ES2527688T3 - Derivados de morfolin-acetamida para el tratamiento de enfermedades inflamatorias - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales fisiológicamente aceptables, seleccionado de la lista que consiste en: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida, sal con ácido fórmico (1:1); N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-fluorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-fiuorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida; N-[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3,4-difluorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida, sal con ácido fórmico (1.1); 2-(3-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-metilfenil)acetamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(dimetilamino)fenil]acetamida, sal con ácido fórmico (1:1); N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,5-diclorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida; N-{[4-3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3,4-diclorofenil)acetamida; 2-(2-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,4-diclorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,6-diclorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-fenoxiacetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-metoxifenil)acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)-5,5-dimetilmorfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(cis)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; N-{[(trans)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[(cis)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[(trans)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida; N-({4-[3-(3,4-diclorofenil)propil]morfolin-2-il}metil)-2-fenilacetamida; trifluoroacetato de 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; trifluoroacetato de 1-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}ciclopropanocarboxamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-tien-3-ilacetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)acetamida;

Description

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E01970023
13-01-2015
DESCRIPCIÓN
Derivados de morfolin-acetamida para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
Esta invención se refiere a nuevos compuestos químicos, a procedimientos para su preparación, a formulaciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en farmacoterapia.
La inflamación es una respuesta primaria a una lesión o invasión microbiana de un tejido y se caracteriza por adhesión de los leucocitos al endotelio, diapédesis y activación dentro del tejido. La activación de los leucocitos puede causar la generación de especies tóxicas de oxígeno (tales como el anión superóxido), y la liberación de productos granulares (tales como peroxidasas y proteasas). Los leucocitos circulantes incluyen neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. Diferentes formas de inflamación incluyen diferentes tipos de infiltración de leucocitos, siendo regulado el perfil particular por el perfil de las moléculas de adhesión, citocinas y la expresión del factor quimiotáctico dentro del tejido.
La función primaria de los leucocitos es defender al hospedante de los organismos invasores, tales como bacterias y parásitos. Una vez que un tejido se lesiona o se infecta, se producen una serie de sucesos que causan el reclutamiento local de los leucocitos desde la circulación hasta el tejido afectado. El reclutamiento de los leucocitos se controla para permitir la destrucción ordenada y la fagocitosis de las células extrañas o muertas, seguido por la reparación del tejido y la resolución del infiltrado inflamatorio. Sin embargo en estados inflamatorios crónicos, el reclutamiento es a menudo inapropiado, la resolución no se controla adecuadamente y la reacción inflamatoria causa la destrucción del tejido. Existen pruebas crecientes de que la inflamación bronquial que es característica del asma representa una forma especializada de inmunidad mediada por las células, en la cual los productos citocinas, tales como IL-4 y IL-5 liberadas por los linfocitos T Th2, organizan la acumulación y la activación de los granulocitos, en particular de los eosinófilos y en menor medida de los basófilos. A través de la liberación de proteínas básicas citotóxicas, mediadores pro-inflamatorios y radicales oxigenados, los eosinófilos generan el daño mucosal e inician mecanismos que son esenciales para la hiperreactividad bronquial. Por lo tanto, bloqueando el reclutamiento y la activación de las células Th2 y de los eosinófilos es probable que se consigan propiedades anti-inflamatorias en el asma. En adición, los eosinófilos han sido implicados en otros tipos de enfermedades tales como rinitis, eczema, síndrome del intestino irritable e infecciones parasitarias.
Las quimiocinas son una gran familia de proteínas pequeñas que están implicadas en el tráfico y en el reclutamiento de los leucocitos (para revisión, véase Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)). Las quimiocinas se liberan por una amplia variedad de células y actúan para atraer y activar diferentes tipos de células, incluyendo eosinófilos, basófilos, neutrófilos, macrófagos, linfocitos T y B. Hay dos familias principales de quimiocinas, quimiocinas CXC-(α) y CC-(β), clasificadas de acuerdo con la separación de dos residuos de cisteína conservados cerca del terminal amino de las proteínas quimiocinas. Las quimiocinas se unen a receptores específicos de la superficie celular que pertenecen a la familia de proteínas acopladas a proteínas G, caracterizadas por siete dominios transmembranales (para revisión, véase Luster, 1998). La activación de los receptores de quimiocinas causa, entre otras respuestas, un incremento del calcio intracelular, cambios en la forma de las células, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de la migración celular (quimiotaxia).
Hasta la fecha, se han identificado 9 miembros de receptores de quimiocinas CC (CCR-1 a 9). Es de particular importancia para la presente invención el receptor 3 de quimiocinas CC (CCR-3), que se expresa predominantemente en los eosinófilos, y también en los basófilos, células cebadas y células Th2 (Luster, 1998). Se sabe que las quimiocinas que actúan en el CCR-3, tales como RANTES, MCP-3 y MCP-4, reclutan y activan los eosinófilos. Son de particular interés la eotaxina y la eotaxina-2, que se unen específicamente al CCR-3. La localización y función de las quimiocinas CCR-3 indican que desempeñan un papel central en el desarrollo de enfermedades alérgicas tales como el asma. Por lo tanto, el CCR-3 se expresa específicamente en todos los tipos de células principales implicadas en las respuestas alérgicas inflamatorias. Las quimiocinas que actúan en el CCR-3 se generan en respuesta a los estímulos inflamatorios y actúan para reclutar estos tipos de células hasta los sitios de inflamación, donde causan su activación (p. ej. Griffiths et al.., J. Exp. Med., 179, 881-887 (1994), Lloyd et al.., J. Exp. Med., 191, 265-273 (2000)). Además, los anticuerpos monoclonales anti-CCR-3 inhiben completamente la interacción de la eotaxina con los eosinófilos (Heath, H. et al., (1997) J. Clin. Invest. 99 (2), 178-184), mientras que un anticuerpo para la quimiocina específica de CCR-3, la eotaxina, redujo tanto la hiperreactividad bronquial como la eosinofilia pulmonar en un modelo animal de asma (Gonzalo et al., J. Exp. Med., 188, 157-167 (1998). Por lo tanto, muchas pruebas indican que los antagonistas en el receptor CCR-3 muy probablemente serán de uso terapéutico para el tratamiento de una serie de enfermedades inflamatorias.
Se han publicado una serie de solicitudes de patentes relativas a los antagonistas de CCR-3 antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Por ejemplo, los documentos EP 0 903 349, FR 2785902, WO 00/29377, WO 00/31032 y WO 00/31033 (todos a nombre de F. Hoffmann-La-Roche AG) describen compuestos basados en pirrolidina, piperidina y piperazina que son todos distintos de los compuestos de la presente invención.
Los documentos WO 99/55324, WO 00/04003, WO 00/27800, WO 00/27835, WO 00/27843, WO 00/41685 y WO 00/53172 (todos a nombre de SmithKline Beecham Corporation) describen una variedad de compuestos antagonistas de CCR-3 que no están relacionados con los compuestos de la presente invención.
E01970023
13-01-2015
El documento WO 00/34278 (Toray Industries Inc.) describe compuestos condensados derivados de triazolo como inhibidores de las quimiocinas.
Los documentos WO 00/35449, WO 00/35451, WO 00/35452, WO 00/35453, WO 00/35454, WO 00/35876 y WO 00/35877 (Du Pont Pharmaceuticals Company) describen compuestos de N-ureidoalquilo y compuestos heterocíclicos de piperidina como antagonistas de CCR-3.
Los documentos WO 00/51607 y WO 00/51608 (Merck & Co. Inc.) describen una serie de pirrolidinas moduladoras de la actividad del receptor de quimiocinas.
El documento WO 00/53600 (Banyu Pharmaceutical Co. Ltd.) describe derivados de piperidina como inhibidores en el receptor CCR-3.
El documento WO 01/14333 (AstraZeneca UK Ltd.) describe compuestos de piperidina sustituida como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas.
El documento EP 0 760 362 (Nisshin Flour Milling Co. Ltd.) describe derivados de morfolinalquilurea que se presentan como útiles en el tratamiento de enfermedades del tracto digestivo.
El documento JP 04208267A (Mitsui Seiyaku Kogyo KK) describe también derivados de morfolinalquilurea que se presentan como útiles como antieméticos, para activar el peristaltismo y mejorar la función gastrointestinal.
El documento EP 243959A (Dainippon Pharm KK) describe derivados de N-morfolinil-alquil-benzamida O-sustituida útiles como agentes que mejoran la motilidad gastrointestinal.
El documento J0 1117-882-A (Dainippon Pharm KK) describe derivados heterocíclicos de morfolinil-alquilenilcarboxamida útiles como antieméticos.
El documento WO 00/71518 (Sepracor Inc) describe derivados de morfolinalquilamida útiles en el tratamiento del dolor, drogadicción y tinnitus.
Los documentos WO 97/48695 y WO 97/48397 (Klinge Pharma Gmbh) describen compuestos ácidos de amida de piridil-alcanos, alquenos y o alquinos útiles como agentes citostáticos, inmunomoduladores o inmunodepresores.
Kato et al.., (1992) Chem. Pharm. Bull. 40(3), 652-660, Kato et al.., (1991) J. Med. Chem. 34(2), 616-624 y Kato et al.., (1990) J. Med. Chem. 33(5), 1406-1413 describen una serie de morfolin-benzamidas que se describen como agentes gastrocinéticos selectivos y potentes.
Se ha encontrado ahora un nuevo grupo de compuestos antagonistas de CCR-3 que bloquean la migración/quimiotaxia de los eosinófilos, presentando en consecuencia propiedades anti-inflamatorias. Estos compuestos son por lo tanto de potencial beneficio terapéutico, especialmente para proporcionar protección frente al daño tisular inducido por los eosinófilos, basófilos y células Th2 en enfermedades en las que están implicados dichos tipos de células, particularmente enfermedades alérgicas, que incluyen pero no se limitan a asma bronquial, rinitis alérgica y dermatitis atópica.
células de mamíferos por microbios tales como los virus de inmunodeficiencia humana (VIH). El CCR-3 sirve como un co-receptor para ciertas cepas clínicas de VIH-1 y facilita la entrada viral (p. ej. Choe, H. et al., Cell, 1996, 85, 1135-1148). Un ligando clave para el CCR-3, la eotaxina, bloquea el proceso de entrada del VIH. Por lo tanto, los antagonistas de los receptores de quimiocinas, incluyendo los antagonistas de CCR-3, pueden ser útiles para bloquear la infección por VIH de las células que expresan el CCR-3 o para prevenir la manipulación de las respuestas celulares inmunitarias por virus tales como los citomegalovirus.
Por lo tanto se describe un compuesto o una de sus sales fisiológicamente aceptables seleccionado de la lista que consiste en:
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida, sal con ácido fórmico (1:1);
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-fluorofenil)acetamida;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-fiuorofenil)acetamida;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida;
N-[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3,4-difluorofenil)acetamida;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida, sal con ácido fórmico (1.1);
2-(3-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;
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N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-metilfenil)acetamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(dimetilamino)fenil]acetamida, sal con ácido fórmico (1:1);
5 N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,5-diclorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida; N-{[4-3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3,4-diclorofenil)acetamida; 2-(2-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;
10 N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,4-diclorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,6-diclorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-fenoxiacetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-metoxifenil)acetamida;
15 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)-5,5-dimetilmorfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(cis)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; N-{[(trans)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[(cis)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[(trans)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida;
20 N-({4-[3-(3,4-diclorofenil)propil]morfolin-2-il}metil)-2-fenilacetamida; trifluoroacetato de 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; trifluoroacetato de 1-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}ciclopropanocarboxamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-tien-3-ilacetamida;
25 N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)acetamida; 2-(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida;
30 N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-furil)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida;
35 N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida;
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N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[(2R)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-({(2R)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,6-difluorofenil)acetamida; N-ciclopropil-3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoato de metilo; compuesto de ácido 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoico con N,N,N-trietilamina
(1:1); 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; trifluoroacetato de 2-(3-acetil-1-benzotien-4-il)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; compuesto de 2-(5-bromopiridin-3-il)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida con ácido fórmico (1:1); N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,3-dimetilquinoxalin-6-il)acetamida; trifluoroacetato de 2-(4-acetilfenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(4-acetilfenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; trifluoroacetato de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-isobutirilfenil)acetamida; trifluoroacetato de 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoato de metilo; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoato de metilo; trifluoroacetato de 2-(4-cianofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(4-cianofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(2S,5R)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[(2S,5R)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida; trifluoroacetato de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-furil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-{(4-metilpiperazin-1-il)carbonil}fenil]acetamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-[2-dimetilamino)etil]benzamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N,N-dimetilbenzamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-etilbenzamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-(2-hidroxietil)benzamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida; N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida;
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N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-metilbenzamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-isopropilbenzamida; N-ciclopropil-4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida;
5 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-(2-metoxietil)benzamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; 2-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-nitrofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-nitrofenil)acetamida;
10 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida;
15 N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-(metilsulfonil)fenil]acetamida; N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-(metilsulfonil)fenil]acetamida; 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;
20 2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida;
25 N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-{[(metilamino)carbonil]amino}fenil)acetamida; N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il]metil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)acetamida; N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida;
30 N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; 2-[4-(acetilamino)fenil]-N-({4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-{[(metilamino)carbonil]amino}fenil)acetamida;
35 N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il}metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; 2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;
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N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[3-(metilsulfonil)fenil]acetamida; 2-[4-(aminosulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[2-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(3-cianofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;
5 N-{[(2S,5R)-4-(2,5-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[(2S,5R)-4-(2,5-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fluorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,3-difluorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,4-difluorofenil)acetamida;
10 N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,5-difluorofenil)acetamida; 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-(2-metoxietil)benzamida; 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-etilbenzamida; 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N,N-dimetilbenzamida; 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida;
15 N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}acetamida; 2-(3-aminofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(4-aminofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; hidrocloruro de N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida, sal fumarato;
20 2-[4-(acetilamino)fenil-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-2-metilpropanamida; N-{3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-2-metilpropanamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[(2S,5R)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;
25 N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-2-(dimetilamino)acetamida; 2-{4-[bis(metilsulfonil)amino]fenil}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida;
30 N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[3-(metilsulfonil)fenil]acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil]acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-hidroxifenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida;
35 N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-4-(metilsulfonil)butanamida;
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N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-metil-2-(5-metiltien-2-il)-1,3-oxazol-4-il]acetamida; 2-[2-amino-4-(metilsulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-tien-2-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(2-furil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}pent-4-inamida; compuesto de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-piridin-3-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida con ácido
fórmico (1:1); N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-isopropil-5-metil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(etilamino)sulfonil]fenil}acetamida; 2-[3-(aminosulfonil)fenil]-N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[3-(aminosulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-{3-[(ciclopropilamino)sulfonil]fenil}-N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(etilamino)sulfonil]fenil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(metilamino)sulfonil]fenil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-morfolin-4-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida; 2-[4-(aminosulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-{4-[(ciclopropilamino)sulfonil]fenil}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-2H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxilato de metilo; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-piridin-2-il-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-piridin-3-il-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-(3-formilfenil)-2H-tetrazol-2-il]acetamida; 1-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxilato de metilo,
compuesto con 1-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (1:1); N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(2-furil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-tien-2-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil)morfolin-2-il}metil)-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;
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N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-flurofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-ciclopropil-3-[2-({[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; 3-[2-[({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil]amino]-2-oxoetil}-N-ciclopropilbenzamida; N-ciclopropil-3-[2-({[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; 3-[2-({[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-ciclopropilbenzamida; N-ciclopropil-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; N-ciclopropil-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; N-{[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-metil-2-(3-metiltien-2-il)-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; 2-[2-(3-clorotien-2-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-({(2S)-4-(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3-cianobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)-4-(2,3,4-trifluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-({(2S)-4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]morfolin-2-il}metil)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{5-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-({(2S)-4-[3-(4-clorofenil)propil]morfolin-2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; 2-(2-ciclopropil-5-metil-1,3-oxazol-4-il)-N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-isobutil-5-metil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-metil-2-(2-metilprop-1-enil)-1,3-oxazol-4-il]acetamida; compuesto de N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-piridin-2-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida con
ácido fórmico (1.1); N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-(4-fluorofenil)-2H-tetrazol-2-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; 4-{4-[2-({[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}-N,N-dimetilbenzamida;
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2-{2-[4-(acetilamino)fenil]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}-N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(2S)-4-(1,2,3-benzotiadiazol-6-ilmetil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}pentanamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-4-metilpentanamida; N-({4-[3-(3,4-diclorofenil)propil]morfolin-2-il}metil)-2-fenoxiacetamida; trifluoroacetato de 2-ciclohexil-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}propanamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)acetamida; 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-({(2S)-4-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]morfolin-2-il}metil)acetamida; N-({(2S)-4-[(3-cloro-1-benzotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)-4-(2-metilpro-2-enil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)-4-(1-feniletil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3-ciano-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}ciclopropano-carboxamida; N-({(2S)-4-[2-(3-clorofenoxi)etil]morfolin-2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobenzoil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; y 4-[3-({[(2S)-4-(3,4-dιclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-oxopropil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Estos compuestos y sus sales fisiológicas están dentro del alcance de la fórmula (I):
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en donde:
R1 representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquinil C2-6-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, aril-(O)r-aril-Y1-, aril(O)t-heteroaril-Y1-, heteroaril-(O)t-aril-Y1-, heteroariI-(O)t-heteroaril-Y1-, alquenil C2-6-Y1-, aril-O-Y1-, heteroaril-O-Y1-, alquil C1-6-SO2-Y1-, M-Y1-, J2-Y1-, -CN o cicloalquil C3-8-Y1-o cicloalquenil C3-8-Y1-, cuyos cicloalquilo o cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o alquilo C1-6;
R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
X representa etileno o un grupo de la fórmula CReRf en donde Re y Rf representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 o Re y Rf pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo C3-8;
R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Z representa un enlace, CO, SO2, CR9R6(CH2)n, (CH2)nCR9R6, CHR6(CH2)nO, CHR6(CH2)πS, CHR6(CH2)πOCO, CHR6(CH2)nCO, COCHR6(CH2)n o SO2CHR6(CH2)n;
R5 representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, aril-alquenil C2-6-o un grupo de la fórmula -Y2-J1;
R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, CONR7R8 o COOalquilo C1-6;
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a y b representan 1 o 2, de manera que a+b representa 2 o 3; n representa un número entero de 0 a 4; J1 y J2 representan independientemente un resto de la fórmula (K): R5 representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, aril-alquenil C2-6-o un grupo de la fórmula -Y2-J1; R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, CONR7R8 o COOalquilo C1-6; a y b representan 1 o 2, de manera que a+b representa 2 o 3; n representa un número entero de 0 a 4; J1 y J2 representan independientemente un resto de la fórmula (K):
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en donde X1 representa oxígeno, NR13 o azufre, X2 representa CH2, oxígeno, NR10 o azufre, m1 representa un número entero de 1 a 3 y m2 representa un número entero de 1 a 3, con la condición de que m1+m2 está en el intervalo de 3 a 5, también con la condición de que cuando X1 y X2 representan ambos oxígeno, NR13, NR10 o azufre, m1 y m2 no deben ser ambos inferiores a 2, en donde K está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej. 1
o 2) grupos -Y3-arilo, -Y3-heteroarilo, -Y3-CO-arilo, -CO-cicloalquilo C3-8, -Y3-CO-heteroarilo, -alquil C1-6, -Y3COOalquilo C1-6, -Y3-COalquilo C1-6, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR11R12, -Y3-CONR11R12, hidroxi, oxo, -Y3-SO2NR11R12, -Y3-SO2alquilo C1-6, -Y3-SO2arilo, -Y3-SO2heteroarilo, -Y3-NR14alquilo C1-6, -Y3-NR14SO2alquilo C1-6, -Y3-NR14CONR11R12, -Y3-NR14COOR15 o -Y3-OCONR11R12, y está opcionalmente condensado con un arilo monocíclico o anillo heteroarilo;
R7, R8, R9, R10, R13, R14 y R15 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de morfolina, piperidina o pirrolidina;
M representa un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo cicloalquenilo C3-8 condensado con un grupo arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico;
W representa un anillo no aromático saturado o insaturado, de 5-7 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, halógeno
o hidroxi;
t representa 0 o 1.
Y1, Y2 e Y3 representan independientemente un enlace o un grupo de la fórmula -(CH2)pCRcRd(CH2)q-en donde Rc y Rd representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 o Rc y Rd pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo C3-8, y p y q representan independientemente un número entero de 0 a 5 en donde p + q es un número entero de 0 a 5;
y las sales y solvatos de los mismos.
Las sales apropiadas de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales fisiológicamente aceptables y sales que pueden no ser fisiológicamente aceptables pero que pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) y de las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Si fuera apropiado, las sales de adición de ácido se pueden derivar de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, 1-hidroxi-2-naftoatos, palmoatos, metanosulfonatos, formiatos o trifluoroacetatos. Los ejemplos de solvatos incluyen los hidratos.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen centros quirales, la invención se extiende a las mezclas de enantiómeros (incluyendo las mezclas racémicas) y de diastereoisómeros así como a los enantiómeros individuales. En general se prefiera utilizar un compuesto de la fórmula (I) en la forma de un único enantiómero.
Los compuestos de la fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos se pueden preparar por la metodología que se describe más adelante en esta memoria.
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Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) comprende:
(a)
la acilación de un compuesto de la fórmula (II)
o un derivado protegido del mismo en donde R2, R3, R4, R5, X, Z, a y b son como se ha descrito anteriormente, con un compuesto de la fórmula R1COOH o un derivado activado del mismo, en donde R1 es como se ha descrito antes; o
(b)
la reacción de un compuesto de la fórmula (III)
o un derivado protegido del mismo en donde R1, R2, R3, R4, X, a y b son como se han definido antes, con un
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10 compuesto de la fórmula L1-Z-R5, en donde Z y R5 son como se han definido antes y L1 representa un grupo saliente adecuado; o
(c)
la desprotección de un compuesto de la fórmula (I) que esté protegido; o
(d)
la interconversión de otros compuestos de la fórmula (I).
Se proporciona también un procedimiento adicional según la invención para preparar un compuesto de la fórmula (I) 15 que comprende:
(e) la formación de un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa heteroaril-Y1-, aril-(O)t-heteroaril-Y1-o heteroaril-(O)t-heteroaril-Y1-(en donde dicho grupo Y1 está unido a heteroarilo mediante un átomo de nitrógeno heterocíclico) y R2 representa hidrógeno, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV)
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20 Se proporciona también un procedimiento adicional según la invención para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende:
(e) la formación de un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa heteroaril-Y1-, aril-(O)t-heteroaril-Y1-o heteroaril-(O)t-heteroaril-Y1-(en donde dicho grupo Y1 está unido a heteroarilo mediante un átomo de nitrógeno heterocíclico) y R2 representa hidrógeno, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV)
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o un derivado protegido del mismo en donde R3, R4, R5, X, Y1, Z, a y b son como se han definido antes, L2 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno p. ej. bromo y P1 representa un grupo protector unido a una resina en fase sólida, tal como el descrito para el procedimiento (c), con un compuesto heterocíclico definido por los grupos R1 heteroarilo, aril-(O)t-heteroarilo o heteroaril-(O)t-heteroarilo anteriores en donde dicho grupo heteroarilo contiene al menos un átomo de NH, seguido por la separación del grupo protector unido a la resina en fase sólida; o
(f)
la formación de un compuesto de la fórmula (I) en donde Z representa CR9R8(CH2)n y R9 representa hidrógeno que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (III) o un derivado protegido del mismo con un compuesto de la fórmula R6CO(CH2)nR5, seguido por reducción de la imina resultante; o
(g)
la formación de un compuesto de la fórmula (I) en donde Z representa CO mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (III) o un derivado protegido del mismo con un compuesto de la fórmula R5COOH o un derivado activado del mismo.
El procedimiento (a) se puede efectuar simplemente por la reacción de un compuesto de la fórmula (II) con R1COOH que se puede alcanzar típicamente utilizando una estufa p. ej. una estufa de microondas a una potencia de 600 W durante 4 minutos. Los ejemplos de derivados activados de R1COOH que se pueden emplear en esta reacción incluyen haluros de ácido y derivados de anhídrido (p. ej. el cloruro ácido). Alternativamente, el procedimiento (a) se puede llevar a cabo en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilamonio (HATU) y una base adecuada, p. ej. N,N-diisopropiletilamina en un disolvente adecuado, p. ej. N,N-dimetilformamida a una temperatura adecuada, p. ej. temperatura ambiente. El procedimiento (a) se puede llevar a cabo también en presencia de 1-hidroxibenzotriazol e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en presencia de una base adecuada, p. ej. N,N-diisopropiletilamina y un disolvente adecuado, p. ej. diclorometano o N,Ndimetilformamida, a una temperatura adecuada, p. ej. temperatura ambiente. Además, el procedimiento (a) se puede realizar en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol en presencia de un disolvente adecuado, p. ej. N,N-dimetilformamida a una temperatura adecuada, p. ej. temperatura ambiente. El procedimiento (a) se puede realizar también en presencia de una base adecuada tal como polivinilpiridina y un disolvente adecuado, tal como diclorometano a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
El procedimiento (b) se puede realizar en presencia de un disolvente adecuado p. ej. N,N-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de N.N-diisopropiletilamina a una temperatura adecuada p. ej. temperatura ambiente. Los ejemplos de grupos salientes adecuados (L1) incluyen halógeno, p. ej. cloro.
En el procedimiento (c), ejemplos de grupos protectores y los medios para su separación se pueden encontrar en T.
W. Greene and P.G.M. Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 3rd Ed. 1999). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (p. ej. tosilo), acilo (p. ej. benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (p. ej. bencilo), que se pueden separar por hidrolisis o hidrogenolisis según proceda. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo (-COCF3) que se puede separar por hidrolisis catalizada por una base, o un grupo bencilo unido a una resina en fase sólida, tal como un grupo 2,6-dimetoxibencilo unido a una resina Merrifield (enlace Ellman) o un 2,6-dimetoxi-4-[2-(poliestirilmetoxi)etoxi]bencilo, que se pueden separar por hidrolisis catalizada por un ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético.
El procedimiento (d) se puede realizar utilizando procedimientos convencionales de interconversión tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución aromática nucleófila, hidrólisis de éster o formación de enlace amida. Las condiciones alternativas para el procedimiento (d) incluyen la adición o separación del grupo tbutoxicarbonilo y la sulfonilación.
El procedimiento (e) se puede realizar utilizando una base adecuada, p. ej. terc-butóxido de potasio y un disolvente adecuado, p. ej. N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada, p. ej. 60 ºC.
El procedimiento (f) se puede realizar en presencia de un ácido adecuado p. ej. ácido acético y un agente reductor adecuado, p. ej. triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado, p. ej. diclorometano a una temperatura adecuada, p. ej. temperatura ambiente.
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El procedimiento (g) se puede realizar en presencia de reactivos adecuados, p. ej. hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en presencia de una base adecuada, p. ej. N,Ndiisopropiletilamina y un disolvente adecuado p. ej. N,N-dimetilformamida a una temperatura adecuada, p. ej. temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar según el siguiente procedimiento:
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en donde R2, R3, R4, R5, X, a, b y Z son como se han definido antes y L1 representa un grupo saliente adecuado p. ej. cloro y P2 representa un grupo protector adecuado p. ej. uno mencionado antes, tal como -COCF3. La etapa (i) comprende el uso de un disolvente adecuado p. ej. N,N-dimetilformamida en presencia de reactivos adecuados p. ej. 10 yoduro de sodio y carbonato de potasio a una temperatura adecuada p. ej. temperatura ambiente. Alternativamente, la etapa (i) puede comprender el uso de un disolvente adecuado p. ej. N,N-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como N,N-diisopropiletilamina a una temperatura adecuada p. ej. temperatura ambiente. La etapa
(ii) comprende la desprotección en condiciones convencionales apropiadas para los grupos protectores. Cuando P2
representa -COCF3, se puede conseguir la desprotección mediante el uso de agua y metanol en presencia de 15 carbonato de potasio a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (ll)p se pueden preparar también por aminación reductora de los compuestos de la fórmula (V) de una manera análoga a la descrita en el procedimiento (f) anterior.
Los compuestos de la fórmula (II) en donde R2 representa hidrógeno, X representa metileno, a y b representan 1 y R3 y R4 están los dos unidos al anillo de morfolina en la posición 5, se pueden preparar según el siguiente 20 procedimiento:
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en donde R3, R4 y R5 y Z son como se han definido antes y L1 representa un grupo saliente adecuado p. ej. cloro. La etapa (i) comprende el calentamiento en ausencia de disolvente a una temperatura entre 50 y 60 ºC. La etapa (ii) comprende calentamiento con 2-(oxiran-2-ilmetil)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona a 80 ºC bajo nitrógeno, seguido por
25 agitación con ácido sulfúrico concentrado a 150 ºC.
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Los compuestos de la fórmula (II) en donde R2 representa H se pueden preparar según el siguiente procedimiento:
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en donde R3, R4, R5, X, a, b y Z son como se han definido antes y L1 representa un grupo saliente adecuado p. ej. cloro. La etapa (i) comprende calentar un compuesto de la fórmula (VIII; Resina Merrifield) con carbonato de sodio 5 en un disolvente adecuado p. ej. dimetilsulfóxido a una temperatura adecuada p. ej. 150 ºC. La etapa (ii) comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) con un compuesto de la fórmula (X) en presencia de un disolvente adecuado p. ej. tetrahidrofurano a una temperatura adecuada p. ej. temperatura ambiente. La etapa (iii) comprende el uso de un disolvente adecuado p. ej. N,N-dimetilformamida y una base adecuada p. ej. N,N-diisopropiletilamina a una temperatura adecuada p. ej. 70 ºC, seguido por la desprotección en condiciones convencionales apropiadas
10 para el grupo protector con resina Merrifield p. ej. hidrólisis catalizada por ácido.
Los compuestos de la fórmula R1COOH utilizados en el procedimiento (a) anterior (y sus derivados activados) son compuestos conocidos o se pueden sintetizar por métodos conocidos.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula R1COOH en donde R1 representa heteroaril-Y1, aril-(O)t-heteroaril-Y1-o heteroaril-(O)t-heteroaril-Y1-(en donde el resto heteroarilo ligado a Y1 representa 1,3-oxazol-4-ilo y t representa 0) se 15 pueden preparar según el siguiente procedimiento:
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en donde Rw representa un sustituyente adecuado descrito anteriormente para un grupo heteroarilo, especialmente alquilo C1-6, Rx representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, Rz representa alquilo C1-6, especialmente etilo, Hal representa un átomo de halógeno, especialmente bromo e Y1 es como se ha definido antes.
Los compuestos de la fórmula (XII) se pueden preparar por el siguiente procedimiento descrito en Svendsen and Boll 5 (1973) Tetrahedron 29, 4251-4258.
La etapa (i) se puede realizar típicamente en presencia de un disolvente adecuado, p. ej. tolueno a una temperatura adecuada p. ej. a 140 ºC y utilizando condiciones adecuadas, p. ej. condiciones de Dean-Stark.
La etapa (ii) se puede realizar típicamente en presencia de un álcali adecuado, p. ej. hidróxido de sodio y disolventes adecuados, p. ej. agua y etanol a una temperatura adecuada, p. ej. 70 ºC.
10 Los compuestos de la fórmula R1COOH en donde R1 representa heteroaril-Y1, aril-(O)t-heteroaril-Y1-o heteroaril(O)t-heteroaril-Y1-(en donde el resto heteroarilo ligado a Y1 representa 1,3-oxazol-4-ilo y t representa 0) se pueden preparar también según el siguiente procedimiento:
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en donde Rv representa alquilo C1-6, especialmente metilo, Rw representa un sustituyente adecuado descrito 15 anteriormente para un grupo heteroarilo, especialmente alquilo C1-6, Rx representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, Hal representa un átomo de halógeno, especialmente cloro e Y1 es como se ha definido antes.
La etapa (i) se puede realizar típicamente en presencia de una base adecuada, p. ej. piridina, a una temperatura adecuada, p. ej. de 0 ºC a temperatura ambiente.
La etapa (ii) se puede realizar típicamente en presencia de una base adecuada, p. ej. piridina a una temperatura 20 adecuada, p. ej. 90 ºC, seguido por la adición de agua a una temperatura adecuada, p. ej. 90 ºC.
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La etapa (iii) se puede realizar típicamente en presencia de un reactivo adecuado, p. ej. oxicloruro de fósforo y un disolvente adecuado, p. ej. tolueno, en condiciones adecuadas, p. ej. 110 ºC.
La etapa (iv) se puede realizar típicamente en presencia de un álcali adecuado p. ej. hidróxido de sodio acuoso 2 M, y un disolvente adecuado, p. ej. etanol a una temperatura adecuada, p. ej. temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (III) como el isómero R, en donde R2 representa hidrógeno, X representa metileno, a y b representan 1 y R3 y R4 representan ambos hidrógeno, se pueden preparar según el siguiente procedimiento:
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en donde R1 es como se ha definido antes y P3 es un grupo protector adecuado, p. ej. bencilo. Los compuestos de la fórmula (XXII) se pueden preparar como se describe en el documento EP0995746. La etapa (i) comprende típicamente el uso de 1-hidroxibenzotriazol e hidrocloruro de 1-(3-dimetilminopropil)-3
etilcarbodiimida en presencia de una base adecuada, p. ej. N,N-diisopropiletilamina y un disolvente adecuado, p. ej.
N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada, p. ej. temperatura ambiente. La etapa (ii) comprende típicamente una simple reacción de desprotección, p. ej. que puede comprender el uso de paladio al 10 % sobre carbón activo en presencia de formiato de amonio y un disolvente adecuado, p. ej. etanol.
Los compuestos de la fórmula (III) como el isómero S, en donde R1 es como se ha definido antes, se pueden preparar por un procedimiento análogo. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar según el siguiente procedimiento:
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en donde R3, R4, R5, X, Y1, Z, a y b son como se han definido antes, L2 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, p. ej. bromo y P1 representa un grupo protector unido a una resina en fase sólida, tal como el descrito en el procedimiento (c).
La etapa (i) comprende típicamente el uso de un reactivo adecuado, p. ej. 1,3-diisopropilcarbodiimida en presencia de uno o más disolventes adecuados, p. ej. diclorometano y N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de la fórmula (V), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XVI), (XVII), (XIX) y (XXII) o bien son conocidos o bien se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos.
Los compuestos de la fórmula L1-Z-R5, R6CO(CH2)nR5, R5COOH, L2-Y1-COOH y los compuestos heterocíclicos definidos por los grupos R1 heteroarilo, aril-(O)t-heteroarilo o heteroaril-(O)t-heteroarilo anteriores, también son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos.
Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula (I), empleando protección adecuada para el NH de la morfolina (o análogo), p. ej. protección con t-butoxicarbonilo.
Los compuestos de las fórmulas (II), (III) y (IV) en su forma protegida y desprotegida y las sales y solvatos de los mismos se reivindican también como un aspecto de la invención.
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Los compuestos de la invención se pueden ensayar en cuanto a su actividad biológica in vitro e in vivo de acuerdo con los siguientes ensayos.
(a)
Ensayo de unión a CCR-3
Se utilizó un ensayo SPA (ensayo de centelleo por proximidad) de unión competitiva a CCR-3 para evaluar la afinidad de nuevos compuestos para el CCR-3. Las membranas preparadas a partir de células K562 que expresan de forma estable CCR-3 (2,5 μg/pocillo) se mezclaron con perlas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham) a 0,25 mg/pocillo y se incubaron en tampón de unión (HEPES 50 mm, CaCI2 1 mm, MgCI2 5 M, BSA al 0,5 %) a 4 ºC durante 1,5 h. Después de la incubación, se añadieron [125l]eotaxina 20 pM (Amersham) y concentraciones crecientes de compuesto (de 1 pM a 30 μM) y se incubó en una placa de 96 pocillos durante 2 h a 22 ºC y después se contó en un contador de placas Microbeta. El volumen total de ensayo fue 100 μl. Se analizaron los datos de unión por competición ajustando los datos con una ecuación logística de cuatro parámetros. Se presentan los datos como la media de los valores de plC50 (logaritmo negativo de la concentración de compuesto que inhibe la unión de [125l]eotaxina en un 50 %) de al menos dos experimentos.
(b)
Ensayo de quimiotaxia de los eosinófilos
Se evaluaron los compuestos en cuanto a su efecto inhibidor de la quimiotaxia de los eosinófilos. Se purificaron eosinófilos procedentes de sangre periférica humana mediante depleción estándar de células CD16 utilizando una columna de separación de células Miltenyi y un imán magnético Super Macs como se ha descrito previamente (Motegi & Kita, 1998; J. Immunology. 161:4340-6). Se resuspendieron las células en RPMI 1640/ solución al 10 % de FCS y se incubaron con calceina-AM (Molecular Probes) a 37 ºC durante 30 minutos. Después de la incubación, se centrifugaron los eosinófilos a 400 g durante 5 min y se resuspendieron en RPMI/FCS a 2,2 millones/ml. Se incubaron después las células en presencia de concentraciones crecientes de los compuestos (de 1 pM a 30 μM) a 37 ºC durante 30 minutos. Para las respuestas de control se incubaron las células con RPMI/FCS solamente. Se añadió el agonista eotaxina (una concentración para la curva de respuesta o una concentración EC80 para las curvas de inhibición funcional) a la cámara inferior de una placa de quimiotaxia de 96 pocillos (filtro de 5 μm: Receptor Technologies). Se añadieron eosinófilos (50 μl de células a 2 millones/ml) a la cámara superior de la placa filtrante y se incubaron a 37 ºC durante 45 minutos. Se separaron las células que permanecen en la parte superior del filtro de quimiotaxia y se cuantificó el número de eosinófilos que habían migrado mediante la lectura de la placa en un lector de placas fluorescentes. Se analizaron las curvas de inhibición para el efecto de los compuestos sobre la quimiotaxia de los eosinófilos ajustando los datos con una ecuación logística de cuatro parámetros. Los valores de pKi funcional, (fpKi) se generaron utilizando la ecuación que sigue (Lazareno & Birdsall, 1995, Br J.Pharmacol 109: 1110-9).
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(c) Modelo de ovoalbúmina en cobayas
Inhibición de la infiltración de eosinófilos e hiperreactividad en cobayas
En un método basado en el descrito por Danahay et al.., 1997, se administró mepiramina (30 mg kg-1 i.p.) a los cobayas sensibilizados a ovalbúmina para protegerlos contra el broncoespasmo anafiláctico. Se administraron los compuestos de ensayo, disueltos en 10 % de DMSO y 90 % de PEG200, por vía oral, 30 minutos antes de la provocación con ovalbúmina (10 minutos de respiración de un aerosol generado a partir de una solución de ovalbúmina al 0,5 %). Se midió la hiperreactividad de las vías respiratorias para el mimético de tromboxano U46619, 24 horas después de la provocación con ovalbúmina en los animales no retenidos utilizando un pletismógrafo de cuerpo completo (Buxco Ltd., USA). Se sacrificaron entonces los cobayas y se lavaron los pulmones. Se obtuvieron entonces los recuentos totales y diferenciales de leucocitos para el fluido de lavado broncoalveolar y se determinó la reducción en porcentaje de la acumulación de eosinófilos (Sanjar et al., 1992). Se presentaron los datos como el efecto inhibidor de la dosis especificada expresado como un porcentaje de la respuesta del vehículo control.
Los ejemplos de enfermedades en los que los compuestos de la invención tienen efectos anti-inflamatorios potencialmente beneficiosos incluyen enfermedades del tracto respiratorio tales como bronquitis (incluyendo bronquitis crónica), asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alergenos), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y rinitis. Otra enfermedad del tracto respiratorio en la que los compuestos de la invención tienen efectos potencialmente beneficiosos es la sinusitis. Otras enfermedades relevantes incluyen enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedades intestinales inflamatorias incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino (p. ej. Crohn
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Se proporciona por tanto un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para uso como productos farmacéuticos, particularmente en el tratamiento de pacientes con enfermedades inflamatorias, p. ej. asma o rinitis.
Se proporciona el uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con enfermedades inflamatorias,
p. ej. asma o rinitis.
En un aspecto adicional o alternativo se proporciona un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una enfermedad inflamatoria p. ej. asma o rinitis, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables.
Los compuestos según la invención se pueden formular para administración de cualquier manera conveniente, y la invención por lo tanto incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas para uso en la terapia antiinflamatoria, que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables conjuntamente, si se desea, con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
Se proporciona también un procedimiento para preparar dicha formulación farmacéutica que comprende la mezcla de los ingredientes.
Los compuestos según la invención se pueden formular, por ejemplo, para administración oral, por inhalación, intranasal, bucal, parenteral o rectal, preferiblemente para administración oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón, celulosa
o polivinil pirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, celulosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de patata, croscarmelosa sódica o glicolato de almidón y sodio; o agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos,
Se proporciona por tanto como un aspecto adicional de la invención un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para uso como productos farmacéuticos, particularmente en el tratamiento de pacientes con enfermedades inflamatorias, p. ej. asma o rinitis.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales
o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con enfermedades inflamatorias, p. ej. asma o rinitis.
En un aspecto adicional o alternativo se proporciona un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una enfermedad inflamatoria p. ej. asma o rinitis, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables.
Los compuestos según la invención se pueden formular para administración de cualquier manera conveniente, y la invención por lo tanto incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas para uso en la terapia antiinflamatoria, que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables, junto, si se desea, con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
Se proporciona también un procedimiento para preparar dicha formulación farmacéutica que comprende la mezcla de los ingredientes.
Los compuestos según la invención se pueden formular, por ejemplo, para administración oral, por inhalación, intranasal, bucal, parenteral o rectal, preferiblemente para administración oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón, celulosa
o polivinil pirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, celulosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de patata, croscarmelosa sódica o glicolato de almidón y sodio; o agentes
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humectantes tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; o conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Las preparaciones pueden contener también sales tampón, agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes (p. ej. manitol) cuando sea apropiado.
Para administración bucal las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o comprimidos para chupar formulados de una manera convencional.
Los compuestos se pueden formular también como supositorios, p. ej. que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos según la invención se pueden formular también para administración parenteral por inyección en embolada o perfusión continua y se pueden presentar en una forma de dosis unitaria, por ejemplo como ampollas, viales, perfusiones de pequeño volumen o jeringas pre-cargadas, o en envases multi-dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como soluciones, suspensiones, o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como anti-oxidantes, tampones, agentes antimicrobianos y/o agentes para ajustar la tonicidad. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril y libre de pirógenos, antes de su uso. La presentación sólida seca se puede preparar llenando asépticamente un polvo estéril en envases individuales estériles o llenando una solución estéril asépticamente en cada envase y liofilizándola.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden usar también en asociación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo agentes anti-inflamatorios (tales como corticosteroides (p. ej. propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, triamcinolona acetónido o budesónido) o antiinflamatorios no esteroideos (p. ej. cromoglicato de sodio, nedocromil sódico, inhibidores de la PDE-4, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de la iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de la integrina beta-2 y agonistas de adenosina 2a)) o agentes beta adrenérgicos (tales como salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos), anti-histaminas (p. ej. metapirileno o loratadina) o agentes antiinfecciosos (p. ej. antibióticos, antivirales).
Se debe apreciar que cuando los compuestos de la presente invención se administran en asociación con otros agentes terapéuticos que normalmente se administran por inhalación o por vía intranasal, la composición farmacéutica resultante se puede administrar por inhalación o por vía intranasal.
Los compuestos de la invención se pueden administrar convenientemente en cantidades, por ejemplo, de 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, 1 a 4 veces al día. La dosis precisa dependerá por supuesto de la edad y condición del paciente y de la vía particular de administración elegida.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que pueden ser más eficaces, presentar mayor selectividad, tener menos efectos secundarios, tener una mayor duración de acción, ser más biodisponibles cuando se administran por vía oral, tener una síntesis más fácil y económica, o tener otras propiedades más deseables que los compuestos similares conocidos.
La invención se ilustra en referencia a los siguientes ejemplos:
Ejemplos
Detalles experimentales generales
HPLC preparativa automática estándar, columna, condiciones y eluyente
Se llevó a cabo la cromatografía de líquidos de alta resolución preparativa, automática, (HPLC autopreparativa) utilizando una columna Supelco+ 5 μm (100 mm x 22 mm de diámetro interno) eluida con una mezcla de disolventes que consiste en i) ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua y ii) ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo, siendo expresado el eluyente como el porcentaje de ii) en la mezcla de disolventes, a un caudal de 4 ml por minuto.
HPLC preparativa automática dirigida por masas, columna, condiciones y eluyente
Se llevó a cabo la cromatografía de líquidos de alta resolución preparativa, automática, dirigida por masas utilizando una columna LCABZ+ 5 μm (5 cm x 10 mm de diámetro interno), empleando una elución con gradiente utilizando
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dos sistemas de disolvente, (A) ácido fórmico al 0,1 % en agua, y (B) acetonitrilo al 95 % y ácido fórmico al 0,5 % en agua, con un caudal de 8 ml min-1. La espectrometría de masas se realizó utilizando un espectrómetro de masas VG Platform, con un detector de matriz de diodos HP1100 y un separador exacto de flujo.
HPLC preparativa automática en fase normal, columna -condiciones
Se realizó la cromatografía de líquidos de alta resolución preparativa automática en fase normal (HPLC autopreparativa en fase normal) utilizando una columna Nucleosil de sílice de 5 μm (100 mm x 20 mm de diámetro interno) eluida con un gradiente de acetato de etilo:heptano de dos etapas (i) acetato de etilo de 0 % a 25 % durante 7 min seguido por (ii) acetato de etilo de 25 % a 100 % durante 5,5 min; a un caudal de 30 ml/min.
Sistema LC/MS
Se utilizaron tres sistemas alternativos de cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas (LC/MS):
Sistema A
Este sistema utilizó una columna ABZ+PLUS de 3 μm (3,3 cm x 4,6 mm de diámetro interno), eluyendo con los disolventes: A -ácido fórmico al 0,1 % v/v + acetato de amonio al 0,077 % p/v en agua; y B -acetonitrilo:agua 95:5 + ácido fórmico al 0,05 % v/v, a un caudal de 3 ml por minuto. Se utilizó el siguiente protocolo de gradiente: 100 % de A durante 0,7 minutos; mezclas A+B, perfil de gradiente 0 -100 % de B durante 3,5 minutos; mantenimiento al 100 % de B durante 1,1 minutos; vuelta a 100 % de A durante 0,2 minutos.
Sistema B
Este sistema utilizó una columna ABZ+PLUS de 3 μm (3,3 cm x 4,6 mm de diámetro interno), eluyendo con los disolventes: A -ácido fórmico al 0,1 % v/v + acetato de amonio al 0,077 % p/v en agua; y B -acetonitrilo:agua 95:5 + ácido fórmico al 0,05 % v/v, a un caudal de 1 ml por minuto. Se utilizó el siguiente protocolo de gradiente: 100 % de A durante 1,0 minutos; mezclas A+B, perfil de gradiente 0 -100 % de B durante 9,0 minutos; mantenimiento al 100 % de B durante 3,0 minutos; vuelta a 100 % de A durante 2,0 minutos.
Sistema C
Este sistema utilizó una columna ABZ+PLUS de 3 μm (3,3 cm x 4,6 mm de diámetro interno), eluyendo con los disolventes: A -ácido fórmico al 0,1 % v/v + acetato de amonio al 0,077 % p/v en agua; y B -acetonitrilo:agua 95:5 + ácido fórmico al 0,05 % v/v, a un caudal de 1 ml por minuto. Se utilizó el siguiente protocolo de gradiente: 100 % de A durante 2,0 minutos; mezclas A+B, perfil de gradiente 0 -100 % de B durante 20 minutos; mantenimiento al 100 % de B durante 5,0 minutos; vuelta a 100 % de A durante 2,0 minutos; mantenimiento al100 % de A durante 1,0 minutos.
Todos los sistemas de LC/MS (aparte del sistema de HPLC preparativa automática dirigida por masas) utilizaron un espectrómetro de micromasas, con modo de ionización por electronebulización, con cambio a ion positivo y negativo, intervalo de masas 80-1000 a.m.u.
Espectros de masas por termonebulización
Se determinaron los espectros de masas por termonebulización en un espectrómetro de masas HP 5989A, termonebulización positiva, temperatura de la fuente 250 ºC, temperaturas de la sonda 120 ºC (vástago), 190 ºC (punta), intervalo de detección de masas 100-850 a.m.u. Se inyectaron los compuestos en 10 μl de una mezcla de disolventes que comprendía 65 % de metanol y 35 % de acetato de amonio acuoso 0,05 M, a un caudal de 0,7 ml/min.
Método de HPLC analítica en fase normal
Se realizó la cromatografía de líquidos de alta resolución analítica automática en fase normal (HPLC analítica en fase normal) utilizando una columna Nucleosil de sílice de 3 μm (150 mm x 4,6 mm de diámetro interno) eluida con un gradiente de acetato de etilo:heptano de dos etapas (i) 0 % a 40 % de acetato de etilo durante 7 min seguido por
(ii) 40 % a 100 % de acetato de etilo durante 2,5 min; a un caudal de 2 ml/min.
Sistema de HPLC analítica quiral estándar
Este sistema utilizó una columna de 250 x 4,6 mm Chiralpak AD de 10 μm, eluyendo con mezclas de etanol absoluto/heptano a un caudal de 1 ml por minuto, con detección en UV a 215 nm.
Sistema de HPLC preparativa quiral estándar
Este sistema utilizó una columna Chiralpak AD (2 cm x 25 cm), eluyendo con mezclas de etanol absoluto/heptano (15 ml/min durante 25 minutos, detección en UV a 215 nm).
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Extracción en fase sólida (intercambio iónico)
'SCX' se refiere a cartuchos de extracción en fase sólida con ácido sulfónico, Isolute Flash SCX-2.
Separación de las fases orgánica/acuosa con fritas hidrófobas
‘Frita hidrófoba' se refiere a un tubo con filtro de polipropileno Whatman equipado con una frita de PTFE, tamaño de poro 5,0 μm.
Todas las temperaturas están en ºC.
Intermedios
Intermedio 1: [4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metilamina
Se calentó una mezcla de 2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol (Chem Abs No. 40172-06-3, 0,980 g) y 2-(oxiran-2ilmetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,10 g) a 80 ºC bajo nitrógeno durante 3 h. Se trató la masa sólida resultante con ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml), después se agitó a 150 ºC durante 24 h. Se trató la mezcla con agua (100 ml) y después se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase acuosa oscura se alcalinizó hasta ~pH 12 utilizando hidróxido de sodio acuoso 5 M, después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un aceite pardo (1,02 g).
LC-MS (Sistema A): Tiempo de retención (Tr) 1,6 min.
Intermedio 1 (Procedimiento alternativo): [4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metilamina
A una solución en agitación del Intermedio 42 (2,97 g) en metanol (15 ml) y agua (5 ml) se añadió carbonato de potasio (5,53 g). Se agitó la mezcla a 22 ºC durante 18 h antes de que el metanol fuera eliminado a vacío. Se añadió agua (25 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fase orgánicas reunidas se lavaron con agua (5 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml) antes de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y evaporar el disolvente a vacío para dar un aceite amarillo pálido. Se purificó el aceite por cromatografía rápida Biotage sobre un cartucho de 90 g de sílice eluyendo con solución de diclorometano/etanol/amoníaco 0,880, 75:8:1. Se reunieron las fracciones requeridas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1,85 g).
LC/MS (Sistema A) Tr 1,77 min, espectro de masas m/z 275 [MH+].
Intermedio 1A: sal de [4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metilamina con ácido para-toluenosulfónico 1:1
Se calentó a 40 ºC durante 66 h una solución de 2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol (2,25 g) y 2-cloroacrilonitrilo (1,0 ml) en tetrahidrofurano (3 ml). Se evaporó el disolvente a vacío para formar una goma. El residuo se disolvió de nuevo en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió a 0-5 ºC. Se añadió en porciones terc-butóxido de potasio (1,2 g) a esta solución durante 10 min y se agitó la mezcla a 0-5 ºC durante 45 min adicionales. Se diluyó la mezcla con agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio al 20 % p/p. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a vacío para dar una goma (2,75 g).
Una porción de esta goma (0,22 g) en tetrahidrofurano (1 ml) se trató gota a gota con una solución 1 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (2,44 ml) a 15-25 ºC. Se agitó la mezcla a 15-25 ºC durante 16 h, y se añadió metanol (3 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 5 h más y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (4 ml) y se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,123 g). Se calentó la mezcla a 50 ºC durante 20 min, y se enfrió la suspensión a 15-25 ºC y se agitó durante 15 min. Se filtró la mezcla, se lavó con acetato de etilo y se secó para dar el compuesto del título (0,123 g) como un sólido blanco.
LC/MS (Sistema A) Tr 1,75 min. Espectro de masas m/z 275/277 [MH+]
Intermedio 2: 2-[(3,4-diclorobencil)amino]-2-metilpropan-1-ol
Se añadió cloruro de 3,4-diclorobencilo (3,95 g) a 2-amino-2-metilpropan-1-ol (17,8 g) y se agitó la mezcla a 60 ºC bajo nitrógeno durante 2 h. Se eliminó el exceso de amina por destilación a vacío y el residuo se sometió a reparto entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separaron las fases, se lavó la capa orgánica con agua (4 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4,7 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,07 min.
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Intermedio 3: 1-[4-(3,4-diclorobencil)-5,5-dimetilmorfolin-2-il]metanamina
Se calentó a 80 ºC bajo nitrógeno durante 3 h, una mezcla de Intermedio 2 (0,260 g) y 2-(oxiran-2-ilmetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,205 g). Se trató la mezcla con ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml) y después se agitó a 150 ºC durante 18 h. Se trató la mezcla con agua (25 ml) y se lavó después con acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase acuosa oscura se alcalinizó a ~pH 11 utilizando hidróxido de sodio acuoso 5 M y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un aceite pardo (0,225 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 1,92 min.
Intermedio 4: 2-[(3,4-diclorobencil)amino]propan-1-ol
Se añadió cloruro de 3,4-diclorobencilo (0,988 g) a 2-amino-1-propanol (4,10 g) y se agitó la mezcla a 50 ºC bajo nitrógeno durante 2 h. La mezcla se sometió a reparto entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica con agua (4 x 100 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y después se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,935 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,13 min.
Intermedio 5: 1-[(cis)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metanamina (mezcla 2:1 con el isómero trans)
Se calentó una mezcla de Intermedio 4 (0,470 g) y 2-(oxiran-2-ilmetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,410 g) a 80 ºC bajo nitrógeno durante 5 h. Se trató la mezcla con ácido sulfúrico concentrado (0,6 ml) y después se agitó a 150 ºC durante 42 h. Se trató la mezcla con agua (50 ml) y después se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase acuosa oscura se alcalinizó a ~pH 11 utilizando hidróxido de sodio acuoso 5 M, después se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un aceite pardo (0,42 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 1,74 min.
Intermedio 6: 2-{[3-(3,4-diclorofenil)propil]amino}etanol
Se añadió 4-(3-bromopropil)-1,2-diclorobenceno (Chem Abs No. 29648-26-8, 1,30 g) a etanolamina (2,8 ml) y se agitó la mezcla a 60 ºC bajo nitrógeno durante 2 h. Se concentró la mezcla a vacío a 80 ºC y el residuo se sometió a reparto entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separaron las fases, se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera y después se secaron (Na2SO4). Se concentró la solución a vacío para dar el compuesto del título como un líquido amarillo pálido (1,10 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,40 min.
Intermedio 7: 1-{4-[3-(3,4-diclorofenil)propil]morfolin-2-il}metanamina
Se calentó una mezcla de Intermedio 6 (1,05 g) y 2-(oxiran-2-ilmetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,10 g) a 80 ºC bajo nitrógeno durante 2 h. Se trató la mezcla con ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) y después se agitó a 150 ºC durante 18 h. Se trató la mezcla con agua (100 ml) y después se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase acuosa oscura se alcalinizó a ~pH 11 utilizando hidróxido de sodio acuoso 5 M, después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un aceite pardo (0,980 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,05 min.
Intermedio 8: hidrocloruro de 1-[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metanamina
Se calentó a 150 ºC durante 8 h una mezcla de clorometilpoliestireno-divinilbenceno (resina Merrifield, cargada a 4,0 mmol g-1) (5,0 g) e hidrogenocarbonato de sodio (14,5 g) en dimetilsulfóxido (80 ml). Se dejó enfriar la solución, se dejó en reposo durante 24 h y después se filtró. Se lavó el sólido sucesivamente con agua (3 x 100 ml), tetrahidrofurano (3 x 100 ml) y éter dietílico (3 x 100 ml), después se secó a vacío para dar el formilpoliestireno como un sólido amarillo que no fue caracterizado. Una porción de este sólido (1,0 g) se lavó con tetrahidrofurano (5 x 10 ml) y se transfirió a un matraz de fondo redondo. Se disolvió dihidrocloruro de 1-morfolin-2-ilmetanamina (0,435 g) en metanol (10 ml) y se cargó por igual sobre dos columnas de extracción en fase sólida (Isolute SCX con ácido sulfónico, 10 g cada una) que habían sido preparadas por aplicación de metanol. Por elución con metanol, y después con amoníaco 0,880:metanol 10:90 se obtuvo un aceite incoloro límpido (0,280 g). Se añadió este aceite en tetrahidrofurano (2,3 ml) al matraz de fondo redondo que contenía el formilpoliestireno y se agitó la mezcla durante 24 h a 20 ºC. Se filtró después la mezcla, y se lavó el sólido con tetrahidrofurano:metanol 1:1 para obtener N-{[4(resina de poliestireno)fenil]metilideno}-1-morfolin-2-ilmetanamina como un sólido amarillo que no fue caracterizado. Dos porciones de este sólido (2 x 50 mg) en dos viales de vidrio de paredes gruesas (Reactiviales) se trataron cada una con N,N-dimetilformamida (1,25 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,097 ml) y 1,2-dicloro-3-(clorometil)benceno
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(0,076 ml), y se agitó la mezcla a 70 ºC durante 20 h, y después se dejó enfriar. Se reunieron las mezclas, se filtraron y se lavaron secuencialmente con N,N-dimetilformamida (10 x 10 ml) y tetrahidrofurano (5 x 10 ml), después se trataron con tetrahidrofurano:solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M 3:1 (3 ml). Después de 2 h de agitación a 20 ºC, se filtró la mezcla, se lavó con tetrahidrofurano (4 x 5 ml) y el filtrado y los lavados se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como cristales blancos (0,060 g).
1HNMR (MeOD) 7,85 (1H, dd, CH aromático), 7,78 (1H dd, CH aromático), 7,53 (1H, t, CH aromático), 4,72 (2H, AB, CH2), 4,30-4,23 (2H, m, 2xCH), 4,05 (1H, br.t, CH), 3,65 (1H, br.d, CH), 3,58 (1H, br.d, CH), 3,47 (1H, dd, CH), 3,303,22 (2H, m, 2xCH), 3,08 (1H, br.m, CH).
Intermedio 9: 1-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metanamina
Se separó el Intermedio 1 (mezcla racémica, 8 g) en sus enantiómeros individuales por HPLC quiral preparativa. La separación se realizó utilizando una columna de 5 cm x 22 cm Chiralpak AD de 20 μm, sistema DAC self pack de Merck, eluyendo con heptano:etanol absoluto:dietilamina 95:5:0,1 (v/v) (caudal: 55 ml/min durante 40 min, detección en UV a 225 nm); preparación de carga de la muestra: 400 mg de muestra en 20 ml de etanol absoluto:eluyente del sistema 3:2 (v/v).
El compuesto del título (2,49 g) se obtuvo con HPLC preparativa, tiempo de retención 23,0 min.
Intermedio 9A: sal de 1-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metanamina con ácido D-tartárico 1:1
Se añadió hidrazina al 35 % en agua (1,8 ml) a una suspensión del Intermedio 41 (5 g) en alcohol industrial metilado (75 ml), y se calentó la mezcla a reflujo. Se añadió cloroformo (75 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 65 h. Se enfrió la mezcla de reacción a 0-4 ºC y se dejó en reposo durante 15 min. Se separó el subproducto ftalhidrazida mediante filtración a vacío y se lavó con cloroformo (50 ml). Se lavó el filtrado con agua (50 ml, 25 ml), se secó (MgSO4), y se evaporó el disolvente a vacío para dar un aceite. Se disolvió este aceite en metanol (20 ml), que se evaporó a vacío para dar un aceite. Se disolvió el aceite en metanol (100 ml) y se añadió ácido D-tartárico (1,05 g). Se calentó la mezcla a reflujo y se mantuvo a reflujo durante 30 min. Se enfrió la solución a 45-50 ºC, y después se sembró. Se mantuvo la suspensión a esta temperatura durante 30 min, después se enfrió a 0-4 ºC y se dejó en reposo durante 30 min. Se aisló el producto por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,59 g).
Se disolvió una muestra de la sal D-tartrato cruda (500 mg) en agua (1,4 ml). Se añadió metanol (23 ml) para dar una suspensión que se calentó a reflujo para dar una solución. Se agitó la mezcla a reflujo durante 30 min, después se enfrió lentamente, sembrando a 55 ºC. La suspensión resultante se enfrió a 0-4 ºC y se dejó en reposo durante 30 min. Se aisló el producto por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,355 g). ee: 91,6 % ee
LC/MS (Sistema A) Tr 1,75 min. Espectro de masas m/z 275/277 [MH+]
HPLC quiral analítica (columna Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm, eluyente MeOH:EtOH:butilamina 50:50:0,1, caudal 0,5 ml/min, detección en UV a 220 nm), Tr 8,9 min.
Intermedio 9A (Procedimiento alternativo): sal de 1-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metanamina con ácido Dtartárico 1:1
Se disolvió el Intermedio 1 (0,613 g) en metanol (12,3 ml). Se añadió ácido D-tartárico (0,335 g) y se calentó la suspensión a reflujo durante 50 min. Se dejó enfriar la mezcla a 0-5 ºC y se aisló el precipitado por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,4 g). ee: 76 % ee
HPLC quiral analítica (columna Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm, eluyente MeOH:EtOH:butilamina 50:50:0,1, caudal 0,5 ml/min, detección en UV a 220 nm), Tr 8,9 min.
Intermedio 10: 1-[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metanamina
Se preparó el Intermedio 10 de una manera análoga al Intermedio 9 obteniéndose el compuesto del título (2,24 g) por HPLC preparativa, tiempo de retención 27,8 min.
Intermedio 10A: sal de 1-[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metanamina con ácido L-tartárico 1:1
Se disolvió en metanol (5 ml), [4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metilamina (Intermedio 1) (0,500 g). Se añadió ácido L-tartárico (0,273 g) y se calentó la mezcla a ~65 ºC para dar una suspensión lechosa, y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. Se añadió más metanol (5 ml) y se dejó enfriar la mezcla lentamente a 15-25 ºC, después se enfrió adicionalmente a 0-4 ºC. Se agitó la mezcla durante 30 min a esta temperatura y se aisló el producto por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,38 g). ee: 78 %
LC/MS (Sistema A) Tr 1,75 min. Espectro de masas m/z 275/277 [MH+]
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HPLC quiral analítica (columna Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm, eluyente MeOH:EtOH:butilamina 50:50:0,1, caudal 0,5 ml/min, detección en UV a 220 nm), Tr 10,5 min.
Intermedio 11: [2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetato de etilo Una suspensión de 4-fluorobenzamida (12,9 g) y 4-bromo-3-oxopentanoato de etilo (Chem Abs No. 36187-69-6; 5,24 g) en tolueno anhidro (120 ml) se calentó a 140 ºC durante 19 h, utilizando una trampa de Dean-Stark. Se dejó enfriar la solución, se filtró, y el sólido residual se lavó con tolueno (30 ml). El filtrado y los lavados reunidos se concentraron a vacío para dar un aceite pardo, que se purificó por cromatografía rápida Biotage sobre gel de sílice (columna de 90 g), eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano (5:95, 7,5:92,5, 10:90), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,98 g).
LC/MS (Sistema A) Tr 3,26 min. Espectro de masas m/z 264 [MH+]. Intermedio 12: ácido [2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acético Se trató el Intermedio 11 (2,98 g) en etanol (25 ml) con hidróxido de sodio acuoso (2,5 M, 18 ml) y se agitó la
solución a 70 ºC durante 3,5 h y después se dejó enfriar. Se concentró el material a vacío para eliminar el etanol, después se lavó la fase acuosa con acetato de etilo (30 ml). Se ajustó la fase acuosa a pH 1 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso (5 M) y el ácido deseado se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 ml, 1 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con cloruro de sodio acuoso diluido, se secaron (Na2SO4), se filtraron y la solución se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido de color crema (2,54 g).
LC/MS (Sistema A) Tr 2,85 min. Espectro de masas m/z 236 [MH+]. Intermedio 13: 1-{4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metanamina Se preparó el Intermedio 13 de una manera análoga al Intermedio 1 (Procedimiento alternativo) a partir del
Intermedio 19 y 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno, seguido por una reacción de desprotección obteniéndose el compuesto del título-
Intermedio 14: 1-{(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metanamina Se separó el Intermedio 13 en sus enantiómeros individuales por HPLC quiral preparativa para dar el compuesto del título de una manera análoga a la separación del Intermedio 1 para dar el Intermedio 9.
LCMS (sistema A) Tr 25,2 min. HPLC quiral preparativa, tiempo de retención 25,2 min. Intermedio 14A: 1-{(2R)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metanamina Se preparó el Intermedio 14A de una manera análoga al Intermedio 14 dando el compuesto del título. LCMS (sistema A) Tr 34 min. HPLC quiral preparativa, tiempo de retención 34 min. Intermedio 15: N-{[(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Una mezcla de ácido (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acético (0,263 g), 1-hidroxilbenzotriazσl (0,163 g), y N,N
diisopropiletilamina (0,211 ml) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se trató con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (0,232 g). Se agitó la mezcla durante 5 min, se trató con 1-[(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metanamina (preparada de acuerdo con el documento EP 0 995 746 A1; 0,192 g), y se agitó la solución a 22 ºC durante 18 h. Se sometió la mezcla a reparto entre diclorometano (20 ml) e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml). Se separaron las fases en una frita hidrófoba; se cargó la fase orgánica sobre un cartucho de extracción en fase sólida (SCX 10 g) y se eluyó con metanol, seguido por amoníaco 0,880:metanol 10:90 para dar el compuesto del título como una goma incolora (0,394 g).
LC/MS (Sistema A) Tr 2,42 min. Espectro de masas m/z 406 [MH+]. HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 10 %/n-heptano, Tr 18,55 min. Intermedio 15A: N-{[(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Se preparó de una manera análoga al Intermedio 15 a partir de 1-[(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanamina (preparada
de acuerdo con el documento EP 0 995 746 A1) para obtener el isómero R. HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 10 % /n-heptano, Tr 16,296 min.
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Intermedio 16: 2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-N-[(2R)-morfolin-2-ilmetil]acetamida Una mezcla de Intermedio 15 (0,192 g) y formiato de amonio (0,4 g) en etanol absoluto (2 ml) se trató con paladio al 10 % sobre carbón activo (0,1 g). Después de 1,5 h se trató la mezcla con formiato de amonio (0,6 g) y se agitó bajo nitrógeno durante 15,5 h adicionales. Se filtró la mezcla a través de celita y se lavó el residuo con etanol absoluto (20 ml). Se separó el disolvente a presión reducida para dar una goma. El residuo se sometió a reparto entre acetato de etilo (20 ml) e hidróxido de sodio 2 N (20 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de
etilo (10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se filtraron a través de papel de filtro Whatman tratado con silicona y se separó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,077 g) como una goma incolora. LC/MS (Sistema A) Tr 2,14 min. Espectro de masas m/z 316 [MH+]. Intermedio 17: 2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-N-[(2S)-morfolin-2-ilmetil]acetamida Se preparó el Intermedio 17 de una manera análoga al Intermedio 16 a partir del Intermedio 15A obteniéndose el
compuesto del título. Intermedio 18: ácido {3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acético Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,70 ml) a una mezcla en agitación de ácido 3-aminofenilacético (3,2 g) y
carbonato de sodio (5,44 g) en agua (36 ml), y se calentó la mezcla a 85 ºC con agitación durante 4 h, se dejó enfriar y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 2. Después de dejar en reposo a aproximadamente 4 ºC durante 18 h, se separó por filtración un sólido, y el residuo se lavó con agua y éter. Los filtrados de agua y éter se reunieron y se evaporaron a vacío para dar un sólido, que se disolvió en agua caliente; se filtró la solución todavía caliente y se dejó enfriar el filtrado antes de dejar en reposo a 4 ºC durante 18 h. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con una pequeña cantidad de agua fría y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,417 g).
1H NMR (400MHz, d6 DMSO) 12,35 (1H, br, s, COOH), 9,74 1H. s, NH), 7,27 (1H, dd, CH), 7,13-7,08 (2H, m, 2xCH), 6,99 (1H, br, d, CH), 3,54 (2H, s, CH2), 2,98 (3H, s CH3) LCMS (sistema A) Tr 2,07 min. Espectro de masas m/z =247 [MNH4 +] m/z =228 [MH-].
Intermedio 19: 2,2,2-trifluoro-N-(morfolin-2-ilmetil)acetamida A una solución en agitación de morfolin-2-ilmetilamina (3,1 g) en metanol (70 ml) bajo nitrógeno, se añadió una solución etérea de α,α,α-trifluoroacetato de etilo (5 ml en 20 ml de éter) que había sido lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, y secada. Se agitó la mezcla durante 30 min a 22 ºC antes de eliminar todos los compuestos volátiles a vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y los compuestos volátiles se eliminaron de nuevo a vacío para dar el compuesto del título como una espuma crujiente blanca (4,9 g).
Espectro de masas con termonebulización m/z 213 [MH+]. Intermedio 20: 1-[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metanamina Se preparó el Intermedio 20 de una manera análoga al Intermedio 1 (Procedimiento alternativo) a partir del
Intermedio 19 y bromuro de 3,4-difluorobencilo, seguido por desprotección para dar el compuesto del título. Intermedio 21: 1-[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metanamina Se preparó el Intermedio 21 de una manera análoga al Intermedio 1 (Procedimiento alternativo) a partir del
Intermedio 19 y cloruro de 4-fluorobencilo, seguido por desprotección para dar el compuesto del título. Intermedio 22: 1-[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metanamina Se separó el Intermedio 21 en sus enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa para dar el
compuesto del título de una manera análoga a la separación del Intermedio 1 para dar el Intermedio 9. LCMS (sistema A) Tr 18,43 min. HPLC quiral preparativa, tiempo de retención 18,43 min. Intermedio 23: 1-[(2R)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metanamina Se preparó el Intermedio 23 de una manera análoga al Intermedio 22 obteniéndose el compuesto del título. LCMS (sistema A) Tr 26,56 min. HPLC quiral preparativa, tiempo de retención 26,56 min.
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Intermedio 24: [(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metilamina Se preparó el Intermedio 24 de una manera análoga al Intermedio 9. HPLC quiral preparativa, tiempo de retención 26,1 min. Intermedio 25: [(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metilamina Se preparó el Intermedio 25 de una manera análoga al Intermedio 9. HPLC quiral preparativa, tiempo de retención 25,3 min. Intermedio 26: [(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metilamina Se preparó el Intermedio 26 de una manera análoga al Intermedio 9. HPLC quiral preparativa, tiempo de retención 28,3. Intermedio 27: 1-[(cis)-4-(2,5-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metanamina (mezcla 2:1 con el isómero trans) Se preparó el Intermedio 27 de una manera análoga al Intermedio 5. LC-MS (Sistema A): Tr 1,88 minutos. Espectro de masas m/z 289 [MH+] Intermedio 28: 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-[(2R)-morfolin-2-ilmetil]acetamida Se preparó el Intermedio 28 de una manera análoga al Intermedio 16. LC-MS (Sistema A): Tr 2,21 minutos. Espectro de masas m/z 334 [MH+] Intermedio 29: [4-(3-fluorobencil)morfolin-2-il]metilamina Una mezcla de Intermedio 19 (0,300 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,372 ml) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se trató
con bromuro de 3-fluorobencilo (0,295 g). Se agitó la solución a 20 ºC bajo nitrógeno durante 24 h. La mezcla se sometió a reparto entre diclorometano (10 ml) y carbonato de potasio acuoso saturado (10 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (Isolute SCX 10 g, prelavado con metanol). Se eluyó el cartucho SCX con metanol (40 ml) seguido por amoníaco 0,880 al 10 % en metanol (40 ml) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo en metanol (2 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso 2 N (2 ml). Se agitó la solución a 20 ºC durante 24 h. La mezcla se sometió a reparto entre diclorometano (15 ml) y agua (20 ml). El extracto acuoso se lavó con diclorometano (15 ml) y los extractos orgánicos reunidos se concentraron para dar el compuesto del título como una goma incolora (0,150 g).
Espectro de masas con electronebulización m/z 225 [MH+]. Intermedio 30: [(2S)-4-(3,4-diclorobenzoil)morfolin-2-il]metilcarbamato de terc-butilo Una mezcla de ácido 3,4-diclorobenzoico (0,5 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,376 g), hidrocloruro de 1-(3
dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,432 g), y N,N-diisopropiletilamina (0,485 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 20 ºC durante 10 min. Se trató la mezcla con (2R)-morfolin-2-ilmetilcarbamato de terc-butilo (0,500 g, compuesto conocido del documento WO 9639407A1) y se agitó a 20 ºC durante 24 h. La mezcla se sometió a reparto entre acetato de etilo (75 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2 N (50 ml). Se separaron las fases y el extracto orgánico se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 N (50 ml), hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml), se secó (MgSO4) y se filtró. Se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, (0,774 g).
LCMS (sistema A) Tr 3,24 min. Espectro de masas m/z 389 [MH*]. Intermedio 31: hidrocloruro de 1-[(2S)-4-(3,4-diclorobenzoil)morfolin-2-il]metanamina Se trató el Intermedio 30 (0,770 g) con cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (8 ml). Se agitó la mezcla a 20 ºC
durante 30 min. Se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,592 g). LCMS (sistema A) Tr 2,04 min. Espectro de masas m/z 289 [MH+] Intermedio 32: 4-oxo-3-[(piridin-3-ilcarbonil)amino]pentanoato de metilo Se añadió hidrocloruro de cloruro de nicotinilo (178 mg) a una suspensión en agitación de hidrocloruro de éster de β
metilo y ácido aspártico (183 mg) en piridina a 0 ºC con agitación bajo nitrógeno, y se agitó la mezcla a 0 ºC durante 1,5 h y a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió anhidrido acético (0,37 ml), y se calentó la mezcla a 90 ºC durante 2 h. Se añadió agua (0,6 ml) y se continuó calentando durante 15 min antes de que la mezcla fuera
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sometida a reparto entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano. Se evaporó la capa orgánica a vacío para dar un aceite amarillo (110 mg).
LC-MS (Sistema A) Tr 1,86 min. Espectro de masas m/z 251 [MH+].
Intermedio 33: (5-metil-2-piridin-3-il-1,3-oxazol-4-il)acetato de metilo
Se trató el Intermedio 32 (110 mg) con oxicloruro de fósforo (0,51 ml) en tolueno (2 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 3,5 h. Se vertió la mezcla sobre bicarbonato de sodio acuoso saturado enfriado en hielo (30 ml) y se extrajo con diclorometano (20 ml). Se evaporó la capa orgánica a vacío para dar una goma amarilla (111 mg).
LC-MS (Sistema A) Tr 2,30 min. Espectro de masas m/z 233 [MH+].
Intermedio 34: ácido (5-metil-2-piridin-3-il-1,3-oxazol-4-il)acético
Se disolvió el Intermedio 33 (111 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y se añadieron agua (0,2 ml) e hidróxido de litio (12 mg). Se agitó la mezcla a 22 ºC durante 17 h y se calentó a 60 ºC durante 2 h. Se añadieron etanol (3 ml) e hidróxido de sodio acuoso 2 N (1 ml), y se continuó agitando a 22 ºC durante 2 h. Se aplicó la mezcla a un cartucho de intercambio iónico con ácido sulfónico (Isolute SCX 10 g) y se eluyó con metanol seguido por trietilamina al 10 % en metanol. Por evaporación de la fracción que contenía trietilamina se obtuvo el compuesto del título como una goma (46 mg).
LC-MS (Sistema A) Tr 2,12 min. Espectro de masas m/z 219 [MH+].
Intermedio 35: 4-(metiltio)butanoato de etilo
Se trató una solución de 4-bromobutirato de etilo (0,26 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) con tiometóxido de sodio (0,103 g), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se sometió la mezcla a reparto entre agua (10 ml) y diclorometano (10 ml), y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y agua 1:1 (10 ml). Se evaporaron las capas orgánicas a vacío para dar el compuesto del título como un aceite límpido (0,135 g).
NMR (CDCI3) 4,06δ(2H, q, CH2), 2,46δ(2H, t, CH2), 2,35δ(2H, t, CH2), 2,03δ(3H, s, CH3), 1,85δ(2H, m, CH2), 1,18δ(3H, t, CH3).
Intermedio 36: 4-(metilsulfonil)butanoato de etilo
Una solución de Intermedio 35 (0,126 g) en diclorometano seco (5 ml) se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (0,27 g) en porciones durante ~5 min. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se trató con solución acuosa saturada de carbonato de sodio (10 ml) y se agitó durante ~5 min. Se separaron las capas orgánicas utilizando una frita hidrófoba y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0,133 g).
NMR (CDCI3) 4,15δ(2H, q, CH2), 3,11δ(2H, t, CH2), 2,93δ(3H, s, CH3), 2,52δ(2IH, t, CH2), 2,17δ(2H, m, CH2), 1,28δ(3H, t, CH3).
Intermedio 37: ácido 4-(metilsulfonil)butanoico
A una solución de Intermedio 36 (0,130 g) en etanol (2 ml), se añadió hidróxido de sodio acuoso 2 N (0,75 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. Se evaporó la solución a vacío para eliminar el etanol, y se aplicó a un cartucho de extracción en fase sólida (columna Isolute SCX con ácido sulfónico, 2 g). Se eluyó el cartucho con metanol (15 ml) y se concentró el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como un aceite límpido (0,110 g).
NMR (MeOD) 3,09δ(2H, m, CH2), 2,88δ(3H, s, CH3), 2,41 δ(2H, t, CH2), 1,98δ(2H, m, CH2).
Intermedio 38: [5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]acetato de metilo
Una mezcla de 4-fluorobenzamidoxima (1,54 g) y malonato de dimetilo (5,7 ml) se calentó a reflujo en para-xileno (20 ml) durante 2 h. Se enfrió la mezcla, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, se separó la fase orgánica y se secó (MgSO4) y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo oleoso incoloro se diluyó con tolueno y se evaporó el tolueno tres veces; se volvió a disolver el residuo en diclorometano y se evaporó el disolvente bajo una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título como cristales incoloros (1,59 g).
Espectro de masas con termonebulización m/z 237 [MH+], 254 [MNH4+]
Intermedio 39: [3-(aminosulfonil)fenil]acetato de metilo
Se añadió amoníaco 0,880 (0,027 ml) a una solución en agitación de [3-(clorosulfonil)fenil]acetato de metilo (0,35 g) en una mezcla de diclorometano y acetonitrilo 1:1 (1,75 ml), y se agitó la mezcla a 22 ºC durante 2 h. Se dejó la mezcla en reposo durante 18 h más, y se evaporó el disolvente a vacío. Se disolvió de nuevo el residuo en
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diclorometano y se aplicó a un cartucho de gel de sílice (Varian Bond Elut 10 g, pre-acondicionado con diclorometano). Se eluyó el cartucho con diclorometano, cloroformo, éter, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo y metanol (1 volumen de columna de cada uno), las fracciones que contienen el producto se evaporaron a vacío, y el residuo se pasó a un cartucho de 5 g de gel de sílice que se preparó y eluyó de manera idéntica. Se evaporaron a vacío las fracciones que contienen el producto para dar un residuo que se purificó posteriormente utilizando HPLC preparativa dirigida por masas, para dar el compuesto del título como una goma incolora (0,018 g).
LCMS (Sistema A) Tr 2,12 min. Espectro de masas m/z 230 [MH+], 247[MNH4+]
Intermedio 40: compuesto de ácido [3-(aminosulfonil)fenil]acético con N,N,N-trietilamina (1:1)
Se añadió una porción (0,120 ml) de una solución de hidróxido de sodio (0,123 g) en agua (3,05 ml) a una solución en agitación de Intermedio 39 (0,018 g) en metanol (2 ml) y agua (1 ml), y se continuó agitando a 22 ºC durante 7 h. Se ajustó el pH de la mezcla a aproximadamente 8, y se aplicó la mezcla a un cartucho de intercambio iónico con aminopropilo (Isolute SPE 2 g, pre-acondicionado con metanol). Por elución con metanol (3 volúmenes de columna) seguido por trietilamina al 10 % en metanol (2 volúmenes de columna), y evaporación de las fracciones básicas a vacío se obtuvo el compuesto del título como una goma incolora (0,022 g).
LCMS (Sistema A) Tr 1,75 min. Espectro de masas m/z 214 [MH-], 233 [MNH4+]
Intermedio 41: 2-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una solución de 2-(oxiran-2-ilmetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2 g) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió 2-[(3,4diclorobencil)amino]etanol (2,16 g) con agitación, en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a 66 ºC durante 22 h y después se enfrió a 0 ºC. Se añadió otra porción de tetrahidrofurano (10 ml), seguido por trifenilfosfina (2,88 g). Se añadió después azodicarboxilato de diisopropilo (2,2 g) durante 10 min. Se agitó la mezcla a 0 ºC durante otros 30 min, y a temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió a la solución cruda acetato de etilo (100 ml) y después ácido clorhídrico acuoso 2 M (250 ml). El precipitado blanco resultante se aisló por filtración, y se secó a vacío para dar el compuesto del título como su sal hidrocloruro blanca cristalina (2,01 g). Esta sal se sometió a reparto entre bicarbonato de sodio acuoso al 8 % (200 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a vacío para dar un sólido. Se añadió diclorometano (20 ml) al residuo y se evaporó de nuevo el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,1 g).
LC/MS Tr 2,91 min. Espectro de masas m/z 405 [MH+]
Intermedio 42: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solución en agitación de Intermedio 19 (3,3 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) bajo nitrógeno se añadió carbonato de potasio (2,46 g) y yoduro de sodio (2,12 g). Se añadió gota a gota a la mezcla una solución de cloruro de 3,4-diclorobencilo (2 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se agitó la mezcla a 22 ºC durante 18 h antes de que los compuestos volátiles fueran eliminados a vacío. El residuo se sometió a reparto entre diclorometano (100 ml) y solución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 ml). Posteriormente se lavó la fase orgánica con solución adicional acuosa saturada de carbonato de sodio (2 x 50 ml) y agua (50 ml) antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y evaporar el disolvente a vacío para dar un aceite amarillo pálido. Se purificó el aceite por cromatografía rápida Biotage sobre un cartucho de sílice de 90 g eluyendo con acetato de etilo al 25 % en ciclohexano, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (2,97 g).
LC/MS (Sistema A) Tr 2,63 min, Espectro de masas m/z 371 [MH+].
Ejemplos
Ejemplo 1: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida
Se trató una mezcla de Intermedio 1 (0,028 g) y ácido fenilacético (0,015 g) con 1-metil-2-pirrolidinona (0,015 ml) y después se calentó en una estufa de microondas de 600 W, a potencia completa, durante 4 min. La mezcla cruda se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Varian Bond-Elut, 1 g) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (4:1 seguido por 2:1) para dar el compuesto del título como una goma incolora (0,029 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,63 min, Espectro de masas m/z 393 [MH+].
Ejemplo 2: sal de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida con ácido fórmico (1:1)
Se preparó el Ejemplo 2 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y ácido [4-(metilsulfonil)fenil]acético (0,043 g) para dar el compuesto del título (0,03 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,32 minutos, Espectro de masas m/z 471 [MH+].
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Ejemplo 3: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-fluorofenil)acetamida
Se preparó el Ejemplo 3 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido (3-fluorofenil)acético (0,031 g) para dar el compuesto del título (0,041 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,65 minutos, Espectro de masas m/z 411 [MH+].
Ejemplo 4: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-fiuorofenil)acetamida
Se preparó el Ejemplo 4 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido (4-fluorofenil)acético (0,031 g) para dar el compuesto del título (0,019 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,72 minutos, Espectro de masas m/z 411 [MH+]. Ejemplo 5: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida Se preparó el Ejemplo 5 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido 4-(metiltio)fenilacético (0,036 g) para dar el compuesto del título (0,028 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,77 minutos, Espectro de masas m/z 439 [MH+]. Ejemplo 6: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3,4-difluorofenil)acetamida Se preparó el Ejemplo 6 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido (3,4-difluorofenil)acético (0,034 g) para dar el compuesto del título (0,0195 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,84 minutos, Espectro de masas m/z 429 [MH+]. Ejemplo 7: sal de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida con ácido
fórmico (1:1)
Se preparó el Ejemplo 7 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido {4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acético (0,049 g) para dar el compuesto del título (0,031 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,46 minutos, Espectro de masas m/z 500 [MH+].
Ejemplo 8: 2-(3-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Se preparó el Ejemplo 8 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido (3-clorofenil)acético (0,034 g) para dar el compuesto del título (0,034 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,64 minutos, Espectro de masas m/z 427 [MH+]. Ejemplo 9: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-metilfenil)acetamida Se preparó el Ejemplo 9 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido (4-metilfenil)acético (0,03 g) para dar el compuesto del título (0,024 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,64 minutos, Espectro de masas m/z 407 [MH+]. Ejemplo 10: 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida Se preparó el Ejemplo 10 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido [4-(aminocarbonil)fenil]acético (0,036 g) para dar el compuesto del título (0,01 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,20 minutos, Espectro de masas m/z 436 [MH+]. Ejemplo 11: 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Se preparó el Ejemplo 11 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,028 g) y
ácido (4-clorofenil)acético (0,019 g) para dar el compuesto del título (0,033 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,86 min, Espectro de masas m/z 427 [MH+]. Ejemplo 12: sal de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(dimetilamino)fenil]acetamida con ácido fórmico
(1:1)
Se preparó el Ejemplo 12 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y ácido [4-(dimetilamino)fenil]acético (0,036 g) para dar el compuesto del título (0,025 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,27 minutos, Espectro de masas m/z 436 [MH+].
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Ejemplo 13: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,5-diclorofenil)acetamida
Se preparó el Ejemplo 13 de una manera análoga al Ejemplo 4 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido (2,5-diclorofenil)acético (0,041 g) para dar el compuesto del título (0,025 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,89 minutos, Espectro de masas m/z 463 [MH+].
Ejemplo 14: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida
Se preparó el Ejemplo 14 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido [4-(trifluorometil)fenil]acético (0,041 g) para dar el compuesto del título (0,015 g). LC-MS (Sistema A): Tr 3,00 minutos, Espectro de masas m/z 463 [MH+]. Ejemplo 15: N-{[4-3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3,4-diclorofenil)acetamida Se preparó el Ejemplo 15 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido (3,4-diclorofenil)acético (0,041 g) para dar el compuesto del título (0,015 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,93 minutos, Espectro de masas m/z 461 [MH+]. Ejemplo 16: 2-(2-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Se preparó el Ejemplo 16 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido (2-clorofenil)acético (0,034 g) para dar el compuesto del título (0,025 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,67 minutos, Espectro de masas m/z 429 [MH+]. Ejemplo 17: 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Se preparó el Ejemplo 17 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido [3,5-bis(trifluorometil)fenil]acético (0,054 g) para dar el compuesto del título (0,04 g). LC-MS (Sistema A): Tr 3,24 minutos, Espectro de masas m/z 529 [MH+j. Ejemplo 18: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,4-diclorofenil)acetamida Se preparó el Ejemplo 18 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido (2,4-diclorofenil)acético (0,041 g) para dar el compuesto del título (0,019 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,72 minutos, Espectro de masas m/z 463 [MH+]. Ejemplo 19: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamida Se preparó el Ejemplo 19 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido (4-fluoro-2-metilfenil)acético (0,034 g) para dar el compuesto del título (0,014 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,77 minutos, Espectro de masas m/z 425 [MH+], Ejemplo 20: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,6-diclorofenil)acetamida Se preparó el Ejemplo 20 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y
ácido (2,6-diclorofenil)acético (0,041 g) para dar el compuesto del título (0,011 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,81 minutos, Espectro de masas m/z 463 [MH+]. Ejemplo 21: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-fenoxiacetamida Se preparó el Ejemplo 21 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,028 g) y
ácido fenoxiacético (0,017 g) para dar el compuesto del título (0,026 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,74 min, Espectro de masas m/z 409 [MH+]. Ejemplo 22: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-metoxifenil)acetamida Se preparó el Ejemplo 22 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,028 g) y
ácido (4-metoxifenil)acético (0,018 g) para dar el compuesto del título (0,02 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,66 min, Espectro de masas m/z 423 [MH+].
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Ejemplo 23: 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)-5,5-dimetilmorfolin-2-il]metil}acetamida Se trató una mezcla de Intermedio 3 (0,030 g) y ácido 4-clorofenilacético (0,020 g) con 1-metil-2-pirrolidinona (0,015 ml) y después se calentó ' en una estufa de microondas de 600 W, a potencia completa, durante 4 min. La mezcla cruda se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cartucho Varian Bond-Elut, 1 g) eluyendo con
ciclohexano/acetato de etilo (19:1 seguido por 1:1) para dar un sólido pardo que se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido casi blanco (0,018 g). LC-MS (Sistema A): Tr 3,21 min, Espectro de masas m/z 455 [MH+]. Ejemplo 24: N-{[(cis)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida Se trató una mezcla de Intermedio 5 (0,060 g) y ácido fenilacético (0,027 g) con 1-metil-2-pirrolidinona (0,015 ml)
después se calentó en una estufa de microondas de 600 W, a potencia completa, durante 4 min. La mezcla cruda se purificó por HPLC preparativa en fase normal para dar el compuesto del título como una goma incolora (27 mg). LC-MS (Sistema A): Tr 2,85 min, Espectro de masas m/z 407 [MH+].
Ejemplo 25: N-{[(trans)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida Se preparó el Ejemplo 25 de una manera análoga al Ejemplo 24 utilizando una mezcla de Intermedio 5 (0,06 g) y ácido fenilacético (0,027 g) para dar el compuesto del título como una goma incolora (18 mg).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,85 min, Espectro de masas m/z 407 [MH+]. Ejemplo 26: 2-(4-clorofenil)-N-{[(cis)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida Se preparó el Ejemplo 26 de una manera análoga al Ejemplo 24 utilizando una mezcla de Intermedio 5 (0,06 g) y
ácido (4-clorofenil)acético (0,034 g) para dar el compuesto del título (0,027 g). LC-MS (Sistema A): Tr 3,10 min, Espectro de masas m/z 441 [MH+]. Ejemplo 27: 2-(4-clorofenil)-N-{[(trans)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida Se preparó el Ejemplo 27 de una manera análoga al Ejemplo 24 utilizando una mezcla de Intermedio 5 (0,06 g) y
ácido (4-clorofenil)acético (0,034 g) para dar el compuesto del título (0,018 g). LC-MS (Sistema A): Tr 3,10 min, Espectro de masas m/z 441 [MH+]. Ejemplo 28: N-({4-[3-(3,4-diclorofenil)propil]morfolin-2-il}metil)-2-fenilacetamida Se trató una mezcla de Intermedio 7 (0,030 g) y ácido fenilacético (0,015 g) con 1-metil-2-pirrolidinona (0,015 ml) y
después se calentó en una estufa de microondas de 600 W, a potencia completa, durante 4 min. La mezcla cruda se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Varian Bond-Elut, 1 g) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (4:1 seguido por 2:1) para dar el compuesto del título como una goma incolora (0,004 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,74 min, Espectro de masas m/z 421 [MH+]. Ejemplo 29: trifluoroacetato de 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Se disolvió el Intermedio 8 (0,060 g) en metanol (10 ml) y se cargó sobre una columna de extracción en fase sólida
(Isolute SCX 2 g, con ácido sulfónico) que había sido preparada mediante aplicación de metanol. Por elución con metanol y después con amoníaco 0,880:metanol 10:90 se obtuvo una goma incolora límpida (0,027 g). Se trató esta goma con ácido (4-clorofenil)acético (0,017 g) y N-metil-2-pirrolidinona (1 gota) y se sometió a irradiación de microondas (600 W, potencia completa, 4 min). Por purificación mediante HPLC preparativa automática (perfil de gradiente 30-60 %) (ii) durante 20 minutos, Tr 13 minutos) se obtuvo el compuesto del título (0,018 g) como un sólido blanco.
LC/MS (Sistema A): Tr 2,87 min, Espectro de masas m/z 429 [MH+]. Ejemplo 30: trifluoroacetato de 1-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}ciclopropanocarboxamida
Se preparó el Ejemplo 30 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y ácido 1-(4-clorofenil)ciclopropanocarboxílico (0,039 g) para dar el compuesto del título (0,008 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 3,03 minutos, Espectro de masas m/z 455 [MH+].
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Ejemplo 31: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetamida
Se preparó el Ejemplo 31 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,056 g) y
ácido (5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acético (0,044 g) para dar el compuesto del título (0,019 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,63 minutos, Espectro de masas m/z 476 [MH+].
Ejemplo 32: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-tien-3-ilacetamida
Se preparó el Ejemplo 32 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,056 g) y
ácido tien-3-ilacético (0,028 g) para dar el compuesto del título (0,016 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,50 minutos, Espectro de masas m/z 399 [MH+]. Ejemplo 33: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Se preparó el Ejemplo 33 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,056 g) y
ácido (5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acético (0,043 g) para dar el compuesto del título (0,036 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,80 minutos, Espectro de masas m/z 474 [MH+]. Ejemplo 34: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)acetamida Se preparó el Ejemplo 34 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,056 g) y
ácido (5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)acético (0,043 g) para dar el compuesto del título (0,014 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,61 minutos, Espectro de masas m/z 473 [MH+]. Ejemplo 35: 2-(4-Bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Se preparó el Ejemplo 35 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de intermedio 1 (0,056 g) y
ácido (4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)acético (0,047 g) para dar el compuesto del título (0,032 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,70 minutos, Espectro de masas m/z 491 [MH+]. Ejemplo 36: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)acetamida Se preparó el Ejemplo 36 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,056 g) y
ácido (2-fenil-1,3-tiazol-4-il)acético (0,042 g) para dar el compuesto del título (0,049 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,85 minutos, Espectro de masas m/z 476 [MH+]. Ejemplo 37: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida Se preparó el Ejemplo 37 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,056 g) y
ácido (2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acético (0,044 g) para dar el compuesto del título (0,05 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,43 minutos, Espectro de masas m/z 478 [MH+]. HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 60 % /n-heptano: Tr 9,22 min y 12,42 min. Ejemplo 38: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-furil)acetamida Se preparó el Ejemplo 38 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,056 g) y
ácido 2-furilacético (0,025 g) para dar el compuesto del título (0,044 g). LC-MS (Sistema A): Tr 2,38 minutos, Espectro de masas m/z 383 [MH+]. Ejemplo 39: N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida (enantiómero individual
del Ejemplo 2)
Se preparó el Ejemplo 39 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 9 (0,055 g) y
ácido 4-(metilsulfonil)fenilacético (0,050 g) para dar el compuesto del título (0,045 g).
HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 35 % /n-heptano, Tr 20,56 min
Ejemplo 40: N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida
Se preparó el Ejemplo 40 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 10 (0,055 g) y
ácido 4-(metilsulfonil)fenilacético (0,050 g) para dar el compuesto del título (0,046 g).
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HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 35 % /n-heptano, Tr 17,16 min Ejemplo 41: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida Se trató el Intermedio 12 (0,050 g) con N,N-dimetilformamida (0,5 ml) seguido por 1-hidroxibenzotriazol hidratado
(0,027 g), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,044 g) e Intermedio 1 (0,042 g) en N,Ndimetilformamida (0,5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,027 ml). Se agitó la mezcla a 22 ºC durante 20 h, después se dejó en reposo durante 6 días. Se diluyó la solución con diclorometano (10 ml) y se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso diluido (10 ml) y cloruro de sodio acuoso diluido (2 x 10 ml). Se aisló la fase orgánica utilizando una frita hidrófoba (6 ml) y se drenó directamente sobre una columna SCX (Isolute SPE 2 g) que había sido preparada por aplicación de metanol. Por elución con metanol, y después con amoníaco 0,880:metanol 10:90, se obtuvo el compuesto del título (0,048 g) como un sólido vítreo anaranjado.
LC/MS (Sistema A) Tr 2,93 min. Espectro de masas m/z 492 [MH+]. Ejemplo 42: N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida Separación quiral de la mezcla racémica del Ejemplo 37: Se separó el Ejemplo 37 en sus enantiómeros individuales con un sistema de HPLC quiral preparativa. Se realizó la
separación utilizando una columna Chiralpak AD (2 cm x 25 cm), eluyendo con etanol al 60 % en heptano (15 ml/min durante 25 minutos, detección en UV λ = 215 nm) para dar el isómero S. HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 60 % /n-heptano: Tr 12,22 min. Ejemplo 43: N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida Se preparó el Ejemplo 43 de una manera análoga al Ejemplo 42 obteniéndose de manera similar el isómero R. HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 60 % /n-heptano: Tr 9,20 min.
Ejemplo 44: N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida Se trató una solución de ácido (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acético (0,082 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) bajo nitrógeno, con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametilamonio (0,152 g) y N,Ndiisopropiletilamina (0,139 ml) seguido por una solución de Intermedio 9 (0,110 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml), y se agitó la mezcla a 22 ºC durante 4 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (20 ml). Se lavó la solución con ácido cítrico acuoso al 10 % (20 ml), salmuera (20 ml), hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío. Por purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con acetato de etilo, seguido por trituración del producto resultante con éter dietílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (0,184 g).
LC-MS (Sistema A): Tr 2,85 min. Espectro de masas m/z 461 [MH+]. Ejemplo 45: N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida Se preparó el Ejemplo 45 de una manera análoga al Ejemplo 44 utilizando una mezcla de Intermedio 24 (0,014 g) y
ácido {4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acético (0,013 g) para dar el compuesto del título (0,022 g). LC-MS (Sistema A) Tr 2,09 minutos. Espectro de masas m/z 454 [MH+]. Ejemplo 46: N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida Se preparó el Ejemplo 46 de una manera análoga al Ejemplo 44 utilizando una mezcla de Intermedio 24 (0,09 g) y
ácido 4-(metilsulfonilamino)fenilacético (0,1 g) para dar el compuesto del título (0,077 g). LC-MS (Sistema A) Tr 2,05 minutos. Espectro de masas m/z 436 [MH+]. HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 15 % /n-heptano: Tr 23,09 min. Ejemplo 47: N-{[(2R)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida Se preparó el Ejemplo 47 de una manera análoga al Ejemplo 44 utilizando una mezcla de Intermedio 24 (0,023 g) y
ácido 4-(metilsulfonilamino)fenilacético (0,025 g) para dar el compuesto del título (0,01 g). LC-MS (Sistema A) Tr 2,06 minutos. Espectro de masas m/z 436 [MH+]. HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 15 % /n-heptano: Tr 18,78 min.
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Ejemplo 48: N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida
Se preparó el Ejemplo 48 de una manera análoga al Ejemplo 44 utilizando una mezcla de Intermedio 24 (0,013 g) y ácido 4-(metilsulfonilamino)fenilacético (0,013 g), con la excepción de que se utilizaron hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol como los reactivos de acoplamiento para dar el compuesto del título (0,019 g).
LC-MS (Sistema A) Tr 2,01 minutos. Espectro de masas m/z 436 [MH+].
HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 15 %/n-heptano: Tr 19,40 min y 23,51 min.
Ejemplo 49: N-({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida
Se preparó el Ejemplo 49 de una manera análoga al Ejemplo 44 utilizando una mezcla de Intermedio 14 (0,1 g) e Intermedio 18 (0,1 g) para dar el compuesto del título (0,102 g).
LC-MS (Sistema A) Tr 2,23 minutos. Espectro de masas m/z 458 [MH+].
HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 20 %/n-heptano: Tr 13,18 min.
Ejemplo 50: N-({(2R)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida
Se preparó el Ejemplo 50 de una manera análoga al Ejemplo 44 utilizando una mezcla de Intermedio 14A (0,1 g) e Intermedio 18 (0,1 g) para dar el compuesto del título (0,085 g).
LC-MS (Sistema A) Tr 2,27 minutos. Espectro de masas m/z 458 [MH+].
HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 20 %/n-heptano: Tr 10,65 min.
Ejemplo 51: N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida
Se preparó el Ejemplo 51 de una manera análoga al Ejemplo 44 utilizando una mezcla de Intermedio 24 (0,007 g) e Intermedio 18 (0,007 g) con la excepción de que se utilizaron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol como los reactivos de acoplamiento para dar el compuesto del título (0,0077 g).
LC-MS (Sistema A) Tr 2,29 minutos. Espectro de masas m/z 458 [MH+].
HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 20 %/n-heptano: Tr 10,67 min y 13,23 min.
Ejemplo 52: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,6-difluorofenil)acetamida
Se preparó el Ejemplo 52 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 1 (0,055 g) y ácido 2,6-difluorofenilacético (0,035 g) para dar el compuesto del título (0,057 g).
LC-MS (Sistema A) Tr 2,70 minutos. Espectro de masas m/z 429 [MH+].
Ejemplo 53: N-ciclopropil-3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida
Una mezcla del Ejemplo 57 (0,300 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,171 g) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (0,098 g) se agitó en N,N-dimetilformamida (6,6 ml) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,190 ml). Se agitó la mezcla a 20 ºC hasta que se obtuvo una solución límpida. Se transfirió una porción de la mezcla (1,1 ml) a un matraz, se añadió ciclopropilamina (0,0077 ml), y se agitó la mezcla a 20 ºC bajo nitrógeno durante 17 h. Se añadieron metilisocianato de poliestireno (Argonaut Technologies, 0,034 g, carga 1,57 mmol/g) y carbonato de metilpoliestireno y trietilamonio macroporoso (Argonaut Technologies, 0,015 g, carga 3,2 mmol/g), y se continuó la agitación durante 1 h. Se filtró la mezcla, se lavaron las perlas de resina con metanol y los filtrados reunidos se redujeron en volumen hasta aproximadamente 1 ml y se purificaron por extracción en fase sólida (cartucho SCX 2 g), eluyendo con metanol seguido por amoníaco 0,880 al 10 % en metanol. Se aisló el producto por evaporación del disolvente a partir de la fracción básica y después se purificó por extracción en fase sólida (cartucho de gel de sílice Varian Bondelut 5 g), eluyendo sucesivamente con un volumen de columna de diclorometano, cloroformo, éter, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo y metanol, para dar el compuesto del título como una goma incolora (0,034 g).
LCMS (sistema A) Tr 2,65 min. Espectro de masas m/z 476, 478 [MH+].
Ejemplo 54: N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida
El Intermedio 16 (0,077 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,044 ml) y cloruro de 3,4-diclorobencilo (0,035 ml). Se agitó la mezcla a 22 ºC durante 19 h, y se sometió a reparto entre cloroformo (15 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml). Se separaron las fases utilizando una frita hidrófoba y la fase orgánica se cargó sobre una columna de extracción en fase sólida (SCX 10 g). Por elución con metanol y después con amoníaco 0,880:metanol 10:90 se obtuvo una goma incolora límpida. La mezcla cruda se
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purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (Trikonex Flashtube™ 2008, 8 g), eluyendo con acetato de etilo, para dar el compuesto del título como una goma incolora (0,0023 g). LC/MS (Sistema A) Tr 2,88 min. Espectro de masas m/z 474 [MH+].
HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 10 % /n-heptano, Tr 12,39 min. Ejemplo 54 (Procedimiento alternativo): N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol4-il)acetamida
Se preparó el Ejemplo 54 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 9 (0,055 g) y ácido 2-fenil-5-metil-4-oxazolilacético (0.050 g) para dar el compuesto del título (0,046 g). LC-MS (Sistema A) Tr 2,88 minutos. Espectro de masas m/z 474 [MH+].
Ejemplo 55: N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Se preparó el Ejemplo 55 de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 54 utilizando el Intermedio 17 (0,081 g) y cloruro de 3,4-diclorobencilo (0,037 ml) para dar una goma incolora (0,011 g).
LC/MS (Sistema A) Tr 2,87 min. Espectro de masas m/z 474 [MH+]. HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 10 % /n-heptano, Tr 9,812 min. Ejemplo 55 (Procedimiento alternativo): N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol
4-il)acetamida
Se preparó el Ejemplo 55 de una manera análoga al Ejemplo 1 utilizando una mezcla de Intermedio 10 (0,055 g) y ácido 2-fenil-5-metil-4-oxazolilacético (0,050 g) para dar el compuesto del título (0,042 g). LC-MS (Sistema A) Tr 2,88 minutos. Espectro de masas m/z 474 [MH+j. Una mezcla de los ejemplos 54 y 55: HPLC quiral analítica, eluyente EtOH al 10 % /n-heptano, Tr 9,73 y 12,42 min. Ejemplo 56: 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoato de metilo Una mezcla de ácido [3-(metoxicarbonil)fenil]acético (0,200 g), Intermedio 1 (0,284 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,182 g)
e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,316 g) se agitó en diclorometano (10 ml) y se añadió a la solución N,N-diisopropiletilamina (0,352 ml). Se continuó la agitación a 20 ºC bajo nitrógeno durante 8 h. Se purificó la mezcla mediante extracción en fase sólida (cartuchos de gel de sílice Varian Bondelut 2 x 10 g), eluyendo sucesivamente con un volumen de columna de diclorometano, cloroformo, éter, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo y metanol, para dar el compuesto del título como una goma incolora, (0,266 g).
LCMS (sistema A) Tr 2,70 min. Espectro de masas m/z =451, 453 [MH+].
Ejemplo 57: compuesto de ácido 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoico con N,N,Ntrietilamina (1:1) A una solución del Ejemplo 56 (0,261 g) en una mezcla de agua (4 ml) y metanol (12 ml) se añadió una solución de
hidróxido de sodio (0,054 g) en agua (0,5 ml) y se agitó la mezcla a 20 ºC durante 72 h. Se ajustó el pH de la mezcla a aproximadamente 6 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N y se purificó la mezcla por extracción en fase sólida (cartucho SCX 10 g), eluyendo con metanol seguido por trietilamina al 10 % en metanol. Por evaporación de la fracción básica a vacío se obtuvo el compuesto del título como una goma incolora, (0,319 g).
LCMS (sistema A) Tr 2,66 min. Espectro de masas m/z 437, 439 [MH+j.
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Ejemplos 58-85
Nombre
Preparación análoga al Datos de caracterización
58
2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,33 min Espectro de masas m/z 450 [MH+]
59
trifluoroacetato de 2-(3-acetil-1-benzotien-4-il)-N-{[4(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,90 min Espectro de masas m/z 491 [MH+]
60
Compuesto de 2-(5-bromopiridin-3-il)-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida con ácido fórmico (1:1) Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,57 min Espectro de masas m/z 474 [MH+]
61
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,3dimetilquinoxalin-6-il)acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,51 min Espectro de masas m/z 473 [MH+]
62
trifluoroacetato de 2-(4-acetilfenil)-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,57 min Espectro de masas m/z 435 [MH+]
63
2-(4-acetilfenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,57 min Espectro de masas m/z 435 [MH+]
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trifluoroacetato de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin2-il]metil}-2-(4-isobutirilfenil)acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,84 min Espectro de masas m/z 463 [MH+]
65
trifluoroacetato de 4-[2-({[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2oxoetil]benzoato de metilo Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,65 min Espectro de masas m/z 451 [MH+]
66
4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)2-oxoetil]benzoato de metilo Ejemplo 56 LC-MS (sistema A): Tr 2,73 min Espectro de masas m/z 451 [MH+]
67
trifluoroacetato de 2-(4-cianofenil)-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,60 min Espectro de masas m/z 418 [MH+]
68
2-(4-cianofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,63 min Espectro de masas m/z 418 [MH+]
69
N-{[(2S,5R)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2il]metil}-2-fenilacetamida Ejemplo 24 a partir de (2R)-2aminopropan-1ol LC-MS (sistema A): Tr 2,88 min Espectro de masas m/z 407 [MH+]
70
2-(4-clorofenil)-N-{[(2S,5R)-4-(3,4-diclorobencil)-5metilmorfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 24 LC-MS (sistema A): Tr 3,13 min Espectro de masas m/z 441 [MH+]
71
trifluoroacetato de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin2-il]metil}-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,66 min Espectro de masas m/z 427 [MH+]
72
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2furil)acetamida Ejemplo 42 LC-MS (sistema A):
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Tr 2,38 min Espectro de masas m/z 383 [MH+] HPLC quiral analítica Eluyente EtOH al 20 %/heptano Tr 9,97 min
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N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-{(4metilpiperazin-1-il)carbonil}fenil]acetamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,25 min Espectro de masas m/z 519 [MH+]
74
4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)2-oxoetil]-N-[2-dimetilamino)etil]benzamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,13 min Espectro de masas m/z 507 [MH+]
75
4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)2-oxoetil]-N,N-dimetilbenzamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,53 min Espectro de masas m/z 464 [MH+]
76
4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)2-oxoetil]-N-etilbenzamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,57 min Espectro de masas m/z 464 [MH+]
77
4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)2-oxoetil]-N-(2-hidroxietil)benzamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,28 min Espectro de masas m/z 480 [MH+]
78
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]acetamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,45 min Espectro de masas m/z 506 [MH+]
79
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida Ejemplo 162 LC-MS (sistema A): Tr 2,66 min Espectro de masas m/z 500 [MH+]
80
N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida Ejemplo 42 LC-MS (sistema A): Tr 2,81 min Espectro de masas m/z 500 [MH+] HPLC quiral analítica Eluyente EtOH al 40 %/heptano Tr 13,10 min
81
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida Ejemplo 162 LC-MS (sistema A): Tr 2,62 min Espectro de masas m/z 500 [MH+]
82
4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)2-oxoetil]-N-metilbenzamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,49 min Espectro de masas m/z 450 [MH+]
83
4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)2-oxoetil]-N-isopropilbenzamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,69 min Espectro de masas m/z 478 [MH+]
84
N-ciclopropil-4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,61 min Espectro de masas m/z 476 [MH+]
85
4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)2-oxoetil]-N-(2-metoxietil)benzamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,57 min Espectro de masas m/z 494 [MH+]
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Ejemplo 86: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida
La resina de poliestireno con 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetilo (Novabiochem, carga de 0,9 mmol/g, 1 g) se hinchó con la mínima cantidad de ácido acético al 1 %/N,N-dimetilformamida para formar una suspensión. Se añadió el Intermedio 1 (0,969 g) a esta mezcla en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 100 min. Se añadió ácido acético al 1 % /N,N-dimetilformamida (10 ml) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (333 mg). Se agitó después la mezcla durante 20 min antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio adicional (0,300 g), y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Después se drenó la solución de reacción y se lavó la resina con (N,N-dimetilformamida: 5 x 10 ml, metanol: 5 x 10 ml, diclorometano: 5 x 10 ml, éter dietílico: 3 x 10 ml). Después se secó la resina a vacío.
Se hinchó después la resina (0,100 g) con diclorometano, y se drenó el exceso de disolvente. Se preparó una solución de diisopropilcarbodiimida (0,0705 ml) y ácido bromoacético (0,125 g) en diclorometano/dimetilformamida
1:1 (1 ml), y se agitó durante aproximadamente 5 min, antes de añadirla a la resina. Se agitó después la resina a temperatura ambiente durante 2 h. Se drenó la solución y se lavó la resina con (N,N-dimetilformamida: 5 x 10 ml, metanol: 5 x 10 ml, diclorometano: 5 x 10 ml).
Se preparó una solución de terc-butóxido de potasio (0,050 g) y el azol 5-fenil-1-H-tetrazol (0,131 g) en N,Ndimetilformamida (1 ml) y se agitó durante 5 min antes de que fuera añadida a la resina. Se calentó la mezcla de reacción a 60 ºC y se agitó durante 18 h. Después se drenó la solución de reacción y se lavó la resina con (N,Ndimetilformamida: 5 x 1 ml, metanol: 5 x 1 ml, diclorometano: 5 x 1 ml).
Se añadió después a la resina solución de ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 (1 ml), y se agitó la mezcla durante 90 min. Se separó por filtración la resina, se lavó con diclorometano (1 ml), y el filtrado y los lavados reunidos se evaporaron. Se purificó el sólido resultante por HPLC preparativa dirigida por masas para dar el compuesto del título (15 mg).
LC-MS (Sistema A) Tr 2,77 min. Espectro de masas m/z 461 [MH+j.
Ejemplos 87-90
Nombre
Preparación análoga al Datos de caracterización
87
2-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 86 LC-MS (sistema A): Tr 2,34 min Espectro de masas m/z 462 [MH+]
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N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4nitrofenil)acetamida Ejemplo 56 LC-MS (sistema A): Tr 2,92 min Espectro de masas m/z 438 [MH+]
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N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3nitrofenil)acetamida Ejemplo 56 LC-MS (sistema A): Tr 2,92 min Espectro de masas m/z 438 [MH+]
90
2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,13 min Espectro de masas m/z 400 [MH+]

Ejemplo 91: N-{[4-(3-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida
Una mezcla de Intermedio 29 (0,0 '134 g), ácido {4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acético (0,0137 g, compuesto conocido según el documento WO 9929655 A1), 1-hidroxibenzotriazol (0,0097 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,01 ml) en N,Ndimetilformamida (0,5 ml) se trató con una solución de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,00138 g) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml). Se agitó la mezcla a 20 ºC durante 24 h. La mezcla se sometió a reparto entre diclorometano (4 ml) e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (4 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (Isolute SCX 2 g, prelavado con metanol). El cartucho SCX se eluyó con metanol (10 ml) seguido por amoníaco 0,880 al 10 % en metanol (10 ml) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como una goma incolora (0,0174 g).
LCMS (sistema A) Tr 2,14 min. Espectro de masas m/z 436 [MH+].
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Ejemplos 92-134
Nombre
Preparación análoga al Datos de caracterización
92
2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,31 min Espectro de masas m/z 418 [MH+]
93
2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,10 min Espectro de masas m/z 418 [MH+]
94
N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,09 min Espectro de masas m/z 554 [MH+]
95
N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,13 min Espectro de masas m/z 446 [MH+]
96
N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3(metilsulfonil)fenil]acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,04 min Espectro de masas m/z 439 [MH+]
97
N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4(metilsulfonil)fenil]acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,09 min Espectro de masas m/z 437 [MH+]
98
N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3(metilsulfonil)fenil]acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,11 min Espectro de masas m/z 437 [MH+]
99
2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(4fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 1,95 min Espectro de masas m/z 400 [MH+]
100
2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(4fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 1,91 min Espectro de masas m/z 400 [MH+]
101
N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,10 min Espectro de masas m/z 428 [MH+]
102
N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4(metilsulfonil)fenil]acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,36 min Espectro de masas m/z 471 [MH+]
103
2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(2,3diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,30 min Espectro de masas m/z 450 [MH+]
104
N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,37 min Espectro de masas m/z 486 [MH+]
105
N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4{[(metilamino)carbonil]amino}fenil)acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,24 min Espectro de masas m/z 465 [MH+]
106
N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,44 min
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Espectro de masas m/z 478 [MH+]
107
N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il]metil)-2-[4(metilsulfonil)fenil]acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,16 min Espectro de masas m/z 443 [MH+]
108
2-[3-(acetilamino)fenil]-N-({4-[(5-clorotien-2il)metil]morfolin-2-il}metil)acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,13 min Espectro de masas m/z 422 [MH+]
109
N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il]metil}-2-{4[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,18 min Espectro de masas m/z 458 [MH+]
110
N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-(2pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,26 min Espectro de masas m/z 450 [MH+]
111
2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3-clorobencil)morfolin2-il]metil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,37 min Espectro de masas m/z 416 [MH+]
112
N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,37 min Espectro de masas m/z 452 [MH+]
113
2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3-clorobencil)morfolin2-il]metil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,31 min Espectro de masas m/z 416 [MH+]
114
N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4{[(metilamino)carbonil]amino}fenil)acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,31 min Espectro de masas m/z 431 [MH+]
115
N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il}metil}-2-(2-pirazin2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,46 min Espectro de masas m/z 444 [MH+]
116
2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(2,3diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,51 min Espectro de masas m/z 450 [MH+]
117
N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[3(metilsulfonil)fenil]acetamida Ejemplo 91 LC-MS (sistema A): Tr 2,43 min Espectro de masas m/z 471 [MH+]
118
2-[4-(aminosulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,37 min Espectro de masas m/z 472 [MH+]
119
2-[2-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,44 min Espectro de masas m/z 450 [MH+]
120
2-(3-cianofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,64 min Espectro de masas m/z 418 [MH+]
121
N-{[(2S,5R)-4-(2,5-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2il]metil}-2-fenilacetamida Ejemplo 24 LC-MS (sistema A): Tr 2,73 min Espectro de masas m/z 407 [MH+]
122
2-(4-clorofenil)-N-{[(2S,5R)-4-(2,5-diclorobencil)-5- Ejemplo 24 LC-MS (sistema A):
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metilmorfolin-2-il]metil}acetamida
Tr 3,02 min Espectro de masas m/z 441 [MH+]
123
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2fluorofenil)acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,67 min Espectro de masas m/z 411 [MH+]
124
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,3difluorofenil)acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,75 min Espectro de masas m/z 429 [MH+]
125
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,4difluorofenil)acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,74 min Espectro de masas m/z 429 [MH+]
126
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,5difluorofenil)acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,73 min Espectro de masas m/z 429 [MH+]
127
3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)2-oxoetil]-N-(2-metoxietil)benzamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,57 min Espectro de masas m/z 494 [MH+]
128
3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)2-oxoetil]-N-etilbenzamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,65 min Espectro de masas m/z 464 [MH+]
129
3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)2-oxoetil]-N,N-dimetilbenzamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,61 min Espectro de masas m/z 464 [MH+]
130
3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)2-oxoetil]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,27 min Espectro de masas m/z 507 [MH+]
131
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}acetamida Ejemplo 53 LC-MS (sistema A): Tr 2,25 min Espectro de masas m/z 519 [MH+]
132
2-(3-aminofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida Ejemplo 56 LC-MS (sistema A): Tr 2,26 min Espectro de masas m/z 408 [MH+]
133
2-(4-aminofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida Ejemplo 56 LC-MS (sistema A): Tr 2,29 min Espectro de masas m/z 408 [MH+]
134
hidrocloruro de N-{[(2S)-4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,90 min Espectro de masas m/z 474 [MH+]
Ejemplo 135: sal fumarato de N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4il)acetamida
Se disolvió el Ejemplo 54 (1 g) en acetonitrilo (10 ml) y metanol (3 ml). Se añadió ácido fumárico (0,245 g) formando
5 una suspensión. Se calentó la suspensión a reflujo y se mantuvo a reflujo durante 1 h, durante cuyo tiempo la mezcla de reacción se convirtió en una solución. Después de 1 h de calentamiento, se dejó enfriar la solución lentamente hasta 23 ºC. Se separó el producto por filtración y se lavó con acetonitrilo (2 x 5 ml), después se secó en una estufa de vacío a 50 ºC durante 16 h, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,35 g).
1H NMR (400MHz, d6 DMSO) 13δ(2H, v.br.s, COOH de ácido fumárico, 8,03δ(1H, br.t, NH), 7,92-7,87δ(2H, m, CH 10 aromático), 7,56δ(1H d, CH aromático), 7,52-7,46δ(4H, m, CH aromático), 7,27δ(1H, dd, CH aromático), 6,62δ(2H, s,
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CH de ácido fumárico), 3,78δ(1H, ddd, CH), 3,53-3,44δ(2H, m, 2xCH), 3,43δ(2H, s, CH2), 3,35δ(2H, s, CH2), 3,12δ(2H, br.t, CH2), 2,68δ(1H, br. dd, CH), 2,56δ(1H, dddd, CH), 2,31 δ(3H, s, CH3), 2,05δ(1H, ddd, CH), 1,82δ(1H, dd, CH).
Ejemplos 136-138
Nombre
Preparación análoga al Datos de caracterización
136
2-[4-(acetilamino)fenil-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 139 LC-MS (sistema A): Tr 2,49 min Espectro de masas m/z 450 [MH+]
137
N-{4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-2-metilpropanamida Ejemplo 139 LC-MS (sistema A): Tr 2,77 min Espectro de masas m/z 478 [MH+]
138
N-{3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-2-metilpropanamida Ejemplo 139 LC-MS (sistema A): Tr 2,77 min Espectro de masas m/z 478 [MH+]
5
Ejemplo 139: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,022 ml) a una solución en agitación del Ejemplo 132 (0,114 g) en diclorometano (5 ml), y se continuó la agitación a 22 ºC durante 2 h. Después de dejar en reposo durante 112 h más, se añadió resina de poliestireno con tris-(2-aminoetil)amina (0,026 g) y se continuó la agitación durante otras 2 h. Se 10 añadió N,N-dimetilformamida (1 ml) y se aplicó la mezcla a un cartucho de intercambio iónico de 10 g (Isolute SCX, preacondicionado con metanol). Por elución con metanol (3 volúmenes de columna) seguido por amoníaco 0,880 al 10 % en metanol (2 volúmenes de columna) y evaporación de la primera fracción básica, se obtuvo un residuo, que se volvió a disolver en diclorometano, se trató con resina de metilisocianato de poliestireno (3,85 mmol/g, 0,026 g), y se dejó en reposo durante 1 h. Se aplicó la mezcla a un cartucho de 10 g de gel de sílice (Varian Bond Elut,
15 preacondicionado con diclorometano), y se eluyó con 1 volumen de columna de cada uno de diclorometano, cloroformo, éter, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo y metanol. Se evaporó a vacío la fracción apropiada para dar el compuesto del título como una goma incolora (0,115 g).
LC/MS (sistema A) Tr 2,65 min. Espectro de masas m/z 486 [MH+]
Ejemplos 140-150
Nombre
Preparación análoga al Datos de caracterización
140
N-{[(2S,5R)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 24 LC-MS (sistema A): Tr 2,93 min Espectro de masas m/z 488 [MH+] HPLC analítica en fase normal, Tr 14,31 min.
141
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida Ejemplo 139 LC-MS (sistema A): Tr 2,57 min Espectro de masas m/z 486 [MH+]
142
N-{3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-2(dimetilamino)acetamida Ejemplo 136 LC-MS (sistema A): Tr 2,29 min Espectro de masas m/z 493 [MH+]
143
2-{4-[bis(metilsulfonil)amino]fenil}-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 139 LC-MS (sistema A): Tr 2,62 min Espectro de masas m/z 564, 566 [MH+]
144
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 3,05 min
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Espectro de masas m/z 490 [MH+]
145
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5metil-2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,60 min Espectro de masas m/z 492 [MH+]
146
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[3(metilsulfonil)fenil]acetamida Ejemplo 56 LC-MS (sistema A): Tr 2,61 min Espectro de masas m/z 471 [MH+]
147
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4(metilsulfonil)-2-nitrofenil]acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,6 min Espectro de masas m/z 518 [MH+]
148
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2hidroxifenil)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,52 min Espectro de masas m/z 409 [MH+]
149
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,78 min Espectro de masas m/z 460 [MH+]
150
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4[metil(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida Ejemplo 151 LC-MS (sistema A): Tr 2,73 min Espectro de masas m/z 500 [MH+]
Ejemplo 151: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida
Se añadieron carbonato de potasio (0,035 g) y yodometano (0,015 ml) a una solución en agitación del Ejemplo 139 (0,115 g) en acetona (1 ml), y se continuó la agitación a 22 ºC durante 72 h antes de añadir otra porción de 5 yodometano (0,003 m!). Después de agitar durante otras 24 h, se añadieron más yodometano (0,003 ml) y carbonato de potasio (0,007 g), y se agitó la mezcla durante 48 h más. Se aplicó la mezcla en dos porciones iguales a dos cartuchos de intercambio iónico (Isolute SCX 2 g, preacondicionado con metanol). Por elución con metanol (3 volúmenes de columna) seguido por amoníaco 0,880 al 10 % en metanol (2 volúmenes de columna), y evaporación de la primera fracción básica de cada elución a vacío se obtuvo el compuesto del título como una goma de color
10 amarillo pálido (0,038 g).
LC/MS (sistema A) Tr 2,73 min. Espectro de masas m/z 500 [MH+]
Ejemplos 152-157
Nombre
Preparación análoga al Datos de caracterización
152
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-4(metilsulfonil)butanamida Ejemplo 44 LC-MS (sistema A): Tr 2,18 min Espectro de masas m/z 423 [MH+]
153
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5metil-2-(5-metiltien-2-il)-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,87 min Espectro de masas m/z 494 [MH+]
154
2-[2-amino-4-(metilsulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,36 min Espectro de masas m/z 486 [MH+]
155
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5metil-2-tien-2-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,79 min Espectro de masas m/z 480 [MH+]
156
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(2furil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,64 min Espectro de masas m/z 484 [MH+]
157
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}pent-4inamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,30 min Espectro de masas m/z 355 [MH+]
10
15
20
25
30
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Ejemplo 158: compuesto de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-piridin-3-il-1,3-oxazol-4il)acetamida con ácido fórmico (1:1)
Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (15 mg) a una solución en agitación de Intermedio 34 (20 mg) a 22 ºC bajo nitrógeno, y se agitó la mezcla a 22 ºC durante 1 h. Se añadió el Intermedio 9 (26 mg) y se agitó la mezcla a 22 ºC durante 24 h. Se aplicó la mezcla directamente a un cartucho de intercambio iónico con ácido sulfónico (Isolute SCX, 2 g) y se eluyó con metanol seguido por amoníaco 0,880 al 10 % en metanol. Por evaporación de la fracción de amoníaco metanólico se obtuvo una goma (50 mg) que se purificó después mediante extracción en fase sólida sobre gel de sílice (cartucho Varian Bondelut 1 g), eluyendo con cloroformo, éter, acetato de etilo, acetona y metanol para dar una goma (38 mg). La goma se sometió a reparto entre diclorometano y agua, y la capa orgánica se trató con resina de metilisocianato de poliestireno (Argonaut, 95 mg, 1,6 mmol/g). Después de agitar durante 4 h se separó la resina por filtración y se evaporó el filtrado para dar una goma (29 mg), que se purificó después por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano:etanol:amoníaco 0,880 100:0:0 -95:5:0,5, seguido por HPLC preparativa dirigida por masas para dar el compuesto del título (7,6 mg).
LC-MS (Sistema A) Tr 2,48 min.. Espectro de masas m/z 475 [MH+].
Ejemplos 159-161
Nombre
Preparación análoga al Datos de caracterización
159
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2isopropil-5-metil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 158 LC-MS (sistema A): Tr 2,66 min Espectro de masas m/z 440 [MH+]
160
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4[(metilamino)sulfonil]fenil}acetamida Ejemplo 162 LC-MS (sistema A): Tr 2,50 min Espectro de masas m/z 486 [MH+]
161
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4[(etilamino)sulfonil]fenil}acetamida Ejemplo 162 LC-MS (sistema A): Tr 2,58 min Espectro de masas m/z 500 [MH+]
Ejemplo 162: 2-[3-(aminosulfonil)fenil]-N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
A una solución en agitación del Intermedio 40 (0,021 g) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadieron 1hidroxibenzotriazol (0,015 g), N.N-diisopropiletilamina (0,028 ml) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (0,025 g) seguido por una solución de Intermedio 9 (0,023 g) en N,N-dimetilformamida (1 ml). Se agitó la mezcla durante 4 h a 22 ºC, y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (Isolute SCX 2 g, preacondicionado con metanol). Por elución con metanol (3 volúmenes de columna) seguido por amoníaco 0,880 al 10 % en metanol (2 volúmenes de columna) y evaporación de la primera fracción básica a vacío se obtuvo un residuo que se volvió a disolver en diclorometano y se aplicó a un cartucho de gel de sílice (Varian Bond Elut 2 g, preacondicionado con diclorometano). Por elución con diclorometano, cloroformo, éter, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo y metanol (1 volumen de columna de cada uno), y evaporación a vacío de las fracciones que contienen el producto, se obtuvo el compuesto del título como una goma amarilla (0,026 g).
LCMS (Sistema A) Tr 2,38 min. Espectro de masas m/z 472 [MH*].
HPLC quiral analítica en columna Chiralcel OD-H, detección a 230 nm, eluyente EtOH al 25 % / n-heptano, Tr 12,4 min.
Ejemplos 162A-213
Nombre
Preparación análoga al Datos de caracterización
162A
2-[3-(aminosulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 162 (a partir del intermedio 1) LC-MS (sistema A): Tr 2,36 min Espectro de masas m/z 472 [MH+] HPLC quiral analítica en columna Chiralcel OD-H, detección a 230 nm, eluyente EtOH al 25 %/nheptano, Tr 12,5 min y 10,3 min
E01970023
13-01-2015 E01970023
163
2-{3-[(ciclopropilamino)sulfonil]fenil}-N-{[(2S)-4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 162 LC-MS (sistema A): Tr 2,66 min Espectro de masas m/z 512 [MH+]
164
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3[(etilamino)sulfonil]fenil}acetamida Ejemplo 162 LC-MS (sistema A): Tr 2,62 min Espectro de masas m/z 500 [MH+]
165
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3[(metilamino)sulfonil]fenil}acetamida Ejemplo 162 LC-MS (sistema A): Tr 2,50 min Espectro de masas m/z 486 [MH+]
166
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5metil-2-morfolin-4-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,41 min Espectro de masas m/z 483 [MH+]
167
2-[4-(aminosulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 162 LC-MS (sistema A): Tr 2,34 min Espectro de masas m/z 472 [MH+]
168
2-{4-[(ciclopropilamino)sulfonil]fenil}-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 162 LC-MS (sistema A): Tr 2,65 min Espectro de masas m/z 512 [MH+]
169
2-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}amino)-2-oxoetil]-2H-1,2,3-benzotriazol-5carboxilato de metilo Ejemplo 86 LC-MS (sistema A): Tr 2,76 min Espectro de masas m/z 492 [MH+]
170
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{1Hpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acetamida Ejemplo 86 LC-MS (sistema A): Tr 2,59 min Espectro de masas m/z 433 [MH+]
171
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5piridin-2-il-2H-tetrazol-2-il)acetamida Ejemplo 86 LC-MS (sistema A): Tr 2,48 min Espectro de masas m/z 462 [MH+]
172
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5piridin-3-il-2H-tetrazol-2-il)acetamida Ejemplo 86 LC-MS (sistema A): Tr 2,45 min Espectro de masas m/z 462 [MH+]
173
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-(3formilfenil)-2H-tetrazol-2-il]acetamida Ejemplo 86 LC-MS (sistema A): Tr 2,77 min Espectro de masas m/z 489 [MH+]
174
1-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}amino)-2-oxoetil]-1H-1,2,3-benzotriazol-5carboxilato de metilo, compuesto con 1-[2-({[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (1:1) Ejemplo 86 LC-MS (sistema A): Tr 2,66 min Espectro de masas m/z 492 [MH+]
175
N-({(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-2-[2(2-furil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,65 min Espectro de masas m/z 464 [MH+]
176
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-2-(5metil-2-tien-2-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,80 min Espectro de masas m/z 478 [MH+]
177
N-({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,75 min Espectro de masas m/z 446 [MH+]
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178
N-{[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,97 min Espectro de masas m/z 474 [MH+]
179
N-({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,82 min Espectro de masas m/z 464 [MH+]
180
N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,54 min Espectro de masas m/z 442 [MH+]
181
N-{[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,97 min Espectro de masas m/z 492 [MH+]
182
N-({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,64 min Espectro de masas m/z 432 [MH+]
183
N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,39 min Espectro de masas m/z 410 [MH+]
184
N-{[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,86 min Espectro de masas m/z 460 [MH+]
185
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,59 min Espectro de masas m/z 442 [MH+]
186
N-{[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,63 min Espectro de masas m/z 440 [MH+]
187
N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,64 min Espectro de masas m/z 460 [MH+]
188
N-{[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,68 min Espectro de masas m/z 458 [MH+]
189
N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,50 min Espectro de masas m/z 428 [MH+]
190
N-{[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,54 min Espectro de masas m/z 426 [MH+]
191
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2(4-flurofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,90 min Espectro de masas m/z 492 [MH+]
192
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,81 min Espectro de masas m/z 460 [MH+]
193
N-ciclopropil-3-[2-({[(2S)-4-(2,3diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2- Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,45 min
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oxoetil]benzamida
Espectro de masas m/z 476 [MH+]
194
3-[2-[({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2il}metil)amino]-2-oxoetil}-N-ciclopropilbenzamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,28 min Espectro de masas m/z 447 [MH+]
195
N-ciclopropil-3-[2-({[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,11 min Espectro de masas m/z 425 [MH+]
196
3-[2-({[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-ciclopropilbenzamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,24 min Espectro de masas m/z 442 [MH+]
197
N-ciclopropil-3-[2-({[(2S)-4-(3,4difluorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2oxoetil]benzamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,12 min Espectro de masas m/z 444 [MH+]
198
N-ciclopropil-3-[2-({[(2S)-4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2oxoetil]benzamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,46 min Espectro de masas m/z 476 [MH+]
199
N-{[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,90 min Espectro de masas m/z 461 [MH+]
200
N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,42 min Espectro de masas m/z 410 [MH+]
201
N-{[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,57 min Espectro de masas m/z 427 [MH+]
202
N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,53 min Espectro de masas m/z 429 [MH+]
203
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5metil-2-(3-metiltien-2-il)-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,95 min Espectro de masas m/z 494 [MH+]
204
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-1,3-oxazol-4il]acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,63 min Espectro de masas m/z 492 [MH+]
205
2-[2-(3-clorotien-2-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,93 min Espectro de masas m/z 514, 516 [MH+]
206
N-({(2S)-4-(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,69 min Espectro de masas m/z 433 [MH+]
207
N-{[(2S)-4-(3-cianobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,55 min Espectro de masas m/z 449 [MH+]
208
N-{[(2S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)morfolin-2il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4il]acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,80 min Espectro de masas m/z 468 [MH+]
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209
2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)4-(2,3,4-trifluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,78 min Espectro de masas m/z 478 [MH+]
210
2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-({(2S)4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]morfolin-2il}metil)acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,89 min Espectro de masas m/z 510 [MH+]
211
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{5metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazol-4il}acetamida Ejemplo 56 LC-MS (sistema A): Tr 2,62 min Espectro de masas m/z 552 [MH+]
212
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,97 min Espectro de masas m/z 490 [MH+]
213
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5metil-2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,51 min Espectro de masas m/z 492 [MH+]
Ejemplo 214: N-({(2S)-4-[3-(4-clorofenil)propil]morfolin-2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida
Una mezcla de Intermedio 28 (0,04 g), 3-(4-clorofenil)propanal (0,026 g) y ácido acético (0,02 ml) en diclorometano (4 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,080 g). Se agitó la mezcla a 20 ºC durante 72 h. La mezcla se
5 sometió a reparto entre cloroformo (6 ml) e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (6 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (Isolute SCX de 2 g, prelavado con metanol).Se eluyó el cartucho SCX con metanol (10 ml) seguido por amoníaco 0,880 al 10 % en metanol (10 ml) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como una goma incolora (0,055 g).
10 LCMS (sistema A) Tr 2,65 min. Espectro de masas m/z 486 [MH+j.
Ejemplos 215-219
Nombre
Preparación análoga al Datos de caracterización
215
2-(2-ciclopropil-5-metil-1,3-oxazol-4-il)-N-{[(2S)-4(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 158 LC-MS (sistema A): Tr 2,48 min Espectro de masas m/z 438 [MH+]
216
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2isobutil-5-metil-1,3-oxazol-4-il)acetamida Ejemplo 158 LC-MS (sistema A): Tr 2,70 min Espectro de masas m/z 454 [MH+]
217
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5metil-2-(2-metilprop-1-enil)-1,3-oxazol-4il]acetamida Ejemplo 158 LC-MS (sistema A): Tr 2,71 min Espectro de masas m/z 452 [MH+]
218
compuesto de N-{[(2S)-4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-piridin2-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida con ácido fórmico (1:1) Ejemplo 158 LC-MS (sistema A): Tr 2,38 min Espectro de masas m/z 475 [MH+]
219
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5(4-fluorofenil)-2H-tetrazol-2-il]acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 2,85 min Espectro de masas m/z 479 [MH+]
Ejemplo 220: N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]acetamida Una mezcla de Intermedio 38 (0,024 g), Intermedio 9 (0,025 g), y 1-metil-2-pirrolidinona (1 gota) se sometió a 15 irradiación en una estufa de microondas de 600 W a potencia completa durante 4 minutos. Se disolvió la mezcla de 49
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reacción en metanol y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (Isolute SCX 2 g, preacondicionado con metanol). Por elución con metanol (3 volúmenes de columna) seguido por amoníaco 0,880 al 10 % en metanol (2 volúmenes de columna) y evaporación de la primera fracción básica a vacío se obtuvo el producto crudo. Por purificación mediante cromatografía rápida Biotage en columna de gel de sílice (cartucho de 8 g), eluyendo con diclorometano/etanol/amoníaco 0,880 100:8:1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (0,025 g).
LCMS (Sistema A) Tr 2,85 min. Espectro de masas m/z 479, 481 [MH+]
Ejemplos 221-224
Nombre
Preparación análoga al Datos de caracterización
221
N-{[(2S)-4-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)morfolin-2il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4il]acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,51 min Espectro de masas m/z 482 [MH+]
222
4-{4-[2-({[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}amino)-2-oxoetil]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}N,N-dimetilbenzamida Ejemplo 56 LC-MS (sistema A): Tr 2,50 min Espectro de masas m/z 545 [MH+]
223
2-{2-[4-(acetilamino)fenil]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}-N{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida Ejemplo 56 LC-MS (sistema A): Tr 2,54 min Espectro de masas m/z 531 [MH+]
224
N-{[(2S)-4-(1,2,3-benzotiadiazol-6-ilmetil)morfolin-2il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4il]acetamida Ejemplo 214 LC-MS (sistema A): Tr 2,59 min Espectro de masas m/z 482 [MH+]
Ejemplo 225: N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}pentanamida
10 Una solución de Intermedio 9 (0,028 g) en diclorometano (2 ml) que contenía una suspensión de polivinil-piridina (0,1 g) se trató con cloruro de valerilo (0,018 ml), y se agitó la mezcla a 20 ºC durante 16 h. Se añadió resina eliminadora de poliestireno con tris(2-aminoetil)amina (Argonaut Technologies, 4,46 mmol/g; 0,067 g), y se agitó la mezcla a 20 ºC durante 2 h. Se filtró la mezcla y se aplicó el filtrado directamente a un cartucho de gel de sílice (Varian Bond Elut 1 g). Por elución con cloroformo, éter, y acetato de etilo se obtuvo el compuesto del título (0,0225 g).
15 LC-MS (Sistema A) Tr 2,43 minutos. Espectro de masas m/z 359 [MH+].
Ejemplos 226-238
Nombre
Preparación análoga al Datos de caracterización
226
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-4metilpentanamida Ejemplo 225 LC-MS (sistema A): Tr 2,58 min Espectro de masas m/z 373 [MH+]
227
N-({4-[3-(3,4-diclorofenil)propil]morfolin-2-il}metil)-2fenoxiacetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,76 min Espectro de masas m/z 437 [MH+]
228
trifluoroacetato de 2-ciclohexil-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,81 min Espectro de masas m/z 399 [MH+]
229
2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}propanamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 3,00 min Espectro de masas m/z 443 [MH+]
230
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(1,1dioxidotiomorfolin-4-il)acetamida Ejemplo 1 LC-MS (sistema A): Tr 2,39 min Espectro de masas m/z 450 [MH+]
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231
2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-({(2S)4-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]morfolin-2il]metil)acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,58 min Espectro de masas m/z 470 [MH+]
232
N-({(2S)-4-[(3-cloro-1-benzotien-2-il)metil]morfolin2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4il]acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 3,46 min Espectro de masas m/z 514 [MH+]
233
2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)4-(2-metilpro-2-enil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,37 min Espectro de masas m/z 488 [MH+]
234
2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)4-(1-feniletil)morfolin-2-il]metil}acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,48 min Espectro de masas m/z 438 [MH+]
235
N-{[(2S)-4-(3-ciano-4-fluorobencil)morfolin-2il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4il]acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,59 min Espectro de masas m/z 467 [MH+]
236
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2(4-fluorofenil)-5-isopropil-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 41 LC-MS (sistema A): Tr 3,16 min Espectro de masas m/z 520 [MH+]
237
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}ciclopropano-carboxamida Ejemplo 226 LC-MS (sistema A): Tr 2,22 min Espectro de masas m/z 343 [MH+]
238
N-({(2S)-4-[2-(3-clorofenoxi)etil]morfolin-2-il}metil)2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida Ejemplo 54 LC-MS (sistema A): Tr 2,72 min Espectro de masas m/z 488 [MH+]
Ejemplo 239: N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobenzoil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida
Se agitó a 20 ºC durante 10 min una mezcla de Intermedio 12 (0,015 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,0097 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,012 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,027 ml) en N,Ndimetilformamida (2 ml). Se trató la mezcla con Intermedio 31 (0,023 g) y se agitó a 20 ºC durante 96 h. Se aplicó la
5 mezcla secuencialmente a un cartucho de intercambio iónico con ácido sulfónico (SCX 1 g, prelavado con metanol) y a un cartucho IsoluteR de extracción en fase sólida con aminopropilo (1 g), eluyendo ambos cartuchos con metanol (5 ml). Se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como una goma amarilla (0,032 g).
LCMS (sistema A) Tr 3,3 min. Espectro de masas m/z 506 [MH+]
Ejemplo 240: 4-[3-({[(2S)-4-(3,4-dιclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-oxopropil]piperidin-1-carboxilato de terc10 butilo
Se preparó el Ejemplo 240 de una manera análoga al Ejemplo 44 a partir de ácido 3-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin4-il]propanoico.
LC-MS (Sistema A) Tr 2,89 minutos. Espectro de masas m/z 514 [MH+]
Datos biológicos
15 Los compuestos de los ejemplos se ensayaron en ensayos de unión a CCR-3 y/o de quimiotaxia de los eosinófilos (ensayos (a) y (b)) y se obtuvieron los siguientes resultados:
Ejemplo
Ensayo de unión a CCR-3 (pIC50) Ensayo de quimiotaxia de los eosinófilos para CCR (fpKi)
2
6,51
3
7,15
5
7,11
6
6,86
7
7,82
E01970023
13-01-2015
8
6,84
10
6,80
12
6,82
13
6,62
14
6,47
17
6,24
19
6,08
22
6,96
25
7,22
27
7,39
31
6,28
32
7,32
35
6,81
37
7,97
38
7,00
39
8,31
41
7,99
42
9,32
44
8,17
45
7,88
46
7,14
49
8,07
53
8,39
54
7,62 7,96
55
6,40
162
7,9 8,2
Los compuestos de los ejemplos 1, 4, 9, 11, 15-16, 18, 20-21, 23-24, 26, 28-30, 33-34, 36, 40, 43, 47-48, 50-52, 56161 y 163-240 se ensayaron también en el ensayo de unión a CCR-3 (ensayo (a)) y se alcanzó un valor de plC50 superior a 5,0.
A lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra 'comprender', y variaciones tales como 'comprende' y 'comprendiendo', se entenderá que implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de enteros establecidos pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de enteros o etapas.

Claims (5)

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REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales fisiológicamente aceptables, seleccionado de la lista que consiste en: N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida, sal con ácido fórmico (1:1); N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-fluorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-fiuorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida; N-[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3,4-difluorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida, sal con ácido fórmico (1.1); 2-(3-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-metilfenil)acetamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(dimetilamino)fenil]acetamida, sal con ácido fórmico (1:1); N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,5-diclorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida; N-{[4-3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3,4-diclorofenil)acetamida; 2-(2-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,4-diclorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,6-diclorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-fenoxiacetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-metoxifenil)acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)-5,5-dimetilmorfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(cis)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; N-{[(trans)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[(cis)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[(trans)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida; N-({4-[3-(3,4-diclorofenil)propil]morfolin-2-il}metil)-2-fenilacetamida; trifluoroacetato de 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; trifluoroacetato de 1-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}ciclopropanocarboxamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-tien-3-ilacetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)acetamida; 53
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2-(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-furil)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[(2R)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-({(2R)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,6-difluorofenil)acetamida; N-ciclopropil-3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoato de metilo; compuesto de ácido 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoico con N,N,N-trietilamina
(1:1); 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; trifluoroacetato de 2-(3-acetil-1-benzotien-4-il)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; compuesto de 2-(5-bromopiridin-3-il)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida con ácido fórmico (1:1); N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,3-dimetilquinoxalin-6-il)acetamida; trifluoroacetato de 2-(4-acetilfenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(4-acetilfenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; trifluoroacetato de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-isobutirilfenil)acetamida; trifluoroacetato de 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoato de metilo; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoato de metilo; trifluoroacetato de 2-(4-cianofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(4-cianofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(2S,5R)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[(2S,5R)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida;
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trifluoroacetato de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-furil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-{(4-metilpiperazin-1-il)carbonil}fenil]acetamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-[2-dimetilamino)etil]benzamida;
5 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N,N-dimetilbenzamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-etilbenzamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-(2-hidroxietil)benzamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida;
10 N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-metilbenzamida; 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-isopropilbenzamida; N-ciclopropil-4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida;
15 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-(2-metoxietil)benzamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; 2-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-nitrofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-nitrofenil)acetamida;
20 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida;
25 N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-(metilsulfonil)fenil]acetamida; N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-(metilsulfonil)fenil]acetamida; 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;
30 2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida;
35 N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-{[(metilamino)carbonil]amino}fenil)acetamida; N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida;
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N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il]metil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)acetamida; N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-({4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida;
5 2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; 2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-{[(metilamino)carbonil]amino}fenil)acetamida; N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il}metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida;
10 2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[3-(metilsulfonil)fenil]acetamida; 2-[4-(aminosulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[2-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(3-cianofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;
15 N-{[(2S,5R)-4-(2,5-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[(2S,5R)-4-(2,5-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fluorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,3-difluorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,4-difluorofenil)acetamida;
20 N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,5-difluorofenil)acetamida; 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-(2-metoxietil)benzamida; 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-etilbenzamida; 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N,N-dimetilbenzamida; 3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida;
25 N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}acetamida; 2-(3-aminofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(4-aminofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; hidrocloruro de N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida, sal fumarato;
30 2-[4-(acetilamino)fenil-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-2-metilpropanamida; N-{3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-2-metilpropanamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[(2S,5R)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;
35 N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-2-(dimetilamino)acetamida;
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2-{4-[bis(metilsulfonil)amino]fenil}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[3-(metilsulfonil)fenil]acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil]acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-hidroxifenil)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-4-(metilsulfonil)butanamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-metil-2-(5-metiltien-2-il)-1,3-oxazol-4-il]acetamida; 2-[2-amino-4-(metilsulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-tien-2-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(2-furil)-5-metil-1,3-oxazol-4-i])acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}pent-4-inamida; compuesto de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-piridin-3-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida con ácido
fórmico (1:1); N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-isopropil-5-metil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(etilamino)sulfonil]fenil}acetamida; 2-[3-(aminosulfonil)fenil]-N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[3-(aminosulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-{3-[(ciclopropilamino)sulfonil]fenil}-N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(etilamino)sulfonil]fenil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(metilamino)sulfonil]fenil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-morfolin-4-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida; 2-[4-(aminosulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-{4-[(ciclopropilamino)sulfonil]fenil}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-2H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxilato de metilo; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-piridin-2-il-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-piridin-3-il-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-(3-formilfenil)-2H-tetrazol-2-il]acetamida; 1-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxilato de metilo,
compuesto con 1-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (1:1); N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(2-furil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-tien-2-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida;
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N-({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-({(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-flurofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-ciclopropil-3-[2-[({(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; 3-[2-({[(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil)morfolin-2-il}metil]amino]-2-oxoetil}-N-ciclopropilbenzamida; N-ciclopropil-3-[2-({[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; 3-[2-({[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-ciclopropilbenzamida; N-ciclopropil-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; N-ciclopropil-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; N-{[(2S)-4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-metil-2-(3-metiltien-2-il)-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; 2-[2-(3-clorotien-2-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-({(2S)-4-(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3-cianobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)-4-(2,3,4-trifluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-({(2S)-4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]morfolin-2-il}metil)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{5-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)acetamida;
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N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-({(2S)-4-[3-(4-clorofenil)propil]morfolin-2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; 2-(2-ciclopropil-5-metil-1,3-oxazol-4-il)-N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-isobutil-5-metil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-metil-2-(2-metilprop-1-enil)-1,3-oxazol-4-il]acetamida; compuesto de N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-piridin-2-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida con
ácido fórmico (1:1); N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-(4-fluorofenil)-2H-tetrazol-2-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; 4-{4-[2-({[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}-N,N-dimetilbenzamida; 2-{2-[4-(acetilamino)fenil]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}-N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(2S)-4-(1,2,3-benzotiadiazol-6-ilmetil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}pentanamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-4-metilpentanamida; N-({4-[3-(3,4-diclorofenil)propil]morfolin-2-il}metil)-2-fenoxiacetamida; trifluoroacetato de 2-ciclohexil-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}propanamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)acetamida; 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-({(2S)-4-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]morfolin-2-il}metil)acetamida; N-({(2S)-4-[(3-cloro-1-benzotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)-4-(2-metilpro-2-enil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)-4-(1-feniletil)morfolin-2-il]metil)acetamida; N-{[(2S)-4-(3-ciano-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}ciclopropano-carboxamida; N-({(2S)-4-[2-(3-clorofenoxi)etil]morfolin-2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobenzoil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; y 4-[3-({[(2S)-4-(3,4-dιclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-oxopropil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
2.
Un compuesto de la fórmula (1) según la reivindicación 1, que es 2-[3-(aminosulfonil)fenil]-N-{[(2S)-4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida o un solvato de la misma.
3.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en mezcla con uno o más diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
4.
Un compuesto de la fórmula (1) como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso como producto farmacéutico.
5.
El uso de un compuesto de la fórmula (1) como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1678594A (zh) * 2000-09-29 2005-10-05 葛兰素集团有限公司 用于治疗炎性疾病的吗啉－乙酰胺衍生物
JP4246490B2 (ja) * 2000-11-28 2009-04-02 スミスクライン ビーチャム ピー エル シー オレキシン受容体のアンタゴニストとしてのモルホリン誘導体
TW200400035A (en) 2002-03-28 2004-01-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208158D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207443D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207449D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207445D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0211759D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0212355D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0212357D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
IN2014CN03493A (es) * 2004-09-08 2015-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
UY29439A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009501792A (ja) * 2005-07-21 2009-01-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体のモジュレーターとしてのｎ−ベンジル−モルホリン誘導体
BRPI0710240A2 (pt) 2006-04-20 2011-08-09 Glaxo Group Ltd composto, uso de um composto, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição ou doença, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a preparação de um composto
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2661017A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Novartis Ag Organic compounds
US8236835B2 (en) 2006-09-22 2012-08-07 Novartis Ag Heterocyclic inhibitors of stearoyl-CoA desaturase
KR20090091337A (ko) 2006-12-20 2009-08-27 노파르티스 아게 Ｓｃｄ 억제제로서의 ２-치환 ５-원 헤테로사이클
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
SG190667A1 (en) 2008-05-23 2013-06-28 Panmira Pharmaceuticals Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
EP2280959B1 (en) 2008-06-05 2012-04-04 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
KR101036913B1 (ko) * 2008-12-26 2011-05-25 주식회사 포스코 고로의 머드건과 노즐팁 사이의 틈새 메움용 장치 및 방법
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
JP2012520845A (ja) 2009-03-17 2012-09-10 グラクソ グループ リミテッド Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2755773A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of btb and cnc homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
AU2010229847A1 (en) 2009-03-27 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
PL2899191T3 (pl) 2009-04-30 2018-01-31 Glaxo Group Ltd Indazole podstawione oksazolem jako inhibitory kinazy PI3
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2602972T3 (es) 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
SI2614058T1 (sl) 2010-09-08 2015-10-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi in soli N-(5-(4-(5-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)metil)-1,3-oksazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-2-(metiloksi)-3-piridinil)metansulfonamida
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
RU2014126070A (ru) * 2011-12-01 2016-01-27 Глэксо Груп Лимитед Способы лечения и предотвращения глазных заболеваний
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
MX2016012574A (es) 2014-03-28 2017-09-26 Calitor Sciences Llc Compuestos heteroarilo sustituidos y metodos de uso.
TW201625247A (zh) 2014-05-12 2016-07-16 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物
FR3022142B1 (fr) 2014-06-16 2019-07-12 Universite Paul Sabatier - Toulouse Iii Inhibition de la chimiokine ccl7 ou de son recepteur ccr3 pour le traitement et le diagnostic du cancer de la prostate
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
KR20200112900A (ko) 2018-01-20 2020-10-05 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법
JP2023519585A (ja) 2020-03-26 2023-05-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ウイルス感染を予防または治療するカテプシン阻害剤

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63264467A (ja) * 1986-04-30 1988-11-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド誘導体
US4870074A (en) * 1986-04-30 1989-09-26 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzamide derivatives, for enhancing gastrointestinal motility
JPH01117882A (ja) 1987-10-30 1989-05-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 複素環式カルボン酸アミド誘導体
JP3087763B2 (ja) 1990-11-30 2000-09-11 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
JPH04247074A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ４−モルホリノ安息香酸誘導体の製造法
DE69511086T2 (de) * 1994-05-18 2000-01-05 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyrimidinderivate
KR970703301A (ko) 1994-05-18 1997-07-03 쇼오다 오사무 신규 디아미노메틸리덴 유도체(novel diamincmethylidene derivative)
EP0827500B1 (en) 1995-05-23 2001-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives
DE19624668A1 (de) 1996-06-20 1998-02-19 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
WO1999055324A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000004003A1 (en) 1998-07-14 2000-01-27 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000027835A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000027800A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000027843A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
CA2350722A1 (en) 1998-11-17 2000-05-25 Leyi Gong 4-aroyl-piperidin-ccr-3 receptor antagonists iii
WO2000031033A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
CN1158256C (zh) 1998-11-20 2004-07-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯烷衍生物-ccr-3受体拮抗剂
US6492364B1 (en) 1998-12-04 2002-12-10 Toray Industries, Inc. Triazolo and derivatives as chemokine inhibitors
AU2057200A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6444686B1 (en) 1998-12-18 2002-09-03 Brsitol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000035449A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3126600A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2348923A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Dean A. Wacker N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2056700A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity
CA2347912A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Soo S. Ko Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000041685A1 (en) 1999-01-19 2000-07-20 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
AU3386700A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051607A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000053172A1 (en) 1999-03-08 2000-09-14 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000053600A1 (fr) 1999-03-11 2000-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives piperidiniques
JP2003500392A (ja) 1999-05-25 2003-01-07 セプラコール， インク． 複素環式鎮痛性化合物およびその使用方法
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1678594A (zh) * 2000-09-29 2005-10-05 葛兰素集团有限公司 用于治疗炎性疾病的吗啉－乙酰胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
IL155093A0 (en) 2003-10-31
CN1678594A (zh) 2005-10-05
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MXPA03002814A (es) 2003-10-14
US20060079525A1 (en) 2006-04-13
PL362711A1 (en) 2004-11-02
US20040058923A1 (en) 2004-03-25
AU2001290143A1 (en) 2002-04-08
EP1324990A1 (en) 2003-07-09
JP5089846B2 (ja) 2012-12-05
AR035205A1 (es) 2004-05-05
NO20031442D0 (no) 2003-03-28
US7560548B2 (en) 2009-07-14
CA2423251A1 (en) 2002-04-04
CZ20031195A3 (cs) 2003-09-17
KR20030031198A (ko) 2003-04-18
NZ525056A (en) 2004-11-26
WO2002026722A1 (en) 2002-04-04

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