ベンズアルデヒドを使用し、調製1bの方法によって調製した。
調製2c:{5−フルオロ−3−[4−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンジル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルおよび4−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンズアルデヒドを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製2d:{5−フルオロ−3−[4−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンジル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
{5−フルオロ−3−[4−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンジル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.079g)およびテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合物を、5.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)で処理し、得られた混合物を40℃で1時間撹拌した。混合物を5.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で1:3〜9:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.056g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 456 (M+H)+, 保持時間 11.2分.
4−フルオロベンゼンチオール(0.93g)、炭酸カリウム(3.1g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)の混合物を、3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(1.0g)で処理し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を無色のガム状物(0.18g)として得た。
調製3b:3−フルオロ−4−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンズアルデヒド
表題化合物は、3−フルオロ−4−(4−フルオロフェニルスルファニル)ベンズアルデヒドを使用し、調製1bの方法によって調製した。
調製3c:{5−フルオロ−3−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンジル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルおよび3−フルオロ−4−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンズアルデヒドを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製3d:{5−フルオロ−3−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンジル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
{5−フルオロ−3−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンジル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.14g)およびテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合物を、5.0M水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)で処理し、得られた混合物を40℃で1時間撹拌した。混合物を5.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で3.5:6.5〜9:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.046g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 473 (M+H)+, 保持時間 11.4分.
表題化合物は、2−(4−クロロフェニルスルファニル)ピリジン−3−カルバルデヒドを使用し、調製1bの方法によって調製した。
調製4b:{3−[2−(4−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルおよび2−(4−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−カルバルデヒドを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製4c:{3−[2−(4−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
{3−[2−(4−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.19g)およびテトラヒドロフラン(1.5mL)の混合物を、5.0M水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)で処理し、得られた混合物を40℃で3時間撹拌した。混合物を5.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で3.5:6.5〜9:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.039g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 473 (M+H)+, 保持時間 11.1分.
ジメチルスルホキシド(2.0mL)中の3−フルオロイソニコチンアルデヒド(0.25mL)の溶液を、ジメチルスルホキシド(3.0mL)中の4−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(0.5g)の溶液で処理し、得られた混合物を100℃で3日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチル(20mL)とに分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜4:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(0.38g)として得た。
調製5b:{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ピリジン−4−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルおよび3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ピリジン−4−カルバルデヒドを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製5c:{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ピリジン−4−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ピリジン−4−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.21g)およびテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合物を、5.0M水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)で処理し、得られた混合物を40℃で3時間撹拌した。混合物を5.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で低容量に濃縮した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体(0.094g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 457 (M+H)+, 保持時間 10.1分.
4−フルオロ−N−メチルアニリン(0.53g)、トリエチルアミン(0.65g)およびジクロロメタン(2.0mL)の溶液を、2−クロロスルホニル安息香酸メチルエステル(1.0g)で処理し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとに分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、メタノール、次いでメタノール中の2.0Mアンモニアで溶離するSCX−2上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体(1.2g)として得た。
調製6b:N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシメチル−N−メチルベンゼンスルホンアミド
−20℃のテトラヒドロフラン中の2−[(4−フルオロフェニル)メチルスルファモイル]安息香酸メチルエステル(0.80g)の溶液を、テトラヒドロフラン(2.5mL)中の1.0M水素化アルミニウムリチウム溶液で滴下処理し、得られた混合物を−20℃で3時間撹拌した。混合物を1.0M塩酸水溶液およびロッシェル塩で処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜6:4)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油(0.35g)として得た。
調製6c:N−(4−フルオロフェニル)−2−ホルミル−N−メチルベンゼンスルホンアミド
クロロホルム(20mL)中のN−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシメチル−N−メチルベンゼンスルホンアミド(0.35g)の溶液を、二酸化マンガン(1.2g)で処理し、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油(0.23g)として得た。
調製6d:(5−フルオロ−3−{2−[(4−フルオロフェニル)メチルスルファモイル]ベンジル}−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルおよびN−(4−フルオロフェニル)−2−ホルミル−N−メチルベンゼンスルホンアミドを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製6e:(5−フルオロ−3−{2−[(4−フルオロフェニル)メチルスルファモイル]ベンジル}−2−メチルインドール−1−イル)酢酸
(5−フルオロ−3−{2−[(4−フルオロフェニル)メチルスルファモイル]ベンジル}−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.22g)およびテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合物を、5.0M水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)で処理し、得られた混合物を40℃で3時間撹拌した。混合物を5.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で3.5:6.5〜9:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.10g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 485 (M+H)+, 保持時間 11.7分.
3−フルオロピリジン−2−カルバルデヒド(0.70g)、4−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(1.1g)およびジメチルスルホキシド(7.0mL)の混合物を、100℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、得られた沈澱物を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡黄色油(0.67g)として得た。
調製7b:{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ピリジン−2−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルおよび3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ピリジン−2−カルバルデヒドを使用し、調製1cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 471 (M+H)+, 保持時間 3.7分.
調製7c:{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ピリジン−2−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
テトラヒドロフラン(5.0mL)中の{5−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ピリジン−2−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.18g)の溶液を、1.0M水酸化リチウム水溶液(0.45mL)で処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、0.1M塩酸水溶液の添加によってpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で1:19〜49:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.13g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 457 (M+H)+, 保持時間 10.1分.
表題化合物は、2,3−ジフルオロベンズアルデヒドを使用し、調製3aの方法によって調製した。
調製8b:3−フルオロ−2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンズアルデヒド
表題化合物は、3−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルスルファニル)ベンズアルデヒドを使用し、調製1bの方法によって調製した。
調製8c:{5−フルオロ−3−[3−フルオロ−2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンジル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルおよび2−ベンゼンスルホニル−3−フルオロベンズアルデヒドを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製8d:{5−フルオロ−3−[3−フルオロ−2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンジル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
表題化合物は、{5−フルオロ−3−[3−フルオロ−2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンジル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステルを使用し、調製2dの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 474 (M+H)+, 保持時間 11.4分.
表題化合物は、ベンゼンチオールおよび3−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒドを使用し、調製1aの方法によって調製した。
調製9b:3−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−カルバルデヒド
表題化合物は、3−フェニルスルファニルチオフェン−2−カルバルデヒドを使用し、調製1bの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 253 (M+H)+, 保持時間 3.2分.
調製9c:[3−(3−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルおよび3−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−カルバルデヒドを使用し、調製1cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 458 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
調製9d:[3−(3−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
テトラヒドロフラン(10mL)中の[3−(3−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.19g)の溶液を、1.0M水酸化リチウム水溶液(0.8mL)で処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、0.1M塩酸水溶液の添加によってpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で1:19〜49:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.17g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 444 (M+H)+, 保持時間 10.7分.
表題化合物は、2−フェニルスルファニルピリジン−3−カルバルデヒドを使用し、調製1bの方法によって調製した。
調製10b:[3−(2−ベンゼンスルホニルピリジン−3−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
表題化合物は、2−ベンゼンスルホニルピリジン−3−カルバルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製1cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 453 (M+H)+, 保持時間 3.8分.
調製10c:[3−(2−ベンゼンスルホニルピリジン−3−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
[3−(2−ベンゼンスルホニルピリジン−3−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.16g)およびテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物を、1.0M水酸化リチウム水溶液(0.5mL)で処理し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、0.1M塩酸水溶液の添加によってpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で5:95〜98:2)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.11g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 439 (M+H)+, 保持時間 10.1分.
表題化合物は、3−フルオロピリジン−2−カルバルデヒドおよびベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製5aの方法によって調製した。
調製11b:[3−(3−ベンゼンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
表題化合物は、3−ベンゼンスルホニルピリジン−2−カルバルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製1cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 453 (M+H)+, 保持時間 3.7分.
調製11c:[3−(3−ベンゼンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
[3−(3−ベンゼンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.19g)およびテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物を、1.0M水酸化リチウム水溶液(0.62mL)で処理し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、0.1M塩酸水溶液の添加によってpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で1:19〜49:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.15g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 439 (M+H)+, 保持時間 9.9分.
チオフェン−2−チオール(1.5mL)、炭酸カリウム(8.0g)およびN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を、2−フルオロベンズアルデヒド(1.7mL)で滴下処理し、得られた混合物を室温で42時間撹拌した。混合物を氷/水で処理し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜9:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、それに続く50℃/11mbarにおける蒸留によって精製して、表題化合物を赤色油(1.9g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法B): 保持時間 3.8分.
調製12b:2−(チオフェン−2−スルホニル)ベンズアルデヒド
2−(チオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアルデヒド(0.30g)およびジクロロメタン(13mL)の混合物を、3−クロロペルオキシ安息香酸(水中67%、0.70g)で少量ずつ処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(150mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色固体(0.29g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法B): 保持時間 3.3分.
調製12c:{5−フルオロ−2−メチル−3−[2−(チオフェン−2−スルホニル)ベンジル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、2−(チオフェン−2−スルホニル)ベンズアルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製1cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 458 (M+H)+, 保持時間 4.0分.
調製12d:{5−フルオロ−2−メチル−3−[2−(チオフェン−2−スルホニル)ベンジル]インドール−1−イル}酢酸
{5−フルオロ−2−メチル−3−[2−(チオフェン−2−スルホニル)ベンジル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.21g)およびテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物を、1.0M水酸化リチウム水溶液(1.2mL)で処理し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水(25mL)で希釈し、減圧下で低容量に濃縮し、0.1M塩酸水溶液の添加によってpHを4に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタンおよび0.1%のギ酸を含有する酢酸エチル(体積で1:0〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、それに続く、アセトニトリルおよび水(体積で3:7〜9:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.14g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 444 (M+H)+, 保持時間 10.9分.
3−クロロチオフェン−2−カルバルデヒド(1.0g)、炭酸カリウム(2.8g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(6.8mL)の混合物を、チオフェン−2−チオール(0.87g)で滴下処理し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水(150mL)上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を赤色油(1.5g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法B): 保持時間 3.6分.
調製13b:3−(チオフェン−2−スルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド
3−(チオフェン−2−イルスルファニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(1.5g)およびジクロロメタン(68mL)の混合物を、3−クロロペルオキシ安息香酸(水中70%、4.6g)で処理し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体(1.2g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法B): 保持時間 3.3分.
調製13c:{5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(チオフェン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル
0℃の、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.14g)、3−(チオフェン−2−スルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(0.12g)およびジクロロエタン(5.0mL)の混合物を、トリエチルシラン(1.4mL)、トリフルオロ酢酸(0.35mL)およびジクロロエタン(2.0mL)の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜1:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体(0.17g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法B): 464 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
調製13d:{5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(チオフェン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸
{5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(チオフェン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.17g)、テトラヒドロフラン(0.35mL)および水(0.35mL)の混合物を、水酸化リチウム(0.088g)で処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、1.0M塩酸水溶液の添加によってpHを5に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で3:7〜9:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.089g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 450 (M+H)+, 保持時間 10.7分.
表題化合物は、4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドおよびベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製5aの方法によって調製した。
調製14b:[3−(2−ベンゼンスルホニル−4−クロロベンジル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
表題化合物は、2−ベンゼンスルホニル−4−クロロベンズアルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製1cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 486 (M+H)+, 保持時間 4.2分.
調製14c:[3−(2−ベンゼンスルホニル−4−クロロベンジル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
テトラヒドロフラン(5.0mL)中の[3−(2−ベンゼンスルホニル−4−クロロベンジル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.16g)の溶液を、1.0M水酸化リチウム水溶液(0.5mL)で処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、0.1M塩酸水溶液の添加によってpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で1:19〜49:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.15g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 472 (M+H)+, 保持時間 12.0分.
表題化合物は、3−フルオロ−2−フェニルスルファニルベンズアルデヒドを使用し、調製5aの方法によって調製した。
調製15b:[3−(2−ベンゼンスルホニル−4−シアノベンジル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
表題化合物は、3−ベンゼンスルホニル−4−ホルミルベンゾニトリルおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製15c:[3−(2−ベンゼンスルホニル−4−シアノベンジル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
テトラヒドロフラン(0.30mL)中の[3−(2−ベンゼンスルホニル−4−シアノベンジル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.11g)の溶液を、1.0M水酸化リチウム水溶液(2.0mL)で処理し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で2:3〜19:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.058g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 463 (M+H)+, 保持時間 11.0分.
表題化合物は、2−ホルミル−3−クロロチオフェンおよびピリジン−2−スルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製5aの方法によって調製した。
調製16b:{5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製16c:{5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸
テトラヒドロフラン(0.30mL)中の{5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.050g)の溶液を、1.0M水酸化リチウム水溶液(1.0mL)で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を5.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)で処理し、室温で3時間、次いで40℃で終夜撹拌した。混合物を塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で2:3〜19:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を黄色固体(0.020g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 445 (M+H)+, 保持時間 9.9分.
4−(4−クロロフェニルスルファニル)チオフェン−3−カルボン酸(1.0g)、炭酸水素ナトリウム(1.6g)、ヨードメタン(2.3mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を、40℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油(1.0g)として得た。
調製17b:4−(4−クロロベンゼンスルホニル)チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、4−(4−クロロフェニルスルファニル)チオフェン−3−カルボン酸メチルエステルを使用し、調製1bの方法によって調製した。
調製17c:[4−(4−クロロベンゼンスルホニル)チオフェン−3−イル]メタノール
表題化合物は、4−(4−クロロベンゼンスルホニル)チオフェン−3−カルボン酸メチルエステルを使用し、調製6bの方法によって調製した。
調製17d:4−(4−クロロベンゼンスルホニル)チオフェン−3−カルバルデヒド
表題化合物は、[4−(4−クロロベンゼンスルホニル)チオフェン−3−イル]メタノールを使用し、調製6cの方法によって調製した。
調製17e:{3−[4−(4−クロロベンゼンスルホニル)チオフェン−3−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)チオフェン−3−カルバルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製17f:{3−[4−(4−クロロベンゼンスルホニル)チオフェン−3−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
{3−[4−(4−クロロベンゼンスルホニル)チオフェン−3−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.35g)およびテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物を、1.0M水酸化リチウム水溶液(1.0mL)で処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、0.1M塩酸水溶液の添加によってpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で1:19〜49:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.30g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 478 (M+H)+, 保持時間 11.4分.
{3−[4−(4−クロロベンゼンスルホニル)チオフェン−3−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸(0.031g)、トリエチルアミン(0.300mL)、パラジウム木炭(0.012g)およびエタノール(5.0mL)の混合物を、40℃の水素雰囲気下で15時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で1:19〜49:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を淡黄色固体(0.024g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 444 (M+H)+, 保持時間 10.8分.
表題化合物は、2−フェニルスルホニルチオフェン−3−カルバルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製1cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 458 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
調製19b:[5−フルオロ−3−(2−ベンゼンスルホニルチオフェン−3−イルメチル)−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
[5−フルオロ−3−(2−ベンゼンスルホニルチオフェン−3−イルメチル)−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.18g)、テトラヒドロフラン(4.0mL)およびメタノール(2.0mL)の混合物を、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)で処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を1.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で低容量に濃縮した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体(0.16g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 444 (M+H)+, 保持時間 10.9分.
0℃の、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(1.0g)、2−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(0.94g)および1,2−ジクロロエタン(15mL)の混合物を、トリエチルシラン(4.3mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)および1,2−ジクロロエタン(10mL)の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、メタノールおよびジクロロメタン(体積で0:1〜1:9)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を紫色のガム状物(1.3g)として得た。
調製20b:[3−(2−クロロスルホニルベンジル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−スルホベンジル)インドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.30g)およびジクロロメタン(1.5mL)の混合物を、五塩化リン(0.15g)で少量ずつ、続いてN,N−ジメチルホルムアミド(0.070mL)で処理し、得られた混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体(1.3g)として得た。
調製20c:[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−フェニルスルファモイルベンジル)インドール−1−イル]酢酸メチルエステル
アニリン(0.022mL)、トリエチルアミン(0.051mL)およびジクロロメタン(0.5mL)の混合物を、[3−(2−クロロスルホニルベンジル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.10g)で処理し、得られた混合物を室温で4日間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色のガム状物(0.078g)として得た。
調製20d:[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−フェニルスルファモイルベンジル)インドール−1−イル]酢酸
[3−(2−クロロスルホニルベンジル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.078g)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の混合物を、2.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)で処理し、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を2.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で2:3〜19:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.055g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 453 (M+H)+, 保持時間 11.1分.
表題化合物は、[3−(2−クロロスルホニルベンジル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステルおよびN−メチルアニリンを使用し、調製20cの方法によって調製した。
調製21b:{5−フルオロ−2−メチル−3−[2−(メチルフェニルスルファモイル)ベンジル]インドール−1−イル}酢酸
{5−フルオロ−2−メチル−3−[2−(メチルフェニルスルファモイル)ベンジル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.10g)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の混合物を、2.0M水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)で処理し、得られた混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を2.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で2:3〜1:9)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を淡黄色固体(0.083g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 467 (M+H)+, 保持時間 11.6分.
4−ブロモピリジン−3−カルバルデヒド(0.90g)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(4.0g)、ヨウ化銅(I)(4.6g)および1−メチル−2−ピロリジノン(50mL)の混合物を、60℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油(1.9g)として得た。
調製22b:[5−フルオロ−3−(4−フェニルスルホニルピリジン−3−イルメチル)−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
−10℃の、トリエチルシラン(5.1g)、トリフルオロ酢酸(3.1g)および1,2−ジクロロエタン(20mL)の混合物を、4−フェニルスルホニルピリジン−3−カルバルデヒド(1.9g)、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.66g)および1,2−ジクロロエタン(20mL)の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をさらなるトリエチルシラン(5.1g)およびトリフルオロ酢酸(3.1g)で処理し、室温で3時間、次いで50℃で20時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、それに続くジエチルエーテルによる粉砕によって精製して、表題化合物を黄色粉末(0.19g)として得た。
調製22c:[5−フルオロ−3−(4−フェニルスルホニルピリジン−3−イルメチル)−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
[5−フルオロ−3−(4−フェニルスルホニルピリジン−3−イルメチル)−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.19g)およびテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合物を、2.0M水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)で処理し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を1.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、得られた沈澱物を濾過によって収集して、表題化合物を淡黄色粉末(0.15g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 439 (M+H)+, 保持時間 10.0分.
3−クロロチオフェン−2−カルバルデヒド(0.16g)、ピリジン−3−スルフィン酸ナトリウム塩(0.30g)およびジメチルスルホキシド(2.0mL)の混合物を、80℃で3時間、次いで90℃で3時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を灰色固体(0.079g)として得た。
調製23b:{5−フルオロ−3−[3−(ピリジン−3−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
−10℃の、トリエチルシラン(0.42g)、トリフルオロ酢酸(0.25g)および1,2−ジクロロエタン(2.0mL)の混合物を、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.055g)、3−(ピリジン−3−スルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(0.075g)および1,2−ジクロロエタン(2.0mL)の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をさらなるトリエチルシラン(0.42g)およびトリフルオロ酢酸(0.25g)で処理し、室温で3時間、次いで50℃で20時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジエチルエーテルおよび酢酸エチル(体積で1:0〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、それに続くジエチルエーテルによる粉砕によって精製して、表題化合物を白色固体(0.027g)として得た。
調製23c:{5−フルオロ−3−[3−(ピリジン−3−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
{5−フルオロ−3−[3−(ピリジン−3−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.025g)およびテトラヒドロフラン(0.8mL)の混合物を、2.0M水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)で処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を1.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を白色固体(0.020g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 445 (M+H)+, 保持時間 9.5分.
0℃の、4−メルカプトピリジン(1.0g)、炭酸カリウム(3.7g)およびジメチルスルホキシド(10mL)の混合物を、3−クロロチオフェン−2−カルバルデヒド(1.3g)で処理し、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチルおよび石油エーテル(体積で1:9〜3:2)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油(1.3g)として得た。
24bの調製:{5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−4−イルスルファニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル
−10℃の、3−(ピリジン−4−イルスルファニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(1.3g)、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(1.3g)および1,2−ジクロロエタン(30mL)の混合物を、トリエチルシラン(5.8mL)、トリフルオロ酢酸(2.4mL)および1,2−ジクロロエタン(20mL)の混合物で処理し、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色泡状物(2.4g)として得た。
24cの調製:{5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−4−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル
0℃の、5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−4−イルスルファニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.20g)およびジクロロメタン(2mL)の混合物を、ジクロロメタン(0.5mL)中の3−クロロペルオキシ安息香酸(0.16g)の溶液で滴下処理し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、さらなる3−クロロペルオキシ安息香酸(0.16g)で処理し、0℃の温度で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチル(体積で9:1〜0:10)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルおよび水(体積で1:9〜9:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによるさらなる精製によって、表題化合物を黄色固体(0.026g)として得た。
調製24d:{5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−4−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸
{5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−4−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.026g)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の混合物を、2.0M水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)で処理し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を2.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で1:19〜1:1)の混合物で溶離する分取HPLCによって精製して、表題化合物を黄色固体(0.015g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 445 (M+H)+, 保持時間 6.1分.
ジオキサン(40mL)中の塩化3−クロロベンゼンスルホニル(3.0g)の溶液を、炭酸水素ナトリウム(2.7g)、亜硫酸ナトリウム(3.6g)および水(20mL)の混合物で処理し、得られた混合物を75℃で30分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノールで粉砕して、表題化合物を白色固体(0.20g)として得た。
調製25b:2−(3−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−カルバルデヒド
表題化合物は、2−クロロピリジン−3−カルバルデヒドおよび3−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製5aの方法によって調製した。
調製25c:{3−[2−(3−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、2−(3−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−カルバルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製1cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 487 (M+H)+, 保持時間 4.0分.
調製25d:{3−[2−(3−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
{3−[2−(3−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.10g)およびテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物を、1.0M水酸化リチウム水溶液(0.31mL)で調製し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、0.1M塩酸水溶液の添加によってpHを4に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で1:19〜49:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.085g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 473 (M+H)+, 保持時間 11.1分.
(5−クロロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸(25g)、炭酸カリウム(100g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(220mL)の混合物を、ブロモ酢酸メチル(37g)で滴下処理し、得られた混合物を60℃で2日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよびペンタン(体積で1:10〜1:0)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(27g)として得た。
調製26b:{5−クロロ−3−[2−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−2−イルメチル]−3−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、2−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−3−カルバルデヒドおよび(5−クロロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製26c:{5−クロロ−3−[2−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−2−イルメチル]−3−メチルインドール−1−イル}酢酸
{5−クロロ−3−[2−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−2−イルメチル]−3−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.15g)およびテトラヒドロフラン(1.3mL)の混合物を、5.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.7mL)で処理し、得られた混合物を40℃で2時間撹拌した。混合物を5.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で2:3〜9:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.23g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 455 (M+H)+, 保持時間 10.6分.
塩化2−クロロベンゼンスルホニル(2.5g)およびジオキサン(35mL)の混合物を、重炭酸ナトリウム(2.0g)、亜硫酸ナトリウム(3.0g)および水(17mL)の混合物で処理し、得られた混合物を75℃で30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノールで粉砕し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで粉砕して、表題化合物を白色固体(2.3g)として得た。
調製27b:2−(2−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−カルバルデヒド
2−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(0.55g)、2−クロロピリジン−カルバルデヒド(0.35g)およびジメチルスルホキシド(10mL)の混合物を、100℃で2日間加熱した。混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびペンタン(体積で0:1〜3:2)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(0.089g)として得た。
調製27c:{5−フルオロ−3−[2−(2−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
−10℃の、トリエチルシラン(0.76mL)、トリフルオロ酢酸(0.61mL)および1,2−ジクロロエタン(3.0mL)の混合物を、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.070g)、2−(2−クロロベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−カルバルデヒド(0.089g)および1,2−ジクロロエタン(6.0mL)の混合物で滴下処理し、得られた混合物を、−10℃で15分間、次いで室温で4時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチルおよびペンタン(体積で1:4〜4:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルおよびペンタンからの結晶化によるさらなる精製によって、表題化合物を白色固体(0.11g)として得た。
調製27d:{5−フルオロ−3−[2−(2−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
{5−フルオロ−3−[2−(2−クロロベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステルおよびテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合物を、5.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL)で処理し、得られた混合物を45℃で4時間撹拌した。混合物を5.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で2:3〜9:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.10g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 473 (M+H)+, 保持時間 10.7分.
5−ブロモ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(2.3g)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(1.9g)およびジメチルスルホキシド(35mL)の混合物を、ビス[銅(I)トリフレート]ベンゼン錯体(3.3g)で処理し、得られた混合物を65℃で1.5時間撹拌した。混合物を40℃に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜4:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体(1.8g)として得た。
調製28b:5−ベンゼンスルホニル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−カルボン酸
5−ベンゼンスルホニル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(1.4g)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を、1.0M水酸化リチウム水溶液(2.2mL)で処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、0.1M塩酸水溶液の添加によってpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体(1.3g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法B): 311 (M+H)+, 保持時間 2.4分.
調製28c:5−(5−ベンゼンスルホニル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)メタノール
5−ベンゼンスルホニル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−カルボン酸(0.99g)、ジクロロメタン(50mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)の混合物を、塩化オキサリル(0.83mL)で処理し、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル(20mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物に溶解した。混合物を−78℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(1.6mL)中の水素化ホウ素ナトリウムの2.0M溶液で処理した。混合物を2時間かけて−50℃に加温し、1.0M塩酸水溶液で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油(0.59g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法B): 297(M+H)+, 保持時間 3.0分.
調製28d:5−ベンゼンスルホニル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−カルバルデヒド
5−(5−ベンゼンスルホニル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)メタノール(0.42g)およびジクロロメタン(100mL)の混合物を、デス−マーチンペルヨージナン(0.72g)で処理し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜0.1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油(0.30g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法B): 295 (M+H)+, 保持時間 2.8分.
調製28e:[3−(5−ベンゼンスルホニル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]酢酸メチルエステル
表題化合物は、5−ベンゼンスルホニル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−カルバルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製1cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 500 (M+H)+, 保持時間 4.1分.
調製28f:[3−(5−ベンゼンスルホニル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]酢酸
[3−(5−ベンゼンスルホニル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.23g)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物を、1.0M水酸化リチウム水溶液(0.93mL)で処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、0.1M塩酸水溶液の添加によってpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で1:19〜49:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を黄色固体(0.20g)として得た。
調製28g:[3−(5−ベンゼンスルホニルピリミジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
[3−(5−ベンゼンスルホニル−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸(0.20g)、エタノール(12mL)および水(12mL)の混合物を、ラネーニッケル2800(0.050g)で処理し、得られた反応混合物を60℃で45分間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で1:19〜49:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.058g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 440 (M+H)+, 保持時間 9.7分.
−20℃の、トリエチルシラン(2.7g)、トリフルオロ酢酸(1.6g)およびジクロロエタン(8.0mL)の混合物を、(5−クロロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.36g)、3−フェニルスルホニ−2−チオフェンアルデヒド(0.39g)およびジクロロエタン(8.0mL)の混合物で滴下処理し、得られた混合物を1.5時間かけて室温に加温した。混合物をさらなるトリエチルシラン(2.7g)およびトリフルオロ酢酸(1.6g)で処理し、次いで室温で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.55g)を得た。
調製29b:[3−(3−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−イルメチル)−5−クロロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
[3−(3−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−イルメチル)−5−クロロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.47g)、1.0M水酸化リチウム水溶液(2.0mL)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1.0M塩酸水溶液によって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物からの結晶化によって精製して、表題化合物を白色粉末(0.39g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 459 (M+H)+, 保持時間 11.2分.
−10℃の、2−メルカプトニコチン酸メチルエステル(1.4g)、ジクロロメタン(50mL)および1.0M塩酸水溶液(50mL)の混合物を、次亜塩素酸ナトリウム(水中8%、50mL)で5分間かけて処理し、得られた混合物を15分間かけて0℃に加温した。相を分離し、有機相を4Aモレキュラーシーブおよびアニリン(1.5g)で処理し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物からの結晶化によって精製して、表題化合物(1.8g)を得た。
調製30b:2−(メチルフェニルスルファモイル)ニコチン酸メチルエステル
2−フェニルスルファモイルニコチン酸メチルエステル(1.8g)、アセトニトリル(100mL)および炭酸カリウム(1.9g)の混合物を、臭化メチル(1.5mL)およびアセトニトリル(6.0mL)の混合物で処理し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで粉砕し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄褐色油(1.5g)として得た。
調製30c:3−ヒドロキシメチルピリジン−2−スルホン酸メチルフェニルアミド
−78℃の、2−(メチルフェニルスルファモイル)ニコチン酸メチルエステル(1.5g)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物を、テトラヒドロフラン(10mL)中の水素化アルミニウムリチウムの1.0M溶液で処理し、得られた混合物を、−78℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタンおよびメタノール(体積で1:0〜19:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.25g)を得た。
調製30d:3−ホルミルピリジン−2−スルホン酸メチルフェニルアミド
3−ヒドロキシメチルピリジン−2−スルホン酸メチルフェニルアミド(0.25g)、クロロホルム(20mL)および酸化マンガン(IV)(3.9g)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物をさらなる酸化マンガン(IV)(1.6g)で処理し、室温でさらに2時間撹拌した。混合物をハイフロに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(0.10g)を得た。
調製30e:{5−フルオロ−2−メチル−3−[2−(メチルフェニルスルファモイル)−ピリジン−3−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルおよび3−ホルミルピリジン−2−スルホン酸メチルフェニルアミドを使用し、調製29aの方法によって調製した。
調製30f:{5−フルオロ−2−メチル−3−[2−(メチルフェニル−スルファモイル)ピリジン−3−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸
{5−フルオロ−2−メチル−3−[2−(メチルフェニルスルファモイル)ピリジン−3−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル(0.14g)、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)およびメタノール(10mL)の混合物を、室温で1.5時間撹拌した。混合物を1.0M塩酸水溶液で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物を1.0M塩酸水溶液で希釈し、得られた沈澱物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物を白色固体(0.10g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 468 (M+H)+, 保持時間 11.3分.
3−ブロモチオフェンカルバルデヒド(5.0g)、ジメチルスルホキシド(50mL)および4−フルオロフェニルナトリウムスルフィネート(5.2g)の混合物を、100℃で3時間撹拌した。さらなる4−フルオロフェニルナトリウムスルフィネート(1.9g)を添加し、混合物を100℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜7:3)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(4.4g)を得た。
調製31b:{5−クロロ−3−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−2−メチル−インドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒドおよび(5−クロロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製29aの方法によって調製した。
調製31c:{5−クロロ−3−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
表題化合物は、{5−クロロ−3−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステルを使用し、調製30fの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 478 (M+H)+, 保持時間 11.4分.
ピリジン−2−スルフィネートナトリウム塩(8.5g)、3−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(6.5g)およびジメチルスルホキシド(50mL)の混合物(4つのマイクロ波バイアルに等分した)を、マイクロ波照射によって125℃で45分間加熱した。合わせた混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体(0.55g)として得た。
調製32b:{5−クロロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒドおよび(5−クロロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製29aの方法によって調製した。
調製32c:{5−クロロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸
表題化合物は、{5−クロロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステルを使用し、調製29bの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 461 (M+H)+, 保持時間 10.4分.
2−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)ベンゼンチオール(5.6g)、5−ブロモピリジン(4.6g)、炭酸セシウム(11g)およびN−メチルピロリドン(25mL)の混合物を、100℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄褐色油(7.0g)として得た。
調製33b:5−[2−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)ベンゼンスルホニル]ピリミジン
0℃の、5−[2−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)フェニルスルファニル]ピリミジン(8.1g)およびジクロロメタン(200mL)の混合物を、3−クロロペルオキシ安息香酸(15g)で少量ずつ処理し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液とに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜8.5:2.5)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色油(7.0g)として得た。
調製33c:[2−(ピリミジン−5−スルホニル)フェニル]メタノール
5−[2−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)ベンゼンスルホニル]ピリミジン(2.1g)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物を、テトラヒドロフラン(7.5mL)中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M溶液で処理し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡褐色固体(0.64g)として得た。
調製33d:2−(ピリミジン−5−スルホニル)ベンズアルデヒド
表題化合物は、[2−(ピリミジン−5−スルホニル)フェニル]メタノールを使用し、調製30dの方法によって調製した。
調製33e:{5−フルオロ−2−メチル−3−[2−(ピリミジン−5−スルホニル)ベンジル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル
−70℃の、(5−クロロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.50g)、2−(ピリミジン−5−スルホニル)ベンズアルデヒド(0.35g)およびジクロロエタン(50mL)の混合物を、トリエチルシラン(2.5g)およびトリフルオロ酢酸(0.81g)で順次処理し、得られた混合物を−70℃で1時間撹拌した。混合物を室温にゆっくり加温し、この温度で18時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で4:1〜2:3)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色油(0.12g)として得た。
調製33f:{5−フルオロ−2−メチル−3−[2−(ピリミジン−5−スルホニル)ベンジル]インドール−1−イル}酢酸
表題化合物は、{5−フルオロ−2−メチル−3−[2−(ピリミジン−5−スルホニル)ベンジル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステルを使用し、調製29bの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 440 (M+H)+, 保持時間 9.6分.
4−メチル−5−クロロチアゾール(2.8g)、四塩化炭素(100mL)、N−ブロモコハク酸イミド(4.9g)および過酸化ジベンゾイル(0.25g)の混合物を、3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色油(4.4g)として得た。
調製34b:5−クロロチアゾール−4−カルバルデヒド
0℃の、4−ブロモメチル−5−クロロチアゾール(4.4g)、4Aモレキュラーシーブ(44g)およびアセトニトリル(100mL)の混合物を、N−メチルモルホリンオキシド(4.9g)で少量ずつ処理し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をハイフロに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜3:2)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(1.1g)として得た。
調製34c:5−ベンゼンスルホニルチアゾール−4−カルバルデヒド
表題化合物は、5−クロロチアゾール−4−カルバルデヒドおよびフェニルスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製5aの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 254 (M+H)+, 保持時間 9.6分.
調製34d:[3−(5−ベンゼンスルホニルチアゾール−4−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
表題化合物は、ジクロロメタン中の(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルおよび5−ベンゼンスルホニルチアゾール−4−カルバルデヒドを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製34e:[3−(5−ベンゼンスルホニルチアゾール−4−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
表題化合物は、[3−(5−ベンゼンスルホニルチアゾール−4−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステルを使用し、調製29bの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 445 (M+H)+, 保持時間 10.4分.
表題化合物は、5−クロロ−チアゾール−4−カルバルデヒドおよびピリジン−2−スルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製5aの方法によって調製した。
調製35b:{5−フルオロ−2−メチル−3−[5−(ピリジン−2−スルホニル)チアゾール−4−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルおよび5−(ピリジン−2−スルホニル)チアゾール−4−カルバルデヒドを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製35c:{5−フルオロ−2−メチル−3−[5−(ピリジン−2−スルホニル)チアゾール−4−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸
表題化合物は、{5−フルオロ−2−メチル−3−[5−(ピリジン−2−スルホニル)チアゾール−4−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステルを使用し、調製29bの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 446 (M+H)+, 保持時間 9.3分.
−10℃の、トリエチルシラン(0.71g)、トリフルオロ酢酸(0.53g)および1,2−ジクロロエタン(2.0mL)の混合物を、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.091g)、2−ベンゼンスルホニルベンズアルデヒド(0.12g)および1,2−ジクロロエタン(3.0mL)の混合物で滴下処理し、得られた混合物を、−10℃で15分間、次いで室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタン(体積で1:1〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガム状物(0.17g)として得た。
調製36b:[3−(2−ベンゼンスルホニルベンジル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
[3−(2−ベンゼンスルホニルベンジル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.17g)、テトラヒドロフラン(3.0mL)およびメタノール(1.5mL)の混合物を、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)で処理し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1.0M塩酸水溶液(1.5mL)の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物をクリーム色の固体(0.13g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 438 (M+H)+, 保持時間 11.0分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 438 (M+H)+, 保持時間 3.8分.
表題化合物は、3−ブロモ−5−メチルチオフェン−2−カルバルデヒドおよびフェニルスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製7aの方法によって調製した。
調製37b:[3−(3−ベンゼンスルホニル−5−メチルチオフェン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
表題化合物は、3−ベンゼンスルホニル−5−メチルチオフェン−2−カルバルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製29aの方法によって調製した。
調製37c:[3−(3−ベンゼンスルホニル−5−メチルチオフェン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
表題化合物は、[3−(3−ベンゼンスルホニル−5−メチルチオフェン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステルを使用し、調製29bの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 458 (M+H)+, 保持時間 11.3分.
表題化合物は、3−ブロモ−5−メチルチオフェン−2−カルバルデヒドおよびピリジン−2−スルフィネートナトリウム塩を使用し、調製7aの方法によって調製した。
調製38b:5−フルオロ−2−メチル−3−[5−メチル−3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル
0℃の、(5−フルオル−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.059g)、5−メチル−3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(0.071g)およびジクロロエタン(1.5mL)の混合物を、ジクロロエタン(1.0mL)中のトリエチルシラン(0.46g)およびトリフルオロ酢酸(0.27g)の溶液で滴下処理し、得られた混合物を、室温で1時間、次いで60℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらなるトリエチルシラン(2.7g)およびトリフルオロ酢酸(1.6g)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜2:3)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.060g)を得た。
MS: ESI (+ve) (方法B): 473 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
調製38c:{5−フルオロ−2−メチル−3−[5−メチル−3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸
表題化合物は、5−フルオロ−2−メチル−3−[5−メチル−3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステルを使用し、調製29bの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 459 (M+H)+, 保持時間 10.4分.
0℃の、2−フェニルスルファモイルニコチン酸メチルエステル(1.1g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.9mL)およびジクロロメタンの混合物を、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.67mL)で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を0℃に冷却し、さらなる(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.30mL)で処理し、室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタンおよびシクロヘキサン(体積で0:1〜1:0)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.6g)を得た。
調製39b:3−ヒドロキシメチルピリジン−2−スルホン酸フェニル[2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル]アミド
表題化合物は、(2−{フェニル−[2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル]スルファモイル}ニコチン酸メチルエステルを使用し、調製30cの方法によって調製した。
調製39c:3−ホルミルピリジン−2−スルホン酸フェニル[2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル]アミド
表題化合物は、3−ヒドロキシメチルピリジン−2−スルホン酸フェニル[2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル]アミドを使用し、調製30dの方法によって調製した。
調製39d:[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−フェニルスルファモイルピリジン−3−イルメチル)インドール−1−イル]酢酸メチルエステル
−15℃の、トリエチルシラン(3.1mL)、トリフルオロ酢酸(0.88mL)およびジクロロエタン(12mL)の混合物を、3−ホルミルピリジン−2−スルホン酸フェニル[2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル]アミド(0.55g)、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.29g)およびジクロロエタン(18mL)の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン、シクロヘキサン、酢酸エチルおよびメタノール(体積で9:1:0:0〜0:0:9:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.20g)を得た。
調製39e:[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−フェニルスルファモイルピリジン−3−イルメチル)インドール−1−イル]酢酸
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−フェニルスルファモイルピリジン−3−イルメチル)インドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.20g)、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(0.50mL)およびメタノール(10mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を1.0M塩酸水溶液で希釈した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、アセトニトリルおよび水(体積で3:7〜9:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物(0.020g)を得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 454 (M+H)+, 保持時間 10.2分.
3−クロロペルオキシ安息香酸(水中77%、5.5g)およびジクロロメタン(10mL)の混合物を、2−(2,4−ジクロロフェニルスルファニル)ベンズアルデヒド(2.3g)およびジクロロメタン(10mL)の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタン(体積で1:0〜1:2)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(0.55g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法B): 315 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
調製40b:{3−[2−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ベンジル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、2−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ベンズアルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製27cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 520 (M+H)+, 保持時間 4.4分
調製40c:{3−[2−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ベンジル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
表題化合物は、{3−[2−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ベンジル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステルを使用し、調製19bの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 506 (M+H)+, 保持時間 12.2分.
表題化合物は、2−[(4−フルオロフェニル)チオ]ベンズアルデヒドを使用し、調製33bの方法によって調製した。
調製41b:{5−フルオロ−3−[2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンジル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンズアルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製27cの方法によって調製した。
調製41c:{5−フルオロ−3−[2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンジル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
表題化合物は、{5−フルオロ−3−[2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ベンジル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステルを使用し、調製5cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 456 (M+H)+, 保持時間 11.1分.
4−クロロチアゾール−5−カルバルデヒド(0.15g)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(0.25g)およびジメチルスルホキシド(7.0mL)の混合物を、100℃で30分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷/水(50mL)上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄褐色油(0.23g)として得た。
調製42b:[3−(4−ベンゼンスルホニルチアゾール−5−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
0℃の、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.2g)、4−ベンゼンスルホニルチアゾール−5−カルバルデヒド(0.23g)および1,2−ジクロロエタン(7.0mL)の混合物を、トリエチルシラン(2.2mL)、トリフルオロ酢酸(0.6mL)および1,2−ジクロロエタン(2.0mL)の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびジクロロメタン(体積で0:1〜1:4)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色泡状物(0.20g)として得た。
調製42c:[3−(4−ベンゼンスルホニルチアゾール−5−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
水酸化リチウム(0.10g)、テトラヒドロフラン(1.0mL)および水(1.0mL)の混合物を、[3−(4−ベンゼンスルホニルチアゾール−5−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.20g)で処理し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を水で希釈し、減圧下で低容量に濃縮し、1.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体(0.19g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 445 (M+H)+, 保持時間 10.1分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 445 (M+H)+, 保持時間 3.5分.
表題化合物は、4−クロロチアゾール−5−カルバルデヒドおよびピリジン−2−スルフィネートナトリウム塩を使用し、調製42aの方法によって調製した。
調製43b:{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(ピリジン−2−スルホニル)チアゾール−5−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、4−(ピリジン−2−スルホニル)チアゾール−5−カルバルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製42bの方法によって調製した。
調製43c:{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(ピリジン−2−スルホニル)チアゾール−5−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸
表題化合物は、{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(ピリジン−2−スルホニル)チアゾール−5−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸メチルエステルを使用し、調製42cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 446 (M+H)+, 保持時間 9.1分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 446 (M+H)+, 保持時間 3.3分.
表題化合物は、3,5−ジクロロチオフェン−2−カルバルデヒドおよびピリジン−2−スルフィネートナトリウム塩を使用し、調製42aの方法によって調製した。
調製44b:{3−[5−クロロ−3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステル
表題化合物は、5−クロロ−3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製42bの方法によって調製した。
調製44c:{3−[5−クロロ−3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸
表題化合物は、{3−[5−クロロ−3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸メチルエステルを使用し、調製42cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 479 (M+H)+, 保持時間 11.1分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 479 (M+H)+, 保持時間 3.7分.
表題化合物は、3,5−ジクロロチオフェン−2−カルバルデヒドおよびベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製42aの方法によって調製した。
調製45b:[3−(3−ベンゼンスルホニル−5−クロロチオフェン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
表題化合物は、3−ベンゼンスルホニル−5−クロロチオフェン−2−カルバルデヒドおよび(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルを使用し、調製42bの方法によって調製した。
調製45c:[3−(3−ベンゼンスルホニル−5−クロロチオフェン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
表題化合物は、[3−(3−ベンゼンスルホニル−5−クロロチオフェン−2−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステルを使用し、調製42cの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法A): 478 (M+H)+, 保持時間 12.0分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 478 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
3,4−ジクロロイソチアゾール−5−カルボン酸(2.0g)およびトルエン(20mL)の混合物を、塩化チオニル(5.0mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)で処理し、得られた混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(5.0mL)に溶解した。混合物を−78℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(8.5mL)中の水素化ホウ素ナトリウムの2.0M溶液で1時間かけて滴下処理した。混合物を−78℃で5分間撹拌し、1.0M塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタン(体積で1:0〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体(1.1g)として得た。
調製46b:3,4−ジクロロイソチアゾール−5−カルバルデヒド
(3,4−ジクロロイソチアゾール−5−イル)メタノール(1.1g)、クロロホルム(150mL)および二酸化マンガン(4.7g)の混合物を、40℃で20時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体(0.62g)として得た。
調製46c:4−ベンゼンスルホニル−3−クロロイソチアゾール−5−カルバルデヒド
3,4−ジクロロイソチアゾール−5−カルバルデヒド(0.087g)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(0.078g)およびジメチルスルホキシド(3.0mL)の混合物を、室温で3.5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(体積で1:0〜0:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油(0.093g)として得た。
調製46d:[3−(4−ベンゼンスルホニル−3−クロロイソチアゾール−5−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステルおよび4−ベンゼンスルホニル−3−クロロイソチアゾール−5−カルバルデヒドを使用し、調製1cの方法によって調製した。
調製47e:[3−(4−ベンゼンスルホニル−3−クロロイソチアゾール−5−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸
[3−(4−ベンゼンスルホニル−3−クロロイソチアゾール−5−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.065g)、テトラヒドロフラン(20mL)および1.0M水酸化リチウム水溶液(4.0mL)の混合物を、室温で5分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、1.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水(体積で1:19〜19:1)の混合物で溶離する分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(0.050g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 479 (M+H)+, 保持時間 11.5分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 479 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
表題化合物は、[3−(4−ベンゼンスルホニル−3−クロロイソチアゾール−5−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸を使用し、調製18aの方法によって調製した。
1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(0.50g)、N−ブロモコハク酸イミド(0.89g)およびクロロホルム(7.0mL)の混合物を、2時間加熱還流した。混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびジクロロメタン(体積で0:1〜7:10)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(0.37g)として得た。
調製48b:5−ベンゼンスルホニル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(0.065g)、5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(0.037g)およびジメチルスルホキシド(2.0mL)の混合物を、マイクロ波照射によって180℃で10分間加熱した。混合物をさらなるベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(0.065g)で処理し、マイクロ波照射によって180℃で40分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシクロヘキサンで粉砕して、黄色固体を得た。固体を濾過によって収集し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(0.030g)を得た。
調製48c:[3−(5−ベンゼンスルホニル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル
−5℃の、トリエチルシラン(0.17g)、トリフルオロ酢酸(0.10g)および1,2−ジクロロエタン(5.0mL)の混合物を、(5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)酢酸メチルエステル(0.022g)、5−ベンゼンスルホニル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(0.030g)および1,2−ジクロロエタン(3.0mL)の混合物で滴下処理し、得られた混合物を、室温で終夜、次いで45℃で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチルおよびジクロロメタン(体積で0:1〜2:5)の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油(0.027g)として得た。
調製48d:[3−(5−ベンゼンスルホニル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]酢酸
[3−(5−ベンゼンスルホニル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]酢酸メチルエステル(0.027g)、メタノール(3.0mL)および1.0M水酸化ナトリウム水溶液(0.12mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物をテトラヒドロフラン(1.0mL)および1.0M水酸化ナトリウム水溶液(0.24mL)で処理し、室温で4時間、次いで40℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、1.0M塩酸水溶液の添加によって酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体(0.024g)として得た。
MS: ESI (+ve) (方法A): 440 (M+H)+, 保持時間 9.3分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 442 (M+H)+, 保持時間 3.5分.
生物学的方法
CRTH2受容体からPGD2を移動させる本発明の化合物の能力を測定するために、下記の生物学的試験法を使用して該化合物を試験した。
CRTH2放射性リガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイは、200μLの結合緩衝液[10mMのBES(pH7.4)、1mMのEDTA、10mMの塩化マンガン、0.01%のBSA]および1nMの[3H]−PGD2(Amersham Biosciences UK Ltd)の最終体積で実施する。一定量のDMSO(1体積%)を含有するアッセイ緩衝液中にリガンドを添加する。全結合はアッセイ緩衝液中1体積%のDMSOを使用して測定し、非特異的結合は10μMの非標識PGD2(Sigma)を使用して測定する。CRTH2受容体を発現しているヒト胎児腎臓(HEK)細胞膜(3.5μg)を、1.5mgのコムギ胚芽凝集素SPAビーズおよび1nMの[3H]−PGD2(Amersham Biosciences UK Ltd)とともにインキュベートし、混合物を室温で3時間インキュベートする。Microbeta TRILUX液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)を使用して、結合した[3H]−PGD2を検出する。化合物のIC50値は、片対数化合物希釈系列を用いる2通りの6点用量反応曲線を使用して測定する。IC50の算出は、ExcelおよびXLfit(Microsoft)を使用して実施し、この値は、チェン−プルソフ式を使用して試験化合物のKi値を決定するために使用される。
GTPγS機能アッセイ
GTP□Sアッセイは、200mLのアッセイ緩衝液(20mMのHEPES pH7.4、10mMのMgCl2、100mMのNaCl、10μg/mLのサポニン)の最終体積で実施する。DMSO濃度を1体積%で一定に保つ。CRTH2受容体を発現しているヒト胎児腎臓(HEK)細胞膜(3.5μg)を、化合物とともに30℃で15分間インキュベートした後、PGD2(最終濃度30nM)およびGTP(最終濃度10μM)を添加する。次いで、アッセイ溶液を30℃で30分間インキュベートし、続いて[35S]−GTPγS(最終濃度0.1nM)を添加する。次いで、アッセイプレートを振とうし、30℃で5分間インキュベートする。最後に、SPAビーズ(Amersham Biosciences、UK)を1.5mg/ウェルの最終濃度になるまで添加し、プレートを振とうし、30℃で30分間インキュベートする。密封したプレートを1000gにおいて30℃で10分間遠心分離し、結合した[35S]−GTPγSをMicrobetaシンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で検出する。化合物のIC50値は、片対数化合物希釈系列を用いる2通りの6点用量反応曲線を使用して測定する。IC50の算出は、ExcelおよびXLfit(Microsoft)を使用して実施し、この値は、チェン−プルソフ式を使用して試験化合物のKi値を決定するために使用される。
生物学的結果
上記実施例のすべての化合物を、上述したCRTH2放射性リガンド結合アッセイで試験し、該化合物は、結合アッセイにおいて2μM未満のKi値を有していた。例えば、実施例1、16、21および26は、それぞれ1.5、2.4、0.6および4.5nMのKi値を有していた。実施例1、16および26をGTPγS機能アッセイで試験すると、10nM未満のKi値を有していた。
Claims (15)
- 式(I)のインドール誘導体である化合物、または薬学的に許容されるその塩
R1は、水素、フルオロ、クロロ、CNまたはCF3であり、
R2は、水素、フルオロまたはクロロであり、
R3は、水素、C1〜C8アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
Ar1は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される5もしくは6員のヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、CN、C3〜C7シクロアルキル、−O(C1〜C4アルキル)またはC1〜C6アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されており、後者の2個の基は、1個または複数のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
Ar2は、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される5もしくは6員のヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、CN、C3〜C7シクロアルキル、−O(C1〜C4アルキル)またはC1〜C6アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されており、後者の2個の基は、1個または複数のフルオロ原子で必要に応じて置換されている]。 - R2が水素であり、R1がフルオロまたはクロロである、請求項1に記載の化合物。
- Xが*−SO2NR3−であり、ここで、アスタリスクが付いている結合はAr1と結合している、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 前記基Ar2SO2−またはAr2N(R3)SO2−が、残りの分子とのAr1の結合点に対して、環Ar1のメタまたはパラ位にある、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 前記基Ar2SO2−またはAr2N(R3)SO2−が、残りの分子とのAr1の結合点に対して、環Ar1のオルト位にある、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- Ar 1 は、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびイミダゾリルから選択される、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- Ar 2 は、チエニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- Ar1およびAr2中の任意選択の置換基が、クロロ、フルオロ、−CNおよびメチルから選択される、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- {5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(チオフェン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸、
{5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸、
{5−フルオロ−3−[3−(ピリジン−3−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−2−メチルインドール−1−イル}酢酸、
{5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−4−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸、
{5−クロロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸、
{5−フルオロ−2−メチル−3−[5−(ピリジン−2−スルホニル)チアゾール−4−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸、
{5−フルオロ−2−メチル−3−[5−メチル−3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸、
{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(ピリジン−2−スルホニル)チアゾール−5−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸、若しくは
{3−[5−クロロ−3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}酢酸、
または
薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の化合物。 - {5−フルオロ−2−メチル−3−[3−(ピリジン−2−スルホニル)チオフェン−2−イルメチル]インドール−1−イル}酢酸、または薬学的に許容されるその塩である、請求項9に記載の化合物。
- 請求項1から10のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療用の組成物の製造のための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。
- 乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療用の組成物の製造のための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎を治療及び/又は予防するために用いる、有効量の請求項1から10のいずれかに記載の化合物を含む、治療薬及び/又は予防薬。
- 乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患を治療及び/又は予防するために用いる、有効量の請求項1から10のいずれかに記載の化合物を含む、治療薬及び/又は予防薬。
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