ES2315519T3 - Derivados de morfolinilurea para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R 1 representa 3-formamido-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4- oxadiazol-2-ilo, 5-(N,N-dietilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-etilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)furan-2-ilo, 4-(3-metil-1,2,4-triazol-5-il)furan-2-ilo, 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) furan-2-ilo, imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, imidazol-4-ilo, 3-(ciclopropilmetilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(N-pirrolidincarbonil)isoxazol-5-ilo, 4-metoxicarboniloxazol-2-ilo, 4-etilaminocarboniloxazol-2-ilo, 4-ciclopropil-metilaminocarboniloxazol- 2-ilo, 4-metilaminocarboniloxazol-2-ilo, 4-(N-pirrolidincarbonil)oxazol-2-ilo, 4-iso-pro-pilaminocarboniloxazol- 2-ilo, 1-metilcarbonilpirazol-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 5-aminocarbo-nilpiridin- 3-ilo, 4-aminopirimidin-5-ilo, 4-hidroxi-2-metilpirimidin-5-ilo, 1-metiltetrazol-5-ilo, 2-metoxicarbonil-metiltetrazol- 5-ilo, 1-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 2-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo, 1-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo, 2-etiltetrazol-5-ilo, 1-etiltetrazol-5-ilo, 2-terc-butiltetrazol-5-ilo, 5-trifluorometiltetrazol-2-ilo, 2-cianometiltetra-zol- 5-ilo, 1-cianometiltetrazol-5-ilo, 2-iso-butiltetrazol-5-ilo, 1-iso-butiltetrazol-5-ilo, 4-(iso-propilaminocarbonil)tiofen- 2-ilo, 4-(metilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 4-(etilaminocarbonil)tiofen-2-ilo, 2-(iso-propil)tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol- 4-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 2-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- ilo, 3-etoxicarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol- 5-ilo, 5-(5-metilisoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 2-metil-1,3,4- oxadiazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(pirrolidin-N- carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-(etilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol- 3-ilo, 3-(ciclopropilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(iso-propil(metil)aminocarbonil)-1,2,4-oxa-diazol- 5-ilo, 1-iso-propiltetrazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, 3-amino-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1-metil-pirazol- 4-ilo, 2-metilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-etilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)- 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-carboxifuran-5-ilo, 2-(etoxicarbonil)furan-5-ilo,2-(metilaminocarbonil)furan- 5-ilo, 2-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)furan-5-ilo,1-metilpirazol-3-ilo, pirazol-3-ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, 3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 3-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)furan-5-ilo, 3-(metilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3- (etilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(dimetilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-(iso-propilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo, 4-(metilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(etilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(dimetilaminocarbonil)tiazol-2-ilo, 4-(iso-propilaminocarbonil) tiazol-2-ilo, 4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilo, 4-carboxitiazol-2-ilo, 2-(metilaminocarbonil)tiofen-5- ilo, 2-(etilaminocarbonil)tiofen-5-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-5-ilo, 2-(metilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(etilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-4-ilo, 2-(metoxicarbonil)tiofen-4-ilo, 2-carboxitiofen- 4-ilo, 2-(metoxicarbonil)tiofen-5-ilo, 2-carboxitiofen-5-ilo, 3-(etoxicarbonil)furan-5-ilo, 3-carboxifuran-5-ilo, benzofuran-3-ilo, bencimidazol-2-ilo, o 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)furan-5-ilo; Y representa -(CRnaRnb)n-; Rna y Rnb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6; n es...
Description
Derivados de morfolinilurea para uso en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Esta invención se refiere a compuestos
novedosos, procedimientos para su preparación, formulaciones
farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
La inflamación es una respuesta primaria a las
lesiones tisulares o a la invasión microbiana y se caracteriza por
la adhesión de los leucocitos al endotelio, diapedesis y activación
en el tejido. La activación de los leucocitos puede provocar la
generación de especies de oxígeno tóxicas (tales como anión
superóxido), y la liberación de productos granulares (tales como
peroxidasas y proteasas). Los leucocitos en circulación incluyen
neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. Las
diferentes formas de inflamación conllevan la infiltración de
diferentes tipos de leucocitos, regulándose el perfil particular por
el perfil de la molécula de adhesión, y por la expresión de
citocinas y de factores quimitáxicos en el tejido.
La función primaria de los leucocitos es
defender al huésped de los organismos patógenos, tales como
bacterias y parásitos. Una vez un tejido ha sido lesionado o
infectado, se produce una serie de eventos que provoca el
reclutamiento local de los leucocitos de la circulación al tejido
afectado. El reclutamiento de los leucocitos se controla de forma
que permita la destrucción ordenada y la fagocitosis de células
exógenas o muertas, seguido de reparación de tejidos y resolución
de la infiltración inflamatoria. Sin embargo, en los estados
inflamatorios crónicos, el reclutamiento a menudo es inapropiado,
la resolución no se controla de forma adecuada y la reacción
inflamatoria provoca la destrucción de tejido. Existen indicios cada
vez mayores de que la inflamación bronquial que es característica
del asma representa una forma especializada de inmunidad mediada por
células, en la que los productos de citocinas, tales como
IL-4 e IL-5 liberadas por los
linfocitos T cooperadores 2 (Th2), dirigen la acumulación y
activación de los granulocitos, en particular de los eosinófilos y
en menor grado de los basófilos. A través de la liberación de
proteínas básicas citotóxicas, mediadores proinflamatorios y
radicales de oxígeno, los eosinófilos generan lesiones a las mucosas
e inician mecanismos que subyacen la hiperreactividad bronquial.
Por lo tanto, el bloqueo del reclutamiento y la activación de los
linfocitos Th2 y los eosinófilos probablemente tengan propiedades
antiinflamatorias en el asma. Además, los eosinófilos se han
implicado en otros tipos de enfermedad tales como rinitis, eczema,
síndrome de intestino irritable e infecciones parasitarias.
Las quimiocinas son una gran familia de
proteínas pequeñas que están implicadas en el tráfico y
reclutamiento de los leucocitos (para una revisión véase Luster,
New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)). Son
liberadas por una gran variedad de células y actúan atrayendo y
activando distintos tipos celulares, incluidos los eosinófilos,
basófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos T y B. Existen dos
familias principales de quimiocinas, las quimiocinas CXC-(\alpha)
y CC-(\beta) , clasificadas de acuerdo con el espaciamiento de dos
restos de cisteína conservados cerca del extremo amino de las
proteínas quimiocinas. Las quimiocinas se unen a receptores
celulares superficiales específicos que pertenecen a la familia de
las proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a proteína
G (para una revisión véase Luster, 1998). La activación de los
receptores de quimiocinas provoca, entre otras respuestas, un
aumento del calcio intracelular, cambios en la forma de las células,
mayor expresión de las moléculas de adhesión celular,
desgranulación y fomento de la migración celular (quimiotaxia).
Hasta la fecha se ha identificado un número de
receptores de quimiocinas CC y para la presente invención es de
importancia particular el receptor de quimiocinas
CC-3 (CCR-3), que se expresa de
forma predominante en los eosinófilos, y también en los basófilos,
mastocitos y linfocitos Th2. Es sabido que las quimiocinas que
actúan en CCR-3, tales como RANTES,
MCP-3 y MCP-4, reclutan y activan
los eosinófilos. De interés particular son eotaxina y
eotaxina-2, que se unen específicamente a
CCR-3. La localización y función de las quimiocinas
CCR-3 indica que desempeñan un papel fundamental en
el desarrollo de enfermedades alérgicas tales como el asma. Así,
CCR-3 se expresa específicamente en todos los tipos
celulares principales implicados en las respuestas alérgicas
inflamatorias. Las quimiocinas que actúan en CCR-3
se generan en respuesta a los estímulos inflamatorios y actúan
reclutando estos tipos celulares a los sitios de inflamación, en los
que provocan su activación (por ejemplo Griffiths y cols., J. Exp.
Med., 179, 881-887 (1994), Lloyd y cols., J. Exp.
Med., 191, 265-273 (2000)). Además, los anticuerpos
monoclonales contra CCR-3 inhiben completamente la
interacción entre eotaxina y los eosinófilos (Heath, H. y cols., J.
Clin. Invest. 99 (2), 178-184 (1997)), mientras que
un anticuerpo para la quimiocina específica de
CCR-3, eotaxina, redujo tanto la hiperreactividad
bronquial como la eosinófiloia pulmonar en un modelo animal de asma
(Gonzalo y cols., J. Exp. Med., 188, 157-167 (1998).
Así, muchas líneas de indicios indican que los antagonistas del
receptor CCR-3 tienen muchas probabilidades de ser
de uso terapéutico para el tratamiento de un abanico de afecciones
inflamatorias.
Además de un papel clave en los trastornos
inflamatorios, las quimiocinas y sus receptores también desempeñan
un papel en la enfermedad infecciosa. Los citomegalovirus,
herpesvirus y poxvirus expresan homólogos de los receptores de
quimiocinas, que pueden ser activados por quimiocinas CC tales como
los receptores RANTES y MCP-3 (para una revisión
véase Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8,
741-748, 1997). Además, los receptores de
quimiocinas humanos, tales como CXCR-4,
CCR-5 y CCR-3, pueden actuar como
correceptores para la infección de células de mamífero por los
microbios tales como los virus de inmunodeficiencia humanos (HIV).
Así, los antagonistas de los receptores de quimiocinas, que
incluyen los antagonistas de CCR-3, pueden ser
útiles en el bloqueo de la infección de las células que expresan
CCR-3 por HIV o en la prevención de la manipulación
de las respuestas celulares inmunitarias por virus tales como los
citomegalovirus.
La publicación de solicitud de patente
internacional número WO 01/24786 (Shionogi & Co. Ltd.) describe
ciertos derivados de arilo y heteroarilo para tratar la diabetes.
El documento WO 00/69830 (Torrey Pines Institute for Molecular
Studies) describe ciertos compuestos diazacíclicos, y colecciones
que los contienen, para tamizado biológico. El documento WO
00/18767 (Neurogen Corporation) describe ciertos derivados de
piperazina como antagonistas del receptor de dopamina D4. La
patente de Estados Unidos 6.031.097 y el documento WO99/21848
(Neurogen Corporation) describen ciertos derivados de
aminoisoquinolina como ligandos de los receptores de dopamina. El
documento WO 99/06384 (Recordati Industria Chimica) describe
derivados de piperazina de utilidad para el tratamiento de
disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior. El documento
WO98/56771 (Schering Aktiengesellschaft) describe ciertos derivados
de piperazina como agentes antiinflamatorios. El documento WO
97/47601 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.) describe
ciertos compuestos heterocíclicos condensados como agentes
bloqueantes del receptor de dopamina D. El documento WO 96/39386
(Schering Corporation) describe ciertos derivados de piperidina
como antagonistas de neurocininas. El documento WO 96/02534 (Byk
Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH) describe ciertas
piperazintiopiridinas de utilidad para controlar las bacterias
helicobacter. El documento WO95/32196 (Merck Sharp &
Dohme Limited) describe ciertos derivados de piperazina, piperidina,
y tetrahidropiridina como antagonistas de 5-HT1
D-alfa. La patente de Estados Unidos 5.389.635 (E.I.
Du Pont de Nemours and Company) describe ciertos imadazoles
sustituidos como antagonistas de angiotensina-II. La
publicación de solicitud de patente europea número 0 306 440
(Schering Aktiengesellschaft) describe ciertos derivados de
imidazol como agentes cardiovasculares. La solicitud de patente
internacional en tramitación con la presente WO02/26723 (Glaxo
Group Ltd) describe ciertos compuestos que contienen urea como
antagonistas de CCR-3 y su uso en terapia para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias. La patente de Estados
Unidos 5.919.776 (Merck & Co.) describe aminoquinolinas como
moduladores de los receptores de quimiocinas. La solicitud de
patente japonesa JP04/208267A (Mitsui Petrochemicals Ltd) describe
compuestos de cicloheptimidazol como que presentan antagonismo en
el receptor 5-HT_{3}.
Ahora se ha encontrado un grupo novedoso de
compuestos que son antagonistas de CCR-3. Estos
compuestos bloquean la migración/quimiotaxia de los eosinófilos y
así posee propiedades antiinflamatorias. Estos compuestos por lo
tanto potencialmente tienen un beneficio terapéutico potencial,
especialmente para proporcionar protección contra los daños
tisulares inducidos por eosinófilos, basófilos, mastocitos y
linfocitos Th2 en enfermedades en las que están implicados dichos
tipos celulares, en particular enfermedades alérgicas, que incluyen,
pero sin limitación asma bronquial, rinitis alérgica y dermatitis
atópica.
Así, de acuerdo con un aspecto de la invención,
se proporcionan compuestos de la fórmula (I):
en la
que:
R^{1} representa
3-formamido-1,2,4-triazol-5-ilo,
5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
5-(N,N-dietilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
5-etilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
furan-2-ilo,
4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)furan-2-ilo,
4-(3-metil-1,2,4-triazol-5-il)furan-2-ilo,
4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)furan-2-ilo,
imidazol-2-ilo,
1-metilimidazol-5-ilo,
imidazol-4-ilo,
3-(ciclopropilmetilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
3-(N-pirrolidincarbonil)isoxazol-5-ilo,
4-metoxicarboniloxazol-2-ilo,
4-etilaminocarboniloxazol-2-ilo,
4-ciclopropilmetilaminocarboniloxazol-2-ilo,
4-metilaminocarboniloxazol-2-ilo,
4-(N-pirrolidincarbonil)oxazol-2-ilo,
4-iso-propilaminocarboniloxazol-2-ilo,
1-metilcarbonilpirazol-3-ilo,
piridin-4-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
5-aminocarbonilpiridin-3-ilo,
4-aminopirimidin-5-ilo,
4-hidroxi-2-metilpirimidin-5-ilo,
1-metiltetrazol-5-ilo,
2-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo,
1-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo,
2-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo,
1-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo,
2-etiltetrazol-5-ilo,
1-etiltetrazol-5-ilo,
2-terc-butiltetrazol-5-ilo,
5-trifluorometiltetrazol-2-ilo,
2-cianometiltetrazol-5-ilo,
1-cianometiltetrazol-5-ilo,
2-iso-butiltetrazol-5-ilo,
1-iso-butiltetrazol-5-ilo,
4-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-2-ilo,
4-(metilaminocarbonil)tiofen-2-ilo,
4-(etilaminocarbonil)tiofen-2-ilo,
2-(iso-propil)tetrazol-5-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo,
2-metil-1,2,3-triazol-4-ilo,
1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo,
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
3-etoxicarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-etilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
5-(5-metilisoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
pirazin-2-ilo,
3-metilisoxazol-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-(pirrolidin-N-carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-(iso-propilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
5-(etilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
3-(ciclopropilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-(iso-propil(metil)aminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
1-iso-propiltetrazol-5-ilo,
tetrazol-5-ilo,
3-amino-1,2,4-triazol-5-ilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
1-metilpirazol-4-ilo,
2-metilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-etilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-(iso-propilaminocarbonil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-carboxifuran-5-ilo,
2-(etoxicarbonil)furan-5-ilo,
2-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo,
2-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo,
2-(iso-propilaminocarbonil)
furan-5-ilo,
1-metilpirazol-3-ilo,
pirazol-3-ilo,
3-metilpirazol-5-ilo,
3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-ilo,2-metiltetrazol-5-ilo,
3-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo,
3-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo,
3-(iso-propilaminocarbonil)furan-5-ilo,
3-(metilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
3-(etilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
3-(dimetilaminocarbonil)
isoxazol-5-ilo,
3-(iso-propilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
4-(metilaminocarbonil)tiazol-2-ilo,
4-(etilaminocarbonil) tiazol-2-ilo,
4-(dimetilaminocarbonil)tiazol-2-ilo,
4-(iso-propilaminocarbonil)tiazol-2-ilo,
4-(etoxicarbonil) tiazol-2-ilo,
4-carboxitiazol-2-ilo,
2-(metilaminocarbonil)tiofen-5-ilo,
2-(etilaminocarbonil)tiofen-5-ilo,
2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-5-ilo,
2-(metilaminocarbonil)tiofen-4-ilo,
2-(etilaminocarbonil) tiofen-4-ilo,
2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-4-ilo,
2-(metoxicarbonil)tiofen-4-ilo,
2-carboxitiofen-4-ilo,
2-(metoxicarbonil)tiofen-5-ilo,
2-carboxitiofen-5-ilo,
3-(etoxicarbonil)furan-5-ilo,
3-carboxifuran-5-ilo,
benzofuran-3-ilo,
bencimidazol-2-ilo, o
3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)furan-5-ilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Y representa
-(CR_{na}R_{nb})_{n}-;
R_{na} y R_{nb} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
n es un número entero de 0 a 5;
R^{2} representa arilo no sustituido o
sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido;
R^{3} y R^{4} cada uno representan
hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{8} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
y sus sales y solvatos;
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que se excluyen los
siguientes compuestos;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(piridin-3-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]urea;
5-({[({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]-amino}metil)nicotinamida;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-indol-5-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-indol-4-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(tien-2-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(2-tien-2-iletil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-({5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}metil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(3-metoxiisotiazol-5-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1,
3-tiazol-2-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]urea;
2-({[({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]-amino}-metil)-4-metil-1,3-tiazo-5-carboxilato
metílico;
N-[(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-N'-{[4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-({5-[(dimetilamino)-metil]tien-2-il}metil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(2-furilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]urea;
N-{[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}-N'-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-{[3-(4-metoxifenil)-isoxazol-5-il]metil}urea,
y;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(pirazin-2-ilmetil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma adecuada, R_{na} y R_{nb} son ambos
hidrógeno.
De forma adecuada, n es 0, 1 ó 2.
Preferiblemente, n es 1 ó 2.
Cuando R^{2} es arilo, los ejemplos incluyen
fenilo.
Cuando R^{2} es arilo sustituido, los
sustituyentes adecuados incluyen ciano, perhaloalquilo
C_{1-6}, amido, halo, alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, mono- y
di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alcoxi
C_{1-6}, nitro, (alquil
C_{1-6})sulfonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}alquilo C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})tio, mono- y di-(alquil
C_{1-6})amino, y (alquil
C_{1-6})carbonilamino.
Cuando R^{2} es heteroarilo, los ejemplos
incluyen tiofenilo.
Cuando R^{2} es heteroarilo sustituido, los
sustituyentes adecuados incluyen ciano, perhaloalquilo
C_{1-6}, amido, halo, alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, mono- y
di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alcoxi
C_{1-6}, nitro, (alquil
C_{1-6})sulfonilo, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}alquilo C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})tio, mono- y di-(alquil
C_{1-6})amino, y (alquil
C_{1-6})carbonilamino.
De forma adecuada, R^{2} es fenilo no
sustituido o sustituido o tiofenilo no sustituido o sustituido.
Cuando R^{2} es fenilo sustituido los
sustituyentes adecuados incluyen halo especialmente cloro o
fluoro.
Cuando R^{2} es tiofenilo sustituido los
sustituyentes adecuados incluyen halo especialmente cloro.
De forma más adecuada, R^{2} es fenilo
sustituido con cloro o fluoro, o R^{2} es tiofenilo sustituido
con cloro.
Preferiblemente, R^{2} es
3-cloro-4-fluorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorotiofen-5-ilo,
o 4-fluorofenilo.
De forma adecuada, R^{7} es hidrógeno o
metilo.
De forma más adecuada, R^{7} es hidrógeno.
De forma adecuada, R^{8} es hidrógeno o
metilo.
De forma más adecuada, R^{8} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
La descripción proporciona compuestos de la
fórmula (I')
en la
que:
R^{1'} es heteroarilo no sustituido o
sustituido, y;
R^{2'} es fenilo sustituido por halo.
De forma adecuada, R^{1'} es furanilo no
sustituido o sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido,
tetrazolilo no sustituido o sustituido, triazolilo no sustituido o
sustituido, oxadiazolilo no sustituido o sustituido, pirazinilo no
sustituido o sustituido, tiazolilo no sustituido o sustituido,
tiofenilo no sustituido o sustituido, o isoxazolilo no sustituido o
sustituido.
Preferiblemente, R^{1'} es
1-metiltetrazol-5-ilo,
2-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo,
1-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo,
2-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo,
1-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo,
2-etiltetrazol-5-ilo,
1-etiltetrazol-5-ilo,
2-terc-butiltetrazol-5-ilo,
5-trifluorometiltetrazol-2-ilo,
2-cianometiltetrazol-5-ilo,
1-cianometiltetrazol-5-ilo,
2-iso-butiltetrazol-5-ilo,
1-iso-butiltetrazol-5-ilo,
4-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-2-ilo,
4-(metilaminocarbonil)tiofen-2-ilo,
4-(etilaminocarbonil)tiofen-2-ilo,
2-(iso-propil)tetrazol-5-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo,
2-metil-1,2,3-triazol-4-ilo,
1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo,
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
3-etoxicarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-etilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
5-(5-metilisoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
pirazin-2-ilo,
3-metilisoxazol-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-(pirrolidin-N-carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-(iso-propilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
5-(etilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
3-(ciclopropilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-(iso-propil(metil)aminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
1-iso-propiltetrazol-5-ilo,
tetrazol-5-ilo,
2-amino-1,3,4-triazol-5-ilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
1-metilpirazol-4-ilo,
2-metilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-etilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-(iso-propilaminocarbonil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-carboxifuran-5-ilo,
2-(etoxicarbonil)furan-5-ilo,2-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo,
2-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo,
2-(iso-propilaminocarbonil)
furan-5-ilo,
1-metilpirazol-3-ilo,
pirazol-3-ilo,
3-metilpirazol-5-ilo,
3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-ilo,
2-metiltetrazol-5-ilo,
3-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo,
3-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo,
3-(iso-propilaminocarbonil)furan-5-ilo,
3-(metilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
3-(etilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
3-(dimetilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
3-(iso-propilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
4-(metilaminocarbonil)tiazol-2-ilo,
4-(etilaminocarbonil)tiazol-2-ilo,
4-(dimetilaminocarbonil)tiazol-2-ilo,
4-(iso-propilaminocarbonil)tiazol-2-ilo,
4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilo,
4-carboxitiazol-2-ilo,2-(metilaminocarbonil)tiofen-5-ilo,2-(etilaminocarbonil)tiofen-5-ilo,2-(iso-propilaminocarbonil)
tiofen-5-ilo,
2-(metilaminocarbonil)tiofen-4-ilo,
2-(etilaminocarbonil)tiofen-4-ilo,
2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-4-ilo,
2-(metoxicarbonil)tiofen-4-ilo,
2-carboxitiofen-4-ilo,
2-(metoxicarbonil)tiofen-5-ilo,
2-carboxitiofen-5-ilo,
3-(etoxicarbonil)furan-5-ilo,
o
3-carboxifuran-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma adecuada, R^{2'} es fenilo sustituido
con cloro o fluoro o tiofenilo sustituido con cloro.
Preferiblemente, R^{2'} es
2-clorotiofen-5-ilo,
3,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo,
4-fluorofenilo, o
3-cloro-4-fluorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la
posición marcada con "*" es (S).
Por consiguiente, la descripción proporciona un
compuesto de la fórmula (I') o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la
fórmula (Ia)
en la
que:
R^{1a} es tetrazolilo con enlace de C no
sustituido o sustituido;
R^{2a} es fenilo sustituido, y;
R^{7a} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes adecuados para tetrazolilo con
enlace de C son alquilo C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilalquilo
C_{1-6}, (cicloalquil
C_{3-8})alquilo C_{1-6},
o cianoalquilo C_{1-6}.
De forma adecuada, R^{1a} es
2-iso-propiltetrazol-5-ilo,
1-iso-propiltetrazol-5-ilo,
tetrazol-5-ilo,
2-metiltetrazol-5-ilo,
1-metiltetrazol-5-ilo,
2-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo,
1-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo,
2-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo,
1-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo,
2-etiltetrazol-5-ilo,
1-etiltetrazol-5-ilo,
2-terc-butiltetrazol-5-ilo,
2-cianometiltetrazol-5-ilo,
1-cianometiltetrazol-5-ilo,
2-iso-butiltetrazol-5-ilo,
o
1-iso-butiltetrazol-5-ilo.
Los sustituyentes adecuados para fenilo son
halo, de forma adecuada fluoro y cloro.
De forma adecuada, R^{2a} es
3,4-diclorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
o 3,4-difluorofenilo.
De forma adecuada, R^{7a} es hidrógeno o
metilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la
posición marcada con "*" es S o RS.
Por consiguiente, la descripción proporciona un
compuesto de la fórmula (Ia) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la
fórmula (Ib)
en la
que:
R^{1b} es triazolilo no sustituido o
sustituido, y;
R^{2b} es fenilo sustituido.
Los sustituyentes adecuados para triazolilo son
alquilo C_{1-6}, amino, y formamido.
De forma adecuada, R^{1b} es
1,2,3-triazol-4-ilo,
1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo,
2-metil-1,2,3-triazol-4-ilo,
1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo,
3-amino-1,2,4-triazol-5-ilo,
o
3-formamido-1,2,4-triazol-5-ilo.
Los sustituyentes adecuados para fenilo son
halo, de forma adecuada cloro.
De forma adecuada, R^{2a} es
3,4-diclorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la
posición marcada con "*" es S.
Por consiguiente, la descripción proporciona un
compuesto de la fórmula (Ib) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la
fórmula (Ic)
en la
que:
R^{1c} es oxadiazolilo no sustituido o
sustituido, y;
R^{2c} es fenilo sustituido.
Los sustituyentes adecuados para oxadiazolilo
son alquilo C_{1-6}; (alcoxi
C_{1-6})carbonilo; (mono- y
di-alquil
C_{1-6})aminocarbonilo;
Isoxazolilo sustituido en el que los
sustituyentes adecuados son alquilo C_{1-6},
preferiblemente metilo; heterociclilcarbonilo, de forma adecuada
pirrolidinilcarbonilo;
Heterociclilalquilo C_{1-6},
de forma adecuada
morfolin-4-ilmetilo; y (cicloalquil
C_{3-8})aminocarbonilo.
De forma adecuada, R^{1c} es
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
3-etoxicarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-etilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
5-(5-metilisoxaxol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-etilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-iso-propilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-ciclopropilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-(N-metil-N-iso-propilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
2-etilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-iso-propil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-metileno,
2-metilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-(N,N-dietilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
o 2-etilaminometil-1,
3,4-oxadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes adecuados para fenilo son
halo, de forma adecuada fluoro y cloro.
De forma adecuada, R^{2c} es
3,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo,
4-fluorofenilo, o
3-cloro-4-fluorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la
posición marcada con "*" es S.
Por consiguiente, la descripción proporciona un
compuesto de la fórmula (Ic) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la
fórmula (Id)
en la
que:
R^{1d} es pirazinilo no sustituido o
pirazolilo no sustituido o sustituido, imidazolilo no sustituido o
sustituido, piridinilo no sustituido o sustituido, pirimidinilo
sustituido en el que dichos restos pirazinilo, pirazolilo,
imidazolilo, piridinilo, y pirimidinilo pueden opcionalmente estar
enlazados al resto del compuesto de la fórmula (Id) mediante un
enlace metileno o etileno, y;
R^{2d} es fenilo sustituido.
Los sustituyentes adecuados para pirazolilo son
alquilo C_{1-8}.
De forma adecuada, R^{1d} es
pirazin-2-ilmetileno,
1-metilpirazol-4-ilmetileno,
1-metilpirazol-3-ilmetileno,
pirazol-3-ilmetileno,
3-metilpirazol-5-ilmetileno,
imidazol-2-ilmetileno,
1-metilimidazol-5-ilmetileno,
imidazol-4-etileno,
1-metilcarbonilpirazol-3-ilmetileno,
piridin-4-etileno,
piridin-2-etileno,
piridin-3-etileno,
3-aminocarbonilpiridin-5-ilmetileno,
4-aminopirimidin-5-ilmetileno,
2-metil-4-hidroxipirimidin-5-ilmetileno,
piridin-4-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-2-ilmetileno, o
piridin-3-ilmetileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes adecuados para fenilo son
halo, de forma adecuada cloro.
De forma adecuada, R^{2d} es
3,4-diclorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la
posición marcada con "*" es S o RS.
Por consiguiente, la descripción proporciona un
compuesto de la fórmula (Id) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la
fórmula (Ie)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1e} es isoxazolilo sustituido o tiazolilo
sustituido, u oxazolilo sustituido, en el que dichos grupos
isoxazolilo, tiazolilo y oxazolilo pueden estar opcionalmente
enlazados al resto del compuesto de la fórmula (Ie) mediante un
enlace metileno, y;
R^{2e} es fenilo sustituido o tiofenilo
sustituido.
Los sustituyentes adecuados para isoxazolilo son
heterociclilcarbonilo, fenilo, (cicloalquil
C_{3-8})(alquil
C_{1-6})aminocarbonilo, alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, y (mono- y
di-alquil
C_{1-6})aminocarbonilo.
Los sustituyentes adecuados para tiazolilo son
carboxi, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y
(mono- y di-alquil
C_{1-6})aminocarbonilo.
Los sustituyentes adecuados para oxazolilo son
heterociclilcarbonilo, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, (mono- y
di-alquil
C_{1-6})aminocarbonilo, y (cicloalquil
C_{3-8})(alquil
C_{1-6})aminocarbonilo.
De forma adecuada, R^{1e} es
3-metilisoxazol-5-ilmetileno,
5-metilisoxazol-3-ilmetileno,
3-etoxicarbonilisoxazol-5-ilmetileno,
3-metilaminocarbonilisoxazol-5-ilmetileno,
3-etilaminocarbonilisoxazol-5-ilmetileno,
3-(N,N-dimetilamino)carbonilisoxazol-5-ilmetileno,
3-iso-propilaminocarbonilisoxazol-5-ilmetileno,
4-metilaminocarboniltiazol-2-ilmetileno,
4-etilaminocarboniltiazol-2-ilmetileno,
4-(N,N-dimetilamino)carboniltiazol-2-ilmetileno,
4-iso-propilaminocarboniltiazol-2-ilmetileno,
4-etoxicarboniltiazol-2-ilmetileno,
4-carboxitiazol-2-ilmetileno,
3-ciclopropilmetilaminocarbonilisoxazol-5-ilmetileno,
3-(N-pirrolidinilcarbonil)isoxazol-5-ilmetileno,
4-metoxicarboniloxazol-2-ilmetileno,
4-etilaminocarboniloxazol-2-ilmetileno,
4-ciclopropilmetilaminocarboniloxazol-2-ilmetileno,
4-metilaminocarboniloxazol-2-ilmetileno,
4-(N-pirrolidinilcarbonil)oxazol-2-ilmetileno,
4-iso-propilaminocarboniloxazol-2-ilmetileno,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
o
5-metil-3-feniloxazol-4-ilmetileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes adecuados para fenilo son
cloro y fluoro.
Los sustituyentes adecuados para tiofenilo es
cloro.
De forma adecuada, R^{2e} es
3,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
o
2-clorotiofen-5-ilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la
posición marcada con "*" es RS o S.
Por consiguiente, la descripción proporciona un
compuesto de la fórmula (Ie) o una sal o solvato del mismo.
\newpage
La descripción proporciona compuestos de la
fórmula (If)
en la
que:
R^{1f} es furanilo no sustituido o sustituido
o tiofenilo sustituido;
R^{2f} es fenilo sustituido, y;
R^{7f} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
Los sustituyentes adecuados para furanilo son
heteroarilo no sustituido, de forma adecuada ozadiazolilo,
heteroarilo sustituido con alquilo C_{1-6}, de
forma adecuada oxadiazolilo o triazolilo sustituido con metilo;
carboxi; (alcoxi C_{1-6})carbonilo; y
(mono- y di-alquil
C_{1-6})aminocarbonilo.
Los sustituyentes adecuados para tiofenilo son
(mono- y di-alquil
C_{1-6})aminocarbonilo, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, y carboxi.
De forma adecuada, R^{1f} es
3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)furan-5-ilo,
furan-2-ilmetileno,
4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)furan-2-ilo,
4-(3-metil-1,2,4-triazol-5-il)furan-2-ilo,
4-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)furan-2-ilo,
2-carboxifuran-5-ilo,
2-etoxicarbonilfuran-5-ilo,
2-metilaminocarbonilfuran-5-ilo,
2-etilaminocarbonilfuran-5-ilo,
2-iso-propilaminocarbonilfuran-5-ilo,
3-metilaminocarbonilfuran-5-ilo,
3-etilaminocarbonilfuran-5-ilo,
3-iso-propilaminocarbonilfuran-5-ilo,
2-metilaminocarboniltiofen-5-ilo,
2-etilaminocarboniltiofen-5-ilo,
2-iso-propilaminocarboniltiofen-5-ilo,
2-metilaminocarboniltiofen-4-ilo,
2-etilaminocarboniltiofen-4-ilo,
2-iso-propilaminocarboniltiofen-4-ilo,
2-metoxicarboniltiofen-4-ilo,
2-carboxitiofen-4-ilo,
2-metoxicarboniltiofen-5-ilo,
2-carboxitiofen-5-ilo,
3-etoxicarbonilfuran-5-ilo,
3-carboxifuran-5-ilo,
3-iso-propilaminocarboniltiofen-5-ilo,
3-etilaminocarboniltiofen-5-ilo,
o
3-metilaminocarboniltiofen-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes adecuados para fenilo son
cloro y fluoro.
De forma adecuada, R^{2f} es
3,4-diclorofenilo o
3,4-difluorofenilo.
De forma adecuada, R^{7f} es hidrógeno o
metilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la
posición marcada con "*" es RS o S.
De forma adecuada, la estereoquímica de la
posición marcada con "**" es RS, R, o S.
Por consiguiente, la descripción proporciona un
compuesto de la fórmula (If) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la
fórmula (Ig)
en la
que:
R^{1g} es tetrazolilo enlazado con N no
sustituido o sustituido o imidazolilo enlazado con N no sustituido
o sustituido, y;
R^{2g} es fenilo sustituido.
Un sustituyente adecuado para tetrazolilo
enlazado con N es perhaloalquilo C_{1-6}.
Un sustituyente adecuado para imidazolilo
enlazado con N es fenilo.
De forma adecuada, R^{1g} es
5-trifluorometiltetrazol-2-ilo,
2-fenilimidazol-1-ilmetileno,
o imidazol-1-ilmetileno.
Los sustituyentes adecuados para fenilo son
halo, de forma adecuada fluoro y cloro.
De forma adecuada, R^{2g} es
3,4-difluorofenilo o
3,4-diclorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la
posición marcada con "*" es S o RS.
Por consiguiente, la descripción proporciona un
compuesto de la fórmula (Ig) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la
fórmula (Ih)
en la
que:
R^{1h} es furanilo sustituido, y;
R^{2h} es fenilo sustituido.
Un sustituyente adecuado para furanilo es
(alquil C_{1-6})aminocarbonilo.
De forma adecuada, R^{1h} es
4-metilaminocarbonilfuran-2-ilo.
Un sustituyente adecuado para fenilo es
cloro.
De forma adecuada, R^{2h} es
3,4-diclorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la
posición marcada con "*" es S o R.
De forma adecuada, la estereoquímica de la
posición marcada con "**" es R.
Por consiguiente, la descripción proporciona un
compuesto de la fórmula (Ih) o una sal o solvato del mismo.
La descripción proporciona compuestos de la
fórmula (Ii)
en la
que:
R^{1i} es benzofuranilo no sustituido o
bencimidazolilo no sustituido, y;
R^{2g} es fenilo sustituido.
De forma adecuada, R^{1i} es benzofuranilo no
sustituido o bencimidazolilo no sustituido.
Un sustituyente adecuado para fenilo es
cloro.
De forma adecuada, R^{2i} es
3,4-diclorofenilo.
De forma adecuada, la estereoquímica de la
posición marcada con "*" es RS.
Por consiguiente, la descripción proporciona un
compuesto de la fórmula (Ii) o una sal o solvato del mismo.
Un grupo de compuestos de la fórmula (I) que
proporciona la descripción está constituido por compuestos de la
fórmula (I''):
en la
que:
R^{1''} representa heteroarilo sustituido o no
sustituido;
Y'' representa
-(CR_{na''}R_{nb''})n_{''}-;
R_{na''} y R_{nb''} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
n'' es un número entero de 1 a 5;
R^{2''} representa arilo no sustituido o
sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido;
R^{3''} y R^{4''} cada uno
independientemente representan hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
y sus sales y solvatos;
con la condición de que se excluyen los
siguientes compuestos;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(piridin-3-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]urea;
5-({[({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]-amino}metil)nicotinamida;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-indol-5-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-indol-4-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(tien-2-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(2-tien-2-iletil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-({5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}metil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(3-metoxiisotiazol-5-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]urea;
2-({[({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]-amino}-metil)-4-metil-1,3-tiazo-5-carboxilato
metílico;
N-[(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-N'-{[4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-({5-[(dimetilamino)-metil]tien-2-il}metil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(2-furilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]urea;
N-{[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}-N'-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-urea,
y;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-{[3-(4-metoxifenil)-isoxazol-5-il]metil}urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos adecuados de la invención son los
Ejemplos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 38,
40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57,
58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 74, 75, 76,
77, 78, 79, 93, 95, 97, 98, 99, 101, 104, 106, 108, 109, 110, 111,
112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 139, 141, 142, 146, 150,
153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 169,
170, 171, 181, y 182.
Los compuestos preferidos de la invención son
los Ejemplos 1, 2, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 18, 19, 21, 24, 36, 38,
43, 44, 45, 49, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 66, 67, 74,
75, 76, 77, 78, 79, 97, 99, 101, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114,
115, 116, 117, 118, 153, 154, 155, 157, 159, 160, 161, 163, 164,
169, 170, 171, y 182.
Los compuestos más preferidos de la invención
son los Ejemplos 2, 10, 12, 16, 19, 21, 24, 38, 50, 55, 56, 57, 60,
61, 62, 63, 74, 75, 97, 108, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 153,
155, 159, 164, 169, 170, 171, y 182.
Los compuestos especialmente preferidos de la
invención son los Ejemplos 2, 12, 16, 19, 38, 50, 55, 56, 57, 60,
61, 74, 75, 97, 111, 113, 114, 115, 116, 159, 170, y 182.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales adecuadas de los compuestos de la
fórmula (I) incluyen las sales fisiológicamente aceptables y las
sales que pueden no ser fisiológicamente aceptables pero pueden ser
de utilidad en la preparación de compuestos de la fórmula (I) y sus
sales fisiológicamente aceptables. Si fuera apropiado, las sales de
adición de ácidos pueden derivarse de ácidos inorgánicos u
orgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos,
fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos,
tartratos, fumaratos, maleatos,
1-hidroxi-2-naftoatos,
pamoatos, metanosulfonatos, formiatos o trifluoroacetatos.
Los ejemplos de sales adecuadas son las sales
fisiológicamente aceptables.
Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden
contener átomos quirales y/o enlaces múltiples y, por lo tanto,
pueden existir en una o más formas estereoisoméricas. La presente
invención engloba todos los estereoisómeros de los compuestos de la
fórmula (I), incluidos los isómeros geométricos y los isómeros
ópticos, ya sea en forma de estereoisómeros individuales o en forma
de sus mezclas incluidas las modificaciones racémicas.
Generalmente, se prefiere que un compuesto de la
fórmula (I) esté en forma de un enantiómero o diastereoisómero.
\newpage
Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden
existir en una de diversas formas tautómeras. Se entenderá que la
presente invención engloba todos los tautómeros de los compuestos de
la fórmula (I) independientemente de que estén en forma de
tautómeros individuales o de mezclas de los mismos.
Cuando se hace referencia a "arilo" se
refiere a anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos y
bicíclicos, por ejemplo naftilo y fenilo, especialmente fenilo.
Los sustituyentes adecuados para cualquier grupo
arilo incluyen 1 a 5, de forma adecuada 1 a 3, sustituyentes que se
seleccionan a partir de la lista constituida por ciano,
perhaloalquilo, amido, halo, alquilo, alcoxicarbonilo, mono-
y di-(alquil)aminocarbonilo, alcoxi, nitro,
alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-
y di-(alquil)amino, y alquilcarbonilamino.
Cuando se hace referencia a "heteroarilo"
se refiere a anillos aromáticos heterocíclicos monocíclicos y
bicíclicos que contienen 1-4 heteroátomos que se
seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de
anillos aromáticos heterocíclicos incluyen oxazolilo,
benzofuranilo, bencimidazolilo, imidazolilo, piridilo,
pirimidinilo, tiazolilo, tiofenilo, furanilo, pirazinilo,
tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, y
pirazolilo.
Los sustituyentes adecuados para cualquier grupo
heteroarilo incluyen de 1 a 5, de forma adecuada de 1 a 3,
sustituyentes que se seleccionan a partir de la lista constituida
por aminocarbonilo; formamido; morfolinoalquilo;
cicloalquilalquilo; cicloalquilalquilaminocarbonilo; arilo;
alcoxicarbonilalquilo; perhaloalquilo; cianoalquilo; carboxi;
R^{5}R^{6}NC(O)-, en el que R^{6} y R^{6} cada uno
puede representar independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, o R^{5} y R^{6} pueden representar un
-(CH_{2})_{P}, en el que p es un número
entero de 3 a 7 de forma que, junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos, se forma un anillo heterociclilo de 4 a 8
miembros que puede contener un heteroátomo adicional que se
selecciona a partir de N y O; cicloalquilaminocarbonilo; amino;
alquilsulfonilamino; alquilcarbonilo; alquilo; alcoxicarbonilo;
heteroarilo no sustituido; heteroarilo sustituido con alquilo,
halo, alcoxi, o hidroxi; halo; alcoxi; nitro; alquilsulfonilo;
hidroxi; alcoxialquilo; alquiltio; (mono- y
dialquil)aminoalquilo C_{0-6}; y
alquilcarbonilamino.
Cuando se hace referencia a "alquilo"
incluye cuando se hace referencia tanto a isómeros alifáticos de
cadena lineal y ramificada del alquilo correspondiente, que de
forma adecuada contiene hasta seis átomos de carbono. Cuando se
hace referencia a "cicloalquilo" se incluyen los anillos
alicíclicos saturados que de forma adecuada contienen
3-8 átomos de carbono. Los sustituyentes adecuados
para cualquier grupo cicloalquilo incluyen alquilo, halo e hidroxi.
Cuando se hace referencia a "heterociclilo" se refiere a
anillos alifáticos, heterocíclicos, monocíclicos que contienen de 2
a 6, de forma adecuada de 3 a 5, átomos de carbono, y de 1 a 3,
heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno, y
azufre. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen
piperidinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo. Los sustituyentes
adecuados para cualquier grupo heterociclilo incluyen
cicloalquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilamino,
alquilcarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alquilo,
alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, halo, alcoxi, nitro,
alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-
y di-(alquil)amino, y alquilcarbonilamino.
Cuando se hace referencia a "halógeno" o
"halo" se refiere a yodo, bromo, cloro o flúor, especialmente
flúor y cloro.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y
solvatos pueden prepararse por la metodología que se describe a
continuación en el presente documento, que constituye un aspecto
adicional de esta invención.
Por consiguiente, la invención proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula
(I), comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto
de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III);
en la
que:
R^{1}, Y, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8},
y R^{2} son tal y como se han definido anteriormente en el
presente documento para la fórmula (I) y U es un grupo que forma
ureas;
\newpage
y a partir de ahí, si fuera necesario, realizar
una o más de las siguientes etapas opcionales:
(i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en
un compuesto adicional de la fórmula (I);
(ii) eliminar cualquier grupo protector
necesario;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto
así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo que forma ureas es un grupo que se
deriva de un reactivo que introduce un grupo carbonilo y un grupo
saliente en un compuesto de amino. Los ejemplos de grupos que forman
ureas son imidazolilcarbonilo y clorocarbonilo, y, cuando R^{4}
es hidrógeno, entonces puede usarse
4-nitrofenoxicarbonilo. Los reactivos de los que se
derivan son 1,1'-carbonildiimidazol, fosgeno, y
cloroformiato de 4-nitrofenilo respectivamente. Un
grupo que forma ureas adecuado es
4-nitrofenoxicarbonilo.
Habitualmente, el compuesto de la fórmula (II) y
el compuesto de la fórmula (III) en un disolvente adecuado, tal
como un disolvente orgánico, por ejemplo
N,N-dimetilformamida se tratan con una base
adecuada, tal como una amina terciaria, por ejemplo
N,N-diisopropiletilamina, a temperatura ambiente,
tal como 18-25ºC.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en la que
R^{7} representa hidrógeno, comprendiendo dicho procedimiento la
reacción de un compuesto de la fórmula (IV), en la que R^{7} es
hidrógeno con un compuesto de la fórmula
R^{1}-Y-NCO, en la que R^{1} y Y
son tal y como se han definido anteriormente en el presente
documento y a partir de ahí, si fuera necesario, realizar una o más
de las siguientes etapas opcionales:
(i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en
un compuesto adicional de la fórmula (I)
(ii) eliminar cualquier grupo protector
necesario;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto
así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
Habitualmente, el compuesto de la fórmula (IV)
en la que R^{7} es hidrógeno se hace reaccionar con el compuesto
de la fórmula R^{1}-YNCO en presencia de un
disolvente inerte adecuado, por ejemplo diclorometano, a una
temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente.
La invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)
comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de la
fórmula (IVM)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{4},
R^{7}, y R^{8} son tal y como se han definido anteriormente en
el presente documento y L^{1} es un grupo saliente unido a
resina, por ejemplo un poliestireno unido a resina, habitualmente
un grupo 4-tiofenoxi unido a resina Merrifield, con
un compuesto de la fórmula (II) y a partir de ahí, si fuera
necesario, realizar una o más de las siguientes etapas
opcionales:
(i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en
un compuesto adicional de la fórmula (I);
(ii) eliminar cualquier grupo protector
necesario;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto
así formado.
Habitualmente, el compuesto de la fórmula (IVM)
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en presencia
de un disolvente adecuado, por ejemplo
1-metil-2-pirrolidinona,
y se calienta, por ejemplo en un horno microondas de 600 W durante
un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 3-10
minutos. Después se añade un disolvente adecuado, por ejemplo
diclorometano, y resina de formil poliestireno son y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 12-18 horas.
La suspensión después se vierte en una columna de extracción de
fase sólida ácida, por ejemplo ácido sulfónico en Isolute SCX, se
lava con metanol y se eluye con solución metanólica de amoniaco. El
disolvente después se elimina de la fracción básica a vacío
proporcionando el producto. El producto después se purifica por
medios convencionales por ejemplo cromatografía en columna, de forma
adecuada un cartucho de extracción de fase sólida de sílice.
El compuesto de la fórmula (IVM) puede
prepararse a partir de una resina de poliestireno adecuada por
medios convencionales, por ejemplo los que se describen en
Tetrahedron Lett. (1998), 39(22),
3631-3634.
Un compuesto de la fórmula (III) puede
prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula (IV);
en la que R^{4}, R^{7},
R^{8}, y R^{2} son tal y como se han definido anteriormente en
el presente documento para la fórmula
(I);
con un compuesto de la fórmula
U-L en la que U es un grupo que forma ureas tal y
como se ha definido anteriormente en el presente documento y L es
un grupo saliente. Un grupo saliente adecuado es un grupo halo tal
como cloro.
La reacción entre el compuesto de la fórmula
(IV) y el compuesto U-L se realiza en un disolvente
adecuado, por ejemplo diclorometano, en presencia de una base
adecuada, tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, a
una temperatura adecuada, por ejemplo las del intervalo de
-5ºC a +5ºC durante un periodo de tiempo adecuado, por
ejemplo 3-5 horas.
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que
R^{4} y R^{7} son ambos hidrógeno puede prepararse mediante la
Reacción (a).
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que
R^{4} y R^{7} son ambos hidrógeno también puede prepararse
mediante la Reacción (b). Un compuesto de la fórmula (IV) en la que
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{7}
es hidrógeno o alquilo C_{1-6} puede prepararse
mediante la Reacción (c). El enantiómero S de un compuesto de la
fórmula (IV) puede prepararse mediante la Reacción (b). Reacción
(a). La reacción del compuesto de la fórmula (V) con un compuesto
de la fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{7}, y
R^{8} son tal y como se han definido anteriormente en el presente
documento para la fórmula (I) y A es un grupo amino protegido, de
forma adecuada ftalimido, seguido de desprotección del grupo amino
proporcionando un compuesto de la fórmula (IV) en la que R^{4} y
R^{7} son ambos hidrógeno es decir un compuesto de la fórmula
(IVR)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{7}, y
R^{8} son tal y como se han definido anteriormente en el presente
documento, y opcionalmente resolución de los enantiómeros
resultantes de un compuesto de la fórmula
(IVR);
o;
Reacción (b). Reacción de un compuesto de la
fórmula (V) tal y como se ha definido anteriormente en el presente
documento con un compuesto de la fórmula (VIA)
en la que A es tal y como se define
anteriormente en el presente documento para la fórmula (VI), seguido
de desprotección del grupo amino proporcionando el enantiómero
correspondiente de un compuesto de la fórmula (IV) en la que
R^{4} es hidrógeno es decir un compuesto de la fórmula
(IVE)
en la que R^{2}, R^{7}, y
R^{8} son tal y como se han definido anteriormente en el presente
documento. Reacción (c). Hidrólisis de un compuesto de la fórmula
(VII);
en la que T es trifluoroacetilo, y
R^{4}, R^{7}, R^{8}, y R^{2} son tal y como se han definido
anteriormente en el presente documento para la fórmula (I) y
opcionalmente resolución de los enantiómeros resultantes de un
compuesto de la fórmula
(IV).
Para ambas reacciones (a) y (b), la ciclación de
los dioles intermedios (IVBR) y (IVBE) en la reacción entre el
compuesto de la fórmula (V) y un compuesto de la fórmula (VI) o
(VIA) habitualmente se realiza en condiciones Mitsunobu de la forma
siguiente:
Habitualmente, una mezcla del compuesto de la
fórmula (V) y el compuesto de la fórmula (VI) o de la fórmula (VIA)
en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, se agita, de
forma adecuada durante 20-24 horas a una
temperatura adecuada, de forma adecuada la temperatura de reflujo
del disolvente, en atmósfera inerte, de forma adecuada una
atmósfera de nitrógeno. Después se añade más disolvente y la mezcla
se enfría, de forma adecuada a 0-5ºC. Se añade una
fosfina adecuada, tal como trifenilfosfina, y la mezcla se agita
hasta que se disuelve todo el sólido. Después se añade un compuesto
azo adecuado, tal como azodicarboxilato de diisopropilo, durante un
periodo de tiempo, de forma adecuada, 10-15 minutos,
a la vez que se mantiene la temperatura a <7ºC. La mezcla se
deja reposar durante un periodo de tiempo, de forma adecuada
2-3 horas, después se deja calentar, de forma
adecuada a 20-25ºC. Después de un periodo adicional
de reposo, de forma adecuada 4-6 horas, se añaden
más fosfina y compuestos de azo. Después de un periodo adicional de
reposo, de forma adecuada 20-24 horas, la mezcla de
reacción se concentra casi a sequedad. Se añade un alcohol adecuado,
de forma adecuada propan-2-ol, y se
repite la etapa de concentración; después se repite la adición del
alcohol y la etapa de concentración. Después se añade más alcohol y
la mezcla se calienta a una temperatura de forma adecuada entre
65-75ºC. Después de un periodo adecuado, de forma
adecuada 20-45 minutos, se enfría la suspensión
resultante, de forma adecuada a 20-25ºC, y después
se deja reposar, de forma adecuada durante 1,5-3
horas, tiempo después del cual el producto se aísla por filtración.
El lecho de filtrado se lava con más alcohol y después se seca a
vacío a 35-45ºC proporcionando la forma protegida
del compuesto de la fórmula (IVR) o de la fórmula (IVE)
respectivamente.
La eliminación del grupo protector del producto
habitualmente se lleva a cabo de la forma siguiente. Una suspensión
de la forma protegida del compuesto de la fórmula (IVR) o de la
fórmula (IVE) en un disolvente polar apropiado, de forma adecuada
agua, se calienta a temperatura elevada, de forma adecuada
70-75ºC y después se trata gota a gota con un ácido
mineral concentrado, de forma adecuada ácido sulfúrico concentrado.
La mezcla después se calienta a temperatura elevada, de forma
adecuada a la temperatura de reflujo del disolvente, durante un
periodo de tiempo adecuado, de forma adecuada 20-24
horas, después de lo cual la mezcla de reacción se enfría a
20-25ºC y después se trata con un disolvente apolar
adecuado, de forma adecuada diclorometano. Después se añade una
base, de forma adecuada solución de amoniaco 0,880, gota a gota,
manteniendo la temperatura entre 20-25ºC. Después
se añade más disolvente apolar, separando después la fase acuosa y
se extrae con más disolvente apolar. La fase orgánica combinada se
lava con agua y después se evapora a sequedad. Se añade más
disolvente apolar y se vuelve a evaporar proporcionando el
compuesto de la fórmula (IVR) o de la fórmula (IVE).
El procedimiento para la preparación de la forma
protegida del compuesto de la fórmula (IVR) o de la fórmula (IVE)
que se describe anteriormente también puede realizarse en dos
etapas, en las que se aísla un compuesto intermedio de la fórmula
(IVBR) o de la fórmula (IVBE) respectivamente;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es tal y como se ha
definido anteriormente en el presente documento para las fórmulas
(VI) y (VIA) y R^{2}, R^{7}, y R^{8} tal y como se define
anteriormente en el presente documento para la fórmula
(I).
Habitualmente, una mezcla del compuesto de la
fórmula (V) y un compuesto de la fórmula (VI) o de la fórmula (VIA)
en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, se agita, de
forma adecuada durante 20-24 horas a una
temperatura adecuada, de forma adecuada la temperatura de reflujo
del disolvente, en atmósfera inerte, de forma adecuada una
atmósfera de nitrógeno. Se añade más compuesto de la fórmula (V) y
la mezcla se calienta a una temperatura adecuada, de forma adecuada
la temperatura de reflujo del disolvente, en atmósfera inerte, de
forma adecuada una atmósfera de nitrógeno, durante un periodo de
tiempo adecuado, de forma adecuada 3-6 horas. La
mezcla de reacción después se enfría, de forma adecuada a
20-25ºC, y el compuesto se precipita mediante la
adición de un co-disolvente adecuado, de forma
adecuada diisopropil éter. El compuesto de la fórmula (IVBR) o de
la fórmula (IVBE) respectivamente se aísla por filtración, se lava
con más co-disolvente y se seca a vacío.
Una forma protegida del compuesto de la fórmula
(IVR) o de la fórmula (IVE) puede prepararse después a partir de un
compuesto de la fórmula (IVBR) o de la fórmula (IVBE) en condiciones
similares a las de la reacción entre un compuesto de la fórmula (V)
y de las fórmulas (VI) o (VIA) tal como se ha descrito anteriormente
en el presente documento, pero omitiendo el periodo de reflujo
antes de la adición de la fosfina y los compuestos de azo.
La reacción (c) habitualmente se realiza
agitando una solución del compuesto de la fórmula (VII) en un
disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de metanol y agua, y
añadiendo una base adecuada, por ejemplo carbonato potásico. La
mezcla se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo las del
intervalo de 20-25ºC durante un tiempo adecuado,
por ejemplo 16-20 horas y después se elimina el
disolvente orgánico a vacío. Después se añade agua y la mezcla se
extrae con un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución
acuosa saturada de cloruro sódico antes de secar sobre un agente de
secado adecuado, por ejemplo sulfato sódico, se filtra y se evapora
el disolvente a vacío. El producto en bruto después se purifica por
cromatografía ultrarrápida.
La separación de los estereoisómeros del
compuesto de la fórmula (IVE) puede llevarse a cabo usando técnicas
conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo los
diastereoisómeros pueden separarse usando técnicas convencionales
tales como cromatografía en columna, cromatografía de líquidos de
alta resolución preparativa (HPLC), o cristalización fraccionada.
Los enantiómeros pueden resolverse usando técnicas convencionales
tales como cromatografía quiral en columna, HPLC quiral, o mediante
la cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas.
\newpage
Un compuesto de la fórmula (VII) puede
prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) con un
compuesto de la fórmula (IX)
en la
que:
T, R^{4}, R^{7}, R^{8}, y R^{2} son tal
y como se han definido anteriormente en el presente documento para
la fórmula (VII) y L^{2} es un grupo saliente. Un grupo saliente
adecuado, L^{2} es un grupo halo tal como cloro. La reacción
entre un compuesto de la fórmula (VIII) y un compuesto de la fórmula
(IX) habitualmente se realiza agitando una solución del compuesto
de la fórmula (VIII) en un disolvente adecuado, por ejemplo
N,N-dimetilformamida, en atmósfera inerte, por
ejemplo una atmósfera de nitrógeno, con la adición de una base
adecuada, por ejemplo carbonato potásico, y un agente activador
adecuado, tal como yoduro sódico. Una solución de un compuesto de
la fórmula (IX) en un disolvente adecuado, tal como
N,N-dimetilformamida, se añade gota a gota a la
mezcla. La mezcla después se agita a una temperatura adecuada, por
ejemplo una temperatura en el intervalo de 20-25ºC,
durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo
16-20 horas antes de eliminar los componentes
volátiles a vacío. El residuo se fracciona entre un disolvente
orgánico adecuado, por ejemplo diclorometano, y una base acuosa
saturada, por ejemplo solución acuosa saturada de carbonato sódico.
La fase orgánica después se lava con base acuosa saturada adicional
y agua antes de secar sobre un agente de secado adecuado, por
ejemplo sulfato de magnesio, filtrando y evaporando el disolvente a
vacío proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se
purifica por cromatografía ultrarrápida.
Un compuesto de la fórmula (VIII) puede
prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula (X) con un
compuesto de la fórmula (XI);
en la que R^{4}, R^{8}, y T son
tal y como se han definido anteriormente en el presente documento
para la fórmula (VII) y Rx es un grupo alquilo, de forma adecuada
etilo.
La reacción entre un compuesto de la fórmula (X)
y un compuesto de la fórmula (XI) habitualmente se lleva a cabo
agitando una solución de un compuesto de la fórmula (X) en un
disolvente orgánico adecuado, por ejemplo metanol, en atmósfera
inerte, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno, y después añadiendo
una solución de un compuesto de la fórmula (XI) en un disolvente
orgánico adecuado, por ejemplo éter. La mezcla después se agita
durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo
20-40 minutos a una temperatura adecuada, por
ejemplo una temperatura en el intervalo de 20-25ºC
y los componentes volátiles se eliminan a vacío. El residuo después
se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo metanol,
y los componentes volátiles se eliminan a vacío.
Los compuestos de la fórmula (II) en la que Y es
-CH_{2}- o bien están disponibles en el
mercado, o pueden prepararse por reducción de un compuesto de la
fórmula (XII)
en la que R^{1} y R^{3} son tal
y como se han definido anteriormente en el presente documento para
la fórmula (I), con un agente reductor adecuado tal como un
borohidruro de metal alcalino o un complejo de
diboro-tetrahidrofurano.
La reducción de un compuesto de la fórmula (XII)
habitualmente se lleva a cabo usando borohidruro de litio en un
disolvente orgánico adecuado, tal como una mezcla de metanol y
diglima, a temperatura elevada, de forma conveniente la temperatura
de reflujo del disolvente elegido, durante un periodo de tiempo
adecuado, por ejemplo 1,5-3 horas.
Los compuestos de la fórmula (XII) o son
compuestos conocidos, disponibles en el mercado, o los compuestos
de la fórmula (XII) pueden prepararse por activación de un compuesto
de la fórmula (XIII) seguido de su aminación;
en la que R^{1} es tal y como se
define anteriormente en el presente documento para la fórmula (I).
Los agentes activadores adecuados son agentes que sustituyen el
grupo hidroxi por un grupo saliente más lábil. Un agente activador
adecuado es cloruro de tionilo. Un agente de aminación adecuado es
amoniaco
0,880.
La aminación de un compuesto de la fórmula
(XIII) habitualmente se lleva a cabo calentando el compuesto de la
fórmula (XIII) junto con cloruro de tionilo a reflujo en atmósfera
inerte, tal como una atmósfera de nitrógeno, durante un periodo de
tiempo adecuado, por ejemplo 1-2 horas. Tras
eliminar el exceso de cloruro de tionilo mediante evaporación, el
residuo se disuelve en un disolvente adecuado, tal como un
disolvente polar orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano y se trata
con amoniaco 0,880 a temperatura ambiente, tal como aproximadamente
18-25ºC.
Los compuestos de la fórmula (II) en la que
R^{1} es un grupo
1,2,4-oxadiazol-3-ilo
sustituido en la posición 5, un grupo
1,2,4-oxadiazol-5-ilo
sustituido en la posición 3, o un
1,3,4-oxadiazol-5-ilo
sustituido en la posición 2, e Y es -CH_{2}-
puede prepararse por desprotección de un compuesto de la
fórmula (XIV)
en la que R^{a} es un grupo
1,2,4-oxadiazol-3-ilo
sustituido en la posición 5, un grupo
1,2,4-oxadiazol-5-ilo
sustituido en la posición 3, o un
1,3,4-oxadiazol-5-ilo
sustituido en la posición
2.
Habitualmente, una solución de un compuesto de
la fórmula (XIV) se disuelve en una solución de cloruro de
hidrógeno en un disolvente adecuado, tal como
1,4-dioxano y se agita a temperatura ambiente, tal
como aproximadamente 18-25ºC, durante un periodo de
tiempo adecuado, tal como 1-2 horas.
Un compuesto de la fórmula (XIV) en la que
R^{a} es
1,2,4-oxadiazol-3-ilo
puede prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula (XV)
con el compuesto de la fórmula (XVI)
en la que Rb es el sustituyente
deseado en la posición 5 del resto
1,2,4-oxadiazol-3-ilo
y R^{c} es alquilo
C_{1-6}.
Habitualmente, un compuesto de la fórmula (XV) y
el compuesto de la fórmula (XVI) se disuelven en un disolvente
adecuado, tal como un alcanol, por ejemplo etanol, y se añade un
alcóxido de metal alcalino, por ejemplo etóxido sódico. La mezcla
de reacción se calienta, de forma conveniente a la temperatura de
reflujo del disolvente elegido, sobre tamices moleculares durante
un periodo de tiempo apropiado, por ejemplo 2-3
horas.
El compuesto de la fórmula (XVI) puede
prepararse a partir del compuesto de la fórmula (XVII) mediante
reacción con hidroxilamina.
Habitualmente, la reacción entre el compuesto de
la fórmula (XVII) e hidroxilamina se lleva a cabo en un polar
disolvente adecuado, tal como una mezcla de un alcanol, por ejemplo
etanol, y agua, en presencia de una base adecuada, tal como un
carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato potásico, a
temperatura elevada, de forma conveniente la temperatura de reflujo
del disolvente elegido, durante un periodo de tiempo apropiado, por
ejemplo aproximadamente 2 días. Los compuestos de las fórmulas (V),
(VI), (VIII), (IX), los compuestos de la fórmula (X) en la que
R^{8} es hidrógeno, (XI), (XII), (XIII), (XV), y (XVII), y ciertos
compuestos de las fórmulas (II) y (VII) son compuestos conocidos,
disponibles en el mercado y/o pueden prepararse por analogía con
procedimientos conocidos, por ejemplo los que se describen en los
textos de referencia estándar de metodología sintética tal como J.
March, Advanced Organic Chemistry, 3ª Edición (1985), Wiley
Interscience. Los compuestos de la fórmula (X) en la que R^{8} es
distinto de hidrógeno pueden prepararse usando los procedimientos
que se describen en los documentos WO 02/26722 y WO 02/26723.
Se considera que ciertos compuestos de las
fórmulas (III), (IVBR), (IVBE) son novedosos.
Por consiguiente, la descripción proporciona un
compuesto que se selecciona a partir de la lista constituida
por:
Éster terc-butílico del acido
[(2S)-4-(3-cloro-4-fluoro-bencil)morfolin-2-ilmetil]carbámico;
C-[(2S)-4-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-morfolin-2-il]-metilamina;
Éster 4-nitrofenílico del acido
[(2S)-4-(3-cloro-4-fluoro-bencil)morfolin-2-ilmetil]carbámico;
1-(5-clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-3-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-ilmetil]urea;
Éster 4-nitrofenílico del acido
{(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-ilmetil}carbámico;
Éster 4-nitrofenílico del acido
{(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-ilmetil}carbámico
isómero I;
Éster 4-nitrofenílico del acido
{(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-ilmetil}carbámico
isómero II;
Diclorhidrato de
C-{(2S)-4-[1-(3,4-difluorofenil)etil]morfolin-2-il}metilamina;
Éster terc-butílico del acido
{(2S)-4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-morfolin-2-ilmetil}-carbámico;
Éster terc-butílico del acido
N'-(5-{3-[(2S)-4-(3,4-Dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]ureidometil}furan-3-carbonil)hidrazincarboxílico;
Clorhidrato de
1-[(2S)-4-(3,4-dicloro-bencil)morfolin-2-ilmetil]-3-(4-hidrazinocarbonil-furan-2-ilmetil)urea,
y;
1-[4-(N'-Formil-hidrazinocarbonil)furan-2-ilmetil]-3-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-ilmetil]urea.
Los siguientes compuestos también se considera que son novedosos y
por consiguiente forman un aspecto adicional de la descripción:
Clorhidrato de
2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)etilamina;
Clorhidrato de metilamida del ácido
5-aminometil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico;
Éster metílico del ácido
2-aminometiloxazol-4-carboxílico;
Metilamida del ácido
5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)metil]furan-3-carboxílico;
Metilamida del ácido
5-aminometil-furan-3-carboxílico;
Éster terc-butílico del acido
[3-(N'-acetil-hidrazino)-3-oxo-propil]carbámico;
Éster terc-butílico del acido
[2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)etil]carbámico;
Metilamida del ácido
5-aminometiltiofen-3-carboxílico;
Metilamida del ácido
5-[(2,2,2-rifluoroacetilamino)metil]tiofen-3-carboxílico,
y;
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del acido
(5-metilcarbamoil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)carbámico.
La conversión mencionada anteriormente de un compuesto de la
fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) incluyen cualquier
conversión que puede realizarse usando procedimientos
convencionales, pero en particular dichas conversiones incluyen
convertir un grupo R^{1} en otro grupo R^{1}. La conversión
mencionada anteriormente puede realizarse usando cualquier
procedimiento apropiado en condiciones que determinan los grupos
particulares elegidos. Así, las conversiones adecuadas de un grupo
R^{1} en otra grupo R^{1} incluyen:
(a) convertir un grupo R^{1} que representa un
grupo heteroarilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo en un
grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un
grupo carboxi; dicha conversión puede realizarse usando un
procedimiento de hidrólisis convencional apropiado, por ejemplo
tratando un compuesto protegido de forma apropiada de la fórmula
(I) con una base acuosa adecuada;
(b) convertir un grupo R^{1} que representa un
grupo heteroarilo sustituido con un grupo carboxi en un grupo
R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo
alquilaminocarbonilo; dicha conversión puede realizarse usando un
procedimiento de aminación convencional apropiado, por ejemplo
tratando un compuesto protegido de forma adecuada de la fórmula (I)
con una amina adecuada en presencia de un agente de acoplamiento
peptídico adecuado y, si fuera necesario, un agente activador
adecuado;
(c) convertir un grupo R^{1} que representa un
grupo heteroarilo o sustituido en un grupo R^{1} que representa
un grupo heteroarilo alquilado; dicha conversión puede realizarse
usando un un procedimiento de alquilación convencional apropiado,
por ejemplo tratando un compuesto protegido de forma adecuada de la
fórmula (I) con un haluro de alquilo en presencia de una base
adecuada, y;
(d) convertir un grupo R^{1} que representa un
grupo heteroarilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo en un
grupo R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un
grupo alquilaminocarbonilo, o cicloalquilaminocarbonilo, o un grupo
N-heterociclilcarbonilo; dicha conversión puede
realizarse usando un procedimiento de aminación convencional
apropiado, por ejemplo tratando un compuesto protegido de forma
adecuada de la fórmula (I) con un amina.
(e) convertir un grupo R^{1} que representa
tetrazolilo en un grupo R^{1} que representa
2-mono-, di-, o
tri-halometil-1,3,4-oxadiazol;
dicha conversión puede realizarse tratando un compuesto protegido de
forma adecuada de la fórmula (I) con anhídrido mono-, di-, o
tri-haloacético.
(f) convertir un grupo R^{1} que representa
tetrazolilo en un grupo R^{1} que representa un
2-(N,N-dialquilamino)metil
1,3,4-oxadiazol; dicha conversión puede realizarse
tratando un compuesto protegido de forma adecuada de la fórmula (I)
con anhídrido cloroacético, después tratando el derivado de
clorometilo resultante con una amina secundaria.
(g) convertir un grupo R^{1} que representa un
grupo etilcarboxilato de 3-furano en un grupo
R^{1} que representa a
3-furan-(3-metil-1,2,4-oxadiazol;
dicha conversión puede realizarse usando acetamidoxima, seguido de
la adición de tamices moleculares y tratamiento con una base
adecuada, por ejemplo un alcóxido de metal alcalino tal como
etóxido sódico.
(h) convertir un grupo R^{1} que representa un
grupo heteroarilo sustituido con un grupo carboxi en un grupo
R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo
oxadiazolilo; dicha conversión puede realizarse en tres etapas;
primero el grupo carboxi se hace reaccionar con
t-butilcarbazida en presencia de
1-hidroxibenzotriazol, una amina adecuada terciaria
tal como diisopropiletilamina, y un agente de acoplamiento peptídico
adecuado tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Segundo, el producto de la primera etapa se hace reaccionar con una
solución de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un
disolvente adecuado, tal como dioxano. Tercero, el producto de la
segunda etapa se hace reaccionar con ortoformiato de trietilo en
presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, y tamices
moleculares.
O, convertir un grupo R^{1} que representa un
grupo heteroarilo sustituido con un grupo carboxi en un grupo
R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo
triazolilo; dicha conversión también puede realizarse en tres
etapas; primero el grupo carboxi se hace reaccionar con
t-butilcarbazida en presencia de
1-hidroxibenzotriazol, una amina adecuada terciaria
tal como diisopropiletilamina, y un agente de acoplamiento
peptídico adecuado tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Segundo, el producto de la primera etapa se hace reaccionar con una
solución de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un
disolvente adecuado, tal como dioxano. Tercer, al producto de la
segunda etapa se añade un imidato adecuado, tal como clorhidrato de
acetimidato de etilo. A la solución se añade una base terciaria
adecuada tal como trietilamina y tamices moleculares tales como
tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo (0,360 g). La
suspensión se calienta a reflujo durante 18-24
horas. La mezcla se enfría y el disolvente se elimina proporcionando
el producto en bruto.
(i) convertir un grupo R^{1} que representa un
grupo heteroarilo sustituido con un grupo carboxi en un grupo
R^{1} que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo
oxadiazolilo; dicha conversión puede realizarse mediante
tratamiento de un compuesto protegido de forma adecuada de la
fórmula (I) con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
en presencia de un agente activador adecuado tal como
1-hidroxibenzotriazol en presencia de una base
terciaria adecuada tal como
N,N-diisopropiletilamina, seguido de calentamiento
de compuesto de formilhidrazinocarbonilo con hidróxido de
(metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio en un horno
microondas.
(j) convertir un grupo R^{1} que representa
pirazolilo en un grupo R^{1} que representa
1-acetilpirazolilo; dicha conversión puede
realizarse usando un procedimiento de acilación convencional
apropiado, por ejemplo tratando un compuesto protegido de forma
adecuada de la fórmula (I) con un anhídrido carboxílico en presencia
de una base adecuada.
(k) convertir un grupo R^{1} que representa un
grupo tetrazoílo no sustituido en un grupo R^{1} que representa
un grupo tetrazoílo sustituido con un grupo
N-alquilo; dicha conversión puede realizarse usando
un procedimiento de alquilación convencional apropiado, por ejemplo
haciendo reaccionar un compuesto protegido de forma adecuada de la
fórmula (I) con ácido trifluoroacético, alcohol
terc-butílico, y ácido sulfúrico concentrado. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante
12-18 horas antes de añadir agua y la mezcla se
basifica mediante la adición de una base adecuada tal como solución
2 M de hidróxido sódico.
El producto en bruto después se aísla por medios
convencionales tales como extracción en fase sólida.
(l) convertir un grupo R^{1} que representa un
grupo heteroarilo sustituido con un grupo amino en un grupo R^{1}
que representa un grupo heteroarilo sustituido con un grupo
formamido; dicha conversión puede realizarse mediante reacción de
un compuesto protegido de forma adecuada de la fórmula (I) con una
solución acuosa de ácido fórmico en un disolvente adecuado tal como
acetonitrilo a temperatura elevada.
\vskip1.000000\baselineskip
Las conversiones mencionadas anteriormente puede
realizarse de forma apropiada en cualquiera de los compuestos
intermedios mencionados en el presente documento. Los grupos
protectores adecuados en cualquiera de las reacciones mencionadas
anteriormente son los que se usan de forma convencional en la
técnica. Los procedimientos de formación y eliminación dichos
grupos protectores son los procedimientos convencionales apropiados
para la molécula que se está protegiendo, por ejemplo los
procedimientos que se describen en textos de referencia estándar de
metodología sintética tal como P J Kocienski, Protecting Groups,
(1994), Thieme.
Para cualquiera de las reacciones o
procedimientos descritos anteriormente en el presente documento,
pueden emplearse procedimientos convencionales de calentamiento y
enfriamiento, por ejemplo mantas calefactoras eléctricas y baños de
hielo y sal respectivamente. Pueden usarse procedimientos de
purificación convencionales, por ejemplo cristalización y
cromatografía en columna según sea necesario.
Cuando sea apropiado pueden prepararse formas
isoméricas individuales apropiadas de los compuestos de la fórmula
(I) en forma de isómeros individuales usando procedimientos
convencionales tales como la cristalización fraccionada de
derivados diastereoisoméricos o cromatografía de líquidos de alta
resolución quiral (HPLC quiral).
La estereoquímica absoluta de los compuestos
puede determinarse usando procedimientos convencionales, tales como
cristalografía por rayos X.
Las sales y solvatos de los compuestos de la
fórmula (I) pueden prepararse y aislarse de acuerdo con
procedimientos convencionales.
Los compuestos de la descripción pueden
analizarse para determinar la actividad biológica in vitro de
acuerdo con los siguientes ensayos:
Se usó un ensayo de unión competitiva de
CCR-3 por SPA (ensayo de proximidad por centelleo)
para evaluar la afinidad de los compuestos novedoos por
CCR-3. Se mezclaron membranas preparadas a partir de
células K562 que expresaban CCR-3 de forma estable
(2,5 \mug/pocillo) con 0,25 mg/pocillo de perlas de SPA de
aglutinina de germen de trigo (Amersham) y se incubaron en tampón
de unión (HEPES 50 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,5% al
BSA) a 4ºC durante 1,5 horas. Tras la incubación, se añadieron 20 pM
de [^{125}I] eotaxina (Amersham) y concentraciones crecientes de
compuesto (1 pM a 30 \muM) y se incubaron en una placa de 96
pocillos durante 2 horas a 22ºC, después se contaron en un contador
de placas Microbeta. El volumen total del ensayo era de 100 \mul.
Se analizaron los datos de unión competitiva introduciendo los datos
en una ecuación logística de cuatro parámetros. Los datos se
presentan en términos de valores de pCI_{50} (logaritmo negativo
de la concentración de compuesto que inhibe
[^{125}I]eotaxina en un 50%) de al menos dos
experimentos.
Los compuestos se evaluaron para determinar su
efecto inhibidor sobre la quimiotaxia de los eosinófilos. Los
eosinófilos se purificaron a partir de sangre periférica humana
mediante extracción de células CD16 estándar usando una columna de
separación celular Miltenyi y un imán magnético Super Macs tal como
se ha descrito anteriormente (Motegi y Kita, 1998; J. Immunology.
161: 4340-6). Las células se volvieron a suspender
en solución de RPMI 1640/10% de FCS y se incubaron con
calceína-AM (Molecular Probes) a 37ºC durante 30
minutos. Tras la incubación, los eosinófilos se centrifugaron a 400
g durante 5 minutos y se volvieron a suspender en RPMI/FCS a 2,2
millones/ml. Después se incubaron las células en presencia de una
concentración creciente de los compuestos (1 pM a 30 \muM) a 37ºC
durante 30 minutos. Para las respuestas de control, las células se
incubaron solo con RPMI/FCS. Se añadió el agonista eotaxina (una
concentración de CE_{80}) a la cámara inferior de una placa de
quimitaxis de 96 pocillos (filtro de 5 \mum: Receptor
Technologies). Se añadieron los eosinófilos (50 ml de 2 millones/ml
de células) a la cámara superior de la placa con filtro y se
incubaron a 37ºC durante 45 minutos. Se eliminaron las células que
quedaban sobre el filtro de quimiotaxia y se cuantificó el número de
eosinófilos que había migrado leyendo la placa en un lector
fluorescencia de placas. Se analizaron las curvas de Inhibición para
determinar el efecto de los compuestos sobre la quimiotaxia de los
eosinófilos introduciendo los datos en una ecuación logística de
cuatro parámetros. Se generaron valores de pK_{i} de la función
(fpk_{i}) usando la ecuación siguiente (Lazareno y Birdsall,
1995. Br. J. Pharmacol 109: 1110-9).
Los compuestos de los Ejemplos se analizaron en
los ensayos de unión de CCR-3 y/o de quimiotaxia de
eosinófilos (ensayos (a) y (b)). Los compuestos de los Ejemplos que
se analizaron en el ensayo de unión de CCR-3
habitualmente poseían valores de pIC_{50} en el intervalo de
5,0-10,0. Los compuestos de los Ejemplos analizados
en el ensayo de quimiotaxia CCR-3 de eosinófilos
poseían valores de fpK_{i} como los que se proporcionan en la
tabla siguiente:
Los ejemplos de estados de enfermedad en los que
el compuesto de la invención tiene efectos antiinflamatorios
beneficiosos potenciales incluyen enfermedades de las vías
respiratorias tales como bronquitis (que incluye bronquitis
crónica), bronquiectasia, asma (que incluye reacciones alérgicas
inducidas por alérgenos), enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), fibrosis quística, sinusitis y rinitis. Otros estados de
enfermedad relevantes incluyen enfermedades del tubo
gastrointestinal tales como enfermedades inflamatorias del intestino
que incluyen enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo
enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y enfermedades
inflamatorias intestinales secundarias a la exposición a radiación o
a la exposición a alérgenos.
Además, el compuesto de la invención puede
usarse para tratar nefritis, enfermedades de la piel tales como
psoriasis, eczema, dermatitis alérgica y reacciones de
hipersensibilidad y enfermedades del sistema nervioso central que
tienen un componente inflamatorio (por ejemplo enfermedad de
Alzheimer, meningitis, esclerosis múltiple), demencia por VIH y
SIDA. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse
en el tratamiento de poliposis nasal, conjuntivitis o prurito.
Otros ejemplos de estados de enfermedad en los
que el compuesto de la invención tiene efectos potencialmente
beneficiosos incluyen afecciones cardiovasculares tales como
aterosclerosis, enfermedad vascular periférica y síndrome
hipereosinófilo idiopático. Otras enfermedades para las que el
compuesto de la presente invención puede ser beneficioso son otras
enfermedades hipereosinófilas tales como síndrome de
Churg-strauss, además, habitualmente se encuentra
eosinofilia en enfermedades parasitarias, especialmente en
infecciones por helmintos, y así el compuesto de la presente
invención puede ser de utilidad en el tratamiento de inflamación que
surge por estados hipereosinófilos de enfermedades tales como
quiste hidatídico (Echinococcus sp.), infecciones por tenia
(Taenia sp.), infecciones esquistosomas (esquistosomiasis), y
nemátodos (lombrices) tales como: lombrices (Ancylostoma
sp.), Ascaris, Strongiloides, Trichinella, y en
particular filariasis linfáticas que incluyen Onchocerca,
Brugia, Wucheria (elefantiasis).
Los compuestos de la invención pueden ser de
utilidad como agente inmunosupresor y así se pueden usar en el
tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como rechazo de
tejidos en aloinjertos tras el transplante, artritis reumatoide y
diabetes.
Los compuestos de la invención también pueden
ser de utilidad en la inhibición de metástasis.
Las enfermedades de interés principal incluyen
asma, EPOC y enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias
superiores que incluyen rinitis estacional y perenne.
Las enfermedades preferidas de interés principal
incluyen asma y enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias
superiores que incluyen rinitis estacional y perenne.
Otras enfermedades también de interés principal
incluyen enfermedades inflamatorias del tubo gastrointestinal tales
como enfermedad inflamatoria del intestino.
Los expertos en la técnica apreciarán que cuando
se hace referencia en el presente documento a tratamiento o terapia
se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de afecciones
establecidas.
Tal como se menciona anteriormente, los
compuestos de la fórmula (I) son útiles como agentes
terapéuticos.
Así, se proporciona como aspecto adicional de la
invención un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato
fisiológicamente aceptable del mismo para usar como agente
terapéutico activo.
También por lo tanto se proporciona un compuesto
de la fórmula (I), o una sal o solvato fisiológicamente aceptable
del mismo, para usar en el tratamiento de afecciones inflamatorias,
por ejemplo asma o rinitis.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o
solvato fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias, por
ejemplo asma o rinitis.
En un aspecto adicional o alternativo de la
descripción, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de
un sujeto humano o animal que padece o susceptible a una afección
inflamatoria condición por ejemplo asma o rinitis, comprendiendo
dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto
de la fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable
del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden formularse para su administración de cualquier forma
conveniente.
Así, se proporciona además una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una
sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, y opcionalmente
uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
La descripción también proporciona un
procedimiento para preparar dicha formulación farmacéutica que
comprende mezclar el compuesto de la fórmula (I) o una sal o
solvato fisiológicamente aceptable del mismo con uno o más
diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden formularse, por ejemplo, para la administración oral,
inhalada, intranasal, bucal, parenteral o rectal, preferiblemente
para la administración oral.
Los comprimidos y cápsulas para la
administración oral pueden contener excipientes convencionales tales
como agentes aglutinantes, por ejemplo, sirope, goma arábiga,
gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón, celulosa o
polivinilpirrolidona; cargas por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa
microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico o sorbitol;
lubricantes por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico,
talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes por ejemplo, almidón
de patata, croscarmelosa sódica o almidón glicolato sódico; o
agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos
pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos notorios en la
técnica.
Las preparaciones orales líquidas pueden ser en
forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires acuosos u oleosos o pueden presentar en forma de
un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo
adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión
por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa, glucosa/jarabe de
azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de
estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes
emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monoleato de sorbitán o goma
arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; o
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoatos de
metilo o propilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden
contener sales tamponadoras, agentes colorantes y/o edulcorantes
(por ejemplo manitol) según sea apropiado.
\newpage
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar forma de comprimidos o pastillas, formuladas de modo
convencional.
Los compuestos también pueden formularse en
forma de supositorios que, por ejemplo, contengan bases de
supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden formularse para la administración parenteral,
mediante inyección embolada o por infusión continua y pueden
presentarse en forma monodosis, por ejemplo en forma de ampollas,
viales, infusiones de volumen reducido o jeringuillas previamente
cargadas, o en envases multidosis con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como soluciones,
suspensiones, o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos y
pueden contener agentes de formulación tales como antioxidantes,
tampones, agentes antimicrobianos y/o agentes de ajuste de la
tonicidad. De forma alternativa, el principio activo puede estar en
forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por
ejemplo, agua estéril, apirógena, antes de usar. La presentación
sólida seca puede prepararse introduciendo un polvo estéril de forma
aséptica en envases estériles individuales o introduciendo una
solución estéril de forma aséptica en cada envase y
liofilizando.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de
acuerdo con la invención también pueden usarse combinados con otros
agentes terapéuticos, por ejemplo agentes antihistamínicos, agentes
anticolinérgicos, agentes antiinflamatorios tales como
corticosteroides, por ejemplo fluticasona propionato, beclometasona
dipropionato, mometasona furoato, triamcinolona acetonida o
budesonida; o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) por
ejemplo cromoglicato sódico, nedocromil sodio, inhibidores de
PDE-4, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de
iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de
beta-2 integrina y agonistas de adenosin 2a; o
agentes beta adrenérgicos tales como salmeterol, salbutamol,
formoterol, fenoterol o terbutalina y sus sales; o agentes
antiinfecciosos por ejemplo agentes antibióticos y agentes
antivirales. Se apreciará que cuando los compuestos de la presente
invención se administran combinados con otros agentes terapéuticos,
normalmente administrados por vía inhalada o intranasal, que la
composición farmacéutica resultante puede administrarse por vía
inhalada o intranasal.
Los compuestos de la invención de forma
conveniente pueden administrarse en cantidades de, por ejemplo,
0,001 a 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,01 a 500
mg/kg de peso corporal, más preferiblemente 0,01 a 100 mg/kg de
peso corporal, y con cualquier frecuencia apropiada por ejemplo 1 a
4 veces al día. La posología concreta por supuesto dependerá de
factores tales como la indicación terapéutica, la edad y estado del
paciente, y la vía de administración particular que se elija.
En toda la descripción y las reivindicaciones
siguientes, a no ser que el contexto exija lo contrario, la palabra
"comprenden" y sus variaciones tales como 'comprende' y
'comprendiendo', se entenderá que implican la inclusión de un
número entero o intervalo o grupo de números enteros pero no la
exclusión de ningún otro número entero o intervalo o grupo o
intervalos de números enteros.
La invención se ilustra mediante referencia,
pero en modo alguno se limita a los siguientes Ejemplos.
Para evitar dudas, el enlace libre de los grupos
R^{1} tal como se presentan en las Tablas significa el punto de
unión de los grupos R^{1} al resto de la molécula.
Debería observarse que, para mayor claridad, los
compuestos de las Descripciones y de los Ejemplos se nombran por
número, por ejemplo "Descripción 3" y "Ejemplo 26". Las
estructuras de los compuestos de los Ejemplos a los que se hace
referencia se incluyen en las Tablas 1 a 9.
La cromatografía de líquidos de alta resolución
automatizada dirigida por masas se realizó usando una columna
LCABZ+ 5 \mum (5 cm x 10 mm de diámetro interno), empleando una
elución en gradiente usando sistemas de dos disolventes, (A) 0,1%
de ácido fórmico en agua, y (B) 95% de acetonitrilo y 0,5% de ácido
fórmico en agua, a un caudal de 8 ml minuto-^{1}.
La espectrometría de masas se realizó usando un espectrómetro de
masas VG Platform, con un detector de dispositivo de fotodiodos
HP1100 y un distribuidor de flujo exacto.
Se usó el siguiente sistema de cromatografía de
líquidos y espectroscopia de masas (CL/EM): Este sistema usaba una
columna de 3 \mum ABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm de diámetro interno),
eluyendo con los disolventes: A - 0,1% v/v
de ácido fórmico + 0,077% p/v de acetato de amonio en agua; y B
- 95:5 acetonitrilo:agua + 0,05% v/v de
ácido fórmico, a un caudal de 3 ml por minuto. Se usó el siguiente
protocolo de gradiente: 100% A durante 0,7 minutos; mezclas de
A+B, perfil de gradiente 0-100% de B durante 3,5
minutos; mantener a 100% de B durante 1,1 minuto; volver a 100% de
A durante 0,2 minutos. El sistema de CL/EM usaba un espectrómetro
de micromasas, con modo de ionización por electrospray, cambio entre
ionización positiva y negativa, intervalo de masas
80-1000 a.m.u.
Los espectros de masas por termospray se
determinaron en un espectrómetro de masas HP 5989A, termospray
positivo, temperatura de la fuente 250ºC, temperaturas de la sonda
120ºC (vástago), 190ºC (punta), intervalo de detección de masas
100-850 a.m.u. Los compuestos se inyectaron en 10
\mul de una mezcla de disolventes que comprendían 65% de metanol
y 35% de acetato de amonio acuoso 0,05 M, con un caudal de 0,7
ml/minuto.
"SCX" se refiere a un cartucho de
extracción de fases sólidas Isolute Flash SCX-2.
Todas las temperaturas son
en ºC.
en ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
1
A una solución en agitación de
morfolin-2-ilmetilamina (3,1 g) en
metanol (70 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió una solución en
éter de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoroacetato
de etilo (5 ml en 20 ml de éter) que se había lavado con
bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera, y se secó. La
mezcla se agitó durante 30 minutos a 22ºC antes de eliminar todos
los compuestos volátiles a vacío. El residuo se disolvió en metanol
(10 ml) y los compuestos volátiles se volvieron a eliminar a vacío
proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma
crujiente blanca (4,9 g). Espectro de masas por termospray
m/z 213 [MH^{+}].
Descripción
2
A una solución en agitación de la Descripción 1
(3,3 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) en atmósfera
de nitrógeno se añadió carbonato potásico (2,46 g) y yoduro sódico
(2,12 g). Una solución de cloruro de
3,4-diclorobencilo (2 ml) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió gota a gota a
la mezcla. La mezcla se agitó a 22ºC durante 18 horas antes de
eliminar los compuestos volátiles a vacío. El residuo se fraccionó
entre diclorometano (100 ml) y solución acuosa saturada de
carbonato sódico (50 ml). La fase orgánica posteriormente se lavó
con más solución acuosa saturada de carbonato sódico (2x50 ml) y
agua (50 ml) antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y
evaporar el disolvente a vacío proporcionando un aceite amarillo
pálido. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
en Biotage en un cartucho de sílice de 90 g eluyendo con 25% de
acetato de etilo en ciclohexano, proporcionando el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (2,97 g). Tr en la CL/EM 2,63
minutos, espectro de masas m/z 371 [MH^{+}].
Descripción
3
A una solución en agitación de la Descripción 2
(2,97 g) en metanol (15 ml) y agua (5 ml) se añadió carbonato
potásico (5,53 g). La mezcla se agitó a 22ºC durante 18 horas antes
de eliminar el metanol a vacío. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua (5 ml) y solución acuosa saturada de
cloruro sódico (10 ml) antes de secar sobre sulfato sódico, filtrar
y evaporar el disolvente a vacío proporcionando un aceite amarillo
pálido. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
en Biotage en un cartucho de sílice de 90 g eluyendo con 75:8:1 de
diclorometano/etanol/solución de amoniaco 0,880. Las fracciones
relevantes se combinaron y el disolvente se evaporó a vacío
proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (1,85 g). Tr en la CL/EM 1,77 minutos, espectro de masas
m/z 275 [MH^{+}].
Descripción
4
Una mezcla de
2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol
(Chem Abs N.º 40172-06-3, 0,980 g) y
2-(oxiran-2-ilmetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(1,10 g) se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 3
horas. La masa sólida resultante se trató con ácido sulfúrico
concentrado (1,5 ml) después se agitó a 150ºC durante 24 horas. La
mezcla se trató con agua (100 ml) después se lavó con acetato de
etilo (2x100 ml). La fase acuosa oscura se basificó a \simpH 12
usando hidróxido sódico acuoso 5 M, después se extrajo con acetato
de etilo (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un
aceite marrón (1,02 g). Espectro de masas m/z 275 (MH+).
\newpage
Descripción
5
La Descripción 3 (mezcla racémica, 8 g) se
separó en sus enantiómeros únicos mediante HPLC quiral preparativa.
La separación se realizó usando una columna de 2'' x 22 cm
Chiralpak AD de 20 \mum, un sistema de DAC de Merck previamente
empaquetado, eluyendo con 95:5:0,1 (v/v) heptano:etanol absoluto:
dietilamina (caudal: 55 ml/minuto durante 40 minutos, detección por
UV 225 nm); preparación de la carga de muestras: 400 mg de muestra
en 20 ml 3:2 (v/v) de etanol absoluto: sistema de eluyentes. El
compuesto del título (2,49 g) se obtuvo de la forma siguiente:
tiempo de retención en la HPLC preparativa 23,0 minutos.
Descripción
5
Una suspensión de la Descripción 7 (1,00 g) en
agua (8,5 ml) se calentó a 75ºC y después se trató gota a gota con
ácido sulfúrico concentrado (2,5 ml). La mezcla después se calentó a
reflujo. Después de 23 horas la mezcla de reacción se enfrió a 22ºC
y después se trató con diclorometano (6 ml). Después se añadió
solución de amoniaco 880 (7 ml) gota a gota con refrigeración. Se
añadió más diclorometano (10 ml). La fase acuosa se separó y se
extrajo con más diclorometano (10 ml). La fase orgánica combinada se
lavó con agua (5 ml) y después se evaporó a sequedad. El residuo se
volvió a disolver en diclorometano y el disolvente se volvió a
evaporar proporcionando el producto en forma de un aceite (662
mg).
Descripción
6
La Descripción 3 (0,613 g) se disolvió en
metanol (12,3 ml). Se añadió ácido D-tartárico
(0,335 g) y la suspensión se calentó a reflujo durante 50 minutos.
La mezcla se dejó enfriar a 0-5ºC y el precipitado
se aisló por filtración proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,4 g). ee: 76% de ee en HPLC analítica
quiral (columna Chiralpak AD, 4,6x250 mm, eluyente 50:50:0,1 de
MeOH:EtOH:Butilamina, caudal de 0,5 ml/minuto, detección por UV a
220 nm), Tr 8,9 minutos.
Descripción
7
Una mezcla de
2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol
(2,038 g) y
(S)-2-(oxiran-2-ilmetil)-1H-isoindol-1,3
(2H)-diona (2,032 g) en tetrahidrofurano (3,3 ml)
se agitó y se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Después
de 21,5 horas se añadió más tetrahidrofurano (12,5 ml) y la mezcla
se enfrió a 3ºC. Se añadió trifenilfosfina (2,793 g) y la mezcla se
agitó hasta que se disolvió todo el sólido. Después se añadió
azodicarboxilato de diisopropilo (2,1 ml) durante 12 minutos
manteniendo la temperatura a <7ºC. Después de 2,25 horas, la
mezcla se dejó calentar a 22ºC. Después de 5,3 horas más, se
añadieron trifenilfosfina (121 mg) y azodicarboxilato de
diisopropilo (0,09 ml). Después de 22,5 horas la mezcla de reacción
se concentró casi a sequedad. Se añadió
propan-2-ol (12 ml) y se repitió la
concentración, esto se repitió una vez más. Se añadió más
propan-2-ol (12 ml) y la mezcla se
calentó a 70ºC. Después de 0,5 horas la suspensión se enfrió a 22ºC
y, después de otras 2 horas, el producto se recolectó por
filtración. El lecho se lavó con
propan-2-ol (2x4 ml) y después se
secó a vacío a 40ºC proporcionando el producto, (2,622 g).
Descripción
8
Se añadió trietilamina (0,09 ml) a una solución
de la Descripción 3 (0,150 g, 0,545 mmol) en diclorometano (3 ml)
agitando a 20ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a
0ºC y se añadió una solución de cloroformiato de
4-nitrofenilo (0,121 g) en diclorometano (1 ml) gota
a gota. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 0ºC. La
solución se dejó calentar a 20ºC, se lavó con salmuera (4 ml), se
secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida en Biotage sobre gel de sílice, eluyendo
con 35% de acetato de etilo en ciclohexano, proporcionó el compuesto
del título (0,2 g). CL-EM: Tr 3,1 minutos. Espectro
de masas m/z 441 [MH^{+}].
Descripción
9
La Descripción 9 se preparó de forma análoga a
la Descripción 8 a partir de la Descripción 5 (0,225 g) y
cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,182 g)
proporcionando el compuesto del título (0,2 g). Tr en la
CL-EM 3,1 minutos. Espectro de masas
m/z 441 [MH^{+}].
Descripción
10
La Descripción 10 se preparó de forma análoga a
la de la Descripción 5. Tiempo de retención en la HPLC preparativa
28,3 minutos.
Descripción
11
La Descripción 11 se preparó de forma análoga a
la Descripción 9 a partir de la Descripción 10 y cloroformiato de
4-nitrofenilo. Tr en la CL-EM 2,52
minutos. Espectro de masas m/z 408 [MH^{+}].
Descripción
12
La Descripción 12 se preparó de forma análoga a
la de la Descripción 5. Tiempo de retención en la HPLC quiral
preparativa 26,1 minutos.
Descripción
13
La Descripción 13 se preparó de forma análoga a
la de la Descripción 5. Tiempo de retención en la HPLC quiral
preparativa 25,2 minutos.
Descripción
14
La Descripción 14 se preparó de forma análoga a
la Descripción 9 a partir de la Descripción 13 y cloroformiato de
4-nitrofenilo. Tr en la CL-EM 2,58
minutos. Espectro de masas m/z 412 [MH^{+}].
Descripción
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster
1,1-dimetílico del ácido
(R)-(2-morfolinilmetil)-carbámico
[CAS 186202-57-3] (0,26 g) en
diclorometano (5 ml) se trató con trietilamina (0,167 ml) y bromuro
de
3-cloro-4-fluorobencilo
(0,27 g). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla se purificó
aplicándola directamente a un cartucho de intercambio iónico SCX
(10 g), eluyendo con metanol seguido de 10% de amoniaco
0,880/metanol. La fracción básica se evaporó a vacío proporcionando
el compuesto del título (0,37 g) en forma de una goma incolora.
L-EM: Tr = 2,46 minutos. Espectro de masas
m/z 359 [MH^{+}].
\newpage
Descripción
17
Una solución de la Descripción 16 (0,36 g) en
diclorometano (1 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y
se dejó reposar durante 1 hora. La mezcla se concentró a vacío y el
residuo se fraccionó entre diclorometano y bicarbonato sódico
acuoso; se separaron las fases y la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó a vacío
proporcionando el compuesto del título (0,25 g) en forma de una goma
incolora. CL-EM: Tr = 0,70 minutos. Espectro de
masas m/z 259[MH^{+}].
Descripción
18
Una solución de cloroformiato de
4-nitrofenilo (0,102 g) en diclorometano anhidro (5
ml) a 0ºC se trató, gota a gota, con una solución de la Descripción
17 (0,13 g) y trietilamina (0,070 ml) en diclorometano anhidro (2
ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas la
mezcla se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre
gel de sílice (cartucho Varian Bond-Elut, 5 g),
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano
proporcionó el compuesto del título (0,19 g) en forma de un aceite
incoloro. CL-EM: Tr = 2,66 minutos. Espectro de
masas m/z 424 [MH^{+}].
Descripción
19
Ácido
2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
(Bull. Soc. Chim. Fr. (1976), (11-12, Pt. 2),
1831-2) (0,127 g) se calentó a reflujo con cloruro
de tionilo (2 ml) agitando en atmósfera de nitrógeno durante 1,75
horas. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó a vacío y el
residuo se disolvió en tetrahidrofurano (8 ml). Se añadió amoniaco
0,880 (1 ml) a la solución en agitación a temperatura ambiente, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se
evaporó a sequedad a vacío proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,160 g). RMN
(D_{4}-MeOH) \delta 8,0 (1H,CH); 4,2
(3H,CH_{3}).
Descripción
20
Una solución de la Descripción 19 (0,160 g) en
éter de bis(2-metoxietilo) (diglima, 5 ml) se
trató con borohidruro de litio (0,066 g) y se calentó a reflujo
(baño de aceite 155ºC). Se añadió metanol (0,45 ml) con precaución,
y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas agitando en
atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado
(0,5 ml) a la mezcla fría, y la mezcla se diluyó con metanol (10
ml). La solución se aplicó directamente a un cartucho Isolute SCX
de intercambio iónico (10 g) (previamente eluido con metanol) y se
eluyó con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La
fracción de amoniaco en metanol se evaporó a volumen reducido
(aproximadamente 2 ml), se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 5
N (1 ml) , y se evaporó a sequedad a vacío proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,026 g). RMN
(D_{4}-MeOH) \delta 7,7 (1H, CH); 4,2
(3H,CH_{3}); 4,24, (2H,CH_{2}).
Descripción
21
Una solución de
1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
(Bull. Chem. Soc. Jap. (1972), 45(8), 2577-9)
(0,050 g) en éter de bis(2-metoxietilo)
(diglima, 2 ml) se trató con borohidruro de litio (0,0264 g) y se
calentó a reflujo (baño de aceite 155ºC). Se añadió metanol (0,18
ml) gota a gota en dos porciones después de 5 minutos y 35 minutos,
y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas agitando en
atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado
(0,2 ml) gota a gota a la mezcla fría, y la mezcla se diluyó con
metanol (2 ml). La solución se aplicó directamente a un cartucho
Isolute SCX de intercambio iónico (5 g) (previamente eluido con
metanol) y se eluyó con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en
metanol. La fracción de amoniaco en metanol se evaporó a volumen
reducido (aproximadamente 1 ml), se acidificó con cloruro de
hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (1 ml), y se evaporó a
sequedad a vacío proporcionando el compuesto del título (0,030 g).
Espectro de masas por termospray m/z 113
[MH^{+}]
Descripción
22
A una solución de
N-(terc-butoxicarbonil)-2-aminoacetonitrilo
(20,0 g) en etanol absoluto (200 ml) se añadió una solución de
hidroxilamina (9,0 g) y carbonato potásico (17,6 g) en agua (50 ml).
La solución se calentó a reflujo durante 2 días. El etanol absoluto
se eliminó a vacío y el residuo acuoso se extrajo con acetato de
etilo. El disolvente se eliminó parcialmente a vacío hasta que se
formó un precipitado. La suspensión se enfrió y se filtró. El
residuo se lavó con acetato de etilo proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (12,84 g). Espectro de masas
por termospray m/z 190 [MH^{+}].
Descripción
23
Éster
5-[[[1,1,dimetiletoxi)carbonil]amino]metil]etílico
del ácido
1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico
(preparado tal como se describe en J. Org. Chem (1995),60
(10),3112-20) (0,408 g) se disolvió en cloruro de
hidrógeno 4 M en dioxano (10 ml), y la solución se agitó a 20ºC
durante 0,75 horas. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando
el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (0,347
g). RMN de ^{1}H (D_{6} DMSO, 400 MHz) \delta 1,32 (3H, t,
J=7Hz,CH_{3}), 4,42 (2H, q, J=7Hz, CH_{2}), 4,58 (2H, s,
CH_{2}) y 9,04 (3H, br s, NH_{3}^{+}).
Descripción
24
A una solución de la Descripción 22 (0,373 g) y
5-metilisoxazol-3-carboxilato
etílico (0,305 g) en etanol absoluto (6 ml) se añadió etóxido
sódico (solución al 21% en peso en etanol, 0,186 ml). A la solución
se añadieron tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo
previamente secados (0,5 g). La suspensión se calentó a reflujo
durante 2,5 horas. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con
metanol (50 ml). El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
disolvió en diclorometano (75 ml) y la solución se lavó con
hidróxido sódico acuoso 2 N (25 ml), ácido clorhídrico 2 N (25 ml),
y agua (25 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,250 g). Tr en la CL/EM 2,7 minutos m/z 298
[MNH4^{+}].
Descripción
25
La Descripción 24 se disolvió en cloruro de
hidrógeno 4 M en dioxano (3 ml), y la solución se agitó a 20ºC
durante 1,25 horas. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,103 g).
Espectro de masas por termospray m/z 181
[MH^{+}].
Descripción
26
A una solución de la Descripción 22 (1,0 g) en
etanol absoluto (9 ml) y etóxido sódico (solución al 21% en peso en
etanol, 0,5 ml) se añadió oxalato de dietilo (2,8 ml). Se añadieron
tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo previamente secados (2
g), y la suspensión se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La
suspensión se filtró y el residuo se lavó con etanol absoluto (20
ml). El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano (75 ml) y la solución se lavó con hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado (25 ml), ácido clorhídrico 2 N (25 ml), y
agua (25 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,418 g). Tr en la CL/EM 2,65 minutos m/z 289 [MNH4
^{+}].
Descripción
27
La Descripción 26 se disolvió en cloruro de
hidrógeno 4 M en dioxano (6 ml), y la solución se agitó a 20ºC
durante 1,25 horas. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando
el compuesto del título en forma de una goma incolora (0,251 g).
RMN de ^{1}H (D_{6} DMSO, 400 MHz) \delta 1,34 (3H, t, J=6Hz,
CH_{3}), 4,37 (2H, s,CH_{2}), 4,45 (2H,q, J=6Hz,CH_{2}) y
8,84 (3H, br s, NH_{3+}).
Descripción
28
A una solución de la Descripción 27 (0,051 g) en
etanol absoluto (5 ml) se añadió clorhidrato de etilamina (0,2 g) y
N,N-diisopropiletilamina (0,44 ml). La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en un vial sellado
(Reactivial^{TM}). La solución se aplicó del mismo modo sobre
cartuchos de intercambio iónico de ácido sulfónico (2x10 g de
Isolute SCX, previamente tratado con metanol). Los cartuchos se
eluyeron con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol, y
las fracciones básicas se evaporaron a vacío proporcionando el
compuesto del título (0,037 g). RMN de ^{1}H (D_{6} DMSO, 400
MHz) \delta 1,10 (3H, t, J=6Hz, CH_{3}), 3,25 (2H ocultado por
el disolvente, q, J=6Hz,CH_{2}), 3,87 (2H,s, CH_{2}) y 9,41 (3H,
br s, NH_{3}^{+}).
Descripción
29
Una solución de
1-H-pirazol-3-carboxamida
[N. º CAS:33064-36-7] (0,1 g) en
tetrahidrofurano (10 ml) y N,N-dimetilformamida (5
ml) se trató con carbonato potásico (0,12 g) y yoduro metílico
(0,062 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
días. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato
de etilo (3x20 ml). La fase acuosa se evaporó a vacío y el sólido
se trituró con acetato de etilo; los extractos se concentraron a
vacío proporcionando el compuesto del título (0,08 g) en forma de un
aceite incoloro que contenía aproximadamente,10% de material
inicial sin reaccionar
(1-H-pirazol-3-carboxamida).
CL-EM: Tr = 0,7 minutos. Espectro de masas
m/z 126 [MH^{+}].
m/z 126 [MH^{+}].
Descripción
30
Una solución de la Descripción 29 (0,08 g) en
tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se trató con una solución 1 M de
complejo de boro/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (3,5 ml) y la
mezcla se calentó a 65ºC durante 18 horas. Al enfriar la mezcla, se
inactivó con precaución mediante la adición gota a gota de metanol
seguido de ácido clorhídrico 2 N. Los disolventes se eliminaron
mediante evaporación, y el residuo se basificó con trietilamina y
se concentró a vacío. La mezcla se disolvió en un pequeño volumen de
metanol aplicado sobre un cartucho de intercambio iónico SCX con
ácido sulfónico (10 g), eluyendo con metanol seguido de amoniaco
0,880 al 10% en metanol. La fracción básica se evaporó a vacío
proporcionando el compuesto del título (0,054 g) en forma de un
aceite incoloro que también contenía aproximadamente 10% de 1
H-pirazol-3-metanamina
[N.º CAS 37599-58-9]. RMN de
^{1}H (D_{4}MeOH), \delta 3,84 (2H, s, CH_{2}); 3,86 (3H,
s, Me); 6,28 (1H, m, Ar); 7,53 (1H, m, Ar).
Descripción
31
\vskip1.000000\baselineskip
La Descripción 31 se preparó de forma similar a
la Descripción 30 a partir de
5-metil-pirazol-3-carboxamida
[N. º CAS 4027-56-9] (0,09 g)
proporcionando el compuesto del título (0,035 g) en forma de un
sólido blanco. RMN de ^{1}H (D_{4}MeOH), \delta: 2,08 (3H, s,
Me); 3,70 (2H, s, CH_{2}); 5,9 (1H, m, Ar).
Descripción
32
A una solución en agitación de éster etílico del
ácido
5-(terc-butoxicarbonilaminometil)-isoxazol-3-carboxílico
(1,954 g) (documento EP 0451790) en etanol (15 ml) se añadió una
solución de cloruro de hidrógeno 4,0 M en
1,4-dioxano (23 ml). La mezcla se agitó a 20ºC
durante 22 horas y el disolvente se evaporó a vacío proporcionando
el compuesto del título (1,128 g) en forma de un sólido marrón
claro. RMN de ^{1}H (400MHz, D_{6} DMSO) 8,86 \delta (3H,
br.s, NH_{3+}) 7,05\delta (1H, s, CH)
4,41-4,33 \delta (4H, q + br. q,
2xCH_{2}) 1,32\delta (3H, t, CH_{3}).
Descripción
33
A una solución de éster etílico del ácido
5-formil-3-furancarboxílico
(preparado tal como se describe en Tetrahedron (1996), 52 (12),
4245-56) (1,61 g) en diclorometano (20 ml) se añadió
diallilamina (1,18 ml). La solución se trató con ácido acético
glacial (0,55 ml) y después triacetoxiborohidruro sódico (4,2 g). La
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La
suspensión se trató con etanol (80 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 25 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se fraccionó entre acetato de etilo (200 ml) e
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (100 ml). Se separaron las
fases y la fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico
acuoso saturado (100 ml) y salmuera (50 ml). Las fases acuosas
combinadas se extrajeron con acetato de etilo (50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió
en metanol y se aplicó igualmente sobre cartuchos de intercambio
iónico SCX con ácido sulfónico (10 g x 4, pretratados con metanol).
Los cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco 0,880 al
10% en metanol; la evaporación de las fracciones básicas a vacío
proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite móvil
(2,06 g). Tr en la CL/EM 1,76 minutos m/z 250
[MH^{+}].
Descripción
34
A una solución de la Descripción 33 en
diclorometano (15 ml) se añadió ácido
N,N-dimetilbarbitúrico (4,49 g). A la suspensión se
añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0,130 g). La mezcla
se calentó a 35ºC en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Se
añadió una cantidad adicional de tetrakis(trifenilfosfina)
paladio (0,150 g) se añadió y la mezcla se calentó durante otras 2
horas. La mezcla se aplicó igualmente sobre cartuchos de
intercambio iónico SCX con ácido sulfónico (10 g x 6, previamente
tratados con metanol). Los cartuchos se eluyeron con metanol
seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol; la evaporación de las
fracciones básicas a vacío proporcionó un aceite naranja. La
purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida en
Biotage en un cartucho de gel de sílice 40 g, eluyendo con 5% de
metanol en cloroformo proporcionó el compuesto del título en forma
de un aceite amarillo (0,573 g). Espectro de masas por termospray
m/z 170 [MH^{+}].
Descripción
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster etílico del ácido
5-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]metil]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico
(preparado tal como se describe en JOC (1995), 60(10),
3112-20) (0,150 g) en metanol (5 ml) se añadió una
solución 2,0 M de etilamina en tetrahidrofurano (3 ml). La solución
se dejó reposar a 20ºC durante 1,5 horas. El disolvente se eliminó
mediante evaporación usando una corriente de nitrógeno
proporcionando el compuesto del título en forma de una goma
amarilla (0,139 g). Tr en la CL/EM 2,13 minutos m/z 288
[MNH4^{+}].
Descripción
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Descripción 35 (0,133 g) se disolvió en
cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (5 ml). La solución se dejó
reposar a 20ºC durante 40 minutos. El disolvente se eliminó mediante
evaporación usando una corriente de nitrógeno proporcionando el
compuesto del título (0,113 g). Espectro de masas por termospray
m/z 188 [MNH4^{+}].
Descripción
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Descripción 38 se disolvió en cloruro de
hidrógeno 4 M en dioxano (5 ml). La solución se agitó a 20ºC
durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando el
compuesto del título en forma de una goma marrón (0,348 g). RMN de
^{1}H (D_{6} DMSO, 400 MHz) \delta 2,60 (3H, s), 3,20 (4H,
m), 8,33 (3H, br s).
\newpage
Descripción
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Descripción 39 (0,8 g) en
piridina (8 ml) a 0ºC se añadió cloruro de tionilo (0,36 ml). La
suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y después se
dejó calentar a 20ºC durante 8 horas. Se calentó una porción de la
mezcla (6 ml) a 120ºC durante 15-20 minutos. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante SPE
sobre sílice (10 g) eluyendo con 4:1 a 0:1 de ciclohexano a acetato
de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un
aceite marrón (0,387 g). CL/EM: Tr 2,26 minutos m/z
228 [MH^{+}].
Descripción
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
1,1-carbonildiimidazol (2,825 g) en anhidro
tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC se añadió
N-terc-butoxicarbonil-beta-alanina
(3,379 g) en porciones durante 5 minutos. La suspensión se dejó
calentar a 20ºC y se agitó durante 15 minutos. A la solución
resultante se añadió hidrazida acética (1,32 g). La mezcla se agitó
a 20ºC durante 5 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se purificó mediante biotage (90 g) eluyendo con acetato de
etilo a 5% de metanol en cloroformo proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (1,435 g). CL/EM: Tr 1,85
minutos m/z 246 [MH^{+}].
Descripción
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de anhídrido cloroacético (0,488 g) y
el Ejemplo 31 (0,149 g) se calentó a 85ºC con un condensador de
aire durante 5 horas, después se dejó reposar a 20ºC durante 18
horas. El sólido marrón se disolvió en acetato de etilo y se
purificó usando un cartucho de sílice SPE (20 g) que se eluyó
sucesivamente con acetato de etilo (200 ml), acetonitrilo (200 ml)
y acetona (400 ml). Las fracciones de acetona se concentraron a
vacío proporcionando el compuesto del título (0,061 g) en forma de
una goma marrón. CL/EM: Tr 2,27 minutos. Espectro de masas
m/z 448 [MH^{+}].
m/z 448 [MH^{+}].
\newpage
Descripción
41
A la Descripción 42 (0,789 g) se añadió ácido
clorhídrico 4,0 M en dioxano (20 ml). A la suspensión se añadió
metanol (20 ml). La solución se agitó a 20ºC durante 3 horas. El
disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,97 g). Tr en la CL/EM 2,20
minutos m/z 456 [MH^{+}].
Descripción
42
A una solución del Ejemplo 85 (0,777 g) en
N,N-dimetilformamida (8 ml) se añadió
1-hidroxibenzotriazol (0,237 g),
diisopropiletilamina (0,255 ml) y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,422 g). La solución se agitó a 20ºC durante 5-10
minutos y después se trató con t-butilcarbazida
(0,233 g). La solución se agitó a 20ºC durante 24 horas. La mezcla
se aplicó igualmente sobre cartuchos de intercambio iónico SCX con
ácido sulfónico (10 g x 3 Isolute SCX, previamente tratados con
metanol). Los cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco
0,880 al 10% en metanol. El disolvente se eliminó a vacío a partir
de las fracciones básicas. El residuo se purificó adicionalmente
mediante SPE de sílice (10 g x 2) eluyendo secuencialmente con 2:1
ciclohexano:acetato de etilo, acetato de etilo, 20:1
cloroformo:metanol proporcionando el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (0,789 g). Tr en la CL/EM 2,54 minutos m/z 556
[MH^{+}].
Descripción
43
A una solución del Ejemplo 85 (0,110 g) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió
1-hidroxibenzotriazol (0,031 g),
N,N-diisopropiletilamina (0,04 ml) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,044 g). La solución se agitó a 20ºC durante 2-3
minutos y después se trató con formilhidrazina (25 mg). La solución
se dejó reposar a 20ºC durante 7 días. La mezcla se aplicó sobre
intercambio iónico con ácido sulfónico (10 g, Isolute SCX,
previamente tratado con metanol) y el cartucho se eluyó con metanol
seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. El disolvente se
eliminó de la fracción básica a vacío proporcionando el compuesto
del título (0,123 g). CL/EM: Tr 2,08 minutos m/z 484
[MH^{+}].
Descripción
44
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Descripción 45 (0,366 g) en
metanol (8 ml) se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (4 ml). La
solución se dejó reposar a 20ºC durante 3 horas. La solución se
neutralizó a pH7 usando ácido clorhídrico acuoso 2 M. La solución
neutralizada se aplicó a intercambio iónico con ácido sulfónico
(10x3, Isolute SCX, previamente tratado con metanol) y los
cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10%
en metanol. El disolvente se eliminó de la fracción básica a vacío
proporcionando el compuesto del título (0,232 g). RMN de ^{1}H
(D_{6} DMSO, 400 MHz) \delta 2,75 (3H, d, J=4Hz), 3,85 (2H, s),
7,3 (1H,s), 7,85 (1H,s), 8,2 (1H, q, J=4Hz).
Descripción
45
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
N-metil-3-tiofencarboxamida
(1,12 g) (preparada de acuerdo con J. Org. Chem. (1976), 41 (23),
3668-74) en ácido sulfúrico acuoso concentrado (25
ml) a 0-5ºC se añadió
N-(hidroximatil)trifluoroacetamida (1,134 g). La suspensión
se dejó calentar a 20ºC y se agitó durante 2 horas. La mezcla se
vertió sobre hielo (150 g) y se diluyó con acetato de etilo (200
ml). La mezcla bifásica se diluyó con hidrogenocarbonato sódico
saturado (200 ml) y se trató con hidrogenocarbonato sódico (21 g).
Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con
hidrogenocarbonato sódico saturado (150 ml x 2). Las fases acuosas
combinadas se extrajeron con acetato de etilo (100 ml). Los
extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío. El residuo
se preadsorbió sobre sílice y se purificó mediante biotage (90 g)
eluyendo con 1:1 a 0:1 ciclohexano: acetato de etilo proporcionando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,712 g).
CL/EM: Tr 2,32 minutos, m/z 267 [MH^{+}].
Descripción
46
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
2-(benciloxicarbonilaminometil)oxazol-4-carboxílico
(0,439 g) (preparado tal como se describe en Journal of Peptide
Science (1999), 5(9), 392-398) se disolvió en
acetato de etilo (13 ml) y se hidrogenó agitando vigorosamente a
20ºC y a 1 atmósfera de presión usando catalizador de paladio al 10%
sobre carbono (0,20 g) durante 4 horas. La mezcla se filtró usando
la ayuda de un filtro celite y el disolvente se evaporó del
filtrado a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido amarillo (0,197 g) RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 8,20 (1H, s), 4,01 (2H, s), 3,92 (3H, s), 1,71 (2H br
s).
\newpage
Descripción
47
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Descripción 48 (0,22 g) en
metanol (5 ml) se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (2,5 ml) a
20ºC. La solución se dejó reposar a 20ºC durante 2,5 horas. La
solución se acidificó usando ácido clorhídrico acuoso 2 M
(aproximadamente 2 ml) y la mezcla se aplicó igualmente a cartuchos
de intercambio iónico con ácido sulfónico (10 gx2 Isolute SCX,
previamente tratado con metanol). Los cartuchos se eluyeron con
metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol y evaporación a
vacío de las fracciones básicas proporcionó el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo (0,116 g). RMN de ^{1}H (D_{6}
DMSO, 400 MHz) \delta 2,70 (3H, d, J=5Hz), 3,65 (2H, s), 6,5
(1H,s), 8,0(1H,s), 8,1 (1H, m).
Descripción
48
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
N-metil-3-furancaboxamida
(0,404 g) (preparada tal como se describe en Synthetic
Communications (1992), 22(16),2381-92) en
ácido sulfúrico acuoso concentrado (10 ml) a 0-5ºC
se añadió N-(hidroximatil)-trifluoroacetamida
(0,483 g). La suspensión se dejó calentar a 20ºC y se agitó durante
1 hora. La mezcla se vertió sobre hielo (100 g) y se diluyó con
acetato de etilo (150 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica
se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado (50 ml x 2),
salmuera (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El disolvente se
eliminó a vacío proporcionando un sólido amarillo. El residuo se
purificó mediante sílice SPE (10 g) eluyendo con 4:1 a 1:3
ciclohexano:acetato de etilo proporcionando el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (0,286 g). Tr en la CL/EM 1,9 minutos
m/z 251 [MH^{+}].
Descripción
49
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de forma análoga a la Descripción 35
a partir de éster etílico del ácido
5-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]metil]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico
(preparado tal como se describe en JOC (1995), 60(10),
3112-20) (0,150 g) usando metilamina 2,0 M en THF.
Tr en la CL/EM 2,01 minutos m/z 257 [MH_{4}].
\newpage
Descripción
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de forma análoga a la Descripción 36
a partir de la Descripción 49. RMN de ^{1}H (D_{6} DMSO, 400
MHz) \delta 9,37 (1H, s), 8,99 (3H,br s), 4,48 (2H, s), 2,81 (3H,
d).
Descripción
51
y
Descripción
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de forma similar a
{(2S)-4-[1-(3,4-diclorofenil)etil]morfolin-2-il}metilcarbamato
de 4-nitrofenilo isómeros I y II (tal como se
describe en el documento WO 02/26723) a partir de la Descripción 53.
Descripción 51; Tr en la CL/EM 2,56 minutos m/z 422 [MH^{+}]
Descripción 52; Tr en la CL/EM 2,55 minutos m/z 422 [MH^{+}].
\newpage
Descripción
53
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de forma similar a diclorhidrato de
1-{(2S)-4-[1-(3,4-diclorofenil)etil]morfolin-2-il}metanamina
(tal como se describe en el documento WO 02/26723) a partir de la
Descripción 54. EM por termospray m/z 357 [MH^{+}].
Descripción
54
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de forma similar a
{(2S)-4-[1-(3,4-diclorofenil)etil]morfolin-2-il}metilcarbamato
de terc-butilo (tal como se describe en el
documento WO 02/026723) usando
(\pm)-4-(1-bromoetil)-1,2-difluorobenceno.
Tr en la CL/EM 2,41 minutos m/z 357 [MH^{+}].
Descripción
55
Una solución de
2-bromoetilftalimida (2,5 g) y sal sódica de
5-(trifluorometil)tetrazol (1,6 g) (para la preparación
véase Inorganic Chemistry, (1989), 28(5),
893-7) en DMF seca (35 ml) se agitó a 100ºC durante
16 horas. La solución se vertió sobre hielo y el precipitado blanco
se filtró, se secó y se recristalizó a partir de etanol/agua
proporcionando
2-[2-(5-Trifluorometil-tetrazol-2-il)-etil]-isoindol-1,3-diona
(1,9 g). Punto de fusión 98-99,5ºC.
Una solución de
2-[2-(5-trifluorometil-tetrazol-2-il)-etil]-isoindol-1,3-diona
(1,9 g) e hidrato de hidrazina (0,28 ml) en etanol (50 ml) se
sometió a reflujo durante 15 horas y después se evaporó a sequedad.
El residuo se calentó en HCl 2 N (50 ml) durante 1 hora, se enfrió,
se filtró y el filtrado se evaporó proporcionando un sólido
amarillo que se recristalizó a partir de acetato de etilo/éter
dietílco proporcionando el compuesto del título (0,90 g). Análisis
de C:H:N; hallado; C 22,25 ,H 3,42,N 30,91; esperado; C 22,08, H
3,24, N 32,19.
Punto de fusión 145-149ºC.
\newpage
Descripción
56
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Amida del ácido
3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
(17 g) (para la preparación véanse los documentos JP 61178968, CAN
106:33054) se introdujo en un embudo ecualizador de la presión con
un tapón de algodón en su base, y se extrajo de forma continuada en
una suspensión de hidruro de litio y aluminio (8 g) en
tetrahidrofurano (500 ml) durante 20 horas. Se añadió con cuidado
una mezcla de agua (15 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) al embudo. El
precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró a vacío.
El aceite residual se purificó mediante destilación proporcionando
el compuesto del título (10,6 g). Punto de ebullición 118ºC/0,3
mbar.
Procedimiento sintético
A
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A una solución de
5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-metanamina
(preparada tal como se describe en la patente DE 3801404) (0,050 g)
en N,N-dimetilformamida anhidra (3 ml) se añadió
N,N-diiso-propiletilamina (0,116 ml)
y la Descripción 9 (0,147 g). La solución se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. La solución se aplicó sobre un cartucho
de intercambio iónico de ácido sulfónico (10 g Isolute SCX,
previamente tratado con metanol). El cartucho se eluyó con metanol
seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol; la evaporación de la
fracción básica a vacío proporcionó un aceite. La purificación del
residuo mediante cromatografía ultrarrápida en Biotage sobre gel de
sílice, eluyendo con 100:8:1 diclorometano/etanol/solución de
amoniaco 0,880, proporcionó un aceite amarillo. El residuo se
disolvió en acetato de etilo (50 ml) y la solución se lavó con
hidróxido sódico acuoso 2 N (3x20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío proporcionando el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro (0,094 g). Tr en la CL/EM 2,08 minutos m/z 414
[MH^{+}].
\newpage
Procedimiento sintético B
(interconversión)
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 7 (0,040 g) en etanol
absoluto (0,7 ml) se añadió clorhidrato de etilamina (0,069 g) y
después N,N-diisopropiletilamina (0,147 ml). La
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en un
vial sellado. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
disolvió en metanol y se aplicó sobre a cartucho de intercambio
iónico de ácido sulfónico (Isolute SCX de 5 g, previamente tratado
con metanol). El cartucho se eluyó con metanol seguido de amoniaco
0,880 al 10% en metanol; la evaporación de la fracción básica a
vacío proporcionó el compuesto del título (0,038 g) en forma de un
sólido blanco. Tr en la CL/EM 2,29 minutos m/z 471
[MH^{+}].
Procedimiento sintético C
(interconversión)
y
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación del Ejemplo 31
(0,050 g) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se añadió
carbonato potásico (0,040 g) seguido de
2-yodopropano (0,0138 ml). La mezcla se agitó a 22ºC
durante 18 horas antes de aplicarla a un cartucho de intercambio
iónico SCX de 2 g (previamente acondicionado con metanol). El
cartucho se eluyó con metanol, seguido de solución de amoniaco
0,880 al 10% en metanol. La primera fracción de amoniaco se evaporó
a vacío y el residuo se purificó además mediante cromatografía
ultrarrápida Biotage^{TM} sobre gel de sílice, eluyendo con
150:8:1 de diclorometano/etanol/solución de amoniaco 0,880. Las
fracciones del primer producto en eluir se combinaron y el
disolvente se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título
(Ejemplo 1) (0,0307 g) en forma de un vidrio incoloro. CL/EM: Tr =
2,33 minutos, m/z 442,444 [MH^{+}]. Las fracciones
del segundo producto en eluir se combinaron y el disolvente se
evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título (Ejemplo 30)
(0,0079 g) en forma de un vidrio incoloro. CL/EM: Tr = 2,31 minutos,
m/z 442,444 [MH^{+}].
\newpage
Procedimiento sintético
D
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 42 (0,208 g) en
metanol (5,5 ml) se añadió hidróxido sódico 2 N (1 ml). La solución
se agitó a 20ºC durante 1,5 horas. Se añadió una cantidad adiciona
de hidróxido sódico 2 N (1 ml) y la solución se agitó durante otras
2 horas a 20º. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
disolvió en agua (5 ml) y se acidificó a pH 1 usando ácido
clorhídrico 2 N. La suspensión se aplicó sobre un cartucho de
intercambio iónico de ácido sulfónico (10 g Isolute SCX,
previamente tratado con agua). El cartucho se eluyó con agua
seguido de 10% de trietilamina en metanol; la evaporación de la
fracción básica a vacío proporcionó el compuesto del título en
forma de un vidrio incoloro (0,195 g). Tr en la CL/EM 2,13 minutos
m/z 442 [MH^{+}].
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 41 en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió
1-hidroxibenzotriazol (0,015 g), y clorhidrato de
etilamina (0,042 g). A la suspensión se añadió
N,N-diisopropiletilamina (0,09 ml) y después
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,02 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16
horas, se añadieron cantidades adicionales de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,030 g), clorhidrato de etilamina (0,02 g) y
N,N-diisopropiletilamina (0,09 ml). La mezcla se
agitó durante otras 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se
fraccionó entre acetato de etilo (60 ml) e hidróxido sódico 2 N (20
ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con hidróxido
sódico 2 N (20 ml) y agua (20 ml), se secó (MgSO_{4}), y se
filtró. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en
metanol y se aplicó sobre a cartucho de intercambio iónico de ácido
sulfónico (Isolute SCX de 1 g, previamente tratado con metanol). El
cartucho se eluyó con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en
metanol. El disolvente se eliminó a partir de la fracción básica
mediante evaporación en una corriente de nitrógeno. El residuo se
purificó mediante HPLC preparativa dirigida por masas proporcionando
el compuesto del título en forma de una goma incolora (0,0064 g).
Tr en la CL/EM 2,15 minutos m/z 469 [MH^{+}].
\newpage
Procedimiento sintético E
(interconversión)
A una solución del Ejemplo 47 (10 mg) en 4:1
acetonitrilo: N,N-dimetilformamida (0,3 ml) se
añadió piridina (0,1 ml) y acético anhídrido (0,024 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno
durante 18 horas. La mezcla se fraccionó entre ácido cítrico acuoso
al 10% (5 ml) y cloroformo (5 ml), y la fase orgánica se evaporó
proporcionando una goma incolora (4,6 mg). La purificación mediante
HPLC preparativa dirigida por masas proporcionó el compuesto del
título en forma de una goma (2,29 mg). Tr en la CL/EM 2,24 minutos,
m/z 440 [MH^{+}].
Procedimiento sintético
F
Una suspensión de carbonato de
4-nitrofenilo de 4-{[(resina de
poliestireno)metil]tio}fenilo (preparado tal como se
describe en Tetrahedron Lett. (1998), 39(22),
3631-3634, 1,5 g @ 0,99 mmol/g) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) se agitó con la
Descripción 3 (0,80 g) a 22ºC durante 1 horas. La resina se filtró,
se lavó con N,N-dimetilformamida (2 veces),
diclorometano (3 veces) y N,N-dimetilformamida. La
resina se agitó de nuevo con N,N-dimetilformamida
(15 ml) y la Descripción 3 (0,80 g) a 22ºC durante 1 horas antes de
filtrar, se lavó con N,N-dimetilformamida (x2),
diclorometano (x3) y éter (x2) y se secó a vacío proporcionando la
resina intermedia
[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metilcarbamato
de 4-{[(resina de poliestireno)metil]tio}fenilo en
forma de perlas naranjas. A una muestra de esta resina (50 mg) en
un tubo de ensayo se añadió
2-furan-2-il-etilamina
(0,0112 g) y 1 gota de
1-metil-2-pirrolidinona,
y la mezcla se introdujo en un horno microondas y se calentó a
potencia total (600 W) durante 5 minutos. Se añadieron
diclorometano (2 ml) y resina de formilpoliestireno, y la mezcla se
agitó a 22ºC durante 18 horas. La suspensión se vertió sobre una
columna de extracción de fase sólida de 1 g (Isolute SCX con ácido
sulfónico) que después se lavó con metanol antes de eluir con
solución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La fracción básica se
evaporó a vacío proporcionando un sólido crema que se purificó
además eluyendo a través de un cartucho de extracción de fase
sólida de sílice de 1 g (Varian Bondelut) eluyendo secuencialmente
con diclorometano, éter, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo y
metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un
vidrio amarillo claro (0,0052 g). Tr en la CL/EM 2,42 minutos,
espectro de masas m/z 412 [MH^{+}].
Procedimiento sintético G
(interconversión)
A una solución en agitación del Ejemplo 31 (0,05
g) en ácido trifluoroacético (1 ml) se añadió alcohol de
terc-butilo (0,019 g) y ácido sulfúrico concentrado
(0,05 ml). La mezcla se agitó a 22ºC durante 16 horas antes de
añadir agua (1 ml) y la mezcla se basificó mediante la adición de
solución 2 M de hidróxido sódico. Se añadió diclorometano (5 ml) se
añadió con agitación vigorosa y la mezcla se separó usando un
cartucho esmerilado hidrófobo antes de aplicar la fase orgánica
aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX de 2 g (previamente
acondicionado con metanol). El cartucho se eluyó con metanol,
seguido de solución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La primera
fracción de amoniaco se evaporó a vacío y el residuo se purificó
además pasando a través de un cartucho SPE (2 g, Si), eluyendo con
una serie de disolventes; diclorometano (2 volúmenes), cloroformo
(2 volúmenes), éter (2 volúmenes), acetato de etilo (2 volúmenes),
acetonitrilo, (2 volúmenes) acetona (2 volúmenes), y metanol (2
volúmenes). Las fracciones de acetona se combinaron y el disolvente
se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título (0,0164
g) en forma de un vidrio incoloro. CL/EM: Tr = 2,35 minutos,
m/z 456 [MH^{+}].
Procedimiento sintético H
(interconversión)
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Una suspensión del Ejemplo 31 (0,050 g) en
cloroformo anhidro (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con
anhídrido trifluoroacético (0,044 ml), y la mezcla se agitó a 20ºC
durante 3 horas. Se añadió una porción adicional de anhídrido
trifluoroacético (0,018 ml) se continuó agitando durante otros 50
minutos a 20ºC, tiempo después del cual la solución se sopló a
sequedad y se azeotropizó dos veces con metanol. El material se
purificó mediante HPLC autopreparativa dirigida por masas
proporcionando el compuesto del título (0,010 g) en forma de una
película incolora transparente. CL/EM: Tr 2,39 minutos espectro de
masas m/z 468 [MH^{+}].
Procedimiento sintético I
(interconversión)
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Un vial que contenía la Descripción 40 (0,015 g)
se trató con dietilamina (0,3 ml de una solución 2 M en
tetrahidrofurano), tetrahidrofurano anhidro (0,5 ml) y carbonato
potásico (0,006 g). La mezcla se agitó a 20ºC durante 5 días,
después se sopló a sequedad, se disolvió en 5% de metanol/acetato de
etilo y se purificó usando un cartucho SPE de sílice (1 g) que se
eluyó sucesivamente con 5, 10, 20% metanol/acetato de etilo
proporcionando el compuesto del título (0,007 g) en forma de una
película incolora transparente. CL/M: Tr 1,88 minutos espectro de
masas m/z 485 [MH^{+}].
\newpage
Procedimiento sintético J
(interconversión)
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A una solución del Ejemplo 84 (0,1 g) en etanol
(2 ml) se añadió acetamidoxima (preparada de acuerdo con Journal of
Medicinal Chemistry (1986), 29(11), 2174-83.)
(0,082 g). La suspensión se trató con tamices moleculares de 4
\ring{A} en polvo activados (0,360 g) y se agitó durante 5
minutos. A la suspensión se añadió etóxido sódico al 21% en etanol
(0,156 ml) y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se
filtró usando un esmeril hidrófobo y el residuo se lavó con metanol
(2 ml). El filtrado se fraccionó entre acetato de etilo (50 ml) e
hidróxido sódico acuoso 2 M (40 ml). Se separaron las fases y la
fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 2 M (20 ml),
salmuera (20 ml) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
purificó mediante HPLC autopreparativa dirigida por masas
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,0175 g). Tr en la CL/EM 2,46 minutos m/z 480 [MH^{+}].
Procedimiento sintético K
(interconversión)
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A una solución de la Descripción 41 (0,1 g) en
una mezcla de ortoformiato de trietilo (2 ml) y trietilamina (0,132
ml) se añadió tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo activados
(0,3 g). La suspensión se calentó a reflujo durante 19 horas. La
suspensión se filtró a través de un esmeril hidrófobo. El residuo se
lavó con metanol y el filtrado se aplicó sobre un cartucho de
intercambio iónico de ácido sulfónico (Isolute SCX de 10 g,
previamente tratado con metanol). El cartucho se eluyó con metanol
seguido de amoniaco 0,880 al 10% en metanol y la fracción básica se
concentró a vacío. El residuo se purificó además mediante SPE de
sílice (10 g) eluyendo secuencialmente con acetato de etilo, 20:1
de cloroformo:metanol y 10:1 de cloroformo:metanol proporcionando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,0067 g). Tr
en la CL/EM 2,30 minutos m/z 480 [MH^{+}].
A una solución de la Descripción 41 (0,1 g) en
etanol (2 ml) se añadió clorhidrato de acetimidato de etilo (0,112
g). A la solución se añadió trietilamina (0,6 ml) y tamices
moleculares de 4 \ring{A} en polvo activados (0,360 g). La
suspensión se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se
aplicó igualmente sobre cartuchos de intercambio iónico con ácido
sulfónico (Isolute SCX de 10 gx2, previamente tratados con metanol).
Los cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco 0,880 al
10% en metanol. El disolvente se eliminó a vacío a partir de las
fracciones básicas. El residuo se purificó además mediante HPLC
autopreparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo claro (0,0235 g). Tr en la
CL/EM 2,18 minutos m/z 479 [MH^{+}].
Procedimiento sintético L
(interconversión)
A una suspensión de la Descripción 43 (0,120 g)
en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió hidróxido de
(metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (0,140 g). La
suspensión se calentó a 120ºC durante 5 minutos usando un microondas
(100 W). La mezcla se aplicó sobre intercambio iónico con ácido
sulfónico (10 g, Isolute SCX, previamente tratado con metanol) y el
cartucho se eluyó con metanol seguido de amoniaco 0,880 al 10% en
metanol. El disolvente se eliminó a partir de la fracción básica a
vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa dirigida por
masas proporcionando el compuesto del título en forma de una goma
transparente (0,007 g). CL/EM: Tr 2,18 minutos m/z 466
[MH^{+}].
Procedimiento sintético M
(interconversión)
Una solución del Ejemplo 32 (19 mg) en una
mezcla de acetonitrilo y agua con 0,05-0,1% de ácido
fórmico se calentó en una corriente de nitrógeno hasta que se
eliminaron los disolventes. El residuo se purificó mediante HPLC
autopreparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,0004 g). Tr en la CL/EM 2,06
minutos m/z 442 [MH^{+}].
Procedimiento sintético
N
A una solución en agitación de la Descripción 3
(0,025 g) en diclorometano (1 ml) se añadió
4-isocianato-3,5-dimetilisoxazol
(0,0188 g). La mezcla se agitó a 22ºC durante 18 horas antes de
añadir tris-(2-aminoetil)amina poliestireno
(Argonaut Technologies, 0,04 g@ 3,85 mmol/g). Se continuó agitando
otras 72 horas antes de verter la mezcla sobre un cartucho de
extracción de fase sólida de 1 g (Isolute SCX con ácido sulfónico).
El cartucho se lavó con metanol antes de eluir con solución de
amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La fracción básica se evaporó a
vacío proporcionando un sólido amarillo claro. El sólido se purificó
eluyendo a través de un cartucho de extracción de fase sólida de
sílice de 1 g (Varian Bondelut) eluyendo secuencialmente con
diclorometano, éter, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo y
metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,0337 g). CL/EM: Tr 2,36 minutos, m/z
413 [MH^{+}].
A la Descripción 44 (0,232 g) se añadió una
solución de la Descripción 9 (0,662 g) y
N.N-diisopropiletilamina (0,27 ml) en
N,N-dimetilformamida (10 ml). La solución se agitó a
20ºC durante 18 horas. La mezcla se fraccionó entre acetato de
etilo (100 ml) e hidróxido sódico acuoso 2 M (100 ml). Se separaron
las fases y la fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 2
M (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2). Se formó un gel en la fase
orgánica. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el
MgSO_{4} se lavó con metanol para disolver el gel. El disolvente
se eliminó a vacío. El residuo se aplicó a intercambio iónico con
ácido sulfónico (10x4, Isolute SCX, previamente tratado con
metanol) y los cartuchos se eluyeron con metanol seguido de amoniaco
0,880 al 10% en metanol. El disolvente se eliminó a partir de la
fracción básica a vacío. El residuo se purificó mediante biotage
(40 g) eluyendo con 20:1 de cloroformo: metanol y el disolvente se
eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título (0,274 g).
Tr en la CL/EM 2,31 minutos, m/z 471 [MH^{+}].
Se preparó de forma similar al Ejemplo 16 pero
usando la Descripción 47 y éster 4-nitrofenílico del
ácido
{(2S)-4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-morfolin-2-ilmetil}carbámico
(preparado tal como se describe en el documento WO 02/26723). Tr en
la CL/EM 2,16 minutos m/z 469 [MH^{+}].
y
El Ejemplo 117 (0,154 g) se separó en una
columna Diacel Chiralpak AD (0,46 cm x 25 cm) usando 15% de
etanol/heptano a 1 ml/minuto^{-1}, longitud de onda 215 nm a
temperatura ambiente. Los dos isómeros tienen tiempos de retención
de 12,8 minutos y 15,0 minutos. El Ejemplo 118 se obtuvo en forma de
un sólido blanco (0,032 g); Tr en la CL/EM 2,11 minutos m/z 469
[MH^{+}].
El Ejemplo 119 se obtuvo en forma de un sólido
blanco (0,047 g); Tr en la CL/EM 2,11 minutos m/z 469
[MH^{+}].
y
\newpage
A una solución en agitación del Ejemplo 31
(0,063 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió
carbonato potásico (0,050 g) seguido de
(bromometil)ciclopropano (0,0166 ml) y yoduro sódico (0,026
g). La mezcla se agitó a 22ºC durante 18 horas, después a 80ºC
durante 18 horas, antes de refrigerar y se aplicó a un cartucho SCX
de 5 g de intercambio iónico (previamente acondicionado con
metanol). El cartucho se eluyó con metanol, seguido de solución de
amoniaco 0,880 al 10% en metanol. La primera fracción de amoniaco se
evaporó a vacío y el residuo se purificó además mediante
cromatografía ultrarrápida Biotage^{TM} sobre gel de sílice,
eluyendo con 100:8:1 de diclorometano/etanol/solución de amoniaco
0,880. Las fracciones del primer producto en eluir se combinaron y
el disolvente se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del
título (Ejemplo 97) (0,0261 g) en forma de un vidrio incoloro.
CL/EM: Tr = 2,32 minutos, m/z 442,454 [MH^{+}]. Las
fracciones del segundo producto en eluir se combinaron y el
disolvente se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título
(Ejemplo 98) (0,016 g) en forma de un vidrio incoloro. CL/EM: Tr =
2,30 minutos, m/z 454 [MH^{+}].
Se preparó de forma similar al Ejemplo 16 pero
usando
C-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-metilamina
y
{(2S)-4-[1-(3,4-diclorofenil)etil]morfolin-2-il}metilcarbamato
de 4-nitrofenilo isómero I (preparado tal como se
describe en el documento WO 02/26723). Tr en la CL/EM 2,22 minutos
m/z 428 [MH^{+}].
Se preparó de forma similar al Ejemplo 16 pero
usando
C-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-metilamina
y
{(2S)-4-[1-(3,4-diclorofenil)etil]morfolin-2-il}metilcarbamato
de 4-nitrofenilo isómero II (preparado tal como se
describe en el documento WO 02/26723). Tr en la CL/EM 2,21 minutos
m/z 428 [MH^{+}].
Se preparó de forma similar al Ejemplo 16 pero
usando
C-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-metilamina
y la Descripción 51. Tr en la CL/EM 1,94 minutos m/z 396
[MH^{+}].
Se preparó de forma similar al Ejemplo 16 pero
usando
C-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-metilamina
y la Descripción 52.
Tr en la CL/EM 1,91 minutos m/z 396
[MH^{+}].
Los ejemplos adicionales que se describen en las
siguientes Tablas se prepararon de acuerdo con o mediante analogía
con los procedimientos descritos anteriormente en el presente
documento.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las Tablas 1 a 9 de los Ejemplos, debe
observarse que los Ejemplos 2, 3, 20, 29, 38, 39, 40, 138, 139 y
189 son sales de formiato y los Ejemplos 41 y 85 son sales de
trietilamina.
Claims (24)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en la
que:
R^{1} representa
3-formamido-1,2,4-triazol-5-ilo,
5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
5-(N,N-dietilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
5-etilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
furan-2-ilo,
4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)furan-2-ilo,
4-(3-metil-1,2,4-triazol-5-il)furan-2-ilo,
4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)furan-2-ilo,
imidazol-2-ilo,
1-metilimidazol-5-ilo,
imidazol-4-ilo,
3-(ciclopropilmetilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
3-(N-pirrolidincarbonil)isoxazol-5-ilo,
4-metoxicarboniloxazol-2-ilo,
4-etilaminocarboniloxazol-2-ilo,
4-ciclopropilmetilaminocarboniloxazol-2-ilo,
4-metilaminocarboniloxazol-2-ilo,
4-(N-pirrolidincarbonil)oxazol-2-ilo,
4-iso-propilaminocarboniloxazol-2-ilo,
1-metilcarbonilpirazol-3-ilo,
piridin-4-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
5-aminocarbonilpiridin-3-ilo,
4-aminopirimidin-5-ilo,
4-hidroxi-2-metilpirimidin-5-ilo,
1-metiltetrazol-5-ilo,
2-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo,
1-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo,
2-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo,
1-ciclopropilmetiltetrazol-5-ilo,
2-etiltetrazol-5-ilo,
1-etiltetrazol-5-ilo,
2-terc-butiltetrazol-5-ilo,
5-trifluorometiltetrazol-2-ilo,
2-cianometiltetrazol-5-ilo,
1-cianometiltetrazol-5-ilo,
2-iso-butiltetrazol-5-ilo,
1-iso-butiltetrazol-5-ilo,
4-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-2-ilo,
4-(metilaminocarbonil)tiofen-2-ilo,
4-(etilaminocarbonil)tiofen-2-ilo,
2-(iso-propil)tetrazol-5-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo,
2-metil-1,2,3-triazol-4-ilo,
1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo,
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
3-etoxicarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-etilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
5-(5-metilisoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-metilaminocarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
pirazin-2-ilo,
3-metilisoxazol-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-(pirrolidin-N-carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-(iso-propilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
5-(etilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
3-(ciclopropilaminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
3-(iso-propil(metil)aminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
1-iso-propiltetrazol-5-ilo,
tetrazol-5-ilo,
3-amino-1,2,4-triazol-5-ilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
1-metilpirazol-4-ilo,
2-metilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-etilaminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-(iso-propilaminocarbonil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
2-carboxifuran-5-ilo,
2-(etoxicarbonil)furan-5-ilo,2-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo,
2-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo,
2-(iso-propilaminocarbonil)furan-5-ilo,1-metilpirazol-3-ilo,
pirazol-3-ilo,
3-metilpirazol-5-ilo,
3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-ilo,
2-metiltetrazol-5-ilo,
3-(metilaminocarbonil)furan-5-ilo,
3-(etilaminocarbonil)furan-5-ilo,
3-(iso-propilaminocarbonil)furan-5-ilo,
3-(metilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
3-(etilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
3-(dimetilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
3-(iso-propilaminocarbonil)isoxazol-5-ilo,
4-(metilaminocarbonil)tiazol-2-ilo,
4-(etilaminocarbonil)tiazol-2-ilo,
4-(dimetilaminocarbonil)tiazol-2-ilo,
4-(iso-propilaminocarbonil)tiazol-2-ilo,
4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilo,
4-carboxitiazol-2-ilo,
2-(metilaminocarbonil)tiofen-5-ilo,
2-(etilaminocarbonil)tiofen-5-ilo,
2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-5-ilo,
2-(metilaminocarbonil)tiofen-4-ilo,
2-(etilaminocarbonil)tiofen-4-ilo,
2-(iso-propilaminocarbonil)tiofen-4-ilo,
2-(metoxicarbonil)tiofen-4-ilo,
2-carboxitiofen-4-ilo,
2-(metoxicarbonil)tiofen-5-ilo,
2-carboxitiofen-5-ilo,
3-(etoxicarbonil)furan-5-ilo,
3-carboxifuran-5-ilo,
benzofuran-3-ilo,
bencimidazol-2-ilo, o
3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)furan-5-ilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Y representa
-(CR_{na}R_{nb})_{n}-;
R_{na} y R_{nb} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
n es un número entero de 0 a 5;
R^{2} representa arilo no sustituido o
sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido;
R^{3} y R^{4} cada uno representan
hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{8} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
y sus sales y solvatos;
con la condición de que se excluyen los
siguientes compuestos;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(piridin-3-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]urea;
5-({[({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]-amino}metil)nicotinamida;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-indol-5-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-indol-4-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(tien-2-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(2-tien-2-iletil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-({5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}metil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(3-metoxiisotiazol-5-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]urea;
2-({[({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]-amino}-metil)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato
metílico;
N-[(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-N'-{[4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-({5-[(dimetilamino)-metil]tien-2-il}metil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(2-furilmetil)urea;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]urea;
N-{[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}-N'-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-urea;
N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-{[3-(4-metoxifenil)-isoxazol-5-il]metil}urea,
y;
N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-N'-(pirazin-2-ilmetil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 1, en el que R_{na} y R_{nb} son ambos
hidrógeno.
3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que n
es 0, 1 ó 2.
4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 3, en el que n es 1 ó 2.
5. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que
R^{2} es fenilo sustituido con cloro o fluoro, o R^{2} es
tiofenilo sustituido con cloro.
6. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 5, en el que R^{2} es
3-cloro-4-fluorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorotiofen-5-ilo,
o 4-fluorofenilo.
7. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que
R^{7} es hidrógeno o metilo.
8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 7, en el que R^{7} es hidrógeno.
9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que
R^{8} es hidrógeno o metilo.
10. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 9, en el que R^{8} es hidrógeno.
11. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 que se selecciona a partir de los
Ejemplos.
12. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 11 que se selecciona a partir de los Ejemplos
1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21,
23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 43, 44,
45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,
62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 93,
95, 97, 98, 99, 101, 104, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114,
115, 116, 117, 118, 120, 139, 141, 142, 146, 150, 153, 154, 155,
156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 169, 170, 171, 181, y
182.
13. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 11 que se selecciona a partir de los Ejemplos
1, 2, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 18, 19, 21, 24, 36, 38, 43, 44, 45,
49, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 66, 67, 74, 75, 76, 77,
78, 79, 97, 99, 101, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116,
117, 118, 153, 154, 155, 157, 159, 160, 161, 163, 164, 169, 170,
171, y 182.
14. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 11 que se selecciona a partir de los Ejemplos
2, 10, 12, 16, 19, 21, 24, 38, 50, 55, 56, 57, 60, 61, 62, 63, 74,
75, 97, 108, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 153, 155, 159, 164,
169, 170, 171, y 182.
15. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 11 que se selecciona a partir de los Ejemplos
2, 12, 16, 19, 38, 50, 55, 56, 57, 60, 61, 74, 75, 97, 111, 113,
114, 115, 116, 159, 170, y 182.
16. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 que es
5-[({[([(2S)-4-[(3,4-diclorofenil)metil]-2-morfolinil}metil)amino]carbonil}amino)metil]-N-metil-3-furancarboxamida.
17. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 que es
5-[({[([(2S)-4-[(3,4-diclorofenil)metil]-2-morfolinil}metil)amino]carbonil}amino)metil]-N-etil-3-furancarboxamida.
18. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación
1, comprendiendo dicho procedimiento hace reaccionar un compuesto de
la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III);
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1}, Y, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8},
y R^{2} son como se han definido anteriormente en el presente
documento para la fórmula (I) y U es un grupo que forma ureas;
y a continuación, si fuera necesario, realizar
una o más de las siguientes etapas opcionales:
(i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en
un compuesto adicional de la fórmula (I);
(ii) eliminar cualquier grupo protector
necesario;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto
así formado.
19. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación
1, en el que R^{7} representa hidrógeno, comprendiendo dicho
procedimiento la reacción de un compuesto de la fórmula (IV), en la
que R^{7} es hidrógeno con un compuesto de la fórmula
R^{1}-Y-NCO, en la que R^{1} e
Y son tal y como se han definido anteriormente en el presente
documento y a partir de ahí, si fuera necesario, realizar una o más
de las siguientes etapas opcionales:
(i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en
un compuesto adicional de la fórmula (I);
(ii) eliminar cualquier grupo protector
necesario;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto
así formado.
20. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación
1 comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de
la fórmula (IVM)
en la que R^{2}, R^{4},
R^{7}, y R^{8} son tal y como se han definido anteriormente en
el presente documento y L^{1} es un grupo saliente unido a
resina, por ejemplo un poliestireno unido a resina, habitualmente
un grupo 4-tiofenoxi unido a resina Merrifield, con
un compuesto de la fórmula (II) y a partir de ahí, si fuera
necesario, realizar una o más de las siguientes etapas
opcionales:
(i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en
un compuesto adicional de la fórmula (I);
(ii) eliminar cualquier grupo protector
necesario;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto
así formado.
21. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se
define en la reivindicación 1 o una sal o solvato fisiológicamente
aceptable del mismo para usar como agente terapéutico activo.
22. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se
define en la reivindicación 1, o una sal o solvato fisiológicamente
aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de afecciones
inflamatorias, por ejemplo asma o rinitis.
23. Uso de un compuesto de la fórmula (I) tal
como se define en la reivindicación 1 o una sal o solvato
fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias, por
ejemplo asma o rinitis.
24. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la
reivindicación 1, o una sal o solvato fisiológicamente aceptable
del mismo, y opcionalmente uno o más diluyentes o vehículos
fisiológicamente aceptables.
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