詳細な説明
本開示の特徴および他の詳細は、ここでより具体的に記載される。本発明をさらに記載する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に利用されているある特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分を考慮し、当業者により理解されているように読み取られるべきである。別段の定義がなされていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
定義
本明細書で意図されるように、「a」および「an」という用語は、文脈で明確に指示されていない限り単数ならびに複数の言及を含む。例えば、「集合エフェクター」という用語は、1個または複数のこのようなエフェクターを含むことができる。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、飽和した直鎖または分枝の炭化水素を指す。例示的アルキル基として、これらに限定されないが、本明細書でC1〜6アルキル、C1〜4アルキル、およびC1〜3アルキルとそれぞれ呼ばれる、1〜6、1〜4、または1〜3個の炭素原子の直鎖または分枝の炭化水素が挙げられる。例示的アルキル基として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−2−ブチル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分枝の炭化水素を指す。例示的アルケニル基として、これらに限定されないが、本明細書でC2〜6アルケニル、およびC3〜4アルケニルとそれぞれ呼ばれる、2〜6または3〜4個の炭素原子の直鎖または分枝の基が挙げられる。例示的アルケニル基として、これらに限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素に結合している直鎖または分枝のアルキル基(アルキル−O−)を指す。例示的アルコキシ基として、これらに限定されないが、本明細書でC1〜6アルコキシ、およびC2〜6アルコキシとそれぞれ呼ばれる1〜6または2〜6個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられる。例示的アルコキシ基として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分枝の炭化水素を指す。例示的アルキニル基として、これらに限定されないが、本明細書でC2〜6アルキニル、およびC3〜6アルキニル
とそれぞれ呼ばれる2〜6、または3〜6個の炭素原子の直鎖または分枝の基が挙げられる。例示的アルキニル基として、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」または「炭素環式基」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書でC3〜6シクロアルキルまたはC4〜6シクロアルキルとそれぞれ呼ばれる、例えば、3〜6、または4〜6個の炭素の飽和したまたは部分的に不飽和の炭化水素基を指す。例示的シクロアルキル基として、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、F、Cl、Br、またはIを指す。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」という用語は、本明細書で使用する場合、1個または複数のヘテロ原子、例えば1〜3個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄などを含有する単環式の芳香族5〜6員環系を指す。可能であれば、前記ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接する基(radical)に連結していてもよい。ヘテロアリール環の例として、これらに限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジンなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、当技術分野において承認されており、その環構造が1〜3個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄などを含む、飽和したまたは部分的に不飽和の4〜7員環構造を指す。可能であれば、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接する基に連結していてもよい。ヘテロシクリル基の例として、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフランなどが挙げられる。
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−OHを指す。
「処置」は、本明細書で使用する場合、ウイルス感染症を含む病態、疾患、障害、過程、状態または事象の軽減、予防、反転、回復または制御を含む。この状況において、「処置」という用語はさらに、ウイルス感染症の進行を阻害、遮断、反転、制限または制御するための薬物の使用を包含すると理解される。
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも1種の医薬的化合物と、場合によって医薬的に許容される担体とを含む物質の組成物を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的化合物」または「薬物」という用語は、遊離化合物、その治療に適切な塩、溶媒和物、例えば、水和物など、化合物もしくはその塩の特定の結晶形、または治療に適切な化合物のプロドラッグを指す。
「医薬的または薬理学的に許容される(pharmaceutically or pharmacologically acceptable)」は、動物、または適切にはヒトに投与された場合、有害な、アレルギー性または他の有害反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトの投与に対して、調製物は、FDA Office of Biologicsの基準により要求されているような滅菌性、発熱性、および一般的安全性ならびに純度の基準を満たすべきである。
「医薬的に許容される担体」または「医薬的に許容される添加剤」という用語は、本明細書で使用する場合、医薬的投与と適合性のある任意およびすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを指す。医薬的に有効な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は当技術分野で周知である。組成物はまた、補助的、追加的、または増強された治療的機能を提供する他の活性化合物も含有し得る。
本開示の化合物は、1個または複数のキラル中心を含有し、したがって、立体異性体として存在することができる。「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェニックな炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて「(+)」、「(−)」、「R」または「S」の記号により指定することができるが、当業者であれば、構造が暗示的にキラル中心を表し得ることを認識している。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびその混合物を包含する。命名法において、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、「(±)」で指定され得るが、当業者であれば、構造がキラル中心を暗示的に表し得ることを認識している。
本開示の化合物は、1個または複数の二重結合を含有し、したがって、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。記号
は、本明細書に記載されているような一重結合、二重結合または三重結合であってよい結合を表している。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「Z」または「E」立体配置として指定されており、ここで、「Z」および「E」という用語は、IUPAC基準に従い使用される。特に明記しない限り、二重結合を表す構造は、「E」と「Z」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、代わりに、「cis」または「trans」と呼ぶことができ、ここで、「cis」は二重結合と同じ側の置換基を表し、「trans」は二重結合の反対側の置換基を表す。
本開示の化合物は、炭素環または複素環を含有し、したがって、環の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。炭素環または複素環の周囲の置換基の配置は「Z」または「E」立体配置として指定され、ここで、「Z」および「E」という用語は、IUPAC基準に従い使用される。特に明記しない限り、炭素環または複素環を表す構造は、「Z」と「E」異性体の両方を包含する。炭素環または複素環の周囲の置換基はまた、「cis」または「trans」とも呼ぶことができ、ここで、「cis」という用語は環の平面と同じ側の置換基を表し、「trans」という用語は環の平面の反対側の置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「cis/trans」と指定されている。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称的中心もしくは立体中心を含有する市販の出発物質から合成により、またはラセミ混合物の調製、これに続く当業者に周知の分割方法により調製することができる。これらの分割方法は以下により例示される(1)エナンチオマー混合物のキラル補助基への結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる分離および光学的に純粋な生成物の補助基からの遊離、(2)光学活性分解剤を利用した塩形成、(3)キラル液体クロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的分離、または(4)立体選択的化学物質もしくは酵素試薬を使用した速度論的光学分割。ラセミ混合物はまた、周知の方法、例えば、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などによりこれらのエナンチオマー構成成分へと分割することができる。新規の立体中心を生ずる間、または予め存在する立体中心を変換する間に、単一の反応物が
立体異性体の不均等な混合物を形成する化学反応または酵素反応である立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択性変換とジアステレオ選択性変換の両方を包含し、キラル補助基の使用を含み得る。例えば、Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009を参照されたい。
本明細書で開示されている化合物は、医薬的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどとの溶媒和ならびに非溶媒和の形態で存在することができ、本発明が溶媒和と非溶媒和の形態の両方を包含することが意図される。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は単一の多形である。別の実施形態では、化合物は多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態である。
本発明はまた、1個または複数の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で列挙されているものと同一である、同位体標識した本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、重水素で置き換えられた1個または複数のH原子を有することができる。
ある特定の同位体標識した開示化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識したもの)は、化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した(すなわち、3H)および炭素14(すなわち、14C)同位体は、これらの調製の容易さおよび検出性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素(すなわち、2H)などによる置換は、これによって、より大きな代謝安定性から得られるある特定の治療的利点をもたらすことができ(例えば、in vivoでの半減期の増加または必要用量の削減)、したがってある状況では好ましいこともある。同位体標識した本発明の化合物は、非同位体標識した試薬を同位体標識した試薬で置換することによって、本明細書の実施例において開示されたものと類似の手順に従い一般的に調製することができる。
「治療に適切な塩」という用語は、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性であり、障害の処置に対して適切であり、これらの意図した使用に有効である、医薬的化合物の塩または両性イオンを指す。塩は、例えば、化合物の最終単離および精製の間に、または別に、化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、化合物は、適切な溶媒、例えば、これらに限定されないが、メタノールおよび水などに溶解し、少なくとも1当量の酸、例えば塩酸で処理することができる。得られた塩は、沈殿させ、ろ過により単離し、減圧下で乾燥させてもよい。代わりに、溶媒および過剰の酸を減圧下で除去して、塩を得ることもできる。代表的な塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。化合物のアミノ基はまた、塩化アルキル、臭化アルキル、およびヨウ化アルキルで四級化された、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどであってよい。
塩基付加塩は、例えば、医薬的化合物の最終的単離および精製の間、カルボキシル基と、適切な塩基との反応により(例えば、金属カチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウムなどの水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩など)、または有機の第1級、第2級、もしくは第3級アミンとの反応により調製することができる。第4級アミン塩は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミン、1−エフェナミン、およびN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来してもよい。
「治療に適切なプロドラッグ」という用語は、対象の組織と接触させて使用するのに適切であり、これらの意図した使用に対して有効であるこれらのプロドラッグまたは両性イオンを指す。「プロドラッグ」という用語は、in vivoで、例えば、血中の加水分解により医薬的化合物へと変換される化合物を指す。「プロドラッグ」という用語は、これらに限定されないが、「治療に適切なエステル」として公知の置換基を含有する化合物を指す。「治療に適切なエステル」という用語は、利用可能な炭素原子上の親分子に付加しているアルコキシカルボニル基を指す。より具体的には、「治療に適切なエステル」は、1個または複数の利用可能なアリール、シクロアルキルおよび/または複素環基上の親分子に付加しているアルコキシカルボニル基を指す。治療に適切なエステルを含有する化合物は一例であり、プロドラッグであると考えられる化合物の範囲を限定することを意図していない。プロドラッグエステル基の例として、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルが挙げられ、ならびに他のこのような基は当技術分野で公知である。プロドラッグエステル基の他の例は、T. Higuchi and
V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium
SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において見出され、両方とも本明細書に参照により援用されている。
「医薬有効量」および「有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、所望の処置レジメンに従い投与された場合、所望の治療効果または応答を導き出す医薬製剤の量を指す。米国特許出願公開第2011/0144086号明細書は、抗マラリア剤「形質胞体表面アニオンチャンネルの阻害剤」としてのいくつかのジアベンゾチアゼピン分子(DBT)の使用について記載している。しかし、抗ウイルス剤としてのDBT分子の研究は未だ報告されていない。
1.本明細書で企図される開示化合物は、一部の実施形態では、式1:
[式中、
Tは、−C(O)−、−CH2−C(O)−、−N(C(O)−CH3)−、−NH−、−O−、および−S(O)z−からなる群から選択され、zは、0、1または2であり、
Yは、C(R11)2、S(O)y、NRYおよびOであり、yは、0、1、または2であり、
RYは、H、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、
RLは、H、メチル、および−C(O)−C1〜3アルキルからなる群から選択され、
Lは、結合であるか、またはメチル(ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されている)、エテニル、ヒドロキシル、NR’R”、フェニル、複素環、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2個の置換基で場合によって置換されているC1〜4直鎖アルキレンであり、このC1〜4直鎖アルキレンは、−O−で分断されていてもよく、
R2は、H、
フェニルまたはナフチル(このフェニルまたはナフチルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、ヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい)、
O、NおよびSからそれぞれ独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール(この5〜6員のヘテロアリールは、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、ヘテロアリール、複素環、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、窒素上で、R’で場合によって置換されていてもよい)、
C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアル
キル(ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、=CNR’、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6アルコキシからなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されており、このC3〜10シクロアルキルは、場合によって架橋されたシクロアルキルでもよい)、ならびにO、NおよびSからそれぞれ独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する4〜6員のヘテロシクロアルキル(この4〜6員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6アルコキシからなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい)
からなる群から選択され、
R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、カルボキシベンジル、−C(O)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)、C1〜6アルコキシ、−C(O)−OH、−C(O)−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6アルコキシからなる群から独立して選択され、
出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、S(O)w−メチル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、フェニル、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい]および医薬的に許容されるその塩で表すことができる。
例えば、ある特定の実施形態では、Lは、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、またはCH2(CH2)−CH2−からなる群から選択することができる。例えば、ある特定の実施形態では、LはC2〜3アルキレンであり、または他の実施形態では、Lは、−CH2−CH2−、−CH2(CH2)−CH2−、−CH2−CH2(OH)−、−CH2−CH2(CH3OH)−、および−CH2−CH2(OH)−CH2−からなる群から選択される。Lは結合であってよい、または例えば、LはC2〜3アルキレン−O−であってよい。例えば、Lは−O−CH2−CH2(OH)−、−CH2−CH2(CH3OH)−、または−CH2−CH2(OH)−CH2−であってよい。他の実施形態では、Lは−O−である。
Yは、ある特定の実施形態では、S(O)y(式中、yは0、1または2である)、またはNRYであってよい。ある特定の実施形態では、yは0または2であり、例えば、YはSであってよい。
ある特定の他の実施形態では、R2はフェニルであり、例えば、R2はC1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシで置換されているフェニルであってよい。他の実施形態では、R2は、フッ素、塩素、C1〜6アルキル(1、2または3個のフッ素で場合によって置換されている)、C1〜6アルコキシ(1、2または3個のフッ素で場合によって置換されている)、ヒドロキシル、NR’R’’、−S(O)2−NR’R’’、ヘテロアリール、およびフェニル(ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルである。例えば、R2は、
からなる群から選択される5〜6員のヘテロアリールで置換されているフェニルであってよい。例示的実施形態では、R2は、
で置換されているフェニルである。
他の実施形態では、R2は、5〜6員のヘテロアリールであってよく、例えば、R2は、
からなる群から選択されてもよい。
別の実施形態では、R2は、上に記載されているように場合によって置換されていてもよい、4〜6員のヘテロシクロアルキルであってよい。例えば、R2は、
(式中、R32は、H、ハロゲン、フェニル、およびC1〜6アルキル(1、2または3個のハロゲンで場合によって置換されている)からなる群から選択され、R52は、H、ハロゲン、フェニル、およびC1〜6アルキル(1、2または3個のハロゲンで場合によって置換されている)からなる群から選択され、R42は、H、ハロゲン、フェニル、C1〜6アルキル(1、2または3個のハロゲンで場合によって置換されている)、C1〜6アルコキシ(1、2または3個のハロゲンで場合によって置換されている)、NH2、−OCH3、NHCH3、およびN(CH3)2からなる群から選択される)からなる群から選択されてもよい。
R42は、一部の実施形態では、出現する毎に、H、メチル、エチル、プロピル、−CF3、−CH2CH3、Cl、F、フェニル、−NH2、−OCH3、NHCH3、およびN(CH3)2からなる群から独立して選択されてもよい。
他の実施形態では、例えば、R2がヘテロアリールである場合、R2は、炭素上で、フッ素、塩素、フェニル、−NH2、NHC1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ選択される1または2個の置換基で場合によって置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、R11はCH2または−CH2(CH3)−である。
R2が、4〜6員のヘテロシクロアルキルまたはC4〜6シクロアルキルであり、例えば、R2が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびシクロブタンの群から選択される式1または1’の化合物もまた本明細書で企図されている。一実施形態では、R2は、
からなる群から選択される。
[式中、
YはS(O)yであり、yは0、1、2であり、
Lは、結合であるか、またはメチル(ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されている)、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2個の置換基で場合によって置換されているC1〜4直鎖アルキレンであり、
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されているフェニル、O、NおよびSからそれぞれ独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)、ならびにO、NおよびSからそれぞれ独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール(式中、5〜6員のヘテロアリールは、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、ヘテロアリール、複素環、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、窒素上で、R’で場合によって置換されていてもよい)から選択され、
R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O
)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)、C1〜6アルコキシ、−C(O)−OH、−C(O)−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6アルコキシからなる群から独立して選択され、
出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、S(O)w−メチル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、フェニル、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される化合物および医薬的に許容されるその塩もまた本明細書で企図される。
一部の実施形態では、式1,1’および/または1’’の化合物は、HおよびFから選択されるR7を有していてもよく、ならびに/またはR6は、HおよびFから選択され、ならびに/またはR5は、HおよびFから選択される。一部の実施形態では、式1,1’および/または1’’の化合物は、H、メチルおよびFからなる群から選択されるR10を有していてもよく、ならびに/またはR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、および/もしくはR11はHであってよい。
別の実施形態では、式2
[式中、
Rm’およびRmは、H、ハロゲン、C1〜6アルキル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、NR’R’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R22は、出現する毎に、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式
中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択され、
R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびNR’R’’からなる群から独立して選択され、
出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である))、C3〜6シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される化合物および医薬的に許容されるその塩が提供される。
例えば、式2の化合物は、HおよびFから選択されるR7を有していてもよく、ならびに/またはR6はHおよびFから選択され、ならびに/またはR5はHおよびFから選択され、ならびに/またはR10は、H、メチルおよびFからなる群から選択され、ならびに/またはR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれはHであってよい。
例えば、
(式中、R部分は上に記載されている)で表される化合物が本明細書に提供される。
例えば、一実施形態では、
(式中、R22は、例えば、
からなる群から選択される)で表される化合物が本明細書に提供される。
式3の化合物:
(式中、R3部分は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される)もまた提供される。R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、アミノ−シクロアルキル、フェニル、カルボニル−アルコキシ、スルホニル−アルキル、スルホニル−アミノ、およびスルホニル−アミノ−アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている。
加えて、式4の化合物
(式中、R4部分は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、およびピペラジニルからなる群から選択される)が提供される。R4は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、アミノ−シクロアルキル、フェニル、カルボニル−アルコキシ、スルホニル−アルキル、スルホニル−アミノ、およびスルホニルアミノ−アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
別の実施形態では、
[式中、
Yは、C(R11)2、S(O)y、NRYおよびOであり、yは、0、1、または2であり、
RYは、H、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、
Rm’およびRmは、H、ハロゲン、C1〜6アルキル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、C2〜6アルケニル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、NR’R’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され(例えば、Rm’およびRmは、ある特定の実施形態では、それぞれHであってよい)、
R62は、出現する毎に、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択され、
R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびNR’R’’からなる群から独立して選択され、
出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、およびC3〜6シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される化合物および医薬的に許容されるその塩が提供される。
一実施形態では、式5の化合物は、HおよびFから選択されるR7を有していてもよく、ならびに/またはR6はHおよびFから選択され、ならびに/またはR5はHおよびFから選択されてもよく、ならびに/またはR10はH、メチルおよびFからなる群から選択されてもよく、ならびに/またはR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11はHであってよい。
一部の実施形態では,式5のYはSであってよい。
[式中、
Yは、C(R11)2、S(O)y、NRYおよびOであり、yは、0、1、または2であり、
RYは、H、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、
Rm’およびRmは、H、ハロゲン、C1〜6アルキル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されてい
る)、C2〜6アルケニル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、NR’R’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され(例えば、Rm’およびRmは、ある特定の実施形態では、それぞれHであってよい)、
Rcは、HまたはC1〜6アルキルであり、
R72は、出現する毎に、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択され、
R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびNR’R’’からなる群から独立して選択され、
出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である))、およびC3〜6シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される化合物および医薬的に許容されるその塩もまた提供される。
一部の実施形態では、式6の化合物のRcはHもしくはメチル、例えば、Hであってよく、ならびに/またはR7はHおよびFから選択されてもよく、ならびに/またはR6はHおよびFから選択されてもよく、ならびに/またはR5はHおよびFから選択されてもよく、ならびに/またはR10はH、メチルおよびFからなる群から選択されてもよく、ならびに/またはR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11はHであってよい。
ある特定の実施形態では、式6のY部分はSである。
ある特定の実施形態では、
[式中、
Yは、C(R11)2、S(O)y、NRYおよびOであり、yは、0、1、または2であり、
RYは、H、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、
Rm’およびRmは、H、ハロゲン、C1〜6アルキル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、C2〜6アルケニル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、NR’R’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され(例えば、Rm’およびRmは、ある特定の実施形態では、それぞれHであってよい)、
Rcは、HまたはC1〜6アルキルであり、
R78は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択され、
R79は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択され、
R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびNR’R’’からなる群から独立して選択され、
出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1
、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される化合物および医薬的に許容されるその塩が本明細書に提供される。
RcはHまたはメチルである。
ある特定の実施形態では、式7の化合物はHとしてのRcを有していてもよく、ならびに/またはR7はHおよびFから選択されてもよく、ならびに/またはR6はHおよびFから選択されてもよく、ならびに/またはR5はHおよびFから選択されてもよく、ならびに/またはR10はH、メチルおよびFからなる群から選択されてもよく、ならびに/またはR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれはHであってよい。
例えば、本発明の開示はまた、部分的に、表1、2、3、4、5、6および7の化合物からなる群から選択される化合物を提供する。化合物:N−((2−メチルチアゾール−5−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド5−オキシド、N−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド5−オキシド、N−((2−メチルチアゾール−5−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド5,5−ジオキシド、N−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド5,5−ジオキシド、11−オキソ−N−(2−フェニルブチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド5,5−ジオキシド、N−(2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド5,5−ジオキシド、3’−(5,5−ジオキシド−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸、9−メチル−N−((2−メチルチアゾール−5−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、N−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)エチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f
][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド5,5−ジオキシド、N−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチル)−9−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、11−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキサミド、11−オキソ−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキサミド、11−オキソ−N−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキサミド、11−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキサミド、N−(2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)エチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキサミド、11−オキソ−N−(ピリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキサミド、N−(4−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェネチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキサミド、N−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキサミド、(Z)−N−((3−(メチルイミノ)プロパ−1−エン−2−イル)オキシ)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、11−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルオキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、11−オキソ−N−(4−(ピリミジン−5−イル)ベンジル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、N−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)エチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、2−クロロ−N−((2−メチルチアゾール−5−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、2−クロロ−11−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、2−クロロ−11−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、3−クロロ−N−((2−メチルチアゾール−5−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、3−クロロ−11−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、3−クロロ−11−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、11−メチル−N−((2−メチルチアゾール−5−イル)メチル)−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−3−カルボキサミド、11−メチル−6−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−3−カルボキサミド、11−メチル−6−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−3−カルボキサミド、2−クロロ−11−オキソ−N−(チアゾール−5−イルメチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、3−クロロ−11−オキソ−N−(チアゾール−5−イルメチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、11−メチル−6−オキソ−N−(チアゾール−5−イルメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−3−カルボキサミド、および11−オキソ−N−(2−(チアゾール−5−イル)プロパン−2−イル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド;または医薬的に許容されるその塩もまた本明細書で企図される。
第2の態様では、開示化合物の合成のための方法が提供される。本方法は、図1に例示されているような合成スキーム1に従う。試薬1および2を含む第1の混合物は、合成中間体3を生じるための合成ステップAのために形成される。合成ステップAは、有機溶媒、例えば、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジオキサン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、およびテトラヒドロフランなどの中で行ってもよい。反応は、塩基、例えば、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3、MgCO3、CaCO3、SrCO3、およびBaCO3などの炭酸塩の存在下で行ってもよい。
試薬1において、−YH部分は、−SH、−OH、および−N(R12)Hからなる群から選択され、R12は、水素およびアルキルからなる群から選択される。中間体3、4、5において、および生成物6において、−Y−部分は、−S−、−O−、および−N(R12)−からなる群から選択される。P1およびP2部分は、カルボキシル保護基、例えば、メトキシルまたはエトキシル基などから独立して選択される。ある場合には、P3およびP4の少なくとも1つは例えば、カルボベンジルオキシ(Cbz)、p−メトキシベンジル−カルボニル(MozまたはMeOZ)、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、カルバメート基、p−メトキシベンジル(PMB)、3,4−ジメトキシベンジル(DMPM)、p−メトキシフェニル(PMP)、トシル(Ts)、スルホンアミド(ノシルおよびNps)からなる群から選択されるアミノ保護基である。代わりに、−N(P3)(P4)部分は、適当な化学反応によりアミノ基に変換することができる基であってよい。例として、−N(P3)(P4)部分は、還元剤との反応によりアミノ(−NH2)部分へと変換される−NO2基であってよい。
合成ステップBでは、保護基P1およびP2を除去して、カルボキシル部分を生じる。P1およびP2がアルコキシ基である場合、これは、例えば、塩基または酸の存在下で加水分解により達成することができる。−N(P3)(P4)基は、上記で例示された通り、中間体4を生じるためにアミノ部分へと変換される。合成ステップCにおいて、中間体4のアミノ基は、他のフェニル部分上でカルボキシ基と反応し、中間体5の1,4−チアゼピン(thiazepan)−5−オン部分を形成する。このアミド結合の形成は、活性因子の追加によりスピードアップすることができる。例示的活性因子として、カルボジイミド、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、およびカルボニルジイミダゾール(CDI)など、ならびにトリアゾール(triazolo)、例えば、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBt)および1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール(HOAt)などが挙げられる。他の活性因子として、HBTU、HATU、HCTU、TBTU、およびPyBOPが挙げられる。
合成ステップDにおいて、中間体5を式R2NH2の分子と反応させて、アミド結合を作り出し、式6の生成物を生じる。合成ステップCと同様に、アミド結合の形成は、活性因子によりスピードアップすることができる。例示的合成スキームは図2において例示されている。
さらなる態様では、それを必要とする患者においてB型肝炎感染症を処置するための方法であって、対象または患者に、開示化合物の有効量を投与すること、ならびに/または第1の開示化合物、および場合によって、および追加の、異なる開示化合物(複数可)を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態では、それを必要とする患者においてB型肝炎感染症を処置するための方法であって、対象または患者に、開示化合物、または2種もしくはそれより多くの開示化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
本態様による使用では、適当な用量は、例えば、利用する特定の化合物、投与のモード、ならびに処置すべき感染症ならびに処置すべき特定の感染症の性質および重症度に応じて異なることが予想され、処置する医師の認識範囲内にある。通常、示された投与の用量は、約0.1〜約1000μg/kg(体重)の間の範囲にわたってもよい。ある場合には、化合物の投与の用量は、400μg/kg(体重)未満であってよい。他の場合、投与の用量は200μg/kg(体重)未満であってよい。さらに他の場合、投与の用量は約0.1〜約100μg/kg(体重)の間の範囲であってよい。用量は、1日1回、または、例えば、1日4回までの分割用量で、または持続放出形態で好都合に投与することができる。
化合物は、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、坐剤によって、任意の従来の経路、特に、経腸的、局所的、経口的、経鼻的に、または例えば、静脈内、筋肉内、皮下、もしくは腹腔内注射のための注射溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に投与することができる。適切な製剤および医薬組成物は、1種または複数の生理学的に許容される担体または添加剤を使用した従来の方式で製剤化されたもの、ならびに公知のものおよび市販のものおよび臨床現場で現在利用されているもののうちのいずれかを含む。したがって、化合物は、経口、頬側口腔、局所的、非経口、直腸もしくは経皮的投与のために、または吸入もしくは吹送法(経口または経鼻のいずれか)による投与に対して適切な形態で製剤化することができる。
経口投与に対して、医薬組成物は、例えば、医薬的に許容される添加剤、例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);フィラー(例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いた従来の手段により調製される錠剤もしくはカプセル剤の形態を取ってもよい。錠剤は当技術分野で周知の方法によりコーティングすることができる。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態を取ることもできるし、または使用前に水または他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提示することもできる。このような液体調製物は、医薬的に許容される添加物、例えば、懸濁剤(例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化した食用の脂肪);乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画された植物油);および保存剤(例えば、メチルまたはプロピル−p−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)などを用いた従来の手段により調製することができる。調製物はまた、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を適切に含有し得る。
経口投与のための調製物はまた、長期間にわたり活性化合物(複数可)の制御放出性または持続放出性を付与するように適切に製剤化することができる。頬側口腔の投与に対して、組成物は、当業者には公知の従来の方式で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態を取ってもよい。
開示化合物はまた、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤化することもできる。注射用の製剤は、保存剤を加えた、例えば、アンプル中の単位剤形または多回用量容器で提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態を取ることもでき、添加物、例えば、懸濁剤、安定化剤および/または分散剤などを含有することもできる。代わりに、化合物は、使用前に、適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水を用いて構成するための粉末の形態を取ってもよい。化合物はまた、例えば、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバター
または他のグリセリドなどを含有する坐剤または保持性浣腸剤として直腸投与のために製剤化してもよい。
ある場合には、開示化合物は、1種または複数の抗ウイルス剤と併用した組合せ療法の一部として投与することができる。例示的抗ウイルス剤として、ヌクレオシド類似体、インターフェロンα、および他の集合エフェクター、例えばヘテロアリールジヒドロピリミジン(HAP)、例えば、メチル4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(HAP−1)などが挙げられる。例えば、B型肝炎に罹患した患者を処置する方法であって、対象に、開示化合物の第1の量と、抗ウイルス剤、または他の抗HBV薬剤の第2の量、例えば、以下からなる群から選択される第2の化合物の第2の量とを投与することを含む方法が本明細書に提供される:別のHBVカプシド集合プロモーター(例えば、本明細書で開示されているある化合物または例えば、GLS4、BAY41−4109、AT−130、DVR−23(例えば、以下に描かれている通り)、
NVR3−778、NVR1221(コード);およびN890(以下に描かれている通り):
他のCpAM、例えば、参照により本明細書に援用されている以下の特許出願などにおいて開示されたものなど:WO2014037480、WO2014184328、WO2013006394、WO2014089296、WO2014106019、WO2013102655、WO2014184350、WO2014184365、WO2014161888、WO2014131847、WO2014033176、WO2014033167、およびWO2014033170;ウイルスポリメラーゼで干渉するヌクレオシド類似体、例えば、エンテカビル(Baraclude)、Lamivudine(Epivir−HBV)、Telbivudine(Tyzeka、Sebivo)、Adefovir dipivoxil(Hepsera)、Tenofovir(Viread)、テノホビルアラフェナミドフマレート(TAF)、テノホビル(tenofavir)のプロドラッグ(例えばAGX−1009)、L−FMAU(Clevudine)、LB80380(Besifovir)および:
ウイルス侵入阻害剤、例えば、Myrcludex Bおよび関連するリポペプチド誘導体など;HBsAg分泌阻害剤、例えば、REP 9AC’など、および以下に描かれているような関連する核酸ベースの両親媒性ポリマー、HBF−0529(PBHBV−001)、PBHBV−2−15:
および以下に描かれているようなBM601:
ヌクレオカプシド形成または統合の撹乱物質、例えば、NZ−4/W28Fなど:
cccDNA形成阻害剤:例えば、BSBI−25、CCC−0346、CCC−0975(以下に描かれている通り):
HBcを対象とするトランスボディ、例えば、Wang Y, et al, Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int. Immunopharmacol (2014)などに記載されているものなど(//dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028に掲載;抗ウイルス剤コアタンパク質変異型(例えば、それぞれ参照により援用されているWO/2013/010069、WO2014/074906に記載されているようなCp183−V124Wおよび関連する突然変異型など);HBx相互作用の阻害剤、例えば、HBV RNAを標的とする、RNAi、アンチセンスおよび核酸ベースのポリマーなど;例えば、RNAi(例えばALN−HBV、ARC−520、TKM−HBV、ddRNAi)、アンチセンス(ISIS−HBV)、または核酸ベースのポリマー:(REP2139−Ca);免疫賦活剤、例えば、Interferon alpha 2a(Roferon)、Intron A(インターフェロンアルファ2b)、Pegasys(ペグインターフェロンアルファ2a)、ペグ化IFN 2b、IFN ラムダ1aおよびPEG IFN ラムダ1a、Wellferon、Roferon、Infergen、リンホトキシンベータアゴニスト、例えば、CBE11およびBS1);非インターフェロン免疫強化剤、例えば、Thymosinアルファ−1(Zadaxin)およびInterleukin−7(CYT107)など;TLR−7/9アゴニスト、例えば、GS−9620、CYT003、Resiquimodなど;シクロフィリン阻害剤、例えば、NVP018など;OCB−030;SCY−635;Alisporivir;NIM811および関連するシクロスポリン類似体;ワクチン、例えば、GS−4774、TG1050、コア抗原ワクチン;SMAC模倣剤、例えば、ビリナパントなどおよび他のIAP−アンタゴニスト;エピジェネティックモジュレーター、例えば、KMT阻害剤など(EZH1/2、G9a、SETD7、Suv39阻害剤)、PRMT阻害剤、HDAC阻害剤、SIRTアゴニスト、HAT阻害剤、WDアンタゴニスト(例えば、OICR−9429)、PARP阻害剤、APE阻害剤、DNMT阻害剤、LSD1阻害剤、JMJD HDM阻害剤、およびブロモドメインアンタゴニスト;キナーゼ阻害剤、例えば、TKB1アンタゴニストなど、PLK1阻害剤、SRPK阻害剤、CDK2阻害剤、ATM&ATRキナーゼ阻害剤;STINGアゴニスト;Ribavirin;N−アセチルシステイン;NOV−205(BAM205);Nitazoxanide(Alinia)、Tizoxanide;SB 9200 Small Molecule Nucleic Acid Hybrid(SMNH);DV−601;Arbidol;FXRアゴニスト(例えば、GW4064およびFexaraminなど);抗体、治療用タンパク質、遺伝子療法、ならびにウイルスのコンポーネントを対象とした、または宿主タンパク質と相互作用する生物製剤。
一部の実施形態では、第1のおよび第2の量が一緒になって、医薬有効量を構成する。第1の量、第2の量、または両方は、単独療法として投与される各化合物の有効量と同じであってもよいし、それより多く、または少なくてもよい。開示化合物および抗ウイルス剤の治療有効量は、対象に同時投与することができ、すなわち、任意の所与の順序で、および同じまたは異なる投与経路で、同時にまたは別々に対象に投与することができる。ある場合には、最初に、例えば抗ウイルス剤の投与開始の1日もしくは数日前に、または1週もしくは数週間前に、開示化合物の投与を開始することが有利となり得る。さらに、追
加の薬物を上記組合せ療法と併用して付与することもできる。
別の実施形態では、開示化合物は、検出部分、例えば、蛍光体部分(このような部分は、例えば、ウイルスとの結合および/またはフォトン励起の際にある特定の光周波数を再発光する)とコンジュゲートしていてもよい(例えば、直接または分子リンカーを介して、開示化合物の遊離炭素、窒素(例えば、アミノ基)、または酸素(例えば、活性エステル)に共有結合的している)。企図される蛍光体として、AlexaFluor(登録商標)488(Invitrogen)およびBODIPY FL(Invitrogen)、ならびにフルオレセイン、ローダミン、シアニン、インドカルボシアニン、アントラキノン、蛍光性タンパク質、アミノクマリン、メトキシクマリン、ヒドロオキシクマリン、Cy2、Cy3などが挙げられる。検出部分とコンジュゲートしたこのような開示化合物は、例えば、in vitroもしくはin vivoでHBVもしくはHBV感染症の生物学的経路を検出するための方法において、および/または生物活性について新規化合物を評価する方法において使用することができる。
本明細書に記載されている化合物は、本明細書に含有された教示および当技術分野で公知の合成手順に基づくいくつかの方式で調製することができる。以下に記載されている合成法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ手順を含む、すべての提案された反応条件は、別段の指定がない限り、その反応に対して標準である条件となるように選択することができることが理解されている。分子の様々な部分上に存在する官能基は、提案された試薬および反応物と適合しているべきであることが、有機合成の当業者により理解されている。反応条件と適合性のない置換基は当業者には明らかであり、したがって、代替方法が示される。実施例に対する出発物質は市販のものであるか、または公知の物質から標準的な方法により容易に調製される。
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(6)の合成 − 共通中間体
メチル4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−3−ニトロベンゾエート(3)の合成:
不活性雰囲気下のメチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(30g、150.67mmol)のDMF(300mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(58.76g、180.8mmol)およびメチル2−メルカプトベンゾエート1(22.6mL、165.47mmol)を室温で加え、55〜60℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(1500mL)で希釈し、沈殿した固体をろ過することによって、粗生成物(crude)を得た。粗生成物を水(500mL)、ヘキサン(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物3を生成した(48.8g、93%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
メチル3−アミノ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)ベンゾエート(4)の合成:
不活性雰囲気下の化合物3(48g、138.32mmol)のMeOH(1000mL)中撹拌溶液に、オートクレーブ(圧力100psi)内で、水素雰囲気下、室温で10%Pd/C(20g、湿性)を加え、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、50%MeOH/CH2Cl2(500mL)で洗浄した。ろ液を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これをジエチルエーテル(200mL)でトリチュレートし、ヘキサン(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物4を生成した(40g、91%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
3−アミノ−4−((2−カルボキシフェニル)チオ)安息香酸(5)の合成:
化合物4(40g、126.18mmol)のTHF:H2O(5:1、400mL)
中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(26g、619.0mmol)を0℃で加え、室温に温め、48h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。2N HClで残渣のpHを約2に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物5を生成した(34.6g、95%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.1);1H NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.00 (br s, 2H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 2H).
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(6)の合成:
不活性雰囲気下の化合物5(31g、107.26mmol)のTHF(600mL)中撹拌溶液に、CDI(86.88g、536.29mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、2N HClで反応混合物をpH約4に酸性化した。得た固体をろ過し、トルエン(2×200mL)を使用して、さらに乾燥させることによって、白色の固体として、化合物6を生成した(26g、90%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 13.22 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 3H).
2−クロロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(14)の合成 − 共通中間体
5−クロロ−2−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾニトリル(9)の合成:
不活性雰囲気下の5−クロロ−2−フルオロベンゾニトリル7(1g、6.41mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.30g、7.05mmol)を室温で加え、40℃で加熱し、これに、(4−メトキシフェニル)メタンチオール8(1.08g、7.05mmol)を加え、60℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。3〜5%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物9を生成した(1g、54%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
5−クロロ−2−メルカプトベンゾニトリル(10)の合成:
不活性雰囲気下の化合物9(1g、3.47mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL)中撹拌溶液を70℃で5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発
物を真空下で除去することによって、粗製の化合物10を得(590mg)、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H).
メチル4−((4−クロロ−2−シアノフェニル)チオ)−3−ニトロベンゾエート(11)の合成:
不活性雰囲気下の化合物10(620mg、3.11mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.1g、3.42mmol)を室温で加え、40℃に加熱し、10min撹拌した。これに、メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(582mg、3.42mmol)を60℃で加え、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。25%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、薄黄色の固体として、化合物11を生成した(600mg、55%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
メチル3−アミノ−4−((4−クロロ−2−シアノフェニル)チオ)ベンゾエート(12)の合成:
不活性雰囲気下の化合物11(450mg、1.29mmol)の酢酸(15mL)中撹拌溶液に、鉄粉末(724mg、12.9mmol)を室温で加え、90℃に加熱し、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣をNaHCO3飽和溶液(15mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物を3%EtOAc/ヘキサン(2×5mL)でトリチュレートすることによって、薄黄色の固体として、化合物12を生成した(290mg、70%)。TLC:20%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−5−クロロ安息香酸(13)の合成:
化合物12(450mg、1.41mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、水(3mL)中水酸化カリウム(792mg、14.1mmol)を0℃で加え、90℃に加熱し、9h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。1N HClで残渣をpH約4.0に酸性化した。得た固体をろ過し、エーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物13を生成した(350mg、76%)。TLC:20%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.92 (br s, 2H), 7.89 (s,
1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (br s, 2H).
2−クロロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(14)の合成:
不活性雰囲気下の化合物13(30mg、0.09mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、CDI(45mg、0.27mmol)を室温で加え、7h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。2N HClで残渣をpH約4.0に酸性化した。得た固体をろ過し、エーテル(2×3mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物14を生成した(15mg、53%)。TLC:15%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.64 (s, 2H).
3−クロロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(21)の合成 − 共通中間体
4−クロロ−2−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾニトリル(16)の合成:
不活性雰囲気下の4−クロロ−2−フルオロベンゾニトリル15(1g、6.41mmol)のDMF(25mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.30g、7.05mmol)を室温で加え、40℃に加熱し、これに(4−メトキシフェニル)メタンチオール8(1.08g、7.05mmol)を加え、60℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。4%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物16を生成した(900mg、48%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33
(s, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
4−クロロ−2−メルカプトベンゾニトリル(17)の合成:
不活性雰囲気下の室温の化合物16(900mg、3.11mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL)中撹拌溶液を70℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、茶色の固体として、粗製の
化合物17を得た(527mg)。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.13 (s, 1H).
メチル4−((5−クロロ−2−シアノフェニル)チオ)−3−ニトロベンゾエート(18)の合成:
不活性雰囲気下の化合物17(550mg、2.76mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(988mg、3.04mmol)を室温で加え、40℃に加熱し、10min撹拌した。これに、メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(515mg、3.04mmol)を60℃で加え、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈した。得た固体をろ過し、15%EtOAc/ヘキサン(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物18を生成した(700mg、73%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
メチル3−アミノ−4−((5−クロロ−2−シアノフェニル)チオ)ベンゾエート(19)の合成:
不活性雰囲気下の化合物18(700mg、2.01mmol)の酢酸(15mL)中撹拌溶液に、鉄粉末(1.12g、20.11mmol)を室温で加え、90℃に加熱し、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を10%NaHCO3溶液(20mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物19を生成した(500mg、78%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−4−クロロ安息香酸(20)の合成:
化合物19(500mg、1.57mmol)のMeOH(6mL)中撹拌溶液に、水(6mL)中水酸化カリウム(1.32mg、23.5mmol)を0℃で加え、90℃に加熱し、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。1N HClで水層をpH約6.0に酸性化した。得た固体をろ過し、エーテル(2×7mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物20を生成した(375mg、74%)。TLC:20%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.67 (s, 1H).
3−クロロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(21)の合成:
不活性雰囲気下の化合物20(375mg、1.16mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、CDI(564mg、3.48mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(15mL)で希釈し、6N HClでpH約1.0に酸性化した。得た固体をろ過し、エーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物21を生成した(285mg、81%)。TLC:20%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.56 (br s, 2H), 10.90 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 4H).
1−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(28)の合成 − 共通中間体
メチル2−フルオロ−6−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾエート(23)の合成:
不活性雰囲気下のメチル2,6−ジフルオロベンゾエート22(10g、58.13mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール8(8.96g、58.13mmol)、炭酸セシウム(20.8g、63.95mmol)を0℃で加え、10℃に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×800mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10〜15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物23を生成した(7.5g、42%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.53-7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
メチル2−フルオロ−6−メルカプトベンゾエートの合成(24):
不活性雰囲気下の室温の化合物23(7.5g、24.5mmol)のトリフルオロ酢酸(100mL)中撹拌溶液を、60〜65℃に加熱し、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を除去し、真空下で乾燥させることによって、茶色のシロップとして、化合物24を得た(4.6g)。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7)。
メチル2−フルオロ−6−((4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ)ベンゾエート(25)の合成:
不活性雰囲気下のメチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(4.5g、22.61mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、化合物24(4.6g、粗製)、炭酸セシウム(11g、33.91mmol)を室温で加え、60〜65℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(600mL)で希釈し、1h撹拌した。沈殿した固体をろ過し、10%EtOAc/ヘキサン(2×20mL)でトリチュレートし(titurate)、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物25を生成した(7g、85%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
メチル2−((2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−6−フルオロベンゾエート(26)の合成:
不活性雰囲気下の化合物25(7.09g、19.17mmol)のMeOH(200mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(3.5g)を室温で加え、オートクレーブ内、水素下、80psiで16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、40%MeOH/CH2Cl2(3×500mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗製の化合物を20%EtOAc/ヘキサン(200mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合
物26を生成した(5g、78%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.45-7.36 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−6−フルオロ安息香酸(27)の合成:
化合物26(5g、14.92mmol)のTHF:H2O(5:1、90mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(3.13g、74.62mmol)を室温で加え、16h撹拌し、80℃に5h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(200mL)で希釈し、2N HClでpH約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物27を生成した(4g、87%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.1);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.89 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.14 -7.08 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (br s, 2H).
1−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(28)の合成:
不活性雰囲気下の化合物27(4g、13.02mmol)のTHF(100mL)中撹拌溶液に、CDI(10.56g、65.1mmol)を室温で加え、26h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を氷冷水(80mL)で希釈し、2N HClでpH約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物28を生成した(3.3g、88%)。TLC:15%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.33 (br s, 2H), 11.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H).
2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(35)の合成 − 共通中間体
メチル−5−フルオロ−2−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾエート(30)の合成:
アルゴン雰囲気下のメチル2,5−ジフルオロベンゾエート29(1g、5.80mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール8(985mg、6.39mmol)、炭酸セシウム(2.07g、6.39mmol)を室温で加え、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5〜7%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物30を生成した(700mg、40%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
メチル5−フルオロ−2−メルカプトベンゾエート(31)の合成:
アルゴン雰囲気下の室温の化合物30(700mg、2.28mmol)のトリフルオロ酢酸(7mL)中撹拌溶液を、60〜65℃に加熱し、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を除去し、真空下で乾燥させることによって、茶色のシロップとして、化合物31を得た(380mg、89%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.70-7.58 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
メチル5−フルオロ−2−((4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ)ベンゾエート(32)の合成:
アルゴン雰囲気下のメチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(350mg、1.75mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、化合物31(360mg、1.93mmol)、炭酸セシウム(1.14g、3.51mmol)を室温で加え、60〜65℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。7〜10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物32を生成した(500mg、78%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
メチル2−((2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−5−フルオロベンゾエート(33)の合成:
アルゴン雰囲気下の化合物32(500mg、1.36mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(300mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、20%MeOH/CH2Cl2(2×30mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。8〜10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、薄黄色の固体として、化合物33を生成した(300mg、66%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−5−フルオロ安息香酸(34)の合成:
アルゴン雰囲気下の化合物33(300mg、0.89mmol)のTHF:H2O(5:1、6mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(188mg、4.47mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(15mL)で希釈し、6N HClでpH約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物34を生成した(180mg、66%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99-12.96 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.64-5.61 (m, 2H).
2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(35)の合成:
アルゴン雰囲気下の化合物34(180mg、0.58mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、CDI(284mg、1.75mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を氷冷水(10mL)で希釈し、6N HClでpH約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物35を生成した(80mg、47%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H).
3−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(42)の合成 − 共通中間体
メチル4−フルオロ−2−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾエート(37)の合成:
不活性雰囲気下のメチル2−ブロモ−4−フルオロベンゾエート36(2g、8.58mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール8(1.58g、10.25mmol)、炭酸セシウム(4.18g、12.80mmol)を室温で加え、アルゴン雰囲気下で30minパージした。これに、Pd(dppf)2Cl2(306mg、0.42mmol)を加え、120℃に加熱し、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。7%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物37を生成した(1.6g、61%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
メチル4−フルオロ−2−メルカプトベンゾエート(38)の合成:
不活性雰囲気下の室温の化合物37(2.2g、7.18mmol)のトリフルオロ酢酸(30mL)中撹拌溶液を、90℃に加熱し、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、茶色のシロップとして、化合物38を得た(1.33g、粗製)。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8)。
メチル4−フルオロ−2−((4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ)ベンゾエート(39)の合成:
不活性雰囲気下のメチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(1.29g、6.93mmol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.93g、9.01mmol)および化合物38(1.2g、6.03mmol)を室温で加え、55〜60℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、沈殿した固体をろ過することによって、粗生成物を得た。粗生成物をペンタン(2×20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物39を生成した(1.5g、68%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
2−((4−カルボキシ−2−ニトロフェニル)チオ)−4−フルオロ安息香酸(40)の合成:
化合物39(1.5g、4.10mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(690mg、16.4mmol)を加え、80℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。2N HClで残渣のpHを約6に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物40を生成した(1.2g、86%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.46 (br s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−4−フルオロ安息香酸(41)の合成:
不活性雰囲気下の化合物40(1.2g、3.56mmol)のMeOH(50mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(300mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、MeOH(20mL)で洗浄した。ろ液を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これを10%EtOAc/n−ペンタン(50mL)でトリチュレートすることによって、オフホワイト色の固体として、化合物41を生成した(1g、91%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.96 (br s, 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H).
3−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(42)の合成:
不活性雰囲気下の化合物41(1g、3.25mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、CDI(1.61g、9.77mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、2N HClで反応混合物をpH約4に酸性化した。得た固体をろ過し、水(20mL)、エーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物42を生成した(760mg、80%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.24 (br s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H).
4−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(50)の合成 − 共通中間体
メチル2,3−ジフルオロベンゾエート(44)の合成:
不活性雰囲気下の2,3−ジフルオロ安息香酸43(1g、6.28mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、濃H2SO4(5mL)を0℃で加え、36h加熱還流させた。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(25mL)で希釈し、重曹飽和溶液(20mL)でpHを約8に調節し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物44を生成した(800mg、74%)。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.41-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
メチル3−フルオロ−2−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾエート(45)の合成:
不活性雰囲気下の化合物44(800mg、4.65mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール8(282mg、5.11mmol)、炭酸セシウム(1.66g、5.11mmol)を室温で加え、6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、エー
テル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物45を生成した(750mg、53%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.49-7.36 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H);
メチル3−フルオロ−2−メルカプトベンゾエート(46)の合成:
不活性雰囲気下の室温の化合物45(750mg、2.45mmol)のトリフルオロ酢酸(7mL)中撹拌溶液を、70℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、無色の液体として、化合物46を得た(1.1g、粗製)。粗生成物を次のステップで使用した。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8)。
メチル3−フルオロ−2−((4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ)ベンゾエート(47)の合成:
不活性雰囲気下の化合物46(5.96g、3.20mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(5.8g、2.91mmol)、炭酸セシウム(10.41g、3.20mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(25mL)で希釈した。得た固体をろ過し、ヘキサン(2×10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、化合物47を生成した(7.8g、73%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.75 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 3H).
メチル2−((2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−3−フルオロベンゾエート(48)の合成:
不活性雰囲気下の化合物47(670mg、1.83mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(150mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物48を生成した(500mg、81%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.58-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.59 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−3−フルオロ安息香酸(49)の合成:
化合物48(500mg、1.49mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(376mg、8.95mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(25mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×25mL)で洗浄した。2N HClで水層をpH約4に酸性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得、これをジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物49を生成した(300mg、65%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.68 (br s, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.28
(s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H);
4−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(50)の合成:
不活性雰囲気下の化合物49(300mg、0.97mmol)のTHF(15mL)中撹拌溶液に、CDI(474mg、2.92mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。4N HClで残渣のpHを約2に酸性化した。得た固体をろ過し、ジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物50を生成した(150mg、53%)。TLC:15%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.38 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H).
7−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(55)の合成 − 共通中間体
メチル2−フルオロ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−5−ニトロベンゾエート(52)の合成:
不活性雰囲気下のメチル2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゾエート51(9.0g、41.45mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、メチル2−メルカプトベンゾエート1(6.97g、41.45mmol)、炭酸セシウム(14.82g、45.60mmol)を0℃で加え、10℃に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(800mL)で希釈し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物52を生成した(11g、73%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04-7.92 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 6.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
メチル5−アミノ−2−フルオロ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)ベンゾエート(53)の合成:
不活性雰囲気下の化合物52(11g、30.13mmol)のMeOH(400mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(5g)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で
24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、30%MeOH/CH2Cl2(3×60mL)で洗浄した。ろ液を真空下で除去することによって、オフホワイト色の固体として、化合物53を生成した(6.5g、64%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.01-7.88 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.72 (dd, J
= 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
5−アミノ−4−((2−カルボキシフェニル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(54)の合成:
化合物53(6.5g、19.4mmol)のTHF:H2O(4:1、90mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(4g、97.01mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。2N HClで残渣のpHを約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物54を生成した(4.5g、75.6%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.19 (br s, 2H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (br s, 2H).
7−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(55)の合成:
不活性雰囲気下の化合物54(4.5g、14.65mmol)のTHF(100mL)中撹拌溶液に、CDI(11.88g、73.28mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、2N HClで反応混合物をpH約4にクエンチし、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物55を生成した(3.5g、83%)。TLC:15%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.61 (br s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 4H).
7,9−ジフルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(62)の合成 − 共通中間体
2,4,6−トリフルオロ−3−ニトロ安息香酸(57)の合成:
2,4,6−トリフルオロ安息香酸56(15g、85.22mmol)に、0℃で発煙硝酸(20mL)を10min滴下添加し、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、薄黄色の液体として、化合物57を生成した(20g)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2+0.05mLCH3COOH(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.12 (br s, 1H), 7.83 (td, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H).
メチル2,4,6−トリフルオロ−3−ニトロベンゾエート(58)の合成:
アルゴン雰囲気下の化合物57(20g)のMeOH(200mL)中撹拌溶液に、濃硫酸(20mL)を0℃で20min滴下添加し、48h加熱還流させた。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(500mL)で希釈し、EtOAc(4×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5〜8%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、薄黄色のシロップとして、化合物58を生成した(14g、2ステップにわたり70%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.88 (td, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
メチル2,6−ジフルオロ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−3−ニトロベンゾエート(59)の合成:
不活性雰囲気下の化合物58(14g、59.57mmol)のDMF(300mL)中撹拌溶液に、メチル2−メルカプトベンゾエート1(11.1g、66.07mmol)、炭酸セシウム(38.77g、119.14mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色のシロップとして、化合物59を生成した(14.5g、64%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.98 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
メチル3−アミノ−2,6−ジフルオロ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)ベンゾエート(60)の合成:
不活性雰囲気下の化合物59(18g、46.99)のMeOH(400mL)中撹拌溶液に、Pd/C(9g、50%湿性)を室温で加え、オートクレーブ(5kg/cm2圧力)内、水素雰囲気下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、MeOH(500mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮することによって、無色の半固体として、化合物60を生成した(15.1g、91%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.00-7.93 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.76-6.64 (m, 1H), 5.54-5.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
3−アミノ−4−((2−カルボキシフェニル)チオ)−2,6−ジフルオロ安息香酸(61)の合成:
化合物60(15.1g、39.42mmol)のTHF:H2O(4:1、250mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(8.3g、197.61mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で洗浄した。4N HClで水層のpHを約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、水(100mL)、ペンタン(100mL)で洗浄した。トルエン(150mL)を使用して、得た固体をさらに乾燥することによって、オフホワイト色の固体として、化合物61を生成した(11g、79%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 13.24 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (br s, 2H).
7,9−ジフルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(62)の合成:
アルゴン雰囲気下の化合物61(10g、30.76mmol)のTHF(200mL)中撹拌溶液に、CDI(14.9g、81.97mmol)を室温で加え、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(300mL)で希釈し、2N HClでpHを約3に調節した。得た固体をろ過し、水(100mL)、ペンタン(50mL)およびジエチルエーテル(150mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、赤レンガ色の固体として、化合物62を得た(2.83g、30%)。TLC:15%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.19 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.58- 7.48 (m, 3H).
2−メトキシ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(70) − 共通中間体
メチル5−メトキシ−2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾエート(64)の合成:
不活性雰囲気下のメチル2−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート63(2g、10.97mmol)のピリジン(8mL)中撹拌溶液に、トリフリン酸無水物(3.56g、12.62mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌し、40℃に加熱し、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(40mL)で希釈し、エーテル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl(40mL)、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5〜10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の液体として、化合物64を生成した(2.9g、85%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.50 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s,
3H), 3.84 (s, 3H).
メチル−5−メトキシ−2−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾエート(65)の合成:
不活性雰囲気下の化合物64(500mg、1.59mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール8(270mg、1.75mmol)、炭酸セシウム(1.035g、3.18mmol)を室温で加え、20min脱気した。これに、Pd(dppf)2Cl2(29.1mg、0.039mmol)を加え、110℃に加熱し、10h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10〜15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、薄黄色の固体として、化合物65を生成した(280mg、55%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.42 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
メチル2−メルカプト−5−メトキシベンゾエート(66)の合成:
不活性雰囲気下の室温の化合物65(280mg、0.88mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL)中撹拌溶液を70℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、茶色のシロップとして、化合物66を得た(170mg、粗製)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.8);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
メチル5−メトキシ−2−((4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ)ベンゾエート(67)の合成:
不活性雰囲気下の化合物66(150mg、0.75mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(164mg、0.82mmol)、炭酸セシウム(490mg、1.50mmol)を室温で加え、55〜60℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。1
5〜25%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物67を生成した(200mg、70%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
メチル2−((2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−5−メトキシベンゾエート(68)の合成:
不活性雰囲気下の化合物67(200mg、0.53mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(100mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下、26h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、50%CH2Cl2/MeOH(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。15〜20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物68を生成した(120mg、65%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.42 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−5−メトキシ安息香酸(69)の合成:
化合物68(120mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、5mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(72.5mg、1.72mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(10mL)で希釈し、6N HClでpH約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物69を生成した(80mg、73%)。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99 (br s, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H).
2−メトキシ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(70)の合成:
不活性雰囲気下の化合物69(80mg、0.25mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、CDI(122mg、0.75mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(10mL)で希釈し、6N HClでpH約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物70を生成した(40mg、53%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H).
7−メトキシ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(76) − 共通中間体
メチル4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロベンゾエート(72)の合成:
不活性雰囲気下のメチル4−フルオロ−2−メトキシベンゾエート71(500mg、2.50mmol)の硫酸(1mL)中撹拌溶液に、硝酸(0.125mL)、硫酸(0.5mL)の混合物を−5℃で加え、10min撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を10%NaHCO3溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物
をジエチルエーテル(2×5mL)でトリチュレートすることによって、オフホワイト色の固体として、化合物72を生成した(200mg、33%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
メチル2−メトキシ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−5−ニトロベンゾエート(73)の合成:
不活性雰囲気下の化合物72(200mg、0.81mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、メチル2−メルカプトベンゾエート1(151mg、0.89mmol)、炭酸セシウム(318mg、0.97mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×35mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物73を生成した(200mg、61%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.80 (s,
1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
メチル5−アミノ−2−メトキシ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)ベンゾエート(74)の合成:
不活性雰囲気下の化合物73(200mg、0.53mmol)のMeOH(15mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(100mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の粘着性固体として、化合物74を生成した(110mg、60%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80
(s, 3H).
5−アミノ−4−((2−カルボキシフェニル)チオ)−2−メトキシ安息香酸(75)の合成:
化合物74(110mg、0.31mmol)のTHF:H2O(5:1、3mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(66mg、1.58mmol)を室温で加え、70℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。6N HClで水層をpH約2に酸性化し、得た固体をろ過し、n−ヘキサン(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物75を生成した(70mg、70%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.78 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 3.68 (s, 3H).
7−メトキシ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(76)の合成:
不活性雰囲気下の化合物75(70mg、0.21mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、CDI(106mg、0.65mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、氷水(15mL)で希釈し、6N HClで酸性化し、得た固体をろ過し、20%EtOAc/ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物76を生成した(40mg、61%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.88 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
6−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(82)の合成 − 共通中間体
メチル4−ブロモ−3−メチル−5−ニトロベンゾエート(78)の合成:
不活性雰囲気下のメチル4−ブロモ−3−メチルベンゾエート77(500mg、2.18mmol)の硫酸:トリフルオロ酢酸(1:0.1、6.6mL)中撹拌溶液に、硝酸カリウム(231mg、2.29mmol)を0℃で加え、室温に温め、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油状物として、粗製の化合物78を生成した(540mg、95%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
メチル4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−3−メチル−5−ニトロベンゾエート(79)の合成:
不活性雰囲気下のメチル2−メルカプトベンゾエート1(575mg、2.18mmol)のDMF(6mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.42g、4.37mmol)、化合物78(385mg、2.29mmol)を室温で加え、65℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈
し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を生成した。CH2Cl2:n−ペンタン(1:4、5mL)を使用して粗生成物を再結晶化することによって、黄色の固体として、化合物79を生成した(120mg、16%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.49-7.45
(m, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89
(s, 3H), 2.35 (s, 3H).
メチル3−アミノ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−5−メチルベンゾエート(80)の合成:
不活性雰囲気下の化合物79(200mg、0.55mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、Pd/C(70mg)を室温で加え、水素雰囲気下で6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、黄色の固体として、粗製の化合物80を得た(175mg、96%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.96 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
3−アミノ−4−((2−カルボキシフェニル)チオ)−5−メチル安息香酸(81)の合成:
化合物80(160mg、0.48mmol)のTHF:H2O(3:1.5、4.5mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム(118mg、2.90mmol)を室温で加え、24h撹拌し、加熱還流させ、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(15mL)で希釈し、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、粗製の化合物81を生成した(140mg、96%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.00 (br s, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (br s, 2H), 2.25 (s, 3H).
6−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(82)の合成:
不活性雰囲気下の化合物81(140mg、0.46mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、CDI(375mg、2.31mmol)を室温で加え、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、1N HClで中和し、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、粗製の化合物82を生成した(120mg、91%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 4H), 7.51-7.44 (m, 2H), 2.56 (s, 3H).
7−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(88)の合成 − 共通中間体
4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ安息香酸(84)の合成:
不活性雰囲気下の4−フルオロ−2−メチル安息香酸83(500mg、3.24mmol)の濃硫酸(2.5mL)中撹拌溶液に、硝酸カリウム(655mg、6.49mmol)を0℃で加え、室温に温め、6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、粗生成物を得た。5%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、茶色のシロップとして、化合物84を生成した(300mg、60%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.56 (br s, 1H), 8.52 (
d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−2−メチル−5−ニトロ安息香酸(85)の合成:
不活性雰囲気下のメチル2−メルカプトベンゾエート1(514mg、3.08mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.81g、5.57mmol)、化合物84(560mg、2.78mmol)を室温で加え、60℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、1N HClでpHを約2に調節し、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物85を生成した(500mg、52%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.47 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
メチル3−アミノ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−5−メチルベンゾエート(86)の合成:
化合物85(500mg、1.45mmol)のTHF:H2O(2:1、15mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(300mg、7.31mmol)を室温で加え、8h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(15mL)で希釈し、1N HClでpHを約2に調節し、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、粗製の化合物86を生成した(500mg)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.51 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.2
Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
5−アミノ−4−((2−カルボキシフェニル)チオ)−2−メチル安息香酸(87)の合成:
不活性雰囲気下の化合物86(500mg)のMeOH(15mL)中撹拌溶液に、Pd/C(250mg)を室温で加え、水素雰囲気下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、オフホワイト色の固体として、粗製の化合物87を生成した(430mg)。TLC:MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1);LC−MS:84.24%;304.5(M++1);(カラム;X−Select CSH C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT3.75min。0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min)。
7−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(88)の合成:
不活性雰囲気下の化合物87(430mg)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、CDI(1.15g、7.09mmol)を室温で加え、18h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、1N HClで中和し、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、粗製の化合物88を生成した(290mg)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.69-7.68
(m, 2H), 7.67-7.44 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).
9−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(96) − 共通中間体、および7−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(88)共通中間体の合成 − 代替手法
4−フルオロ−2−メチル−3−ニトロ安息香酸(89)と4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ安息香酸(84)の混合物の合成:
不活性雰囲気下の4−フルオロ−2−メチル安息香酸83(10g、64.51mmol)の酢酸(50mL)中撹拌溶液に、発煙硝酸(50mL)を室温で加え、80℃に6h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈した。沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として
、化合物84と89の混合物を生成した(5.3g、40%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30 (br s, 2H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.9 5.9, Hz, 1H), 7.60 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.48 (s, 3H);(1H NMRは、化合物84と89の混合物を2:1の比で示した)。
メチル4−フルオロ−2−メチル−3−ニトロベンゾエート(91)およびメチル4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロベンゾエート(90)の合成:
アルゴン雰囲気下の化合物84および89(10g)のMeOH(100mL)中撹拌溶液に、0℃で濃硫酸(20mL)を加え、48h加熱還流させた。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、高粘度の無色のシロップとして、化合物90&91の混合物を生成した(6g)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.51 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 0.5H), 7.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.1 Hz, 0.5H), 3.87 (s, 4.5H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 1.5H);(1H NMRを化合物90:91の混合物を2:1の比を示した)。
メチル4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−2−メチル−3−ニトロベンゾエート(93)およびメチル4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−2−メチル−5−ニトロベンゾエート(92)の合成:
不活性雰囲気下の化合物90および91(11g)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、メチル2−メルカプトベンゾエート1(10.4g、61.97mmol)、炭酸セシウム(18.5g、56.81mmol)を0℃で加え、80℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体として、化合物93と92の混合物を生成した(12g)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);LC−MS:12.57%+81.14%;370.8(M++1);(カラム;X−Select CSH C18、(50×3.0mm、3.5μm);RT2.77min。0.05%Aq.TFA:ACN;0.8mL/min);RT4.05、4.14min。
メチル3−アミノ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−2−メチルベンゾエート(95)の合成およびメチル5−アミノ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−2−メチルベンゾエート(94)の合成:
不活性雰囲気下の化合物93および92(14g、粗製)のMeOH(500mL)中撹拌溶液に、Pd/C(1.4g、50%湿性)を室温で加え、水素雰囲気下、オートクレーブ(6kg/cm2圧力)内で18h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、MeOH(100mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(20mL)で再結晶化し、10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することによって、粘着性のオフホワイト色の固体として、化合物95(3g、30%)および94(8g、63%)を生成した。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (95): δ 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.22
(dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (94): δ7.94 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (td, J
=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
3−アミノ−4−((2−カルボキシフェニル)チオ)−2−メチル安息香酸(96)の合成:
化合物95(2g、6.04mmol)のTHF:H2O(4:1、50mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.5g、10.0mmol)を0℃で加え、室温に温め、48h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄した。4N HClで水層のpHを約1に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物96を生成した(1.2g、66%)。TLC:20%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 13.01 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.4, 6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H).
9−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(97)の合成:
アルゴン雰囲気下の化合物96(2.6g、4.30mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、CDI(3.5g、21.50mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、4N HClでpHを約2に調節した。得た固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物97を得た(1.6g、67%)。TLC:15%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.20 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 2.47 (s, 3H).
3−カルバモイル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(135)の合成 − 共通中間体
ジメチル2−((4−メトキシベンジル)チオ)テレフタレート(126)の合成:
不活性雰囲気下のジメチル2−ブロモテレフタレート125(1g、3.66mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール8(620mg、4.02mmol)、炭酸セシウム(2.38g、7.32mmol)、Pd(dppf)2Cl2(67mg、0.09mmol)を室温で加え、アルゴン下で30min撹拌し、110℃に加熱し、封管内で20h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンで使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物126を生成した(680mg、54%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.99
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
ジメチル2−メルカプトテレフタレート(127)の合成:
不活性雰囲気下の室温での化合物126(1.47g、4.24mmol)のトリフルオロ酢酸(25mL)中撹拌溶液を80℃に加熱し、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、薄緑色の半固体として粗製の化合物127を得(950mg)、これを、いかなる精製もせずに次のステップで使用した。TLC:15%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7)。
ジメチル2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ)テレフタレート(129)の合成:
不活性雰囲気下のtert−ブチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート128(400mg、1.65mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、化合物127(525mg、粗製)、炭酸セシウム(1.07g、3.31mmol)を室温で加え、60℃に加熱し、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5〜7%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物129を生成した(400mg、
54%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 400
MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
ジメチル2−((2−アミノ−4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)チオ)テレフタレート(130)の合成:
不活性雰囲気下の化合物129(1g、2.23mmol)のMeOH(50mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(500mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物を2%EtOAc/n−ペンタン(2×5mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物130を生成した(800mg、86%)。TLC:15%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.27 (s, 1H),
7.13-7.10 (m, 1H), 5.68 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
2−((2−アミノ−4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)チオ)テレフタル酸(131)の合成:
不活性雰囲気下の化合物130(250mg、0.59mmol)のTHF:H2O(4:1、10mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(123mg、2.99mmol)を室温で加え、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(25mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×25mL)で抽出した。2N HClで水層をpH約6に酸性化した。得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物131を生成した(180mg、77%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 13.16 (br s, 2H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.64 (br s, 2H), 1.55 (s, 9H).
8−(tert−ブトキシカルボニル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−カルボン酸(132)の合成:
不活性雰囲気下の化合物131(180mg、0.46mmol)のTHF(9mL)中撹拌溶液に、CDI(225mg、1.39mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(15mL)で希釈し、HClで酸性化した。得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物132を生成した(150mg、87%)。TLC:7%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 13.32 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 9H).
tert−ブチル3−カルバモイル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキシレート(134)の合成:
不活性雰囲気下の化合物132(150mg、0.40mmol)のDMF(9mL)中撹拌溶液に、HATU(307mg、0.80mmol)、塩化アンモニウム133(43mg、0.80mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.60mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈した。得た固体をろ過し、10%EtOAc/ヘキサン(2×5mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物134を生成した(95mg、63%)。TLC:7%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.76 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 1.52 (s, 9H).
3−カルバモイル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(135)の合成:
不活性雰囲気下の化合物134(95mg、0.25mmol)のEDC(10mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(293mg、2.56mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をろ
過した。得た固体を5%CH2Cl2(2×5mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物135を生成した(70mg、87%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.93 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.59 (s, 1H).
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−7−カルボン酸(140) − 共通中間体
メチル3−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−4−ニトロベンゾエート(137)の合成:
アルゴン雰囲気下のメチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート136(100mg、0.50mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(180mg、0.55mmol)を室温で加え、40℃に加熱した。これに、DMF(1mL)中メチル2−メルカプトベンゾエート1(93mg、0.55mmol)を3min滴下添加し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の結晶性固体として、化合物137を生成した(120mg、69%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
3−((2−カルボキシフェニル)チオ)−4−ニトロ安息香酸(138)の合成:
アルゴン雰囲気下の化合物137(100mg、0.26mmol)のTHF(7mL)中撹拌溶液に、水(3mL)中水酸化リチウム一水和物(28mg、0.66mmol)を室温で加え、加熱還流させ、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、水(20mL)で希釈し、1N HClでpHを約2に調節した。得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物138を生成した(72mg、85%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.49 (br s, 2H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz,
1H).
4−アミノ−3−((2−カルボキシフェニル)チオ)安息香酸(139)の合成:
アルゴン雰囲気下の化合物138(70mg、0.20mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(10mg)を加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、MeOH(2×5mL)で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物139を生成した(53mg、90%)。TLC:20%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.91 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 2H).
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−7−カルボン酸(140)の合成:
アルゴン雰囲気下の化合物139(50mg、0.17mmol)の乾燥THF(3mL)中撹拌溶液に、CDI(84mg、0.51mmol)を0℃で加え、室温に温め、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を1N HCl(3mL)、水(10mL)でクエンチした。得た固体をろ過し、エーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物140を生成
した(28mg、61%)。TLC:20%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.10 (br s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
8−アミノジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11(10H)−オン(145)の合成 − 共通中間体
メチル2−((4−アミノ−2−ニトロフェニル)チオ)ベンゾエート(142)の合成:
不活性雰囲気下の4−フルオロ−3−ニトロアニリン141(500mg、3.20mmol)のDMF(6mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.14g、3.50mmol)を室温で加え、40℃に加熱した。これに、DMF(1mL)中メチル2−メルカプトベンゾエート1(592mg、3.50mmol)を3min滴下添加し、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(35mL)で希釈し、CH2Cl2(2×35mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、茶色のシロップとして、化合物142を生成した(600mg、62%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.91
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.10 (s, 1H),
6.87-6.84 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
2−((4−アミノ−2−ニトロフェニル)チオ)安息香酸(143)の合成:
不活性雰囲気下の化合物142(600mg、1.98mmol)のTHF:H2O(10:3、13mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(406mg、9.90mmol)を室温で加え、60℃に加熱し、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。HClで水層をpH約2に酸性化した。得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オレンジ色の固体として、化合物143を生成した(350mg、61%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H).
2−((2,4−ジアミノフェニル)チオ)安息香酸(144)の合成:
不活性雰囲気下の化合物143(350mg、1.20mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(100mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をn−ペンタン(2×10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物144を生成した(250mg、80%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.60 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02-4.98 (m, 4H).
8−アミノジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11(10H)−オン(145)の合成:
不活性雰囲気下の化合物144(150mg、0.57mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、HOBt(233mg、1.73mmol)、EDCI.HCl(330
mg、5.19mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.87mmol)を0℃で加え、室温に温め、6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(30mL)で希釈した。得た固体をろ過し、ヘキサン(2×10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物145を生成した(80mg、57%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.40 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.31 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 5.46 (s, 2H).
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸5−酸化物(156)の合成 − 共通中間体
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸5−酸化物(156)の合成:
不活性雰囲気下の6(2.5g、9.21mmol)のCH2Cl2(50mL)中撹拌溶液に、m−クロロ過安息香酸(1.59g、9.21mmol)を室温で加え、48h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物から揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た(the reaction mixture was the volatiles were removed in vacuo to obtain the crude)。粗生成物を10%MeOH/CH2Cl2(2×5mL)、イソプロパノール(10mL)でトリチュレートすることによって、白色の固体として、化合物156を生成した(2.3g、87%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2+0.05mL CH3COOH(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.36 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.85-7.66 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H);
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸5,5−ジオキシド(159)の合成 − 共通中間体
メチル11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキシレート(157)の合成:
アルゴン雰囲気下の6(500mg、1.84mmol)のMeOH:CH2Cl2(1:1、20mL)中撹拌溶液に、CH2N2(N−ニトロソメチルウレア(0.95g、9.2mmol)+KOH(0.51g、9.22mmol)を使用してインサイチュで調製)を0℃で加え、室温に温め、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物157を生成した(450mg、86%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H).
メチル11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキシレート5,5−ジオキシドの合成(158):
157(5g、17.54mmol)の酢酸(25mL)中撹拌溶液に、水性の30%過酸化水素(100mL)を0℃で加え、50℃に温め、72h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、得た固体をろ過し、水(100mL)、10%EtOAc/ヘキサン(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物158を生成した(3.5g、64%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.93-7.83 (m, 3H), 3.88 (s, 3H).
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸5,5−ジオキシド(159)の合成:
化合物158(3.5g、11.04mmol)のTHF:MeOH:H2O混合物(2:2:1、25mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.3g、33.12mmol)を0℃で10min少しずつ加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、1N HClでpH約2に酸性化した。得た固体をろ過し、イソプロピルアルコール(15mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物159を得た(2.8g、84%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.65 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03-7.82 (m, 6H).
5−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸(164)の合成 − 共通中間体
メチル4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)−3−ニトロベンゾエート(161)の合成:
不活性雰囲気下のメチル2−アミノ安息香酸160(5g、33.07mmol)のNMP(13mL)中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(18mL、103.46mmol)、メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(9.87g、49.61
mmol)を室温で加え、封管内で120℃に加熱し、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、1h撹拌した。得た固体をろ過し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物161を生成した(3.2g、29%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ11.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 3.87 (s, 6H).
メチル4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−ニトロベンゾエート(162)の合成:
不活性雰囲気下の化合物161(3g、9.09mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(5.9g、18.15mmol)、ヨウ化メチル(0.84mL、13.59mmol)を室温で加え、6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(60mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物162を生成した(2.73g、88%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H),
3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
メチル5−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキシレート(163)の合成:
不活性雰囲気下の化合物162(2.73g、7.93mmol)の酢酸(36mL)中撹拌溶液に、鉄粉末(7g、127.2mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、2h撹拌し、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をCH2Cl2(200mL)に溶解し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物163を生成した(2g、91%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
5−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸(164)の合成:
化合物163(2g、7.09mmol)のTHF:H2O(1:1、80mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(900mg、21.42mmol)を室温で加え、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。2N HClで残渣のpHを約2に調節した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物164を生成した(1.7g、89%)。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H).
5−エチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸(167)の合成 − 共通中間体
メチル4−(エチル(2−(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)−3−ニトロベンゾエート(165)の合成:
不活性雰囲気下の化合物161(2.9g、8.78mmol)のDMF(40mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(6g、18.46mmol)、ヨウ化エチル(1.06m
L、12.82mmol)を室温で加え、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(60mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得、これをn−ペンタン(20mL)でトリチュレートすることによって、薄黄色の固体として、化合物165を生成した(2.8g、89%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.05 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
メチル5−エチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキシレート(166)の合成:
不活性雰囲気下の化合物165(2.8g、7.82mmol)の酢酸(40mL)中撹拌溶液に、鉄粉末(6.8g、125.1mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、2h撹拌し、セライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物166を生成した(2.2g、96%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.35 (br s, 1H), 7.70
(dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J =
7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 5H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
5−エチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸(167)の合成:
化合物166(2.1g、7.09mmol)のTHF:H2O(1:1、60mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(890mg、21.26mmol)を室温で加え、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。2N HClで残渣のpHを約2に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、水(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物167を生成した(1.6g、80%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 19.7, 8.2 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7
.5 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
5−ベンジル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸(170)の合成 − 共通中間体
メチル4−(ベンジル(2−(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)−3−ニトロベンゾエート(168)の合成:
不活性雰囲気下の化合物161(2.5g、7.57mmol)のDMF(40mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(4.92g、15.15mmol)、臭化ベンジル(1.34mL、11.36mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(60mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の高粘度のシロップとして、化合物168を生成した(3g、91%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.56- 7.50 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
メチル5−ベンジル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキシレート(169)の合成:
不活性雰囲気下の化合物168(950mg、2.26mmol)の酢酸(10mL)中撹拌溶液に、鉄粉末(2g、36.36mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をCH2Cl2(200mL)中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物169を生成した(800mg、98%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.42 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48- 7.34 (m, 4H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz,
1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H).
5−ベンジル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸(170)の合成:
化合物169(2g、5.58mmol)のTHF:H2O(1:1、80mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(703mg、16.73mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。6N HClで残渣のpHをpH約2に酸性化し、1h撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物170を生成した(1.5g、78%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.87 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.47- 7.21 (m, 7H), 7.16-7.04 (m, 2H), 5.02 (br s, 2H).
3−メトキシ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(P−42)の合成
メチル4−メトキシ−2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾエート(P−36)の合成:アルゴン雰囲気下のメチル2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾエートP−35(1g、5.49mmol)のピリジン(5mL)中撹拌溶液に、トリフリン酸無水物(1mL、6.31mmol)を0℃で滴下添加し、室温に温め、2h撹拌し、40℃に加熱し、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(25mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl(15mL)、水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物P−36を生成した(1.58g、92%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78
(s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
メチル−4−メトキシ−2−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾエート(P−37)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−36(1g、3.18mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(539mg、3.50mmol)、炭酸セシウム(2g、6.36mmol)を室温で加え、アルゴン下で20min脱気した。これに、Pd(dppf)2Cl2(233mg、0.31mmol)を加え、80℃で加熱し、8h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×35mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5〜7%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物P−37を生成した(340mg、30%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 6H).
メチル2−メルカプト−4−メトキシベンゾエート(P−38)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−37(330mg、1.03mmol)のトリフルオロ酢酸(5mL)中撹拌溶液を加熱還流させ、6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、茶色のシロップとして、粗製の化合物P−38
を得(340mg)、これを、さらにいかなる精製もせずに、次のステップで使用した。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7)。
メチル4−メトキシ−2−((4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ)ベンゾエート(P−39)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−38(200mg、1.01mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート(201mg、1.01mmol)、炭酸セシウム(656mg、2.02mmol)を室温で加え、40℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物P−39を生成した(280mg、74%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.08-6.93 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 3H).
メチル2−((2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−4−メトキシベンゾエート(P−40)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−39(270mg、0.71mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(80mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、CH2Cl2(2×25mL)で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物P−40を生成した(180mg、79%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79-6.72
(m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.21-6.14 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 5H), 3.85 (s, 3H),
3.65 (s, 3H).
2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−4−メトキシ安息香酸(P−41)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−40(160mg、0.46mmol)のTHF:H2O(2:1、6mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(96mg、2.30mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、水(20mL)で希釈し、1N HClでpH約6に酸性化した。得た沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物P−41を生成した(85mg、粗製)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 2H), 7.95
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.58
(br s, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.60 (s, 3H).
3−メトキシ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(P−42)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物41(80mg、0.25mmol)のTHF(8mL)中撹拌溶液に、CDI(203mg、1.25mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、水(20mL)で希釈し、希HClで酸性化した。得た沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物P−42を生成した(50mg、粗製)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.18 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H
), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.16-7.07 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).
2−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(P−51)の合成
メチル2−ヒドロキシ−5−メチルベンゾエート(P−44)の合成:2−ヒドロキシ−5−メチル安息香酸P−43(2g、13.15mmol)のMeOH(65mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下の硫酸(0.65mL)を室温で加え、加熱還流させ、20h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を氷水(50mL)で希釈し、エーテル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を10%NaHCO3水溶液(pHが中性になるまで)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色の液体として、化合物P−44を得た(2g、92%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
メチル5−メチル−2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾエート(P−45)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−44(2g、12.04mmol)のピリジン(8mL)中撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.3mL、13.85mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌し、40℃に加熱し、8h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(50mL)で希釈し、エーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)、1N HCl(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。3〜5%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の液体として、化合物P−45を生成した(2.6g、72%)。TLC:7%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s,
3H), 2.42 (s, 3H).
メチル2−((4−メトキシベンジル)チオ)−5−メチルベンゾエート(P−46)
の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−45(1g、3.35mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(568mg、3.69mmol)、炭酸セシウム(2.18g、6.71mmol)を室温で加え、20min脱気した。これに、Pd(dppf)2Cl2(61.4mg、0.083mmol)を加え、110℃に加熱し、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。3〜5%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物P−46を生成した(290mg、29%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.21 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
メチル2−メルカプト−5−メチルベンゾエート(P−47)の合成:アルゴン雰囲気下の室温での化合物P−46(200mg、0.66mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL)中撹拌溶液を70〜75℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、黄色のシロップとして、化合物P−47を生成した(100mg、粗製)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
メチル2−((4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ)−5−メチルベンゾエート(P−48)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−47(100mg、0.50mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート(100mg、0.55mmol)、炭酸セシウム(326mg、1.00mmol)を室温で加え、60℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物P−48を生成した(100mg、55%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
メチル2−((2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−5−メチルベンゾエート(P−49)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−48(400mg、1.10mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(200mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、50%MeOH/CH2Cl2(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。7〜10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、薄黄色の固体として、化合物P−49を生成した(220mg、60%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−5−メチル安息香酸(P−50)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−49(220mg、0.66mmol)のTHF:H2O(5:1、6mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(139mg、3.32mmol)を室温で加え、20h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(15mL)で希釈し、6N HClでpH約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物P−50を生成した(110mg、55%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.96 (br s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 (br s, 2H), 2.26 (s,
3H).
2−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(P−51)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−50(110mg、0.36mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、CDI(176mg、1.08mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を氷冷水(20mL)で希釈し、6N HClでpH約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物P−51を生成した(60mg、58%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.21 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
3−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(P−8)の合成
メチル4−メチル−2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾエート(P−2)の合成:アルゴン雰囲気下のメチル2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾエートP−1(950mg、5.70mmol)のピリジン(9.5mL)中撹拌溶液に、トリフリン酸無水物(1.05mL、6.20mmol)を0℃で滴下添加し、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を6N HClで酸性化し、ジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。2%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の液体として、化合物P−2を生成した(1.2g、71%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
メチル2−((4−メトキシベンジル)チオ)−4−メチルベンゾエート(P−3)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物2(600mg、2.01mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(341mg、2.21mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4.02mmol)を室温で加え、アルゴン下で20min脱気した。これに、Pd(dppf)2Cl2(36.8mg、0.05mmol)を加え、100℃に加熱し、48h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×35mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。3%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、粘着性固体として、化合物3を生成した(200mg、33%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 H
z, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
メチル2−メルカプト−4−メチルベンゾエート(P−4)の合成:アルゴン雰囲気下の室温での化合物P−3(200mg、0.65mmol)のトリフルオロ酢酸(4mL)中撹拌溶液を80℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗製の化合物P−4を得(115mg)、これを、さらにいかなる精製もせずに、次のステップで使用した。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8)。
メチル2−((4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ)−4−メチルベンゾエート(P−5)の合成:アルゴン雰囲気下のメチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート(120mg、0.60mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、化合物P−4(115mg、粗製)、炭酸セシウム(392mg、1.20mmol)を室温で加え、60℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×35mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物P−5を生成した(120mg、55%)。TLC:15%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
メチル2−((2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−4−メチルベンゾエート(P−6)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−5(120mg、0.33mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(60mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、n−ペンタン(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、黄色の粘着性固体として、化合物P−6を生成した(90mg、82%)。TLC:15%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.65
(br s, 2H), 3.85-3.84 (m, 6H), 2.13 (s, 3H).
2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−4−メチル安息香酸(P−7)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−6(90mg、0.27mmol)のTHF:H2O(2:1、3mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(56mg、1.35mmol)を室温で加え、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。水層を2N HClで酸性化し、得た固体をろ過し、n−ヘキサン(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物P−7を生成した(60mg、73%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.95 (br s, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.57 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H).
3−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(P−8)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物P−7(60mg、0.19mmol)のTHF(4mL)中撹拌溶液に、CDI(96mg、0.59m
mol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、水(20mL)で希釈し、希HClでpH約3に酸性化した。得た沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物P−8を生成した(45mg、80%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.12 (br s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
化合物の調製
化合物6に類似の酸(化合物14、21、28、35、42、50、55、62、70、76、82、88、97、135、140、145、150、155、156、159、164、167、170、P−8、P−42、P−51)を上述されているように合成し、市販のアミンを使用するか、または手順A、B、C、D、E、F、G、Hを利用して調製したアミンを使用することによって、最終生成物に変換した。結果を表1に示す。
手順A:
アルゴン雰囲気下の6(50mg、0.18mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、EDCI.HCl(50mg、0.22mmol)、HOBt(35mg、0.22mmol)、2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩187(50mg、0.22mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.55mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、1h撹拌した。粗生成物をEtOAcで抽出するか、または沈殿した物質をそのまま真空下で乾燥させるか、またはトリチュレートするか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の化合物を生成した。
手順B:
アルゴン雰囲気下の6(40mg、0.14mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、ピリジン−3−アミン182(15mg、0.16mmol)、HATU(84mg、0.22mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.29mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(15mL)で希釈し、得た沈殿物をろ過するか、またはEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAcで抽出するか、または沈殿した物質をそのまま真空下で乾燥させるか、トリチュレートするか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の化合物を生成した。
手順C:
アルゴン雰囲気下の化合物35(50mg、0.17mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.03mL、0.34mmol)または(0.06mL、0.69mmol)、DMF(0.01mL)を0℃で加え、10℃に温め、2
〜3h撹拌した。反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
アルゴン雰囲気下の粗製の酸塩化物(70mg、粗製)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、2−クロロ−4−フルオロアニリン184(25mg、0.17mmol)およびピリジン(0.07mL、0.86mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl(20mL)、10%NaHCO3溶液(30mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。沈殿した物質をそのまま真空下で乾燥させるか、またはトリチュレートするか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー/分取HPLCにより精製するか、または酸−塩基で処理することによって、所望の化合物を生成した。
手順D:
アルゴン雰囲気下の6(40mg、0.14mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、CDI(71.7mg、0.17mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。これに、(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン172(33.8mg、0.17mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.29mmol)を加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応物質を水(15mL)で希釈し、1h撹拌した。沈殿物をろ過するか、またはEtOAcもしくはCH2Cl2で抽出し、得た固体を真空下で乾燥させるか、またはカラムクロマトグラフィーで精製するか、またはトリチュレートすることによって、所望の生成物を生成した。
手順E:
アルゴン雰囲気下の6(40mg、0.14mmol)の塩化チオニル(1mL)中撹拌溶液を、90℃に加熱し、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、酸塩化物を得(50mg、粗製)、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。2−アミノピリジン181(15mg、0.16mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下のピリジン(0.035mL)、酸塩化物(50mg、粗製)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これを、2%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物を生成した。
手順F:
アルゴン雰囲気下の化合物35(50mg、0.17mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、エチル2−アミノ−2−(ピリジン−2−イル)アセテート塩酸塩249(26mg、0.17mmol)、ホスホン酸プロピル無水物(EtOAc中約50%溶液、0.22mL、0.34mmol)、NMM(0.037mL、0.34mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、水(20mL)で希釈するか、または反応混合物のpHを約8に調節し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーをよって、またはトリチュレートして粗生成物を精製することによって、所望の生成物を生成した。
手順G:
アルゴン雰囲気下の化合物159(100mg、0.33mmol)のCH3CN(2
mL)中撹拌溶液に、マイクロ波バイアル内、室温でチアゾール−2−アミン231(36mg、0.36mmol)、ホスホン酸プロピル無水物(EtOAc中約50%溶液、0.8mL、1.32mmol)およびNMM(0.14mL、1.32mmol)を加え、100℃に加熱し、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、水(20mL)で希釈し、沈殿した固体をろ過した。得た固体をそのまま真空下で乾燥させるか、またはトリチュレートするか、またはカラムクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を生成した。
手順H:
アルゴン雰囲気下の化合物159(100mg、0.33mmol)のCH2Cl2(12mL)中撹拌溶液に、EDCI.HCl(188.8mg、0.98mmol)、6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン241(61mg、0.36mmol)およびDMAP(120.7mg、0.98mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、トリチュレートすることによって、所望の生成物を生成した。
合成のために使用される代表的な市販のアミン
化合物の合成のためのアミンの調製
2−シクロヘキシルエタンアミン塩酸塩(261)の合成:
アルゴン雰囲気下の2−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)エタンアミン260(500mg、4.00mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(50mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、MeOH(2×5mL)で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2:EtOAc(1:1、2mL)、1N HCl(4mL)中ジエチルエーテルでトリチュレートすることによって、白色の固体として、化合物261を生成した(250mg、38%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.79 (br s, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66-1.59 (m, 5H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 3H), 0.91-0.84 (m, 2H).
2−(4−フルオロフェノキシ)エタン−1−アミン塩酸塩(265)の合成
2−(4−フルオロフェノキシ)アセトニトリル(264)の合成:アルゴン雰囲気下の4−フルオロフェノール262(1.74mL、18.96mmol)のアセトン(5
0mL)中撹拌溶液に、炭酸カリウム(6.5g、47.40mmol)、クロロアセトニトリル263(1mL、15.80mmol)を室温で加え、加熱還流させ、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaOH溶液(30mL)、水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、茶色のシロップとして、化合物264を生成した(2.4g、90%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.06-7.01 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.73 (s, 2H).
2−(4−フルオロフェノキシ)エタン−1−アミン塩酸塩(265)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物264(200mg、1.32mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、HCl(0.3mL)、Pd/C(90mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で撹拌し、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物265を生成した(130mg、65%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.31-8.28 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
2−(4−フルオロシクロヘキシル)エタン−1−アミン塩酸塩(269)の合成
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトニトリル(267)の合成:アルゴン雰囲気下の2−(4−オキソシクロヘキシル)アセトニトリル266(200mg、1.45mmol)のEtOH(10mL)中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(82.7mg、2.18mmol)を0℃で加え、10〜15℃に温め、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(2mL)でクエンチし、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色のシロップとして、化合物267を生成した(180mg、89%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.62-3.55 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.40-1.16 (m, 2H).
2−(4−フルオロシクロヘキシル)アセトニトリル(268)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物267(180mg、1.29mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、DAST(313mg、1.94mmol)を−20℃で加え、室温に温め、6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5〜7%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物268を生成した(35mg、
19%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 500
MHz): δ 4.88-4.79 (m, 1H), 2.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 3H), 1.57-1.33 (m, 4H).
2−(4−フルオロシクロヘキシル)エタン−1−アミン塩酸塩(269)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物268(35mg、0.24mmol)のエーテル(5mL)中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(18.8mg、0.49mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、0〜5℃で反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液(10mL)でクエンチし、エーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をエーテル(3mL)に溶解し、エーテル(10mL)中2N HClをゆっくりと加え、1h撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、化合物269を生成した(12mg、33%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.81 (br s, 2H), 4.87 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 2.82-2.77 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 6H), 1.20 (t, J = 10.0 Hz, 2H).
3−メトキシ−3−メチルブタン−1−アミンの合成(273)
3−メトキシ−3−メチルブチル4−メチルベンゼンスルホネート(271)の合成:アルゴン雰囲気下の3−メトキシ−3−メチルブタン−1−オール270(1g、8.46mmol)のピリジン(15mL)中撹拌溶液に、塩化トシル(1.6g、8.46mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣をNaHCO3飽和溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色のシロップとして、化合物271を生成した(1.8g、78%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz,
2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.87 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 1.12 (s, 6H).
1−アジド−3−メトキシ−3−メチルブタン(272)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物271(1g、3.67mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(478mg、7.34mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、白色の固体として、化合物272を生成した(525mg、76%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 3.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.78 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H).
3−メトキシ−3−メチルブタン−1−アミン(273)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物272(400mg、2.79mmol)のEtOH(5mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(250mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。80%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物273を生成した(320mg、33%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.18 (s, 3H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H),
1.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H).
3−フェニル−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(277)の合成
3−フェニル−3−(ピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(276)の合成:シンナモニトリル274(500mg、3.87mmol)のH2O(15mL)中撹拌溶液に、ピロリジン275(412mg、5.80mmol)、硝酸セリウムアンモニウム(2.1g、3.87mmol)を室温で加え、60℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物を、25%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、無色のシロップとして、化合物276を生成した(300mg、39%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.31 (m, 5H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.89-1.72 (m, 4H).
3−フェニル−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(277)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物276(150mg、0.75mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(57mg、1.50mmol)、H2SO4(0.04mL、0.75mmol)を0℃で加え、室温に温め、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和した硫酸ナトリウムでクエンチし、反応混合物を、セライトでろ過し、EtOAc(2×5mL)で洗浄した。揮発物を真空下で除去することによって、オフホワイト色の固体として、化合物277を生成した(100mg、65%)。TLC:10%MeOH/EtOAc(Rf:0.3);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.31-7.30 (m, 5H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.59-2.40 (m, 4H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.10 -2.04 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 6H).
2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(283)の合成
3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(279)の合成:3−アミノプロパン酸278(5g、51.02mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(25mL)およびBoc−無水物(11.3mL、51.02mmol)を0℃で加え、室温に温め、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。水層をジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄し、4M HClでpHを約6に調節し、ジエチルエーテル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(100mL)、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物279を得た(8g、79%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.18 (br s, 1H), 6.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.11
(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
tert−ブチル(3−(2−アセチルヒドラジニル)−3−オキソプロピル)カルバメート(281)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物279(1g、5.29mmol)のCH2Cl2(15ML)中撹拌溶液に、EDCI.HCl(1.3g、6.87mmol)、HOBt(714mg、5.29mmol)、トリエチルアミン(0.99ML、6.87mmol)、酢酸ヒドラジド280(430mg、5.82mmol)を0℃で加え、室温に温め、1.5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(5mL)で希釈し、CH2Cl2(4×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物281を生成した(610mg、50%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.70 (s, 2H), 6.73 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
tert−ブチル(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)カルバメート(282)の合成:アルゴン雰囲気下のトリフェニルホスフィン(428mg、1.63mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、ヨウ素(414mg、1.63mmol)を加え、15min撹拌した。これに、トリエチルアミン(0.47mL、3.26mmol)、化合物281(200mg、0.81mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。4%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、粗製の化合物282を生成した(360mg)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H NMRは、主要な不純物として、化合物とTPP
Oの混合物を示した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.68-7.49 (m, 不純物として48H-TPPO), 6.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(283)の合成:化合物282(350mg)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下の0℃で1,4−ジオキサン(4mL)中4N HClを加え、室温に温め、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物をCH2Cl2(2mL)、ジエチルエーテル(5mL)およびn−ペンタン(5mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、茶色の固体として粗製の化合物283を生成した(60mg)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.1)。
(2−エチルチアゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩の合成(292)
エチル2−クロロ−3−オキソプロパノエート(286)の合成:アルゴン雰囲気下のエチル2−クロロアセテート284(5g、40.98mmol)および285(3.03g、40.98mmol)のジイソプロピルエーテル(100mL)中撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(5.49g、45.08mmol)を0℃で10min少しずつ加え、室温に温め、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、5N HClを使用して、反応混合物のpHを約6に調節した。得た固体をろ過し、ジエチルエーテル(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、薄茶色のシロップとして、化合物286を生成した(6g)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);LC−MS:21.49%+75.58%;149.0(M+−1);(カラム;X−Select C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT0.56min、0.77min。5Mm Aq.NH4OAc:ACN 0.8mL/min)。
エチル2−エチルチアゾール−5−カルボキシレート(288)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物286(1g)のエタノール(25mL)中撹拌溶液に、プロパンチオアミド287(594mg、6.67mmol)、乾燥硫酸マグネシウム(4g)を室温で加え、24h加熱還流させた。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、EtOAc(2×100mL)で希釈した。合わせた有機抽出物を重曹飽和溶
液(2×100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。6%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、茶色のシロップとして、化合物288を生成した(330mg、27%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.29 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(2−エチルチアゾール−5−イル)メタノール(289)(SAP−MA1426−31)の合成:不活性雰囲気下の水素化アルミニウムリチウム(205mg、5.40mmol)の乾燥THF(15mL)中撹拌懸濁液に、化合物288(500mg、2.70mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、20%水酸化ナトリウム水溶液(3mL)でクエンチし、セライトでろ過し、EtOAc(3×100mL)で洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、薄黄色の固体として、化合物289を生成した(310mg、80%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.01 (q,
J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
5−(クロロメチル)−2−エチルチアゾール(290)(SAP−MA1426−34)の合成:不活性雰囲気下の化合物289(300mg、2.09mmol)のCH2Cl2(15ML)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.6mL、4.20mmol)、DMAP(25.6mg、0.21mmol)および塩化メシル(0.19mL、2.51mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、薄黄色のシロップとして、化合物290を生成した(500mg、粗製)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);LC−MS:30.71%;162.0(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.14min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。
5−(アジドメチル)−2−エチルチアゾール(291)(SAP−MA1426−35)の合成:不活性雰囲気下の化合物290(500mg、2.26mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(294mg、4.52mmol)を室温で加え、80℃に16h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。15%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、薄黄色のシロップとして、化合物291を生成した(250mg、71%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.56 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
(2−エチルチアゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩(292)の合成:化合物291(250mg、1.48mmol)のTHF:H2O(5:1、12mL)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(780mg、2.97mmol)を室温で加え、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。トルエン(2×5mL)を使用して、得た固体をさらに乾燥させることによって、粗製のアミンを得た。
上記化合物をCH2Cl2(5mL)に溶解し、不活性雰囲気下の1,4−ジオキサン(4mL)中4N HClを、0℃で加え、30min撹拌した。揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、EtOAc(2mL)、ジエチルエーテル(2mL)およびペンタン(5mL)でトリチュレートすることによって、オフホワイト色の固体として、化合物292を生成した(180mg、68%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.48 (br s, 3H), 7.74 (s, 1H), 4.25 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
(2−イソプロピルチアゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩(298)の合成
エチル2−イソプロピルチアゾール−5−カルボキシレート(294)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物286(3.05g)のエタノール(60mL)中撹拌溶液に、2−メチルプロパンチオアミド293(1.5g、14.56mmol)、乾燥硫酸マグネシウム(5g)を室温で加え、24h加熱還流させた。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を重曹飽和溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。2%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、茶色のシロップとして、化合物294を生成した(550mg、17%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(2−イソプロピルチアゾール−5−イル)メタノール(295)の合成:不活性雰囲気下の化合物294(550mg、2.76mmol)の乾燥THF(10mL)中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(210mg、5.52mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、15%水酸化ナトリウム水溶液(3mL)でクエンチし、セライトでろ過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、薄黄色のシロップとして、化合物295を生成した(360mg、83%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3)。1H NMR (40
0MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 5.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.6, 0.6
Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
5−(クロロメチル)−2−イソプロピルチアゾール(296)の合成:不活性雰囲気下の化合物295(350mg、2.23mmol)のCH2Cl2(20mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.64mL、4.45mmol)、DMAP(27.2mg、0.22mmol)および塩化メシル(0.2mL、2.67mmol)を0℃で加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、薄黄色のシロップとして、化合物296を生成した(500mg、粗製)。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);LC−MS:70.54%;175.8(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.34min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。
5−(アジドメチル)−2−イソプロピルチアゾール(297)の合成:不活性雰囲気下の化合物296(500mg、2.26mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(445mg、6.85mmol)を室温で加え、80℃に16h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。8%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の液体として、化合物297を生成した(255mg、63%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.67 (s,
1H), 4.69 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 8H).
(2−イソプロピルチアゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩(298)の合成:化合物297(250mg、1.37mmol)のTHF:H2O(5:1、12mL)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(720mg、2.74mmol)を室温で加え、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。トルエン(2×5mL)を使用して、得た固体をさらに乾燥させることによって、粗製のアミンを得た。
上記粗製の化合物をCH2Cl2(5mL)に溶解し、不活性雰囲気下の1,4−ジオキサン(10mL)中4N HClを0℃で加え、30min撹拌した。揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これをEtOAc(2mL)、ジエチルエーテル(2mL)およびペンタン(5mL)でトリチュレートすることによって、低融点の吸湿性固体として、化合物298を生成した(170mg、65%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (br s, 2H),
7.72 (s, 1H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz,
6H)
(2−メトキシチアゾール−5−イル)メタンアミン(300)の合成
(2−メトキシチアゾール−5−イル)メタンアミン(300)の合成:アルゴン雰囲気下のナトリウム金属(46.6mg、2.02mmol)をMeOH(5mL)にゆっくりと加え、封管内で15min撹拌した。これに、(2−クロロロチアゾール−5−イル)メタンアミン299(100mg、0.67mmol)を加え、反応混合物を80℃に3h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を20%MeOH/CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗製の化合物300を得た(32mg、33%)。粗生成物を、精製せずに、次のステップで使用した。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);LC−MS:90.34%;145.0(M++1);(カラム;X−Select CSH C18、(50×3.0mm、3.5μm);RT0.88min。2.5mM Aq.NH4OOCH+5%ACN:ACN+5%2.5mM Aq.NH4OOCH;1.2mL/min)。
5−(アミノメチル)チアゾール−2−アミン二塩酸塩(303)の合成
tert−ブチル((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−5−イル)メチル)カルバメート(302)の合成:2−アミノチアゾール−5−カルボニトリル301(300mg、2.40mmol)のMeOH(50mL)中撹拌溶液に、Boc−無水物(1.5mL、7.20mmol)、ニッケル(II)クロリド(571mg、2.40mmol)を0℃で加えた。これに、水素化ホウ素ナトリウム(638mg、16.80mmol)を0℃で10min少しずつ加え、室温に温め、18h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣をEtOAc(100mL)および水(75mL)で希釈し、セライトでろ過した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色のシロップとして、化合物302を得た(300mg)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.24 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
5−(アミノメチル)チアゾール−2−アミン二塩酸塩(303)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物302(300mg)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(5mL)中4N HClを0〜5℃で加え、室温に温め、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を減圧下で除去した。得た固体をCH2Cl2(5mL)、EtOAc(5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物303を生成した(120mg、HCl塩)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.31 (br
s, 1H), 8.53 (br s, 2H), 8.14 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 4.07 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
4−(アミノメチル)−N−メチルチアゾール−2−アミン塩酸塩(308)の合成
tert−ブチル((2−クロロロチアゾール−4−イル)メチル)カルバメート(305)の合成:(2−クロロロチアゾール−4−イル)メタンアミン304(200mg、1.35mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.6mL、4.14mmol)およびBoc−無水物(0.6mL、2.7mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。水層をCH2Cl2(50mL)で洗浄し、水(50mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、薄黄色の粘着性固体として、化合物305を得た(200mg、60%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.56
(br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H).
tert−ブチル((2−(メチルアミノ)チアゾール−4−イル)メチル)カルバメート(307)の合成:封管内、アルゴン雰囲気下の化合物305(100mg、0.41mmol)とメチルアミン306(5mL、EtOH中33%溶液)の混合物に、アルゴン雰囲気下のジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.21mmol)を室温で加え、120℃に16h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。70%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の粘着性固体として、化合物307を生成した(90mg、92%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.05
(d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H).
4−(アミノメチル)−N−メチルチアゾール−2−アミン塩酸塩(308)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物307(90mg、0.37mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(3mL)中4N HClを0℃で加え、室温に温め、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。粗生成物をジエチルエーテル(5mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、茶色の固体として、化合物308を生成した(70mg、HCl塩)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.1);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.73-9.27 (m, 1H), 8.39 (br s, 3H), 7.35 (s, 1H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.95
(s, 3H).
4−(アミノメチル)−N,N−ジメチルチアゾール−2−アミン塩酸塩(310)の合成
tert−ブチル((2−(ジメチルアミノ)チアゾール−4−イル)メチル)カルバメート(310)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物305(100mg、0.41mmol)のCH3CN(3mL)中撹拌溶液に、封管内、ジメチルアミン塩酸塩310(648mg、8.06mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.21mmol)を室温で加え、120℃で54h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をEtOAc(2×50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物310を生成した(80mg、77%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.08 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
4−(アミノメチル)−N,N−ジメチルチアゾール−2−アミン塩酸塩(311)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物310(100mg、0.38mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(3mL)中4N HClを0℃で加え、室温に温め、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。粗生成物をジエチルエーテル(5mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物311を生成した(75mg、HCl塩)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.1);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (br s, 3H), 7.38 (s, 1H), 4.10 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H).
(4−エチルチアゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩(319)の合成
エチル2−クロロ−3−オキソペンタノエート(313)の合成:アルゴン雰囲気下のエチル3−オキソペンタノエート312(1g、6.94mmol)のCH2Cl2(20mL)中撹拌溶液に、塩化スルフリル(0.56ML、6.94mmol)を0℃で加え、室温に温め、6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、無色の液体として、粗製の化合物313を生成した(1g)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.66-5.55 (m, 1H), 5.66-5.55 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.73-2.67 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
エチル4−エチルチアゾール−5−カルボキシレート(315)の合成:不活性雰囲気下の化合物313(1g、粗製)のEtOH(10mL)中撹拌溶液に、チオホルムアミド314(3.3g、55.55mmol)を室温で加え、80℃で加熱し、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。40%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物315を生成した(300mg、30%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);LC−MS:51.18%;185.9(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.24min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。
(4−エチルチアゾール−5−イル)メタノール(316)の合成:不活性雰囲気下の化合物315(300mg、1.62mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(123mg、3.24mmol)を0℃で加え、室温に温め、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、10%NaOH飽和溶液(1mL)で反応混合物をクエンチし、セライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。30%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物316を生成した(200mg、86%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.86 (s, 1H), 5.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J
= 5.5 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5−(クロロメチル)−4−エチルチアゾール(317)の合成:不活性雰囲気下の化合物316(200mg、1.39mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.4mL、4.17mmol)、塩化メシル(0.3mL、2.79mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をNaHCO3飽和溶液(5mL)でクエンチした。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体として、化合物317を得た(200mg、粗製)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.76
(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5−(アジドメチル)−4−エチルチアゾール(318)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物317(400mg、2.48mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(322mg、4.96mmol)を室温で加え、80℃に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の液体として、粗製の化合物318を生成した(350mg)。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5)。
(4−エチルチアゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩(319)の合成:化合物318(350mg)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(1.3g、5.20mmol)を室温で加え、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。
粗生成物をCH2Cl2(2mL)で希釈し、0℃に冷却し、4N HCl 1,4−ジオキサン(5mL)をアルゴン雰囲気下で加え、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これを、ジエチルエーテル(2×5mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物319を生成した(136mg)。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);LC−MS:89.95%;142.9(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT1.29min。0.025% Aq.TFA+5%ACN:ACN+5% 0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。
(4−イソプロピルチアゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩(327)の合成
エチル2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノエート(321)の合成:アルゴン雰囲気下のエチル4−メチル−3−オキソペンタノエート320(5g、31.64mmol)のトルエン(50mL)中撹拌溶液に、塩化スルフリル(4.26g、31.64mmol)を0℃で加え、室温に温め、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、茶色のシロップとして、粗製の化合物321を生成した(6g)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8)。
エチル4−イソプロピルチアゾール−5−カルボキシレート(323)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物321(2.1g)のエタノール(30mL)中撹拌溶液に、チオホルムアミド322(0.667g、10.93mmol)を室温で加え、30h加熱還流させた。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、重曹飽和溶液(100mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、茶色のシロップとして、粗製の化合物323を生成した(230mg、11%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);LC−MS:93.64%;199.9(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.49min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5% 0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。
(4−イソプロピルチアゾール−5−イル)メタノール(324)の合成:不活性雰囲気下の化合物323(230mg、1.15mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(87mg、2.28mmol)を0℃で加え、室温に温め、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(10mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(5mL)でクエンチし、セライトでろ過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイトの固体として、粗製の化合物324を生成した(112mg)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 5.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.64 (d,
J = 5.5 Hz, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
5−(クロロメチル)−4−イソプロピルチアゾール(325)の合成:不活性雰囲気
下の化合物324(112mg)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.21mL、2.13mmol)、塩化メシル(0.08mL、0.97mmol)を0℃で加え、室温に温め、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、NaHCO3溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、茶色の高粘度のシロップとして、化合物325を生成した(126mg)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);LC−MS:87.83%;175.8(M++1);(カラム;Ascentis Express
C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.30min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5% 0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。
5−(アジドメチル)−4−イソプロピルチアゾール(326)の合成:不活性雰囲気下の化合物325(126mg、0.53mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(70mg、1.07mmol)を室温で加え、80℃に4h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、高粘度のシロップとして、粗製の化合物326を生成した(82mg、63%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
(4−イソプロピルチアゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩(327)の合成:化合物326(80mg、0.43mmol)のTHF:H2O(4:1、10mL)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(230mg、0.87mmol)を室温で加え、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。トルエン(2×5mL)を使用して、得た固体をさらに乾燥させることによって、粗生成物を得た。
粗製の化合物をCH2Cl2(3mL)に溶解し、不活性雰囲気下の1,4−ジオキサン(2mL)中4N HClを0℃で加え、1h撹拌した。揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これをジエチルエーテル(2mL)で洗浄することによって、オフホワイト色の固体として、化合物327を生成した(42mg、50%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 4.24 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(4−クロロロチアゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩(337)の合成
チアゾリジン−2,4−ジオン(329)の合成:2−クロロ酢酸328(5g、52.9mmol)のH2O(10mL)中撹拌溶液に、チオウレア314(3.80g、52.9mmol)を加え、0℃で30min撹拌し、濃HCl(6mL)を15min滴下添加し、110℃に加熱し、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、30min撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物329を生成した(3.2g、47%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br s. 1H), 4.15 (s, 2H).
2,4−ジクロロチアゾール−5−カルボアルデヒド(330)の合成:アルゴン雰囲気下の0℃の化合物329(2.7g、23.07mmol)のDMF(1.23mL、15.98mmol)中混合物に、オキシ塩化リン(8.15mL、87.17mmol)を0℃で15min滴下添加し、室温に温め、1h撹拌し、120℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水にゆっくりと注ぎ入れ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和溶液(100mL)、水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、茶色の油状物質として、化合物330を生成した(1.4g、33%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H).
2,4−ジクロロ−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)チアゾール(331)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物330(1.4g、7.73mmol)のトルエン(20mL)中撹拌溶液に、エタン−1,2−ジオール(1.43g、23.20mmol)、p−トルエンスルホン酸(133mg、0.77mmol)を0℃で加え、110℃で加熱し、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を10%NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィ
ーにより粗生成物を精製することによって、黄色の油状物質として、化合物331を生成した(1.7g、98%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.04 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H).
4−クロロ−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)チアゾール(332)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物331(1.7g、7.55mmol)のTHF(20ML)中撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(3.9mL、9.82mmol、THF中2.5M溶液)を−78℃で10min滴下添加し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の油状物質として、化合物332を生成した(1.1g、76%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.74 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H).
4−クロロロチアゾール−5−カルボアルデヒド(333)の合成:化合物332(1.1g、5.75mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(6mL)中の5Nの水性HClを0℃で加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をブライン(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和した炭酸水素ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油状物質として、化合物333を生成した(800mg、95%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.11 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
(4−クロロロチアゾール−5−イル)メタノール(334)の合成:不活性雰囲気下の化合物333(750mg、5.10mmol)の乾燥THF(20mL)中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(193mg、5.10mmol)を0℃で加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、30%水酸化ナトリウム水溶液(3mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油状物質として、化合物334を生成した(520mg、68%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR (CDCl3, 500
MHz): δ 8.69 (m, 1H), 4.88 (s, 2H).
(4−クロロロチアゾール−5−イル)メチルメタンスルホン酸(335)の合成:不活性雰囲気下の化合物334(520mg、3.48mmol)のCH2Cl2(15mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.23mL、8.71mmol)および塩化メシル(0.34mL、4.18mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和したNaHCO3(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、茶色の液体として、化合物335を生成した(600mg、粗製)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ8.74 (s, 1H), 4.79
(s, 2H), 1.44 (s, 3H).
5−(アジドメチル)−4−クロロロチアゾール(336)の合成:不活性雰囲気下の化合物335(600mg、2.64mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(343mg、5.28mmol)を室温で加え、100℃に4h加熱し
た。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油状物質として、化合物336を生成した(250mg、54%)。TLC:8%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.74 (s, 1H), 4.58 (s, 2H).
(4−クロロロチアゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩(337)の合成:化合物336(250mg、1.43mmol)のTHF:H2O(3:1、13ML)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(752mg、2.87mmol)を室温で加え、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、残渣を0℃で、1,4−ジオキサン(2mL)中4N HClで酸性化した。揮発物を真空下で除去し、得た固体をEtOAc(2mL)、ジエチルエーテル(2mL)で洗浄することによって、黄色の固体として、化合物337を生成した(110mg)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.52 (br s, 3H), 4.24 (q, J = 5.6 Hz, 2H);
オキセタン−3−イルメタンアミン(341)の合成
3−(ニトロメチル)オキセタン−3−オール(339)の合成:アルゴン雰囲気下のオキセタン−3−オン338(500mg、0.69mmol)のニトロメタン(1.25mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.25mL)を室温で加え、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。25%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物339を生成した(750mg、81%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.47 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.64 (d, J
= 7.5 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
3−(ニトロメチレン)オキセタン(340)の合成:不活性雰囲気下の化合物339(750mg、5.63mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(3.17mL、22.55mmol)、塩化メシル(1.20mL、15.50mmol)を0℃で加え、−78℃に冷却し、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。25%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物340を生成した(380mg、58%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (CDCl3,
400 MHz): δ 6.94-6.92 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 2H).
オキセタン−3−イルメタンアミン(341)の合成:不活性雰囲気下の化合物340(500mg、4.34mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、Pd(OH)2(100mg)を室温で加え、45℃で加熱し、水素雰囲気(バルーン圧)下で5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、MeOH(20mL)で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることによって、粗生成物を
得、これを、ジエチルエーテル(2×10mL)でトリチュレートすることによって、薄茶色の固体として、粗製の化合物341を生成した(100mg)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);Mass(m/z)(Agilent 6310
Ion Trap):88.5(M++1)。
2,2,2−トリフルオロ−1−((2−(オキサゾール−5−イル)エチル)−λ4−アザニル)エタン−1−オン(347)の合成
オキサゾール−5−イルメタノール(343)の合成:アルゴン雰囲気下のエチルオキサゾール−5−カルボキシレート342(2g、14.18mmol)のEtOH(20mL)中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.07g、28.36mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(25mL)でクエンチし、5%MeOH/CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物343を生成した(810mg、58%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
5−(クロロメチル)オキサゾール(344)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物343(800mg、8.08mmol)のCH2Cl2:n−ヘキサン(1:1、10mL)中撹拌溶液に、塩化チオニル(1.2mL、16.16mmol)を0℃で加え、加熱還流させ、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をNaHCO3飽和溶液(20mL)で中和し、エーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色のシロップとして、粗製の化合物344を得た(700mg)。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.10 (s,
1H), 4.62 (s, 2H).
2−(オキサゾール−5−イル)アセトニトリル(345)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物344(700mg、5.95mmol)のDMF(8mL)中撹拌溶液に、シアン化ナトリウム(1.02g、20.85mmol)を室温で加え、70℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、エーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色のシロップとして、粗製の化合物345を得た(650mg)。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.84 (s, 2H).
tert−ブチル(2−(オキサゾール−5−イル)エチル)カルバメート(346)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物345(50mg、0.46mmol)のMeOH(3mL)中撹拌溶液に、Boc−無水物(0.21mL、0.92mmol)、塩化ニッケル六水和物(11mg、0.04mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(122mg、3.24mmol)を0℃で5min、少しずつ加え、室温に温め、6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をMeOH(10mL)で希釈し、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。30%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物346を生成した(68mg、71%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
2,2,2−トリフルオロ−1−((2−(オキサゾール−5−イル)エチル)−λ4−アザニル)エタン−1−オン(347)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物346(65mg、0.30mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.14mL、1.83mmol)を0℃で加え、室温に温め、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、無色のシロップとして、粗製の化合物347を得た(50mg)。TLC:60%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.30 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
2,2,2−トリフルオロ−1−((2−(チアゾール−5−イル)エチル)−λ4−アザニル)エタン−1−オン(352)の合成
5−(クロロメチル)チアゾール(349)の合成:アルゴン雰囲気下のチアゾール−5−イルメタノール348(1g、8.69mmol)のCH2Cl2(50mL)中撹拌溶液に、塩化メシル(1.09g、9.56mmol)を15min滴下添加し、0〜5℃でジイソプロピルエチルアミン(1.23g、9.56mmol)を滴下添加し、室温に温め、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物をNaHCO3飽和溶液(20mL)で洗浄し、50%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、黄色の液体として、化合物349を生成した(650mg、57%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.84 (s, 2H).
2−(チアゾール−5−イル)アセトニトリル(350)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物349(650mg、4.92mmol)のEtOH:H2O(4:1、10mL)中撹拌溶液に、シアン化ナトリウム(361mg、7.38mmol)を室温で加え、
80℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。70%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の半固体として、化合物350を生成した(250mg、41%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.81 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.84 (s, 2H).
tert−ブチル(2−(チアゾール−5−イル)エチル)カルバメート(351)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物350(50mg、0.40mmol)のMeOH(3mL)中撹拌溶液に、Boc−無水物(175mg、0.80mmol)、塩化ニッケル六水和物(9.75mg、0.04mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(107mg、2.82mmol)を0〜5℃で5min少しずつ加え、室温に温め、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をろ過し、EtOAc(2×10mL)で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。50%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、茶色の固体として、化合物351を生成した(20mg、22%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 3.15 (q, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
2−(チアゾール−5−イル)エタン−1−アミン(352)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物351(20mg、0.08mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(60mg、0.53mmol)を0〜5℃で加え、室温に温め、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、無色の液体として、粗製の化合物352を得た(10mg)。粗生成物を、さらにいかなる精製もせずに、次のステップで使用した。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 3.16-3.10 (m, 4H).
2−(4−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エタン−1−アミン(359)の合成
5−(4−ブロモフェニル)ピリミジン(355)の合成:5−ブロモピリミジン353(1g、6.32mmol)のDMF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(1g、9.43mmol)および(4−ブロモフェニル)ボロン酸354
(1.26g、6.32mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で30minパージした。これに、Pd(PPh3)4(731mg、0.63mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、2.5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応物質を、セライトでろ過し、ろ液を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物355を生成した(1g、67%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.20 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
(E)−3−(4−(ピリミジン−5−イル)フェニル)アクリルアミド(357)の合成:不活性雰囲気下の5−(4−ブロモフェニル)ピリミジン355(1g、4.27mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アクリルアミド356(364mg、5.12mmol)を室温で加え、アルゴン下で10minパージした。これに、o−トリルホスフィン(142mg、0.47mmol)、Pd(OAc)2(4.78mg、0.021mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.9mL、7.32mmol)を室温で加え、130℃に加熱し、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、50%MeOH/CH2Cl2(2×10mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮することによって、粗生成物を生成した。粗生成物を50%MeOH/CH2Cl2(2×15mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物357を生成した(600mg、62%)。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.23-9.16 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
3−(4−(ピリミジン−5−イル)フェニル)プロパンアミド(358)の合成:不活性雰囲気下の化合物357(150mg、0.64mmol)のEtOH(4mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(50mg)およびトリエチルアミン(0.092mL、0.64mmol)を室温で加え、H2(バルーン圧)下で4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得、これを、3%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、化合物358を生成した(65mg、43%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.16 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 ( br s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
2−(4−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エタン−1−アミン(359)の合成:化合物358(65mg、0.28mmol)のTHF:H2O(1:1、3mL)中撹拌溶液に、NaOH(128mg、0.91mmol)、フェニル−λ3−ヨーダンジイルジアセテート(92mg、0.28mmol)を0℃で加え、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、3N HClを使用して反応混合物のpHを約2に調節し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。3N NaOHを用いて水層のpHを約8に塩基性化し、THF(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、白色の固体として、粗製の化合物359を生成した(40mg)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.16 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 7.72 (d, J
= 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).
2−(2−フェニルピリミジン−5−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(366)の合成
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(361)の合成:5−ブロモ−2−クロロピリミジン360(1g、5.16mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、ヨウ化水素(5mL、57%水溶液)を−10℃で加え、0℃に温め、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を固体K2CO3(2g)でクエンチし、水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体として、粗製の化合物361を得た(1.4g、94%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.55 (s, 2H).
5−ブロモ−2−フェニルピリミジン(363)の合成:化合物361(1.4g)のDMF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(783mg、7.39mmol)およびフェニルボロン酸362(451mg、3.69mmol)を加え、アルゴン下で30minパージした。これに、Pd(PPh3)4(570mg、0.49mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応物質を、セライトでろ過し、ろ液を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。2%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物363を生成した(400mg、35%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.9);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (s, 2H), 8.41-8.39 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 3H).
(E)−3−(2−フェニルピリミジン−5−イル)アクリルアミド(364)の合成:不活性雰囲気下の化合物363(300mg、1.28mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アクリルアミド356(109mg、1.53mmol)を室温で加え、アルゴン下で10minパージした。これに、o−トリルホスフィン(42mg、0.07mmol)、酢酸パラジウム(15.7mg、0.07mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、1.53mmol)を室温で加え、140℃に加熱し、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(10
0mL)で希釈し、10%MeOH/CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗製の化合物を50%EtOAc/ヘキサン(10mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物364を生成した(50mg、17%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.10 (s, 2H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.64 (br s, 1H), 7.55-7.54 (m, 3H), 7.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 16.0
Hz,1H).
3−(2−フェニルピリミジン−5−イル)プロパンアミド(365)の合成:不活性雰囲気下の化合物364(50mg、0.22mmol)のEtOH(2mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.032mL、0.22mmol)、10%Pd/C(17mg、乾燥)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で4h撹拌した。反応をLC−MSでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得、これを、10%EtOAc/n−ペンタン(2×5mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物365を生成した(30mg、60%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.76 (s, 2H), 8.37-8.35 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.31 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
tert−ブチル(2−(2−フェニルピリミジン−5−イル)エチル)カルバメート(366)の合成:化合物365(15mg、0.06mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、水(0.5mL)中の水酸化ナトリウム(8mg、0.2mmol)、フェニル−λ3−ヨーダンジイルジアセテート(21mg、0.06mmol)を0℃で加え、30min撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、粘着性固体として、化合物366を生成した(10mg、51%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.9);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.65 (s, 2H), 8.42-8.40 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 4.62
(br s, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
2−(2−フェニルピリミジン−5−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(367)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物366(80mg、0.35mmol)のCH2Cl2(3ML)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(0.7mL)中4N HClを0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これを20%CH2Cl2/n−ペンタン(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物367を生成した(50mg、HCl塩)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84 (s, 2H), 8.40-8.37 (m, 2H), 8.07 (br s, 2H), 7.54-7.52 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
(4−(ピリミジン−5−イル)フェニル)メタンアミン(372)の合成
(4−(ピリミジン−5−イル)フェニル)メタノール(369)の合成:アルゴン雰囲気下の4−(ピリミジン−5−イル)ベンズアルデヒド368(500mg、2.71mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(155mg、39.99mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣をブライン溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物369を生成した(260mg、51%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.20 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H).
4−(ピリミジン−5−イル)ベンジルメタンスルホン酸塩(370)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物369(260mg、1.39mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.3mL、2.09mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.16mL、2.09mmol)を0℃で加え、室温に温め、14h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、10%NaHCO3溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、高粘度のシロップとして、粗製の化合物370を得た(300mg)。粗生成物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)。
5−(4−(アジドメチル)フェニル)ピリミジン(371)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物370(300mg、粗製)のDMF(6mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(74mg、1.13mmol)を室温で加え、60℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の高粘度のシロップとして、化合物371を生成した(45mg)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H).
(4−(ピリミジン−5−イル)フェニル)メタンアミン(372)の合成:化合物371(40mg、0.18mmol)のTHF:H2O(9:1、2mL)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(74mg、0.28mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。10%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物372を生成した(23mg、66%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.21 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.27 (br
s, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H).
(2−フェニルピリミジン−5−イル)メタンアミン(377)の合成
(2−フェニルピリミジン−5−イル)メタノール(374)の合成:アルゴン雰囲気下の2−フェニルピリミジン−5−カルボアルデヒド373(200mg、1.08mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(74mg、2.17mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の固体として、化合物374を生成した(135mg、65%)。TLC:40%EtOAc/MeOH(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.83 (s, 2H), 8.40-8.38 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 3H), 5.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
(2−フェニルピリミジン−5−イル)メチルメタンスルホン酸(375)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物374(130mg、0.69mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.4mL、2.09mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.07mL、0.84mmol)を0℃で加え、室温に温め、30min撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油状物質として、粗製の化合物375を得た(150mg)。粗生成物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 9.00 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 8.42-8.41 (m, 2H), 7.56-7.55 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
5−(アジドメチル)−2−フェニルピリミジン(376)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物375(150mg)のDMF(6mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(5
6mg、0.76mmol)を室温で加え、60℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物376を生成した(60mg、49%)。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.9);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 2H), 8.41 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 2H), 7.56-7.53 (m, 3H), 4.63 (s, 2H).
(2−フェニルピリミジン−5−イル)メタンアミン(377)の合成:化合物376(90mg、0.42mmol)のTHF:H2O(9:1、4mL)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(167mg、0.63mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。10%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物377を生成した(30mg、38%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.96 (s, 2H), 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.59-7.45 (m, 3H), 6.84 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H).
チアゾール−5−アミン塩酸塩(380)の合成
tert−ブチルチアゾール−5−イルカルバメート(379)の合成:チアゾール−5−カルボン酸378(400mg、3.1mmol)のt−ブタノール(6mL)中撹拌溶液に、室温でジフェニルホスホン酸アジド(1.34mL、6.18mmol)およびトリエチルアミン(0.89mL、6.18mmol)を加え、100℃に16h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。30%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物379を生成した(300mg、48%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.60 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
チアゾール−5−アミン塩酸塩(380)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物379(300mg、1.5mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中4N HCl(5mL)を、0℃で加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物をn−ペンタン(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、化合物380を生成した(150mg、HCl塩)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.1);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.10 (s, 1H), 7.22 (s, 1H).
3−(ピリミジン−5−イル)アニリン(383)の合成
5−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(382)の合成:不活性雰囲気下の5−ブロモピリミジン353(2g、12.58mmol)および(3−ニトロフェニル)ボロン酸381(2.3g、13.84mmol)の1,2−ジメトキシエタン:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(2.66g、25.17mmol)を室温で加え、アルゴン雰囲気下で20minパージした。これに、Pd(PPh3)4(726mg、0.62mmol)を加え、110℃に16h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、粗生成物を得、50%EtOAc/ヘキサン中のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこれを精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物382を生成した(2.5g、68%)。TLC:60%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.27 (s, 3H), 8.66-8.63 (m, 1H), 8.37-8.25 (m, 2H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
3−(ピリミジン−5−イル)アニリン(383)の合成:不活性雰囲気下の化合物382(1.7g、8.45mmol)のEtOH(30mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(500mg)をアルゴン雰囲気下で加え、H2雰囲気(バルーン圧)下で5h撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、5%MeOH/CH2Cl2(50mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得、これをエーテル:ペンタン(1:1、10ML)混合物でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物383を生成した(1.2g、86%)。TLC:70%%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 9.15 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.27 (s, 3H).
3−(ピリミジン−4−イル)アニリン(386)の合成
2,4−ジクロロ−6−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(385)の合成:不活性雰囲気下の2,4,6−トリクロロピリミジン384(500mg、2.76mmol)および(3−ニトロフェニル)ボロン酸382(594mg、2.76mmol)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(878mg、8.28mmol)を室温で加え、アルゴン雰囲気下で20minパージした。これに、Pd(PPh3)4(159mg、0.13mmol)を加え、80℃に16h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、粗製の化合物385を生成し(200mg)、これを、次のステップで使用した。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7)。
3−(ピリミジン−4−イル)アニリン(386)の合成:不活性雰囲気下の化合物385(200mg、粗製)のEtOAc(50mL)中撹拌溶液に、酢酸ナトリウム(304mg、3.71mmol)、10%Pd/C(100mg、湿性)をアルゴン雰囲気下で加え、H2雰囲気(バルーン圧)下で6h撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、50%MeOH/CH2Cl2(50mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得、これを、90%EtOAc/ヘキサン中シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物386を生成した(100mg、78%)。TLC:70%%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.80 (d, J
= 5.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H).
3−(チアゾール−5−イル)アニリン(389)の合成
不活性雰囲気下の5−ブロモチアゾール387(350mg、2.13mmol)の2−メチルTHF(5mL)中撹拌溶液に、3−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル388(600mg、2.35mmol)、炭酸ナトリウム(565mg、5.33mmol)を室温で加え、アルゴン雰囲気下で20min撹拌した。これに、Pd(dpp
f)2Cl2(78mg、0.106mmol)を加え、110℃に加熱し、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。80%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色のシロップとして、化合物389を生成した(200mg、52%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);LC−MS:84.49%;176.8(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT1.40min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5% 0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。
3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−オール(392)の合成
不活性雰囲気下の3−ブロモアニリン390(400mg、2.32mmol)および(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸391(353mg、2.55mmol)のMeOH(4mL)中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(493mg、4.65mmol)を室温で加え、アルゴン雰囲気下で20minパージした。これに、Pd(OAc)2(156mg、0.23mmol)を加え、80℃に16h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、MeOH(20mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、赤レンガ色の固体として、化合物392を生成した(160mg)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);LC−MS:67.89%;185.9(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.10min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5% 0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。
5−フェニルオキサゾール−2−アミン(396)の合成
2−ブロモ−2−フェニルアセトアルデヒド(394)の合成:不活性雰囲気下の2−フェニルアセトアルデヒド393(500mg、4.16mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、臭素(0.27mL、4.99mmol)を0℃で加え、20min撹拌し、室温に温め、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、緑色のシロップとして、粗製の化合物394を生成した(800mg)。粗生成物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。T
LC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);
5−フェニルオキサゾール−2−アミン(396)の合成:不活性雰囲気下の化合物394(800mg、粗製)のEtOH(10mL)中撹拌溶液に、尿素395を室温で加え(482mg、8.04mmol)、80℃に加熱し、6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、残渣を水(60mL)で希釈した。10%NaHCO3水溶液(10mL)でpHを中和し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。2〜3%MeOH/CH2Cl2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物396を生成した(200mg、32%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, J = 7.2 Hz,
2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.81 (s, 2H);
5−フェニルチアゾール−2−アミン(397)の合成
5−フェニルチアゾール−2−アミン(397)の合成:不活性雰囲気下の2−ブロモ−2−フェニルアセトアルデヒド394(860mg、粗製)のEtOH(20mL)中撹拌溶液に、チオウレア(658mg、8.64mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、8h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。残渣のpHを10%NaHCO3水溶液(10mL)で中和し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。2〜3%MeOH/CH2Cl2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物397を生成した(500mg、66%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-7.38 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H).
1−メトキシ−3−(ピリミジン−5−イル)プロパン−2−アミン塩酸塩(401)の合成
tert−ブチル(1−ヒドロキシ−3−(ピリミジン−5−イル)プロパン−2−イル)カルバメート(399)の合成:不活性雰囲気下のメチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパノエート398(200mg、0.71mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(105mg、2.84mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、10%MeOH/CH2Cl2(5×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。8%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物399を生成した(110mg、61%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.4
Hz, 1H), 3.61 (br s, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 1.26 (s, 9H)
tert−ブチル(1−メトキシ−3−(ピリミジン−5−イル)プロパン−2−イル)カルバメート(400)の合成:化合物399(100mg、0.39mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド(9mg、0.03mmol)、50%水性の水酸化ナトリウム溶液(3.5mL)およびヨウ化メチル(0.02mL、0.39mmol)を0℃で加え、室温に温め、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。3%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物400を生成した(70mg、67%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (brs, 2H), 3.29-3.23 (m, 5H), 2.85 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 1.28-1.21 (m, 9H).
1−メトキシ−3−(ピリミジン−5−イル)プロパン−2−アミン塩酸塩(401)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物400(60mg、0.22mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(1mL)中4N HClを0℃で加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物をn−ペンタン(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、茶色の固体として、化合物401を生成した(40mg、HCl塩)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.24 (br s, 2H), 3.68-3.59
(m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.95
(t, J = 7.3 Hz, 2H).
4−(2−アミノエチル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(406)の合成
4−(2−ブロモエチル)塩化ベンゼンスルホニル(403)の合成:アルゴン雰囲気下の(2−ブロモエチル)ベンゼン402(5g、27.02mmol)のCH2Cl2(15mL)中撹拌溶液に、クロロスルホン酸(5.4mL、81.08mmol)を0℃で加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(100mL)、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色の高粘度のシロップとして、粗製の化合物403を生成した(5g)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
4−(2−ブロモエチル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(404)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物403(5g、粗製)のTHF(100mL)中撹拌溶液に、ピリジン(14.37mL、176.05mmol)、ジメチルアミン塩酸塩309(7.1g、88.02mmol)を0℃で加え、室温に温め、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2(500mL)で希釈し、1N HCl(15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をペンタン(30mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物404を生成した(3.5g、68%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H).
4−(2−アジドエチル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(405)の合成:不活性雰囲気下の化合物404(500mg、1.71mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(335mg、5.15mmol)を室温で加え、80℃に2h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、高粘度のシロップとして、化合物405を生成した(350mg、80%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H).
4−(2−アミノエチル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(406)の合成:化合物405(350mg、1.37mmol)のTHF:H2O混合物(4:1、10mL)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(1.08g、4.13mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。3〜5%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、高粘度のシロップとして、遊離アミンを生成した(200mg)。
アルゴン雰囲気下の遊離アミン(200mg)のCH2Cl2(2mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(0.5mL)中4N HClを0℃で加え、10min撹拌した。揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これをジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物406を生成した(125mg、35%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.04 (br s, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.60 (s, 6H).
4−(3−アミノプロピル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(410)の合成
4−(3−ブロモプロピル)塩化ベンゼンスルホニル(407)の合成:アルゴン雰囲気下の(2−ブロモエチル)ベンゼン402(5g、27.02mmol)のCHCl3(15mL)中撹拌溶液に、クロロスルホン酸(5.4mL、81.08mmol)を0℃で加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色の高粘度のシロップとして、粗製の化合物407を生成した(5g)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.97 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J
= 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H).
4−(3−クロロプロピル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(408)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物407(5g、粗製)のTHF(100mL)中撹拌溶
液に、ピリジン(14.42mL、176.6mmol)、ジメチルアミン塩酸塩309(7.2g、88.33mmol)を0℃で加え、室温に温め、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の粘着性固体として、化合物408を生成した(3g)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.40 (t,
J = 6.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.23-2.08 (m, 2H).
4−(3−アジドプロピル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(409)の合成:不活性雰囲気下の化合物408(3g、9.83mmol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(1.91g、29.50mmol)を室温で加え、70〜80℃で2h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色の高粘度のシロップとして、化合物409を生成した(2g、76%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.98-1.91 (m, 2H).
4−(3−アミノプロピル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(410)の合成:化合物409(2.35g、8.76mmol)のTHF:H2O混合物(4:1、100mL)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(6.89g、26.30mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。15%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、高粘度のシロップとして、遊離アミンを生成した(2g)。
アルゴン雰囲気下の上記化合物(2g)のCH2Cl2(20mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(10mL)中4N HClを0℃で加え、10min撹拌した。溶媒をデカントし、得た固体を真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物410を生成した(1.5g、70%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.08 (br s, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.81-2.75 (m, 4H), 2.59 (s, 6H), 1.94-1.86 (m, 2H).
3’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−アミン(412)の合成
不活性雰囲気下の3−ブロモアニリン390(1g、5.81mmol)および(3−メトキシフェニル)ボロン酸411(883mg、5.81mmol)のトルエン:Me
OH(1:1、20mL)中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(2.15g、10mLのH2O中20.34mmol)を室温で加え、アルゴン雰囲気下で20minパージした。これに、Pd(PPh3)4(335mg、0.28mmol)を加え、100℃に16h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、50%MeOH/CH2Cl2(150mL)で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることによって、粗生成物を得、これを、70%EtOAc/ヘキサン中シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、黄色の高粘度のシロップとして、化合物412を生成した(500mg、54%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H);
3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−オール(413)の合成
化合物412(400mg、2.01mmol)のヨウ化水素(5mL、57%水溶液)中混合物を5h還流させた。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、10%炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)を用いてpHを中和し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、粗生成物を得、これを、80%EtOAc/ヘキサン中シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物413を生成した(200mg、54%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 7.20 (t, J
= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 5.12 (s, 2H).
2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(415)の合成
アルゴン雰囲気下の2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトニトリル414(2g、17.99mmol)のエーテル(20mL)中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(1.36g、35.83mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液(30mL)で、0〜5℃でクエンチし、エーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。
粗生成物をCH2Cl2(5mL)に溶解し、0℃に冷却し、アルゴン雰囲気下の1,4−ジオキサン(10mL)中4N HClを加え、同じ温度で30min撹拌した。揮発物を真空下で除去した。得た固体をCH2Cl2(2×5mL)で、および真空下でトリチュレートすることによって、粘着性固体として、化合物415を生成した(500mg、HCl塩)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)。
2−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)エタン−1−アミン塩酸塩(421)の合成
4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド&4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(418&419)の合成:アルゴン雰囲気下の4−フルオロベンズアルデヒド417(2g、16mmol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に、1H−1,2,3−トリアゾール417(1.32g、19.2mmol)、炭酸カリウム(3.3g、24mmol)を室温で加え、100℃に加熱し、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(35mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、化合物418を生成し(800mg、29%)、40%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物419を生成した(1g、36%)。
化合物418分析用データ:TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.05 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
化合物419分析用データ:TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H).
(E)−2−(4−(2−ニトロビニル)フェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール(420)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物418(400mg、2.31mmol)のAcOH(10mL)中撹拌溶液に、ニトロメタン(1.41mL、23.12mmol)、酢酸アンモニウム(267mg、3.46mmol)を室温で加え、100℃に加熱し、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、水(20mL)で希釈した。得た固体をろ過し、n−ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物420を生成した(400mg、80%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz): δ 8.29-8.18 (m, 4H), 8.13-8.05 (m, 4H).
2−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)エタン−1−アミン塩酸塩(421)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物420(200mg、0.92mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(100mg)、HCl(0.2mL)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下16hで撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をEt2O(2×5mL)中2M HClでトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物421を生成した(100mg、48%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (s, 2H), 8.12 (br s, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
ベンジル(4−(4−(2−アミノエチル)フェノキシ)ブチル)カルバメート塩酸塩(427)の合成
tert−ブチル(4−ヒドロキシフェネチル)カルバメート(423)の合成:4−(2−アミノエチル)フェノール422(1g、7.29mmol)の1,4−ジオキサン:H2O(1:1、30mL)中撹拌溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)およびBoc−無水物(1.9mL、8.25mmol)を0℃で加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、0℃に冷却した反応混合物のpHを、1M HClで約3に酸性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物423を生成した(1.5g、87%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
ベンジル(4−ヒドロキシブチル)カルバメート(425)の合成:アルゴン雰囲気下の4−アミノブタン−1−オール424(1.0g、11.23mmol)のCH2Cl2(15mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.78mL、12.35mmol)およびクロロギ酸ベンジル(1.76mL、12.35mmol、トルエン中50%溶液)を0℃で加え、室温に温め、6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後
、反応混合物を0℃で、飽和した塩化アンモニウム(50mL)で希釈した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色の液体として、化合物425を生成した(2.1g、84%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.40-7.22 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.51-1.28 (m, 4H).
tert−ブチル(4−(4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブトキシ)フェネチル)カルバメート(426)の合成:アルゴン雰囲気下の0℃の化合物423(1.5g、6.32mmol)および化合物425(1.4g、6.32mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(1.65g、6.32mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.4mL、6.96mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物を10%EtOAc/ヘキサン(5mL)中に溶解し、沈殿した固体をろ過し、ヘキサン(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物426を生成した(1.9g、68%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.89 (s, 1H), 7.68-7.51 (m, 5H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.07 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.80-4.73 (m, 2H), 3.91 (t, J
= 6.4 Hz, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 9H).
ベンジル(4−(4−(2−アミノエチル)フェノキシ)ブチル)カルバメート塩酸塩(427)の合成:化合物426(500mg、1.13mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(3mL)中4N HClをアルゴン雰囲気下の0〜5℃で加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を減圧下で除去した。得た固体をジエチルエーテル(10mL)、n−ペンタン(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物427を生成した(200mg、47%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.88 (br s, 3H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.4
Hz, 2H), 3.04 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H),
1.73-1.65 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H).
4−フェニルオキサゾール−2−アミン(429)の合成
4−フェニルオキサゾール−2−アミン(429)の合成:不活性雰囲気下の2−ブロモ−1−フェニルエタン−1−オン428(100mg、0.50mmol)のCH3CN(5ml)中撹拌溶液に、尿素395(301mg、5.02mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。30%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフ
ホワイト色の固体として、化合物429を生成した(50mg、63%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.70 (s, 2H).
化合物1268および1269の合成
メチル2−シアノ−2−フェニルアセテート(432)の合成:アルゴン雰囲気下の水素化ナトリウム(60%、2.5g、63.82mmol)の無水トルエン(50mL)中撹拌溶液に、2−フェニルアセトニトリル430(5g、42.55mmol)を0℃で加え、30min撹拌した。これに、無水トルエン(30mL)中炭酸ジメチル431(5.74g、63.82mmol)を10min滴下添加し、0℃で4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和した塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(50mL)、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物432を生成した(4.8g、64%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.47-7.39 (m, 5H), 4.74 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
メチル3−アミノ−2−フェニルプロパノエート(433)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物432(1g、5.71mmol)のMeOH(50mL)中撹拌溶液に、Boc−無水物(2.49g、11.42mmol)、ニッケルジクロリド六水和物(135mg、0.57mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(1.5g、39.99mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をMeOH(30mL)で希釈し、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。30%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、ラセミ化合物433を生成した(550mg、36%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.34 (t, J =
7.0 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.23 (m,1H), 1.34 (s, 9H).
キラル分取HPLCによりラセミ化合物433を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物434Fr−I(120mg)および化合物435Fr−II(90mg)を生成した。
化合物434Fr−Iの分析用データ:
キラルHPLC:99.27%、Rt=9.58min(Chiralcel AD−H、250×4.6mm、5μm);移動相(A)n−ヘキサン中0.1%DEA(B)EtOH(A:B:98:2);流速:1.0mL/min)。
化合物435Fr−IIの分析用データ:
キラルHPLC:99.29%、Rt=10.87min(Chiralcel AD−H、250×4.6mm、5μm);移動相(A)n−ヘキサン中0.1%DEA(B)EtOH(A:B:98:2);流速:1.0mL/min)。
メチル(R)−2−フェニル−3−((2,2,2−トリフルオロアセチル)−λ4−アザニル)プロパノエート(436)の合成:不活性雰囲気下の化合物434(Fr−I)(50mg、0.17mmol)のCH2Cl2(2mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.026mL、0.35mmol)を0℃で加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、オフホワイト色の固体として、粗製の化合物436を得た(20mg、TFA塩)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.10 (br s, 2H), 7.41-7.28 (m, 5H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H).
メチル(R)−3−(11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−2−フェニルプロパノエート(437)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物6(70mg、0.25mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、EDCI.HCl(73.9mg、0.38mmol)、HOBt(30mg、0.38mmol)、化合物436(70mg、0.38mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL、0.51mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。90%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物437を生成した(70mg、63%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67-7.60 (m, 4H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz,
1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H).
(R)−3−(11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−2−フェニルプロパン酸(1268)の合成:化合物437(40mg、0.092mmol)のTHF:H2O(4:1、2.5mL)中撹拌溶液に、LiOH.H2O(7.7mg、0.18mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、水(5mL)で希釈し、1N HClを使用してpHを約6に調節し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、白色の固体として1268を生成した(25mg、65%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.49 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m,
2H), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.34-7.23 (m, 5H), 3.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H);LC−MS:90.53%;419.4(M++1);(カラム;X−bridge C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT3.76min。0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):93.78%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.04min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
メチル(S)−2−フェニル−3−((2,2,2−トリフルオロアセチル)−λ4−アザニル)プロパノエート(438)の合成:化合物435(Fr−II)(90mg、0.32mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下のトリフルオロ酢酸(0.073mL、0.64mmol)を0℃で加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、オフホワイト色の固体として、粗製の化合物438を得た(90mg、TFA塩)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.10 (br s, 2H), 7.41-7.28 (m, 5H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48
(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H).
メチル(S)−3−(11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−2−フェニルプロパノエート(439)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物6(70mg、0.25mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、EDCI.HCl(73.9mg、0.38mmol)、HOBt(52mg、0.38mmol)、化合物438(70mg、0.38mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL、0.51mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹
拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。80%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物439を生成した(70mg、63%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65-7.61
(m, 2H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56-3.53 (m,1H).
(S)−3−(11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−2−フェニルプロパン酸(1269)の合成:化合物439(40mg、0.09mmol)のTHF:H2O(4:1、2.5mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(7.7mg、0.18mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、水(5mL)で希釈し、1N HClを使用して、pHを約6に調節し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、白色の固体として、1269を生成した(25mg、65%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.51 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.34-7.23 (m, 5H), 3.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H);LC−MS:96.04%;417.8(M−1)+;(カラム;X−select C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT2.38min。5.0mM NH4OAc:ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):96.12%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.03min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1239の合成
tert−ブチル(2−シアノフェニル)カルバメート(441)の合成:アルゴン雰囲気下の2−アミノベンゾニトリル440(1g、8.47mmol)のCH2Cl2(15mL)中撹拌溶液に、Boc−無水物(1.84g、4.76mmol)およびトリエチルアミン(0.83mL、5.96mmol)、DMAP(0.1mg、触媒量)を0℃で加え、室温に温め、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。30%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物441を生成した(500mg、28%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.25 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.35 (br s, 9H).
tert−ブチル(2−シアノフェニル)(メチル)カルバメート(442)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物441(500mg、2.29mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%、55mg、2.29mmol)、ヨウ化メチル(325mg、2.29mmol)を0℃で加え、室温に温め、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。40%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物442を生成した(480mg、88%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.85 (d, J
= 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J =
7.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.35 (br s, 9H).
tert−ブチル(2−(アミノメチル)フェニル)(メチル)カルバメート(443)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物442(50mg、0.21mmol)のMeOH(3mL)中撹拌溶液に、ラネーニッケル(20mg)、メタノールアンモニア(1.5mL)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、MeOH(2×5mL)で洗
浄し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物443を生成した(40mg、80%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.14 (br s, 3H), 1.25 (s, 9H).
tert−ブチルメチル(2−((11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)メチル)フェニル)カルバメート(444)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物6(40mg、0.14mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、EDCI.HCl(42mg、0.22mmol)、HOBt(30mg、0.22mmol)、化合物443(37.6mg、0.16mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.29mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈した。沈殿物をろ過し、得た固体を真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物444を生成した(40mg、55%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);LC−MS:93.49%;390.3(M++1)(Des−Boc)。
N−(2−(メチルアミノ)ベンジル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド(1239)の合成:アルゴン雰囲気下の0〜5℃の化合物444(40mg、0.08mmol)の4N HCl中1,4−ジオキサン(2mL)中撹拌溶液を1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をNaHCO3飽和溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、白色の固体として、1239を生成した(10mg、32%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 10.74 (s, 1H), 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 4H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
6.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38-5.37 (m, 1H), 4.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (d,
J = 4.8 Hz, 3H);LC−MS:93.74%;390.3(M++1);(カラム;X−select CSH C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT3.44min。0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):94.35%;(カラム:Acquity UPLC BEH C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT1.87min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1244の合成
tert−ブチル4−(シアノメチレン)ピペリジン−1−カルボキシレート(447)の合成:アルゴン雰囲気下のジエチル(シアノメチル)ホスホネート445(978mg、5.52mmol)の無水THF(10mL)中撹拌溶液に、LiHMDS(1mL、5.52mmol、THF中1M)を−78℃で10min滴下添加した。これに、THF(2mL)中tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート446(1g、5.01mmol)を10min滴下添加し、同じ温度で3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物447を生成した(900mg、82%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.19 (s, 1H), 3.54-3.49 (m, 4H), 2.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H);
tert−ブチル4−(2−アミノエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(448)の合成:アルゴン雰囲気下の447(100mg、0.45mmol)のAcOH(5mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(50mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応物質を、セライトでろ過し、EtOAc(3×15mL)で洗浄し、揮発物を真空下で除去することによって、薄茶色のシロップとして、化合物448を生成した(70mg、異性体混合物)。TLC:6%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.99-0.89 (m, 2H).
tert−ブチル4−(2−(11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(449)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物6(40mg、0.14mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、EDCI.HCl(42mg、0.22mmol)、HOBt(30mg、0.22mmol)、化合物448(40mg、0.17mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.29mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc:H2O(1:5、12mL)でトリチュレートし、ろ過し、沈殿物を真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物449を生成した(36mg、51%)。TLC:7%MeOH/C
H2Cl2(Rf:0.7);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.76 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.26-3.25 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.64 (d, J = 10.8 Hz, 2H),
1.42-1.41 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.97-0.95 (m, 2H).
11−オキソ−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド(1244)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物449(36mg、0.07mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.03mL、0.37mmol)を0℃で加え、室温に温め、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物を10%NaHCO3溶液(15mL)で中和し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、1244を生成した(15mg、53%)。TLC:7%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77 (br s, 1H), 8.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.57-7.43 (m, 4H), 3.26-3.25 (m, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.68 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23-1.13 (m, 2H);LC−MS:90.01%;382.4(M++1);(カラム;X−select CSH C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT2.97min。0.05% TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):92.90%;(カラム:Acquity UPLC BEH C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT1.60min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1651および1652の合成
N−メトキシ−N−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(451)の合成:アルゴン雰囲気下のチアゾール−5−カルボン酸378(1.5g、11.61mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、EDCI.HCl(2.45g、12.78mmol)、HOBt(785mg、135.13mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩450(1.36g、97.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(10mL、58.09mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl(20mL)、NaHCO3飽和溶液(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。30〜40%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物451を生成した(1.2g、60%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
1−(チアゾール−5−イル)エタン−1−オン(452)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物451(1.2g、6.97mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3.2mL、10.46mmol、Et2O中3M溶液)を−10℃で10min滴下添加し、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和した塩化アンモニウム(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。25〜30%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物452を生成した(800mg、90%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
1−(チアゾール−5−イル)エタン−1−オンオキシム(453)の合成:不活性雰囲気下の化合物452(800mg、6.29mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(875mg、12.59mmol)およびピリジン(2mL)を0℃で5min滴下添加し、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、水(50mL)で希釈し、30min撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物453を生成した(800mg、90%)。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4、0.6);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (E/Z異性体混合物): δ 11.86 (s, 1H), 11.41 (s, 0.6 H), 9.19 (s, 1H), 9.01 (s, 0.56 H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 0.65 H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 2H).
1−(チアゾール−5−イル)エタン−1−アミン(454)の合成:不活性雰囲気下の化合物453(800mg、5.63mmol)のMeOH:酢酸(1:1、20mL)中撹拌溶液に、室温で亜鉛粉末(2.2g、33.80mmol)を加え、50℃で加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、MeOH(3×10mL)で洗浄した。ろ液を真空下で除去し、残渣を水(20mL)で希釈し、アンモニア水(15mL)で塩基性化し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、茶色のシロップとして、粗製の化合物454(ラセミ体)を得た(700mg、92%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4、0.6);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H).
11−オキソ−N−(1−(チアゾール−5−イル)エチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド(455ラセミ体)の合成:手順Aを使用して、表題化合物をDBT−酸(150mg、0.55mmol)および化合物454ラセミ体(109mg、0.66)で調製することによって、化合物455(ラセミ体)を生成した(100mg、48%);TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.87 (br s, 1H), 9.14 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.56-7.42 (m, 3H), 5.48-5.41 (m, 1H), 1.60 (s, 3H);LC−MS:98.31%;381.9(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.57μm);RT2.03min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);HPLC(純度):97.68%;(カラム;Eclipse XDB C−18(150×4.6mm、5.0μm);RT7.58min。ACN:0.05%TFA(Aq);1.0mL/min)(IP14012554);キラルHPLC:35.10%、Rt=9.01min(Chiralpak−IA、250×4.6mm、5μm);移動相(A)n−ヘキサン中0.1%DEA(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(A:B::63:35);流速:1.0mL/min)。
CHIRALPAK−ICカラム(250×20mm×5μm)(10mg充填量;移動相(A)n−ヘキサン中0.1%DEA(B)CH2Cl2:MeOH:DMF(65:35:05)(A:B::75:25)を使用する分取HPLCで、ラセミ化合物455(100mg)を分離することによって、オフホワイト色の固体として、1651(10mg)および1652(15mg)を生成した。
1651の分析用データ:
TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 10.75 (s, 1H), 9.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H), 5.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57
(d, J = 6.8 Hz, 3H);LC−MS:96.06%;381.8(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.03min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);HPLC(純度):95.02%;(カラム;Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT7.79min。ACN:0.05%TFA(Aq);1.0mL/min)(IP15010530);キラルHPLC:96.24%、Rt=14.33min(Chiralpak−IA、250×4.6mm、5μm);移動相(A)n−ヘキサン中0.1%DEA(B)CH2Cl2:MeOH:DMF(65:35:05)(A:B::75:25);流速:1.0mL/min)。注釈:代わりに、ラセミ化合物454を分解し、1つの画分が1651をもたらした。
1652の分析用データ:
TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 5.48-5.47(m, 1H), 1.57 (d, J =
6.9 Hz, 3H);LC−MS:96.65%;381.9(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.68min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);HPLC(純度):98.53%;(カラム;Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT7.76min。ACN:0.05%TFA(Aq);1.0mL/min)(IP15010229)。キラルHPLC:99.87%、Rt=16.90min(Chiralpak−IA、250×4.6mm、5μm);移動相(A)n−ヘキサン中0.1%DEA(B)CH2Cl2:MeOH:DMF(65:35:05)(A:B::75:25);流速:1.0mL/min)。
化合物1653および1633の合成
tert−ブチル2−((11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(457)の合成:手順Aを使用して、表題化合物を、化合物6(300mg、1.10mmol)、tert−ブチル2−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
456(0.24mL、1.21mmol)で調製し、収率50%でオフホワイト色の固体として得た;TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.76 (br s, 1H), 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H),
7.56-7.43 (m, 4H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 3H), 1.86-1.71 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
11−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド塩酸塩(1633)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物457(250mg、0.55mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(1mL)中4N HClを0℃で加え、室温に温め、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、オフホワイト色の固体として、化合物1633を生成した(150mg、77%;HCl塩)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.82 (br s, 1H), 8.88 (br s, 3H), 7.74-7.62 (m, 4H), 7.56-7.43 (m, 3H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.24-3.07 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H);LC−MS:96.49%;354.0(M++1)(−HCl);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT1.64min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);HPLC(純度):96.28%;(カラム;Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT6.64min。ACN:0.05%TFA(Aq);1.0mL/min)。
N−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド(1653)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物1633(100mg、0.25mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.12mL、0.77mmol)、塩化アセチル(0.02mL、0.30mmol)を0℃で加え、室温に温め、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し(the reaction the volatiles were removed in vacuo)、残渣をNaHCO3飽和溶液で塩基性化し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、1653を生成した(20mg、20%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84-10.73 (m, 1H), 8.87-8.55 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.60-7.43 (m, 4H),
4.17-3.94 (m, 1H), 3.53-3.33 (m, 3H), 3.32-3.30 (m, 0.5H), 3.20-3.09 (m, 0.5H),
2.08-1.92 (m, 3H), 1.88-1.70 (m, 4H);LC−MS:99.36%;396.4(M++1);(カラム;X−Select C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT3.34min、0.77min。5mM Aq.NH4OAc:ACN0.8mL/min)。HPLC(純度):98.67%;(カラム;Eclipse XDB C−18(150×4.6mm、5.0μm);RT7.28min。ACN:5mM Aq.NH4OAc;1.0mL/min)。
化合物1615および1608の合成
tert−ブチル3−((11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(459)の合成:手順Aを使用して、表題化合物を、6(300mg、1.10mmol)、tert−ブチル3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート458(0.24mL、1.21mmol)で調製し、収率60%でオフホワイト色の固体として得た;TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.76 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.60-7.42 (m, 4H), 3.34-3.18 (m, 1H), 3.28-3.13 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
11−オキソ−N−(ピロリジン−3−イルメチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド塩酸塩(1608)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物459(300mg、0.66mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(1mL)中4N HClを0℃で加え、室温に温め、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、オフホワイト色の固体として、化合物1608を生成した(200mg、78%;HCl塩)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.78 (s, 1H), 8.88 (br s, 2H), 8.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 5H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H);LC−MS:98.04%;353.9(M++1)(−HCl);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT1.64min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);UPLC(純度):97.21%;(カラム;Acquity UPLC BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT1.55min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)(IP14120205)。
N−((1−アセチルピロリジン−3−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド(1615)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物1608(100mg、0.28mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.12mL、0.84mmol)、塩化アセチル(0.02mL、0.33mmol)を0℃で加え、室温に温め、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、残渣をNaHCO3飽和溶液で塩基性化し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成
物を得た。5%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、1615を生成した(30mg、26%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.71 (m, 1H), 8.69 -8.58 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.61-7.41 (m, 4H), 3.55-3.34 (m, 3H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 0.5H), 3.00 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 0.5H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.73-1.49 (m, 1H);LC−MS:95.89%;396.0(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT1.87min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);HPLC(純度):97.29%;(カラム;Eclipse XDB C−18(150×4.6mm、5.0μm);RT7.05min。ACN:5mM Aq.NH4OAc;1.0mL/min)。
化合物1654の合成
tert−ブチル3−((11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(461)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物6(600mg、2.21mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、EDCI.HCl(634mg、3.32mmol)、HOBt(435mg、3.32mmol)、tert−ブチル3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボキシレート460(453mg、2.43mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.14mL、6.64mmol)を室温で加え、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物461を生成した(600mg、61%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.76 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.59-7.43 (m, 4H), 3.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66-3.50 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
11−オキソ−N−((1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1l4−アゼチジン−3−イル)メチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド(1654)の合成:アルゴン雰囲気下の461(350mg
、0.79mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、BF3.Et2O(0.18mL、1.59mmol)、モレキュラーシーブ(20mg)を0℃で加え、室温に温め、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。分取HPLCの精製を使用して粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物1654を生成した(20mg、7%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.79 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62-8.39 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.1 Hz,
2H), 3.04-2.94 (m, 1H);LC−MS:99.41%;339.9(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT1.70min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);HPLC(純度):98.60%;(カラム;Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT6.54min。ACN:0.05%TFA(Aq);1.0mL/min)。
化合物1601および1609の合成
tert−ブチル4−((11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(463)の合成:手順Aを使用して、表題化合物を、化合物6(200mg、0.73mmol)、tert−ブチル4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート462(0.17mL、0.81mmol)で調製し、収率86%で薄茶色の固体として得た;TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (br s, 1H), 8.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.60-7.42
(m, 4H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.92 (m, 2H)
11−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド塩酸塩(1609)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物463(300mg、0.64mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(1mL)中4N HClを0℃で加え、室温に温
め、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、薄茶色の固体として、化合物1609を生成した(200mg、85%;HCl塩)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 8.67-8.58 (m, 2H), 8.32 (br s, 1H), 7.71 -7.64 (m, 3H), 7.61-7.43 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.38-1.23 (m, 2H);LC−MS:98.23%;368.0(M++1)(−HCl);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT1.67min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);UPLC(純度):97.67%;(カラム;Acquity UPLC BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT1.59min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
N−((1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド(1601)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物1609(100mg、0.24mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.1mL、0.74mmol)、塩化アセチル(0.02mL、0.29mmol)を0℃で加え、室温に温め、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、残渣をNaHCO3飽和溶液で塩基性化し、CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。1%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、1601を生成した(20mg、20%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.61-7.43 (m, 4H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.82-1.58 (m, 3H), 1.14-0.89 (m, 2H);LC−MS:99.33%;410.0(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT1.99min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);UPLC(純度):99.57%;(カラム;Acquity UPLC BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT1.79min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1357、1655、および1367の合成
メチル11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキシレート(474)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物6(500mg、1.84mmol)のMeOH:CH2Cl2(1:1、20mL)中撹拌溶液に、CH2N2(N−ニトロソメチルウレア(0.95g、9.2mmol)+KOH(0.51g、9.22mmol)を使用してその場で調製)を0℃で加え、室温に温め、1h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物474を生成した(450mg、86%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H).
8−(ヒドロキシメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11(10H)−オン(474−A)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物474(500mg、1.75mmol)の乾燥THF(3mL)中撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1M溶液、5mL、5.26mmol)を−25℃で5min滴下添加し、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得、これを、MeOH:ジエチルエーテル(1:4、5mL)でトリチュレートすることによって、オフホワイト色の固体として、474−Aを生成した(300mg、66%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.38 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.26 (t,
J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H);LC−MS:97.26%;257.8(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT1.94min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+;5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);UPLC(純度):96.65%;(カラム;Acquity BEH C−18 (50×2.1mm、1.7μ);RT1.80min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボアルデヒド(475)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物474−A(60mg、0.23mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(300mg、0.70mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、hypo飽和溶液(20mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。30%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物475を生成した(41mg、68%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.59-7.45 (m, 3H).
8−((フェネチルアミノ)メチル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11(10H)−オン(1357)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物475(100mg、0.39mmol)のMeOH(4mL)中撹拌溶液に、2−フェニルエタン−1−アミン211(57mg、0.47mmol)および酢酸(1mL)を室温で加え、1h撹拌した。これに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(72mg、1.16mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を、EtOAc(100mL)を有する水で希釈し、重曹飽和溶液(20mL)および水(20mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。2%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物1357を生成した(25mg、18%)。TLC:100%EtOAc(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (br s, 2H), 2.72 (br s, 4H);LC−MS:95.70%;361.0(M++1);(カラム;X−select CSH C18、(50×3.0mm、3.5μm);RT2.65min。0.05%Aq.TFA:ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):95.01%;(カラム;Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT1.87min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
N−((11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−イル)メチル)−N−フェネチルアセトアミド(1367)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物1357(40mg、0.11mmol)のCH2Cl2(2mL)中撹拌溶液に、ピリジン(0.013mL、0.16mmol)、無水酢酸(0.011mL、0.12mmol)を0〜5℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、1N HCl(5mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、1367を生成した(25mg、57%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.62-10.60 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 4H), 7.29-6.94 (m, 7H), 4.45 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 3H); LC−MS:92.67%;403.5(M++1);(カラム;X−select CSH C18、(50×3.0mm、3.5μm);RT4.37min。5mM Aq.NH4OAc:ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):93.63%;(カラム;Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.4
1min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1501の合成
8−(ヒドロキシメチル)−10−(4−メトキシベンジル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11(10H)−オン(476)の合成:1655(1g、3.89mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(88mg、0.38mmol)、50%水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を0〜5℃で加え、20min撹拌した。これに、4−メトキシベンジルクロリド(0.52mL、3.89mmol)を0〜5℃で加え、16h加熱還流した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水(40mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって粗生成物を得た。2%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物476を生成した(800mg、57%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.64-7.59 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.21 ( br s, 1H), 4.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
8−(ブロモメチル)−10−(4−メトキシベンジル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11(10H)−オン(477)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物476(800mg、2.12mmol)のCH2Cl2(20mL)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(1.1g、4.24mmol)、CBr4(0.3mL、3.18mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。50%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物477を生成した(600mg、66%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.8);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.73 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.43-7.36
(m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).
10−(4−メトキシベンジル)−8−(フェネトオキシメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11(10H)−オン(479)の合成:不活性雰囲気下の2−フェニルエタン−1−オール477(100mg、0.81mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%、49mg、2.5mmol)を0℃で5min少しずつ加え、室温に温め、2h撹拌した。これに、化合物478(359mg、0.81mmol)を室温で加え、65℃に加熱し、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体として、粗製の化合物479を得た(150mg)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);LC−MS:58.75%;482.0(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT3.25min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+;5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。
8−(フェネトオキシメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11(10H)−オン(1501)の合成:不活性雰囲気下の室温の化合物479(140mg、粗製)とトリフルオロ酢酸(2mL)の混合物を、80℃に加熱し、封管内で6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、残渣を20%炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。70%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物1501を生成した(35mg、33%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 4H), 7.29-7.13 (m, 6H), 7.04 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H);LC−MS:96.49%;361.9(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.79min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+;5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);HPLC(純度):96.59%;(カラム;Eclipse XDB−C−18(150×4.6mm、5.0μm);RT10.25min。ACN:0.025%TFA(Aq);1.0mL/min)。
10−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(486)の合成 − 共通中間体
化合物6(500mg、1.84mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%、442mg、18.45mmol)を不活性雰囲気下の0℃で加え、1h撹拌した。これに、0〜5℃でのヨウ化メチル(1.14mL、18.45mm
ol)を加え、室温に温め、1.5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で洗浄した。水層を分離し、4N HClでpHを約2に調節した。沈殿した固体をろ過し、n−ヘキサン(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体である化合物486(400mg、76%)を得た。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.31 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 3.53 (s, 3H).
化合物486および様々な市販のアミンからの化合物の合成
市販のアミンを使用して、または手順Aを利用することによって、化合物486を最終生成物に変換した。結果を表2に示す:
化合物1342および1361の合成
メチル(Z)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(ピリミジン−5−イル)アクリレート(507)の合成:不活性雰囲気下のメチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(ジメトキシホスホリル)アセテート506(3.3g、11.11mmol)のCH2Cl2(15mL)中撹拌溶液に、カリウムt−ブトキシド(13.8mL、13.88mmol、THF中1M溶液)を−30℃で15min少しずつ加えた。これに、CH2Cl2(5mL)中ピリミジン−5−カルボアルデヒド505(1g、9.25mmol)を−30℃で10min滴下添加し、2h撹拌し、0℃に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。50%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物507を生成した(1.8g、72%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.98 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.42-1.38 (m, 9H).
メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパノエート(508)の合成:不活性雰囲気下の化合物507(1.8g、6.45mmol)のMeOH(25mL)中撹拌溶液に、5%Pd/C(500mg)を室温で加え、スチールボンベ内、水素雰囲気(100psiで)下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、10%MeOH/CH2Cl2(2×50mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮することによって、無色のシロップとして、粗製の化合物508を得た(1.3g、72%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 9H).
メチル2−アミノ−3−(ピリミジン−5−イル)プロパノエート塩酸塩(509)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物508(1.3g、4.62mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(5mL)中4N HClを0℃で加え、室温に温め、3.5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、オフホワイト色の固体として、化合物509を生成した(850mg)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.15-9.08 (m, 1H), 8.75 (s, 4H), 4.45-4.44 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 2H).
メチル2−(2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパノエート(1342)の合成:手順Bを使用して、表題化合物を、化合物35(200mg、0.69mmol)、化合物509(165mg、0.76mmol)で調製し、収率67%でオフホワイト色の固体として得た;TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 8.99 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 8.69 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.1,
1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 10.6 Hz, 1H);LC−MS:98.59%;453.4(M++1);(カラム;X−select CSH C18、(50×3.0mm、3.5μm);RT3.45min。0.05% Aq.TFA:ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):99.40%;(カラム;Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT1.89min。ACN:0.025% TFA(Aq);0.5mL/m
in)。
2−フルオロ−N−(1−ヒドロキシ−3−(ピリミジン−5−イル)プロパン−2−イル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド(1361)の合成:不活性雰囲気下の1342(200mg、0.44mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(65mg、1.76mmol)を0℃で加え、室温に温め、6h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(25mL)でクエンチし、5%MeOH/CH2Cl2(5×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。8%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物1361を生成した(140mg、75%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.0, 10.1 Hz, 1H);LC−MS:99.82%;425.4(M++1);(カラム;X−select CSH C18、(50×3.0mm、3.5μm);RT3.68min。0.05%Aq.TFA:ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):99.77%;(カラム;Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT1.65min。ACN:0.025%TFA(Aq.);0.5mL/min)。
化合物1346の合成
2−(2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパン酸(510)の合成:化合物1342(150mg、0.33mmol)のTHF:H2O混合物(4:1、5mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(35mg、0.82mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(3mL)で希釈し、1N HClでpHを約5に調節した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物510を生成した(75mg、52%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 10.90 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 10.3 Hz, 1H).
tert−ブチル2−(2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパノエート(1346)の合成:不活性雰囲気下の化合物510(70mg、0.15mmol)のt−ブタノール(4mL)中撹拌溶液に、Boc−無水物(0.11mL、0.47mmol)およびDMAP(30mg、0.03mmol)を5℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。分取TLC(50%EtOAc/ヘキサン)により粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、1346を生成した(25mg、32%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.91 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 9H);LC−MS:98.60%;495.6(M++1);(カラム;X−select CSH C18、(50×3.0mm、3.5μm);RT3.91min。0.05%Aq.TFA:CAN;0.8mL/min);UPLC(純度):98.29%;(カラム;Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.15min。CAN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1420および1419の合成
メチル3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシレート(512)の合成:不活性雰囲気下のメチル4−ブロモベンゾエート511(2.5g、14.97mmol)および(3−ニトロフェニル)ボロン酸382(3.8g、17.96mmol)のトルエン(20mL)中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(3.17g、25mLのH2O中29.96mmol)を室温で加え、アルゴン雰囲気下で20minパージした。これに、Pd(PPh3)4(691mg、0.59mmol)を加え、80℃に5h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の液体として、化合物512を生成した(800mg、21%)。TLC:15%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54-8.52 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
メチル3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシレート(513)の合成:不活性雰囲気下の化合物512(800mg、3.11mmol)のEtOH(50mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(500mg、湿性)をアルゴン雰囲気下で加え、H2雰囲気(バルーン圧)下で5h撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、50%MeOH/CH2Cl2(150mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得、これを、5%MeOH/CH2Cl2中のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物513を生成した(600mg、67%)。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)。
メチル3’−(2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシレート(1420)の合成:手順Aを使用して、表題化合物を、35(50mg、
0.17mmol)、化合物513(43mg、0.19mmol)で調製し、収率58%で、白色の固体として得た;TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.99 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.85-7.72 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.54-7.45
(m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H);LC−MS:98.86%;498.1(M++1);(カラム;X−select CSH C18、(50×3.0mm、3.5μm);RT4.15min。0.05%Aq.TFA:ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):95.09%;(カラム;Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.75min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
3’−(2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(1419)の合成:1420(50mg、0.10mmol)のMeOH:H2O(3:1、8mL)中撹拌溶液に、封管内、水酸化カリウム(56mg、1.00mmol)を室温で加え、90℃に加熱し、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、4N HClで反応混合物のpHをpH約2に酸性化した。得た固体をろ過し、10%EtOAc/ヘキサン(10mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物1419を生成した(20mg、41%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87-7.70 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H),
7.40 (td, J = 8.5,2.9 Hz, 1H);LC−MS:91.15%;485.0(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.48min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);UPLC(純度):93.75%;(カラム;Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.43min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1422および1421の合成
メチル3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(515)の合成:不活性雰囲気下のメチル3−ブロモベンゾエート514(2.5g、14.99mmol)および(3−ニトロフェニル)ボロン酸382(3.8g、17.99mmol)のトルエン(20mL)中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(3.17g、20mLのH2O中29.99mmol)を室温で加え、アルゴン雰囲気下で20minパージした。これに、Pd(PPh3)4(693mg、0.59mmol)を加え、80℃に5h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の液体として、化合物515を生成した(1g、26%)。TLC:15%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48-8.46 (m, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.04 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
メチル3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(516)の合成:不活性雰囲気下の化合物515(1g、3.89mmol)のEtOH(100mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(600mg、湿性)をアルゴン雰囲気下で加え、H2雰囲気(バルーン圧)下で16h撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、セライトパッドを50%MeOH/CH2Cl2(150mL)で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることによって、粗生成物を得、これを、20%EtOAc/ヘキサン中のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物516を生成した(600mg、67%)。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15- 8.08 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60
(dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
メチル3’−(2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−カル
ボキシレート(1422)の合成:手順Aを使用して、表題化合物を、化合物35(70mg、0.24mmol)、化合物516(55mg、0.24mmol)で調製し、収率41%で白色の固体として得た;TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 2H), 7.85 (dt, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H);LC−MS:99.82%;499.0(M+1)+;(カラム;X−select CSH C18、(50×3.0mm、3.5μm);RT4.10min。0.05%Aq.TFA:ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):98.72%;(カラム;Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.78min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
3’−(2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(1421)の合成:不活性雰囲気下の1422(35mg、0.07mmol)のMeOH:H2O(3:1、5mL)中撹拌溶液に、水酸化カリウム(40mg、0.70mmol)を封管内で室温で加え、80℃に加熱し、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、4N HClで反応混合物のpHをpH約2に酸性化し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。得た固体をろ過し、真空下で乾燥させ、10%EtOAc/ヘキサン(10mL)でトリチュレートすることによって、白色の固体として、化合物1421を生成した(20mg、58%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.96 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 19.5, 7.3 Hz, 2H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H);LC−MS:99.07%;484.9(M++1);(カラム;X−select CSH C18、(50×3.0mm、3.5μm);RT3.73min。0.05%Aq.TFA:ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):96.90%;(カラム;Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.46min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1436および1435の合成
メチル3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキシレート(518)の合成:不活性雰囲気下のメチル2−ブロモベンゾエート517(2.5g、14.97mmol)および(3−ニトロフェニル)ボロン酸382(3.8g、17.96mmol)のトルエン(20mL)中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(3.17g、20mLのH2O中29.94mmol)を室温で加え、アルゴン雰囲気下で20minパージした。これに、Pd(PPh3)4(691mg、0.59mmol)を加え、80℃に6h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物518を生成した(600mg、17%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27-8.23 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.89
(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.59 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H).
メチル3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキシレート(519)の合成:不活性雰囲気下の化合物518(600mg、2.33mmol)のEtOH(50mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(300mg、湿性)をアルゴン雰囲気下で加え、H2雰囲気(バルーン圧)下で16h撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、セライトパッドを50%MeOH/CH2Cl2(100mL)で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物519を生成した(500mg、87%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (td, J
= 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.14 (br s, 2H), 3.59 (s, 3H).
メチル3’−(2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキシレート(1436)の合成:手順Aを使用して、表題化合物を、化合物35(10
0mg、0.34mmol)、化合物519(78mg、0.34mmol)で調製し、収率35%で白色の固体として得た;TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 6H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H);LC−MS:93.05%;499.0(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.74min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);UPLC(純度):91.54%;(カラム;Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.72min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
3’−(2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸(1435)の合成:1436(35mg、0.07mmol)のMeOH:H2O(3:1、8mL)中撹拌溶液に、水酸化カリウム(40mg、0.70mmol)を封管内で、室温で加え、80℃に加熱し、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、4N HClで反応混合物のpHをpH約2に酸性化し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。得た固体をろ過し、10%EtOAc/ヘキサン(5mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物1435を生成した(20mg、58%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (br s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.81-7.69 (m, 5H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H);LC−MS:91.40%;484.9(M++1);(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.49min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);UPLC(純度):92.47%;(カラム;Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.36min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−スルホンアミド化合物の合成
不活性雰囲気下の化合物491(80mg、0.26mmol)のDMSO(1.5mL)中撹拌溶液に、カリウムメタビスルフェート(116mg、0.52mmol)、テトラエチルアンモニウムブロミド(60mg、0.28mmol)、ギ酸ナトリウム(40mg、0.57mmol)、酢酸パラジウム(18mg、0.026mmol)および1,10−フェナントロリン(14mg、0.078mmol)をマイクロ波バイアル内で、室温で加え、アルゴン雰囲気下で10minパージし、90℃に4h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、粗製の化合物を次のステップで使用した。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4)。
手順Lを利用して、上記粗製の化合物および市販のアミンを対応するスルホンアミドに変換した。結果を表3に示す。
手順L:
アルゴン雰囲気下の上記粗製の化合物(100mg、粗製)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、THF(1mL)中ピペリジン521(0.05mL、0.54mmol)、THF(1mL)中N−ブロモスクシンイミド(96mg、0.54mmol)を0℃で加え、室温に温め、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をブライン(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、所望の化合物を生成した。
化合物の調製のために使用された市販のアミン:
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−塩化スルホニル(520)の合成:
8−(ベンジルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11(10H)−オン(527)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物491(1g、3.26mmol)の1
,4−ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、フェニルメタンチオール526(0.4mL、3.59mmol)、CS2CO3(921mg、3.92mmol)を室温で加え、アルゴン雰囲気下で20minパージした。これに、Pd2(dba)3(75mg、0.081mmol)、キサントホス(94mg、1.06mmol)を室温で加え、110〜120℃に加熱し、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。5〜40%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、薄黄色の固体として、化合物527を生成した(700mg、61%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H).
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−塩化スルホニル(520)の合成:527(700mg、2.00mmol)の酢酸:H2O(3:1、16mL)中撹拌溶液に、N−クロロスクシンイミド(668mg、5.61mmol)を0℃で加え、室温に温め、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体として、粗製の化合物520を生成した(700mg)。粗製の化合物をさらに精製せずに次のステップで使用した。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);LC−MS:68.55%;325.9(M++1);カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.51min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+;5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。
化合物520および様々な市販のアミンからの化合物の合成
手順Mを利用して、化合物520および市販のアミンを対応するスルホンアミドに変換した。結果を表4に示す。
手順M:
アルゴン雰囲気下の2,4−ジフルオロアニリン228(100mg、0.77mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、化合物6(252mg、粗製)、ピリジン(3.87mL、5.26mmol)を0℃で加え、室温に温め、12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、所望の化合物を生成した。
化合物の合成のために使用された市販のアミン
化合物1228の合成
4−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(529)の合成:不活性雰囲気下の2−シクロヘキシルエタン−1−アミン261(500mg、3.93mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、ピリジン(0.9mL)、4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド528(1g、3.93mmol)を0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮すること
によって、粗生成物を得た。15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物529を生成した(1.36g、52%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.03 (q, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.28-1.08 (m, 5H), 0.89-0.83 (m, 2H).
メチル2−((4−(N−(2−シクロヘキシルエチル)スルファモイル)−2−ニトロフェニル)チオ)ベンゾエート(530)の合成:不活性雰囲気下の化合物529(200mg、0.57mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(281mg、0.86mmol)を室温で加え、40℃に加熱し、次いでメチルチオサリチレート(106mg、0.63mmol)を加え、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色のシロップとして、化合物530を生成した(210mg、76%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 2H), 1.67-1.58
(m, 5H), 1.42-1.33 (m, 3H), 1.29-1.09 (m, 3H), 0.91-0.87 (m, 2H).
メチル2−((2−アミノ−4−(N−(2−シクロヘキシルエチル)スルファモイル)フェニル)チオ)ベンゾエート(531)の合成:不活性雰囲気下の化合物530(200mg、0.41mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(60mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物531を生成した(120mg、64%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.68-1.61 (m,
5H), 1.39-1.35 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 2H).
2−((2−アミノ−4−(N−(2−シクロヘキシルエチル)スルファモイル)フェニル)チオ)安息香酸(532)の合成:化合物531(110mg、0.24mmol)のTHF:H2O(2:1、6mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(20mg、0.49mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(15mL)で希釈し、希HClで酸性化した。得た沈殿物をろ過し、エーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物532を生成した(85mg、80%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.19 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (br s, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 5H), 1.27-1.23 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 3H), 0.83-0.78 (m, 2H).
N−(2−シクロヘキシルエチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−スルホンアミド(1228)の合成:不活性雰囲気
下の化合物532(80mg、0.18mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、CDI(89mg、0.55mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、希HClで酸性化した。得た沈殿物をろ過し、エーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、1228を生成した(35mg、46%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 5H), 1.19-1.07 (m, 6H), 0.71-0.66 (m, 2H);LC−MS:98.00%;417.6(M++1);(カラム;X−Select CSH C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT4.76min。0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):95.34%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.74min。ACN:0.025%TFA(Aq.);0.5mL/min)。
化合物1289の合成
4−クロロ−3−ニトロ−N−フェネチルベンゼンスルホンアミド(533)の合成:不活性雰囲気下の2−フェニルエタン−1−アミン211(250mg、2.06mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド528(528mg、2.06mmol)、ピリジン(0.5mL)に0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物533を生成した(410mg、58%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.59 (t, J =
6.0 Hz, 1H), 3.32 (q, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
メチル2−((2−ニトロ−4−(N−フェネチルスルファモイル)フェニル)チオ)ベンゾエート(534)の合成:不活性雰囲気下の化合物533(100mg、0.29mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、メチルチオサリチレート(54mg、0.32mmol)、炭酸セシウム(143mg、0.44mmol)を室温で加え、40℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物534を生成した(90mg、65%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 7.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
メチル2−((2−アミノ−4−(N−フェネチルスルファモイル)フェニル)チオ)ベンゾエート(535)の合成:不活性雰囲気下の化合物534(330mg、0.69mmol)のMeOH(15mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(100mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、CH2Cl2(2×5mL)で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物535を生成した(210mg、68%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 5H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (q, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.31 (q, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H).
2−((2−アミノ−4−(N−フェネチルスルファモイル)フェニル)チオ)安息香酸(536)の合成:化合物535(200mg、0.45mmol)のTHF:H2O(2:1、6mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(38mg、0.90mmol)を室温で加え、16h撹拌し、40℃に加熱し、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(15mL)で希釈し、希HClで酸性化した。得た沈殿物をろ過し、エーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物536を生成した(130mg、67%)。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (br s, 2H), 3.03 (q, 2H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
11−オキソ−N−フェネチル−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−スルホンアミド(1289)の合成:不活性雰囲気下の化合物536(100mg、0.23mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、CDI(113mg、0.70mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化した。得た沈殿物をろ過し、エーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、粗生成物を得た。3〜5%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色
の固体として、1289を生成した(35mg、37%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.18-7.14 (m,
2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 2.97 (q, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H);LC−MS:97.83%;411.5(M++1);(カラム;X−Select CSH C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT4.33min。0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):98.00%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.43min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1277および1282の合成
3−(メトキシカルボニル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボン酸(537)の合成:不活性雰囲気下でジメチル2−((2−アミノ−4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)チオ)テレフタレート130(200mg、0.47mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1.09g、9.59mmol)を室温で加え、80℃に加熱し、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。6%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物537を生成した(60mg、38%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.17 (br s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 3.86 (s, 3H).
メチル8−((2−シクロヘキシルエチル)カルバモイル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−カルボキシレート(538)の合成:不活性雰囲気下の化合物537(60mg、0.18mmol)のDMF(2.4mL)中撹拌溶液に、2−シクロヘキシルエタン−1−アミン261(28mg、0
.21mmol)、HOBt(37mg、0.27mmol)、EDCI.HCl(52mg、0.27mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.36mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈した。得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物538を生成した(45mg、56%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.94 (s, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s,
3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H).
8−((2−シクロヘキシルエチル)カルバモイル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−カルボン酸(1282)の合成:化合物538(125mg、0.28mmol)のTHF:H2O(4:1、5mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(59.9mg、1.42mmol)を室温で加え、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物を水(20mL)で希釈し、HClで中和し、得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として1282を生成した(90mg、74%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.44 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.40-1.35
(m, 2H), 1.30-1.22 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H).LC−MS:99.29%;425.9(M++1);(カラム;X−Select CSH C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT4.40min。0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(purity):98.94%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.32min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
N8−(2−シクロヘキシルエチル)−N3−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3,8−ジカルボキサミド(1277)の合成:不活性雰囲気下の1282(30mg、0.07mmol)のDMF(1.2mL)中撹拌溶液に、メチルアミン306(THF中2M、0.07mL、0.14mmol)、HATU(54.7mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.28mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水(10mL)で希釈した。得た固体をろ過し、EtOAc(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、1277を生成した(11mg、35%)。TLC:7%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.8);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 8.63-8.62 (m, 1H), 8.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.26-1.14 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H);LC−MS:94.12%;438.8(M++1);(カラム;X−Select CSH C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT4.05min。0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):98.69%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.28min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1278の合成
N8−(2−シクロヘキシルエチル)−N3,N3−ジメチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3,8−ジカルボキサミド(1278)の合成:不活性雰囲気下の1282(40mg、0.09mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(23mg、0.28mmol)、HATU(73mg、0.18mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL、0.47mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(15mL)で希釈した。得た固体をろ過し、EtOAc(2×5mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、1278を生成した(19mg、48%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 8.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 1H), 1.25-1.14 (m, 3H), 0.91-0.83 (m, 2H);LC−MS:98.41%;452.7(M++1);(カラム;X−Select CSH C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT4.11min。0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):99.60%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.33min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1280および1281の合成
メチル11−オキソ−8−(フェネチルカルバモイル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−カルボキシレート(539)の合成:不活性雰囲気下の化合物537(75mg、0.22mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、2−フェニルエタン−1−アミン211(30mg、0.25mmol)、HOBt(46mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(65mg、0.34mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.45mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水(20mL)で希釈した。得た固体をろ過し、20%EtOAc/ヘキサン(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物539を生成した(80mg、81%)。TLC:7%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.8);1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.96 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
11−オキソ−8−(フェネチルカルバモイル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−カルボン酸(540)の合成:化合物539(80mg、0.18mmol)のTHF:H2O(4:1、3mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(39mg、0.92mmol)を室温で加え、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(15mL)で希釈し、HClで酸性化し、得た固体をろ過し、20%EtOAc/ヘキサン(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物540を生成した(65mg、84%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.44 (br s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
N3−メチル−11−オキソ−N8−フェネチル−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3,8−ジカルボキサミド(1280)の合成:不活性雰囲気下の化合物540(35mg、0.08mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に
、メチルアミン(THF中2M、0.24mL、0.50mmol)、HATU(130mg、0.32mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.50mmol)を0℃で加え、室温に温め、44h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水(15mL)で希釈した。得た固体をろ過し、EtOAc(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、1280を生成した(12mg、28%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 5H);LC−MS:95.22%;432.6(M++1);(カラム;X−Select CSH C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT3.61min。0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):94.66%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μm);RT1.97min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
N3,N3−ジメチル−11−オキソ−N8−フェネチル−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3,8−ジカルボキサミド(1281)の合成:不活性雰囲気下の540(30mg、0.07mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、ジメチルアミン塩酸塩310(17.5mg、0.21mmol)、HATU(55.5mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.35mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(10mL)で希釈した。得た固体をろ過し、EtOAc(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、1281を生成した(17mg、53%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.96 (s,
3H), 2.86 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 2H);LC−MS:97.11%;446.7(M++1);(カラム;X−Select CSH C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT3.68min。0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):98.02%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT2.03min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1225および1224の合成
フェニル(11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−イル)カルバメート(542)の合成:不活性雰囲気下の化合物145(40mg、0.16mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.06mL、0.33mmol)、フェニルカルボノクロリデート541(28mg、0.18mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物を15%EtOAc/ヘキサンでトリチュレートすることによって、オフホワイト色の固体として、化合物542を生成した(50mg、83%)。TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.73 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 7H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−(11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−イル)ウレア(1225)の合成:不活性雰囲気下の化合物542(50mg、0.13mmol)のDMSO(3mL)中撹拌溶液に、2−シクロヘキシルエタン−1−アミン161(21mg、0.16mmol)、トリエチルアミン(0.04mL、0.27mmol)を0℃で加え、室温に温め、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(15mL)で希釈した。得た固体をろ過し、EtOAc(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、1225を生成した(17mg、31%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.5
Hz, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.10-6.07 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 2H), 1.67-1.57 (m,
5H), 1.31-1.11 (m, 6H), 0.86-0.84 (m, 2H);LC−MS:95.28%;396.4(M++1);(カラム;X−Bridge C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT3.76min。0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):96.65%;(カラム:Acquity UPLC BEH C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT2.65min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
類似の方式で、1224(1−(11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−イル)−3−フェネチルウレア)を調製した。収率:27%LC−MS:390.3(M++1);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.6
Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 4H), 6.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H),
3.30 (s, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
化合物1535および1536の合成
CHIRALPAK−ICカラム(250×20mm×5μm)(10mg充填量;n−ヘキサン中0.1%DEA:CH2Cl2:MeOH(50:50)(A:B=25:75)移動相として)HPLCを使用して、1388(18mg)のラセミ化合物を分離することによって、オフホワイト色の固体として1535(2.5mg)および1536(2.5mg)を生成した。
化合物1535分析用データ(Fr−I):
LC−MS:99.81%;383.9(M++1);(カラム;Ascentis Express C−18、(50×3.0mm、2.7μm);RT1.69min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。UPLC(純度):96.76%;(カラム;Acquity UPLC BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT1.49min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。キラルHPLC:99.16%、Rt=99.16min(Chiralpak−IC、250×4.6mm、5μm);移動相(A)n−ヘキサン中0.1%DEA(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(A:B::25:75);流速:1.0mL/min)。
化合物1536分析用データ(Fr−II):
LC−MS:99.39%;383.9(M++1);(カラム;Ascentis Express C−18、(50×3.0mm、2.7μm);RT1.70min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。UPLC(純度):99.56%;(カラム;Acquity UPLC BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT1.49min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。キラルHPLC:98.30%
、Rt=13.33min(Chiralpak−IC、250×4.6mm、5μm);移動相(A)n−ヘキサン中0.1%DEA(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(A:B::25:75);流速:1.0mL/min)。
化合物1206の合成
N−(2−シクロヘキシルエチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド(545)の合成:アルゴン雰囲気下の6(100mg、0.36mmol)のDMF(6mL)中撹拌溶液に、EDCI.HCl(105mg、0.54mmol)、HOBt(74mg、0.54mmol)、2−シクロヘキシルエタン−1−アミン261(56mg、0.44mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(95mg、0.73mmol)を0〜5℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、ろ過し、水(2×5mL)で洗浄することによって、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc(2×5mL)でトリチュレートすることによって、白色の固体として、545を生成した(70mg、50%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 4H), 3.26-3.21 (m,
2H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.28-1.09 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H).
N−(2−シクロヘキシルエチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド5,5−ジオキシド(1206)の合成:不活性雰囲気下の545(40mg、0.10mmol)のクロロホルム(20mL)中撹拌溶液に、m−クロロ過安息香酸(36.3mg、0.21mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を重曹飽和溶液(15mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。30%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、1206を生成した(16mg、37%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.49 (s, 1H), 8.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25-3.24 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 5H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H);LC−MS:97.31%;413.2(M++1);(カラム;X−bridge C−18、(50×3.0mm、3.5μm);RT3.78min。水中0.05%TFA
:ACN;0.8mL/min);UPLC(純度):96.73%;(カラム:Acquity UPLC BEH C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT2.52min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
化合物1656の合成
tert−ブチル(4−ブロモフェネチル)カルバメート(547)の合成:アルゴン雰囲気下の2−(4−ブロモフェニル)エタン−1−アミン546(500mg、2.50mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、Boc−無水物(594mg、2.75mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1mL、7.50mmol)を室温で加え、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、CH2Cl2(2×35mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5〜8%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物547を生成した(500mg、65%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
tert−ブチル(4−((トリメチルシリル)エチニル)フェネチル)カルバメート(548)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物547(500mg、1.66mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、エチニルトリメチルシラン(1.8mL、16.66mmol)、トリエチルアミン(2.32mL、16.66mmol)を加え、アルゴン下で15minパージした。これに、Pd(PPh3)2Cl2(118mg、0.16mmol)、ヨウ化銅(33mg、0.16mmol)を加え、アルゴン下で15mi
nパージし、70℃に加熱し、48h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これを、10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、茶色のシロップとして、化合物548を生成した(500mg、95%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.38 (d,
J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.23 (s, 9H).
tert−ブチル(4−エチニルフェネチル)カルバメート(549)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物548(500mg、1.70mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、THF(3mL)中TBAF(2.08mL、2.08mmol)を室温で加え、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これを、5〜10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、茶色のシロップとして、化合物549を生成した(450mg、95%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
tert−ブチル(4−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェネチル)カルバメート(551)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物549(200mg、0.82mmol)のMeOH:DMF(1:1、20mL)中撹拌溶液に、(アジドメチル)ベンゼン550(410mg、3.06mmol)、ヨウ化銅(202mg、1.02mmol)を室温で加え、加熱還流させ、18h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これを、30%EtOAc/ヘキサン使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、白色の固体として、化合物551を生成した(200mg、68%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.88 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
2−(4−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)エタン−1−アミン(552)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物551(190mg、0.50mmol)のCH2Cl2(4mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加え、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去して、粗生成物を得ることによって、暗褐色のシロップとして、化合物552を得(180mg、粗製)、これを、いかなる精製もせずに、次のステップで使用した。TLC:100%EtOAc(Rf:0.2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.61 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78-7.76 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 6H), 5.64 (s,
2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
N−(4−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェネチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド5,5−ジオキシド(553)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物552(200mg、0.66mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、EDCI.HCl(189mg、0.98mmol)、HOBt(189mg、0.98mmol)、化合物6(297mg、0.79mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、1.98mmol)を0℃で加え、室温に温め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物をEtOAc(2×50mL)で希釈し、水(50
mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。2%MeOH/CH2Cl2を使用するカラムクロマトグラフィーにより粗製の化合物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物553を生成した(180mg、49%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ11.46 (br s, 1H), 8.80 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェネチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド5,5−ジオキシド(1656)の合成:アルゴン雰囲気下の化合物553(180mg、0.31mmol)のDMSO(10mL)中撹拌溶液に、カリウム第3級ブトキシド(THF中1M、2.5mL、2.55mmol)を室温で加えた。反応混合物を酸素雰囲気(バルーン圧)下で24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。2%MeOH/CH2Cl2を使用するカラムクロマトグラフィーにより粗製の化合物を精製し、凍結乾燥し、EtOAc(5mL)で洗浄し、ろ過し、n−ペンタン(5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、1656を生成した(20mg、13%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.91 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H), 8.81 (t, J =
5.5 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.6 Hz,
2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H);LC−MS:96.04%;473.9(M++1);(カラム;Ascentis Express C−18、(50×3.0mm、2.7μm);RT2.01min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min)。HPLC(純度):95.54%;(カラム;Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT7.59min。ACN:0.05%TFA(Aq);1.0mL/min)。
様々な市販のアミンを使用した化合物575からの化合物の合成
手順AおよびBを利用して、575、576および577に類似の容易に入手できる酸を、市販のアミンを使用した所望の化合物に変換した。結果を表5および6に示す。
炭素架橋した化合物:
酸素架橋化合物:
窒素架橋化合物:
11−オキソ−N−(チアゾール−5−イルメチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキサミド(1602)の合成:手順Aを使用して、表題化合物を、化合物577(35mg、0.13mmol)およびチアゾール−5−イルメタンアミン塩酸塩213(20mg、0.13mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.27mmol)を使用して調製し、31%収率でオフホワイト色の固体として得た;TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.89 (s, 1H), 8.99-8.94 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.50 -7.42 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 10.9, 8.3 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H);LC−MS:93.15%;351.0(M++1);カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT1.76min。0.025%Aq.TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%Aq.TFA、1.2mL/min);UPLC(純度):93.21%;(カラム;Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT1.57min。ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min)。
ウイルス産生およびAD38細胞の生存率に対する化合物の活性を測定するアッセイ
「Growth Medium」(DMEM/F12(1:1)(cat#SH30023.01、Hyclone、1× Pen/ステップ(cat#:30−002−CL、Mediatech、Inc)、10%FBS(cat#:101、Tissue C
ulture Biologics)、250μg/mL G418(cat#:30−234−CR、Mediatech、Inc)、1μg/mLのTetracycline(cat#:T3325、Teknova))を有する175cmフラスコ内で培養したAD38細胞を、0.25%トリプシンを用いて剥がした。次いで、テトラサイクリンを含まない「処理媒体」(15mL DMEM/F12(1:1)(cat#SH30023.01、Hyclone、1× Pen/ステップ(cat#:30−002−CL、Mediatech、Inc)を、Tet−システム仕様の2%FBS(cat#:631106、Clontech)と共に加えて、混合し、1300rpmで5min回転させた。次いで、ペレット化した細胞を、50mLの1× PBSで2回、10mLのTreatment Mediumで1回再懸濁/洗浄した。次いで、10mLのTreatment MediumでAD38細胞を再懸濁させ、カウントした。コラーゲンコーティングした96ウェルNUNCマイクロタイタープレートのウェルに、180μLのTreatment Medium中に50,000個/ウェルを播種し、10%DMSO(対照)または10%DMSO中の化合物の10×溶液のいずれかを有する処理媒体20μLを加えた。プレートを37℃で6日間インキュベートした。
コア配列の定量的PCRによりウイルス量の産生をアッセイした。簡単に説明すると、5μLの浄化した上清をPCR反応混合物(Quanta Biosciences PerfeCTa(登録商標)qPCR Toughmix(登録商標)内に順方向プライマーHBV−f5’−CTGTGCCTTGGGTGGCTTT−3’、逆方向プライマーHBV−r5’−AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA−3’および蛍光性TaqMan(商標)プローブHBV−プローブ5’−FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/3IABkFQ−3’を含有していた)に加え、続いて最終容量の20μLをApplied Biosystems VIIA7上に加えた。PCR混合物を45℃で5分間、次いで95℃で10minインキュベートし、これに続いて、95℃で10秒および60℃で20秒のインキュベートを40サイクル行った。ViiA(商標)7ソフトウェアを使用することによって、公知の基準に対してウイルス量を定量化した。処理した細胞を有するウェルの上清中のウイルス量を、DMSO対照ウェルの上清中のウイルス量と比較した(1プレート当たり3ウェル以上)。
化合物処理期間の終わりに、Promega CellTiter−Gloプロトコルを使用して細胞生存度を評価した。以前に処理した96ウェルマイクロタイタープレートからすべての上清を除去し、50μLテトラサイクリンを含まない処理媒体(DMEM/F12(1:1)、1× Pen/ステップ(cat#:30−002−CL、Mediatech、Inc)を、Tet−システム仕様の2%FBS(cat#:631106、Clontech)、および1%DMSOと共に各ウェルに再び加えた。次いで、別の50μLのCellTiter−Glo試薬溶液(Promega、G7573)を室温で加え、オービタルシェーカー上で2分間内容物を混合し、細胞溶解を誘発した。これに続いて、室温で10分間インキュベートして発光シグナルを安定化させた。Tecanマルチモードプレートリーダー(Infinite M1000 pro)上で発光を1ウェル当たり0.2秒記録した。各ウェルからの発光シグナルを、未処理の(DMSO)対照ウェルのものに対して標準化した。すべての結果は、パーセント生存率(対照が100%)で記録した。
参照による援用
以下に列挙されたような項目を含む本明細書中に記述されているすべての公報および特許は、それぞれ個々の公報または特許が具体的におよび個々に参照により援用されているかのように、すべて目的のために、これら全体において参照により本明細書に援用されている。矛盾する場合、本明細書の任意の定義を含む本出願が優先される。
均等物
対象の発明の特定の実施形態が考察されてきたが、上記明細書は例証的であり、限定的ではない。本明細書を概説する上で、本発明の多くの変化形が当業者には明らかとなろう。本発明の完全な範囲は、これらの均等物の完全な範囲と共に特許請求の範囲への参照、およびこのような変化形と共に明細書への参照により判定されるべきである。
別段の指定がない限り、明細書および特許請求の範囲に使用されている成分、反応条件などの量を表現するすべての数は、すべての場合において「約」という用語で修飾されていると理解されるものとする。したがって、特にそれとは逆の指示がない限り、本明細書および付随する特許請求の範囲に示されている数値的パラメーターは、本発明により得ようとしている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。