TW200400035A - Novel compounds - Google Patents

Description

200400035 玖'發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎化合物、其製備方法、含有該等化合 物之醫藥調配物及其用於治療之用途。 【先前技術】

發炎是組織受傷或微生物入侵的主要反應，發炎係以白 血球黏附至内皮、白血球滲出、且白血球於組織内部活化 為特徵。白血球活化可能導致有毒物種（例如超氧陰離子） 的產生，以及顆粒產物（例如過氧化酶及蛋白酶）的釋放。循 環之白血球包括嗜中性細胞、嗜伊紅細胞、嗜驗性細胞、 單核細胞及淋巴細胞。不同形式的發炎涉及不同類型的浸 潤白血球，特定情況係藉由組織内部黏附分子、細胞分泌 素、及趨化因子表現調節。

白血球的主要功能係為宿主防禦對抗的入侵有機體例如 細菌及寄生蟲。一旦組織受傷或受感染，則發生一連串接 連的反應，造成局部召集白血球由血循環進入患部。白血 球的召集係控制來允許有序地摧毁與呑噬外來細胞或死細 胞’接著為組織修護’以及發炎浸潤液消退。但慢性發炎 狀態下，白血球的召集經常不適當，浸潤的消退未能適當 控币!J，發炎反應造成組織破壞。有逐漸增多證據顯示氣喘 的特徵性支氣管發炎，代表一種特化形式之細胞媒介免 疫，其中由T-助手2 (Th2)淋巴細胞釋放的細胞分泌素產物 例如IL-4及IL-5，協碉粒狀細胞的積聚及活化，特別係作用 於嗜伊紅細胞，而作用於嗜鹼性細胞的程度較低。經由釋 84199 -10 - 200400035 放之胞毒性鹼性蛋白質、發炎前期媒介因子以及氧自由基 ，嗜伊紅細胞造成黏膜損傷，而啟動支氣管過敏的潛在反 應機轉。因此，阻斷Th2細胞及嗜伊紅細胞的召集以及活化 可能對氣喘具有抗炎性質。此外，嗜伊紅細/胞可能也與其 它疾病類型有關，該等疾病例如鼻炎、濕疹、激躁性腸徵 候群及寄生蟲感染。 化學激素為一大類涉及淋巴細胞行動以及召集的小型蛋 白質（相關综論可參考Luster，新英格醫藥期刊，338,436-445 (1998))。化學激素係由多種細胞所釋放，且作用來引謗以 及活化多種1田胞類型，包括嗜伊紅細胞、嗜鹼性細胞、嗜 中性細胞、巨禮細胞、T及B淋巴細胞。根據接近細胞激素 蛋白之胺基端的兩個保留半胱胺酸殘基間之間隔分類，可 分兩大類化學激素亦即CXC-(a)及CC-(/S)化學激素。化學 激素結合至屬於G蛋白質偶合七個穿膜領域蛋白質家族的 特定細胞表面受體（相關综論請參考Luster*，1998)。化學激 素受體活化所導致之多項反應中包括造成胞内鈣升高、細 胞形狀改變、細胞黏附因子表現增加、脫去顆粒化以及促 進細胞的遷移（趨化作用）。 至今為已經識別出CC化學激素受體，其中對本發明特別 重要的受體為CC化學激素受體-3 (CCR-3)，該受體主要表 現於嗜伊紅細胞，但也表現於嗜鹼性細胞、肥大細胞及Th2 細胞。作用於CCR-3之化學激素例如RANTES、MCP-3及 MCP-4已知可召集及活化嗜伊紅細胞。特別令人感興趣者 為伊紅趨素以及伊紅趨素-2，伊紅趨素以及伊紅趨素-2可特 84199 -11 - 200400035 異性結合至CCR-3。CCR-3化學激素之侷限化及其功能，指 示CCR-3化學激素於過敏病如氣喘病的發展上扮演中心要 角。如此，CCR-3特別表現於全部涉及發炎性過敏反應的主 要細胞類別。作用於CCR-3之化學激素係回應於發炎的刺激 而產生，其作用作召集此等細胞類別至發炎部位，於該發 炎部位造成此等細胞類別的活化（例如Griffiths等人，實驗 醫學期刊，179，881-887 (1994)，Lloyd等人，實驗醫學期 刊，191，265-273 (2000))。此夕卜，抗CCR-3單株抗體可完 全抑制伊紅趨素與唁伊紅細胞的交互作用（Heathy H.等人， 臨床研究期，99 (2)，178-184 (1997));而CCR-3特定化學激 素、伊紅趨素之抗體，伊紅趨素抗體於氣喘之動物實驗模 式，可降低支氣管過敏及肺臟之唁伊紅細胞增多（Gonzalo 等人，實驗醫學期刊，188，157-167 (1998))。如此，有多 重證據指示CCR-3受體拮抗劑極為可能用於治療某種範圍 發炎疾病具有治療用途。 一 化學激素及其受體除了於發炎病症扮演要角外，化學激 素及其受體也在傳染病上扮演某種角色。哺乳動物細胞巨 病毒、疱疹病毒及水痘病毒可表現化學激素受體同系物， 該化學激素受體同系物可經由人類CC化學激素如RANTES 及MCP-3受體活化（相關综論參考Wells及Schwartz，流行生 物技術觀點，8，741-748，1997)。此外，人類化學激素受 體如CXCR-4、CCR-5及CCR-3可作為哺乳類細胞受到微生 物感染如人類免疫缺乏病毒（HIV)感染的共同受體。如此， 化學激素受體拮抗劑包括CCR-3拮抗劑可用於阻斷可表現 84199 -12 - 200400035 CCR-3之細胞受到HIV感染，或可用於防止因病毒例如細胞 巨病毒操控免疫細胞反應。 國際專利申請公告案WO 01/24786 (鹽野義公司）揭示某 些糖尿病治療用之芳基及雜芳基衍生物。WO 00/69830 (托 利派（Torrey Pmes)分子研究所）揭示某些二氮雜環狀化合 物，以及含該等化合物之存庫供生物篩檢之用。W〇 00/187 67 (紐洛吉（Neurogen)公司）揭示某些哌畊衍生物作為 多巴胺D4受體拮抗劑。美國專利6,031，097及WO 99/21848 (紐洛吉公司）揭示某些胺基異喹啉衍生物作為多巴胺受體 配位子。WD 99/06384 (雷克達堤（Recordati)化學工業公司） 扣j不可用於治療下尿路神經肌肉功能異常之旅呼衍生物。 W〇 98/56771 (仙靈（Schering Aktiengesellschaft)公司）揭示 某些哌畊衍生物可用作為抗炎劑。WO 97/47601 (優西托米 (Yoshitomi)製藥工業公司）揭示某些稠合雜環族化合物可作 用為多巴胺D-受體阻斷劑。W〇96/39386 (仙靈公司）揭示某 些哌畊衍生物可用作為神經激素拮抗劑。WO 96/02534 (Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH)揭示某些可用於控 制螺旋菌之哌畊硫吡啶類。WO 95/32196 (默沙東公司）揭示 某些用作為5-HT1D- α拮抗劑之喊畊、旅咬及四氫p比淀衍生 物。美國專利5,3 89,63 5 (Ε.Ι.杜邦公司）揭示某些可用作為升 壓素-Π結抗劑之經取代咪♦類。歐洲專利申請公開案0 3 06 440 (仙靈公司）揭示某些用作為心血管藥劑之咪峻衍生物。 【發明内容】 今曰發現一類新穎化合物其為CCR-3拮抗劑。此等化合物 84199 -13 - 200400035 可阻斷抑紅細胞遷移/趨純，目而具有抗炎性質。此等 化合物可能具有治療效果，特料疾病中提供避免因唁伊 紅細胞、啥驗性細胞、肥大細胞及批細胞謗生組織傷害 的保護效果，料疾射φ涉此等細胞類別，特別可用於 治療過敏病，包括（但非限制性）支氣管氣喘、過敏性鼻炎及 異位性皮膚炎。 如此，根據本發明之一方面，提供式⑴化合物：

其中： R1表示經取代或未經取代之雜芳基； Y表示 _(CRnaRnb)n-;

Rna及Rnb各自分別為氫或C16燒基； η為0至5之整數； R2表示未經取代或經取代之芳基或未經取代或I取代、 雜芳基； 及R4各自分別表示氫或C16烷基； R7表示氫或Cl6燒基； R8表示氫或C1-6燒基； 及其鹽及溶劑化物； 但下列化合物除外； 84199 -14- 200400035 N-{[4_(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基}-]ΝΓ-(吡啶-3-基甲基） 脲； N-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基}-N’-[(6-曱氧基吡啶 -3-基）甲基]脲； 5-({[({[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]-胺基} 甲基）菸鹼醯胺； N-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基哚-5-基甲 基）服； 1{[4-(354-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}以’-(111-41哚-4-基甲 基）脲； 一 N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-N’-[(5-甲基異呤唑 -3-基）甲基]脲； N_{[4_(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]曱基}-N’七塞吩基甲基） 月尿； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]曱基}·Ν’-(2-嘧吩-2-基乙基） 月尿； Ν-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν’-({5-[(二甲基胺基） 甲基]-2-咬喃基}甲基）月尿； Ν-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν’-[(3-甲氧基異嘧唑 -5-基）甲基]脲； 1{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}以、[(4-甲基-1，3-嘧唑 -2-基）甲基]脈； Ν-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉_2_基]甲基}->Γ-(1，3-噻唑基甲 基）脈； 84199 -15 - 200400035 N-{[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉_2_基]甲基卜ν、[(2-甲基-1，3-噻唑 -4-基）甲基]脲； 2-({[({[4-(354-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基丨胺基）羰基]-胺 基}-甲基V4-甲基-1,3-嘍唑_5_羧酸甲酯； N-[(5_胺基_1_苯基-iH_吡唑冬基）甲基卜N，][心（3,4_二氯苄 基）-嗎琳-2-基]甲基}脲； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2_基]甲基}_ν，-(1Η_吡咯并[2,3-b] ·* 吡啶-3·基甲基）脲； .Ί >1-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2-基]甲基卜>^_({5-[(二甲基胺 基）-甲基]嘍兮-2-基}甲基）脲； Ν-{[4_(3,4-二氯苄基）嗎啉·2_基]甲基卜Ν，_(2_呋喃基曱基） 脲； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基卜[(2-甲基_2Η-四唑 -5-基）曱基]脲； 1{[3-(4-氯苯基）異吟唑-5_基]甲基卜^{[(23)-4_(3,4-二氯 苄基）-嗎琳-2-基]甲基}脲； N-{[(2S)-4_(3,4_二氯芊基）嗎啉基]甲基卜Ν，^(2-甲基-2Η_ 四唑-5-基）甲基]脲； ： N-{[(2S)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2_基]甲基，七4_甲基]，％ ’ 噻唑-2-基）甲基]脲 二氯 爷基）嗎啉 基] 甲基卜N，-(l，3” 塞唑-2- 基甲基）-脲，以及； Ν-{[(2S)-4_(3,4-二氯；基）嗎啉士基]甲基卜Ν，][3-(4_甲氧 基苯基）-異4唑-5-基]甲基}脲。 - 84199 -16 - 200400035 雜方基R例如包括本并咬喃基、苯并味峻基、味峻基、 外匕淀基、喃淀基、P塞峻基、P塞吩基、吱喃基、pr比呼基、四 唑基、三唑基、哼二唑基、異嘮唑基、呤唑基及吡唑基。 當R1為經取代之雜芳基時，適當取代基包括甲醯胺基；嗎 啉基Cw燒基；C3·8環烷基Cw烷基；C3-8環烷基Cw烷基胺 基蒺基，芳基，C!_6燒氧窥基Ci_6燒基；全鹵Cw燒基；氰基

Cw烷基；羧基，· R5R6NC(〇)-，其中R5及R6各自分別表示氫 或心-6燒基’或R3及R6表示_(CH2)P-基，其中p為3至7之整 數’故R及R6連同其附接之氮原子共同形成一個4至8_員雜 環基環’該雜環基環可含有另一個選自N及〇之雜原子；c3 8 環烷基胺基羰基；胺基；烷基磺醯基胺基；Ci6烷基羰 基；Cw烷基；c1-0烷氧羰基；未經取代之雜芳基；經以〔Η 烷基、鹵原子、Cw烷氧基或羥基取代之雜芳基；鹵原子；

Cl-6烷氧基；硝基；Cw烷基磺醯基；羥基；Cw烷氧基Cl_6 烷基；Cw烷硫基；（一-及二_Ci_6烷基）胺基^^烷基及 烷基羰基胺基。 當R1經以未經取代或經取代之雜芳基取代時，該雜芳基 例如包括異呤唑基、三唑基及哼二唑基。 R通合為未經取代之苯并咪唑基、未經取代之苯并呋喃 基、未經取代或經取代之味峻基、未經取代或經取代之吨 哫基、未經取代或經取代之嘧啶基、未經取代或經取代之 ^ 未、、&取代或經取代之p比哨基、未經取代或經取 代<四唑基、未經取代或經取代之三唑基、未經取代或經 取代Mi基、未經取代或經取代之嗅喃基、未經取代或 S4199 -17 - 200400035 經取代之噻唑基、未經取代或經取代之嘧吩基、未經取代 或經取代之噚二唑基或未經取代或經取代之噚唑基。 當R1為經取代之咪唑基時，適當取代基包括芳基及Cl_6 —燒基。 當R1為經取代之吡啶基時，適當取代基包括胺基羰基。 當R1為經取代之嘧啶基時，適當取代基包括胺基、羥基 及Cu烷基。 當R1為經取代之異吟唑基時，適當取代基包括芳基、C3_8 環烷基Cw烷基胺基羰基、Cw烷基、Cw烷氧羰基及 R5R6NC(〇)-其中R5及R6各自分別表示氫或Cw烷基。 當R1為經取代之四唑基時，適當取代基包括Cw烷氧羰基 C!·6烷基、Cw環烷基Cw烷基、全鹵Cu烷基、氰基Cw烷 基及C 1 - 6燒基。 當R1為經取代之三唑基時，適當取代基包括甲醯胺基、 胺基及Ci_6燒基。 - 當R1為經取代之呤二唑基時，適當取代基包括全鹵Cw 烷基；Cu烷基；c"烷氧羰基；R5R6NC(〇）·其中R5及R6各 自分別表示氫或Ci-6烷基，或R5及R6可表示-(CH2)p-基，其 中P為3至7之整數，或R5及R6連同其附接之氮原子共同形成 個4至8-貝雜壤基’该雜壤基餐含有一個氧原子； R5R6NC(〇> 其中R5及R6各自分別表示氫或Cl_6烷基，或“及 R6可表示-(CH2)P-基，其中p為3至7之整數，或R5及R6連同 其附接之氮原子共同形成一個4至8-員雜環基；（^3_8環燒基 胺基羰基以及經以Ci·6燒基取代之異号也基。 84199 -1S - 200400035 當R1為經取代之吡唑基時，適當取代基包括Ci_6烷基羰基 及Ci_6坑基。 當R1為經取代之呋喃基時，適當取代基包括未經取代或 經取代之雜芳基、羧基；Cl·6烷氧羰基；R5R6NC(〇）-其中R5 及R6各自分別表示氫或Cl_6燒基。 當R1為經取代之嘧唑基時，適當取代基包括羧基；CU6 烷氧羰基；R5R6NC(0)-其中R5及R6各自分別表示氫或c1-6 烷基。 當R1為經取代之噻吩基時，適當取代基包括羧基；Cl_6 烷氧羰基；—R5R6NC(0)-其中R5及R6各自分別表示氫或Cl_6 烷基。 更適合，R1為3-曱酿胺基_1，2,4-三哇-5-基、5_三氟甲基 -1，3,4-呤二唑-2-基、5-(嗎啉-4-基曱基）-1，3,4-口号二唑-2-基、 5-(N，N-二乙胺基甲基）_1，3,4_号二吱-2-基、5 -乙基胺基甲基 -1，3,4-呤二唑-2-基、呋喃-2-基、4-(3-曱基-1，2,4·^号二嗤-5-基）吱喃-2-基、4-(3-曱基_1，2,4_三嗤·5-基）咬喃-2-基、4-(5-甲基-1，3,4-α号二哇-2-基）咬喃-2-基、咪哇-2-基、1-甲基咪峻 -5-基、咪唑-4-基、3-(環丙基甲基胺基羰基）異呤唑基、 3- (Ν-吡口各啶羧基）異口号唑麵5-基、4-甲氧羰基号唑-2-基、4-乙基胺基羰基吟唑_2_基、4-環丙基甲基胺基羰基吟唑基、 4- 甲基胺基羰基噚唑-2-基、4-(Ν-吡咯啶羰基）嘮唾_2_基、 4-異丙基胺基羰基。号唑-2-基、1-甲基羰基吡唑-3-基、吡啶 -4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-胺基羰基吡啶-3-基、4-胺基嘧啶-5-基、4-羥基_2_曱基嘧啶-5-基、1-曱基四唑〇- 84199 -19- 200400035 基、2_曱氧羰基甲基四唑-5-基、1_曱氧羰基甲基四唑基、 2-環丙基甲基四吐-5-基、1·環丙基曱基四唑_5_基、乙基 四嗤-5-基、1-乙基四峡-5-基、2 -第三丁基四唾基、5 -二 氟甲基四唑基、2-氰基甲基四唑-5-基、1-氰基甲基四唾 -5-基、2-異丁基四峻-5-基、1-異丁基四嗤基、4-(異丙基 月基致基）喧吩-2-基、4-(甲基胺基談基）pr塞吩_2_基、4-(乙芙 胺基羰基）隹吩-2-基、2-(異丙基）四咬_5_基、ι，2,3-三嗤·4_ 基、1-甲基-1，2,3-三唑-4-基、2 -甲基-1，2,3-三唑-4-基、1-甲 基-1，2,4-三唑-3-基、5-甲基-1，2,4-呤二唑-3-基、3-乙氧羰基 -1，2,4-崎二唑-5-基、3-曱基胺基羰基-l，2,4-哼二唑-5-基、3-乙基胺基羰基-1，2,4-σ号二唆-5-基、5-(5-甲基異号嗤_3_ 基）-1，2,4-噚二唑-3-基、5-曱基胺基羰基-1，2,4_崎二唑-3-基、 2-曱基-1，3，4-号二唆-5-基、峨啡-2-基、3-曱基異号唆-5-基、 1，2,4-’一唾_3_基、1，2,4-崎二唆-5-基、3七比洛淀以-羰基）-1，2,4-嘮二唑-5-基、3_(異丙基胺基羰基）-1，2,4-噚二唑-5-基-、 >(乙基胺基羰基）-1，2,4-咩二唑-3-基、3-(環丙基胺基羰 基）-1，2,4-噚二唑-5-基、3-(異丙基（甲基）胺基羰基卜丨，]，‘噚 一峻-5-基、1-異丙基四吐-5-基、四吐-5-基、3-胺基_1,2,4-二唾-5-基、5 -甲基異。号唾-3-基、1-曱基p比嗤-4-基、2 -曱基 胺基羰基-1，3,4-噚二唑-5-基、2-乙基胺基羰基-1，3,4-崎二唑 -5-基、2-(異丙基胺基黢基二吐-5-基、2-幾基咬喃 基、2-(乙氧羰基）呋喃-5-基、2-(甲基胺基羰基）呋喃-5-基、2-(乙基胺基羰基）呋喃基、2-(異丙基胺基羰基）呋喃 -5-基、1-曱基吡唑_3_基、吡唑-3-基、3-曱基吡唑〇-基、3-(乙 84199 -20- 200400035 氧羰基）異。号唑-5-基、2-曱基四唑-5-基、3-(甲基胺基羰基） 咬喃-5-基、3-(乙基胺基談基）吱喃-5 -基、3-(異丙基胺基談 基）呋喃-5-基、3-(甲基胺基羰基）異噚唑-5-基、3-(乙基胺基 羰基）異噚唑-5-基、3-(二甲基胺基羰基）異呤唑-5-基、3-(異 丙基胺基羰基）異噚唑-5-基、4-(甲基胺基羰基）嘧唑-2-基、 4-(乙基胺基羰基）噻唑-2-基、4-(二甲基胺基簇基）噻唑-2-基、4-(異丙基胺基羰基）嘧唑-2-基、4-(乙氧羰基）嘧唑-2-基、4-羧基嘧唑-2-基、2-(甲基胺基羰基）嘧吩-5-基、2-(乙 基胺基氣基）壤吩-5 -基、2-(異丙基胺基談基）μ塞吩-5-基、 2-(甲基胺基基）嘧吩-4-基、2-(乙基胺基羰基）噻吩-4-基、 2-(兴丙基胺基幾基）p塞吩-4-基、2-(甲氧幾基）1?塞吩-4-基、2_ 叛基遠吩-4-基、2-(甲氧羰基>塞吩-5-基、2-幾基遠吩-5-基、 乙氧叛基）咬喃-5 -基、3 -致基咬喃-5 -基、苯并咬喃-3 -基、 苯并咪唆-2-基或3-(1，3,4-巧二嗤-2-基）唉喃-5-基。

Rna及Rna適合皆為氫。 - η適合為0、1或2。 η較佳為1或2。 R3及R4適合皆為氫， 當R2為芳基時，範例包括苯基。 當R2為經取代之芳基時，適當取代基包括氰基，全鹵Cl_6 燒基、醯胺基、鹵原子、Ck燒基、Ci_6^氧羰基、一-及二 -(Ck烷基）胺基羰基、Ck烷氧基、硝基、Cw烷基磺醯基、 歹至基、Ci-6燒氧基Ci_6燒基、Ci-6燒硫基、一 ·及二-(Ci^充基） 胺基及Ci_6烷基羰基胺基。 84199 -21 - 200400035 當R2為雜芳基時，例如包括硫苯基。 當R2為經取代之雜芳基時，適當取代基包括氰基，全卣 Ck燒基、酿胺基、鹵原子、Cl-6烷基、Cl_6烷氧羰基、一、 及二-(Cw烷基）胺基羰基、Cl_6烷氧基、硝基、Cl_6烷基磺 酉服基L基、Cb6燒氧基c1-6fe基、〇1_6燒硫基、一-及二 烷基）胺基及Ch烷基羰基胺基。 R2適合為未經取代或經取代之苯基或未經取代或經取代 之硫苯基。 當R2為經取代之苯基時，適當取代基包括鹵原子，特別 為氯或氟。- 當R2為經取代之硫苯基時，適當取代基包括鹵原子特別 為氣。

Rw更適合為經以氯或氟取代之苯基，或r2為經以氯取代 之石荒表基。 R2較佳為3-氯-4-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、 J -氯表基、2 -氯u塞吩-5-基或4·»氟苯基。 R適合為氯或曱基。 R7更適合為氫。 R8適合為氫或甲基。 R8更適合為氫。 存在有一類式⑴化合物為式（Γ)化合物之較佳次基團

84199 -22 - 200400035 其中： R1為未經取代或經取代之雜芳基，以及 r2為經鹵原子取代之苯基。 R1適么1為未經取代或經取代之吹喃基、未經取代或經取 代之吡唑基、未經取代或經取代之四唑基、未經取代或經 取代之三也基、未經取代或經取代之喝二唑基、未經取代 或經取代之吡畊基、未經取代或經取代之噻畊基、未經取 代或經取代之硫苯基或未經取代或經取代之異4唑基。 R1較佳為1-甲基四唆_5_基、2 -甲氧基羰基甲基四嗤-5-基、 1- 曱氧羰基〒基四唑-5-基、2-環丙基甲基四唑-5-基、1-環 丙基甲基四吐-5-基、2 -乙基四峻-5-基、1-乙基四嗤-5-基、 2_第三丁基四唑-5-基、5-三氟甲基四唑-2-基、2-氰基甲基 四唑-5_基、1_氰基甲基四唑-5-基、2-異丁基四唑-5-基、1_ 異丁基四唑-5-基、4-(異丙基胺基羰基）噻吩-2-基、4-(甲基 胺基羰基）嘧吩-2-基、4-(乙基胺基羰基）噻吩-2-基、2-(異丙 基）四唑-5-基、1，2,3-三唑-4-基、1-甲基-1，2,3-三唑-4-基、 2- 甲基-1，2,3-三唑-4-基、1-甲基_1，2,4_三唑-3-基、5-曱基 -1，2,4-嘮二唑-3-基、3-乙氧羰基-1，2,4-呤二唑-5-基、3-甲基 胺基羰基-1，2,4-呤二唑_5-基、3-乙基胺基羰基-1，2,4-吟二唑 -5-基、5-(5-甲基異"号唑-3-基）-1,2,4-哼二唑-3-基、5-甲基胺 基羰基-1，2,4-哼二岐-3-基、2-甲基-1，3,4-噚二唑-5-基、吡畊 -2-基、3-甲基異哼峻巧-基、1，2,4-噚二唑-3-基、1，2,4-呤二 唑-5-基、3-(吡咯咬_N-羰基）_1，2,4-吟二唑-5-基、3_(異丙基 胺基羰基）-1，2,4-崎二吨_5_基、5-(乙基胺基羰基）-1，2,4·-号二 -23 - 84199 200400035 唾-3-基、3_(環丙基胺基羰基）-ΐ，2,4·-号二唑-5-基、3-(異丙 基（甲基）胺基羰基）-1，2,4-呤二唑-5-基、1-異丙基四唑-5-基、 四唑-5-基、2-胺基-1，3,4-三唑_5_基、5-甲基異呤唑-3-基、 1- 甲基吡唑-4-基、2-甲基胺基羰基-1,3,4-噚二唑-5-基、2-乙基胺基碳基-1,3,4-吟二嗤-5 -基、2-(異丙基胺基羧 基）-1，3,4-哼二唑-5-基、2-羧基呋喃-5-基、2-(乙氧羰基）呋 喃-5-基、2-(甲基胺基羰基）呋喃-5-基、2-(乙基胺基羰基） 呋喃-5-基、2-(異丙基胺基羰基）呋喃-5-基、吡唑-3-基、3-甲基吡唑-5-基、3-(乙氧羰基）異呤唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、3-(甲基二接基羰基）呋喃-5-基、3-(乙基胺基羰基）呋喃-5-基、3-(井丙基胺基談基）吱喃-5-基、3-(甲基胺基談基）吱喃 -5-基、3-(乙基胺基羰基）呋喃-5-基、3-(異丙基胺基羰基） 呋喃基、3-(曱基胺基羰基）異呤唑-5-基、3-(乙基胺基羰 基）異呤唑基、3-(二甲基胺基羰基）異噚唑_5_基、3-(異丙 基胺基羰基）異崎唑-5-基、4-(甲基胺基羰基）噻唑-2-基、-4-(乙基胺基羰基）遠峻-2-基、4-(二甲基胺基藏基）遽嗤-2-基、4-(異丙基胺基羰基）嘧唑-2-基、4-(乙氧羰基）嘧唑-2-基、4-羧基嘍唑-2-基、2-(甲基胺基羰基 >塞吩-5-基、2-(乙 基胺基羰基）遠吩-5-基、2-(異丙基胺基談基）pr塞吩-5-基、 2- (曱基胺基羰基）嘧吩-4-基、2-(乙基胺基羰基）嘧吩-4-基、 2- (異丙基胺基羰基>塞吩-4-基、2-(甲氧羰基）嘍吩-4-基、2-幾基嘍吩-4-基、2-(甲基羰基）噻吩-5-基、2-羧基嘧吩-5-基、 3- (乙氧談基）p夫喃-5-基或3-幾基味喃-5-基。 適合為經以氯或氟取代之苯基或經以氯取代之硫苯 84199 -24- 200400035 基。 較佳R為2-氯違吩-5-基、3,4_二氯幕纂、3,4-二氟苯基、 3-氯苯基、4-氟苯基或％氯_4_氟苯基。 於標示記號「*」位置之立體化學適合為（S)。 如此，提供一種式（Γ)化合物或其鹽。 存在有一類式⑴化合物為式（ia)化合物之較佳次基團

其中：

Rla為未經取代或經取代之c鏈結四唑基； 及2&為經取代之苯基，及 R7a為氫或Cw烷基。 — c鏈結四唑基之適當取代基為Cl_6烷基、Cl_6烷氧羰基Cl_6 燒基、C3_8環烷基Cw烷基或氰基Cw烷基。 R適合為2-異丙基四咬-5-基、1-異丙基四也-5-基、四吐 •5-基、2 -甲基四吐-5-基、1-甲基四也-5-基、2 -甲氧黢基甲 基四唑_5-基、1-甲氧羰基甲基四唑-5-基、2-環丙基曱基四 吨_5 -基、1_環丙基甲基四峻-5-基、2 -乙基四嗤-5-基、1-乙 基四唑-5-基、2-第三丁基四唑-5-基、2-氰基曱基四唑-5-基、L氰基曱基四唑-5-基、2_異丁基四唑-5-基或1-異丁基 四唑-5-基。 84199 -25 - 200400035 苯基之適當取代基為_原子，適合為氟及氯。 R適合為3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基或3,4-二氟苯基。 R7a適合為氫或甲基。 於標示「*」記號位置之立體化學適合為S或rs。 如此，提供一種式（la)化合物或其鹽或溶劑化物。 存在有一類式（I)化合物為式（Ib)化合物之較佳次基團

其中： R為未經取代或經取代之三唾基，及 R2b為經取代之苯基。 三唾基之適當取代基為CK6烷基、胺基及甲醯胺基。 — Rlb適合為1，2,3-三唑_4_基、1_曱基_i，2,3-三唑-4-基、2_ 甲基-1，2,3-三唑-4-基、1-甲基_l52,4-三唑-3-基、3-胺基 -1，2,4-三唆-5-基或3-甲醯胺基-1,2,4-三咬-5-基。 冬基之適當取代基為商原子，適合為氣。 R2a適合為3,4-二氯苯基。 於標示「*」記號位置之立體化學適合為S。 如此，提供一種式（lb)化合物或其鹽或溶劑化物。 存在有一類式（I)化合物為式（Ic)化合物之較佳次基團 84199 -26 - 200400035

其中： 為未經取代或經取代之号二唑基，以及 R2e為經取代之苯基。 α亏二吃基之適當取代基為ci·6烷基；Cw烷氧羰基；（一_ 及二胺基羰基；經取代之異吟唑基其中適當取代 基為Cw烷基，較佳為甲基；雜環基羰基，適合為吡咯啶基 羰基；雜環基Cw烷基，適合為嗎啉基甲基以及4環烷 基胺基羰基。

胺基羰基-1，2,4-噚二唑-5-基、5_(5_甲基異崎唑 口亏 5 -乙基 咩二唑-3-基、5_甲基胺基羰基·ΐ52,4_噚二唑_3_基、 胺基羰基1，2,4-噚二吐_3_基、2、甲基el，3,心呤二唑_5_基 1，2,4-噚二唑-5-基、3-(吡咯啶、i基羰基）-l52,4^号二唑

基_1，2,4_呤二唑-5-基、3-(N-曱基I異丙基胺基羰基+ 口亏一吨-5-基、2 -乙基胺基窥基3，4_崎二唆-5-基、2 -異丙 基-1，3,4-哼二唑-5-基、2-曱基_1，3,4_吟二唑亞曱基、2-甲基胺基羰基_1，3,4-呤二唑-5-基、2-三氟甲基-1,3,4-。号二嗤 84199 -27 - 200400035 基、2-(嗎啉-4-基甲基）-i，3,4^ 号二唑-5_ 基、2_(n，n_ 二乙 基胺基曱基）-1，3,4-气二唑-5·基或2_乙基胺基甲基4,3,4_哼 苯基之適當取代基為函原子，適合為氟及氯。 R2c適合為3,4-二氯苯基、3，仁二氟苯基、3_氯苯基、4_氟 苯基或3-氯-4-氟苯基。 於標示「*」記號位置之立體化學適合為s。 如此，提供一種式（Ic)化合物或其鹽或溶劑化物。 存在有一類式（I)化合物為式（Id)化合物之較佳次基團

其中： R為未經取代之吡畊基或未經取代或經取代之吡唑 基，未經取代或經取代之咪唑基，未經取代或經取代之吡 咬基，經取代之嘧啶基，其中該吡畊基、吡唑基、咪唑基、 峨淀基及嘧咬基邵分可藉亞甲基或伸乙基鍵聯選擇性地键 聯至式（Id)化合物之殘基，以及 R2d為經取代之苯基。 的匕哇基之適當取代基為烷基。 R適合為吡畊-2-基亞甲基、1-甲基吡唑基亞甲基、；μ 曱基吡唑-3-基亞甲基、吡唑基亞甲基、夂甲基吡唑乃_基 84199 -28- 200400035 亞甲基、咪唑-2-基亞甲基、^甲基咪唑_5-基亞甲基、咪唑 -4-伸乙基、：μ甲基羰基吡唑基亞甲基、吡啶_4•伸乙基、 吡哫-2-伸乙基、吡啶_3_伸乙基、弘胺基羰基吡啶·5_基亞甲 基、4-胺基嘧哫基亞甲基、2_甲基·4_羥基嘧啶_5_基亞曱 基、吡哫-4-基、吡啶-2-基、吡啶_3-基、吡啶-2-基亞甲基 或吡啶-3-基亞曱基。 苯基之適當取代基為鹵原子，適合為氯。 R2d適合為3,4-二氯苯基。 於標示「*」記號位置之立體化學適合為S或RS。 如此，提^ 一種式（Id)化合物或其鹽或溶劑化物。 存在有一類式（I)化合物為式（le)化合物之較佳次基團

Rle為經取代之異4唑基或經取代之遽峻基，或經取代之 嘮唑基，其中該異哼唑基、嘧唑基及哼唑基可藉亞甲基鍵 聯選擇性地鍵聯至式（Ie)化合物殘基，以及 尺26為經取代之苯基或經取代之硫苯基。 異呤唑基之適當取代基為雜環基羰基、苯基、C3_8環烷 基、Cw烷基胺基羰基、Ci_6烷基、Cw烷氧羰基以及（一-及 二-Cw烷基）胺基羰基。 84199 -29- 200400035

Ci-6燒氧羰基以及（一 ·及二 魂吐基之適當取代基為羧基、Cl-6烷氧 -Ci-6烷基）胺基羰基。 崎吐基之適當取代基為雜環基羰基、C 、。“烷氧羰基、（一-

及二-Ck燒 Rle適合/ 亞甲基、3-乙 異呤唑-5-基亞甲基、3-乙基胺基羰基異嘮唑基亞甲基、 j-(N，N-一甲基胺基）羰基異$唑_5_基亞甲基、3_異丙基胺基 羰基異呤唑-5 _基亞甲基、4-甲基胺基羰基噻唑_2_基亞甲 基、4-乙基胺基談基遠哇-2-基亞甲基、4-(N，N-二甲基胺基） 窥基遠咬-2-基亞甲基、4-異丙基胺基羰基^塞吨基亞甲 基、4 -乙氧羰基遠嗅-2-基亞甲基、4-幾基pr塞竣-2-基亞甲基、 3-環丙基甲基胺基黢基異$吐-5-基亞甲基、3-(N-p比哈淀基 援基）異17号吐-5-基亞甲基、4-甲氧羰基4吨-2-基亞甲基、4-乙基胺基羧基呤唑-2-基亞甲基、4-環丙基甲基胺基羰基巧 唑-2-基亞甲基、4-甲基胺基羰基嘮唑-2-基亞曱基、4-(N-吡咯啶基羰基）嘮唑-2-基亞甲基、4-異丙基胺基羰基嘍噚_2_ 基亞甲基、3,5-二甲基異嘮唑-4-基或5-甲基-3-苯基噚唑-4-基亞曱基。 苯基之適當取代基為氣及氟。 硫苯基之適當取代基為氯。 R2e適合為3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基或 2-氯魂吩-5-基。 於標示「*」記號位置之立體化學適合為RS或S。 84199 -30 - 200400035 如此，提供一種式（Ie)化合物或其鹽或溶劑化物。 存在有一類式（I)化合物為式（If)化合物之較隹次基團

其中：

Rlf為未經取代或經取代之吃喃基或經取代之硫苯基， R2f為經取—代之苯基，以及 R7f為氫或Ck燒基。 吱喃基之適當取代基為未經取代之雜芳基，適合為崎二 唑基、經以Cu烷基取代之雜芳基、經以甲基取代之適當呤 一吐基或三峻基、幾基、Cl _6燒氧援基及（一-及二- Cl ·6燒基） 胺基幾基。 硫丰基之適當取代基為（一 及二-Ci 坑基）胺基談基、Ci 烷氧羰基及羧基。 R適合為3-(1，3，4-0亏一嗤-2-基）咬喃-5-基、咬喃-2-基亞 甲基、4_(3_甲基-I，2,4-嘮二唑_5_基）呋喃基、4_(3_曱基 -1，2,4-三唑基）呋喃-2-基、4-(2-甲基-1，3,4-噚二唑-5-基） 咬喃-2-基、2-竣基吱喃-5-基、2-乙氧羰基嗅喃-5-基、2-甲 基胺基談基咬喃-5 -基、2 -乙基胺基談基p夫喃-5-基、2 -異丙 基胺基羰基呋喃-5-基、3-甲基胺基羰基呋喃-5-基、3-乙基 胺基羰基咬喃-5 -基、3 -異丙基胺基羰基吱喃_5_基、2 -甲基 84199 -31 - 200400035 胺基談基魂吩-5-基、2 -乙基胺基談基遠吩-5-基、2-異丙基 胺基羰基嘧吩-5-基、2-甲基胺基羰基嘧吩-4-基、2-乙基胺 基羰基噻吩-4-基、2-異丙基胺基羰基嘧吩-4-基、2-甲氧羰 基11塞吩-4 -基、2 -瘦胺達吩-4 -基、2 -甲乳談基p塞吩-5 -基、2 _ 瘦基p塞吩-5-基、2 -乙氧談基咬喃-5 -基、3 -幾基咬喃-5-基、 3-異丙基胺基談基p塞吩-5 -基、3 -乙基胺基援基p塞吩-5-基或 3 -甲基胺基談基魂吩-5 -基。 苯基之適當取代基為氯及氟。 R2f適合為3,4-二氯苯基或3,4-二氟苯基。 R7f適合為~氫或甲基。 於標示「*」記號位置之立體化學適合為RS或S。 於標示「**」記號位置之立體化學適合為RS、R或S。 如此，提供一種式（If)化合物或其鹽或溶劑化物。 存在有一類式（I)化合物為式（Ig)化合物之較佳次基團

其中： 111§為未經取代或經取代之N-键聯四唑基或未經取代或 經取代之N-鍵聯咪唑基，以及 R2g為經取代之苯基。 N-键聯四哇基之適當取代基為全鹵Ck燒基。 84199 -32 - 200400035 N-键聯咪唑基之適當取代基為苯基。

Rlg適合為5-三氟甲基四唑-2-基、2-苯基咪唑-1-基亞甲基 或咪唑-1-基亞甲基。 苯基之適當取代基為函原子，適合為氟及氯。 R2g適合為3,4-二氟苯基或3,4-二氯苯基。 於標示「*」記號位置之立體化學適合為S或RS。 如此，提供一種式（Ig)化合物或其鹽或溶劑化物。 存在有一類式（I)化合物為式（Ih)化合物之較佳次基團

R (Ih) 其中：

Rlh為經取代之吱喃基，以及 R2h為經取代之苯基。 呋喃基之適當取代基為<^-6烷基胺基羰基。

Rlh適合為4-甲基胺基羰基呋喃-2-基。 苯基之適當取代基為氯。 R2h適合為3,4-二氯苯基。 於標示「*」記號位置之立體化學適合為S或R。 於標示「**」記號位置之立體化學適合為R。 如此，提供一種式（Ih)化合物或其鹽或溶劑化物。 存在有一類式（I)化合物為式（Ii)化合物之較佳次基團 84199 -33 - 200400035

其中： R11為未經取代之苯并呋喃基或未經取代之苯并咪唑基’ 以及 R2g為經取代之苯基。 R11適合為未經取代之苯并呋喃基或未經取代之苯并咪唑 苯基之適當取代基為氯。 R適合為3，4-^一鼠苯基。 於標示「*」記號位置之立體化學適合為RS。 如此，提供一種式（Ιι)化合物或其鹽或溶劑化物。 存在有-類式（I)化合物為式（1,，)化合物之較佳次基圏

其中： R1表示經取代或未經取代之雜芳基，· Y’’為-(CRna"Rnb”)n,，_，· 84199 -34- 200400035

Rna，，及Rnb，，各自分別為氫或匸“烷基； η"為1至5之整數； R衣不未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代 之雜芳基； R及R各自分別表示氫或Gw烷基； 及其鹽及溶劑化物； 但下列化合物除外； 、下基）嗎啉-2-基]甲基吡啶-3-基甲基） 脲； N-{[4-(3,4-Z 翕苳 、 下暴）嗎啉-2-基]甲基}-N，-[(6-甲氧基吡啶 -3-基）甲基]脲； 5-({[({[心（3 4--畜 ’ 一鼠卞基）嗎啉-2-基]曱基}胺基）羰基]-胺基} 甲基）於驗酸胺； ’ 一氣卞基）嗎啉-2_基]甲基}_N，-(1H-吲哚-5_基甲 基）脲； N- {[4-(3 4_二蠢 乂、f、 ’ 一 i下暴）嗎啉-2_基]甲基}_N’-(1H-吲哚-4-基甲 基）脲； N {[4 (3’仁一氯卞基）嗎啉-2-基]甲基卜N，-[(5-甲基異嘮唑 -3-基）曱基]脲； N {[4 (3，心一氯爷基）嗎啉-2-基]曱基卜Ν’-(嘧吩-2-基曱基） 脲； Ν {[4 (3’4-一氯+基）嗎啉_2_基]甲基卜，(2_噻吩-2_基乙基） 脲； Ν {[4-(3,4-一氧爷基）嗎琳|基]甲基）善（卜[(二甲基胺基） 84199 -35- 200400035 甲基]-2-呋喃基}甲基）脲； Ν-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基}-Nf-[(3-甲氧基異嘍唑 -5-基）甲基]脲； N-{[4-(3>4-二氯苄基）嗎啉_2._基]甲基卜Nf-[(4-甲基，1，3-噻唑 -2-基）甲基]月尿； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]曱基卜Nl(1，3—塞唑基甲 基）脉； 1{[4-(354-二氯芊基）嗎啉_2-基]甲基卜；^，-[(2-甲基-1，3-噻唑 -4-基）甲基]脲； 2-({[({[4-(3了4-二氯芊基）嗎啉_2_基]甲基}胺基）羰基卜胺 基卜甲基）-4-甲基-1，3_嘧唑-5-羧酸甲酯； N-[(5-胺基_ι_苯基·1H_吡唑_4_基）曱基]-N，」[4-(3,4-二氯芊 基）-嗎啉-2-基]曱基}脲； N][4_(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]曱基卜Nf-(1H-吡咯并[2,3-b] p比啶基甲基）脲； N-{[4_(3,4-二氯芊基）嗎啉_2_基]甲基卜N:({5_[(二甲基胺 基V甲基]嘍吩_2-基}甲基）脲； 气3,4_二氣芊基）嗎啉-2-基]甲基卜N，-(2-呋喃基甲基） 脲； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉·2_基]甲基卜Nf-[(2-甲基-2H-四唑 -5-基）甲基]脲； N-d(4-氯苯基）異噚唑_5-基]甲基卜N，·川2Sh_(3,4-二氯 爷基）、嗎啉-2-基]甲基}脲； N-U(2S)-4-(3,4-二氯 苄基）嗎啉 -2_基] 甲基卜N，_[；(2_甲基 _2Η_ 84199 -36 - 200400035 四唑-5_基）甲基]脲； N-{[(2S)_4-(3,4_二氯苄基）嗎啉_2_基]曱基卜n，_[(4_曱基4,3-噻唑-2-基）甲基]脲； N-{[(2‘S)-4-(3,4·二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基卜N，-(l，3-噻唑-2-基甲基）-脲，以及； N-{[(2S)-4-(3,4-二氣苄基）嗎啉基]甲基卜甲氧 基苯基）-異噚唑-5-基]甲基}脲。 本發明之適當化合物為實施例1、2、3、4、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、23、 24、25、26、27、28、29、32、33、34、35、36、38、40、 42 、 43 、 44 、 45 、 46 、 47 、 48 、 49 、 50 、 51 、 52 、 53 、 54 、 55 、 56 、 57 、 58 、 59 、 60 、 61 、 62 、 63 、 64 、 65 、 66 、 67 、 68、69、70、71、74、75、76、77、78、79、93、95、97、 98、99、101、104、1〇6、1〇8、1〇9、110、111、112、113、 114、115、116、117、118、120、139、141、142、146、150、 153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、 164、169、170、171、181及 182。 本發明之較佳化合物為實施例1、2、7、8、9、10、11、 12、16、18、19、21、24、36、38、43、44、45、49、50、 55、56、57、58、59、60、61、62、63、66、67、74、75、 76、77、78、79、97、99、1〇1、1〇8、1〇9、110、111、112、 113、114、115、116、117、118、153、154、155、157、159、 160、161、163、164、169、170、171 及 182。 本發明之更佳化合物為實施例2、10、12、16、19、21、 84199 -37 - 200400035 24 、 38 、 50 、 55 、 56 、 57 、 60 、 61 、 62 、 63 、 74 、 75 、 97 、 108、110、111、112、113、114、115、116、153、155、159、 164、169、170、171 及 182 〇 本發明之特佳化合物為實施例2、12、16、19、38、50、 55、 56、 57、 60、 61、 74、 75、 97、 111、 113、 114、 115、 116 、 159 、 170及182 〇

適當式（I)化合物之鹽包括生理可接受之鹽，以及非生理 可接受之鹽，但可用於製備式⑴化合物及其生理可接受之 鹽。若所適當，酸加成鹽可衍生自無機酸或有機酸例如氫 氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯曱酸鹽、 檸檬酸鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、 順丁烯二酸鹽、呈基-2-莕甲酸鹽、巴母酸鹽（pamoates)、 曱烷磺酸鹽、甲酸鹽或三氟乙酸鹽。 適當鹽例如為生理可接受之鹽。 溶劑化物例如包括水合物。

某些式（I)化合物可含有對掌原子及/或多键，因而可以一 或多種立體異構形式存在。本發明化合物涵蓋全部式（I)化 合物之立體異構物，包括幾何異構物及光學異構物，無論 是否為個別立體異構物或呈其包括外消旋改性之混合物。 通常較佳式（I)化合物係呈單一對映異構物或非對映異構 物形式。 某些式（I)化合物可呈數種互變異構形式之一存在。須了 解本發明涵蓋全部式（I)化合物之互變異構物，包括呈個別 互變異構物或其混合物。 84199 -38- 200400035 述及「芳基」表示單環及雙環碳環芳香族環如莕基及苯 基，特別為苯基。 任何芳基之適當取代基包括1至5個且適合1至3個取代基 選自氰基、全鹵烷基、醯胺基、鹵原子、烷基、烷氡羰基、 一-及二-(烷基）胺基羰基、烷氧基、硝基、烷基磺醯基、羥 基、烷氧基烷基、烷硫基、一-及二-(烷基）胺基及烷基羰基 胺基組成的組群。

述及「雜芳基」表示含有1-4個選自氮、氧及硫之雜原子 之單環及雙環雜環芳香族環。雜環芳香族環例如包括呤唑 基、苯并吱喃基、苯并咪峻基、咪峻基、p比淀基、癌淀基、 口塞峻基、硫苯基、吱喃基、？比p井基、四嗤基、三也基、口号 二唾基、異吟峻基及说峻基。

任何雜芳基之適當取代基包括1至5個且適合1至3個取代 基選自下列組成的組群：胺基羰基；曱醯胺基；嗎啉基烷 基；環烷基烷基；環烷基烷基胺基羰基；芳基；烷氧羰基 烷基；全鹵烷基；氰基烷基；羧基；R5R6NC(0)-，其中R5 及R6各自分別表示氫或Cw烷基，或R5及R6表示-(CH2)P-基 其中p為3至7之整數，故連同其附接之氮原子共同形成一個 4至8-員雜環基環，該雜環基環可另含有一個選自N及〇之雜 原子；環烷基胺基羰基；胺基；烷基磺醯基胺基；烷基羰 基；烷基；烷氧羰基；未經取代之雜芳基；經以烷基、滷 原子、烷氧基或羥基取代之雜芳基；鹵原子；烷氧基；硝 基；烷基磺醯基；羥基；烷氧基烷基；烷硫基；（一-及二-挺基）胺基C〇_6烧基以及fe基藏基胺基。 84199 -39 - 200400035 分支鏈脂肪族異構 述及「垸基」包括對應垸基之直鏈及 物，適合含有至多6個碳原子。 述及％乂基」包括適合含3-8個碳原子之飽和環脂環。 任何環《之適當取代基包括縣、“子及幾基。 。述及「雜環基」表示含2至6個適合3至5個碳原子以及u ，選自氮、氧及疏之雜料之單環雜環脂肪族環。雜環族 環例如包括哌啶基、嗎啉基及吡咯啶基。任何雜環基之適 當取代基包括環烷基羰基、胺基羰基、烷基磺醯基胺基、 垸基羧基、我基胺基羰基、燒基、㈣齡、垸基胺基 羰基、齒原—子、烷氧基、硝基、烷基磺醯基、羥基、烷氧 基烷基、烷硫基、一-及二_(烷基）胺基以及烷基羰基胺基。 述及「鹵素」或「鹵原子」表示碘、溴、氯或氟，特別 為氟及氯。 式（I)化合物及其鹽及溶劑化物可經由後述方法製備，該 等方法構成本發明之另一方面。 如此提供一種製備式（I)化合物之方法，該方法包含式（工I) 化合物與式（III)化合物反應：

其中： R1、Y、R3、R4、R7、R8及R2係如前文對式（I)之定義以及 U為脲生成基； 84199 -40 - 200400035 以及隨後若有所需，進行下列選擇性步騾之一或多項步 騾： (I) 將式（I)化合物轉成另一種式⑴化合物； (ii)去除任何所需保護基； (lii) 3L備如此生成之化合物之鹽或溶劑化物。 勝生成基衍生物自一種反應劑之基團，該反應劑可將羰基 及離去基導入胺基化合物。脲生成基例如為咪唑基羰基及·· 氯故基，且當R為氫時，可使用4-确基苯氧基羰基。其衍 ··儀| 生之反應劑分別為1，1’_羰基二咪唑、光氣及心硝基苯基氯曱 酸酯。適當1尿生成基為4-硝基苯氧羰基。 典型地’式（II)化合物及式（III)化合物於適當溶劑脉生成 基如有機溶劑如N，N-二甲基甲醯胺於周圍溫度如18-25。〇 使用適當鹼如第三級胺如N，N-二異丙基乙基胺處理。 另外提供一種製備式⑴化合物之方法，其中R7表示氫， 該方法包含式（IV)化合物其中R7為氫與式Ri_Y-NC〇化合 物’其中R1及γ定義如前反應以及隨後若有所需，進行下列 （ 選擇性步驟之一或多項步驟： ⑴將式（I)化合物轉成另一種式（I)化合物； - (II) 去除任何所需保護基； ： (U)製備如此生成之化合物之鹽或溶劑化物。 典型地，式（IV)化合物其中R7為氫與式W-Y-NCO化合物 係於適當惰性溶劑如二氣甲烷存在下，於適當溫度如周圍 溫度反應。 也提供一種製備式（I)化合物之方法，該方法包含式（IVM)— 84199 -41 - 200400035 化合物

(1VM) 其中R2、R4、R7及R8疋義如前，以及Ll為與樹脂結合之離·· 去基，例如與聚苯乙缔樹脂結合典型為與梅利菲（Memfieid), 樹脂結合之硫苯氧基，與式（II)化合物反應，以及隨後若 有所需，進行下列選擇性步驟之一或多項步驟： (0將式（I)化合物轉成另一種式⑴化合物； (ii)去除任何所需保護基； (m)製備如此生成之化合物之鹽或溶劑化物。 典型地，式（IVM)化合物與式（11)化合物於適當溶劑如^ 甲基-2·㈣相存在下反應，以及例如於6⑽瓦微波爐加熱 例如3-1〇分鐘時間。適當溶劑例如為二氯甲燒，然後加A i 甲醯基聚苯乙烯樹脂，混合物於周圍溫度震搖ΐ2·ΐ8小時。 ;後懸牙液倒至酸性固相萃取管柱例如艾索路（I⑽-SCX、酸上，以甲醇洗滌及使用甲醇系氨溶液洗提。然後 · 由驗性洗提分真2去除溶劑獲得產物。產物藉習知手段純 化例如使用f柱層析術適合為矽膠固相萃取卡匣純化。 式（IVM)化合物可藉習知手段而由適當聚苯乙烯樹脂製 備’例如揭示於四面體函件（1998)，39(22)，3631-3634之習 知手段製備。 - 84199 -42- 200400035 式（III)化合物可經由式（IV)化合物：

其中R4、R7、R8及R2係如前文對式（I)之定義； 與式U-L化合物反應，其中U為如前文定義之脲生成基以及 L為為離去基。適當離去基為齒原子如氯。 式（IV)化合物與化合物U-L間之反應係於適當溶劑如二 氯曱烷，於It當鹼如第三級胺如三乙基胺存在下，於適當 溫度例如-5°C至+5°C範圍之溫度反應適當時間例如3-5小時 進行。 其中R4及R7皆為氫之式（IV)化合物可經由反應（a)製備。 其中R4及R7皆為氫之式（IV)化合物也可經由反應（b)製備。 其中R4為氳或Cw烷基以及R7為氫或Cw烷基之式（IV)化合 物可經由反應（c)製備。式（IV)化合物之S-對映異構物可經 由反應（b)製備。 反應（a).式（V)化合物與式（VI)化合物反應

其中R2、R7及R8係如前文對式（I)之定義，以及A為經保護之 胺基適合為苯胺甲醯亞胺基，接著將胺基脫去保護獲得式 (IV)化合物，其中R4及R7皆為氫，亦即式（IVR)化合物 84199 -43 - 200400035

(!VR) 其中R2、R7及R8定義如前，以及選擇性地將所得式（IVR)化 合物之對映異構物進行光學分割； 或 反應（b).如前文定義之式（V)化合物與式（VIA)化合物反應 A、 (VIA) 其中A係如前文對式（VI)之定義，接著將胺基脫去保護獲得 式（IV)化合物之對應對映異構物，其中R4為氫，亦即式（IVE) 化合物

hX

X N R

(IVE) 其中R2、R7及R8係如前文定義 反應（c)·式（VII)化合物水解；

NIT

其中T為三氟乙醯基，以及R4、R7、R8及R2係如前文式（I) 84199 -44- 200400035 之定義以及選擇性地光學分割所得式（ιν)化合物之對應對 映異構物。 對反應（a)及（b)而言，式（V)化合物與式（VI)或（VIA)化合 物之反應中，中間物二醇（IVBR)以及（VIBE)之環化反應典 型係於密茲諾布（Mitsunobu)條件下進行如後： 典型地，式（V)化合物與式（VI)或式（VIA)化合物於適當溶 劑如四氫呋喃之混合物於適當溫度例如溶劑回流溫度，於 惰性氣氛例如氮氣氣氛下攪拌適合攪拌20-24小時。然後加 入额外溶劑，混合物經冷卻，適合冷卻至0-5 °C。加入適當 膦如三苯基膦，混合物攪拌至全部固體溶解為止。適當偶 氮化合物如偶氮二羧酸二異丙酯適合以10-15分鐘時段加 入其中，同時維持溫度低於7°C。讓混合物放置一段時間， 適合2-3小時，然後溫熱，適合溫熱至20-25 °C。放置一段時 間，適合4-6小時後，又加入膦及偶氮化合物。又放置一段 時間，適合20-24小時，反應混合物經濃縮至近乾。適當醇 適合為丙-2-醇加入其中，且重複濃縮步驟；然後再重複醇 之添加以及濃縮步驟。然後加入額外量醇，混合物適合加 熱至65-75 °C溫度。經一段適當時間，適合為20-45分鐘後， 所得漿液經冷卻，適合冷卻至20-25°C，然後讓其放置，適 合放置1.5-3小時，隨後藉過濾分離產物。過遽床以额外醇 洗滌然後於35-45°C真空脫水，分別獲得式（IVR)或式（IVE) 化合物之經保護形式。 由產物去除保護基典型進行如後。式（IVR)或式（IVE)化合 物之保護形式於適當極性溶劑適合為之漿液加熱至升高溫 84199 -45 - 200400035 度適合為70-75°C，然後使用濃無機酸適合為濃硫酸處理。 然後混合物於升高溫度適合溶劑之回流溫度加熱一段適合 20-24小時時間，隨後反應混合物冷卻至20-25°C，然後以適 當非極性溶劑適合為二氯甲烷處理。然後逐滴加入鹼，適 合為0.880氨溶液，維持溫度於20-25°C。然後又加入非極性 溶劑，然後水相經反應及以额外非極性溶劑萃取。組合有 機相以水洗滌，然後蒸發至乾。又加入非極性溶劑及再度 蒸發，獲得式（IVR)或式（IVE)化合物。 前述式（IVR)或式（IVE)化合物之保護形式之製備方法也 可以二階段'進行，其中分離式（IVBR)或式（IVBE)中間化合 物：

其中A係如前文對式（VI)及（VIA)之定義，以及R2、R7及R8 係如前文式（I)之定義。 典型地，式（V)化合物及式（VI)或式（VIA)化合物於適當溶 劑如四氫呋喃之混合物於適當溫度適合於溶劑之回流溫 度，於惰性氣氛適合為氮氣氣氣下攪拌適合攪拌20-24小 時。又加入式（V)化合物，混合物於適當溫度適合為溶劑回 流溫度，於惰性氣氛適合為氮氣氣氣下攪拌一段適當時 間，適合為3-6小時。然後反應混合物經冷卻，適合冷卻至 20-25°C，化合物利用加入適當助溶劑適合為二異丙基醚沉 84199 -46 - 200400035 澱。式（IVBR)或式（IVBE)化合物分別藉過濾分離，以另一 種助溶劑洗 >條及真空脫水。 式（IVR)或式（IVE)之經保護形式隨後由式（IVBR)或式 (IVBE)化合物製備，採用之條件類似前文對式（V)與式（VI) 或（VIA)化合物間之反應所述條件，但刪除於加入膦化合物 及偶氮化合物前之回流時間。 反應（c)典型之進行方式係經由攪拌式（VII)化合物於適當 溶劑如甲醇與水之混合物之溶劑之溶液，以及加入適當驗 如碳酸钾。混合物於適當溫度如20-25°C範圍之溫度擾拌適 當時間如16-20小時，接著真空去除有機溶劑。然後加水， 混合物以適當有機溶劑如乙酸乙酉旨萃取。組合有機相以水 及飽和水性氯化#3溶液洗務，隨後以適當脫水劑如硫酸#3 脫水，過濾及真空蒸發去除溶劑。然後粗產物藉急速層析 術純化。 式（IVE)化合物之立體異構物之分離可使用熟諳技藝人 士眾所周知之技術進行，例如非對映異構物可使用習知技 術分離，該等習知分離技術例如為管柱層析術、製備性高 效液相層析術（HPLC)或分選結晶。對映異構物可使用習知 技術如對掌管柱層析術、對掌HPLC光學分割或經由非對映 異構物鹽之分選結晶光學分割。 式（VII)化合物可經由式（VIII)化合物與式（IX)化合物反 應製備 __

84199 -47 - 200400035 其中：

Τ、R4、R7、Rs及R2係如前文對式（VII)之定義以及L2為離去 基。L2適當離去基為鹵原子如氯。式（VIII)化合物與式（IX) 化合物間之反應典型之進行方式係經由將式（VIII)化合牴 於適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺之溶液於惰性氣氛如氮氣 氣氛下攪拌，且加入適當驗如竣酸4甲及適當活化劑如硤化 鈉。式（IX)化合物於適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺之溶液逐 滴添加至混合物。然後混合物於適當溫度例如於20-25°C範 圍之溫度攪拌一段適當時間例如16-20小時，隨後真空去除 揮發性成分。殘餘物分溶於適當溶劑（例如二氯甲燒）與飽和 水性驗（如飽和碳酸納水溶液）。然後有機相又以飽和水性驗 及水洗滌，隨後以適當乾燥劑如硫酸鎂脫水，過濾及真空 蒸發去除溶劑獲得粗產物。粗產物藉急速層析術純化。 式（VIII)化合物可經由式（X)化合物與式（XI)化合物反應 而製備··

其中R4、R8及T係如前文對式（VII)之定義以及Rx為烷基適合 為乙基。 1 式（X)化合物與式（XI)化合物間之反應典型係經由於惰性 氣氛如氮氣氣氛下攪拌式（X)化合物於適當有機溶劑（如甲 醇）之溶液進行，然後加入式（XI)化合物於適當有機溶劑（如 84199 -48 - 200400035 醚）之溶液。然後混合物於適當溫度例如20-25°C溫度攪拌一 段適當時間例如20-40分鐘，真空去除揮發性成分。然後殘 餘物溶解於適當有機溶劑如甲醇，真空去除揮發性成分。 式（II)化合物其中Y為-CH2-為市售，或可經由使用適當還 原劑如驗金屬硼氫化物或乙燒-四氫咬喃錯合物，還原式 (XII)化合物製備

其中R1及R3係如前文對式（I)之定義。 式（XII)化合物之還原典型係使用硼氫化鋰於適當有機溶 劑如甲醇與二乙二醇二甲醚之混合物，於升高溫度方便地 於選用溶劑之回流溫度進行一段例如1.5-3小時時間。 式（XII)化合物為已知、市售化合物，或式（XII)化合物可 經以活化式（XIII)化合物接著胺化而製備： Λ 其中R1係如前文對式（I)之定義。適當活化劑為以羥基取代 較為不穩定之離去基之作用劑。適當活化劑為亞磺醯氯。 適當胺化劑為0.880氨。 _ 式（XIII)化合物之胺化典型係經由於惰性氣氛如氮氣氣 氛下，回流加熱式（XIII)化合物連同亞績si氯經歷一段適當 時間如1-2小時。藉蒸發去除過量亞磺醯氯後，殘餘物溶解 84199 -49 - 200400035 於適當溶劑如極性有機溶劑如四氫吱喃，以及於周圍溫度 如約18-25°C使用0.880氨處理。 式（II)化合物其中R1為取代於5位置之1，2,4-哼二唑-3-基、取代於3位置〈1，2，4 _ 口亏二吐-5 -基或取代於2位置义 1，3,4-吟二唑-5-基以及Y為-CH2-可經由式（XIV)化合物之脫 去保護而製備 — (XIV) 其中Ra為取代於5位置之1，2,4-呤二唑-3-基、取代於3位置之 1，2,4-噚二唑-5-基或取代於2位置之1，3,4-吟二唑-5-基。 典型地，式（XIV)化合物溶液係溶解於氯化氫於適當溶劑 如1，4-二嘮烷之溶液，且於周圍溫度例如18-25°C攪拌一段 適當時間如1-2小時。 式（XIV)化合物其中Ra為1，2,4-嘮二唑-3-基可經由式（XV) 化合物與式（XVI)化合物反應製備

其中Rb為1，2,4-呤二唑-3-基部分於5位置之所需取代基以及 R為C ι_6燒基。 典型地，式（XV)化合物及式（XVI)化合物係溶解於適當溶 84199 -50- 200400035 劑如燒醇如乙醇，加入驗金屬燒氧化物如乙氧化納。反應 混合物經加熱，方便地於選用溶劑之回流溫度，以分子篩 加熱一段適當時間例如2-3小時。 式（XVI) 4匕^1斗念可由式（XVII) 4匕’合斗务與經基肢反/褒、而'製 備。

NC

(XVII) 典型地，+式（XVII)化合物與羥基胺之反應係於適當極性 溶劑如燒醇如乙醇與水之混合物，於適當驗如驗金屬竣酸 鹽或碳酸鉀，於升高溫度方便地於選用溶劑之回流溫度進 行一段時間例如約2日。 式（V)、（VI)、（VIII)、（IX)化合物、式（X)化合物其中R8 為氫，（XI)、（XII)、（XIII)、（XV)及（XVII)，及某些式（II) 及（VII)為已知、市售化合物及/或可經由使用類似已知程序 製備，例如揭示於合成方法參考文獻如J. March，進階有機 化學，第3版（1985年），威利科技公司。式（X)化合物其中R8 非為氫，可使用WO 02/26722及WO 02/26723揭示之方法製 備。 某些式（III)、（IVBR)、（IVBE)化合物被視為新穎。 如此，提供一種化合物，該化合物係選自下列組成的組 群： [(2S)-4-(3 -氯-4 -氟-爷基）嗎琳-2-基甲基]胺基甲酸第三丁 84199 -51 - 200400035 酯； C-[(2S)-4-(3_氯-4_氟-芊基）嗎啉-2-基]-甲基胺； [(2S)-4-(3-氯-4-氟-苄基）嗎啉-2-基甲基]胺基甲酸4-硝基笨 酯； 1-(5-氯甲基-[1，3,4]呤二唑-2-基甲基）-3-[(2S)-4-(3,4-二氯芊 基）嗎淋-2-基曱基]脉； {(2S)-4-[l-(3,4-二氟苯基）乙基]嗎啉_2_基甲基}胺基甲酸4-硝基苯酯； {(2S)_4-[l-(3,4 -—氣冬基）乙基]嗎琳-2 -基曱基}胺基甲酸4 _ 硝基苯酯異構物I ; {(23)-4-[1-(3,4-二氟苯基）乙基]嗎啉_2-基曱基}胺基甲酸4_ 硝基苯酯異構物II ; C-{(2S)-4-[l_(3,4_二氟苯基）乙基]嗎啉_2-基}甲基胺二鹽酸 鹽； {(23)-4-[1-(3,4-二氟_苯基）_乙基]_嗎啉_2-基甲基}胺基甲酸 第三丁酯； N-(5-{3-[(2S)-4-(3,4_二氯-芊基）嗎啉_2_基甲基]脲基甲基} 咬喃-3-談基）肼幾酸第三丁酉旨，· 1- [(2S)-4-(3,4-二氯_苄基）嗎啉基曱基]-3_(心肼基羰基-呋 喃-2-基甲基）脲鹽酸鹽，以及 1 [4-(N -曱酸基•肼基羰基）咬喃_2_基曱基]_3_[(2s) w· 二氯-爷基）嗎琳-2-基甲基]脉。 下列化$物也被視為新穎，因而構成本發明之又一方面： 2- (5-甲基-[1，3,4]气二七2_基）乙基胺鹽酸鹽； 84199 -52- 200400035 5-胺基甲基-[1，3,4]呤二唑-2-羧酸甲基醯胺鹽酸鹽； 2-胺基甲基^7号唆-4-幾酸甲酯； 5-[(2,2,2-三氟-乙醯基胺基）甲基]呋喃-3_羧酸甲醯胺； 5-胺基甲基_呋喃-3-羧酸曱基醯胺； [3-(N’_乙酸基-肼基）_3_酮基-丙基]胺基甲酸第三丁酯； [2-(%甲基-[1，3,4]吟二唑-2-基）乙基]胺基甲酸第三丁酯； 5-胺基甲基嘍吩-3-羧酸甲基醯胺； 5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基）甲基μ塞吩羧酸甲醯胺，以及 (>甲基胺基甲醯基-[1，3,4]噚二唑-2-基甲基）胺基甲酸第三 丁酉旨。 妁逑式（I)化合物轉成另一種式⑴化合物包括任一種可使 用白知程序執行的轉化，但特別該轉化包括將一個r1基轉 成另個R基如述轉化可使用任一種適當方法於選用之 特疋基團决疋心條件下進行。如此，一個Rl基轉成另一個 R1基之適當轉化包括： - U) 1將-個R1基其表示經以燒氧羰基取代之雜芳基轉成一 個R基，其衣不經以羧基取代之雜芳基丨此種轉化可使用 C田白知水解私序，例如使用適當水性鹼處理經適當保護 之式⑴化合物而製備； (b)轉化一個表示經以一個幾基取代之雜芳基之R1基，成 ，個表不'给以燒基胺基羰基取代之雜芳基之R1基；此種 卞π使用適S自知胺化程序進行，例如於適當胜肽偶合 |子在下以及右π所需於適當活化劑在下，使用適當胺 處理適當經保護之式(I)化合物進行； 84199 -53 - 200400035 (C)將一個表示未經取代之雜芳基之R1基轉成一個表示烷 化4芳基之R基；此種轉化可使用適當習知燒化程序進 灯’例如於適當鹼存在下，使用烷基齒處理經適當保護之 式⑴化合物進行，以及 (d) 將一個表示經以烷氧羰基取代之雜芳基之以基轉成一 個表示經以烷基胺基羰基或環烷基胺基羰基或取代之雜芳 基或N-雜環基羰基之Ri基；此種轉化可使用適當習知程序 進仃’例如使用胺處理經適當保護之式（I)化合物。 (e) 將一個表示四唑基之Ri基轉成一個表示一…二-或三 -鹵甲基-1，3,4号二唑之;^基；此種轉化可使用一、二_或 三-鹵乙酐處理經過適當保護之式⑴化合物進行。 ⑴將一個表示四唑基之以基轉成一個表示2_(N，N_二烷基 a基）甲基1，3,4^号一也之Ri基；此種轉化可經由使用氯乙纤 處理經週當保護之式⑴化合物，然後使用第二級胺處理所 得氯甲基衍生物進行。 將一個表示呋喃乙基羧酸酯之R1基轉成一個表示3-夫南3-(甲基号二唑丨之…基；此種轉化之進行方式可 由使用乙醯胺基肟，接著加入分子篩，使用適當鹼如鹼 金屬烷氧化物如乙氧化鈉處理。 將個表7^ Rl基其表示經以羧基取代之雜芳基轉成另 個R基，其表示經以，号二唑基取代之雜芳基；此種轉:化 可以一步驟進行；首先，羧基與第三丁基曱醯疊氮於適當 1-¾基冬并三唑、適當第三級胺如二異丙基乙基胺、及適 當月太偶合劑如1(3·二甲基胺基丙基）-3-乙基曱二醯亞胺存 84199 -54- 200400035

在下反應。其次，第一步驟所得產物與無機酸如鹽酸於適 當溶劑如二呤烷之溶液。第三，第二步驟所得產物與原甲 酸三乙酯，於適當鹼如三乙基胺及分子篩存在下反應。 或將一個R1基其表不經以瘦基取代4雜方基轉成另一個R 基，其表示經以三唑基取代之雜芳基；此種轉化可以三步 驟進行；首先，羧基與第三丁基甲醯疊氮於適當1-羥基苯 并三唑、適當第三級胺如二異丙基乙基胺、及適當肽偶合 劑如1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基甲二醯亞胺存在下反 應。其次，第一步驟所得產物與無機酸如鹽酸於適當溶劑 如二4燒之溶液。第三，於第二步驟產物加入適當酿亞胺 酸鹽如乙酿亞胺酸醋鹽酸鹽。溶液加入適當第三級驗如三 乙基胺及分子篩，如活化4A粉狀分子篩（0.3 60克）。懸浮液 加熱至回流歷1 8-24小時。混合物經冷卻，去除溶劑獲得粗 產物。

⑴將一個R1基其表示經以羧基取代之雜芳基轉成另一個 R1基，其表示經以崎二吐基取代之雜芳基；此種轉化之進 行方式可使用1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基甲二醯亞胺鹽 酸鹽於適當溶劑如1 -輕基苯并三吐存在下，於適當第三級 驗如N，N-二異丙基乙基胺存在下處理，接著於微波加熱所 得甲醯基肼基羰基化合物與（甲氧基胺基磺醯基）三乙基氫 氧化銨。 __ (j) 將一個表示吡唑基之R1基轉成表示1-乙醯基吡唑基之 另一個R1基；此種轉化可使用適當習知醯化程序進行，例 如於適當鹼存在下，使用羧酸酐處理經適當保護之式（I)化 84199 -55 - 200400035 合物進行。 (k) 將一個表示未經取代之四吐基之R1基轉成一個表示經 以N-烷基取代之R1基；此種轉化可使用適當習知烷化程序 進行，例如經適當保護之式（I)化合物與三氟乙酸、第三丁 醇及濃硫酸反應。混合物於周圍溫度攪拌12-18小時，隨後 加水，混合物藉加入適當驗如2M氫氧化鋼溶液驗化。然後 粗產物藉習知手段如固相萃取。 (l) 將一個表示經以胺基取代之雜芳基之R1基轉成表示另 一個經以曱醯胺基取代之雜芳基之R1基；此種轉化可經由 適當經保護'^式（I)化合物與曱酸水溶液於適當溶劑如乙腈 於升高溫度反應進行。 前述轉化適合於此處所述任一種中間物進行。 前述任一反應之適當保護基為業界習知使用之保護基。 此種保護基之生成及去除方法為適合用於保護分小之習知 方法，例如於所述合成方法參考文獻討論之方法，例如P_J Kocienski，保護基，（1994)，Thieme。 用於前述任一反應或方法，可使用習知加熱及冷卻方 法，例如分別使用電熱央套及冰/鹽浴槽。若有所需，也可 使用習知純化方法例如結晶及管柱層析術。 若屬適當，式（I)化合物之個別異構形式可使用習知程序 製備之個別異構物，採用之習知程序例如非對應異構衍-生 物之分選結晶或對掌高效液相層析術（對掌HPLC)。 化合物之絕對立體化學可使用習知方法如X光結晶術測 定。 84199 -56- 200400035 式（i)化合物之鹽及溶劑化物可根據習知程序製備及分 離。 本發明化合物可根據下述檢定分析測試活體外試驗之生 物活性： fa) CCR-3結合檢定分析 CCR-3競爭結合SPA(閃爍鄰近檢定分析）用以評比新穎化 合物對CCR-3之親和力。由穩定表現CCR-3之K562細胞製備 之膜（2.5微克/孔）混合0.25毫克/孔小麥胚芽麵筋SPA株（艾 莫森（Amersham))，及於4°C於結合緩衝液（HEPES 50 mM， CaCl2 1 ，MgCl2 5 mM，0.5% BSA)培育 1.5小時。培育 後，加入20 pM [1251]嗜伊紅趨化因子（艾莫森）及遞增濃度之 化合物，於22°C於96孔板培養2小時，然後於微貝它板計數 器上計數。總檢定分析容積為100微升。經由將資料帶入四 個參數之邏輯方程式分析競爭結合資料。資料係以至少兩 次實驗之平均pIC5Q值（可抑制[1251]嗜伊紅趨化因子結合蓮 50%之化合物濃度之負對數值）表示。 (b) 嗜伊紅細胞趨化檢定分柝 評比化合物用對嗜伊紅細胞趨化作用之抑制效果。嗜伊 紅細胞係藉標準CD16細胞耗盡，使用米坦尼（Miltenyi)細胞 分離管柱及前述磁性速沛麥斯（Super Macs)磁鐵，而由人周 邊血液純化（Motegi & Kita，1998 ;免疫學期刊。161_: 4340-6)。細胞再懸浮於RPMI 1640/10% FCS溶液，卡辛 (calcein)-AM(分子探針）於37°C培養30分鐘。培養後，嗜伊 紅細胞於400g離心5分鐘，於2.2百萬/毫升再懸浮於 84199 -57- 200400035 m 1^]^1/?。8〇然後細胞於遞增濃度化合物（1?乂至30"]^)存 在下，於37 °C培育30分鐘。為了控制反應，細胞只與 RPMI/FCS共同培育。激動劑嗜伊紅趨化因子（EC80濃度）添 加至96孔趨化試驗板之下室（5微升過濾器：受體技術）。嗜 伊紅細胞（50微升2百萬/毫升細胞）添加至過濾板之頂室，且 於37°C培育45分鐘。留在趨化過濾器頂上之細胞經移除， 已經遷移的嗜伊紅細胞數目係經由於螢光板讀取器上讀取 過濾板而定量。化合物對嗜伊紅細胞之趨化作用影響抑制 曲線，係經由將資料帶入四參數邏輯方程式分析。使用下 式產生功能IpKHjKfpKOCLazareiio&Birdsall，1995。英國藥 理期刊 109 : 1110-9)。 ECs〇

實施例化合物於CCR-3結合及/或嗜伊紅趨化檢定分析試驗 (檢定分析（a)及（b))接受試驗。實施例化合物於CCR-3結合 及檢定分析試驗，典型具有pIC50值於5.0至10.0之範圍。於 CCR-3嗜伊紅趨化檢定分析試驗之實施例化合物，具有下表 所示fpKi值： 實施例編號 fpK, 8 8.8 11 9.0 19 7.8 97 9.2 116 9.8 84199 -58 - 200400035 本發明化合物可能具有優異抗炎效果之潛力例如包括呼 吸道疾病如支氣管炎（包括慢性支氣管炎）、支氣管擴張、氣 嗔（包括過敏原謗生之氣瑞反應）、慢性阻塞性肺疾（COPD) 、·囊狀纖維病性如竇炎及鼻炎。其相關疾病包括胃腸道 疾病如腸發炎疾病包括發炎性腸病（例如克隆氏病或潰瘍 性結腸炎）以及曝露於輻射或曝露於過敏原繼發之腸發炎 病。

此外，本發明化合物可用於治療腎炎，皮膚疾病如乾癬、 濕疹、過敏性皮炎及過敏反應，以及含有發炎成分之中樞 神經系統病（例如阿茲海默氏病、腦膜炎、多發性硬化）、 HIV及愛滋病性痴呆。 本發明化合物也可用於治療鼻息肉、結膜炎或搔癢。 本發明化合物可能有有益效果之疾病例如另外包括心血 管病如動脈粥狀硬化、周邊血管病及特發枝啥伊紅血球適 高症候群。其它本發明化合物可能有利的疾病為其它嗜伊 紅血球過高病如求格史特洛斯徵候群（Churg-strauss syndrome)。此外，嗜伊紅血球增高常見於寄生蟲病特別蠕 蟲感染，因此本發明化合物可用於治療由於疾病造成嗜伊 紅血球過高狀態引發的發炎，例如包囊蟲囊（包囊蟲屬 (Echinococcus sp·))、絛蟲感染（絛蟲屬（Taenia sp.))、血吸蟲 (血吸蟲病（3〇11丨31：0 5 0111丨33丨5))以及線蟲（圓蟲）感染例如：鉤-蟲 (Ancylostoma sp.)、鮰蟲（Ascaris)、類圓蟲（Strongyloides)、 旋毛蟲（Trichinella)及特別淋巴絲蟲病包括盤毛絲蟲屬 (Onchocerca)、布氏絲蟲屬（Bnigia)、吳氏絲蟲屬（Wucheria) 84199 -59 - 200400035 (象皮病）。 本發明化合物也可用作為免疫抑制劑，因此可用於治療 自體免疫病例如同種異體組織移植後排斥、類風濕性關節 炎及糖尿病。 本發明化合物也可用於抑制腫瘤轉移。 主要感興趣的疾病包括氣喘、慢性阻塞性肺疾（C〇pd)以 及上呼吸道的發炎性疾病包括季節性鼻炎及常年性鼻炎。 主要感興趣的較佳疾病包括氣喘及上呼吸道發炎病涉及 季節性鼻炎及常年性鼻炎。 其它主要^興趣的疾病包括胃腸道發炎病，例如發炎性 腸病。 熟讀技藝人士須了解此處所述處理或治療可擴充至預防 以及已經確立的病情的治療。 如前述，式（I)化合物可用作為治療劑。 如此提供一種式（I)化合物或其生理上可接受之鹽或溶如 化物用作為活性治療劑，構成本發明之又一方面。 因此也提供一種式（I)化合物或其生理上可接受之鹽或溶 劑化物，用於治療發炎病如氣喘或鼻炎。 根據本發明之另一方面，提供式⑴化合物或其生理上可 接受之鹽或溶劑化物用於製造藥物供治療發炎病例如氣喘 或鼻炎。 又另一方面，提供一種治療患有或懷疑患有發炎病如氣 喘或鼻炎之人體或動物體之方法，該方法包含投予有效量 之式（I)化合物或其生理上可接受之鹽或溶劑化物。 84199 -60 - 200400035 本發明化合物 了以任一種方便方式調配供投予。 如此’ h供—^種暴雜〜上 w樂組成物包含式（I)化合物或其生理可 接受性鹽或溶齋[彳P你 物以及選擇性地包含一或多種生理可 接受性稀釋劑或賦形劑u 也提拉·製備此種醫藥_配物之方法，&含混合式⑴ 化口物或其生理上可接受之鹽或溶劑化物與一或多種生理 可接受性稀釋劑或載劑。 本發明化合物例如可調配供經口服、吸入、#内、經類、 腸道外或經i旨腸投藥，較佳供口服投藥。 口服投藥用之錠劑及膠囊劑可含有 劑如《、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃着膠、藏： 黏質、纖維素或聚乙烯基峨，各淀酉同；填充劑例如乳糖、微 晶纖維素、糖、玉米殿粉、磷酸萄或山梨糖醇；潤滑劑例 如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇切氧；崩散劑如 馬鈴薯澱粉、交聯甲基纖維素鈉或乙醇酸澱粉鈉；或濕潤 劑如硫酸月桂酯鈉。錠劑可根據業界已知方法塗覆。 口服液體製劑例如可呈水性或油性懸浮液劑、溶液劑、 乳液劑、糖漿劑或酏劑，或可呈乾燥產物，供於使用前以 水或其它適當媒劑調配。此種液體製劑含有習知添加劑如 懸浮劑如山梨糖醇糖漿、曱基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、 經甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁明膠或氣化食:用 脂肪；乳化劑例如卵磷脂、山梨聚糖一油酸酯或阿拉伯膠； 非水性媒劑（包括食用油類）例如杏仁油、分餾椰子油、法酉旨 類、丙二醇或乙醇；或保藏劑例如曱基或丙基對-羥基笨甲〜 84199 -61 - 200400035 酸酯或山梨酸。若屬適當製劑也含有緩衝鹽、矯味劑、著 色劑及/或甜味劑（如甘露糖醇）。 供類用投藥，組成物可呈以習知方式調配之錠劑或 錠劑型。 化合物可調配成栓劑例如含有習知栓劑基劑如可可脂 其它三酸甘油酯。 曰3 本發明化合物也可藉大劑量注射或連續輸注供腸道外投 藥，本發明化合物可呈單位劑型例如安瓿、小瓶、小容= 輸注或預先填充注射器；或包裝呈帶有添加保藏劑之= 量容器。組i物可呈於水性或非水性媒劑之溶液劑、懸浮 液劑或乳液劑劑型，可含有調配劑例如抗氧化劑、緩衝劑^ 抗微生物劑及/或張力調節劑。另外，活性成分可呈粉^形 式供於使用前使用適當媒劑如無菌、無熱原水調配。無水 固體包裝之製備方式係將無菌粉末以無菌方式注入個別無 菌容器内；或將無菌溶液以無菌方式填裝於各容器内然後 ;東乾。 本發明之化合物及醫藥組成物也可組合其它治療劑使用 例如抗組織胺劑、抗膽鹼激性劑、抗發炎劑如皮質類固醇 例如冨提卡松（fluticasone)丙酸鹽、貝克洛美沙松 (beclomethasone)二丙酸鹽、莫美塔松（m〇metas〇ne)福羅酸鹽 (furoate)、（triamcinolone)丙酮化物或布德松奈（budes〇nide) ;或非類固醇抗炎藥（NSAIDs)例如克洛莫萊德（cr〇m〇glycate) 鈉、内多克洛密（nedocromil)鈉、PDE_4抑制劑、白三缔拮 抗劑、iNOS抑制劑、胰蛋白酶及彈力蛋白酶抑制劑、沒 84199 -62- 200400035 組合蛋白質结抗劑及腺嘗2a激動劑；或点腎上腺激性劑如 沙美特洛（salmeterol)、沙布它莫（salbutam〇1)、弗莫特洛 (formoterol)、非諾特洛（fenoterol)或特布它林（terbutalme) 及其鹽；或抗感染劑如抗生场劑及抗病毒劑。須了解當本 發明化合物組合其它通常藉吸入途徑或鼻内途徑投藥的治 療劑使用時’結果所得醫藥組成物可藉吸入或鼻内途徑投 藥。 本發明化合物之投藥劑量可為例如0 〇〇丨至5〇〇毫克/千克 體重，較佳〇.〇1至500毫克/千克體重，更佳〇〇1至ι〇〇毫克/ 千克體重，以及適當頻率例如每日！至4次投予。精確投藥 劑量單位係依據治療適應症、病人年齡及病情以及選用的 特定投藥途徑決定。 削文說明及後文申请專利範圍，除非另行指示，否則「包 含」一詞須了解表不包括所述整體或步驟或該組整體，但 不包括任何其它整體或步騾的組群。 - 本發明將參照下列實施例舉例說明，但非限制性。 為了避免疑惑’表中所示R1之自由鍵表示Ri基附接至分 子其餘部分之點。 須了解為求清晰’說明例及實施例之化合物係以編號標 示例如「說明例3」及「實施例26」。如此編號之實施例化 合物之結構式示於表1至9。 【實施方式】 一般膏驗細節 f量導向自動製備性HPLC管技、條件及洗福齋丨 84199 -63 - 200400035 質量導向自動製備性高效液相層析術係使用LCABZ + 5 微米（5厘米χΙΟ毫米内徑）管柱進行，採用梯度洗提，使用兩 種溶劑系統，（Α) 0.1%曱酸於水，及（Β) 95%乙腈及0.5%甲 酸於水，>瓦速8毫升分鐘1 °質f晉衔係使用V G平台質1晉儀進 行，裝配有HP 1100二極體陣列偵測器以.及準確分流器。 LC/MS系統 使用下述液相層析術質譜術（LC/MS)系統： 本系統使用3微米ABZ+PLUS (3.3厘米χ4.6毫米内徑）管 柱，使用溶劑：A-0.1%v/v甲酸+ 0.077% w/v乙酸铵於水； 及B-95:5乙腈：水+ 0.05% v/v甲酸，以每分鐘3毫升之流速 洗提。使用下列梯度計畫：100% A 0.7分鐘；A+B混合物， 梯度0-100% B經3.5分鐘時間；維持於100% B 1.1分鐘；返 回100% A經歷0.2分鐘時間。 LC/MS系統使用微質量質譜儀，帶有電噴霧游離模式i 離子及負離子切換，質量80-1000 a.m.u.之範圍。 ’ 熱噴霧質譜 熱噴霧質譜係於HP 5989A引擎質譜儀測定，採用正離子 熱噴霧，來源溫度250°C，探針溫度120°C (煮乾），190°C (梢 端）偵測質量範圍100-850 a.m.u.。化合物注入10微升溶劑混 合物，混合物包含65%甲醇及35% 0.05 Μ水性乙酸銨，流速 0.7毫升/分鐘。 -一 固相萃取（離子交換） 「SCX」表示艾索路急速SCX-2磺酸固相萃取卡匣。 全部溫度皆以°C表示 84199 -64- 200400035 說明例_ 說明例1 : 2,2,2-三氟_N彳嚙啉士基觅.基）GAM- 於嗎淋-2-基甲基胺（3.1克）於甲醇（7〇毫升）之經擾拌之溶 液内’方今氣下加入cx，ex，cx -三氯》乙故乙酉旨隨落液（$笔升於2 〇 毫升醚），該醚溶液已經使用飽和水性碳酸氫鈉、水及鹽水 洗滌及脫水。混合物於22°C授拌30分鐘，隨後真空去除全 部揮發物。殘餘物溶解於甲醇（10毫升），揮發物再度經真空 去除，獲得標題化合物，呈白色鬆脆泡沫體（4.9克）。 熱噴霧質譜m/z 213 [MH+]。 望_明倒.2 : Ν-{〖4-(3·4-二氯芊基）嗎啉-2-某1甲篡三氟 乙醯胺 於MLMJL (3·3克）於N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）之經攪 摔溶液内，於氮下加入碳酸鉀（2.46克）及碘化鈉（2.12克）。 3,4-二氯芊基氯（2毫升）於队^二甲基甲醯胺（1〇毫升）之溶 液逐滴添加至混合物。混合物於22°C攪拌18小時，隨後真 空去除揮發物。殘餘物分溶於二氣甲燒（1〇〇毫升）及飽和水 性碳酸鈉溶液（50毫升）。隨後有機相又以飽和水性碳酸鈉溶 液（2x50毫升）及水（50亳升）洗滌，接著以硫酸鎂脫水，過濾 及真二蒸發去除;容劑’獲得灰黃色油。油藉拜歐提吉 (Bwtage)急速層析術純化，於9〇克矽膠卡匣使用25%乙酸乙 酯於環己烷洗滌，獲得星^合物，呈無色油（2.97克）_。 LC/MS Rt 2.63 分鐘’質譜 m/z 371 [MH+]。 簠:丨4-(374-_士氯至^^林_2•基·|甲某脉 於(2.97克）於甲醇（15亳升）及水（5毫升）之經攪拌 84199 -65 - 200400035 之溶液内加入碳酸鉀（5.53克）。混合物於22°C攪拌18小時， 隨後真空去除甲醇。加水（25毫升），混合物使用乙酸乙酯 (3 X 3 0毫升）萃取。組合有機相以水（5毫升）及飽和水性氯化 鈉溶液（10毫升）洗滌，隨後以硫酸鎂脫水，過濾及真空蒸發 去除溶劑，獲得灰黃色油。油於90克矽膠卡匣，使用75.8:1 二氯甲烷/甲醇/0.880氨溶液洗滌，藉拜歐提吉急速層析術 純化。所需洗提分經組合，真空蒸發去除溶劑，獲得標題 化合物呈無色油（1.85克）。 LC/MS Rt 1.77分鐘，質譜m/z 275 [MH+]。 例4 : [4^3,4-二氯宇基）嗎啉-2_基1曱基胺（另一種合成 2_[(3,4_二氯芊基）胺基]乙醇（化學摘要編號4〇 172-06-3， 0.980克）及2_(環氧乙烷_2_基甲基）-iH-異啕哚-1，3(2H)·•二酮 (1.10克）之混合物於80°c於氮下加熱3小時。所得固體物質 使用濃硫酸（1.5毫升）處理，然後於i5〇°c攪拌24小時。混合 物以水（100毫升）處理，然後以乙酸乙酯（2xl〇〇毫升）洗滌。 深色水相使用5M水性氫氧化鈉鹼化至約pH 12，然後以乙酸 乙酯（2x100毫升）萃取。合併有機萃取物以水及鹽水洗滌， 脫水（硫酸鈉）及真空濃縮，獲得標題化合物，呈褐色油（1.02 克）。 質譜m/z 275 (MH+)。 嗎啉_2_^ 甲基胺 說_里_例3 (外消旋混合物，8克）藉製備性對掌pHLC分離成 為其單一對映異構物。分離係使用，2吋χ22厘米開洛佩克 84199 -66 - 200400035 (Clxiralpak) AD 20微米管柱，莫克（Merck)自我填充DAC系統 進行，使用95:5:0.1 (v/v)庚烷：絕對乙醇：二乙基胺（流速： 55毫升/分鐘經40分鐘時間，紫外光偵測225奈米）洗提；樣 本載荷製備· 4 0 0毫克樣本於2 0毫升3:2 (v/ v)絕對乙醇：系 統洗提劑。 槿_題化合物（2.49克）獲得如後:製備性HPLC駐留時間23.0 分鐘。 說明例5 :(另一種程序） 遂-明例7 (1 .〇〇克）於水（8·5毫升）之漿液加熱至75。〇，然後 使用濃硫酸石.5毫升）逐滴處理。然後混合物回流加熱。23 小時，反應混合物冷卻至22°C，然後使用二氯曱烷（6毫升） 處理。880氨溶液（7毫升）以冷卻逐滴添加。加入额外二氯曱 燒（1 〇笔升）。水相經分離，使用额外量二氯甲燒（丨〇毫升）萃 取。合併有機相以水（5毫升）處理然後蒸發至乾。殘餘物再 溶解於二氯甲烷，溶劑再度蒸發獲得產物，呈油（662毫克）-。 說明盖6 士氯爷基)^^基]甲某脉盥 酒石酸生成泛睡1 · 1 盒J〇U(0.613克）溶解於甲醇（12.3毫升）。加入D_酒石酸 (0.335克），漿液回流加熱50分鐘。讓混合物冷卻至， 藉過濾分離沉澱，獲得標題化合物呈白色固體（〇 4克）。 ee · 76% ee 對掌分析HPLC (開洛佩克AD管柱，4.6x250毫米，洗提劑 50:50:0.1甲醇：乙醇：丁基胺，流速〇5毫升/分鐘，紫外偵 測於220奈米），Rt 8.9分鐘。 84199 -67 - 200400035 說明例J : 2-丄4-(3?4-二氯，芊基嗎某曱基μ異吲唼 二酉同 2_[(3,4-二氯苄基）胺基]乙醇（2·〇38克）及（S)_2_(環氧乙烷 -2-基甲基）=1仏異啕哚二嗣（2·〇32克）於四氫呋喃 (3 · 3毫升）之混合物經揽拌於氮下回流加熱。21 · 5小時後又加 入四氫呋喃（12.5毫升），混合物冷卻至3。〇。加入三苯基膦 (2.7 93克），攪拌混合物至全部固體皆溶解為止。然後以12 分鐘時間添加偶氮二羧酸二異丙酯（2· 1毫升），溫度維持低 於7 °C。2.25小時後，讓混合物溫熱至22 °C。5.3小時後，又 加入三苯基膦（121毫克）及偶氮二幾酸二異丙酯（〇 〇9毫 升）。22.5小時後，反應混合物濃縮至淨乾。加入丙_2-醇（12 毫升），重複濃縮，再重複一次。加入額外量丙-2-醇（12毫 升），混合物加熱至70°C。0 ·5小時後，槳液冷卻至22 °C。又 經2小時後，藉過濾收集產物。床以丙-2-醇（2 X 4亳升）洗猶， 然後於40°C真空脫水獲得產物（2.662克）。 — 說明例8 : f4-(3,4-二氪芊某）嗎啉-2-基1甲基胺基甲_ 4-碰^ 苯酯 二乙基胺（0.09毫升）於20 °C於氮下以揽拌添加至說明例 (0.150克，0.545毫莫耳）於二氯甲烷（3毫升）之溶液。溶液冷 卻至0°C，逐滴加入氯甲酸4-硝基苯酯（0.121克）於二氯甲烷 (1毫升）之溶液。所得混合物於〇°C攪拌4小時。讓溶液溫熱 至20°C，以鹽水（4毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及真空蒸發濃 縮。於矽膠藉拜歐提吉急速層析術純化，使用35%乙酸乙酯 於環己烷洗提，獲得標題化合物（〇·2克）。 84199 -68 - 200400035 LC-MS : Rt 3.1 分鐘。質譜χη/ζ 441 [MH+] 〇 遂月例9 : f(2S)-4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基1甲基胺基甲酸4-硝基苯酯 H例9係以類拟說明例8之方式由說明例5 (0.225克）及 氯甲酸‘硝基苯酯（0.182克）製備，獲得標題化合物（0.2克）。 LC-MS Rt 3.1 分鐘。質譜m/z 441 [MH+]。 就里例10 :『（2S)-4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基1曱某胺 1明例10係以類似說明例5之方式製備。 製備性HPLC駐留時間28.3分鐘 遂J月例11 :『（2S)_4-(3,4_二氟字基）嗎啦-2-基1甲基胺基甲酸 生-硝某苯酿 复^例11係以類似就i月例9_之方式，由說明例1〇及氯甲酸 4-硝基苯酯製備。 LC-MS Rt 2.52分鐘。質譜m/z 408 [MH+]。 _ : |Y2SV4-(3-l芊基、嗎淋 _2_某 1 甲亭护： " 簠A±Q1係以類似說―明例5之方式製備。 對掌製備性HPLC駐留時間26.1分鐘 盡例13 · 氣嘴吩二1基）甲某1嗎琳-2-某}甲基胺 选係以類似贫J例5—之方式製備。 對掌製備性HPLC駐留時間25.2分鐘 嗎呲-2_基1 甲基胺 蓋硝篡草酯 筮ϋΜϋ係以類似Μ例昱之方式，由說明例13及氯甲酸 4-硝基苯酯製備。 84199 -69 - 200400035 LC_MS Rt 2.58分鐘。質譜m/z 412 [MH+] 〇 [(2S):4-(3-氯-4-氟-芊基）嗎U-某甲某 1胺基甲 t第三丁酯

(R)-(2_嗎啉基甲基 >胺基曱酸二甲酯[CAS i862〇2-57-3](0·26支：）於二氯甲烷（5毫升）之溶液使用三乙基胺 (0.167¾升）及3-氯-4-氟芊基溴（〇·27克）處理。攪拌18小時 後，混合物藉直接施加至scx離子交換卡匣（1()克）純化，使 用甲醇接著使用10% 0.880氨/曱醇洗提。鹼性洗提分經真空 条發獲得整舍物（0 37克)，呈無色膠狀物。 _ LC-MS : Rt 2·46分鐘。質譜m/z 359 [MH+]。 _ 氯-4-攀二y 某 v嗎?林_2-某 μ 甲是

(0.36克）於二氣曱烷（1毫并）之溶液使用三氟乙 酸（1毛升）處理，讓其放置丨小時。混合物經真空濃縮，殘餘 物刀▲於一氯甲燒及水性竣酸氫鈉；分離各相，有機相鲈 84199 -70 - 200400035 脱水（硫酸錢），過遽及真 (0.25克）呈無色膠狀物。 LC-MS : Rt=〇.7〇分鐘。質譜πι/ζ 259 _+]。 ϋ例18 :[丨嗎啉某曱某1胺甚甲 酸4-硝某-苯峄

α °2XX。又 氯曱酸4-硝基苯酯（〇· 102克）於無水二氯曱烷（5毫升）之溶 液於〇°C使用說明例17 (〇· 13克）及三乙基胺（0.070毫升）於無 水二氯甲烷（22毫升）之溶液逐滴處理。於室溫攪拌18小時 後，混合物經真空濃縮。於矽膠（維利安邦得伊路特（Vari-an Bond-Elut)卡匣，5克）層析純化，使用乙酸乙酯/環己烷梯灰 洗提，獲得標題化合物（0.19克），呈無色油。 LC-MS : Rt=2.66分鐘。質譜m/z 424 [MH+]。 說明例19:2-甲某-2^『1，2,31三咬-4-炎_西產脖

I

2_ 甲基-2H_1，2,3-三岐-4-幾酸（Bull. s〇c. Chim. Fr. (1976) ，（11-12, Pt.2)，1831-2)(0.127克）於氮下藉攪拌與亞磺醯氯 84199 -71 - 200400035 (2毫升）回流加熱1.75小時。真空蒸發去除過量亞磺醯氯， 殘餘物溶解於四氫呋喃（8毫升）。於室溫添加〇 880氨（丨毫升） 至經攪拌之溶液，混合物於室溫隔夜。混合物經真空蒸發 至乾’獲得標題化合巷，呈白 '色固體（0· 160克）。ΝΜΡ、 (D4-Me〇H) 5 8.0 (逼，CH) ; 4.2 (延 CH3)。 說明例20 : CM2-甲基三唑-4-D甲某胺鹽_鹽

i明例19 (0.160克）於貳（2_甲氧基乙基）醚（二乙二醇甲 醚，5毫升）之溶液使用硼氫化鋰（0 066克）處理，及加熱至 回流（油浴155°C )。小心加入甲醇（0.45亳升），混合物於氮下 以授拌回流加熱2小時。飽和水性氯化氨（〇. 5毫升）添加至冷 混合物’混合物以甲醇（10¾升）稀釋。溶液直接施用至艾棄 路SCX離子交換卡匣（10克）（使用甲醇預先洗提），使用甲醇 接著使用10% 0.880氨於曱醇洗提。氨於曱醇洗提分蒸發至 低容積（約2毫升），以5N水性鹽酸（1毫升）酸化，真空蒸發至 乾，獲得標題化合物，呈白色固體（0.026克）。 NMR (D4-MeOH)(5 7.7 (1H? CH) ； 4.2 (3H5 CH3) ； 4.24 (2H CH2)。 就』1M21 : C-Π-甲基-1Η_『Κ2.31三唑-4-某）甲其

I .HCI 84199 -72- 200400035 甲基-1H-1，2,3-二吱-4-幾 g盛胺（Bull· Chem. Soc. Jap. ’ 45(8)，2577-9)(0.050 克）於貳（2-曱氧基乙基）醚（二 。一醇甲醚，2毫升）之溶液使用硼氫化鋰（〇 〇264克）處理， 及加恐至回流（淌浴15 5。〇 ) °分成兩#於5分鐘及3 5分鐘後逐 /滴加入甲醇（0.18毫升），混合物於氮下以攪拌回流加熱1 5 小時。飽和水性氯化氨（0 2毫升）添加至冷混合物，混合物 以甲醇（2毫升）稀釋。溶液直接施用至艾索路離子交換 卡E (5克）（使用甲醇預先洗提），使用甲醇接著使用1〇% 0.880氨於甲_醇洗提。氨於甲醇洗提分蒸發至低容積（約1毫 升）’使用4N鹽酸於ι，4-二σ号燒（1毫升）酸化，真空蒸發至 乾’獲仔標題化合物（0.0 3 0克）。 熱噴霧質譜m/z 113〖ΜΗ+]。 盡J!g例22 : (Ν-_ϋ基胺基甲醯胺醯亞胺基醯基甲基）胺某甲_ 第三丁酯 -

於Ν-(第三丁氧羰基）-2-胺基乙腈（20.0克）於絕對乙醇（2〇〇 毫升）之溶液内加入羥基胺（9·0克）及碳酸鉀（17.6克）於水（50 毫升）之溶液。溶液回流加熱2日。真空蒸發去除絕對乙醇：， 水性殘餘物以乙酸乙酯萃取。真空去除部分溶劑至生成沉 澱。懸浮液經冷卻及過濾。殘餘物以乙酸乙酯洗滌，獲得 標題化金Α ’呈白色固體（12.84克）。 84199 -73 - 200400035 熱噴霧質譜m/z 190 [MH+]。 說—腹例23 ·· 5-胺_基甲基-「1，2,414二唆-3-藉酸己gg鹽酸鹽

1，2,4-噚二唑-3-羧酸，5-[[[(1，1_二甲基乙氧）羰基]胺基] 甲基]乙醋（如有機化學期刊（1995)，60 (10)，3112-20)所述 製備（0.408克）溶解於4M鹽酸於二$垸（1〇毫升），溶液於2〇 °C攪拌0.75小時。真空去除溶劑，獲得標題化合物，呈淺褐

色固體（0.347克）。咕 NMR (D6 DMSO, 400 ΜΗζ) δ 1.32 Q1L t，J=7 Hz，CH3)，4.42 (2iL q，J=7 Hz, CH2)，4.58 (2H? s5 CH2) 及 9.04 QiL br s5 NH3十）。 遂一 1 例24 : f5_(gj基-昙哼咮二丄41啐二地d-芊甲芊1 胺基甲酸第三丁酯 -

於I月例?^ (〇·373克）及5-甲基異号峻-3邊酸乙酯（0.305 克）於絕對乙醇（6毫升）之溶液内加入乙氧化制（21% 醇冷液0.186¾升）。溶液内加入預先乾燥之4 a粉狀分子篩 (0.5克》)。懸浮液回流加熱2·5小時。懸浮液經過遽，殘餘物 以甲醇（50笔升）洗滌。真空去除溶劑。殘餘物溶解於二氯曱 84199 -74- 200400035 烷（75毫升），溶液以2N水性氫氧化鈉（25毫升），2N鹽酸（25 毫升）及水（25毫升）洗滌後，脫水（硫酸鎂）及真空濃縮，獲得 標題化合物’呈白色固體（0.250克）。 LC/MS 2.7分鐘m/z 298 [MNH4+r 説明例25 : C45-(5二甲基-異哼吨_3_甚、-丨1 2-4上~号二唑-3_某^ 甲某胺鹽酸鹽

盆明例24溶解於4M鹽_於二呤烷（3毫升），溶液於20°C攪 拌1.25小時。真空去除溶劑，獲得標題化金| ’呈白色固體 (〇·1〇3克）。 熱噴霧質譜m/z 181 [ΜΗ+]。 - 敦AM26 : 篥三丁萆盎芊柃芊二甲基号二唑_5_感 I乙酯

於复(1·〇克）於絕對乙醇（9毫升）及乙氧化鈉（2Ly0 Wt於乙醇溶液，〇·5毫升）之溶液内加入草酸二乙酯（2.8毫 升）。加入預先乾燥之4A粉狀分子篩（2克），懸浮液回流加熱 0·5小時。懸浮液經過濾，殘餘物以絕對乙醇（2〇毫升）洗滌。 84199 -75 - 200400035 真空去除溶劑。殘餘物溶解於二氯甲烷（75毫升），溶液以飽 和水性碳酸氫鈉（25毫升）、2N鹽酸（25毫升）以及水（25毫升） 洗滌，脫水（硬酸鎂）及真空濃縮獲得標題化合物，呈白色固 體（0.418克）。[<3/泌111:2.65分鐘111/2 289|>/^114+]。 說明例27 胺基甲基-[L2,41巧二哇-5-淼醢乙醋_ _骧

盒J1例2.§,溶解於4M鹽酸於二嘮烷（6毫升），溶液於2〇。〇攪 拌1.25小時。真空去除溶劑’獲得槿j|化合物，呈無色膠狀 物（0.251克）。 H NMR (D6 DMSO, 400 MHz) (5 1.34 (3H? t，J=6 Hz，CH3)， 4.37 (21L s，CH2)，4.45 (21L q，j=6 Hz，CH2)及 8.84 (3H? br一s5 NH3+)。 - 遂28 : 3-胺某甲基-『1上41咩二藉酸乙醯胺

於盡ϋ〇2(〇.051克）於絕對乙醇（5毫升）之溶液内，加入 乙基胺鹽酸鹽（0.2克）及Ν，Ν-二異丙基乙基胺（0.44毫升）。溶 液於密封瓶（利艾特瓦（Reactivial1^))於室溫攪拌3小時。溶 液均等施用於橫酸離子交換卡匣（2X 1〇克艾索路sex，使用 84199 -76 - 200400035 甲醇前處理）。卡匣使用甲醇洗提，接著使用iO% 0.8 80氨於 甲醇洗提’真空蒸發去除鹼性洗提分獲得標題化合物（〇 037 克）。 lR NMR (D6 DMS05 400 MHz) 5 1.10 QiL t，J:6 Hz，CH3)， 3 25 (2H，被溶劑所遮掩，q，j=6 Hz，CH2)，3.87 (2iL s5 CH2) 及 9.41 (迅，br s，NH3+)。 遂一明例29 LmL基”比吨-3·淼醯胺）『CAS No. 89179-62-41 Ο

Vnh2 ~ rt

V

Me 比吐-3_羧醯胺[CAS No:33064-36-7] (〇·ΐ克）於四氫呋 喃（10毫升）及N，N-二曱基甲醯胺（5毫升）之溶液使用碳酸鉀 (0.12克）及甲基碘（〇〇62毫升）處理，混合物於室溫攪摔 曰。混合物以水（50毫升）稀釋及以乙酸乙酯（3x20毫升）萃 取。真空：蒸發去除水層，固體以乙酸乙酯濕磨；萃取物經 真玄濃縮’獲得標題化合物f〇.〇8克），呈無色油，含約10% 未反應之起始物料G_.吡唑_3-羧醯胺）。 LC-MS : Rt=〇.7分鐘。質譜m/z 126 [MH+]。 -吡唑 甲胺） /~nh2 -

I

Me 84199 -77- 200400035 SJlii29 (〇·〇8克）於無水四氫呋喃（5毫升）之溶液使用1M 硼烷/四氫呋喃錯合物於四氫呋喃之溶液（3 ·5毫升）處理，混 合物於65°C加熱18小時。冷卻時，混合物藉逐滴加入甲醇 接著加入2N鹽酸小心淬熄。蒸發去除溶劑，殘餘物以三乙 基嚴調整為驗性及真空濃縮。混合物溶解於小量甲醇，施 用至磺酸SCX離子交換卡匣（10克），以甲醇，接著10%〇880 氨於曱醇洗提。真空蒸發去除驗性洗提分，獲得標題彳匕合 後_(〇.〇54克），呈無色油，其也含有约1〇%115-峨峻-3-甲胺 [CAS No· 37599-58_9]。 1H nmr (D4MeOH)5 5 3.84 (2H? s5 CH2); 3.86 (3H5 s? Me); 6.28 OIL m，Ar); 7.53 (Hi，m，Ar)。 免明例31 : (5-甲某-吡唑_3·甲胺）

N I Η 遂明例3 1係以說明例3 0之類似方式，由5 -曱基-Ρ比峻_3 -瘦 醯胺[CAS Νο· 4027-56-9](0·09克）製備，獲得標瓔化合物 (0.035克）呈白色固體。 1Η nmr (D4 MeOH)，5 2.08 (迅，s，Me); 3.70 (迅，s，CH2); 5.9 OIL m，Ar) 〇 邈jg例5-胺某甲基·異碍唑_3_羧酸乙酯 二

84199 -78- 200400035 於5-(第三丁氧羰基胺基甲基）_異噚唑_3-羧酸乙酯（1954 克）(ΕΡ 0451790)於乙醇（15毫升）之經攪拌之溶液内，加入 4.0Μ鹽酸於ι，4-崎二烷溶液（23毫升）。混合物於20°C攪拌22 小時’真空蒸發去除溶劑，獲得標題化合物π . 128克），呈 灰褐色固體。 1H nmr (400 MHz, D6 DMSO) 8.86 δ (3Η. br s5 NH3+) 7.05 δ (1IL s，CH) 4.41-4.33 (5 (4H，q+br. q，2xCH2) 1.32 5 (3H? t? CH3)。 烯基胺某-咗喃-3-羧酸乙酯

於5 -曱酿基-3-吱喃幾酸乙酯（如四面體（2996)，52(12) 4245-56所述製備）（1.61克）於二氯甲烷（2〇毫升）之溶液内笳 入二丙烯基胺（1.18毫升）。溶液使用冰醋酸（〇5 5毫升），然 後以二乙醯氧硼氫化鈉（4.2克）處理。懸浮液於室溫攪拌3.5 小時。懸浮液以乙醇（80毫升）處理，於室溫攪拌25分鐘。真 空去除溶劑。殘餘物分溶於乙酸乙酯（200毫升）及飽和水性 杈酸氫鈉（100毫升）。分離各相，有機相以飽和水性碳酸氫 鈉（100¾升）及鹽水（5〇毫升）洗滌。合併水相以乙酸乙酯（5〇 耄升）萃取。合併有機萃取物經脫水（硫酸鎂），過濾，真空 去除落劑。殘餘物溶解於甲醇同等施用至scx磺酸離子交 換卡匣（10克χ4,使用甲醇前處理）。卡匣以曱醇洗提，接著 84199 -79- 200400035 以10% 0.880氨於曱醇洗提；真空蒸發去除鹼性洗提分，獲 得#題化__金物，呈流動性油（2.06克）。 LC-MS Rt 1.76分鐘m/z 250 [MH+]。 UA」—5-胺基曱甚-吐喃-I获齡

於愈一明例33於二氯甲烷（15毫升）之溶液内加入Ν，Ν-二甲 基巴比妥酸（4.49克）。於懸浮液内加入肆（三苯基膦）|巴 (0.13 0克）。混合物於氮下加熱至3 5°C歷4小時。又加入定量 肆（二苯基膦）Ιε (0· 150克），混合物又加熱2小時。混合物同 等施用至SCX磺酸離子交換卡匣（10克χ6，以甲醇前處理）。 卡匣以甲醇洗提，接著以10% 0.880氨於甲醇洗提；真空蒸 發去除驗性洗提分，獲得橙色油。殘餘物於40克碎膠卡艮， 以5%甲醇於氯仿洗提，藉拜歐提吉急速層析術純化，獲得 標題化合物，呈黃色油（0.573克）。 熱喷霧質譜m/z 170 [ΜΗ+]。 說明例35 : (5-乙基胺某甲醯某41丄41噚二唑 基曱酸第三丁酯

嗅 5-[[[(1，1，-二甲基乙氧基）羰基]胺基]甲基]_1，3,4-气 84199 -80- 200400035 -2_羧酸乙酯（如 J〇C(1995)，60 (10)，3112_20所述製備）（〇.15〇 克）於甲醇（5毫升）之溶液内，加入2.0M乙基胺於四氫吱喃之 溶液（3毫升）。溶液於20°C放置1.5小時。使用氮流藉蒸發除 溶劑，獲得標題化合物，呈黃色膠狀物（0·139克）。 LC/MS Rt 2.13^ltm/z 288 [MNH4+] 〇 盡明例36: 5-胺基甲基41,3,41号二咬-2 酸乙基胺鹽酸鹽

說明例3 5 (0.133克）溶解於4M鹽酸於二吟燒（5毫升）。溶液 於20 °C放置40分鐘。使用氮氣流藉蒸發去除溶劑獲得標題 化合物（0.113支）。 熱噴霧質譜m/z 188 [MNH4+]。 - 1明例37 : 2_(5_甲基_[1丄41哼_二唑-2-基）乙某胺饞醢鏟

說明例3 8溶解於4M鹽酸於二17号燒（5毫升）。溶液於20 °C授 拌1小時。真空去除溶劑獲得合物，呈褐色膠狀物 (0.348克）。 二 4 NMR (D6 DMSO, 400 ΜΗζ)(5 2·60 (3H，s)，3.20 (4H，m)， 8.33 (3H，br s) 〇 說明例38 :『2-(5-甲某41,374hf^U-基）乙基1胺某甲酸第· 84199 -81 - 200400035 三丁酯

ch3 於1._明何39 (0.8克）於吡啶（8毫升）之溶液内於〇°c加入亞 磺醯氯（0.36毫升）。所得懸浮液於0°C攪拌5分鐘，然後讓其 以8小時時間溫熱至20°C。部分混合物（6毫升）加熱至12(TC 歷1 5-20分鐘。真空去除溶劑，殘餘物藉碎膠SpE (1〇克）， 使用4 · 1至〇. 1環己燒對乙酸乙酯純化，獲得標題化合物，呈 褐色油（0·36克）。 LC/MS : Rt 2.26分鐘m/z 228 [ΜΗ+]。 靈明例39 : 乙醯某-肼基）-3-酮基-丙甚1胺基甲酸第三 丁酯

於1，1_羧基二咪唑（2.825克）於無水四氫呋喃（20毫升）之 懸浮液内，於0°C以5分鐘時間逐份加入N-第三丁氧羰基-/5 -丙胺酸（3.379克）。讓懸浮液溫熱至20°C及攪拌15分鐘。所 得溶液内加入乙醯肼（1.32克）。混合物於20°C攪拌5小時。 真空去除溶劑，殘餘物藉拜歐提吉（90克）純化，使用乙酸乙 酯至5%甲醇於氯仿洗提，獲得標題化合物，呈白色固體 (1.435克）。 LC-MS ·· Rt 1.85分鐘m/z 246 [MH+]。 84199 -82- 200400035

t明例40 : 1彳5-氪甲1-Π，3,4卜噚二岫-2-基甲基V34〔2SV

氯乙纤（0.488克）及life例31.. (0.149克）之混合物於85 °C使 用空氣冷凝器加熱5小時，然後讓其於20 °C放置18小時。褐 色固體溶解於乙酸乙酯，使用矽膠SPE卡匣（20克）純化，接 序使用乙酸乙酯（200毫升）、乙腈（200毫升）及丙酮（400毫升） 洗提。丙酮洗提分經真空濃縮獲得標題化合物（0.061克）， 呈褐色膠狀物。 LC/MS : Rt 2.27分鐘 - 質譜m/z 448 [MH+]。 說明例41 : M4-(3,4-二氯-芊基）嗎啉-2-基曱某肼某裁· 某·咗喃-2-基甲某）脲鹽酸鹽

於訴明例42 (0.789克）加入4·0Μ鹽酸於二啰烷（2〇毫升）。 懸浮液内加入曱醇（2〇毫升）。溶液於20°C攪拌3小時。真空 84199 -83 - 200400035 去除落劑獲得星曼化合物，呈白色固體（0.97克）。 LC/MS Rt 2.20分鐘m/z 456 [MH+] 奚、磘ϋ基甲某 1服某 第三丁酯

於i施(0.777克）於ν，ν·二甲基甲醯胺（8毫升）之溶 液内加入1-¾基苯并三唑（0 237克），二異丙基乙基胺（〇 255 見升）及1_(J_ 一甲基胺基丙基）-3 -乙基胺基甲二酿亞胺 (0.422克）。溶液於20。〇攪拌5_1〇分鐘然後以第三丁基甲醯疊 氮（0.233克）處理。溶液於2(rc攪拌24小時。混合物均等施 用於續酸離子交換卡匣（10克><3艾索路SCX，使用曱醇前處 理）。卡11以甲醇，接著以10%0·880氨於甲醇洗提。由鹼性 洗長：分真空蒸發去除溶劑。殘餘物進一步藉秒膠Spg(i〇克 x2)純化，接序使用2:1環己烷：乙酸乙酯、乙酸乙酯、2〇」 氯仿··甲醇洗提，獲得標題化合物，呈白色固體（〇.789克）。 1^]^12.54分鐘111/2 556 [^111+] ULMALUJ：4-(n’-甲醯基-胼某羱某）咭喃二^甲某μ3_ IHglziziU：-二氯-芊某）嗎啉-2-某甲某1服

84199 -84- 200400035 於复例85 (0.110克）於N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）之溶 液内加入1-羥基苯并三唑（〇 〇31克），N，N-二異丙基乙基胺 (〇.〇4毫升）及i-(3-二甲基胺基丙基乙基胺基$二醯亞胺 鹽酸鹽（0.044克）。溶液於2〇 t攪拌2-3分鐘，使用甲醯肼（25 毫克）處理。溶液於20°C放置7日。混合物施用於磺酸離子 叉換卡匣（10克，艾索路SCX，使用甲醇前處理），以及卡匣 以甲醇，接著以10% 〇88〇氨於甲醇洗提。由鹼性洗提分真 空去除溶劑，獲得標題化合物「0.123吞Λ 〇 LC/MS Rt 2·08分鐘m/z 484 [ΜΗ+] 邈_明例44 : 5-胺基甲基遠吩_3_藉酸甲醯脖

於例45 (0.366克）於甲醇（8毫升）之溶液内加入2M水 性氫氧化納（4亳升）。溶液於2〇°c放置3小時。溶液使

用2M 水性鹽酸中和至pH 7。中和後之溶液施用至磺酸離子交換 卡匣（10克χ3，父索路SCX，使用甲醇前處理），卡匣使用甲 醇，接著以10% 0.880氨於曱醇洗提。由鹼性洗提分真空去 除溶劑，獲得標題化合物ί0 。 4 NMR (D6 DMSO, 400 ΜΗζ)δ 2·75 (3H，d，J=4 Hz)，3·一85 (2H，s)，7.3 (1H，s)5 7·85 (1H，s)，8.2 (1H，q，>4 Hz)。 t明例45 :_j·二[.(2721喜氟乙醯胺基1基吩 84199 -85 - 200400035 h3c、

於N-甲基-3-噻吩羧醯胺（1.12克）（根據有機化學期刊 (1976)，41(23)，3668-74所述製備）於濃水性硫酸（25毫升） 之懸浮液内，於〇-5它加入N-(羥甲基）三氟乙醯胺（1.134 克）。懸浮液溫熱至20°C及攪拌2小時。混合物倒入冰（150 克）及以乙酸乙酯（200毫升）稀釋。二相混合物以飽和碳酸氫 鈉（200毫升^稀釋，以碳酸氫鈉（21克）處理。分離各相，有 機相以飽和碳酸氫鋼（15〇毫升χ2)洗)條。合併水相以乙酸乙 酉旨（100毫升）萃取。組合有機萃取物經真空濃縮。殘餘物預 先吸收於矽膠，藉拜歐提吉（90克）純化，使用1:1至〇:1環己 fe :乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物，呈白色固體（0.712 克）。 1^/^^:^2.32分鐘，111/2：267 [1^+]。 盡ji月例46 : 2-胺基曱基崎吨_4_籍酸甲酉旨 84199

2-(爷氧羰基胺基曱基唑|羧酸曱酯（〇·439克X說明述 於胜肽科學期刊（1999) ’ 5(9)，392-398)溶解於乙酸乙酉旨（13 毫升）’於20 C及1大氣壓下使用1〇%鈀/碳催化劑（〇 2〇克）激 -86 ^ 200400035 烈攪拌氫化4小時。混合物使用西來特過遽助劑過遽，由滤 液真空蒸發去除溶劑，獲得呈黃色固體（〇 197 克）。 ^ NMil (CDC13, 400 MIIz) 5 8.20 (1H, s), 4.01 (2H, s), 3.92 (3H? s)5 1.71 (2H5 br s) 基甲基-呋喃-3- 於翻例48一 (0.22克）於曱醇（5毫升）之溶液内於2(rc加入 2%水性氫氧化鈉（2.5毫升）。溶液於2〇。(：放置25小時。溶液 使用2M水性鹽酸（約2毫升）酸化，混合物均等施用至磺酸離 子交換卡E(10克χ2,艾索路SCX，使用甲醇前處理）。卡匣 使用甲醇，接著以10% 0.880氨於甲醇洗提，由鹼性洗提分 真空蒸發，獲得標題化合物，呈黃色油（〇.116克）。 4 NMR (D6 DMSO, 400 MHz)(5 2.70 (3H，d，J=5 Hz)，3.65 (2H，s)5 6·5 (1H，s)5 8.0 (1H，s)，8.1 (1H，m)。 遂明例48··: j-[(2,2>三氟-乙醯胺某）甲某i岵4-3_羧酸甲醯胺 0

於N-甲基-3-呋喃羧醯胺（0.404克）（如合成通訊（1992)， 22(16)，23 81-92所述製備）於濃水性硫酸（1〇毫升）之懸浮液 84199 -87 - 200400035 内，於〇-5°C加入N-(經曱基）_三氟乙醯胺（〇 483克）。讓懸浮 液溫熱至20°C及擾拌1小時。混合物倒至冰（1 〇〇克），使用乙 酸乙酯（150毫升）稀釋。分離各相，有機相以飽和碳酸氫鈉 (50毫升χ2)、鹽水（30毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及過濾。真 空去除溶劑獲得黃色固體。殘餘物藉矽膠SPE (1 0克）純化， 使用4:1至1:3環己燒：乙酸乙酯洗提，獲得德韻化合物，呈 白色固體（0.286克）。 LC/MS Rt 1.9分鐘m/z 251 [MH+]。 遂明例49 : (5-甲基胺基甲醯墓4H41碍二崦-2-基甲基）胺 基曱酸第三;酯

於选例35之類似方式，由5_[[[(1，1-二甲基乙氧基）羰塞] 胺基]甲基]-1，3,4·呤二唑_2_羧酸乙酯（以j〇c (1995)， 60(10)，3112-20所述）（0.150克），使用2.0]^1甲基胺於1[1^製 備。 LC/MS Rt 2.01 分鐘m/z 257 [MH4]。 說明你]50 · 5 -胺基甲基-『1，3,4"|口亏一逢赛酸甲g銮胺鹽酸鹽

以類似說明例36之方式，由盡製備。 4 NMR (D6 DMSO, 400 ΜΗζ) δ 9.37 (1H，s)，8.99 (3H，br s)， 84199 -88 - 200400035 4.48 (2H，s)，2·81 (3H, d)。

說明例5.1:,..{(23)-4-『1-13,4-二氟苯莘）乙某1嗎啉-2-基卫^1 胺基甲酸4-硝基-苯酯異槿物i，以及說明例52 : K2S)二Uli (3,4-二氟苯基）乙基]_嗎#一2-某甲基}胺基甲酸4-/硝基旨異-構物II

由說明例53，以類似{(2S)-4-[l-(3,4-二氯苯基）乙基]嗎啉 -2-基}曱基胺基甲酸4-硝基苯酯異構物I及II (述於W〇 02/26723)之類似方式製備。 說明例 51 : LC/MS Rt 2.56分鐘m/z 422 [MH+]。 — 說明例 52 ·· LC/MS Rt 2.55分鐘m/z 422 [MH+]。 說明例53 : C-{(2SV4_『l-n.4-二氣苯基）乙基1嗎啉-2-基}甲— 基胺二鹽酸鹽

以類似l-{(2S)-4-[l-(3,4-二氯笨基）乙基]嗎啉-2-基}甲基 胺二鹽酸鹽（如WO 02/26723所述）之方式’由說明例54製備。 -89- 84199 200400035 熱噴霧MS m/z 357 [MH+] 例 54: 二氟-茉基 V 乙基 某甲某！_ 胺基甲酸第三丁酯

以類似{(2S)-4_[l-(3,4-二氯苯基）乙基]嗎啉_2_基}甲基胺 基甲酸第三丁酯（如WO 02/026723所述）之方式，使用（土）_4· (1-溴乙基）-1，2-二氟苯製備。 LC/MS Rt 2.41 分鐘m/z 357 [MH+]。 三氟曱某-四唑_2_基）乙某^

2_溴乙基苯二甲醯亞胺（2.5克）及5-(三氟甲基）四唑鈉鹽 (1·6克）(其製備參考無機化學，（1989)，28(5)，893-7)於無 熔點 98-99.5°C 2-[2_(5-三氟甲基· 水DMF (35亳升）之溶液於l〇〇°C攪拌16小時。溶液倒入冰 上過濾出白色沉澱，脫水及由乙醇/水再結晶獲得2吋2_(5_ 氟甲基四嗤基 > 乙基]-異令朵-1，3-二酮（1.9克）。 四吨-2-基）-乙基]_異吲噪- i，3-二酉同（19克） 84199 200400035 及肼水合物（0.28毫升）於乙醇（50毫升）之溶液回流15小時， 然後蒸發至乾。殘餘物於2N鹽酸（50毫升）加熱1小時，冷 卻，過濾，濾液經蒸發獲得黃色固體’固體由乙酸乙酯/乙 鲢再結晶獲得標題化合物（0.90克）。

C : H : N分析；實測值；C 22.25，Η 3.42，N 30.91 ;預期 者；C 22.08，Η 3.24，Ν 32.19 熔點 145-149°C

說明例56 : C-(3-甲基-3H-咪唑-4_某

NH2 ch3

3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸醯胺（17克）（有關其製備參考JP 61Π8968，CAN 106:33〇54)置於壓力平衡漏斗，於底部有棉 絨塞，連續萃取入氫化鋁魏（8克）於四氫吱喃（500毫升）之懸 浮液歷2 0小時。小心添加水（1 5毫升）及四氯咬喃（5 0毫升）混 合物至漏斗。所得沉殿經過滤，遽液經真空濃縮。殘餘油 藉蒸餾純化，獲得標題化合物Π0.6克）。 沸點118°C /0.3毫巴。 f施例 金成方法A — f施例16 : l-『（2SV4-(3,4-二翁，-芊基）嗎啉-2·甚甲某1-3-(5-ΐ基4141呤二唑-2-基甲某）服 84199 -91 - 200400035

於5-曱基-1，3,4-哼二咬_2-曱胺（如專利案〇£ 3801404所述 製備）(0.050克）於無水N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）之溶液内 加入N，N-二異丙基乙基胺（0.116毫升）及說明例9 (〇 147 兄）。溶液於室溫授摔2 4小時。溶液施加至續酸離子交換卡 匣（1〇克，艾索路SCX，使用甲醇前處理），卡匣使用甲醇， 接著以10% 0.880氨於甲醇洗提；真空蒸發去除鹼性洗提 分’獲得油。殘餘物於矽膠以100:8:1二氯曱烷/乙醇/〇88〇 氣S液’藉拜歐提吉急速層析術純化獲得黃色油。殘餘物 溶解於乙酸乙酯（50毫升）萃取，溶液以2N水性氫氧化鈉 (3x20亳升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及真空濃縮，獲得標題彳匕合 堡L，呈無色油（0.094克）。 LC/MS Rt 2.08分鐘m/z 414 [MH+卜 会^方法B (交互轉捡、 二唆-3-#酸乙醢胺

84199 -92- 200400035 於(0.040克）於絕對乙醇（0 7毫升）之溶液内加入 乙基胺鹽酸鹽（0.069克），然後加入Ν，Ν-:異丙基乙美胺 (〇·147毫升）。懸浮液於密封瓶内於室溫攪拌18小時。真空 去除溶劑。殘餘物溶解於甲醇，施用至磺酸離子交換卡匣 (5克，艾索路SCX，使用曱醇前處理），卡匿使用甲醇| : 著以10% 0.880氨於甲醇洗提；真空蒸發去除鹼性洗提分， 獲得標題化合物〔0.038香Λ，呈白色固體。 LC/MS 2.29分鐘m/z 471 [ΜΗ+]。 金法C (交互棘拖1 基甲基）脲

口林-2 異丙茱四唑_5_基曱某、

於复ϋΑΙΙ (0.050克）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（6毫升）之經 攪拌溶液内加入碳酸鉀（0.040克），接著加入孓碘丙烷 (· 138¾升）。混合物於22 C攪拌18小時，隨後施用至2克 SCX離子交換卡E(使用甲醇前處理）。卡匿使用甲醇洗提， 接著使用10% 0·880氨溶液於甲醇洗提。第一氨洗提分真空 蒸發，殘餘物於矽膠使用150:8:1二氯曱烷/乙醇/〇88〇氨溶 液’藉拜歐提吉急速層析術進行純化。第一洗提產物之洗 84199 -93 - 200400035 提分經組合’真空蒸發去除溶劑，獲得整實施例 ϋ(0·〇307克）’呈無色玻璃狀物。 LC/MS : 1=2.33分鐘，m/z 442，444 [MH+]。 第二洗提產物之洗提分經組合，真空蒸發去除溶劑，獲 得瘦ϋ化舍Κ實施iyil(〇.〇〇79克)，呈無色坡璃狀物。 LC/MS : Rt=2.31 分鐘，m/z 442, 444 [ΜΗ+]。

合成方法D 直知例41.5-{3-[~(28)-4-(3,4-二氯-爷基）嗎口株-2_基甲甚1_華 见^1_吱喃-2-羧酸三乙某胺鹽（交互韓拖）

於堂(0.208克）於甲醇（5.5毫升）之溶液内加入2N 氫氧化鈉（1毫升）。溶液於20°C攪拌1.5小時。又加入定量2n 氫氧化納（1亳升），溶液又於20°C攪拌2小時。真空蒸發去除 溶劑。殘餘物溶解於水（5毫升），使用2N鹽酸酸化至PH 1。 懸浮液施用至續酸離子交換卡匣（10克，艾索路SCX，使用 甲醇前處理）。卡匣以水洗提，接著以10%三乙胺基於甲醇 洗提；真空蒸發去除驗性洗提分，獲得標題化合物，呈無 色坡璃狀物（0.195克）。 !^<17]\/18 111;2.13分鐘111/2 442 []\/111+]。 :5-{3_『（25>)-4-(3,4-二氯-芊某、嗎4-2-某甲基1服某 夫喃-2-# _乙醯胺 84199 -94- 200400035

於實施例41於N.N-二甲基甲醯胺（2毫升）之溶液内加入1-羥基苯并三唑（0.015克）及乙基胺鹽酸鹽（0.042克）。懸浮液 内加入Ν，Ν-二異丙基乙基胺（0.09毫升），然後加入1-(3 •二甲 基胺基丙基）-3-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽（〇.〇2克）。於室溫攪 拌16小時後，又加入定量1_(3_二甲基胺基丙基）_3_乙基甲二 驢亞胺鹽酸i (0.030克），乙基胺鹽酸鹽（〇.〇2克）及N，N-二異 丙基乙基胺（〇· 09毫升）。混合物又於室溫攪拌3小時。混合 物分溶於乙酸乙酯（60毫升）及2N氫氧化鈉（20毫升）。分離各 相，有機相以2N氫氧化鈉（20毫升）及水（2〇毫升）洗滌，脫水 (硫酸鎂）及過濾。真空去除溶劑。殘餘物溶解於甲醇，施用 至磺酸離子交換卡!1(1克，艾索路scx，使用甲醇前處理）。 卡匣使用甲醇，接著以10% 0.880氨於甲醇洗提。於氮氣流 下由鹼性洗提分藉蒸發去除溶劑。殘餘物藉質量導向製備 性HPLC純化，獲得猹合物，呈無色膠狀物（0.0064克）。 LC/MS Rt 2.15分鐘m/z 469 [MH+]。 金法E 互轉棒） 基）嗎U-基甲某1月尿 84199 -95 - 200400035

於實施例47 (10毫克）於4:1乙腈：N，N_二甲基甲醯胺（0.3 毫升）之溶液内加入吡啶（0.1毫升）及乙酐（0.024毫升），混合 物於室溫於氮下攪拌18小時。混合物分溶於10%水性檸檬酸 (5毫升）及tT仿（5毫升），有機層經蒸發獲得無色膠狀物（4.6 毫克）。藉質量導向製備性HPLC純化，獲得標題化合物，呈 膠狀物（2.29毫克）。 LC/MS Rt 2.24分鐘，m/z 440 [MH+]。

合成方法F 實施例165 1-丨4-(3、4-二氳芊某）噁啉-2-基甲某1-3V2-哇喃-2-某-乙基）脲 4-硝基苯碳酸4-{[(聚苯乙婦樹脂）甲基]硫基}苯基酯（其 製備述於四面體函件（1998)，39(22)，3631-3634，1.5克@ 於0·99毫莫耳/克）於ν，Ν-二甲基甲醯胺（15毫升）之懸浮液與 說！L例3 (0.80克）於22°C共同震搖1小時。樹脂經過濾，以 N，N-二曱基甲醯胺（X2)、二氯甲烷（χ3)及N，N-二甲基曱醯胺 洗滌。樹脂再度與二甲基甲醯胺（15毫井）及說明例3 (0.80克）於22°C震搖1小時，隨後經過濾，以Ν,Ν-二甲基甲 醯胺（x2)、二氣曱烷（χ3)及醚（χ2)洗滌，及真空脫水，獲得 84199 -96- 200400035 中間物樹脂4-{[(聚苯乙烯樹脂）甲基]硫基}苯基[心(3,4_二 氯苄基）嗎啉-2-基]甲基胺基甲酸酯，呈橙色珠狀。此樹脂（5〇 ^:克）於试管I樣本内加入2-吱喃-2-基-乙基胺（00112克）及 1滴1-甲基比咯啶鯛，混合物置於微波爐，以全功率（6〇〇 瓦）加熱5分鐘。加入二氯甲烷（2毫升）及甲醯基聚苯乙烯樹 月曰，混合物於22 C震搖18小時。懸浮液倒至1克固相萃取（艾 索路SCX磺酸）管柱上，然後管柱以甲醇洗滌，隨後使用1〇% 〇. 8 8 0氨於甲醇溶液洗提。鹼性洗提分經真空蒸發獲得乳酪 欢固體，其^ 一步經由1克碎膠固相萃取卡匣（維利安邦得 伊路特（Varian Bondelut))洗提純化，依次係使用二氯甲烷、 鍵、乙酸乙酯、丙酮、乙腈及甲醇洗提，獲得標題化合物， 呈灰黃色玻璃狀物（0.0052克）。 LC/MSRt2.42分鐘，質譜m/z412[MH+]。 (交互韓換） 1_(2-第三丁基-2H-四唑-5-某甲篡V3-丨 苄某hgr嗾-2-某甲基1脲

於复ϋΐϋ! (〇.〇5克）於三氟乙酸（1毫升）經攪拌之溶液内 加入第三丁醇（〇.〇 19克）及濃硫酸（0.05毫升）。混合物於^ 攪拌16小時，隨後加水（1毫升），混合物藉加入2Μ氫氧化鈉 84199 -97- 200400035 落液驗化。以激烈攪拌加入二氯甲烷（5毫升），混合物使用 疏水玻璃料卡匣分離，隨後有機相施用至2克scx離子交換 卡Μ (使用甲醇前處理）。卡匣使用曱醇洗提，接著以1〇% 0.880氨於曱醇溶液洗提。第一氨洗提分經真空蒸發，殘餘 物進一步經由通過SPE卡匣（2克，矽）純化，使用一系列溶 劑洗提：二氯甲烷（2容積）、氯仿（2容積）、醚（2容積）、乙酸 乙酯（2容積）、乙腈（2容積）、丙酮（2容積）及甲醇（2容積）。 丙酮洗提分經組合，真空去除溶劑獲得標題化合物〇164 克），呈無色玻璃狀物。 LC/MS ·· Rt=2.35分鐘，m/z 456 [ΜΗ+] 〇 金成方法H f夺瓦韓換） i旅例 139 : l-[~(2S)-4-(3,4-二氯-芊基）嗎 υ·基甲某 μ3 S氟甲基-『1，3,41崎二唑-2-基曱某、月尿

3 - (〇.050克）於無水氯仿（0·5毫升）之懸浮液於氮下 使用三氟乙酐（0.044毫升）處理，混合物於2(rc攪拌3小時。 又加入一份三氟乙酐（0.018毫升），又於“它持續攪拌5〇分 鐘，隨後溶液吹送乾燥，使用甲醇共沸蒸餾兩次。物料藉 質量導向自動製備純化’獲得^^^(〇〇1〇克），呈澄 清無色薄膜。 84199 -98- 200400035 1^/^^:1^2.39分鐘 質譜m/z 468 [MH+]。 合成方法I (交互轉換） f 施例 141 : l-[(2S)-4-(3,4-二氛-节基）嗎啉-2-¾ 甲 (5-二乙基胺基甲基_丨1丄41吟二唑-2-基甲某）服

含說明例.4卫(0·015克）之小瓶使用二乙基胺（〇·3毫升2M於 四氫呋喃溶液）、無水四氫呋喃（〇·5毫升）及碳酸鉀（〇:〇〇6克） 處理。混合物於2(TC攪拌5日，然後吹乾，溶解於5%曱醇/ 乙酸乙酯，使用SPE卡匣（1克）純化，依次使用5、1〇、2〇% 甲醇/乙酸乙酯洗提，獲得摄邊Jk^(0.007克），呈澄清無 色薄膜。 ， ，LC/MS : Rt 1.88分鐘 質譜m/z 485 [MH+]。 合成方法J (交互棘拖、 驗169」丄嗎说-2-某甲 IizL3-甲基基甲某^脲

84199 -99 - 200400035 於例M (0.1克）於乙醇（2毫升）之溶液内加入乙醯胺 基肟（根據醫藥化學期刊（1986)，29(11)，2174-83製備）(0.082 克）。懸浮液使用活化4A粉狀分子篩（0.360克）處理及擾掉5 分鐘。懸浮液内加入21%乙氧化鈉於乙醇（0156毫升）及回流 加熱5小時。混合物使用疏水玻璃料過濾，殘餘物以甲醇（2 毫升）洗滌。濾液分溶於乙酸乙酯（5〇毫升）及2乂水性氫氧化 鈉（40毫升）。分離各相，有機相以2M水性氫氧化鈉（2〇毫 升）、鹽水（20毫升）洗滌，真空去除溶劑。殘餘物藉質量導 向自動製備純化，獲得標題化合物，呈白色固體（0.0175克）。 LC/MS ·· Rt 2.46分鐘m/z 480 [MH+]。 金成方法K (交互轉婊、 J1典例171 : 氯-芊篡km某甲基μ3- 呋喃-2-某甲其 1·

於明毅ϋ (0.1克）於原甲酸三乙酯（2毫升）及三乙基胺 (〇. 1 32毫升）之混合物之溶液内，加入活化4A粉狀分子篩（0.3 克）。懸浮液回流加熱19小時。懸浮液經疏水玻璃料過濾。 殘餘物以甲醇洗務，濾、液施用至續酸離子交換卡匣（丨〇克， 艾索路SCX，使用甲醇預先處理）。使用甲醇洗提接著使用 1〇/〇 0.880氨於甲醇洗提，鹼性洗提分經真空濃縮。殘餘物 84199 -100 - 200400035 進一步藉矽膠SPE (10克）純化，依次使用乙酸乙酯、20:1氯 仿：甲醇及10:1氯仿：甲醇洗提，獲得標題化合物，呈白 色固體（0.0067克）。 LC/MS Rt 2.30 分鐘m/z 480 [MH+]。 實巷一姓1_7〇 : l-K2S)_4-(3—，4-二氣-字某）嗎口林-2-基甲基1-3-曱基-4H-『1,2,41三唑-3-基）呋喃-2-某甲葚μ辱

於遂明合"1 (0.1克）於乙醇（2毫升）之溶液内加至乙醯亞 胺故乙g旨鹽蚊鹽（〇.Π2克）。溶液内加入三乙基胺（〇6毫升） 及活化4A粉狀分子篩（0·360克）。懸浮液回流加熱川小時。 混合物施用至磺酸離子交換卡匣（1〇克><2，艾索路scx，使 用甲醇預先處理）。使用甲醇洗提接著使用1〇% 〇 88〇氨於甲 醇洗提。由鹼性洗提分經真空去除溶劑。殘餘物進一步藉 質量導向自動製備純化，獲得1題化合物，呈灰黃固體 (0.0235克）。 、 ^ LC/MS Rt 2.18分鐘m/z 479 [MH+]。 合成方法L (交互轉拖、 宜^例 120 :丄1ίϋ)-4-(3,4_二氯 上m2-某 (AzJ173,41呤二生基_咕喃-2_某甲甚、叫 84199 -101 - 200400035

於1日月食"3 (0.120克）於四氫呋喃（3毫升）之懸浮液内加 入（曱氧羰基胺基磺醯基）三乙基氫氧化銨（〇14〇克）。懸浮液 使用微波爐（100瓦）加熱至120。(：歷5分鐘。混合物施用至磺 酸離子交換卡匣（10克，艾索路scx，使用甲醇預先處理）。 使用甲醇洗提接著使用10% 0 88〇氨於甲醇洗提。由鹼性洗 提分經真空去除溶劑。殘餘物藉質量導向自動製備純化， 獲得1題化合物，呈澄清膠狀物（0·〇〇7克）。 LC/MS Rt 2.18分鐘m/z 466 [ΜΗ+]。 合成方法Μ (交互轉換) 脲基基}-4Η-『1，2,41三嗤_3_某）甲酿胺

實施._例32 (19毫克）於乙腈及水含0.05-0.1%甲酸之混合物 之溶液，於氮流下加熱至溶劑被去除。殘餘物藉質量導向 自動製備純化，獲得標題化合物，呈白色固體（0.0004克）。 LC/MS Rt 2.06^ Itm/z 442 [MH+] 〇 84199 -102- 200400035

合成方法N

Jl旅例187 · -二蠢:¾:某）嗎基甲某卜3-(3,5-二甲 基-異α号吐-4-基）服 於1明(0·025克）於二氯曱烷（1毫升）之經攪拌溶液内 加入4-異氰酸基-3,5-二甲基-異号唆（〇〇188克）。混合物於22 °C攪拌18小時，隨後加入參-(2-胺基乙基）胺聚苯乙烯（亞公 南（Argonaut)技術公司，〇·〇4克於3.85毫莫耳/克）。持續攪拌 72小時，隨後混合物傾倒至1克固相萃取（艾索路scx磺酸） 卡匣上。卡匣以甲醇洗)條，隨後使用1 〇 % 〇 · 8 8 〇氨於甲醇溶 液洗提。驗性洗提分經真空蒸發獲得灰黃色固體。固體經1 克矽膠固相萃取卡匣（維利安邦得伊路特）洗提純化，依次係 使用二氯甲烷、醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈及甲醇洗提， 獲得標題化合物，呈白色固體（0.0337克）。 1^/：^:1^2.36分鐘，111/2 413|>111+]〇 實施例116 : 5_{3-『（28)-4-(3,4-二氯茶某）_嗎啦-2-某甲某1月尿 基甲基卜唼吩-3-羧酸甲醯胺

於說明例44 (0.232克）加入說明例Κ〇·662克;)及N5-二異 丙基乙基胺（0.27毫升）於N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）之溶 液。溶液於20°C攪拌18小時。混合物分溶於乙酸乙酯（100 毫升）及2M水性氫氧化鈉（1⑻毫升）。分離各相，有機相以 84199 -103 - 200400035 2M水性氫氧化鈉（50毫升χ2)及鹽水（5〇毫升χ2)洗滌。於有機 相生成膠狀物。有機相經脫水（硫酸鎂），過濾，硫酸鎂以甲 醇洗滌溶解凝膠。真空去除溶劑。殘餘物施用至磺酸離子 交換卡匣（10克Χ4;艾索路scx，使用甲醇前處理），及卡匣 使用甲醇洗提，接著使用1〇% 〇 88〇氨於甲醇洗提。由鹼性 洗k分真空去除溶劑。殘餘物藉拜歐提吉（40克）純化，使用 20_1氯仿·甲醇洗提，真空去除溶劑，獲得標題化合物274 克）。 LC/MS Rt 2.3 1 分鐘，m/z 471 [MH+]。 貫ϋίΠ. 1: 4-二氣某）乙某 1嗎啉-2-基 甲基丨月尿基曱基）吱喃-3-#龄甲_

以類似H例丨.6之方式製備，但使用說明例47及丨 [l-(3,4-二氯-苯基）-乙基]-嗎啉基甲基}胺基曱酸仁硝基 苯酉旨（如WO 02/26723所述製備）。 LC/MS Rt 2.16^#m/z 469 [MH+] 〇 實施例_U·8 : 5-(3-[(_益)：^11_(3,4-二氪-茉某、乙某啉-2-某 甲基}..勝..基_甲基）咬，愈甲醯胺異構物1及實祐^例！ 19: 5-(3-{(2S)-4-fl-(3_ri^^ 基）乙基 1嗎啉 _2_某甲 脲某 曱基）呋喃-3-羧酸甲蘼胺^構物2 84199 -104- 200400035

(O.IM克）係於代爾赛（Dlacel)開洛佩克 (CHIRALPAK) AD管柱（0.46厘米x25厘米）分離，使用15%乙 醇/庚烷於1毫升/分鐘-1，波長215奈米於室溫進行。兩種異 構物具有駐留時間分別為丨2.8分鐘及15.0分鐘。 复1 倒118呈白色固體（0.032克）；LC/MSRt2.11分鐘m/z469 [ΜΗ+] 例 119 呈白色固體（0.047克）；LC/MS 1^2.11分鐘111/2 469 [MH+] 族例97 : W2-環丙某甲基-2H-四唑-5-基甲某 (Ul-二氯芊基）嗎1-2-基甲基1-脲以及實施例98 : 1-Π-瑗丙 基基-ΙΗ-四唑-5-某甲基V34(2SV4-(3,4-二氪芊某）嗎啉 -2-基甲某μ月屁

於實施例3 1 (0.063克）於N，N-二甲基甲酼胺（3毫升）之經 攪拌溶液内加入碳酸鉀（0·050克），接著加入（溴甲基）環丙烷 84199 -105- 200400035 (0.0166毫升）及碘化鈉（〇 026克）。混合物於22。〇攪拌以小 時，然後於8〇r攪拌18小時，隨後冷卻，施加至5克scx離 子X換卡匣（使用曱醇前處理）。卡匣使用甲醇洗提，接著以 …u · 8 8 0氨於曱醇溶液洗提。第一氨洗提分經真空蒸發； 殘餘物於矽膠使用100:8:1二氯甲烷/乙醇/〇 88〇氨溶液洗 提’藉拜歐提吉急速層析術純化。第一洗提產物洗提分經 合併’真空蒸發去除溶劑，獲得標題化会物（實施你丨 (〇·〇261克），呈無色玻璃狀物。 LC/MS ·· Rt=2.32分鐘，m/z 454 [MH+]。 第二洗提產物洗提分經合併，真空蒸發去除溶劑，獲得 化舍物（實施例98V0.016夯.)，呈無色玻璃狀物。 LC/MS : Rt=2.30分鐘，m/z 454 [MH+]。 又> 例91 · l-{(2S)-4-『l-(3,4-二氯茉某）乙某1嗎？林_2_篡甲 基1-3-(2-甲基-2H-四唑-5-篡甲某1月尿 _

以煑.施例16之類似方式製備，但使用0(2-甲基-2H-四唑 +基）-甲基胺及{(2S)-4-[l-(3,4-二氯苯基）乙基]嗎啉-2-基} 甲基胺基甲酸4-硝基苯酯異構物ι(如w〇02/26723所述製 備）。 LC/MS Rt 2.22分鐘m/z 428 [MH+]。 例93 : l-{(2S)-4-『l-(3,4-二着.茉某）乙基嗎琳-2-某甲 84199 •106- 200400035 基卜3-(2-甲基-2H-四4-5-基甲某、月尿

以例16之類似方式製備，但使用C-(2_甲基_2H-四唾 -5-基）-甲基胺及{(23)_4-[1-(3,4-二氯苯基）乙基]嗎琳_2-基} 甲基胺基曱酸4-硝基苯酯異構物η(如w〇 02/26723所述製 備）。 — LC/MS Rt 2.21 分鐘m/z 428 [ΜΗ十]。 变_旅例92 : 二氟茉基）乙某 基卜3-(2_甲基-2H-四唑_5_某甲甚、啡

以f施例16.之類似方式製備，但使用C_(2-甲基_2ίί -5-基）-甲基胺以及說明例51。 LC/MS Rt 1.94分鐘m/z 396 [ΜΗ+]。

免典例94 : 1-丄asV4_「W3 4_二学苯|、 基j-3_(2-甲基·2Η-四吨_5_某甲篡、月尿 84199 -107 - 200400035

以實施例16之類似方式製備，但使用C-(2-甲基-2H-四唑 -5-基）-甲基胺以及說明例52。 LC/MS Rt 1.91 分鐘m/z 396 [MH+]。 下表說明之其它實施例根據類似此處所述方法製備。 84199 108- 200400035 表1

R

〇

N

實 施 例 編 號 合成 方法 R1 R2 R7 於位置 (#)之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之分子量 (LC/MS)除非另 行指示否則為最 低質量異構物之 [M+H]+ 1 C fV N—N h3c—^ ch3 3,4-di-CIPh H S 442.352 442 30 C h3c ch3 ίΎ N—N 3,4-di-CIPh H S 442.352 ~ 442 31 A 3,4-di-CIPh H s 400.27 400 51 A trX nyn k 3-CI，4-FPh H s 397.84 398 88 A 3,4-di-CIPh H RS 400.27 400 89 A HV 3,4-di-CIPh H RS 414.30 414

ί 84199 -109 - 200400035 實 施 例 編 號 合成 方法 R1 R2 R7 於位置 (*)之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗）- 觀察得之分子量 (LC/MS)除非另 行指示否則為最 低質量異構物之 [M+H]+ 90 A ir{ nyn k 3,4-di-FPh H S 381.39 382 91 A f!~{ nyn ch3 - 3,4-di-CIPh Me (R or S) S 428.33 428 92 A r{ nyn k 3,4-di-FPh Me (R or S) s 395.42 396 93 A //1 nyn k 3,4-di-CIPh Me (S or R) s 428.33 428 94 A //Ύ nyn ch3 3,4-di-FPh Me (S or R) s 395.42 396 95 A+C N- (N N V Η， 3,4-di-CIPh H s 472.33 472 110- 84199 200400035 實 施 例 編 號 合成 方法 R1 R2 R7 於位置 〇*〇之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之分子量 (LC/MS)除非另 行指示否則為最 低質量異構物之 [M+H]+ 96 A+C 广3 V 3,4-di-CIPh H s 472.33 472 97 A+C A !=( 3,4-di-CIPh H s 454.36 454 98 A+C 3,4-di-CIPh H s 454.36 454 99 A+C r( ΝγΝ 3,4-di-CIPh H s 428.33 428 - 100 A+C /=( CH3 3,4-di-CIPh H s 428.33 428 101 A+G /={ /N、 /N \N^ 3,4-di-CIPh H s 456.38 456 104 A+C f=<( NC\ / \ 3,4-di-CIPh H s 439.31 439

ί 84199 -Ill - 200400035 實 施 例 編 號 谷成 方法 R1 R2 R7 於位置 ⑺之立 體化學 計算# 之分子 量(呈自 由怨驗） 觀察得之分子量 (LC/MS)除非另 行指示否則為最 低質量異構物之 [M+H]+ 105 A+C NC^ /H~( 3,4-di-CIPh H S 439.31 439 106 A+C //Ύ - ΝγΝ 3,4-di-CIPh H S 456.38 456 107 A+C 3,4-di-CIPh H s 456.38 456 i 84199 112- 200400035 表2 R1

Η Η

實 施 例 編 號 合成 方法 R1 R2 於位置 (*)之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指不 否則為最低 質量異構物 之[M+H]+ 2* A fr 3,4-di-CIPh S 399.28 399 3* A ch3 3,4-dhCIPh s 413.31 413 4 A 3,4-di-CIPh s 413.31 413 5 A H3C-N/NV" 3,4-di-CIPh s 413.31 413 32 A N—N 3,4-d·卜 CIPh s 414.30 414 84199 113 - 200400035 實 ' u 犯 例 編 號 合成 方法 R1 R2 於位置 (*)之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指示 否則為最低 質量異構物， 之[M+H]+ 136 A+M ΝγΝΗ /ΝΗ— Η Ο 3,4-diCIPh S 442.31 442 114- 84199 200400035 表3

R

Η Η

實 施 例 編 號 合成· 方法 R1 R2 於位置 (*)之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除： 非另行指示丨 否則為最低丨 質量異構物丨 之[M+H]+ P 6 A N— H3C 人 N 3,4-di-CIPh S 414.30 414 7 A 〇 3,4-di-CIPh s 472.33 472 8 B H \X H3C T 〇 3,4-di-CIPh s 457.32 457 9 B N〔〇y" Η30^Νγλ-Ν O 3,4-di-CIPh s 471.35 471 10 A 〇/Ny" 3,4-di-CIPh s 481.34 481 84199 115 - 200400035 實 施 例 編 號 合成 方法 R1 R2 於位置 ^ (*)之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指示 否則為最低 質量異構物 之[M+H]+ > 11 A Η //Ύ" /N h3c Y 〇 〇 3,4-di-CIPh S 457.32 457 12 A 〇 3,4-di-CIPh s 471.35 471 13 A H3C\^ O—N 3,4-di-FPh s 448.43 449 14 A Ο—N H3cA>yy O-N 3-CIPh s 446.90 447 15 A 0—N O一N 4-FPh s 430.44 431 16 A HsCxV N—N 3,4-di-CIPh s 414.30 414 21 A Ο—N ch3^yV Ο—N 3-CI-4-FPh s 464.89 465 22 A <Y N—O 3,4-di-CIPh s 400.27 400 23 B 0 3,4-di-CIPh s 497.39 497 84199 -116 - 200400035 實 施 例 編 號 合成 方法 R1 R2 於位置 (*)之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀秦得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指示 否則為最低 質量異構物， 之[M+H]+ 24 B ch3 o 3,4-di-CIPh S 485.37 485 25 B 〇 N—O 3,4-di-FPh S 438.44 439 26 B ch3 〇 叫人/yv N—0 3,4-di-FPh s 452.47 453 27 B Άυ N—0 3,4-di-FPh s 450.45 451 28 B 〇Λν '~f N—0 3,4-di-FPh s 464.48 465 ' 29* B ch3 o h3c、人 ch3 n-o 3,4-di-FPh s 466.49 467 35 A 〇 N—N 3,4-di-CIPh s 457.32 457 36 A 〇 N—N 3,4-di-CIPh s 471.35 471 、 37 A 0 HvVr N—N 3,4-di-FPh s 424.41 425 38* A ,ΛΛν N—N 3,4-di-CIPh s 485.37 485 84199 -117 - 200400035 實 施 例 編 號 合成 万法 R1 R2 於位置 (*)之立 體化學· 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指示 否則為最低 質量異構物 之[M+H]+ 39* A o N一N 3,4-di-FPh S 438.43 439 40* A N—N ' 3,4-di-FPh s 452.46 453 137 A N—N 3,4-diClPh s 428.32 428 138 A+B 0 N一N 3,4-diCIPh s 457.32 457 139 A+H 丫 N—N 3,4-diCIPh s 468.27 468 _ 140 A+l r.^v O^J N—N 3,4-diCIPh s 499.40 499 141 A+l ^ N一N h3c 3,4-diCIPh s 485.42 485 142 A+l N—N 3,4-diCIPh s 457.36 457 84199 -118- 200400035

R z'nh 4 表

X

實 施， 例 編 號 合成 方法 R1 z R2 ^於位置 (*)之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指示 否則為最低 質量異構物 之[M+H]+ 17 A (X 1 3,4-di-CIPh S 410.31 410 34 A fr N-1 η3/ 1 3,4-di-CIPh s 412.32 412 46 A rr N-N h3c 1 3,4-di-CIPh s 412.32 412 47 A fr 1 3,4-di-CIPh s 398.30 398 48 A h3c、^^ H_N 1 3,4-di-CIPh s 412.32 412 143 A (V 1 3,4-diCIPh RS 398.30 398 84199 -119- 200400035 實 施 例 編 號 合成： 方法 R1 Z R2 於位置 (*)之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指示 否則為最低 質量異構物 之[M+H]+ 144 A CH- I 3 1 3,4-diCIPh RS 412.32 412 Λ / SJ— 145 A H n 2 3,4-diCIPh S 412.32 412 \ 146 A+E / \ 1 3,4-diC!Ph S 440.33 440 h3c^ 147 A a 2 3,4-diCIPh S 423.35 423 148 A 0 \ 2 3,4-diCIPh S 423.35 423 149 A 0 2 3,4-diCIPh S 423.35 423 150 A 0 II 1 3,4-diCIPh S 452.34 452 η2ν^Νγ^ / 151 A NH， 丄 1 3,4-diCIPh RS 425.32 425 II — 84199 -120- 200400035 實 施 例 編 號 合成‘· 方法 R1 z R2 於位置 (*)之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由態鹼） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指示 否則為最低 質量異構物 之[M+H]+ 152 A OH 1 3,4-diCIPh RS 440.33 440 189 A (at elevated temp.) 0 \ 0 3,4-diCIPh RS 395.29 395 190 A (at elevated temp) 0 \ 0 3,4-diCIPh RS 395.29 395 191 A c \ 0 3,4-diCIPh RS 395.29 395 192 F 0 2 3,4-diCIPh RS 423.35 423 * 193 F 0 \ 2 3,4-diCIPh RS 423.35 423 84199 121 - 200400035

R /2 Ν—Η 5 表 ΟΛ Ν—Η

實 施 例 編 號 合成 方法 R1 z R2 於位 置(*) 之立 體化 學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之分子量< (LC/MS)除非另 行指示否則為最 低質量異構物之 [M+H]+ 18 A pr h3c 1 3,4-di-CIPh S 413.31 413 19 A ， >y h3c 1 3,4-di-FPh S 380.40 381 20 A O—N 1 3,4-di-CIPh S 413.31 413 一^ _ \ 33 A O—N 1 3,4-di-FPh S 380.40 381 49 A h3cv。^^^ 0 1 3,4-di-FPh S 438.44 439 50 A 〜。/r 0 1 3,4-di-CIPh S 471.34 471 52 A Η30_^ν \-N 1 3-CI,4-FPh S 396.85 397 84199 122 - 200400035 實 施 例 編 號 合成 方法 R1 R2 於位 置(*) 之立 體化 學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之分子量 (LC/MS)除非另 行指示否則為最 低質量異構物之 [M+H]+ 53 A 1 3-CI,4-FPh S 396.85 397 54 A 1 2-chloro thiophen-5-yl S 384.89 385 61 A+B o 1 3,4-di-CiPh S 456.33 456 62 A+B O 1 3,4-di-CIPh S 470.36 470 63 A+B 0 1 3,4-di-CIPh S 470.36 470 — 64 A+B ο 1 3,4-di-FPh S 423.42 424 65 A+B 0 1 3,4-di-FPh S 437.45 438 66 A+B Η/ν°" 0 1 3,4-di-FPh S 437.45 438 67 A+B 1 3,4-di-FPh S 451.48 452 84199 -123 - 200400035 實 施 例 編 號 合成 方法 R1 z R2 於位 置(*) 之立 體化 學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之分子量 (LC/MS)除非另 行指示否則為最 低質量異構物之 [M+H]+ 68 A+D cr HV H 〇 1 3,4-di-FPh S 439.48 440 69 A+D Ν-Λ H X〇 1 3,4-di-FPh S 453.51 454 70 A+D Hc cr 3 h3c 〇 1 3,4-di-FPh S 453.51 454 71 A+D 1 3,4-di-FPh S 467.54 468 72 A h3c、。^^ 1 3,4-di-FPh S 454.50 455 73 A+D H。七 1 3,4-di-FPh S 426.44 427 153 A+B O 1 3,4-diCIPh S 496.40 496 154 A+B 〇 1 3,4-diCIPh S 496.40 496 84199 -124- 200400035 實 施 例 編 號 合成 方法 R1 z R2 於位 置(*) 之立 體化 學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） m察得之分子量 (LC/MS)除非另 行指示否則為最 低質量異構物之 [M+H]+ 155 A+B h3c 丫 ch3 o 1 3,4-diCIPh S 484.39 484 156 A Cr ^°T : 〇 1 3,4-diFPh S 424.41 425 157 A (V O 1 3,4-diCIPh S 457.32 457 158 A+B HN —N T 0 1 3,4-diFPh S 437.45 438 159 A+B HN. —N T 0 1 3,4-diCIPh S 470.36 470 160 A+B m/r 〇 1 3,4-diFPh S 463.49 464 161 A+B H <r 〇 1 3,4-diCIPh S 456.33 457 162 A+B 0 1 3,4-diFPh S 463.49 464 84199 -125 - 200400035 Ικ 施 例 編 號 合成 方法 R1 1 ζ R2 於位 置(*) 之立 體化 學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之分子量 (LC/MS)除非另 行指示否則為最 低質量異構物之 [M+H]+ , 163 A+B Η <Υ Η3〇ΥΝ π~Ν ch3 〇 1 3,4-diFPh S 451.48 452 . 164 A+B η fr Η3〇γΝγ^Ν CH3 0 1 3,4-diCIPh S 484.39 484 187 N ch3 ch3 0 3,4-diCIPh RS 413.31 413 188 A Οο IX ο CH3 1 3,4-diCIPh RS 489.41 489 84199 -126 - 200400035 表6 R1

實 施 例 編 號 谷成 方法 R1 R2 R7 易位置 D之立 體化學 ϋ置 立體化 學 計算得 之分子 量(呈自 由態鹼） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除： 非另行指示‘ 否則為最低； 質量異構物 之[M+H]+ 41** D 3,4-di-CIPh H s 442.30 442 42 A 3,4-di-CIPh H s 470.36 470 43 D 3,4-di-CIPh H s 455.35 455 44 D 3,4-di-CIPh H s 469.37 469 45 D 3,4-di-CIPh H s 483.40 483 84199 -127 - 200400035 實 施 洌 編 號 合成 方法 R1 R2 R7 菸位置 〇之立 體化學 於位置 (**)之 立體化 學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指示 否則為最低 質量異構物 之[M+H]+ 55 A+D 0 3,4-di-CIPh H s 455.35 455 56 A+D 0 3,4-di-CIPh H s 469.37 469 57 A+D 3,4-di-CIPh H s 483.40 483 58 A+D 〇 3,4-di-FPh H s 422.43 423 59 A+D 0 3,4-di-FPh H s 436.46 437 60 A+D 3,4-di-FPh H s 450.49 451 74 A+D η3〇 Ρ" 3,4-di-FPh H s 438.52 439 75 A+D rcr Η 3,4-di-FPh H s 452.52 453 84199 -128 - 200400035 實 施 例 編 號 备成 方法 R1 R2 R7 於位置 O之立 體化學 菸位_置 (**)之 立體化 學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指示 否則為最低 質量異構物 之[M+H]+ 76 A+D η3〇Τ^ 3,4-di-FPh H S 466.54 467 77 A+D H3C [ 3,4-di-FPh H S 438.52 439 78 A+D 3,4-di-FPh H s 452.52 453 79 A+D h3〇T^ 3,4-di-FPh H s 466.54 467 80 A MeO^ 0 3,4-di-FPh H s 439.48 440 81 A+D Η0Λ 3,4-di-FPh H s 425.45 426 82 A MeO—^ 0 3,4-di-FPh H s 439.48 440 84199 -129 - 200400035 實_ 施， 例 編 號 合成 方法 R1 R2 R7 系位置 〇之立 體化學 於位置 (**)之 立體化 學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指示 否則為最低 質量異構物 之[M+H]+ 83 A+D ho-F o 一 3,4-di-FPh H s 425.45 426 84 A 3,4-di-CIPh H s 470.35 470 85 A+D 3,4-di-CIPh H s 442.30 442 86 A EtdKT 3,4-di-FPh H s 437.44 438 87 A+D 3,4-di-FPh H s 409.39 410 108 A+D 3,4-di-CIPh H s 471.41 471 109 A+D 3,4-di-CIPh H s 471.41 471 110 A+D 3,4-di-CIPh H s 485.44 485 84199 -130 - 200400035 實 施 例 編 號 合成 方法 R1 R2 R7 4位置 o之立 體化學 i位置 (**)之 i體化 學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀秦得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指示 否則為最低 質量異構物 之[M+H]+ 111 A+D 3,4-di-CIPh H s 485.44 485 112 A+D 3,4-di-FPh H s 466.55 467 113 A+D 3,4-di-FPh H s 452.53 453 114 A+D 3,4-di-FPh H s 438.50 439 . 115 A+D 3,4-di-CIPh H s 485.44 485 116 A+D 3,4-di-CIPh H s 471.41 471 117 A+D 3,4-di-CIPh Me s RS 469.37 469 118 A+D 3,4-di-CIPh Me s R or S 469.37 469 84199 -131 - 200400035 實 施 例 編 號 合成 方法 R1 R2 R7 #位置 H之立 體化學 於位置 之 立體化 學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之 分子量 (LC/MS)除 非另行指示丨 否則為最低丨 質量異構物 之[M+H]+ 119 A+D 3,4-di-CIPh Me s S or R 469.37 469 120 -j Q Ν^° 3,4-di-CIPh H 1 s 466.33 466 165 F 3,4-di-CIPh H RS 412.32 412 169 A+J '-〇 3,4-di-CIPh H S 480.35 480 170 + D + < N一N 3,4-di-CIPh H S 479.37 479 171 + Q + < Ν-Ν H^°\y 0 3,4-di-CIPh H S 480.35 480 84199 132- 200400035 表7

實 施 例 編 號 合成 方法 R1 R2 R7 於位置 (*)之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之分子量 (LC/MS)除非另 行指示否則為最 低質量異構物之 [M+H]+ 102 A /N—厂 // \ 丫 f3c 3,4-di-FPh H S 449.39 ' 450 103 A /N-厂 // \ 丫 f3c 3,4-dhCIPh H S 482.30 482 185 F 0 3,4-dhCIPh H RS 488.42 488 186 F 3,4-di-CIPh H RS 412.32 412 84199 133 - 200400035 表8

R

CH3 實 施 例 編 號 合成 方法 R1 R2 於位置 (*)之立 體化學 於位置 (**)之 立體化 學 計算得 之分子 量(呈自 由態驗） 觀察得之分子量 (LC/MS)除非另 行指示备則為最 低質量異構物之 [M+H]+ 181 A ο 3,4-di-CIPh R R 469.37 469 182 A 〇 3,4-di-CIPh S R 469.37 469 84199 134- 200400035

實 施 例 編 號 合成 方法 R1 R2 於位置 (*)之立 體化學 計算得 之分子 量(呈自 由怨驗） 觀察得之分子量 (LC/MS)除非另 行指示去則為最 低質量異構物之 [M+H]+ 183 F 3,4-di-CIPh RS 462.38 462 184 A ay Η 3,4-di-CIPh RS 448.36 448 於實施例之表J至9中，須注意實施例2、3、20、29、 38、39、40、138、139及189為甲酸鹽，而實施例41及 ** \ 85為三乙基胺鹽。 84199 -135 -

Claims (1)

1. 200400035 拾、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物·

   其中： R1表示經取代或未經取代之雜芳基； Y表示-(CRnaRnb)n-; Rna及Rnb各自分別為氫或CK6境基； η為0至5之整數； R2表示 之雜芳基 未經 取代或經取代之芳基或未經取代或經取代 R及R各自分別表示氫或Cl6燒基； R7表示氫或Cu烷基； R8表示氫或Cu燒基； 及其鹽及溶劑化物； 但下列化合物除外； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉基]甲基}_N，-(吡啶基甲基） 脲； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉基]甲基卜Ν’_[(6·甲氧基吡啶 -3-基）甲基]脲； 5-({[({[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉_2_基]曱基}胺基）羰基卜胺 84199 200400035 基}甲基）菸鹼醯胺； 1{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基}->^’-(111-4丨哚-5-基 甲基）脲； N-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉_2_基]甲基卜Ν··(1Η-，哚-4-基 甲基）脲； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν’-[(5-甲基異呤唑 -3-基）甲基]脲； a N^[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基}-Nf-(噻吩基甲基），鲁 脲； -- N-{ [4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基卜N’-(2-嘧吩-2-基乙 基）脈； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-N’-({5-[(二曱基胺 基）曱基]-2-呋喃基}甲基）脲； N-{ [4-(3,4-二氣芊基）嗎啉-2-基]甲基卜Nf-[(3-甲氧基異噻 唑_5_基）甲基]脲； — N-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基卜N’-[(4-甲基-1，3_嘧 ’· 吐-2 -基）甲基]脈， N-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基}_Ν’-(1，3-4 唑-2-基 二 甲基）脲； > N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2_基]甲基}-N’-[(2-甲基-1，3-嘧' 唑-4-基）甲基]脲； 2-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]-胺 基}-甲基）-4-甲基-1，3-嘧唑-5-羧酸甲酯； N-[(5-胺基-1-苯基-1H-吨唑-4-基）甲基]-Ν^{[4-(3,4-二氯 84199 -2 - 200400035 芊基）-嗎啉-2-基]甲基}脲； 1^-{[4-(3,4_二氯芊基）嗎啉_2-基]甲基卜]^，_(111-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）脲； N-{[4-(3,4_二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基卜N，_({5-[(二甲基胺 基）-甲基]嘧吩-2-基}甲基）脲； N-{[4-(3,4_二氯芊基）嗎啉-2_基]甲基卜，(2_呋喃基甲基） 脲；、 N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基卜ν，·[(2_曱基-2H-四 唑_5_基）甲基]脲； _ _ 1{[3-(4-氯苯基）異呤唑-5_基]甲基卜^{[(23)-4-(3,4_二 鼠+基）-嗎琳-2_基]曱基}月尿； N_{[(2S)-4_(3,4-二氯苄基）嗎啉-2_基]甲基卜Ν’，2_曱基 2Η-四唑-5-基）甲基]脲； N-{[(2S)-4_(3,4-二氯卞基）嗎啉_2_基]甲基卜Ν’_[(4_甲基 _1，3_嘧唑_2_基）甲基]脲； 仏{[(28)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基卜^_(153_噻唑 -2-基甲基）_脲，以及； N-{[(2S)_4_(3,4-二氯芊基）嗎啉-2_基]甲基卜N，_{[3_(4_f 氧基苯基）-異tr号唆-5-基]甲基丨脲。 2·如申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中R1為3-甲醯胺二 基-1，2,4-二峻_5_基、5-三氟甲基-1，3,4-号二嗤·2-基、5-(嗎 啉_4_基甲基）-1，3,4-崎二唑-2-基、5_(Ν，Ν-二乙胺基甲 基）-1，3,4-哼二唑-2-基、5-乙基胺基甲基-l，3,4-噚二唑·2_ 基、呋喃-2-基、4-(3-甲基-1，2,4-吟二唑-5-基）呋喃-2-基、 84199 200400035 4-(3•甲基_1，2,4-三唑-5-基）呋喃-2-基、4-(5-甲基-1，3,4-哼 二唑-2-基）呋喃-2-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-5-基、咪 唑-4-基、3-(環丙基甲基胺基羰基）異哼唑-5-基、3-(N-吡 咯啶羰基）異呤唑-5-基、4-甲氧羰基崎唑-2-基、4-乙基胺 基羰基嘮唑-2-基、4-環丙基甲基胺基羰基嘮唑-2-基、4-甲基胺基羰基噚唑-2-基、4-(N-吡咯啶羰基）嘮唑-2-基、 4-異丙、基胺基羰基嘮唑-2-基、1-甲基羰基吡唑-3-基、吡 淀-4 -基、P比淀-2 -基、p比攻-3 -基、5 -胺基談基p比症-3 _基、 4-胺基嘧啶-5-基、4-羥基-2-甲基嘧啶-5-基、1-甲基四嗤_ -5-基、2_甲氧幾基甲基四嗤-5-基、1-甲氧談基甲基四岐-5_ 基、2-環丙基甲基四唑-5-基、1-環丙基甲基四唑-5-基、 2-乙基四唑_5_基、1-乙基四唑-5-基、2-第三丁基四唑-5-基、二氣甲基四哇-2-基、2-氨基甲基四峻-5-基、1-氯基 甲基四唑-5-基、2-異丁基四唑-5-基、1-異丁基四唑-5-基、 心（異丙基胺基羰基）嘧吩-2-基、4-(甲基胺基羰基）嘧吩-2- - \ 基、4-(乙基胺基羰基）嘧吩-2-基、2-(異丙基）四唑-5-基、 1，2,3_ 二吐-4-基、1_ 甲基-1，2,3_ 三吐-4_ 基、2_ 曱基 _1，2,3_ 三唑-4-基、1_甲基-i，2,4-三唑·3-基、5-甲基-1，2,4-呤二唑 -3-基、3-乙氧羰基-1，2,4-喝二唑-5-基、3-甲基胺基羰基 -1，2,4_嘮二唑-5-基、3-乙基胺基羰基-1，2,4·嘮二唑-5·基、· 5_(5_甲基異$嗤-3-基）_1，2,4-4二吐-3-基、5-甲基胺基羰 基-1，2,4-呤二唑-3-基、2-甲基-1，3,4-嘮二唑-5-基、吡喷-2-基、3-甲基異呤唑-5-基、1，2,4-哼二唑-3-基、1，2,4-号二 唑-5-基、3-(吡洛淀-Ν-羰基）-1，2,4-4二唑-5-基、3-(異丙 200400035 基胺基羰基）-1,2,4-崎二唑-5-基、5-(乙基胺基羰基）-1，2,4-噚二唑-3-基、3-(環丙基胺基羰基）-l，2,4-噚二唑-5-基、 3_(異丙基（甲基）胺基羰基）-1，2,4-呤二唑-5-基、1-異丙基 四唑-5-基、四唑-5-基、3-胺基-1，2,4-三唑-5-基、5-甲基 異吟唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基胺基羰基-1，3,4-呤二唑-5-基、2-乙基胺基羰基-1，3,4-嘮二唑-5-基、2-(異 丙基胺基窥基）-1，3，4-4二η坐-5-基、2-幾基吱喃-5-基、 2- ·(乙氧羰基）呋喃-5-基、2-(甲基胺基羰基）呋喃-5-基、 2_(乙基胺基黢基）哇喃-5-基、2-(異丙基胺基羰基）吱喃-5' 基、1-甲基p比味-3-基、p比嗤-3-基、3-甲基τι比峻-5-基、3-(乙 氧羰基）異今嗤-5-基、2 -甲基四吐-5-基、3-(甲基胺基羰基） 呋喃-5-基、3-(乙基胺基羰基）呋喃-5-基、3-(異丙基胺基 羰基）呋喃-5-基、3-(曱基胺基羰基）異噚唑_5_基、3-(乙基 胺基羰基）異呤唑-5-基、3-(二甲基胺基羰基）異嘮唑_5-基、 3- (異丙基胺基羰基）異号吐_5_基、4-(甲基胺基羰基）碟嗤/ -2-基、4-(乙基胺基羰基 >塞吐_2-基、4-(二甲基胺基羰基） 噻唑-2-基、4-(異丙基胺基羰基）,塞唑_2_基、4_(乙氧羰基） 隹也-2-基、4-羧基，塞唑-2-基、2-(甲基胺基羰基）,塞吩_5_ 基、2-(乙基胺基羰基）嘧吩基、2_(異丙基胺基羰基）嘧 吩-5_基、2_(甲基胺基羰基）遠吩_4·基、2_(乙基胺基羰基）..， 嘍吩-4-基、2-(異丙基胺基羰基）,塞吩基、(甲氧羰基） 噻吩-4-基、2-羧基嘧吩-4-基、2-(甲氧羰基）嘧吩_5_基、 2-羧基嘧吩-5-基、3-(乙氧羰基）呋喃_5_基、3_羧基呋喃乃_ 基、苯并呋喃-3-基、苯并咪唑-2-基或3-(1,3,4-噚二唑-2- 84199 200400035 基）吱喃-5 -基。 nb 3. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中Rna & R 皆為氫。 4. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中n為〇、1或 2 〇 5. 6. 如申請專利範圍第4項之式（I)化合物，其中η為1或2。 A 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中R3及R4皆 為‘氳： 7 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中R2為經農_ 或氟取代之苯基，或R2為經氯取代之硫苯基。 如申請專利範圍第7項之式（I)化合物，其中R2為3_氯_4_氟 豕基、3,4- 一氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、2-氯ρ塞吩 -5-基或4-氟苯基。 9 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中R7為氫或 甲基。 1〇·如申請專利範圍第9項之式（I)化合物，其中R7為氫。 U·如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中R8為氫或 甲基。 12·如申請專利範圍第11項之式（I)化合物，其中R8為氫。 Ί 2 •如申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其係選自實施例、. 14如申請專利範圍第13項之式（I)化合物，其係選自實施例 1λ 2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 ”、18、19、20、2卜 23、24、25、26、27、28、29、32、 33、34、35、36、38、40、42、43、44、45、46、47、48、 84199 -6 - 200400035 49、50、51、52、53、54、55、56、57λ 58、59、60、61、 62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、74、75 λ 76、 77、78、79、93、95、97、98、99、101、104、106、108、 109、 110、 111、 112、 113、 114、 115、 116、 117、 118、 120 、 139 、 141 、 142 、 146 、 150 、 153 、 154 、 155 、 156 、 157 、 158 、 159 、 160 、 161 、 162 、 163 、 164 、 169 、 170 、 171、181 及 182。 ，· 15.如·申請專利範圍第13項之式（I)化合物，其係選自實施例 4 1、 2、7、8、9、10、11、12、16、18、19、21、24、36、 38、43、44、45、49、50、55、56、57、58、59、60、61、 62、63、66、67、74、75、76、77、78、79、97、99、101、 108、 109、 110、 111、 112、 113、 114、 115、 116、 117、 118 、 153 、 154 、 155 、 157 、 159 、 160 、 161 、 163 、 164 、 169、170、171夂 182。 16如申請專利範圍第π項之式（I)化合物，其係選自實施例一 2、 10、12、16、19、2卜 24、38、50、55、56、57、60、 ，, 61、62、63、74、75、97、108、110、111、112、113、 114 、 115 、 116 、 153 、 155 、 159 、 164 、 169 、 170 、 171及 v 182 ° / 17. 如申請專利範圍第13項之式⑴化合物，其係選自實施例： 2、12、16、19、38、50、55、56、57、60、61、74、75、 97、111、Π3、114、115、116、159、170及 182。 18. —種製備如申請專利範圍第1項定義之式⑴化合物之方 法，該方法包括反應含式（11)化合物與式化合物： 84199 200400035

   Ί

   其中： R1、Υ、R3、R4、R7、R8&R2係如前文對式⑴之定義以 及U為脲生成基； 以及隨後，若有所需，進行下列選擇性步騾之一或多項 步驟： (0將式⑴化合物轉成另一種式⑴化合物； (ii) 去除任何所需保護基； (iii) 製備如此生成之化合物之鹽或溶劑化物。 19，一種製備如申請專利範圍第1項定義之式⑴化合物之方 法，其中R7表示氫，該方法包括反應式（IV)化合物其中R7 為氫與式R^Y-NCO化合物，其中Ri及γ定義如前以及隨 後，若有所需，進行下列選擇性步騾之一或多項步騾： (i) 將式⑴化合物轉成另一種式（I)化合物； (ii) 去除任何所需保護基； (111)製備如此生成之化合物之鹽或溶劑化物。 20. —種製備如申請專利範圍第1項定義之式⑴化合物之方 法，該方法包括反應式（IVM)化合物

   (IVM) 84199 • 8 · 200400035 其中“、一定義如前”加為與樹脂結合、 離去基’例如與聚笨乙烯樹脂結合典型為與梅利： (Memfield)樹脂結合之4-硫苯氧基，與式（11)化合物，^ 及隨後，若有所需，進行下列選擇性步驟一 、 驟： 次夕項步 (l) 將式（I)化合物轉成另一種式⑴化合物； (ii)去除任何所需保護基； (m) 製備如此生成之化合物之鹽或溶劑化物。 21. 22. 23 24. 25. 26. 如申請專範圍第1項定義之式⑴化合物或其生理上可 接受之鹽或落劑化物，其係作為活性治療劑。 如申請專利範圍第1項定義之式⑴化合物或其生理上可 接受（鹽或溶劑化物，其係用於治療發炎疾病例如氣瑞 或鼻炎。 一種如申請專利範圍第1項定義之式（I)化合物或其生理 上可接受之鹽或溶劑化物之用途，其係用於製造治療發 炎病情如氣喘或鼻炎之藥劑。 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第丨項定義之式 ()&物或其生理上可接受之鹽或溶劑化物，以及選擇 性地包含一或多種生理上可接受之稀釋劑或載劑。 如申請專利範圍第24項之醫藥組合物，其係用於治療患 有或懷疑患有發炎症如氣喘或鼻炎之人體或動物體。 一種選自下列組成之表之化合物： [(23)_4-(3-氯_4-氟_爷基）嗎琳_2-基甲基]胺基甲酸第三丁 酯； 84199 200400035 C-[(2S)-4-(3-氯-4-氣-爷基）·嗎琳-2_基]-甲基胺； [(2S)-4-(3_氯-4 -氣-爷基）嗎琳-2-基甲基]胺基甲酸4-硝基 苯酯； 1(5-氯甲基-[1，3,4]崎二唑-2-基甲基）-3-[(2S)_4_(3,4-二氯 卞基）嗎琳-2 -基甲基]脉； {(2S)-4-[l-(3,4-二氟苯基）乙基]嗎啉-2-基甲基}胺基甲酸 4-硝基、苯酯； ， {(23)-4-[1-(3,4-二氟苯基）乙基]嗎啉-2_基甲基}胺基甲酸 ^ 4-硝基苯酯異構物I ; _ / {(2S)-4-[l-(3,4-二氟苯基）乙基]嗎啉-2-基甲基}胺基甲酸 4- 硝基苯酯異構物II ; 0{(23)-4-[1-(3,4-二氟苯基）乙基]嗎淋_2-基}甲基胺二鹽 •酸鹽； {(2S)-4-[l_(3,4_二氟_苯基）_乙基]_嗎琳_2·基甲基}_胺基甲 酸第三丁酯； - . 一、 \ ]^’-(5-{3-[(23)-4-(3,4-二氯-苄基）嗎啉_2-基甲基]脲基甲基} · 吹喃_3_羰基）肼叛酸第三丁酯； H(2S)-4-(3,4_二氯-苄基）嗎啉_2_基甲基]_3_(‘肼基羰基-· 吱喃-2-基甲基）脲鹽酸鹽，以及 , 1- [4-(N’-甲醯基·肼基羰基）呋喃基甲基]-3_[(2S)_4-(3;4: 二氯·苄基）嗎啉-2_基甲基]脲。 27 —種化合物’其係選自下列組成的組群： 2- (5-甲基-[1，3,4]啰二唑基）乙基胺鹽酸鹽； 5- 胺基甲基-Π，3,4]呤二唑羧酸甲基醯胺鹽酸鹽； 200400035 2-胺基甲基喝唑-4-羧酸甲酯； 5 [(2,2,2-二氣-乙酿基胺基）甲基]咬喃幾酸甲酿胺； 5-胺基甲基··呋喃-3_羧酸甲基醯胺； [3-(Nf-乙醯基-肼基）_3_酮基-丙基]胺基甲酸第三丁酯； [2-(5-甲基_[1，3,4]吟二唑-2-基）乙基]胺基甲酸第三丁酯； 5-胺基甲基嘧吩-3-羧酸甲基醯胺； 5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基）甲基]嘧吩_3_羧酸甲醯胺；以及 (5-甲基胺基甲醯基-[1，3,4]吟二唑-2-基甲基）胺基甲酸第 三丁酯。 84199 -11 - 200400035 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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