ES2315519T3 - Derivados de morfolinilurea para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents

Derivados de morfolinilurea para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Download PDF

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Paul Martin Gore
Lee Andrew Harrison
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Duncan Bruce Judd
Suzanne Elaine Keeling
Xiao Qing Lewell
Gail Mills
Graeme Michael Robertson
Stephen Swanson
Andrew John Walker
Mark Wilkinson
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R 1 representa 3-formamido-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4- oxadiazol-2-ilo, 5-(N,N-dietilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-etilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)furan-2-ilo, 4-(3-metil-1,2,4-triazol-5-il)furan-2-ilo, 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) furan-2-ilo, imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, imidazol-4-ilo, 3-(ciclopropilmetilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(N-pirrolidincarbonil)isoxazol-5-ilo, 4-metoxicarboniloxazol-2-ilo, 4-etilaminocarboniloxazol-2-ilo, 4-ciclopropil-metilaminocarboniloxazol- 2-ilo, 4-metilaminocarboniloxazol-2-ilo, 4-(N-pirrolidincarbonil)oxazol-2-ilo, 4-iso-pro-pilaminocarboniloxazol- 2-ilo, 1-metilcarbonilpirazol-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 5-aminocarbo-nilpiridin- 3-ilo, 4-aminopirimidin-5-ilo, 4-hidroxi-2-metilpirimidin-5-ilo, 1-metiltetrazol-5-ilo, 2-metoxicarbonil-metiltetrazol- 5-ilo, 1-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 2-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo, 1-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo, 2-etiltetrazol-5-ilo, 1-etiltetrazol-5-ilo, 2-terc-butiltetrazol-5-ilo, 5-trifluorometiltetrazol-2-ilo, 2-cianometiltetra-zol- 5-ilo, 1-cianometiltetrazol-5-ilo, 2-iso-butiltetrazol-5-ilo, 1-iso-butiltetrazol-5-ilo, 4-(iso-propilaminocarbonil)tiofen- 2-ilo, 4-(metilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 4-(etilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 2-(iso-propil)tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol- 4-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 2-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- ilo, 3-etoxicarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol- 5-ilo, 5-(5-metilisoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 2-metil-1,3,4- oxadiazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(pirrolidin-N- carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-(etilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol- 3-ilo, 3-(ciclopropilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(iso-propil(metil)aminocarbonil)-1,2,4-oxa-diazol- 5-ilo, 1-iso-propiltetrazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, 3-amino-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1-metil-pirazol- 4-ilo, 2-metilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-etilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)- 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-carboxifuran-5-ilo, 2-(etoxicarbonil)furan-5-ilo,2-(metilaminocarbonil)furan- 5-ilo, 2-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)furan-5-ilo,1-metilpirazol-3-ilo, pirazol-3-ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, 3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 3-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(metilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3- (etilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(dimetilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 4-(metilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(etilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(dimetilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(iso-propilaminocarbonil) tiazol-2-ilo, 4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilo, 4-carboxitiazol-2-ilo, 2-(metilaminocarbonil)tiofen-5- ilo, 2-(etilaminocarbonil)tiofen-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-5-ilo, 2-(metilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(etilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(metoxicarbonil)tiofen-4-ilo, 2-carboxitiofen- 4-ilo, 2-(metoxicarbonil)tiofen-5-ilo, 2-carboxitiofen-5-ilo, 3-(etoxicarbonil)furan-5-ilo, 3-carboxifuran-5-ilo, benzofuran-3-ilo, bencimidazol-2-ilo, o 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)furan-5-ilo; Y representa -(CRnaRnb)n-; Rna y Rnb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6; n es...

Description

Derivados de morfolinilurea para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Esta invención se refiere a compuestos novedosos, procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
La inflamación es una respuesta primaria a las lesiones tisulares o a la invasión microbiana y se caracteriza por la adhesión de los leucocitos al endotelio, diapedesis y activación en el tejido. La activación de los leucocitos puede provocar la generación de especies de oxígeno tóxicas (tales como anión superóxido), y la liberación de productos granulares (tales como peroxidasas y proteasas). Los leucocitos en circulación incluyen neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. Las diferentes formas de inflamación conllevan la infiltración de diferentes tipos de leucocitos, regulándose el perfil particular por el perfil de la molécula de adhesión, y por la expresión de citocinas y de factores quimitáxicos en el tejido.
La función primaria de los leucocitos es defender al huésped de los organismos patógenos, tales como bacterias y parásitos. Una vez un tejido ha sido lesionado o infectado, se produce una serie de eventos que provoca el reclutamiento local de los leucocitos de la circulación al tejido afectado. El reclutamiento de los leucocitos se controla de forma que permita la destrucción ordenada y la fagocitosis de células exógenas o muertas, seguido de reparación de tejidos y resolución de la infiltración inflamatoria. Sin embargo, en los estados inflamatorios crónicos, el reclutamiento a menudo es inapropiado, la resolución no se controla de forma adecuada y la reacción inflamatoria provoca la destrucción de tejido. Existen indicios cada vez mayores de que la inflamación bronquial que es característica del asma representa una forma especializada de inmunidad mediada por células, en la que los productos de citocinas, tales como IL-4 e IL-5 liberadas por los linfocitos T cooperadores 2 (Th2), dirigen la acumulación y activación de los granulocitos, en particular de los eosinófilos y en menor grado de los basófilos. A través de la liberación de proteínas básicas citotóxicas, mediadores proinflamatorios y radicales de oxígeno, los eosinófilos generan lesiones a las mucosas e inician mecanismos que subyacen la hiperreactividad bronquial. Por lo tanto, el bloqueo del reclutamiento y la activación de los linfocitos Th2 y los eosinófilos probablemente tengan propiedades antiinflamatorias en el asma. Además, los eosinófilos se han implicado en otros tipos de enfermedad tales como rinitis, eczema, síndrome de intestino irritable e infecciones parasitarias.
Las quimiocinas son una gran familia de proteínas pequeñas que están implicadas en el tráfico y reclutamiento de los leucocitos (para una revisión véase Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)). Son liberadas por una gran variedad de células y actúan atrayendo y activando distintos tipos celulares, incluidos los eosinófilos, basófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos T y B. Existen dos familias principales de quimiocinas, las quimiocinas CXC-(\alpha) y CC-(\beta) , clasificadas de acuerdo con el espaciamiento de dos restos de cisteína conservados cerca del extremo amino de las proteínas quimiocinas. Las quimiocinas se unen a receptores celulares superficiales específicos que pertenecen a la familia de las proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a proteína G (para una revisión véase Luster, 1998). La activación de los receptores de quimiocinas provoca, entre otras respuestas, un aumento del calcio intracelular, cambios en la forma de las células, mayor expresión de las moléculas de adhesión celular, desgranulación y fomento de la migración celular (quimiotaxia).
Hasta la fecha se ha identificado un número de receptores de quimiocinas CC y para la presente invención es de importancia particular el receptor de quimiocinas CC-3 (CCR-3), que se expresa de forma predominante en los eosinófilos, y también en los basófilos, mastocitos y linfocitos Th2. Es sabido que las quimiocinas que actúan en CCR-3, tales como RANTES, MCP-3 y MCP-4, reclutan y activan los eosinófilos. De interés particular son eotaxina y eotaxina-2, que se unen específicamente a CCR-3. La localización y función de las quimiocinas CCR-3 indica que desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de enfermedades alérgicas tales como el asma. Así, CCR-3 se expresa específicamente en todos los tipos celulares principales implicados en las respuestas alérgicas inflamatorias. Las quimiocinas que actúan en CCR-3 se generan en respuesta a los estímulos inflamatorios y actúan reclutando estos tipos celulares a los sitios de inflamación, en los que provocan su activación (por ejemplo Griffiths y cols., J. Exp. Med., 179, 881-887 (1994), Lloyd y cols., J. Exp. Med., 191, 265-273 (2000)). Además, los anticuerpos monoclonales contra CCR-3 inhiben completamente la interacción entre eotaxina y los eosinófilos (Heath, H. y cols., J. Clin. Invest. 99 (2), 178-184 (1997)), mientras que un anticuerpo para la quimiocina específica de CCR-3, eotaxina, redujo tanto la hiperreactividad bronquial como la eosinófiloia pulmonar en un modelo animal de asma (Gonzalo y cols., J. Exp. Med., 188, 157-167 (1998). Así, muchas líneas de indicios indican que los antagonistas del receptor CCR-3 tienen muchas probabilidades de ser de uso terapéutico para el tratamiento de un abanico de afecciones inflamatorias.
Además de un papel clave en los trastornos inflamatorios, las quimiocinas y sus receptores también desempeñan un papel en la enfermedad infecciosa. Los citomegalovirus, herpesvirus y poxvirus expresan homólogos de los receptores de quimiocinas, que pueden ser activados por quimiocinas CC tales como los receptores RANTES y MCP-3 (para una revisión véase Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748, 1997). Además, los receptores de quimiocinas humanos, tales como CXCR-4, CCR-5 y CCR-3, pueden actuar como correceptores para la infección de células de mamífero por los microbios tales como los virus de inmunodeficiencia humanos (HIV). Así, los antagonistas de los receptores de quimiocinas, que incluyen los antagonistas de CCR-3, pueden ser útiles en el bloqueo de la infección de las células que expresan CCR-3 por HIV o en la prevención de la manipulación de las respuestas celulares inmunitarias por virus tales como los citomegalovirus.
La publicación de solicitud de patente internacional número WO 01/24786 (Shionogi & Co. Ltd.) describe ciertos derivados de arilo y heteroarilo para tratar la diabetes. El documento WO 00/69830 (Torrey Pines Institute for Molecular Studies) describe ciertos compuestos diazacíclicos, y colecciones que los contienen, para tamizado biológico. El documento WO 00/18767 (Neurogen Corporation) describe ciertos derivados de piperazina como antagonistas del receptor de dopamina D4. La patente de Estados Unidos 6.031.097 y el documento WO99/21848 (Neurogen Corporation) describen ciertos derivados de aminoisoquinolina como ligandos de los receptores de dopamina. El documento WO 99/06384 (Recordati Industria Chimica) describe derivados de piperazina de utilidad para el tratamiento de disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior. El documento WO98/56771 (Schering Aktiengesellschaft) describe ciertos derivados de piperazina como agentes antiinflamatorios. El documento WO 97/47601 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.) describe ciertos compuestos heterocíclicos condensados como agentes bloqueantes del receptor de dopamina D. El documento WO 96/39386 (Schering Corporation) describe ciertos derivados de piperidina como antagonistas de neurocininas. El documento WO 96/02534 (Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH) describe ciertas piperazintiopiridinas de utilidad para controlar las bacterias helicobacter. El documento WO95/32196 (Merck Sharp & Dohme Limited) describe ciertos derivados de piperazina, piperidina, y tetrahidropiridina como antagonistas de 5-HT1 D-alfa. La patente de Estados Unidos 5.389.635 (E.I. Du Pont de Nemours and Company) describe ciertos imadazoles sustituidos como antagonistas de angiotensina-II. La publicación de solicitud de patente europea número 0 306 440 (Schering Aktiengesellschaft) describe ciertos derivados de imidazol como agentes cardiovasculares. La solicitud de patente internacional en tramitación con la presente WO02/26723 (Glaxo Group Ltd) describe ciertos compuestos que contienen urea como antagonistas de CCR-3 y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. La patente de Estados Unidos 5.919.776 (Merck & Co.) describe aminoquinolinas como moduladores de los receptores de quimiocinas. La solicitud de patente japonesa JP04/208267A (Mitsui Petrochemicals Ltd) describe compuestos de cicloheptimidazol como que presentan antagonismo en el receptor 5-HT_{3}.
Ahora se ha encontrado un grupo novedoso de compuestos que son antagonistas de CCR-3. Estos compuestos bloquean la migración/quimiotaxia de los eosinófilos y así posee propiedades antiinflamatorias. Estos compuestos por lo tanto potencialmente tienen un beneficio terapéutico potencial, especialmente para proporcionar protección contra los daños tisulares inducidos por eosinófilos, basófilos, mastocitos y linfocitos Th2 en enfermedades en las que están implicados dichos tipos celulares, en particular enfermedades alérgicas, que incluyen, pero sin limitación asma bronquial, rinitis alérgica y dermatitis atópica.
Así, de acuerdo con un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I):
1
en la que:
R^{1} representa 3-formamido-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-(N,N-dietilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-etilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)furan-2-ilo, 4-(3-metil-1,2,4-triazol-5-il)furan-2-ilo, 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)furan-2-ilo, imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, imidazol-4-ilo, 3-(ciclopropilmetilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(N-pirrolidincarbonil)isoxazol-5-ilo, 4-metoxicarboniloxazol-2-ilo, 4-etilaminocarboniloxazol-2-ilo, 4-ciclopropilmetilaminocarboniloxazol-2-ilo, 4-metilaminocarboniloxazol-2-ilo, 4-(N-pirrolidincarbonil)oxazol-2-ilo, 4-iso-propilaminocarboniloxazol-2-ilo, 1-metilcarbonilpirazol-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 5-aminocarbonilpiridin-3-ilo, 4-aminopirimidin-5-ilo, 4-hidroxi-2-metilpirimidin-5-ilo, 1-metiltetrazol-5-ilo, 2-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 1-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 2-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo, 1-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo, 2-etiltetrazol-5-ilo, 1-etiltetrazol-5-ilo, 2-terc-butiltetrazol-5-ilo, 5-trifluorometiltetrazol-2-ilo, 2-cianometiltetrazol-5-ilo, 1-cianometiltetrazol-5-ilo, 2-iso-butiltetrazol-5-ilo, 1-iso-butiltetrazol-5-ilo, 4-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 4-(metilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 4-(etilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 2-(iso-propil)tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 2-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-etoxicarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-(5-metilisoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(pirrolidin-N-carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-(etilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-(ciclopropilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(iso-propil(metil)aminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1-iso-propiltetrazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, 3-amino-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 2-metilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-etilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-carboxifuran-5-ilo, 2-(etoxicarbonil)furan-5-ilo, 2-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo, 2-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil) furan-5-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, pirazol-3-ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, 3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-ilo,2-metiltetrazol-5-ilo, 3-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(metilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(etilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(dimetilaminocarbonil) isoxazol-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 4-(metilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(etilaminocarbonil) tiazol-2-ilo, 4-(dimetilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(iso-propilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(etoxicarbonil) tiazol-2-ilo, 4-carboxitiazol-2-ilo, 2-(metilaminocarbonil)tiofen-5-ilo, 2-(etilaminocarbonil)tiofen-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-5-ilo, 2-(metilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(etilaminocarbonil) tiofen-4-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(metoxicarbonil)tiofen-4-ilo, 2-carboxitiofen-4-ilo, 2-(metoxicarbonil)tiofen-5-ilo, 2-carboxitiofen-5-ilo, 3-(etoxicarbonil)furan-5-ilo, 3-carboxifuran-5-ilo, benzofuran-3-ilo, bencimidazol-2-ilo, o 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)furan-5-ilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Y representa -(CR_{na}R_{nb})_{n}-;
R_{na} y R_{nb} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
n es un número entero de 0 a 5;
R^{2} representa arilo no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido;
R^{3} y R^{4} cada uno representan hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y sus sales y solvatos;
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que se excluyen los siguientes compuestos;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(piridin-3-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]urea;
5-({[({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]-amino}metil)nicotinamida;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-indol-5-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-indol-4-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(tien-2-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(2-tien-2-iletil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-({5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}metil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(3-metoxiisotiazol-5-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1, 3-tiazol-2-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]urea;
2-({[({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]-amino}-metil)-4-metil-1,3-tiazo-5-carboxilato metílico;
N-[(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-N'-{[4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-({5-[(dimetilamino)-metil]tien-2-il}metil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(2-furilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]urea;
N-{[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}-N'-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-{[3-(4-metoxifenil)-isoxazol-5-il]metil}urea, y;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(pirazin-2-ilmetil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma adecuada, R_{na} y R_{nb} son ambos hidrógeno.
De forma adecuada, n es 0, 1 ó 2.
Preferiblemente, n es 1 ó 2.
Cuando R^{2} es arilo, los ejemplos incluyen fenilo.
Cuando R^{2} es arilo sustituido, los sustituyentes adecuados incluyen ciano, perhaloalquilo C_{1-6}, amido, halo, alquilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, mono- y di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}, nitro, (alquil C_{1-6})sulfonilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})tio, mono- y di-(alquil C_{1-6})amino, y (alquil C_{1-6})carbonilamino.
Cuando R^{2} es heteroarilo, los ejemplos incluyen tiofenilo.
Cuando R^{2} es heteroarilo sustituido, los sustituyentes adecuados incluyen ciano, perhaloalquilo C_{1-6}, amido, halo, alquilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, mono- y di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}, nitro, (alquil C_{1-6})sulfonilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})tio, mono- y di-(alquil C_{1-6})amino, y (alquil C_{1-6})carbonilamino.
De forma adecuada, R^{2} es fenilo no sustituido o sustituido o tiofenilo no sustituido o sustituido.
Cuando R^{2} es fenilo sustituido los sustituyentes adecuados incluyen halo especialmente cloro o fluoro.
Cuando R^{2} es tiofenilo sustituido los sustituyentes adecuados incluyen halo especialmente cloro.
De forma más adecuada, R^{2} es fenilo sustituido con cloro o fluoro, o R^{2} es tiofenilo sustituido con cloro.
Preferiblemente, R^{2} es 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorotiofen-5-ilo, o 4-fluorofenilo.
De forma adecuada, R^{7} es hidrógeno o metilo.
De forma más adecuada, R^{7} es hidrógeno.
De forma adecuada, R^{8} es hidrógeno o metilo.
De forma más adecuada, R^{8} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
La descripción proporciona compuestos de la fórmula (I')
2
en la que:
R^{1'} es heteroarilo no sustituido o sustituido, y;
R^{2'} es fenilo sustituido por halo.
De forma adecuada, R^{1'} es furanilo no sustituido o sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido, tetrazolilo no sustituido o sustituido, triazolilo no sustituido o sustituido, oxadiazolilo no sustituido o sustituido, pirazinilo no sustituido o sustituido, tiazolilo no sustituido o sustituido, tiofenilo no sustituido o sustituido, o isoxazolilo no sustituido o sustituido.
Preferiblemente, R^{1'} es 1-metiltetrazol-5-ilo, 2-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 1-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 2-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo, 1-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo, 2-etiltetrazol-5-ilo, 1-etiltetrazol-5-ilo, 2-terc-butiltetrazol-5-ilo, 5-trifluorometiltetrazol-2-ilo, 2-cianometiltetrazol-5-ilo, 1-cianometiltetrazol-5-ilo, 2-iso-butiltetrazol-5-ilo, 1-iso-butiltetrazol-5-ilo, 4-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 4-(metilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 4-(etilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 2-(iso-propil)tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 2-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-etoxicarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-(5-metilisoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(pirrolidin-N-carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-(etilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-(ciclopropilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(iso-propil(metil)aminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1-iso-propiltetrazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, 2-amino-1,3,4-triazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 2-metilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-etilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-carboxifuran-5-ilo, 2-(etoxicarbonil)furan-5-ilo,2-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo, 2-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil) furan-5-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, pirazol-3-ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, 3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 3-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(metilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(etilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(dimetilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 4-(metilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(etilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(dimetilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(iso-propilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilo, 4-carboxitiazol-2-ilo,2-(metilaminocarbonil)tiofen-5-ilo,2-(etilaminocarbonil)tiofen-5-ilo,2-(iso-propilaminocarbonil) tiofen-5-ilo, 2-(metilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(etilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(metoxicarbonil)tiofen-4-ilo, 2-carboxitiofen-4-ilo, 2-(metoxicarbonil)tiofen-5-ilo, 2-carboxitiofen-5-ilo, 3-(etoxicarbonil)furan-5-ilo, o 3-carboxifuran-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma adecuada, R^{2'} es fenilo sustituido con cloro o fluoro o tiofenilo sustituido con cloro.
Preferiblemente, R^{2'} es 2-clorotiofen-5-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-fluorofenilo, o 3-cloro-4-fluorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la posición marcada con "*" es (S).
Por consiguiente, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula (I') o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la fórmula (Ia)
3
en la que:
R^{1a} es tetrazolilo con enlace de C no sustituido o sustituido;
R^{2a} es fenilo sustituido, y;
R^{7a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes adecuados para tetrazolilo con enlace de C son alquilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})carbonilalquilo C_{1-6}, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-6}, o cianoalquilo C_{1-6}.
De forma adecuada, R^{1a} es 2-iso-propiltetrazol-5-ilo, 1-iso-propiltetrazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 1-metiltetrazol-5-ilo, 2-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 1-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 2-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo, 1-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo, 2-etiltetrazol-5-ilo, 1-etiltetrazol-5-ilo, 2-terc-butiltetrazol-5-ilo, 2-cianometiltetrazol-5-ilo, 1-cianometiltetrazol-5-ilo, 2-iso-butiltetrazol-5-ilo, o 1-iso-butiltetrazol-5-ilo.
Los sustituyentes adecuados para fenilo son halo, de forma adecuada fluoro y cloro.
De forma adecuada, R^{2a} es 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, o 3,4-difluorofenilo.
De forma adecuada, R^{7a} es hidrógeno o metilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la posición marcada con "*" es S o RS.
Por consiguiente, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula (Ia) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la fórmula (Ib)
4
en la que:
R^{1b} es triazolilo no sustituido o sustituido, y;
R^{2b} es fenilo sustituido.
Los sustituyentes adecuados para triazolilo son alquilo C_{1-6}, amino, y formamido.
De forma adecuada, R^{1b} es 1,2,3-triazol-4-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 2-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 3-amino-1,2,4-triazol-5-ilo, o 3-formamido-1,2,4-triazol-5-ilo.
Los sustituyentes adecuados para fenilo son halo, de forma adecuada cloro.
De forma adecuada, R^{2a} es 3,4-diclorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la posición marcada con "*" es S.
Por consiguiente, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula (Ib) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la fórmula (Ic)
5
en la que:
R^{1c} es oxadiazolilo no sustituido o sustituido, y;
R^{2c} es fenilo sustituido.
Los sustituyentes adecuados para oxadiazolilo son alquilo C_{1-6}; (alcoxi C_{1-6})carbonilo; (mono- y di-alquil C_{1-6})aminocarbonilo;
Isoxazolilo sustituido en el que los sustituyentes adecuados son alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo; heterociclilcarbonilo, de forma adecuada pirrolidinilcarbonilo;
Heterociclilalquilo C_{1-6}, de forma adecuada morfolin-4-ilmetilo; y (cicloalquil C_{3-8})aminocarbonilo.
De forma adecuada, R^{1c} es 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-etoxicarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-(5-metilisoxaxol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-etilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-iso-propilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-ciclopropilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(N-metil-N-iso-propilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 2-etilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-iso-propil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-metileno, 2-metilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(N,N-dietilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, o 2-etilaminometil-1, 3,4-oxadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes adecuados para fenilo son halo, de forma adecuada fluoro y cloro.
De forma adecuada, R^{2c} es 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-fluorofenilo, o 3-cloro-4-fluorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la posición marcada con "*" es S.
Por consiguiente, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula (Ic) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la fórmula (Id)
6
en la que:
R^{1d} es pirazinilo no sustituido o pirazolilo no sustituido o sustituido, imidazolilo no sustituido o sustituido, piridinilo no sustituido o sustituido, pirimidinilo sustituido en el que dichos restos pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, y pirimidinilo pueden opcionalmente estar enlazados al resto del compuesto de la fórmula (Id) mediante un enlace metileno o etileno, y;
R^{2d} es fenilo sustituido.
Los sustituyentes adecuados para pirazolilo son alquilo C_{1-8}.
De forma adecuada, R^{1d} es pirazin-2-ilmetileno, 1-metilpirazol-4-ilmetileno, 1-metilpirazol-3-ilmetileno, pirazol-3-ilmetileno, 3-metilpirazol-5-ilmetileno, imidazol-2-ilmetileno, 1-metilimidazol-5-ilmetileno, imidazol-4-etileno, 1-metilcarbonilpirazol-3-ilmetileno, piridin-4-etileno, piridin-2-etileno, piridin-3-etileno, 3-aminocarbonilpiridin-5-ilmetileno, 4-aminopirimidin-5-ilmetileno, 2-metil-4-hidroxipirimidin-5-ilmetileno, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilmetileno, o piridin-3-ilmetileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes adecuados para fenilo son halo, de forma adecuada cloro.
De forma adecuada, R^{2d} es 3,4-diclorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la posición marcada con "*" es S o RS.
Por consiguiente, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula (Id) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la fórmula (Ie)
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1e} es isoxazolilo sustituido o tiazolilo sustituido, u oxazolilo sustituido, en el que dichos grupos isoxazolilo, tiazolilo y oxazolilo pueden estar opcionalmente enlazados al resto del compuesto de la fórmula (Ie) mediante un enlace metileno, y;
R^{2e} es fenilo sustituido o tiofenilo sustituido.
Los sustituyentes adecuados para isoxazolilo son heterociclilcarbonilo, fenilo, (cicloalquil C_{3-8})(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (mono- y di-alquil C_{1-6})aminocarbonilo.
Los sustituyentes adecuados para tiazolilo son carboxi, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (mono- y di-alquil C_{1-6})aminocarbonilo.
Los sustituyentes adecuados para oxazolilo son heterociclilcarbonilo, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, (mono- y di-alquil C_{1-6})aminocarbonilo, y (cicloalquil C_{3-8})(alquil C_{1-6})aminocarbonilo.
De forma adecuada, R^{1e} es 3-metilisoxazol-5-ilmetileno, 5-metilisoxazol-3-ilmetileno, 3-etoxicarbonilisoxazol-5-ilmetileno, 3-metilaminocarbonilisoxazol-5-ilmetileno, 3-etilaminocarbonilisoxazol-5-ilmetileno, 3-(N,N-dimetilamino)carbonilisoxazol-5-ilmetileno, 3-iso-propilaminocarbonilisoxazol-5-ilmetileno, 4-metilaminocarboniltiazol-2-ilmetileno, 4-etilaminocarboniltiazol-2-ilmetileno, 4-(N,N-dimetilamino)carboniltiazol-2-ilmetileno, 4-iso-propilaminocarboniltiazol-2-ilmetileno, 4-etoxicarboniltiazol-2-ilmetileno, 4-carboxitiazol-2-ilmetileno, 3-ciclopropilmetilaminocarbonilisoxazol-5-ilmetileno, 3-(N-pirrolidinilcarbonil)isoxazol-5-ilmetileno, 4-metoxicarboniloxazol-2-ilmetileno, 4-etilaminocarboniloxazol-2-ilmetileno, 4-ciclopropilmetilaminocarboniloxazol-2-ilmetileno, 4-metilaminocarboniloxazol-2-ilmetileno, 4-(N-pirrolidinilcarbonil)oxazol-2-ilmetileno, 4-iso-propilaminocarboniloxazol-2-ilmetileno, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, o 5-metil-3-feniloxazol-4-ilmetileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes adecuados para fenilo son cloro y fluoro.
Los sustituyentes adecuados para tiofenilo es cloro.
De forma adecuada, R^{2e} es 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, o 2-clorotiofen-5-ilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la posición marcada con "*" es RS o S.
Por consiguiente, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula (Ie) o una sal o solvato del mismo.
\newpage
La descripción proporciona compuestos de la fórmula (If)
8
en la que:
R^{1f} es furanilo no sustituido o sustituido o tiofenilo sustituido;
R^{2f} es fenilo sustituido, y;
R^{7f} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Los sustituyentes adecuados para furanilo son heteroarilo no sustituido, de forma adecuada ozadiazolilo, heteroarilo sustituido con alquilo C_{1-6}, de forma adecuada oxadiazolilo o triazolilo sustituido con metilo; carboxi; (alcoxi C_{1-6})carbonilo; y (mono- y di-alquil C_{1-6})aminocarbonilo.
Los sustituyentes adecuados para tiofenilo son (mono- y di-alquil C_{1-6})aminocarbonilo, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y carboxi.
De forma adecuada, R^{1f} es 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)furan-5-ilo, furan-2-ilmetileno, 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)furan-2-ilo, 4-(3-metil-1,2,4-triazol-5-il)furan-2-ilo, 4-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)furan-2-ilo, 2-carboxifuran-5-ilo, 2-etoxicarbonilfuran-5-ilo, 2-metilaminocarbonilfuran-5-ilo, 2-etilaminocarbonilfuran-5-ilo, 2-iso-propilaminocarbonilfuran-5-ilo, 3-metilaminocarbonilfuran-5-ilo, 3-etilaminocarbonilfuran-5-ilo, 3-iso-propilaminocarbonilfuran-5-ilo, 2-metilaminocarboniltiofen-5-ilo, 2-etilaminocarboniltiofen-5-ilo, 2-iso-propilaminocarboniltiofen-5-ilo, 2-metilaminocarboniltiofen-4-ilo, 2-etilaminocarboniltiofen-4-ilo, 2-iso-propilaminocarboniltiofen-4-ilo, 2-metoxicarboniltiofen-4-ilo, 2-carboxitiofen-4-ilo, 2-metoxicarboniltiofen-5-ilo, 2-carboxitiofen-5-ilo, 3-etoxicarbonilfuran-5-ilo, 3-carboxifuran-5-ilo, 3-iso-propilaminocarboniltiofen-5-ilo, 3-etilaminocarboniltiofen-5-ilo, o 3-metilaminocarboniltiofen-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes adecuados para fenilo son cloro y fluoro.
De forma adecuada, R^{2f} es 3,4-diclorofenilo o 3,4-difluorofenilo.
De forma adecuada, R^{7f} es hidrógeno o metilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la posición marcada con "*" es RS o S.
De forma adecuada, la estereoquímica de la posición marcada con "**" es RS, R, o S.
Por consiguiente, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula (If) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la fórmula (Ig)
9
en la que:
R^{1g} es tetrazolilo enlazado con N no sustituido o sustituido o imidazolilo enlazado con N no sustituido o sustituido, y;
R^{2g} es fenilo sustituido.
Un sustituyente adecuado para tetrazolilo enlazado con N es perhaloalquilo C_{1-6}.
Un sustituyente adecuado para imidazolilo enlazado con N es fenilo.
De forma adecuada, R^{1g} es 5-trifluorometiltetrazol-2-ilo, 2-fenilimidazol-1-ilmetileno, o imidazol-1-ilmetileno.
Los sustituyentes adecuados para fenilo son halo, de forma adecuada fluoro y cloro.
De forma adecuada, R^{2g} es 3,4-difluorofenilo o 3,4-diclorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la posición marcada con "*" es S o RS.
Por consiguiente, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula (Ig) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la fórmula (Ih)
10
en la que:
R^{1h} es furanilo sustituido, y;
R^{2h} es fenilo sustituido.
Un sustituyente adecuado para furanilo es (alquil C_{1-6})aminocarbonilo.
De forma adecuada, R^{1h} es 4-metilaminocarbonilfuran-2-ilo.
Un sustituyente adecuado para fenilo es cloro.
De forma adecuada, R^{2h} es 3,4-diclorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la posición marcada con "*" es S o R.
De forma adecuada, la estereoquímica de la posición marcada con "**" es R.
Por consiguiente, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula (Ih) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la fórmula (Ii)
11
en la que:
R^{1i} es benzofuranilo no sustituido o bencimidazolilo no sustituido, y;
R^{2g} es fenilo sustituido.
De forma adecuada, R^{1i} es benzofuranilo no sustituido o bencimidazolilo no sustituido.
Un sustituyente adecuado para fenilo es cloro.
De forma adecuada, R^{2i} es 3,4-diclorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la posición marcada con "*" es RS.
Por consiguiente, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula (Ii) o una sal o solvato del mismo.
Un grupo de compuestos de la fórmula (I) que proporciona la descripción está constituido por compuestos de la fórmula (I''):
12
en la que:
R^{1''} representa heteroarilo sustituido o no sustituido;
Y'' representa -(CR_{na''}R_{nb''})n_{''}-;
R_{na''} y R_{nb''} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
n'' es un número entero de 1 a 5;
R^{2''} representa arilo no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido;
R^{3''} y R^{4''} cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y sus sales y solvatos;
con la condición de que se excluyen los siguientes compuestos;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(piridin-3-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]urea;
5-({[({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]-amino}metil)nicotinamida;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-indol-5-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-indol-4-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(tien-2-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(2-tien-2-iletil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-({5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}metil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(3-metoxiisotiazol-5-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]urea;
2-({[({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]-amino}-metil)-4-metil-1,3-tiazo-5-carboxilato metílico;
N-[(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-N'-{[4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-({5-[(dimetilamino)-metil]tien-2-il}metil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(2-furilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]urea;
N-{[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}-N'-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-urea, y;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-{[3-(4-metoxifenil)-isoxazol-5-il]metil}urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos adecuados de la invención son los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 93, 95, 97, 98, 99, 101, 104, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 139, 141, 142, 146, 150, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 169, 170, 171, 181, y 182.
Los compuestos preferidos de la invención son los Ejemplos 1, 2, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 18, 19, 21, 24, 36, 38, 43, 44, 45, 49, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 66, 67, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 97, 99, 101, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 153, 154, 155, 157, 159, 160, 161, 163, 164, 169, 170, 171, y 182.
Los compuestos más preferidos de la invención son los Ejemplos 2, 10, 12, 16, 19, 21, 24, 38, 50, 55, 56, 57, 60, 61, 62, 63, 74, 75, 97, 108, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 153, 155, 159, 164, 169, 170, 171, y 182.
Los compuestos especialmente preferidos de la invención son los Ejemplos 2, 12, 16, 19, 38, 50, 55, 56, 57, 60, 61, 74, 75, 97, 111, 113, 114, 115, 116, 159, 170, y 182.
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Las sales adecuadas de los compuestos de la fórmula (I) incluyen las sales fisiológicamente aceptables y las sales que pueden no ser fisiológicamente aceptables pero pueden ser de utilidad en la preparación de compuestos de la fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables. Si fuera apropiado, las sales de adición de ácidos pueden derivarse de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, 1-hidroxi-2-naftoatos, pamoatos, metanosulfonatos, formiatos o trifluoroacetatos.
Los ejemplos de sales adecuadas son las sales fisiológicamente aceptables.
Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden contener átomos quirales y/o enlaces múltiples y, por lo tanto, pueden existir en una o más formas estereoisoméricas. La presente invención engloba todos los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I), incluidos los isómeros geométricos y los isómeros ópticos, ya sea en forma de estereoisómeros individuales o en forma de sus mezclas incluidas las modificaciones racémicas.
Generalmente, se prefiere que un compuesto de la fórmula (I) esté en forma de un enantiómero o diastereoisómero.
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Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en una de diversas formas tautómeras. Se entenderá que la presente invención engloba todos los tautómeros de los compuestos de la fórmula (I) independientemente de que estén en forma de tautómeros individuales o de mezclas de los mismos.
Cuando se hace referencia a "arilo" se refiere a anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos y bicíclicos, por ejemplo naftilo y fenilo, especialmente fenilo.
Los sustituyentes adecuados para cualquier grupo arilo incluyen 1 a 5, de forma adecuada 1 a 3, sustituyentes que se seleccionan a partir de la lista constituida por ciano, perhaloalquilo, amido, halo, alquilo, alcoxicarbonilo, mono- y di-(alquil)aminocarbonilo, alcoxi, nitro, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono- y di-(alquil)amino, y alquilcarbonilamino.
Cuando se hace referencia a "heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos que contienen 1-4 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos incluyen oxazolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiofenilo, furanilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, y pirazolilo.
Los sustituyentes adecuados para cualquier grupo heteroarilo incluyen de 1 a 5, de forma adecuada de 1 a 3, sustituyentes que se seleccionan a partir de la lista constituida por aminocarbonilo; formamido; morfolinoalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilalquilaminocarbonilo; arilo; alcoxicarbonilalquilo; perhaloalquilo; cianoalquilo; carboxi; R^{5}R^{6}NC(O)-, en el que R^{6} y R^{6} cada uno puede representar independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o R^{5} y R^{6} pueden representar un -(CH_{2})_{P}, en el que p es un número entero de 3 a 7 de forma que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se forma un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros que puede contener un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de N y O; cicloalquilaminocarbonilo; amino; alquilsulfonilamino; alquilcarbonilo; alquilo; alcoxicarbonilo; heteroarilo no sustituido; heteroarilo sustituido con alquilo, halo, alcoxi, o hidroxi; halo; alcoxi; nitro; alquilsulfonilo; hidroxi; alcoxialquilo; alquiltio; (mono- y dialquil)aminoalquilo C_{0-6}; y alquilcarbonilamino.
Cuando se hace referencia a "alquilo" incluye cuando se hace referencia tanto a isómeros alifáticos de cadena lineal y ramificada del alquilo correspondiente, que de forma adecuada contiene hasta seis átomos de carbono. Cuando se hace referencia a "cicloalquilo" se incluyen los anillos alicíclicos saturados que de forma adecuada contienen 3-8 átomos de carbono. Los sustituyentes adecuados para cualquier grupo cicloalquilo incluyen alquilo, halo e hidroxi. Cuando se hace referencia a "heterociclilo" se refiere a anillos alifáticos, heterocíclicos, monocíclicos que contienen de 2 a 6, de forma adecuada de 3 a 5, átomos de carbono, y de 1 a 3, heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen piperidinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo. Los sustituyentes adecuados para cualquier grupo heterociclilo incluyen cicloalquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, halo, alcoxi, nitro, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono- y di-(alquil)amino, y alquilcarbonilamino.
Cuando se hace referencia a "halógeno" o "halo" se refiere a yodo, bromo, cloro o flúor, especialmente flúor y cloro.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y solvatos pueden prepararse por la metodología que se describe a continuación en el presente documento, que constituye un aspecto adicional de esta invención.
Por consiguiente, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III);
13
en la que:
R^{1}, Y, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, y R^{2} son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento para la fórmula (I) y U es un grupo que forma ureas;
\newpage
y a partir de ahí, si fuera necesario, realizar una o más de las siguientes etapas opcionales:
(i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto adicional de la fórmula (I);
(ii) eliminar cualquier grupo protector necesario;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto así formado.
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Un grupo que forma ureas es un grupo que se deriva de un reactivo que introduce un grupo carbonilo y un grupo saliente en un compuesto de amino. Los ejemplos de grupos que forman ureas son imidazolilcarbonilo y clorocarbonilo, y, cuando R^{4} es hidrógeno, entonces puede usarse 4-nitrofenoxicarbonilo. Los reactivos de los que se derivan son 1,1'-carbonildiimidazol, fosgeno, y cloroformiato de 4-nitrofenilo respectivamente. Un grupo que forma ureas adecuado es 4-nitrofenoxicarbonilo.
Habitualmente, el compuesto de la fórmula (II) y el compuesto de la fórmula (III) en un disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico, por ejemplo N,N-dimetilformamida se tratan con una base adecuada, tal como una amina terciaria, por ejemplo N,N-diisopropiletilamina, a temperatura ambiente, tal como 18-25ºC.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en la que R^{7} representa hidrógeno, comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de la fórmula (IV), en la que R^{7} es hidrógeno con un compuesto de la fórmula R^{1}-Y-NCO, en la que R^{1} y Y son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento y a partir de ahí, si fuera necesario, realizar una o más de las siguientes etapas opcionales:
(i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto adicional de la fórmula (I)
(ii) eliminar cualquier grupo protector necesario;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto así formado.
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Habitualmente, el compuesto de la fórmula (IV) en la que R^{7} es hidrógeno se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula R^{1}-YNCO en presencia de un disolvente inerte adecuado, por ejemplo diclorometano, a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente.
La invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de la fórmula (IVM)
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14
en la que R^{2}, R^{4}, R^{7}, y R^{8} son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento y L^{1} es un grupo saliente unido a resina, por ejemplo un poliestireno unido a resina, habitualmente un grupo 4-tiofenoxi unido a resina Merrifield, con un compuesto de la fórmula (II) y a partir de ahí, si fuera necesario, realizar una o más de las siguientes etapas opcionales:
(i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto adicional de la fórmula (I);
(ii) eliminar cualquier grupo protector necesario;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto así formado.
Habitualmente, el compuesto de la fórmula (IVM) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo 1-metil-2-pirrolidinona, y se calienta, por ejemplo en un horno microondas de 600 W durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 3-10 minutos. Después se añade un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, y resina de formil poliestireno son y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12-18 horas. La suspensión después se vierte en una columna de extracción de fase sólida ácida, por ejemplo ácido sulfónico en Isolute SCX, se lava con metanol y se eluye con solución metanólica de amoniaco. El disolvente después se elimina de la fracción básica a vacío proporcionando el producto. El producto después se purifica por medios convencionales por ejemplo cromatografía en columna, de forma adecuada un cartucho de extracción de fase sólida de sílice.
El compuesto de la fórmula (IVM) puede prepararse a partir de una resina de poliestireno adecuada por medios convencionales, por ejemplo los que se describen en Tetrahedron Lett. (1998), 39(22), 3631-3634.
Un compuesto de la fórmula (III) puede prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula (IV);
15
en la que R^{4}, R^{7}, R^{8}, y R^{2} son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento para la fórmula (I);
con un compuesto de la fórmula U-L en la que U es un grupo que forma ureas tal y como se ha definido anteriormente en el presente documento y L es un grupo saliente. Un grupo saliente adecuado es un grupo halo tal como cloro.
La reacción entre el compuesto de la fórmula (IV) y el compuesto U-L se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, en presencia de una base adecuada, tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, a una temperatura adecuada, por ejemplo las del intervalo de -5ºC a +5ºC durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 3-5 horas.
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que R^{4} y R^{7} son ambos hidrógeno puede prepararse mediante la Reacción (a).
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que R^{4} y R^{7} son ambos hidrógeno también puede prepararse mediante la Reacción (b). Un compuesto de la fórmula (IV) en la que R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} puede prepararse mediante la Reacción (c). El enantiómero S de un compuesto de la fórmula (IV) puede prepararse mediante la Reacción (b). Reacción (a). La reacción del compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI)
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16
en la que R^{2}, R^{7}, y R^{8} son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento para la fórmula (I) y A es un grupo amino protegido, de forma adecuada ftalimido, seguido de desprotección del grupo amino proporcionando un compuesto de la fórmula (IV) en la que R^{4} y R^{7} son ambos hidrógeno es decir un compuesto de la fórmula (IVR)
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17
en la que R^{2}, R^{7}, y R^{8} son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento, y opcionalmente resolución de los enantiómeros resultantes de un compuesto de la fórmula (IVR);
o;
Reacción (b). Reacción de un compuesto de la fórmula (V) tal y como se ha definido anteriormente en el presente documento con un compuesto de la fórmula (VIA)
18
en la que A es tal y como se define anteriormente en el presente documento para la fórmula (VI), seguido de desprotección del grupo amino proporcionando el enantiómero correspondiente de un compuesto de la fórmula (IV) en la que R^{4} es hidrógeno es decir un compuesto de la fórmula (IVE)
19
en la que R^{2}, R^{7}, y R^{8} son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento. Reacción (c). Hidrólisis de un compuesto de la fórmula (VII);
20
en la que T es trifluoroacetilo, y R^{4}, R^{7}, R^{8}, y R^{2} son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento para la fórmula (I) y opcionalmente resolución de los enantiómeros resultantes de un compuesto de la fórmula (IV).
Para ambas reacciones (a) y (b), la ciclación de los dioles intermedios (IVBR) y (IVBE) en la reacción entre el compuesto de la fórmula (V) y un compuesto de la fórmula (VI) o (VIA) habitualmente se realiza en condiciones Mitsunobu de la forma siguiente:
Habitualmente, una mezcla del compuesto de la fórmula (V) y el compuesto de la fórmula (VI) o de la fórmula (VIA) en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, se agita, de forma adecuada durante 20-24 horas a una temperatura adecuada, de forma adecuada la temperatura de reflujo del disolvente, en atmósfera inerte, de forma adecuada una atmósfera de nitrógeno. Después se añade más disolvente y la mezcla se enfría, de forma adecuada a 0-5ºC. Se añade una fosfina adecuada, tal como trifenilfosfina, y la mezcla se agita hasta que se disuelve todo el sólido. Después se añade un compuesto azo adecuado, tal como azodicarboxilato de diisopropilo, durante un periodo de tiempo, de forma adecuada, 10-15 minutos, a la vez que se mantiene la temperatura a <7ºC. La mezcla se deja reposar durante un periodo de tiempo, de forma adecuada 2-3 horas, después se deja calentar, de forma adecuada a 20-25ºC. Después de un periodo adicional de reposo, de forma adecuada 4-6 horas, se añaden más fosfina y compuestos de azo. Después de un periodo adicional de reposo, de forma adecuada 20-24 horas, la mezcla de reacción se concentra casi a sequedad. Se añade un alcohol adecuado, de forma adecuada propan-2-ol, y se repite la etapa de concentración; después se repite la adición del alcohol y la etapa de concentración. Después se añade más alcohol y la mezcla se calienta a una temperatura de forma adecuada entre 65-75ºC. Después de un periodo adecuado, de forma adecuada 20-45 minutos, se enfría la suspensión resultante, de forma adecuada a 20-25ºC, y después se deja reposar, de forma adecuada durante 1,5-3 horas, tiempo después del cual el producto se aísla por filtración. El lecho de filtrado se lava con más alcohol y después se seca a vacío a 35-45ºC proporcionando la forma protegida del compuesto de la fórmula (IVR) o de la fórmula (IVE) respectivamente.
La eliminación del grupo protector del producto habitualmente se lleva a cabo de la forma siguiente. Una suspensión de la forma protegida del compuesto de la fórmula (IVR) o de la fórmula (IVE) en un disolvente polar apropiado, de forma adecuada agua, se calienta a temperatura elevada, de forma adecuada 70-75ºC y después se trata gota a gota con un ácido mineral concentrado, de forma adecuada ácido sulfúrico concentrado. La mezcla después se calienta a temperatura elevada, de forma adecuada a la temperatura de reflujo del disolvente, durante un periodo de tiempo adecuado, de forma adecuada 20-24 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se enfría a 20-25ºC y después se trata con un disolvente apolar adecuado, de forma adecuada diclorometano. Después se añade una base, de forma adecuada solución de amoniaco 0,880, gota a gota, manteniendo la temperatura entre 20-25ºC. Después se añade más disolvente apolar, separando después la fase acuosa y se extrae con más disolvente apolar. La fase orgánica combinada se lava con agua y después se evapora a sequedad. Se añade más disolvente apolar y se vuelve a evaporar proporcionando el compuesto de la fórmula (IVR) o de la fórmula (IVE).
El procedimiento para la preparación de la forma protegida del compuesto de la fórmula (IVR) o de la fórmula (IVE) que se describe anteriormente también puede realizarse en dos etapas, en las que se aísla un compuesto intermedio de la fórmula (IVBR) o de la fórmula (IVBE) respectivamente;
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en la que A es tal y como se ha definido anteriormente en el presente documento para las fórmulas (VI) y (VIA) y R^{2}, R^{7}, y R^{8} tal y como se define anteriormente en el presente documento para la fórmula (I).
Habitualmente, una mezcla del compuesto de la fórmula (V) y un compuesto de la fórmula (VI) o de la fórmula (VIA) en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, se agita, de forma adecuada durante 20-24 horas a una temperatura adecuada, de forma adecuada la temperatura de reflujo del disolvente, en atmósfera inerte, de forma adecuada una atmósfera de nitrógeno. Se añade más compuesto de la fórmula (V) y la mezcla se calienta a una temperatura adecuada, de forma adecuada la temperatura de reflujo del disolvente, en atmósfera inerte, de forma adecuada una atmósfera de nitrógeno, durante un periodo de tiempo adecuado, de forma adecuada 3-6 horas. La mezcla de reacción después se enfría, de forma adecuada a 20-25ºC, y el compuesto se precipita mediante la adición de un co-disolvente adecuado, de forma adecuada diisopropil éter. El compuesto de la fórmula (IVBR) o de la fórmula (IVBE) respectivamente se aísla por filtración, se lava con más co-disolvente y se seca a vacío.
Una forma protegida del compuesto de la fórmula (IVR) o de la fórmula (IVE) puede prepararse después a partir de un compuesto de la fórmula (IVBR) o de la fórmula (IVBE) en condiciones similares a las de la reacción entre un compuesto de la fórmula (V) y de las fórmulas (VI) o (VIA) tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento, pero omitiendo el periodo de reflujo antes de la adición de la fosfina y los compuestos de azo.
La reacción (c) habitualmente se realiza agitando una solución del compuesto de la fórmula (VII) en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de metanol y agua, y añadiendo una base adecuada, por ejemplo carbonato potásico. La mezcla se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo las del intervalo de 20-25ºC durante un tiempo adecuado, por ejemplo 16-20 horas y después se elimina el disolvente orgánico a vacío. Después se añade agua y la mezcla se extrae con un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico antes de secar sobre un agente de secado adecuado, por ejemplo sulfato sódico, se filtra y se evapora el disolvente a vacío. El producto en bruto después se purifica por cromatografía ultrarrápida.
La separación de los estereoisómeros del compuesto de la fórmula (IVE) puede llevarse a cabo usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo los diastereoisómeros pueden separarse usando técnicas convencionales tales como cromatografía en columna, cromatografía de líquidos de alta resolución preparativa (HPLC), o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden resolverse usando técnicas convencionales tales como cromatografía quiral en columna, HPLC quiral, o mediante la cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas.
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Un compuesto de la fórmula (VII) puede prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (IX)
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en la que:
T, R^{4}, R^{7}, R^{8}, y R^{2} son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento para la fórmula (VII) y L^{2} es un grupo saliente. Un grupo saliente adecuado, L^{2} es un grupo halo tal como cloro. La reacción entre un compuesto de la fórmula (VIII) y un compuesto de la fórmula (IX) habitualmente se realiza agitando una solución del compuesto de la fórmula (VIII) en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, en atmósfera inerte, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno, con la adición de una base adecuada, por ejemplo carbonato potásico, y un agente activador adecuado, tal como yoduro sódico. Una solución de un compuesto de la fórmula (IX) en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, se añade gota a gota a la mezcla. La mezcla después se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo una temperatura en el intervalo de 20-25ºC, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 16-20 horas antes de eliminar los componentes volátiles a vacío. El residuo se fracciona entre un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo diclorometano, y una base acuosa saturada, por ejemplo solución acuosa saturada de carbonato sódico. La fase orgánica después se lava con base acuosa saturada adicional y agua antes de secar sobre un agente de secado adecuado, por ejemplo sulfato de magnesio, filtrando y evaporando el disolvente a vacío proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida.
Un compuesto de la fórmula (VIII) puede prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula (X) con un compuesto de la fórmula (XI);
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en la que R^{4}, R^{8}, y T son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento para la fórmula (VII) y Rx es un grupo alquilo, de forma adecuada etilo.
La reacción entre un compuesto de la fórmula (X) y un compuesto de la fórmula (XI) habitualmente se lleva a cabo agitando una solución de un compuesto de la fórmula (X) en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo metanol, en atmósfera inerte, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno, y después añadiendo una solución de un compuesto de la fórmula (XI) en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo éter. La mezcla después se agita durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 20-40 minutos a una temperatura adecuada, por ejemplo una temperatura en el intervalo de 20-25ºC y los componentes volátiles se eliminan a vacío. El residuo después se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo metanol, y los componentes volátiles se eliminan a vacío.
Los compuestos de la fórmula (II) en la que Y es -CH_{2}- o bien están disponibles en el mercado, o pueden prepararse por reducción de un compuesto de la fórmula (XII)
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en la que R^{1} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento para la fórmula (I), con un agente reductor adecuado tal como un borohidruro de metal alcalino o un complejo de diboro-tetrahidrofurano.
La reducción de un compuesto de la fórmula (XII) habitualmente se lleva a cabo usando borohidruro de litio en un disolvente orgánico adecuado, tal como una mezcla de metanol y diglima, a temperatura elevada, de forma conveniente la temperatura de reflujo del disolvente elegido, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1,5-3 horas.
Los compuestos de la fórmula (XII) o son compuestos conocidos, disponibles en el mercado, o los compuestos de la fórmula (XII) pueden prepararse por activación de un compuesto de la fórmula (XIII) seguido de su aminación;
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en la que R^{1} es tal y como se define anteriormente en el presente documento para la fórmula (I). Los agentes activadores adecuados son agentes que sustituyen el grupo hidroxi por un grupo saliente más lábil. Un agente activador adecuado es cloruro de tionilo. Un agente de aminación adecuado es amoniaco 0,880.
La aminación de un compuesto de la fórmula (XIII) habitualmente se lleva a cabo calentando el compuesto de la fórmula (XIII) junto con cloruro de tionilo a reflujo en atmósfera inerte, tal como una atmósfera de nitrógeno, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1-2 horas. Tras eliminar el exceso de cloruro de tionilo mediante evaporación, el residuo se disuelve en un disolvente adecuado, tal como un disolvente polar orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano y se trata con amoniaco 0,880 a temperatura ambiente, tal como aproximadamente 18-25ºC.
Los compuestos de la fórmula (II) en la que R^{1} es un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo sustituido en la posición 5, un grupo 1,2,4-oxadiazol-5-ilo sustituido en la posición 3, o un 1,3,4-oxadiazol-5-ilo sustituido en la posición 2, e Y es -CH_{2}- puede prepararse por desprotección de un compuesto de la fórmula (XIV)
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en la que R^{a} es un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo sustituido en la posición 5, un grupo 1,2,4-oxadiazol-5-ilo sustituido en la posición 3, o un 1,3,4-oxadiazol-5-ilo sustituido en la posición 2.
Habitualmente, una solución de un compuesto de la fórmula (XIV) se disuelve en una solución de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano y se agita a temperatura ambiente, tal como aproximadamente 18-25ºC, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 1-2 horas.
Un compuesto de la fórmula (XIV) en la que R^{a} es 1,2,4-oxadiazol-3-ilo puede prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula (XV) con el compuesto de la fórmula (XVI)
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en la que Rb es el sustituyente deseado en la posición 5 del resto 1,2,4-oxadiazol-3-ilo y R^{c} es alquilo C_{1-6}.
Habitualmente, un compuesto de la fórmula (XV) y el compuesto de la fórmula (XVI) se disuelven en un disolvente adecuado, tal como un alcanol, por ejemplo etanol, y se añade un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo etóxido sódico. La mezcla de reacción se calienta, de forma conveniente a la temperatura de reflujo del disolvente elegido, sobre tamices moleculares durante un periodo de tiempo apropiado, por ejemplo 2-3 horas.
El compuesto de la fórmula (XVI) puede prepararse a partir del compuesto de la fórmula (XVII) mediante reacción con hidroxilamina.
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Habitualmente, la reacción entre el compuesto de la fórmula (XVII) e hidroxilamina se lleva a cabo en un polar disolvente adecuado, tal como una mezcla de un alcanol, por ejemplo etanol, y agua, en presencia de una base adecuada, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato potásico, a temperatura elevada, de forma conveniente la temperatura de reflujo del disolvente elegido, durante un periodo de tiempo apropiado, por ejemplo aproximadamente 2 días. Los compuestos de las fórmulas (V), (VI), (VIII), (IX), los compuestos de la fórmula (X) en la que R^{8} es hidrógeno, (XI), (XII), (XIII), (XV), y (XVII), y ciertos compuestos de las fórmulas (II) y (VII) son compuestos conocidos, disponibles en el mercado y/o pueden prepararse por analogía con procedimientos conocidos, por ejemplo los que se describen en los textos de referencia estándar de metodología sintética tal como J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª Edición (1985), Wiley Interscience. Los compuestos de la fórmula (X) en la que R^{8} es distinto de hidrógeno pueden prepararse usando los procedimientos que se describen en los documentos WO 02/26722 y WO 02/26723.
Se considera que ciertos compuestos de las fórmulas (III), (IVBR), (IVBE) son novedosos.
Por consiguiente, la descripción proporciona un compuesto que se selecciona a partir de la lista constituida por:
Éster terc-butílico del acido [(2S)-4-(3-cloro-4-fluoro-bencil)morfolin-2-ilmetil]carbámico;
C-[(2S)-4-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-morfolin-2-il]-metilamina;
Éster 4-nitrofenílico del acido [(2S)-4-(3-cloro-4-fluoro-bencil)morfolin-2-ilmetil]carbámico;
1-(5-clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-3-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-ilmetil]urea;
Éster 4-nitrofenílico del acido {(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-ilmetil}carbámico;
Éster 4-nitrofenílico del acido {(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-ilmetil}carbámico isómero I;
Éster 4-nitrofenílico del acido {(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-ilmetil}carbámico isómero II;
Diclorhidrato de C-{(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-il}metilamina;
Éster terc-butílico del acido {(2S)-4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-morfolin-2-ilmetil}-carbámico;
Éster terc-butílico del acido N'-(5-{3-[(2S)-4-(3,4-Dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]ureidometil}furan-3-carbonil)hidrazincarboxílico;
Clorhidrato de 1-[(2S)-4-(3,4-dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]-3-(4-hidrazinocarbonil-furan-2-ilmetil)urea, y;
1-[4-(N'-Formil-hidrazinocarbonil)furan-2-ilmetil]-3-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-ilmetil]urea. Los siguientes compuestos también se considera que son novedosos y por consiguiente forman un aspecto adicional de la descripción:
Clorhidrato de 2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)etilamina;
Clorhidrato de metilamida del ácido 5-aminometil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-aminometiloxazol-4-carboxílico;
Metilamida del ácido 5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)metil]furan-3-carboxílico;
Metilamida del ácido 5-aminometil-furan-3-carboxílico;
Éster terc-butílico del acido [3-(N'-acetil-hidrazino)-3-oxo-propil]carbámico;
Éster terc-butílico del acido [2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)etil]carbámico;
Metilamida del ácido 5-aminometiltiofen-3-carboxílico;
Metilamida del ácido 5-[(2,2,2-rifluoroacetilamino)metil]tiofen-3-carboxílico, y;
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Éster terc-butílico del acido (5-metilcarbamoil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)carbámico. La conversión mencionada anteriormente de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) incluyen cualquier conversión que puede realizarse usando procedimientos convencionales, pero en particular dichas conversiones incluyen convertir un grupo R^{1} en otro grupo R^{1}. La conversión mencionada anteriormente puede realizarse usando cualquier procedimiento apropiado en condiciones que determinan los grupos particulares elegidos. Así, las conversiones adecuadas de un grupo R^{1} en otra grupo R^{1} incluyen:
(a) convertir un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo en un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo carboxi; dicha conversión puede realizarse usando un procedimiento de hidrólisis convencional apropiado, por ejemplo tratando un compuesto protegido de forma apropiada de la fórmula (I) con una base acuosa adecuada;
(b) convertir un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo carboxi en un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo alquilaminocarbonilo; dicha conversión puede realizarse usando un procedimiento de aminación convencional apropiado, por ejemplo tratando un compuesto protegido de forma adecuada de la fórmula (I) con una amina adecuada en presencia de un agente de acoplamiento peptídico adecuado y, si fuera necesario, un agente activador adecuado;
(c) convertir un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo o sustituido en un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo alquilado; dicha conversión puede realizarse usando un un procedimiento de alquilación convencional apropiado, por ejemplo tratando un compuesto protegido de forma adecuada de la fórmula (I) con un haluro de alquilo en presencia de una base adecuada, y;
(d) convertir un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo en un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo alquilaminocarbonilo, o cicloalquilaminocarbonilo, o un grupo N-heterociclilcarbonilo; dicha conversión puede realizarse usando un procedimiento de aminación convencional apropiado, por ejemplo tratando un compuesto protegido de forma adecuada de la fórmula (I) con un amina.
(e) convertir un grupo R^{1} que representa tetrazolilo en un grupo R^{1} que representa 2-mono-, di-, o tri-halometil-1,3,4-oxadiazol; dicha conversión puede realizarse tratando un compuesto protegido de forma adecuada de la fórmula (I) con anhídrido mono-, di-, o tri-haloacético.
(f) convertir un grupo R^{1} que representa tetrazolilo en un grupo R^{1} que representa un 2-(N,N-dialquilamino)metil 1,3,4-oxadiazol; dicha conversión puede realizarse tratando un compuesto protegido de forma adecuada de la fórmula (I) con anhídrido cloroacético, después tratando el derivado de clorometilo resultante con una amina secundaria.
(g) convertir un grupo R^{1} que representa un grupo etilcarboxilato de 3-furano en un grupo R^{1} que representa a 3-furan-(3-metil-1,2,4-oxadiazol; dicha conversión puede realizarse usando acetamidoxima, seguido de la adición de tamices moleculares y tratamiento con una base adecuada, por ejemplo un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido sódico.
(h) convertir un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo carboxi en un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo oxadiazolilo; dicha conversión puede realizarse en tres etapas; primero el grupo carboxi se hace reaccionar con t-butilcarbazida en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, una amina adecuada terciaria tal como diisopropiletilamina, y un agente de acoplamiento peptídico adecuado tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Segundo, el producto de la primera etapa se hace reaccionar con una solución de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un disolvente adecuado, tal como dioxano. Tercero, el producto de la segunda etapa se hace reaccionar con ortoformiato de trietilo en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, y tamices moleculares.
O, convertir un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo carboxi en un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo triazolilo; dicha conversión también puede realizarse en tres etapas; primero el grupo carboxi se hace reaccionar con t-butilcarbazida en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, una amina adecuada terciaria tal como diisopropiletilamina, y un agente de acoplamiento peptídico adecuado tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Segundo, el producto de la primera etapa se hace reaccionar con una solución de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un disolvente adecuado, tal como dioxano. Tercer, al producto de la segunda etapa se añade un imidato adecuado, tal como clorhidrato de acetimidato de etilo. A la solución se añade una base terciaria adecuada tal como trietilamina y tamices moleculares tales como tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo (0,360 g). La suspensión se calienta a reflujo durante 18-24 horas. La mezcla se enfría y el disolvente se elimina proporcionando el producto en bruto.
(i) convertir un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo carboxi en un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo oxadiazolilo; dicha conversión puede realizarse mediante tratamiento de un compuesto protegido de forma adecuada de la fórmula (I) con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en presencia de un agente activador adecuado tal como 1-hidroxibenzotriazol en presencia de una base terciaria adecuada tal como N,N-diisopropiletilamina, seguido de calentamiento de compuesto de formilhidrazinocarbonilo con hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio en un horno microondas.
(j) convertir un grupo R^{1} que representa pirazolilo en un grupo R^{1} que representa 1-acetilpirazolilo; dicha conversión puede realizarse usando un procedimiento de acilación convencional apropiado, por ejemplo tratando un compuesto protegido de forma adecuada de la fórmula (I) con un anhídrido carboxílico en presencia de una base adecuada.
(k) convertir un grupo R^{1} que representa un grupo tetrazoílo no sustituido en un grupo R^{1} que representa un grupo tetrazoílo sustituido con un grupo N-alquilo; dicha conversión puede realizarse usando un procedimiento de alquilación convencional apropiado, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto protegido de forma adecuada de la fórmula (I) con ácido trifluoroacético, alcohol terc-butílico, y ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12-18 horas antes de añadir agua y la mezcla se basifica mediante la adición de una base adecuada tal como solución 2 M de hidróxido sódico.
El producto en bruto después se aísla por medios convencionales tales como extracción en fase sólida.
(l) convertir un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo amino en un grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo formamido; dicha conversión puede realizarse mediante reacción de un compuesto protegido de forma adecuada de la fórmula (I) con una solución acuosa de ácido fórmico en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo a temperatura elevada.
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Las conversiones mencionadas anteriormente puede realizarse de forma apropiada en cualquiera de los compuestos intermedios mencionados en el presente documento. Los grupos protectores adecuados en cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente son los que se usan de forma convencional en la técnica. Los procedimientos de formación y eliminación dichos grupos protectores son los procedimientos convencionales apropiados para la molécula que se está protegiendo, por ejemplo los procedimientos que se describen en textos de referencia estándar de metodología sintética tal como P J Kocienski, Protecting Groups, (1994), Thieme.
Para cualquiera de las reacciones o procedimientos descritos anteriormente en el presente documento, pueden emplearse procedimientos convencionales de calentamiento y enfriamiento, por ejemplo mantas calefactoras eléctricas y baños de hielo y sal respectivamente. Pueden usarse procedimientos de purificación convencionales, por ejemplo cristalización y cromatografía en columna según sea necesario.
Cuando sea apropiado pueden prepararse formas isoméricas individuales apropiadas de los compuestos de la fórmula (I) en forma de isómeros individuales usando procedimientos convencionales tales como la cristalización fraccionada de derivados diastereoisoméricos o cromatografía de líquidos de alta resolución quiral (HPLC quiral).
La estereoquímica absoluta de los compuestos puede determinarse usando procedimientos convencionales, tales como cristalografía por rayos X.
Las sales y solvatos de los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse y aislarse de acuerdo con procedimientos convencionales.
Los compuestos de la descripción pueden analizarse para determinar la actividad biológica in vitro de acuerdo con los siguientes ensayos:
(a) Ensayo de unión de CCR-3
Se usó un ensayo de unión competitiva de CCR-3 por SPA (ensayo de proximidad por centelleo) para evaluar la afinidad de los compuestos novedoos por CCR-3. Se mezclaron membranas preparadas a partir de células K562 que expresaban CCR-3 de forma estable (2,5 \mug/pocillo) con 0,25 mg/pocillo de perlas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham) y se incubaron en tampón de unión (HEPES 50 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,5% al BSA) a 4ºC durante 1,5 horas. Tras la incubación, se añadieron 20 pM de [^{125}I] eotaxina (Amersham) y concentraciones crecientes de compuesto (1 pM a 30 \muM) y se incubaron en una placa de 96 pocillos durante 2 horas a 22ºC, después se contaron en un contador de placas Microbeta. El volumen total del ensayo era de 100 \mul. Se analizaron los datos de unión competitiva introduciendo los datos en una ecuación logística de cuatro parámetros. Los datos se presentan en términos de valores de pCI_{50} (logaritmo negativo de la concentración de compuesto que inhibe [^{125}I]eotaxina en un 50%) de al menos dos experimentos.
(b) Ensayo de quimiotaxia de eosinófilos
Los compuestos se evaluaron para determinar su efecto inhibidor sobre la quimiotaxia de los eosinófilos. Los eosinófilos se purificaron a partir de sangre periférica humana mediante extracción de células CD16 estándar usando una columna de separación celular Miltenyi y un imán magnético Super Macs tal como se ha descrito anteriormente (Motegi y Kita, 1998; J. Immunology. 161: 4340-6). Las células se volvieron a suspender en solución de RPMI 1640/10% de FCS y se incubaron con calceína-AM (Molecular Probes) a 37ºC durante 30 minutos. Tras la incubación, los eosinófilos se centrifugaron a 400 g durante 5 minutos y se volvieron a suspender en RPMI/FCS a 2,2 millones/ml. Después se incubaron las células en presencia de una concentración creciente de los compuestos (1 pM a 30 \muM) a 37ºC durante 30 minutos. Para las respuestas de control, las células se incubaron solo con RPMI/FCS. Se añadió el agonista eotaxina (una concentración de CE_{80}) a la cámara inferior de una placa de quimitaxis de 96 pocillos (filtro de 5 \mum: Receptor Technologies). Se añadieron los eosinófilos (50 ml de 2 millones/ml de células) a la cámara superior de la placa con filtro y se incubaron a 37ºC durante 45 minutos. Se eliminaron las células que quedaban sobre el filtro de quimiotaxia y se cuantificó el número de eosinófilos que había migrado leyendo la placa en un lector fluorescencia de placas. Se analizaron las curvas de Inhibición para determinar el efecto de los compuestos sobre la quimiotaxia de los eosinófilos introduciendo los datos en una ecuación logística de cuatro parámetros. Se generaron valores de pK_{i} de la función (fpk_{i}) usando la ecuación siguiente (Lazareno y Birdsall, 1995. Br. J. Pharmacol 109: 1110-9).
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Los compuestos de los Ejemplos se analizaron en los ensayos de unión de CCR-3 y/o de quimiotaxia de eosinófilos (ensayos (a) y (b)). Los compuestos de los Ejemplos que se analizaron en el ensayo de unión de CCR-3 habitualmente poseían valores de pIC_{50} en el intervalo de 5,0-10,0. Los compuestos de los Ejemplos analizados en el ensayo de quimiotaxia CCR-3 de eosinófilos poseían valores de fpK_{i} como los que se proporcionan en la tabla siguiente:
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Los ejemplos de estados de enfermedad en los que el compuesto de la invención tiene efectos antiinflamatorios beneficiosos potenciales incluyen enfermedades de las vías respiratorias tales como bronquitis (que incluye bronquitis crónica), bronquiectasia, asma (que incluye reacciones alérgicas inducidas por alérgenos), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, sinusitis y rinitis. Otros estados de enfermedad relevantes incluyen enfermedades del tubo gastrointestinal tales como enfermedades inflamatorias del intestino que incluyen enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y enfermedades inflamatorias intestinales secundarias a la exposición a radiación o a la exposición a alérgenos.
Además, el compuesto de la invención puede usarse para tratar nefritis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema, dermatitis alérgica y reacciones de hipersensibilidad y enfermedades del sistema nervioso central que tienen un componente inflamatorio (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, meningitis, esclerosis múltiple), demencia por VIH y SIDA. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en el tratamiento de poliposis nasal, conjuntivitis o prurito.
Otros ejemplos de estados de enfermedad en los que el compuesto de la invención tiene efectos potencialmente beneficiosos incluyen afecciones cardiovasculares tales como aterosclerosis, enfermedad vascular periférica y síndrome hipereosinófilo idiopático. Otras enfermedades para las que el compuesto de la presente invención puede ser beneficioso son otras enfermedades hipereosinófilas tales como síndrome de Churg-strauss, además, habitualmente se encuentra eosinofilia en enfermedades parasitarias, especialmente en infecciones por helmintos, y así el compuesto de la presente invención puede ser de utilidad en el tratamiento de inflamación que surge por estados hipereosinófilos de enfermedades tales como quiste hidatídico (Echinococcus sp.), infecciones por tenia (Taenia sp.), infecciones esquistosomas (esquistosomiasis), y nemátodos (lombrices) tales como: lombrices (Ancylostoma sp.), Ascaris, Strongiloides, Trichinella, y en particular filariasis linfáticas que incluyen Onchocerca, Brugia, Wucheria (elefantiasis).
Los compuestos de la invención pueden ser de utilidad como agente inmunosupresor y así se pueden usar en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como rechazo de tejidos en aloinjertos tras el transplante, artritis reumatoide y diabetes.
Los compuestos de la invención también pueden ser de utilidad en la inhibición de metástasis.
Las enfermedades de interés principal incluyen asma, EPOC y enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias superiores que incluyen rinitis estacional y perenne.
Las enfermedades preferidas de interés principal incluyen asma y enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias superiores que incluyen rinitis estacional y perenne.
Otras enfermedades también de interés principal incluyen enfermedades inflamatorias del tubo gastrointestinal tales como enfermedad inflamatoria del intestino.
Los expertos en la técnica apreciarán que cuando se hace referencia en el presente documento a tratamiento o terapia se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de afecciones establecidas.
Tal como se menciona anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) son útiles como agentes terapéuticos.
Así, se proporciona como aspecto adicional de la invención un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo para usar como agente terapéutico activo.
También por lo tanto se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de afecciones inflamatorias, por ejemplo asma o rinitis.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias, por ejemplo asma o rinitis.
En un aspecto adicional o alternativo de la descripción, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano o animal que padece o susceptible a una afección inflamatoria condición por ejemplo asma o rinitis, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse para su administración de cualquier forma conveniente.
Así, se proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
La descripción también proporciona un procedimiento para preparar dicha formulación farmacéutica que comprende mezclar el compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse, por ejemplo, para la administración oral, inhalada, intranasal, bucal, parenteral o rectal, preferiblemente para la administración oral.
Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, sirope, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón, celulosa o polivinilpirrolidona; cargas por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico o sorbitol; lubricantes por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes por ejemplo, almidón de patata, croscarmelosa sódica o almidón glicolato sódico; o agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos notorios en la técnica.
Las preparaciones orales líquidas pueden ser en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o pueden presentar en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa, glucosa/jarabe de azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monoleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; o conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales tamponadoras, agentes colorantes y/o edulcorantes (por ejemplo manitol) según sea apropiado.
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Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar forma de comprimidos o pastillas, formuladas de modo convencional.
Los compuestos también pueden formularse en forma de supositorios que, por ejemplo, contengan bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden formularse para la administración parenteral, mediante inyección embolada o por infusión continua y pueden presentarse en forma monodosis, por ejemplo en forma de ampollas, viales, infusiones de volumen reducido o jeringuillas previamente cargadas, o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como soluciones, suspensiones, o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como antioxidantes, tampones, agentes antimicrobianos y/o agentes de ajuste de la tonicidad. De forma alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, apirógena, antes de usar. La presentación sólida seca puede prepararse introduciendo un polvo estéril de forma aséptica en envases estériles individuales o introduciendo una solución estéril de forma aséptica en cada envase y liofilizando.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden usarse combinados con otros agentes terapéuticos, por ejemplo agentes antihistamínicos, agentes anticolinérgicos, agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, por ejemplo fluticasona propionato, beclometasona dipropionato, mometasona furoato, triamcinolona acetonida o budesonida; o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) por ejemplo cromoglicato sódico, nedocromil sodio, inhibidores de PDE-4, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de beta-2 integrina y agonistas de adenosin 2a; o agentes beta adrenérgicos tales como salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalina y sus sales; o agentes antiinfecciosos por ejemplo agentes antibióticos y agentes antivirales. Se apreciará que cuando los compuestos de la presente invención se administran combinados con otros agentes terapéuticos, normalmente administrados por vía inhalada o intranasal, que la composición farmacéutica resultante puede administrarse por vía inhalada o intranasal.
Los compuestos de la invención de forma conveniente pueden administrarse en cantidades de, por ejemplo, 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, y con cualquier frecuencia apropiada por ejemplo 1 a 4 veces al día. La posología concreta por supuesto dependerá de factores tales como la indicación terapéutica, la edad y estado del paciente, y la vía de administración particular que se elija.
En toda la descripción y las reivindicaciones siguientes, a no ser que el contexto exija lo contrario, la palabra "comprenden" y sus variaciones tales como 'comprende' y 'comprendiendo', se entenderá que implican la inclusión de un número entero o intervalo o grupo de números enteros pero no la exclusión de ningún otro número entero o intervalo o grupo o intervalos de números enteros.
La invención se ilustra mediante referencia, pero en modo alguno se limita a los siguientes Ejemplos.
Para evitar dudas, el enlace libre de los grupos R^{1} tal como se presentan en las Tablas significa el punto de unión de los grupos R^{1} al resto de la molécula.
Debería observarse que, para mayor claridad, los compuestos de las Descripciones y de los Ejemplos se nombran por número, por ejemplo "Descripción 3" y "Ejemplo 26". Las estructuras de los compuestos de los Ejemplos a los que se hace referencia se incluyen en las Tablas 1 a 9.
Detalles experimentales generales Columna de HPLC preparativa automatizada dirigida por masas, condiciones y eluyente
La cromatografía de líquidos de alta resolución automatizada dirigida por masas se realizó usando una columna LCABZ+ 5 \mum (5 cm x 10 mm de diámetro interno), empleando una elución en gradiente usando sistemas de dos disolventes, (A) 0,1% de ácido fórmico en agua, y (B) 95% de acetonitrilo y 0,5% de ácido fórmico en agua, a un caudal de 8 ml minuto-^{1}. La espectrometría de masas se realizó usando un espectrómetro de masas VG Platform, con un detector de dispositivo de fotodiodos HP1100 y un distribuidor de flujo exacto.
Sistema de CL/EM
Se usó el siguiente sistema de cromatografía de líquidos y espectroscopia de masas (CL/EM): Este sistema usaba una columna de 3 \mum ABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm de diámetro interno), eluyendo con los disolventes: A - 0,1% v/v de ácido fórmico + 0,077% p/v de acetato de amonio en agua; y B - 95:5 acetonitrilo:agua + 0,05% v/v de ácido fórmico, a un caudal de 3 ml por minuto. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: 100% A durante 0,7 minutos; mezclas de A+B, perfil de gradiente 0-100% de B durante 3,5 minutos; mantener a 100% de B durante 1,1 minuto; volver a 100% de A durante 0,2 minutos. El sistema de CL/EM usaba un espectrómetro de micromasas, con modo de ionización por electrospray, cambio entre ionización positiva y negativa, intervalo de masas 80-1000 a.m.u.
Espectros de masas por termospray
Los espectros de masas por termospray se determinaron en un espectrómetro de masas HP 5989A, termospray positivo, temperatura de la fuente 250ºC, temperaturas de la sonda 120ºC (vástago), 190ºC (punta), intervalo de detección de masas 100-850 a.m.u. Los compuestos se inyectaron en 10 \mul de una mezcla de disolventes que comprendían 65% de metanol y 35% de acetato de amonio acuoso 0,05 M, con un caudal de 0,7 ml/minuto.
Extracción en fase sólida (intercambio iónico)
"SCX" se refiere a un cartucho de extracción de fases sólidas Isolute Flash SCX-2. Todas las temperaturas son
en ºC.
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Descripciones
Descripción 1
2,2,2-Trifluoro-N-(morfolin-2-ilmetil)acetamida
A una solución en agitación de morfolin-2-ilmetilamina (3,1 g) en metanol (70 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió una solución en éter de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoroacetato de etilo (5 ml en 20 ml de éter) que se había lavado con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera, y se secó. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 22ºC antes de eliminar todos los compuestos volátiles a vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y los compuestos volátiles se volvieron a eliminar a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma crujiente blanca (4,9 g). Espectro de masas por termospray m/z 213 [MH^{+}].
Descripción 2
N-{[4-(3,4-Diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solución en agitación de la Descripción 1 (3,3 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió carbonato potásico (2,46 g) y yoduro sódico (2,12 g). Una solución de cloruro de 3,4-diclorobencilo (2 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió gota a gota a la mezcla. La mezcla se agitó a 22ºC durante 18 horas antes de eliminar los compuestos volátiles a vacío. El residuo se fraccionó entre diclorometano (100 ml) y solución acuosa saturada de carbonato sódico (50 ml). La fase orgánica posteriormente se lavó con más solución acuosa saturada de carbonato sódico (2x50 ml) y agua (50 ml) antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y evaporar el disolvente a vacío proporcionando un aceite amarillo pálido. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en Biotage en un cartucho de sílice de 90 g eluyendo con 25% de acetato de etilo en ciclohexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,97 g). Tr en la CL/EM 2,63 minutos, espectro de masas m/z 371 [MH^{+}].
Descripción 3
[4-(3,4-Diclorobencil)morfolin-2-il]metilamina
A una solución en agitación de la Descripción 2 (2,97 g) en metanol (15 ml) y agua (5 ml) se añadió carbonato potásico (5,53 g). La mezcla se agitó a 22ºC durante 18 horas antes de eliminar el metanol a vacío. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml) antes de secar sobre sulfato sódico, filtrar y evaporar el disolvente a vacío proporcionando un aceite amarillo pálido. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en Biotage en un cartucho de sílice de 90 g eluyendo con 75:8:1 de diclorometano/etanol/solución de amoniaco 0,880. Las fracciones relevantes se combinaron y el disolvente se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,85 g). Tr en la CL/EM 1,77 minutos, espectro de masas m/z 275 [MH^{+}].
Descripción 4
[4-(3,4-Diclorobencil)morfolin-2-il]metilamina (síntesis alternativa)
Una mezcla de 2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol (Chem Abs N.º 40172-06-3, 0,980 g) y 2-(oxiran-2-ilmetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,10 g) se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La masa sólida resultante se trató con ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) después se agitó a 150ºC durante 24 horas. La mezcla se trató con agua (100 ml) después se lavó con acetato de etilo (2x100 ml). La fase acuosa oscura se basificó a \simpH 12 usando hidróxido sódico acuoso 5 M, después se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite marrón (1,02 g). Espectro de masas m/z 275 (MH+).
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Descripción 5
1-[(2S)-4-(3,4-Diclorobencil)morfolin-2-il]metilamina
La Descripción 3 (mezcla racémica, 8 g) se separó en sus enantiómeros únicos mediante HPLC quiral preparativa. La separación se realizó usando una columna de 2'' x 22 cm Chiralpak AD de 20 \mum, un sistema de DAC de Merck previamente empaquetado, eluyendo con 95:5:0,1 (v/v) heptano:etanol absoluto: dietilamina (caudal: 55 ml/minuto durante 40 minutos, detección por UV 225 nm); preparación de la carga de muestras: 400 mg de muestra en 20 ml 3:2 (v/v) de etanol absoluto: sistema de eluyentes. El compuesto del título (2,49 g) se obtuvo de la forma siguiente: tiempo de retención en la HPLC preparativa 23,0 minutos.
Descripción 5
Procedimiento alternativo
Una suspensión de la Descripción 7 (1,00 g) en agua (8,5 ml) se calentó a 75ºC y después se trató gota a gota con ácido sulfúrico concentrado (2,5 ml). La mezcla después se calentó a reflujo. Después de 23 horas la mezcla de reacción se enfrió a 22ºC y después se trató con diclorometano (6 ml). Después se añadió solución de amoniaco 880 (7 ml) gota a gota con refrigeración. Se añadió más diclorometano (10 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con más diclorometano (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y después se evaporó a sequedad. El residuo se volvió a disolver en diclorometano y el disolvente se volvió a evaporar proporcionando el producto en forma de un aceite (662 mg).
Descripción 6
Sal 1-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metanamina con ácido D-tartárico 1:1
La Descripción 3 (0,613 g) se disolvió en metanol (12,3 ml). Se añadió ácido D-tartárico (0,335 g) y la suspensión se calentó a reflujo durante 50 minutos. La mezcla se dejó enfriar a 0-5ºC y el precipitado se aisló por filtración proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,4 g). ee: 76% de ee en HPLC analítica quiral (columna Chiralpak AD, 4,6x250 mm, eluyente 50:50:0,1 de MeOH:EtOH:Butilamina, caudal de 0,5 ml/minuto, detección por UV a 220 nm), Tr 8,9 minutos.
Descripción 7
2-[4-(3,4-Dicloro-bencil)-morfolin-2-ilmetil]-isoindol-1,3-diona
Una mezcla de 2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol (2,038 g) y (S)-2-(oxiran-2-ilmetil)-1H-isoindol-1,3 (2H)-diona (2,032 g) en tetrahidrofurano (3,3 ml) se agitó y se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Después de 21,5 horas se añadió más tetrahidrofurano (12,5 ml) y la mezcla se enfrió a 3ºC. Se añadió trifenilfosfina (2,793 g) y la mezcla se agitó hasta que se disolvió todo el sólido. Después se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (2,1 ml) durante 12 minutos manteniendo la temperatura a <7ºC. Después de 2,25 horas, la mezcla se dejó calentar a 22ºC. Después de 5,3 horas más, se añadieron trifenilfosfina (121 mg) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,09 ml). Después de 22,5 horas la mezcla de reacción se concentró casi a sequedad. Se añadió propan-2-ol (12 ml) y se repitió la concentración, esto se repitió una vez más. Se añadió más propan-2-ol (12 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC. Después de 0,5 horas la suspensión se enfrió a 22ºC y, después de otras 2 horas, el producto se recolectó por filtración. El lecho se lavó con propan-2-ol (2x4 ml) y después se secó a vacío a 40ºC proporcionando el producto, (2,622 g).
Descripción 8
[4-(3,4-Diclorobencil)morfolin-2-il]metilcarbamato de 4-nitrofenilo
Se añadió trietilamina (0,09 ml) a una solución de la Descripción 3 (0,150 g, 0,545 mmol) en diclorometano (3 ml) agitando a 20ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,121 g) en diclorometano (1 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 0ºC. La solución se dejó calentar a 20ºC, se lavó con salmuera (4 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en Biotage sobre gel de sílice, eluyendo con 35% de acetato de etilo en ciclohexano, proporcionó el compuesto del título (0,2 g). CL-EM: Tr 3,1 minutos. Espectro de masas m/z 441 [MH^{+}].
Descripción 9
[(2S)-4-(3,4-Diclorobencil)morfolin-2-il]metilcarbamato de 4-nitrofenilo
La Descripción 9 se preparó de forma análoga a la Descripción 8 a partir de la Descripción 5 (0,225 g) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,182 g) proporcionando el compuesto del título (0,2 g). Tr en la CL-EM 3,1 minutos. Espectro de masas m/z 441 [MH^{+}].
Descripción 10
[(2S)-4-(3,4-Difluorobencil)morfolin-2-il]metilamina
La Descripción 10 se preparó de forma análoga a la de la Descripción 5. Tiempo de retención en la HPLC preparativa 28,3 minutos.
Descripción 11
[(2S)-4-(3,4-Difluorobencil)morfolin-2-il]metilcarbamato de 4-nitrofenilo
La Descripción 11 se preparó de forma análoga a la Descripción 9 a partir de la Descripción 10 y cloroformiato de 4-nitrofenilo. Tr en la CL-EM 2,52 minutos. Espectro de masas m/z 408 [MH^{+}].
Descripción 12
[(2S)-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metilamina
La Descripción 12 se preparó de forma análoga a la de la Descripción 5. Tiempo de retención en la HPLC quiral preparativa 26,1 minutos.
Descripción 13
{(2S)-4-[(5-clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metilamina
La Descripción 13 se preparó de forma análoga a la de la Descripción 5. Tiempo de retención en la HPLC quiral preparativa 25,2 minutos.
Descripción 14
[(2S)-4-[(5-Clorotien-2-il)metil]morfolin-2-il]metilcarbamato de 4-nitrofenilo
La Descripción 14 se preparó de forma análoga a la Descripción 9 a partir de la Descripción 13 y cloroformiato de 4-nitrofenilo. Tr en la CL-EM 2,58 minutos. Espectro de masas m/z 412 [MH^{+}].
Descripción 16
Éster terc-butílico del acido [(2S)-4-(3-cloro-4-fluoro-bencil)morfolin-2-ilmetil]carbámico 
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31 
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Una solución de éster 1,1-dimetílico del ácido (R)-(2-morfolinilmetil)-carbámico [CAS 186202-57-3] (0,26 g) en diclorometano (5 ml) se trató con trietilamina (0,167 ml) y bromuro de 3-cloro-4-fluorobencilo (0,27 g). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla se purificó aplicándola directamente a un cartucho de intercambio iónico SCX (10 g), eluyendo con metanol seguido de 10% de amoniaco 0,880/metanol. La fracción básica se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título (0,37 g) en forma de una goma incolora. L-EM: Tr = 2,46 minutos. Espectro de masas m/z 359 [MH^{+}].
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Descripción 17
C-[(2S)-4-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-morfolin-2-il]-metilamina
32
Una solución de la Descripción 16 (0,36 g) en diclorometano (1 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y se dejó reposar durante 1 hora. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se fraccionó entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso; se separaron las fases y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título (0,25 g) en forma de una goma incolora. CL-EM: Tr = 0,70 minutos. Espectro de masas m/z 259[MH^{+}].
Descripción 18
Éster 4-nitrofenílico del ácido [(2S)-4-(3-cloro-4-fluoro-bencil)morfolin-2-ilmetil]carbámico
33
Una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,102 g) en diclorometano anhidro (5 ml) a 0ºC se trató, gota a gota, con una solución de la Descripción 17 (0,13 g) y trietilamina (0,070 ml) en diclorometano anhidro (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas la mezcla se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (cartucho Varian Bond-Elut, 5 g), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano proporcionó el compuesto del título (0,19 g) en forma de un aceite incoloro. CL-EM: Tr = 2,66 minutos. Espectro de masas m/z 424 [MH^{+}].
Descripción 19
Amida del ácido 2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
34
Ácido 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (Bull. Soc. Chim. Fr. (1976), (11-12, Pt. 2), 1831-2) (0,127 g) se calentó a reflujo con cloruro de tionilo (2 ml) agitando en atmósfera de nitrógeno durante 1,75 horas. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (8 ml). Se añadió amoniaco 0,880 (1 ml) a la solución en agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se evaporó a sequedad a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,160 g). RMN (D_{4}-MeOH) \delta 8,0 (1H,CH); 4,2 (3H,CH_{3}).
Descripción 20
Clorhidrato de C-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)metilamina
35
Una solución de la Descripción 19 (0,160 g) en éter de bis(2-metoxietilo) (diglima, 5 ml) se trató con borohidruro de litio (0,066 g) y se calentó a reflujo (baño de aceite 155ºC). Se añadió metanol (0,45 ml) con precaución, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas agitando en atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (0,5 ml) a la mezcla fría, y la mezcla se diluyó con metanol (10 ml). La solución se aplicó directamente a un cartucho Isolute SCX de intercambio iónico (10 g) (previamente eluido con metanol) y se eluyó con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La fracción de amoniaco en metanol se evaporó a volumen reducido (aproximadamente 2 ml), se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 5 N (1 ml) , y se evaporó a sequedad a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,026 g). RMN (D_{4}-MeOH) \delta 7,7 (1H, CH); 4,2 (3H,CH_{3}); 4,24, (2H,CH_{2}).
Descripción 21
Clorhidrato de C-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)metilamina
36
Una solución de 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (Bull. Chem. Soc. Jap. (1972), 45(8), 2577-9) (0,050 g) en éter de bis(2-metoxietilo) (diglima, 2 ml) se trató con borohidruro de litio (0,0264 g) y se calentó a reflujo (baño de aceite 155ºC). Se añadió metanol (0,18 ml) gota a gota en dos porciones después de 5 minutos y 35 minutos, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas agitando en atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (0,2 ml) gota a gota a la mezcla fría, y la mezcla se diluyó con metanol (2 ml). La solución se aplicó directamente a un cartucho Isolute SCX de intercambio iónico (5 g) (previamente eluido con metanol) y se eluyó con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La fracción de amoniaco en metanol se evaporó a volumen reducido (aproximadamente 1 ml), se acidificó con cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (1 ml), y se evaporó a sequedad a vacío proporcionando el compuesto del título (0,030 g). Espectro de masas por termospray m/z 113 [MH^{+}]
Descripción 22
Éster terc-butílico del acido (N-hidroxicarbamimidoilmetil)carbámico
37
A una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-2-aminoacetonitrilo (20,0 g) en etanol absoluto (200 ml) se añadió una solución de hidroxilamina (9,0 g) y carbonato potásico (17,6 g) en agua (50 ml). La solución se calentó a reflujo durante 2 días. El etanol absoluto se eliminó a vacío y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se eliminó parcialmente a vacío hasta que se formó un precipitado. La suspensión se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con acetato de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12,84 g). Espectro de masas por termospray m/z 190 [MH^{+}].
Descripción 23
Clorhidrato de éster etílico del ácido 5-aminometil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico
38
Éster 5-[[[1,1,dimetiletoxi)carbonil]amino]metil]etílico del ácido 1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (preparado tal como se describe en J. Org. Chem (1995),60 (10),3112-20) (0,408 g) se disolvió en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (10 ml), y la solución se agitó a 20ºC durante 0,75 horas. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (0,347 g). RMN de ^{1}H (D_{6} DMSO, 400 MHz) \delta 1,32 (3H, t, J=7Hz,CH_{3}), 4,42 (2H, q, J=7Hz, CH_{2}), 4,58 (2H, s, CH_{2}) y 9,04 (3H, br s, NH_{3}^{+}).
Descripción 24
Éster terc-butílico del acido [5-(5-metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]carbámico
39
A una solución de la Descripción 22 (0,373 g) y 5-metilisoxazol-3-carboxilato etílico (0,305 g) en etanol absoluto (6 ml) se añadió etóxido sódico (solución al 21% en peso en etanol, 0,186 ml). A la solución se añadieron tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo previamente secados (0,5 g). La suspensión se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con metanol (50 ml). El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (75 ml) y la solución se lavó con hidróxido sódico acuoso 2 N (25 ml), ácido clorhídrico 2 N (25 ml), y agua (25 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,250 g). Tr en la CL/EM 2,7 minutos m/z 298 [MNH4^{+}].
Descripción 25
Clorhidrato de C-[5-(5-metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-metilamina
40
La Descripción 24 se disolvió en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (3 ml), y la solución se agitó a 20ºC durante 1,25 horas. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,103 g). Espectro de masas por termospray m/z 181 [MH^{+}].
Descripción 26
Éster etílico del ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
41
A una solución de la Descripción 22 (1,0 g) en etanol absoluto (9 ml) y etóxido sódico (solución al 21% en peso en etanol, 0,5 ml) se añadió oxalato de dietilo (2,8 ml). Se añadieron tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo previamente secados (2 g), y la suspensión se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con etanol absoluto (20 ml). El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (75 ml) y la solución se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (25 ml), ácido clorhídrico 2 N (25 ml), y agua (25 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,418 g). Tr en la CL/EM 2,65 minutos m/z 289 [MNH4 ^{+}].
Descripción 27
Clorhidrato de éster etílico del ácido 3-aminometil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
42
La Descripción 26 se disolvió en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (6 ml), y la solución se agitó a 20ºC durante 1,25 horas. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (0,251 g). RMN de ^{1}H (D_{6} DMSO, 400 MHz) \delta 1,34 (3H, t, J=6Hz, CH_{3}), 4,37 (2H, s,CH_{2}), 4,45 (2H,q, J=6Hz,CH_{2}) y 8,84 (3H, br s, NH_{3+}).
Descripción 28
Etilamida del ácido 3-aminometil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
43
A una solución de la Descripción 27 (0,051 g) en etanol absoluto (5 ml) se añadió clorhidrato de etilamina (0,2 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,44 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en un vial sellado (Reactivial^{TM}). La solución se aplicó del mismo modo sobre cartuchos de intercambio iónico de ácido sulfónico (2x10 g de Isolute SCX, previamente tratado con metanol). Los cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol, y las fracciones básicas se evaporaron a vacío proporcionando el compuesto del título (0,037 g). RMN de ^{1}H (D_{6} DMSO, 400 MHz) \delta 1,10 (3H, t, J=6Hz, CH_{3}), 3,25 (2H ocultado por el disolvente, q, J=6Hz,CH_{2}), 3,87 (2H,s, CH_{2}) y 9,41 (3H, br s, NH_{3}^{+}).
Descripción 29
(1-Metil-pirazol-3-carboxamida) [N. º CAS 89179-62-4]
44
Una solución de 1-H-pirazol-3-carboxamida [N. º CAS:33064-36-7] (0,1 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se trató con carbonato potásico (0,12 g) y yoduro metílico (0,062 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). La fase acuosa se evaporó a vacío y el sólido se trituró con acetato de etilo; los extractos se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título (0,08 g) en forma de un aceite incoloro que contenía aproximadamente,10% de material inicial sin reaccionar (1-H-pirazol-3-carboxamida). CL-EM: Tr = 0,7 minutos. Espectro de masas
m/z 126 [MH^{+}].
Descripción 30
(1-Metil-pirazol-3-metanamina)
45
Una solución de la Descripción 29 (0,08 g) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se trató con una solución 1 M de complejo de boro/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (3,5 ml) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 18 horas. Al enfriar la mezcla, se inactivó con precaución mediante la adición gota a gota de metanol seguido de ácido clorhídrico 2 N. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se basificó con trietilamina y se concentró a vacío. La mezcla se disolvió en un pequeño volumen de metanol aplicado sobre un cartucho de intercambio iónico SCX con ácido sulfónico (10 g), eluyendo con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La fracción básica se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título (0,054 g) en forma de un aceite incoloro que también contenía aproximadamente 10% de 1 H-pirazol-3-metanamina [N.º CAS 37599-58-9]. RMN de ^{1}H (D_{4}MeOH), \delta 3,84 (2H, s, CH_{2}); 3,86 (3H, s, Me); 6,28 (1H, m, Ar); 7,53 (1H, m, Ar).
Descripción 31
(5-Metil-pirazol-3-metanamina) 
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46
La Descripción 31 se preparó de forma similar a la Descripción 30 a partir de 5-metil-pirazol-3-carboxamida [N. º CAS 4027-56-9] (0,09 g) proporcionando el compuesto del título (0,035 g) en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (D_{4}MeOH), \delta: 2,08 (3H, s, Me); 3,70 (2H, s, CH_{2}); 5,9 (1H, m, Ar).
Descripción 32
Éster etílico del ácido 5-aminometil-isoxazol-3-carboxílico
47
A una solución en agitación de éster etílico del ácido 5-(terc-butoxicarbonilaminometil)-isoxazol-3-carboxílico (1,954 g) (documento EP 0451790) en etanol (15 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1,4-dioxano (23 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 22 horas y el disolvente se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título (1,128 g) en forma de un sólido marrón claro. RMN de ^{1}H (400MHz, D_{6} DMSO) 8,86 \delta (3H, br.s, NH_{3+}) 7,05\delta (1H, s, CH) 4,41-4,33 \delta (4H, q + br. q, 2xCH_{2}) 1,32\delta (3H, t, CH_{3}).
Descripción 33
Éster etílico del ácido 5-dialilaminometil-furan-3-carboxílico
48
A una solución de éster etílico del ácido 5-formil-3-furancarboxílico (preparado tal como se describe en Tetrahedron (1996), 52 (12), 4245-56) (1,61 g) en diclorometano (20 ml) se añadió diallilamina (1,18 ml). La solución se trató con ácido acético glacial (0,55 ml) y después triacetoxiborohidruro sódico (4,2 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La suspensión se trató con etanol (80 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se fraccionó entre acetato de etilo (200 ml) e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (100 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y salmuera (50 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol y se aplicó igualmente sobre cartuchos de intercambio iónico SCX con ácido sulfónico (10 g x 4, pretratados con metanol). Los cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol; la evaporación de las fracciones básicas a vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite móvil (2,06 g). Tr en la CL/EM 1,76 minutos m/z 250 [MH^{+}].
Descripción 34
Éster etílico del ácido 5-aminometil-furan-3-carboxílico
49
A una solución de la Descripción 33 en diclorometano (15 ml) se añadió ácido N,N-dimetilbarbitúrico (4,49 g). A la suspensión se añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0,130 g). La mezcla se calentó a 35ºC en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Se añadió una cantidad adicional de tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0,150 g) se añadió y la mezcla se calentó durante otras 2 horas. La mezcla se aplicó igualmente sobre cartuchos de intercambio iónico SCX con ácido sulfónico (10 g x 6, previamente tratados con metanol). Los cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol; la evaporación de las fracciones básicas a vacío proporcionó un aceite naranja. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida en Biotage en un cartucho de gel de sílice 40 g, eluyendo con 5% de metanol en cloroformo proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,573 g). Espectro de masas por termospray m/z 170 [MH^{+}].
Descripción 35
Éster terc-butílico del acido (5-etilcarbamoil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-carbámico 
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50 
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A una solución de éster etílico del ácido 5-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]metil]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (preparado tal como se describe en JOC (1995), 60(10), 3112-20) (0,150 g) en metanol (5 ml) se añadió una solución 2,0 M de etilamina en tetrahidrofurano (3 ml). La solución se dejó reposar a 20ºC durante 1,5 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación usando una corriente de nitrógeno proporcionando el compuesto del título en forma de una goma amarilla (0,139 g). Tr en la CL/EM 2,13 minutos m/z 288 [MNH4^{+}].
Descripción 36
Clorhidrato de etilamida del ácido 5-aminometil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico 
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51 
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La Descripción 35 (0,133 g) se disolvió en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (5 ml). La solución se dejó reposar a 20ºC durante 40 minutos. El disolvente se eliminó mediante evaporación usando una corriente de nitrógeno proporcionando el compuesto del título (0,113 g). Espectro de masas por termospray m/z 188 [MNH4^{+}].
Descripción 37
Clorhidrato de 2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)etilamina 
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52 
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La Descripción 38 se disolvió en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (5 ml). La solución se agitó a 20ºC durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de una goma marrón (0,348 g). RMN de ^{1}H (D_{6} DMSO, 400 MHz) \delta 2,60 (3H, s), 3,20 (4H, m), 8,33 (3H, br s).
\newpage
Descripción 38
Éster terc-butílico del acido [2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)etillcarbámico 
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53 
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A una solución de la Descripción 39 (0,8 g) en piridina (8 ml) a 0ºC se añadió cloruro de tionilo (0,36 ml). La suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y después se dejó calentar a 20ºC durante 8 horas. Se calentó una porción de la mezcla (6 ml) a 120ºC durante 15-20 minutos. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante SPE sobre sílice (10 g) eluyendo con 4:1 a 0:1 de ciclohexano a acetato de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite marrón (0,387 g). CL/EM: Tr 2,26 minutos m/z 228 [MH^{+}].
Descripción 39
Éster terc-butílico del acido [3-(N'-acetil-hidrazino)-3-oxo-propil]carbámico 
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54 
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A una suspensión de 1,1-carbonildiimidazol (2,825 g) en anhidro tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC se añadió N-terc-butoxicarbonil-beta-alanina (3,379 g) en porciones durante 5 minutos. La suspensión se dejó calentar a 20ºC y se agitó durante 15 minutos. A la solución resultante se añadió hidrazida acética (1,32 g). La mezcla se agitó a 20ºC durante 5 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante biotage (90 g) eluyendo con acetato de etilo a 5% de metanol en cloroformo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,435 g). CL/EM: Tr 1,85 minutos m/z 246 [MH^{+}].
Descripción 40
1-(5-clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-3-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-ilmetil] urea 
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55 
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Una mezcla de anhídrido cloroacético (0,488 g) y el Ejemplo 31 (0,149 g) se calentó a 85ºC con un condensador de aire durante 5 horas, después se dejó reposar a 20ºC durante 18 horas. El sólido marrón se disolvió en acetato de etilo y se purificó usando un cartucho de sílice SPE (20 g) que se eluyó sucesivamente con acetato de etilo (200 ml), acetonitrilo (200 ml) y acetona (400 ml). Las fracciones de acetona se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título (0,061 g) en forma de una goma marrón. CL/EM: Tr 2,27 minutos. Espectro de masas
m/z 448 [MH^{+}].
\newpage
Descripción 41
Clorhidrato de 1-[4-(3,4-dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]-3-(4-hidrazinocarbonil-furan-2-ilmetil)urea
56
A la Descripción 42 (0,789 g) se añadió ácido clorhídrico 4,0 M en dioxano (20 ml). A la suspensión se añadió metanol (20 ml). La solución se agitó a 20ºC durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,97 g). Tr en la CL/EM 2,20 minutos m/z 456 [MH^{+}].
Descripción 42
Éster terc-butílico del acido N'-(5-{3-[4-(3,4-Dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]ureidometil}furan-3-carbonil)hidrazincarboxílico
57
A una solución del Ejemplo 85 (0,777 g) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (0,237 g), diisopropiletilamina (0,255 ml) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,422 g). La solución se agitó a 20ºC durante 5-10 minutos y después se trató con t-butilcarbazida (0,233 g). La solución se agitó a 20ºC durante 24 horas. La mezcla se aplicó igualmente sobre cartuchos de intercambio iónico SCX con ácido sulfónico (10 g x 3 Isolute SCX, previamente tratados con metanol). Los cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. El disolvente se eliminó a vacío a partir de las fracciones básicas. El residuo se purificó adicionalmente mediante SPE de sílice (10 g x 2) eluyendo secuencialmente con 2:1 ciclohexano:acetato de etilo, acetato de etilo, 20:1 cloroformo:metanol proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,789 g). Tr en la CL/EM 2,54 minutos m/z 556 [MH^{+}].
Descripción 43
1-[4-(N'-Formil-hidrazinocarbonil)furan-2-ilmetil]-3-[(2S)-4-(3,4-dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil] urea
58
A una solución del Ejemplo 85 (0,110 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (0,031 g), N,N-diisopropiletilamina (0,04 ml) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,044 g). La solución se agitó a 20ºC durante 2-3 minutos y después se trató con formilhidrazina (25 mg). La solución se dejó reposar a 20ºC durante 7 días. La mezcla se aplicó sobre intercambio iónico con ácido sulfónico (10 g, Isolute SCX, previamente tratado con metanol) y el cartucho se eluyó con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. El disolvente se eliminó de la fracción básica a vacío proporcionando el compuesto del título (0,123 g). CL/EM: Tr 2,08 minutos m/z 484 [MH^{+}].
Descripción 44
Metilamida del ácido 5-aminometiltiofen-3-carboxílico 
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59
A una solución de la Descripción 45 (0,366 g) en metanol (8 ml) se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (4 ml). La solución se dejó reposar a 20ºC durante 3 horas. La solución se neutralizó a pH7 usando ácido clorhídrico acuoso 2 M. La solución neutralizada se aplicó a intercambio iónico con ácido sulfónico (10x3, Isolute SCX, previamente tratado con metanol) y los cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. El disolvente se eliminó de la fracción básica a vacío proporcionando el compuesto del título (0,232 g). RMN de ^{1}H (D_{6} DMSO, 400 MHz) \delta 2,75 (3H, d, J=4Hz), 3,85 (2H, s), 7,3 (1H,s), 7,85 (1H,s), 8,2 (1H, q, J=4Hz).
Descripción 45
Metilamida del ácido 5-[(2,2,2-trifluoroacetilamino)metil]-tiofen-3-carboxílico 
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60
A una suspensión de N-metil-3-tiofencarboxamida (1,12 g) (preparada de acuerdo con J. Org. Chem. (1976), 41 (23), 3668-74) en ácido sulfúrico acuoso concentrado (25 ml) a 0-5ºC se añadió N-(hidroximatil)trifluoroacetamida (1,134 g). La suspensión se dejó calentar a 20ºC y se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre hielo (150 g) y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La mezcla bifásica se diluyó con hidrogenocarbonato sódico saturado (200 ml) y se trató con hidrogenocarbonato sódico (21 g). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado (150 ml x 2). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío. El residuo se preadsorbió sobre sílice y se purificó mediante biotage (90 g) eluyendo con 1:1 a 0:1 ciclohexano: acetato de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,712 g). CL/EM: Tr 2,32 minutos, m/z 267 [MH^{+}].
Descripción 46
Éster metílico del ácido 2-aminometiloxazol-4-carboxílico 
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61
Éster metílico del ácido 2-(benciloxicarbonilaminometil)oxazol-4-carboxílico (0,439 g) (preparado tal como se describe en Journal of Peptide Science (1999), 5(9), 392-398) se disolvió en acetato de etilo (13 ml) y se hidrogenó agitando vigorosamente a 20ºC y a 1 atmósfera de presión usando catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,20 g) durante 4 horas. La mezcla se filtró usando la ayuda de un filtro celite y el disolvente se evaporó del filtrado a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,197 g) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,20 (1H, s), 4,01 (2H, s), 3,92 (3H, s), 1,71 (2H br s).
\newpage
Descripción 47
Metilamida del ácido 5-aminometil-furan-3-carboxílico 
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62
A una solución de la Descripción 48 (0,22 g) en metanol (5 ml) se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (2,5 ml) a 20ºC. La solución se dejó reposar a 20ºC durante 2,5 horas. La solución se acidificó usando ácido clorhídrico acuoso 2 M (aproximadamente 2 ml) y la mezcla se aplicó igualmente a cartuchos de intercambio iónico con ácido sulfónico (10 gx2 Isolute SCX, previamente tratado con metanol). Los cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol y evaporación a vacío de las fracciones básicas proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,116 g). RMN de ^{1}H (D_{6} DMSO, 400 MHz) \delta 2,70 (3H, d, J=5Hz), 3,65 (2H, s), 6,5 (1H,s), 8,0(1H,s), 8,1 (1H, m).
Descripción 48
Metilamida del ácido 5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)metil]furan-3-carboxílico 
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63
A una suspensión de N-metil-3-furancaboxamida (0,404 g) (preparada tal como se describe en Synthetic Communications (1992), 22(16),2381-92) en ácido sulfúrico acuoso concentrado (10 ml) a 0-5ºC se añadió N-(hidroximatil)-trifluoroacetamida (0,483 g). La suspensión se dejó calentar a 20ºC y se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre hielo (100 g) y se diluyó con acetato de etilo (150 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado (50 ml x 2), salmuera (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando un sólido amarillo. El residuo se purificó mediante sílice SPE (10 g) eluyendo con 4:1 a 1:3 ciclohexano:acetato de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,286 g). Tr en la CL/EM 1,9 minutos m/z 251 [MH^{+}].
Descripción 49
Éster terc-butílico del acido (5-metilcarbamoil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)carbámico 
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64
Se preparó de forma análoga a la Descripción 35 a partir de éster etílico del ácido 5-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]metil]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (preparado tal como se describe en JOC (1995), 60(10), 3112-20) (0,150 g) usando metilamina 2,0 M en THF. Tr en la CL/EM 2,01 minutos m/z 257 [MH_{4}].
\newpage
Descripción 50
Clorhidrato de metilamida del ácido 5-aminometil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico 
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65 
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Se preparó de forma análoga a la Descripción 36 a partir de la Descripción 49. RMN de ^{1}H (D_{6} DMSO, 400 MHz) \delta 9,37 (1H, s), 8,99 (3H,br s), 4,48 (2H, s), 2,81 (3H, d).
Descripción 51
Ester 4-nitrofenílico del ácido {(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-ilmetil}carbámico isómero I,
y
Descripción 52
Éster 4-nitrofenílico del ácido {(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-ilmetil}carbámico isómero II 
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66 
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Se preparó de forma similar a {(2S)-4-[1-(3,4-diclorofenil)etil]morfolin-2-il}metilcarbamato de 4-nitrofenilo isómeros I y II (tal como se describe en el documento WO 02/26723) a partir de la Descripción 53. Descripción 51; Tr en la CL/EM 2,56 minutos m/z 422 [MH^{+}] Descripción 52; Tr en la CL/EM 2,55 minutos m/z 422 [MH^{+}].
\newpage
Descripción 53
Diclorhidrato de C-{(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-il}metilamina 
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67
Se preparó de forma similar a diclorhidrato de 1-{(2S)-4-[1-(3,4-diclorofenil)etil]morfolin-2-il}metanamina (tal como se describe en el documento WO 02/26723) a partir de la Descripción 54. EM por termospray m/z 357 [MH^{+}].
Descripción 54
Éster terc-butílico del acido {(2S)-4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-morfolin-2-ilmetil}-carbámico 
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68
Se preparó de forma similar a {(2S)-4-[1-(3,4-diclorofenil)etil]morfolin-2-il}metilcarbamato de terc-butilo (tal como se describe en el documento WO 02/026723) usando (\pm)-4-(1-bromoetil)-1,2-difluorobenceno. Tr en la CL/EM 2,41 minutos m/z 357 [MH^{+}].
Descripción 55
Clorhidrato de 2-(5-trifluorometil-tetrazol-2-il)etilamina
69
Una solución de 2-bromoetilftalimida (2,5 g) y sal sódica de 5-(trifluorometil)tetrazol (1,6 g) (para la preparación véase Inorganic Chemistry, (1989), 28(5), 893-7) en DMF seca (35 ml) se agitó a 100ºC durante 16 horas. La solución se vertió sobre hielo y el precipitado blanco se filtró, se secó y se recristalizó a partir de etanol/agua proporcionando 2-[2-(5-Trifluorometil-tetrazol-2-il)-etil]-isoindol-1,3-diona (1,9 g). Punto de fusión 98-99,5ºC.
Una solución de 2-[2-(5-trifluorometil-tetrazol-2-il)-etil]-isoindol-1,3-diona (1,9 g) e hidrato de hidrazina (0,28 ml) en etanol (50 ml) se sometió a reflujo durante 15 horas y después se evaporó a sequedad. El residuo se calentó en HCl 2 N (50 ml) durante 1 hora, se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó proporcionando un sólido amarillo que se recristalizó a partir de acetato de etilo/éter dietílco proporcionando el compuesto del título (0,90 g). Análisis de C:H:N; hallado; C 22,25 ,H 3,42,N 30,91; esperado; C 22,08, H 3,24, N 32,19.
Punto de fusión 145-149ºC.
\newpage
Descripción 56
C-(3-Metil-3H-imidazol-4-il)-metilamina 
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70 
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Amida del ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (17 g) (para la preparación véanse los documentos JP 61178968, CAN 106:33054) se introdujo en un embudo ecualizador de la presión con un tapón de algodón en su base, y se extrajo de forma continuada en una suspensión de hidruro de litio y aluminio (8 g) en tetrahidrofurano (500 ml) durante 20 horas. Se añadió con cuidado una mezcla de agua (15 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) al embudo. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El aceite residual se purificó mediante destilación proporcionando el compuesto del título (10,6 g). Punto de ebullición 118ºC/0,3 mbar.
Ejemplos
Procedimiento sintético A
Ejemplo 16 1-[(2S)-4-(3,4-Dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)urea 
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71 
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A una solución de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-metanamina (preparada tal como se describe en la patente DE 3801404) (0,050 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (3 ml) se añadió N,N-diiso-propiletilamina (0,116 ml) y la Descripción 9 (0,147 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se aplicó sobre un cartucho de intercambio iónico de ácido sulfónico (10 g Isolute SCX, previamente tratado con metanol). El cartucho se eluyó con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol; la evaporación de la fracción básica a vacío proporcionó un aceite. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida en Biotage sobre gel de sílice, eluyendo con 100:8:1 diclorometano/etanol/solución de amoniaco 0,880, proporcionó un aceite amarillo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y la solución se lavó con hidróxido sódico acuoso 2 N (3x20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,094 g). Tr en la CL/EM 2,08 minutos m/z 414 [MH^{+}].
\newpage
Procedimiento sintético B (interconversión)
Ejemplo 9 Etilamida del ácido 5-{3-[(2S)-4-(3,4-dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]ureidometil}-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico 
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72 
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A una solución del Ejemplo 7 (0,040 g) en etanol absoluto (0,7 ml) se añadió clorhidrato de etilamina (0,069 g) y después N,N-diisopropiletilamina (0,147 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en un vial sellado. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol y se aplicó sobre a cartucho de intercambio iónico de ácido sulfónico (Isolute SCX de 5 g, previamente tratado con metanol). El cartucho se eluyó con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol; la evaporación de la fracción básica a vacío proporcionó el compuesto del título (0,038 g) en forma de un sólido blanco. Tr en la CL/EM 2,29 minutos m/z 471 [MH^{+}].
Procedimiento sintético C (interconversión)
Ejemplo 1 [1-[(2S)-4-(3,4-Dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]-3-(2-iso-propil-2H-tetrazol-5-ilmetil)ureal
y
Ejemplo 30 [1-[(2S)-4-(3,4-Diclorobencil)morfolin-2-ilmetil]-3-(1-iso-propil-1H-tetrazol-5-ilmetil)urea] 
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73 
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A una solución en agitación del Ejemplo 31 (0,050 g) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se añadió carbonato potásico (0,040 g) seguido de 2-yodopropano (0,0138 ml). La mezcla se agitó a 22ºC durante 18 horas antes de aplicarla a un cartucho de intercambio iónico SCX de 2 g (previamente acondicionado con metanol). El cartucho se eluyó con metanol, seguido de solución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La primera fracción de amoniaco se evaporó a vacío y el residuo se purificó además mediante cromatografía ultrarrápida Biotage^{TM} sobre gel de sílice, eluyendo con 150:8:1 de diclorometano/etanol/solución de amoniaco 0,880. Las fracciones del primer producto en eluir se combinaron y el disolvente se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título (Ejemplo 1) (0,0307 g) en forma de un vidrio incoloro. CL/EM: Tr = 2,33 minutos, m/z 442,444 [MH^{+}]. Las fracciones del segundo producto en eluir se combinaron y el disolvente se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título (Ejemplo 30) (0,0079 g) en forma de un vidrio incoloro. CL/EM: Tr = 2,31 minutos, m/z 442,444 [MH^{+}].
\newpage
Procedimiento sintético D
Ejemplo 41 Sal trietilamina del ácido 5-{3-[(2S)-4-(3,4-dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]ureidometil}furan-2-carboxílico (interconversión) 
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74 
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A una solución del Ejemplo 42 (0,208 g) en metanol (5,5 ml) se añadió hidróxido sódico 2 N (1 ml). La solución se agitó a 20ºC durante 1,5 horas. Se añadió una cantidad adiciona de hidróxido sódico 2 N (1 ml) y la solución se agitó durante otras 2 horas a 20º. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico 2 N. La suspensión se aplicó sobre un cartucho de intercambio iónico de ácido sulfónico (10 g Isolute SCX, previamente tratado con agua). El cartucho se eluyó con agua seguido de 10% de trietilamina en metanol; la evaporación de la fracción básica a vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un vidrio incoloro (0,195 g). Tr en la CL/EM 2,13 minutos m/z 442 [MH^{+}].
Ejemplo 44 Etilamida del ácido 5-{3-[(2S)-4-(3,4-dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]ureidometil}furan-2-carboxílico 
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75 
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A una solución del Ejemplo 41 en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (0,015 g), y clorhidrato de etilamina (0,042 g). A la suspensión se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,09 ml) y después clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,02 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadieron cantidades adicionales de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,030 g), clorhidrato de etilamina (0,02 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,09 ml). La mezcla se agitó durante otras 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se fraccionó entre acetato de etilo (60 ml) e hidróxido sódico 2 N (20 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con hidróxido sódico 2 N (20 ml) y agua (20 ml), se secó (MgSO_{4}), y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol y se aplicó sobre a cartucho de intercambio iónico de ácido sulfónico (Isolute SCX de 1 g, previamente tratado con metanol). El cartucho se eluyó con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. El disolvente se eliminó a partir de la fracción básica mediante evaporación en una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (0,0064 g). Tr en la CL/EM 2,15 minutos m/z 469 [MH^{+}].
\newpage
Procedimiento sintético E (interconversión)
Ejemplo 146 1-(1-Acetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-3-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-ilmetil]urea
76
A una solución del Ejemplo 47 (10 mg) en 4:1 acetonitrilo: N,N-dimetilformamida (0,3 ml) se añadió piridina (0,1 ml) y acético anhídrido (0,024 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se fraccionó entre ácido cítrico acuoso al 10% (5 ml) y cloroformo (5 ml), y la fase orgánica se evaporó proporcionando una goma incolora (4,6 mg). La purificación mediante HPLC preparativa dirigida por masas proporcionó el compuesto del título en forma de una goma (2,29 mg). Tr en la CL/EM 2,24 minutos, m/z 440 [MH^{+}].
Procedimiento sintético F
Ejemplo 165 1-[4-(3,4-Diclorobencil)morfolin-2-ilmetil]-3-(2-furan-2-il-etil)urea
Una suspensión de carbonato de 4-nitrofenilo de 4-{[(resina de poliestireno)metil]tio}fenilo (preparado tal como se describe en Tetrahedron Lett. (1998), 39(22), 3631-3634, 1,5 g @ 0,99 mmol/g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se agitó con la Descripción 3 (0,80 g) a 22ºC durante 1 horas. La resina se filtró, se lavó con N,N-dimetilformamida (2 veces), diclorometano (3 veces) y N,N-dimetilformamida. La resina se agitó de nuevo con N,N-dimetilformamida (15 ml) y la Descripción 3 (0,80 g) a 22ºC durante 1 horas antes de filtrar, se lavó con N,N-dimetilformamida (x2), diclorometano (x3) y éter (x2) y se secó a vacío proporcionando la resina intermedia [4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metilcarbamato de 4-{[(resina de poliestireno)metil]tio}fenilo en forma de perlas naranjas. A una muestra de esta resina (50 mg) en un tubo de ensayo se añadió 2-furan-2-il-etilamina (0,0112 g) y 1 gota de 1-metil-2-pirrolidinona, y la mezcla se introdujo en un horno microondas y se calentó a potencia total (600 W) durante 5 minutos. Se añadieron diclorometano (2 ml) y resina de formilpoliestireno, y la mezcla se agitó a 22ºC durante 18 horas. La suspensión se vertió sobre una columna de extracción de fase sólida de 1 g (Isolute SCX con ácido sulfónico) que después se lavó con metanol antes de eluir con solución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La fracción básica se evaporó a vacío proporcionando un sólido crema que se purificó además eluyendo a través de un cartucho de extracción de fase sólida de sílice de 1 g (Varian Bondelut) eluyendo secuencialmente con diclorometano, éter, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo y metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio amarillo claro (0,0052 g). Tr en la CL/EM 2,42 minutos, espectro de masas m/z 412 [MH^{+}].
Procedimiento sintético G (interconversión)
Ejemplo 101 1-(2-terc-Butil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-3-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-ilmetil]urea
77
A una solución en agitación del Ejemplo 31 (0,05 g) en ácido trifluoroacético (1 ml) se añadió alcohol de terc-butilo (0,019 g) y ácido sulfúrico concentrado (0,05 ml). La mezcla se agitó a 22ºC durante 16 horas antes de añadir agua (1 ml) y la mezcla se basificó mediante la adición de solución 2 M de hidróxido sódico. Se añadió diclorometano (5 ml) se añadió con agitación vigorosa y la mezcla se separó usando un cartucho esmerilado hidrófobo antes de aplicar la fase orgánica aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX de 2 g (previamente acondicionado con metanol). El cartucho se eluyó con metanol, seguido de solución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La primera fracción de amoniaco se evaporó a vacío y el residuo se purificó además pasando a través de un cartucho SPE (2 g, Si), eluyendo con una serie de disolventes; diclorometano (2 volúmenes), cloroformo (2 volúmenes), éter (2 volúmenes), acetato de etilo (2 volúmenes), acetonitrilo, (2 volúmenes) acetona (2 volúmenes), y metanol (2 volúmenes). Las fracciones de acetona se combinaron y el disolvente se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título (0,0164 g) en forma de un vidrio incoloro. CL/EM: Tr = 2,35 minutos, m/z 456 [MH^{+}].
Procedimiento sintético H (interconversión)
Ejemplo 139 1-[(2S)-4-(3,4-Dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]-3-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil) urea 
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78
Una suspensión del Ejemplo 31 (0,050 g) en cloroformo anhidro (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con anhídrido trifluoroacético (0,044 ml), y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3 horas. Se añadió una porción adicional de anhídrido trifluoroacético (0,018 ml) se continuó agitando durante otros 50 minutos a 20ºC, tiempo después del cual la solución se sopló a sequedad y se azeotropizó dos veces con metanol. El material se purificó mediante HPLC autopreparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del título (0,010 g) en forma de una película incolora transparente. CL/EM: Tr 2,39 minutos espectro de masas m/z 468 [MH^{+}].
Procedimiento sintético I (interconversión)
Ejemplo 141 1-[(2S)-4-(3,4-Dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]-3-(5-dietilaminometil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil) urea 
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79
Un vial que contenía la Descripción 40 (0,015 g) se trató con dietilamina (0,3 ml de una solución 2 M en tetrahidrofurano), tetrahidrofurano anhidro (0,5 ml) y carbonato potásico (0,006 g). La mezcla se agitó a 20ºC durante 5 días, después se sopló a sequedad, se disolvió en 5% de metanol/acetato de etilo y se purificó usando un cartucho SPE de sílice (1 g) que se eluyó sucesivamente con 5, 10, 20% metanol/acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (0,007 g) en forma de una película incolora transparente. CL/M: Tr 1,88 minutos espectro de masas m/z 485 [MH^{+}].
\newpage
Procedimiento sintético J (interconversión)
Ejemplo 169 -1-[(2S)-4-(3,4-Dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]-3-[4-(3-metil0[1,2,4]oxadiazol-5-il)furan-2-ilmetil] urea 
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80 
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A una solución del Ejemplo 84 (0,1 g) en etanol (2 ml) se añadió acetamidoxima (preparada de acuerdo con Journal of Medicinal Chemistry (1986), 29(11), 2174-83.) (0,082 g). La suspensión se trató con tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo activados (0,360 g) y se agitó durante 5 minutos. A la suspensión se añadió etóxido sódico al 21% en etanol (0,156 ml) y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se filtró usando un esmeril hidrófobo y el residuo se lavó con metanol (2 ml). El filtrado se fraccionó entre acetato de etilo (50 ml) e hidróxido sódico acuoso 2 M (40 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 2 M (20 ml), salmuera (20 ml) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC autopreparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,0175 g). Tr en la CL/EM 2,46 minutos m/z 480 [MH^{+}].
Procedimiento sintético K (interconversión)
Ejemplo 171 1-[(2S)-4-(3,4-Dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]-3-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)furan-2-ilmetil] urea 
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81 
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A una solución de la Descripción 41 (0,1 g) en una mezcla de ortoformiato de trietilo (2 ml) y trietilamina (0,132 ml) se añadió tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo activados (0,3 g). La suspensión se calentó a reflujo durante 19 horas. La suspensión se filtró a través de un esmeril hidrófobo. El residuo se lavó con metanol y el filtrado se aplicó sobre un cartucho de intercambio iónico de ácido sulfónico (Isolute SCX de 10 g, previamente tratado con metanol). El cartucho se eluyó con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol y la fracción básica se concentró a vacío. El residuo se purificó además mediante SPE de sílice (10 g) eluyendo secuencialmente con acetato de etilo, 20:1 de cloroformo:metanol y 10:1 de cloroformo:metanol proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,0067 g). Tr en la CL/EM 2,30 minutos m/z 480 [MH^{+}].
Ejemplo 170 1-[(2S)-4-(3,4-Dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]-3-[4-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)furan-2-ilmetil] urea
82
A una solución de la Descripción 41 (0,1 g) en etanol (2 ml) se añadió clorhidrato de acetimidato de etilo (0,112 g). A la solución se añadió trietilamina (0,6 ml) y tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo activados (0,360 g). La suspensión se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se aplicó igualmente sobre cartuchos de intercambio iónico con ácido sulfónico (Isolute SCX de 10 gx2, previamente tratados con metanol). Los cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. El disolvente se eliminó a vacío a partir de las fracciones básicas. El residuo se purificó además mediante HPLC autopreparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,0235 g). Tr en la CL/EM 2,18 minutos m/z 479 [MH^{+}].
Procedimiento sintético L (interconversión)
Ejemplo 120 1-[(2S)-4-(3,4-Dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]-3-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-il-furan-2-ilmetil)urea
83
A una suspensión de la Descripción 43 (0,120 g) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (0,140 g). La suspensión se calentó a 120ºC durante 5 minutos usando un microondas (100 W). La mezcla se aplicó sobre intercambio iónico con ácido sulfónico (10 g, Isolute SCX, previamente tratado con metanol) y el cartucho se eluyó con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. El disolvente se eliminó a partir de la fracción básica a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del título en forma de una goma transparente (0,007 g). CL/EM: Tr 2,18 minutos m/z 466 [MH^{+}].
Procedimiento sintético M (interconversión)
Ejemplo 136 N-(5-{3-[(2S)-4-(3,4-Dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]ureidometil}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)formamida
84
Una solución del Ejemplo 32 (19 mg) en una mezcla de acetonitrilo y agua con 0,05-0,1% de ácido fórmico se calentó en una corriente de nitrógeno hasta que se eliminaron los disolventes. El residuo se purificó mediante HPLC autopreparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,0004 g). Tr en la CL/EM 2,06 minutos m/z 442 [MH^{+}].
Procedimiento sintético N
Ejemplo 187 1-[4-(3,4-Diclorobencil)morfolin-2-ilmetil]-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)urea
A una solución en agitación de la Descripción 3 (0,025 g) en diclorometano (1 ml) se añadió 4-isocianato-3,5-dimetilisoxazol (0,0188 g). La mezcla se agitó a 22ºC durante 18 horas antes de añadir tris-(2-aminoetil)amina poliestireno (Argonaut Technologies, 0,04 g@ 3,85 mmol/g). Se continuó agitando otras 72 horas antes de verter la mezcla sobre un cartucho de extracción de fase sólida de 1 g (Isolute SCX con ácido sulfónico). El cartucho se lavó con metanol antes de eluir con solución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La fracción básica se evaporó a vacío proporcionando un sólido amarillo claro. El sólido se purificó eluyendo a través de un cartucho de extracción de fase sólida de sílice de 1 g (Varian Bondelut) eluyendo secuencialmente con diclorometano, éter, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo y metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,0337 g). CL/EM: Tr 2,36 minutos, m/z 413 [MH^{+}].
Ejemplo 116 Metilamida del ácido 5-{3-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-ilmetil]-ureidometil}-tiofen-3-carboxílico
85
A la Descripción 44 (0,232 g) se añadió una solución de la Descripción 9 (0,662 g) y N.N-diisopropiletilamina (0,27 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La solución se agitó a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se fraccionó entre acetato de etilo (100 ml) e hidróxido sódico acuoso 2 M (100 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 2 M (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2). Se formó un gel en la fase orgánica. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el MgSO_{4} se lavó con metanol para disolver el gel. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se aplicó a intercambio iónico con ácido sulfónico (10x4, Isolute SCX, previamente tratado con metanol) y los cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. El disolvente se eliminó a partir de la fracción básica a vacío. El residuo se purificó mediante biotage (40 g) eluyendo con 20:1 de cloroformo: metanol y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título (0,274 g). Tr en la CL/EM 2,31 minutos, m/z 471 [MH^{+}].
Ejemplo 117 Metilamida del ácido 5-(3-{(2S)-4-[1-(3,4-dicloro-fenil)etil]morfolin-2-ilmetil}ureidometil)furan-3-carboxílico
86
Se preparó de forma similar al Ejemplo 16 pero usando la Descripción 47 y éster 4-nitrofenílico del ácido {(2S)-4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-morfolin-2-ilmetil}carbámico (preparado tal como se describe en el documento WO 02/26723). Tr en la CL/EM 2,16 minutos m/z 469 [MH^{+}].
Ejemplo 118 Metilamida del ácido 5-(3-{(2S)-4-[1-(3,4-dicloro-fenil)etil]morfolin-2-ilmetil}ureidometil)furan-3-carboxílico isómero 1
y
Ejemplo 119 Metilamida del ácido 5-(3-{(2S)-4-[1-(3,4-Dicloro-fenil)etil]morfolin-2-ilmetil}ureidometil) furan-3-carboxílico isómero 2
87
El Ejemplo 117 (0,154 g) se separó en una columna Diacel Chiralpak AD (0,46 cm x 25 cm) usando 15% de etanol/heptano a 1 ml/minuto^{-1}, longitud de onda 215 nm a temperatura ambiente. Los dos isómeros tienen tiempos de retención de 12,8 minutos y 15,0 minutos. El Ejemplo 118 se obtuvo en forma de un sólido blanco (0,032 g); Tr en la CL/EM 2,11 minutos m/z 469 [MH^{+}].
El Ejemplo 119 se obtuvo en forma de un sólido blanco (0,047 g); Tr en la CL/EM 2,11 minutos m/z 469 [MH^{+}].
Ejemplo 97 1-(2-Ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-3-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-ilmetil]-urea
y
Ejemplo 98 1-(1-Ciclopropilmetil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-3-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-ilmetil]-urea
88 
\newpage
A una solución en agitación del Ejemplo 31 (0,063 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió carbonato potásico (0,050 g) seguido de (bromometil)ciclopropano (0,0166 ml) y yoduro sódico (0,026 g). La mezcla se agitó a 22ºC durante 18 horas, después a 80ºC durante 18 horas, antes de refrigerar y se aplicó a un cartucho SCX de 5 g de intercambio iónico (previamente acondicionado con metanol). El cartucho se eluyó con metanol, seguido de solución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La primera fracción de amoniaco se evaporó a vacío y el residuo se purificó además mediante cromatografía ultrarrápida Biotage^{TM} sobre gel de sílice, eluyendo con 100:8:1 de diclorometano/etanol/solución de amoniaco 0,880. Las fracciones del primer producto en eluir se combinaron y el disolvente se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título (Ejemplo 97) (0,0261 g) en forma de un vidrio incoloro. CL/EM: Tr = 2,32 minutos, m/z 442,454 [MH^{+}]. Las fracciones del segundo producto en eluir se combinaron y el disolvente se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título (Ejemplo 98) (0,016 g) en forma de un vidrio incoloro. CL/EM: Tr = 2,30 minutos, m/z 454 [MH^{+}].
Ejemplo 91 1-{(2S)-4-[1-(3,4-Diclorofenil)etil]morfolin-2-ilmetil}-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil)urea
89
Se preparó de forma similar al Ejemplo 16 pero usando C-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-metilamina y {(2S)-4-[1-(3,4-diclorofenil)etil]morfolin-2-il}metilcarbamato de 4-nitrofenilo isómero I (preparado tal como se describe en el documento WO 02/26723). Tr en la CL/EM 2,22 minutos m/z 428 [MH^{+}].
Ejemplo 93 1-{(2S)-4-[1-(3,4-Diclorofenil)etil]morfolin-2-ilmetil}-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil)urea
90
Se preparó de forma similar al Ejemplo 16 pero usando C-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-metilamina y {(2S)-4-[1-(3,4-diclorofenil)etil]morfolin-2-il}metilcarbamato de 4-nitrofenilo isómero II (preparado tal como se describe en el documento WO 02/26723). Tr en la CL/EM 2,21 minutos m/z 428 [MH^{+}].
Ejemplo 92 1-{(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-ilmetil}-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil)urea
91
Se preparó de forma similar al Ejemplo 16 pero usando C-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-metilamina y la Descripción 51. Tr en la CL/EM 1,94 minutos m/z 396 [MH^{+}].
Ejemplo 94 1-{(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-ilmetil}-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil)urea
92
Se preparó de forma similar al Ejemplo 16 pero usando C-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-metilamina y la Descripción 52.
Tr en la CL/EM 1,91 minutos m/z 396 [MH^{+}].
Los ejemplos adicionales que se describen en las siguientes Tablas se prepararon de acuerdo con o mediante analogía con los procedimientos descritos anteriormente en el presente documento.
TABLA 1
93
94
95
96
97
98
99
100
TABLA 2
101 
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102
103 
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TABLA 3
104 
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105
106
107
108
109
110
111 
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TABLA 4
112 
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113
114
115
116 
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TABLA 5
117
118
119
120
121
122
123
124
125 
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TABLA 6
126
127
128
129
130 
\newpage
TABLA 7
131 
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132
133 
\newpage
TABLA 8
134 
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135 
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TABLA 9
136 
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137
En las Tablas 1 a 9 de los Ejemplos, debe observarse que los Ejemplos 2, 3, 20, 29, 38, 39, 40, 138, 139 y 189 son sales de formiato y los Ejemplos 41 y 85 son sales de trietilamina.

Claims (24)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
138
en la que:
R^{1} representa 3-formamido-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-(N,N-dietilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-etilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)furan-2-ilo, 4-(3-metil-1,2,4-triazol-5-il)furan-2-ilo, 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)furan-2-ilo, imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, imidazol-4-ilo, 3-(ciclopropilmetilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(N-pirrolidincarbonil)isoxazol-5-ilo, 4-metoxicarboniloxazol-2-ilo, 4-etilaminocarboniloxazol-2-ilo, 4-ciclopropilmetilaminocarboniloxazol-2-ilo, 4-metilaminocarboniloxazol-2-ilo, 4-(N-pirrolidincarbonil)oxazol-2-ilo, 4-iso-propilaminocarboniloxazol-2-ilo, 1-metilcarbonilpirazol-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 5-aminocarbonilpiridin-3-ilo, 4-aminopirimidin-5-ilo, 4-hidroxi-2-metilpirimidin-5-ilo, 1-metiltetrazol-5-ilo, 2-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 1-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 2-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo, 1-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo, 2-etiltetrazol-5-ilo, 1-etiltetrazol-5-ilo, 2-terc-butiltetrazol-5-ilo, 5-trifluorometiltetrazol-2-ilo, 2-cianometiltetrazol-5-ilo, 1-cianometiltetrazol-5-ilo, 2-iso-butiltetrazol-5-ilo, 1-iso-butiltetrazol-5-ilo, 4-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 4-(metilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 4-(etilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 2-(iso-propil)tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 2-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-etoxicarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-(5-metilisoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(pirrolidin-N-carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-(etilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-(ciclopropilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(iso-propil(metil)aminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1-iso-propiltetrazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, 3-amino-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 2-metilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-etilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-carboxifuran-5-ilo, 2-(etoxicarbonil)furan-5-ilo,2-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo, 2-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)furan-5-ilo,1-metilpirazol-3-ilo, pirazol-3-ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, 3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 3-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(metilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(etilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(dimetilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 4-(metilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(etilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(dimetilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(iso-propilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilo, 4-carboxitiazol-2-ilo, 2-(metilaminocarbonil)tiofen-5-ilo, 2-(etilaminocarbonil)tiofen-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-5-ilo, 2-(metilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(etilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(metoxicarbonil)tiofen-4-ilo, 2-carboxitiofen-4-ilo, 2-(metoxicarbonil)tiofen-5-ilo, 2-carboxitiofen-5-ilo, 3-(etoxicarbonil)furan-5-ilo, 3-carboxifuran-5-ilo, benzofuran-3-ilo, bencimidazol-2-ilo, o 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)furan-5-ilo;
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Y representa -(CR_{na}R_{nb})_{n}-;
R_{na} y R_{nb} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
n es un número entero de 0 a 5;
R^{2} representa arilo no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido;
R^{3} y R^{4} cada uno representan hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y sus sales y solvatos;
con la condición de que se excluyen los siguientes compuestos;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(piridin-3-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]urea;
5-({[({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]-amino}metil)nicotinamida;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-indol-5-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-indol-4-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(tien-2-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(2-tien-2-iletil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-({5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}metil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(3-metoxiisotiazol-5-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]urea;
2-({[({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]-amino}-metil)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato metílico;
N-[(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-N'-{[4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-({5-[(dimetilamino)-metil]tien-2-il}metil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(2-furilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]urea;
N-{[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}-N'-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-{[3-(4-metoxifenil)-isoxazol-5-il]metil}urea, y;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(pirazin-2-ilmetil)urea.
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2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{na} y R_{nb} son ambos hidrógeno.
3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que n es 0, 1 ó 2.
4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en el que n es 1 ó 2.
5. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es fenilo sustituido con cloro o fluoro, o R^{2} es tiofenilo sustituido con cloro.
6. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R^{2} es 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorotiofen-5-ilo, o 4-fluorofenilo.
7. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{7} es hidrógeno o metilo.
8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R^{7} es hidrógeno.
9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{8} es hidrógeno o metilo.
10. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R^{8} es hidrógeno.
11. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona a partir de los Ejemplos.
12. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11 que se selecciona a partir de los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 93, 95, 97, 98, 99, 101, 104, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 139, 141, 142, 146, 150, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 169, 170, 171, 181, y 182.
13. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11 que se selecciona a partir de los Ejemplos 1, 2, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 18, 19, 21, 24, 36, 38, 43, 44, 45, 49, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 66, 67, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 97, 99, 101, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 153, 154, 155, 157, 159, 160, 161, 163, 164, 169, 170, 171, y 182.
14. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11 que se selecciona a partir de los Ejemplos 2, 10, 12, 16, 19, 21, 24, 38, 50, 55, 56, 57, 60, 61, 62, 63, 74, 75, 97, 108, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 153, 155, 159, 164, 169, 170, 171, y 182.
15. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11 que se selecciona a partir de los Ejemplos 2, 12, 16, 19, 38, 50, 55, 56, 57, 60, 61, 74, 75, 97, 111, 113, 114, 115, 116, 159, 170, y 182.
16. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que es 5-[({[([(2S)-4-[(3,4-diclorofenil)metil]-2-morfolinil}metil)amino]carbonil}amino)metil]-N-metil-3-furancarboxamida.
17. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que es 5-[({[([(2S)-4-[(3,4-diclorofenil)metil]-2-morfolinil}metil)amino]carbonil}amino)metil]-N-etil-3-furancarboxamida.
18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III);
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139
en la que:
R^{1}, Y, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, y R^{2} son como se han definido anteriormente en el presente documento para la fórmula (I) y U es un grupo que forma ureas;
y a continuación, si fuera necesario, realizar una o más de las siguientes etapas opcionales:
(i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto adicional de la fórmula (I);
(ii) eliminar cualquier grupo protector necesario;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto así formado.
19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, en el que R^{7} representa hidrógeno, comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de la fórmula (IV), en la que R^{7} es hidrógeno con un compuesto de la fórmula R^{1}-Y-NCO, en la que R^{1} e Y son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento y a partir de ahí, si fuera necesario, realizar una o más de las siguientes etapas opcionales:
(i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto adicional de la fórmula (I);
(ii) eliminar cualquier grupo protector necesario;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto así formado.
20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de la fórmula (IVM)
140
en la que R^{2}, R^{4}, R^{7}, y R^{8} son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento y L^{1} es un grupo saliente unido a resina, por ejemplo un poliestireno unido a resina, habitualmente un grupo 4-tiofenoxi unido a resina Merrifield, con un compuesto de la fórmula (II) y a partir de ahí, si fuera necesario, realizar una o más de las siguientes etapas opcionales:
(i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto adicional de la fórmula (I);
(ii) eliminar cualquier grupo protector necesario;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto así formado.
21. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo para usar como agente terapéutico activo.
22. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de afecciones inflamatorias, por ejemplo asma o rinitis.
23. Uso de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias, por ejemplo asma o rinitis.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
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