RU2020114402A - Ингибиторы активин-рецептороподобной киназы - Google Patents

Ингибиторы активин-рецептороподобной киназы Download PDF

Info

Publication number
RU2020114402A
RU2020114402A RU2020114402A RU2020114402A RU2020114402A RU 2020114402 A RU2020114402 A RU 2020114402A RU 2020114402 A RU2020114402 A RU 2020114402A RU 2020114402 A RU2020114402 A RU 2020114402A RU 2020114402 A RU2020114402 A RU 2020114402A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
heterocyclyl
cyano
halogen
independently selected
Prior art date
Application number
RU2020114402A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020114402A3 (ru
RU2788628C2 (ru
Inventor
Джейсон Д. БРУБЕЙКЕР
Пол Е. Флеминг
Джозеф Л. Ким
Бретт Уилльямс
Брайан Л. Ходоус
Original Assignee
Блюпринт Медисинс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Блюпринт Медисинс Корпорейшн filed Critical Блюпринт Медисинс Корпорейшн
Publication of RU2020114402A publication Critical patent/RU2020114402A/ru
Publication of RU2020114402A3 publication Critical patent/RU2020114402A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2788628C2 publication Critical patent/RU2788628C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (156)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
кольцо А выбрано из моноциклического арила, моноциклического гетероарила, хинолинила и бициклического гетероциклила, где только одно кольцо указанного бициклического гетероциклила является ароматическим;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, оксо, С1-С4 алкила, -O-(С1-C4 алкил), -C(O)-(С1-C4 алкил), -C(O)-O-(С1-C4 алкил), -C(O)-N(R8)-(С1-C4 алкил), -N(R8)2, -N(R8)-C(O)-(С1-C4 алкил), -S(O)p-(С1-C4 алкил), -O-(С1-C4 алкилен)-С(O)-O-(С1-С4 алкил), -O-(С1-C4 алкилен)-N(R8)2, -O-(С1-C4 алкилен)-C(O)-N(R8)2, -Si(R9)(С1-C4 алкил)2, С3-С8 карбоциклила, -С(O)-(С3-С8 карбоциклил), -O-(С0-С4 алкилен)-(С3-С8 карбоциклил), -O-(С0-С4 алкилен)-С(O)-(С3-С8 карбоциклил), -(С0-С4 алкилен)-арила, -O-(С0-С4 алкилен)-арила, гетероциклила, -С(O)-гетероциклила, -O-(С0-С4 алкилен)-гетероциклила и -O-(С0-С4 алкилен)-С(O)-гетероциклила, где:
любая указанная алкильная или указанная алкиленовая часть R1 необязательно замещена одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила и -O-(С1-C4 алкил); и
любая указанная карбоциклильная, указанная арильная или указанная гетероциклильная часть R1 необязательно замещена одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, циано, гидроксила, -O-(С1-C4 алкил), гетероциклила, -N(R8)2 и -N(R8)-C(O)-O-(С1-C4 алкил);
R2 представляет собой связь или -О-;
R3 выбран из С1-C6 алкила, -(С0-С6 алкилен)-(С3-С8 карбоциклил) и -(С0-С6 алкилен)-(моноциклический О- или S-содержащий гетероциклил), где:
атом углерода указанного моноциклического гетероциклила является точкой присоединения указанного моноциклического гетероциклила;
любая указанная алкильная или указанная алкиленовая часть R3 необязательно замещена одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила, С1-С4 алкила, -O-(С1-C4 алкил), -O-(С3-С8 циклоалкил) и -S(O)p-(С1-C4 алкил); и
любая указанная карбоциклильная или указанная гетероциклильная часть R3 необязательно замещена одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, оксо, гидроксила, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, -O-(С1-C4 алкил), -O-(С1-C4 галогеналкил), -C(O)-(С1-C4 алкил), -C(O)-O-(С1-C4 алкил), -S(O)p-(С1-C4 алкил), -О-фенила, -(С1-С4 алкил)-фенила и морфолин-4-ила;
R4 выбран из водорода, С1-C4 алкила, С2-С4 алкенила, С2-С4 алкинила, С3-С6 циклоалкила, -C(O)-(С1-C4 алкил), галогена и циано, где:
любая указанная алкильная часть R4 является необязательно замещенной гидроксилом;
каждый R8 независимо выбран из водорода и С1-С4 алкила, или два R8 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклил;
каждый R9 независимо выбран из водорода, С1-С4 алкила и гидроксила;
n представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
р представляет собой 0, 1 или 2.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из 6-членного моноциклического арила, 5-членного гетероарила, 6-членного моноциклического гетероарила, 9-членного бициклического гетероциклила и 10-членного бициклического гетероциклила.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из фенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, тиофенила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, 1,2,3-триазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила,
Figure 00000002
Figure 00000003
и
Figure 00000004
4. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из
Figure 00000005
Figure 00000006
где:
X выбран из О, N и S(O)p;
Y представляет собой СН или N;
W выбран из СН, N, S и О;
Z выбран из СН, NH, S и О; и
р представляет собой 0, 1 или 2.
5. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из
Figure 00000007
R1B выбран из водорода, галогена, циано, С1-С4 алкила, -O-(С1-C4 алкил), -C(O)-(С1-C4 алкил), -С(O)-(С3-С6 циклоалкил), -C(O)-O-(С1-C4 алкил), -N(R8)-C(O)-(С1-C4 алкил), -S(O)p-(С1-C4 алкил), С3-С6 циклоалкилаи 3-6-членного гетероциклила, где:
любая указанная алкильная часть R1B является необязательно замещенной одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена и циано;
любая указанная циклоалкильная или указанная гетероциклильная часть R1B необязательно замещена одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена, -N(R8)2, С1-С4 алкила, гетероциклила и С1-C4 галогеналкила;
р представляет собой 0, 1 или 2; и
если R1B представляет собой водород, тогда n1 представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и если R1B не представляет собой водород, тогда n1 представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
6. Соединение по п. 1 или 2 или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из
Figure 00000008
где:
R1B выбран из С1-С4 алкила, С3-С6 циклоалкила, -(С0-С4 алкилен)-арила, гетероциклила и -S(O)p-(С1-C4 алкил), где:
любая указанная алкильная часть R1B является необязательно замещенной одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена и циано;
р представляет собой 0, 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из С1-С4 алкила, С3-С6 циклоалкила, галогена, циано и -N(R8)2, где:
любая указанная алкильная часть R1B является необязательно замещенной одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена и циано; каждый R8 независимо выбран из С1-С4 алкила; и
если R1B представляет собой водород, тогда n1 представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и если R1B не представляет собой водород, тогда n1 представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
7. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из
Figure 00000009
где:
каждый R1 независимо выбран из С1-С4 алкила, С3-С6 циклоалкила, -O-(С1-C4 алкил), -С(O)-гетероциклила и циано, где:
любая указанная алкильная часть R1 необязательно замещена одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и циано.
8. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из
Figure 00000010
где:
каждый R1 независимо выбран из С1-С4 алкила, необязательно замещенного одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и циано.
9. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из
Figure 00000011
где:
каждый R1 независимо выбран из С1-С4 алкила и циано, где:
любая указанная алкильная часть R1 необязательно замещена одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и циано.
10. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо выбран из тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, 3,6-дигидро-2Н--пиранила, пиперидинила, пиперазинила, оксетанила, циано, С1-С4 алкила, -S(O)-(С1-C4 алкил), -S(O)2-(С1-C4 алкил), -C(O)-(С1-C4 алкил), -С(O)-гетероциклила, -O-(С1-C4 алкил), галогена, С3-С6 циклоалкила, -O-(С3-С6 циклоалкил), -N(СН3)2, Si(CH3)2OH, -NH-C(O)-CH3, -O-(С0-С4 алкилен)-арила и морфолинила, где
указанный пиперидинил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из морфолинила, -O-(С1-C4 алкил), С1-С4 алкила и С1-С4 галогеналкила, или один или два заместителя независимо выбраны из галогена;
указанный тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из гидроксила и -O-(С1-C4 алкил);
указанный оксетанил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из C1-С4 алкила;
указанный пиперазинил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С1-С4 алкила и галогена;
любая указанная циклоалкильная часть R1 необязательно замещена одним заместителем, выбранным из циано и гидроксила;
любая указанная алкильная часть R1 необязательно замещена одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила и -O-(С1-C4 алкил).
11. Соединение по любому из пп. 1-4 или 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 выбран из С1-С6 алкила, -(С0-С3 алкилен)-(С3-С6 карбоциклил) и -(С0-С3 алкилен)-(моноциклический О- или S-гетероциклил), где:
любая указанная алкильная или указанная алкиленовая часть R3 необязательно замещена одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена, циано и гидроксила; и
любая указанная карбоциклильная или указанная гетероциклильная часть R3 необязательно замещена одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, -O-(С1-C4 алкил), -O-(С1-C4 галогеналкил), -C(O)-(С1-C4 алкил), -C(O)-O-(С1-C4 алкил), -S(O)p-(С1-C4 алкил), -О-фенила, -(С1-С4 алкил)-фенила и морфолин-4-ила.
12. Соединение, выбранное из любого из следующих соединений:
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений по любому из пп. 1-12 и их фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
14. Способ лечения или облегчения прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ предусматривает введение субъекту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений по любому из пп. 1-12 и их фармацевтически приемлемых солей.
15. Способ по п. 14, при котором субъект имеет мутацию в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего по меньшей мере одну аминокислотную модификацию, выбранную из L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P.
16. Способ по п. 15, при котором фермент ALK2 имеет аминокислотную модификацию R206H.
17. Способ лечения или облегчения диффузной глиомы ствола головного мозга у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ предусматривает введение субъекту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений по любому из пп. 1-12 и их фармацевтически приемлемых солей.
18. Способ по п. 17, при котором субъект имеет мутацию в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего по меньшей мере одну аминокислотную модификацию, выбранную из R206H, G328V, G328W, G328E и G356D.
19. Способ по п. 18, при котором фермент ALK2 имеет аминокислотную модификацию R206H.
20. Способ ингибирования аберрантной активности ALK2 у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ предусматривает стадию введения субъекту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений по любому из пп. 1-12, и их фармацевтически приемлемых солей.
21. Способ по п. 20, при котором аберрантная активность ALK2 вызвана мутацией в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего по меньшей мере одну аминокислотную модификацию, выбранную из L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P.
22. Способ по п. 21, при котором фермент ALK2 имеет аминокислотную модификацию R206H.
23. Способ по любому из пп. 14-22, при котором субъект страдает от прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии или диффузной глиомы ствола головного мозга.
24. Применение соединения, выбранного из соединений по любому из пп. 1-12 и их фармацевтически приемлемых солей, для лечения или облегчения прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии у субъекта, нуждающегося в этом.
25. Применение по п. 24, где субъект имеет мутацию в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего по меньшей мере одну аминокислотную модификацию, выбранную из L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P.
26. Применение по п. 25, где фермент ALK2 имеет аминокислотную модификацию R206H.
27. Применение соединения, выбранного из соединений по любому из пп. 1-12 и их фармацевтически приемлемых солей, для лечения или облегчения диффузной глиомы ствола головного мозга у субъекта, нуждающегося в этом.
28. Применение по п. 27, где субъект имеет мутацию в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего по меньшей мере одну аминокислотную модификацию, выбранную из R206H, G328V, G328W, G328E и G356D.
29. Применение по п. 28, где фермент ALK2 имеет аминокислотную модификацию R206H.
30. Применение соединения, выбранного из соединений по любому из пп. 1-12 и их фармацевтически приемлемых солей, для ингибирования аберрантной активности ALK2 у субъекта, нуждающегося в этом.
31. Применение по п. 30, где аберрантная активность ALK2 вызвана мутацией в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего по меньшей мере одну аминокислотную модификацию, выбранную из L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P.
32. Применение по п. 31, где фермент ALK2 имеет аминокислотную модификацию R206H.
33. Применение по п. 32, где субъект страдает от прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии или диффузной глиомы ствола головного мозга.
RU2020114402A 2017-10-18 2018-10-18 Ингибиторы активин-рецептороподобной киназы RU2788628C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762574200P 2017-10-18 2017-10-18
US62/574,200 2017-10-18
PCT/US2018/056589 WO2019079649A1 (en) 2017-10-18 2018-10-18 SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS INHIBITORS OF ACTIVIN RECEPTOR-RELATED KINASE

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020114402A true RU2020114402A (ru) 2021-11-18
RU2020114402A3 RU2020114402A3 (ru) 2021-12-23
RU2788628C2 RU2788628C2 (ru) 2023-01-23

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
US20200331908A1 (en) 2020-10-22
CN111566102B (zh) 2023-09-08
EP3697786B1 (en) 2022-08-31
ES2931537T3 (es) 2022-12-30
RU2020114402A3 (ru) 2021-12-23
EP3697786A1 (en) 2020-08-26
CN111566102A (zh) 2020-08-21
JP2021500337A (ja) 2021-01-07
WO2019079649A1 (en) 2019-04-25
JP7278273B2 (ja) 2023-05-19
US11236086B2 (en) 2022-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018271293B2 (en) 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
CN107312039B (zh) 一种替诺福韦前药的制备方法
AU2012269648B2 (en) Therapeutically active compositions and their methods of use
RU2442778C9 (ru) Новые соединения, действующие как ингибиторы erk
JP2016534134A5 (ru)
JP2016512834A5 (ru)
JP2018537413A5 (ja) 化合物、医薬的に許容される塩又はその立体異性体及び医薬組成物
ES2539256T3 (es) Compuestos de 3-fenil-1,2,4-oxadiazol sustituidos
RU2019131017A (ru) Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
BRPI0918268A2 (pt) inibores de cinase e métodos para uso dos mesmos
JP2016534148A5 (ru)
AR075366A1 (es) Compuestos heterociclicos biciclicos sustituidos como modulares de la gamma secretasa
RU2013150811A (ru) Ингибиторы идо
RU2007101685A (ru) Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 и их терапевтические применения
JP2019501130A5 (ru)
AR125425A1 (es) Inhibidores de proteina tirosina fosfatasa y sus metodos de uso
WO2016098005A1 (en) Amido thiadiazole derivatives as nadph oxidase inhibitors
RU2015127822A (ru) Ингибиторы энхансера гомолога 2 белка zeste
AR092045A1 (es) Combinaciones farmaceuticas
JP2012508249A5 (ru)
RU2012116877A (ru) Соединения 2-пиридона, применяемые в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы
RU2017116196A (ru) 2-амино-6-(дифторметил)-5,5-дифтор-6-фенил-3,4,5,6-тетрагидропиридины как ингибиторы васе1
EA201592287A1 (ru) Замещенные тетрагидрокарбазольные и карбазолкарбоксамидные соединения
RU2013108348A (ru) Конденсированные гетероарилы и их применение
US20160175316A1 (en) Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection