PT1771155E

PT1771155E - Método e composição para o tratamento da rinite

Info

Publication number: PT1771155E
Application number: PT05742190T
Authority: PT
Inventors: Anders Carlsson; Lena Pereswetoff-Morath
Original assignee: Biolipox Ab
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2005-05-06
Publication date: 2012-05-15
Also published as: CN1984643A; EP1771155A2; EA014752B1; AU2005239866B2; NO20064521L; EA200602092A1; CN103271910A; PL1771155T3; ME01436B; SI1771155T1; DK1771155T3; IL179012A; CN103271910B; AU2005239866A1; MXPA06013121A; HRP20120484T1; CA2536728A1; US20180104238A9; ZA200608407B; RS52311B

Description

ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Método e composição para o tratamento da rinite" Domínio da invenção A presente invenção refere-se a um método para tratar a rinite e a uma composição farmacêutica correspondente.

Antecedentes e a arte prévia

As rinites alérgica e não alérgica são distúrbios comuns que afetam cerca de 30% da população. A rinite tem um impacto considerável na qualidade de vida. Na verdade, crê-se que a rinite afeta a qualidade de vida mais ainda do que, por exemplo, a asma. A febre do feno e a rinite alérgica perene caracterizam-se por espirros, rinorreia, congestão nasal, comichão, conjuntivite e faringite. Na rinite perene, a obstrução nasal crónica é frequentemente proeminente e pode estender-se à obstrução da trompa de Eustáquio.

Os anti-histamínicos orais ou locais são tratamentos de primeira linha e os esteroides nasais são tratamentos de segunda linha para a rinite. Para a maioria dos pacientes, os corticosteroides tópicos e os agentes anti-histamínicos de longa ação proporcionam alívio significativo dos sintomas. Os anti-histamínicos também podem afetar reações de hipersensibilidade que não são imunologicamente mediadas (não IgE), como a rinite não alérgica, a asma induzida por exercício, a urticária ao frio e a hiperreatividade brônquica não específica. O dicloridrato de cetirizina, ácido [2 — {4— [ (4 — clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil}etoxi]acético, é um antagonista dos recetores Hl periféricos da histamina, oral e localmente ativo, potente e de longa ação. A cetirizina é um dos mais utilizados anti-histamínicos de segunda geração no tratamento da rinoconjuntivite e da urticária. É eficaz, bem tolerada e segura quando tomada por via oral numa dose diária de 10 mg. Sedação e boca seca, no entanto, ocorrem como ΕΡ 1 771 155/ΡΤ ο efeitos colaterais em pacientes tratados por via oral. A cetirizina é também aprovada para o tratamento da rinite em crianças.

Os efeitos clínicos principais dos anti-histamínicos incluem a redução de espirros e de rinorreia. No entanto, a redução do bloqueio nasal parece não ser tão significativa. A administração local de anti-histamínicos (tais como a azelastina e a levocabastina) tem vantagens, tais como o início rápido de ação e menos efeitos colaterais. Presentemente, no entanto, o dicloridrato de cetirizina não é um medicamento aprovado para administração local, embora tenha sido administrado dessa forma em ensaios clínicos.

Num ensaio (Francillon C, Pécoud A. Effect of nasal spray of cetirizine in a nasal provocation test with allergen. J Allergy Clin. Immunol. 1993:91, Supl. 2:258 (Resumo)), constatou-se que, após uma provocação alergénica, a pulverização nasal com cetirizina reduzia os sintomas e aumentava o máximo fluxo nasal. Além disso, na asma induzida pelo exercício, observou-se um bom efeito protetor quando uma névoa de cetirizina foi administrada aos pulmões por meio de um nebulizador (Ghosh SK, De Vos C, Mcllroy I, Patel KR. Effect of cetirizine on exercise induced asthma, Thorax 1991 Apr; 46(4), 242-4).

Foi observado um certo efeito nos sintomas quando a cetirizina (presumivelmente como dicloridrato) foi administrada por pulverização nasal a pacientes com rinite alérgica perene. Concentrações de 0,625, 1,25 e 2,5 mg/mL de cetirizina foram pulverizadas três vezes por dia durante duas semanas (Clement P, Roovers MH, Francillon C, Dodion P. Dose-ranging, placebo-controlled study of cetirizine nasal spray in adults with perennial allergic rhinitis, Allergy 1994 Sep; 49(8), 668-72). Os efeitos colaterais mais comuns tinham que ver com ocorrências nasais, embora nenhuma diferença na incidência entre os grupos tratados com placebo e com cetirizina tivesse sido observada. No entanto, os autores deste artigo sugerem que a irritação local teve um efeito adverso na eficácia do tratamento. 3 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Com efeito, devido à irritação da mucosa nasal pela cetirizina, verificou-se ser necessário diminuir a sua exposição imediata na administração nasal. Na Patente Europeia EP 605 203 Bl, refere-se que isto pode ser conseguido pela administração da cetirizina na forma de uma composição com ciclodextrina.

Os lipossomas (também conhecidos como vesiculas lipidicas) são partículas coloidais preparadas a partir de moléculas de lípidos polares derivados de fontes naturais ou por síntese química. Estas estruturas esféricas e fechadas compostas por bicamadas lipidicas curvas são geralmente utilizadas para reter fármacos frequentemente citotóxicos, a fim de reduzir a toxicidade e/ou aumentar a eficácia. Preparações de fármacos ocluídos em lipossomas são frequentemente fornecidas na forma seca (por exemplo, liofilizada), que são posteriormente reconstituídas com uma solução aquosa imediatamente antes da administração. Deste modo, minimiza-se a possibilidade de, por exemplo, um derrame de fármacos citotóxicos numa solução aquosa, e reduz-se o efeito de oclusão dos lipossomas.

Os lipossomas também têm sido empregues para encapsular vários compostos de fármacos para entrega por via nasal, para melhorar a biodisponibilidade, ou como adjuvantes. Entre os fármacos que podem ser referidos constam a vacina antitetânica, insulina, desmopressina e cloridrato de difenidramina (ver Turker et al., Review Article: Nasal Route and Drug Delivery Systems, Pharm. World Sei., 2004; 26, 137-142, bem como as referências aqui citadas), ciprofloxacina, CM3 e salbutamol (ver Desai et al., A Facile Method of Delivery of Liposomes by Nebulization, J. Control. Release, 2002; 84, 69-78) .

Cetirizina ocluída em lipossomas também foi administrada topicamente para se avaliar tanto a atividade anti-histamínica periférica como a absorção sistémica num modelo de coelho (Elzainy et al., Cetirizine from Topical Phosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes, The AAPS Journal, 2004; 6, 1-7. Ver também Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005; 31, 281-291). 4 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ Ο comportamento lipofílico das formas catiónica (em que o anião é cloreto), zwitteriónica e aniónica da cetirizina em sistemas de lipossomas de fosfatidilcolina aquosos e tamponados contendo desde cerca de 1 a 33,5 mg/mL de fosfolípido também foi investigado (Plemper van Balen G et al., Lipophilicity behaviour of the zwitteriónica antihistamine cetirizine in phosphatidylcholine liposomes/water Systems, Pharm. Res. 2001; 18, 694-701). O objetivo do estudo, no qual soluções separadas de lipossomas de fosfatidilcolina de ovo diluída com PBS foram adicionadas a compartimentos separados de células de diálise, era compreender o mecanismo de interação das várias espécies elétricas da cetirizina e de outros fármacos com membranas lipossómicas. Segundo os autores do referido artigo, a forma zwitteriónica da cetirizina, a qual prevalece no intervalo de pH entre cerca de 4 e cerca de 7, e até entre cerca de 3 e cerca de 8, é impedida de entrar na membrana lipossómica quando se dificulta a formação de confórmeros lipofílicos dobrados. Como tal, a cetirizina não fica retida em membranas lipossómicas para entrega do fármaco aos doentes.

Tanto quanto o requerente tem conhecimento, não foi revelado ou sugerido na arte anterior uma composição farmacêutica homogénea compreendendo cetirizina zwitteriónica, um lipossoma lipídico polar e um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável.

Inesperadamente, constatámos que a irritação normalmente associada à administração (por exemplo, nasal) da cetirizina pode ser reduzida pela utilização de uma tal composição.

De acordo com a invenção, proporcionam-se composições farmacêuticas conforme a reivindicação 1, que são adequadas ao tratamento da rinite por administração nasal ou ocular e compreendem cetirizina zwitteriónica, um lipossoma lipídico polar e um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável, composições essas referidas adiante como "as composições da invenção".

Os peritos reconhecerão que a cetirizina zwitteriónica é utilizada nas composições da invenção numa quantidade farmacologicamente eficaz (ver a seguir). O termo "quantidade 5 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ farmacologicamente eficaz" refere-se a uma quantidade de cetirizina capaz de proporcionar ao doente tratado o desejado efeito terapêutico, quer esta seja administrada isoladamente, quer em combinação com outro principio ativo. Esse efeito pode ser objetivo (ou seja, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (ou seja, o indivíduo dá uma indicação de, ou sente, um efeito). O termo "composições farmacêuticas" abrange composições adequadas para utilização na administração direta a mamíferos e especialmente a seres humanos. Neste contexto, o termo abrange formulações que incluem apenas componentes que são considerados na arte como adequados para administração a doentes mamíferos e especialmente humanos. No contexto da presente invenção, o termo também pode significar que as composições da invenção encontram-se sob a forma de um líquido pronto a utilizar, diretamente da prateleira, e que não são uma formulação em que os fármacos estão contidos em lipossomas, requerendo reconstituição pouco tempo antes da administração de modo a evitar fugas de fármaco dos lipossomas para um veículo aquoso.

As composições da invenção são homogéneas. 0 termo "homogéneo" significa que não só as composições da invenção compreendem lipossomas dispersos uniformemente por todo o veículo aquoso, como também o princípio ativo está distribuído por toda a composição numa concentração substancialmente semelhante à do meio aquoso relevante, quer esse meio esteja dentro ou fora das estruturas lipossómicas. Isso significa que a concentração varia em ±50%, tal como cerca de ±40%, preferencialmente cerca de ±30%, mais de preferência cerca de ±20% e de maior preferência cerca de ±10% (ao comparar as concentrações dentro e fora das estruturas lipossómicas) à temperatura ambiente e pressão atmosférica. Os perfis de concentração do fármaco podem ser determinados por técnicas padrão conhecidas pelos especialistas, tais como 31P-NMR. Pode ser empregue, por exemplo, uma técnica padrão de investigação in situ ou uma técnica que envolva a separação da fração lipossómica do veículo aquoso livre e a medição da quantidade/concentração do fármaco associado a cada fração. A separação pode ser levada a cabo por centrifugação, diálise, ultrafiltração ou filtração em gel. 6 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ É preferível que as composições da invenção incluam também um tampão farmaceuticamente aceitável, que possa proporcionar um pH entre cerca de 4 (por exemplo, 4,0) e cerca de 8 (por exemplo, 8,0), de preferência entre cerca de 5 (por exemplo, 5,0) e cerca de 7 (por exemplo, 7,0). Entre os tampões adequados constam aqueles que não interferem com a formação de lipossomas, tais como um fosfato (por exemplo, fosfato dissódico, fosfato dipotássico, di-hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de potássio ou ácido fosfórico mais base), citrato (por exemplo, citrato de sódio ou ácido cítrico mais base) ou tampão de acetato (por exemplo, acetato de sódio ou ácido acético mais base), que seja capaz de manter o pH dentro dos limites atrás especificados. Os tampões podem ser empregues numa quantidade adequada para obtenção dos efeitos atrás mencionados e isto será reconhecido pelos especialistas sem necessidade de ser inventivo. As quantidades adequadas encontram-se, por exemplo, no intervalo de cerca de 1 mg/mL a cerca de 30 mg/ml.

Qualquer sal de cetirizina farmaceuticamente aceitável, bem como a sua forma de base livre, podem ser utilizados no fabrico das composições da invenção. Os sais preferidos incluem sais de cloreto, sais cloridrato (por exemplo, dicloridrato) e, mais especialmente, os sais nitrato de cetirizina e, mais preferivelmente, dinitrato de cetirizina. A quantidade de cetirizina, ou de um seu sal, utilizada na preparação das composições da invenção pode ser estabelecida pelo médico, ou por uma pessoa competente na matéria, em termos da quantidade mais adequada para um determinado doente. É provável que varie com a gravidade do estado a ser tratado, bem como com a espécie, idade, peso, sexo, função renal, função hepática e resposta do paciente específico a ser tratado. No entanto, é preferível que as composições da invenção compreendam cetirizina, ou um seu sal, numa quantidade de cerca de 1 mg/mL a cerca de 30 mg/mL (por exemplo, cerca de 25 mg/mL, tal como cerca de 23 mg/mL) calculada com base na forma zwitteriónica, de preferência numa quantidade de cerca de 5,5 mg/mL a cerca de 22 mg/mL. Uma gama ainda mais preferida é entre cerca de 6 mg/mL e cerca de 15 mg/mL, tal como desde cerca de 8 mg/mL até cerca de 12 mg/ml. 7 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Neste caso, a quantidade total de princípio ativo presente será suficiente para proporcionar uma dose diária de fármaco por unidade de dose no intervalo de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg, tal como desde cerca de 5 mg a cerca de 15 mg, de preferência desde cerca de 7 mg a cerca de 12 mg e de maior preferência desde cerca de 8 mg a cerca de 10 mg. A pessoa competente na matéria reconhecerá que as composições da invenção podem ser administradas uma ou mais vezes por dia, em uma ou mais administrações, para se obter a dose diária atrás referida.

As doses atrás referidas são típicas do caso comum; pode haver, evidentemente, instâncias individuais em que serão necessárias gamas de administração maiores ou menores, e estas estão previstas no âmbito de aplicação da presente invenção. O termo "lipossomas", como bem compreendido pelos peritos na especialidade, inclui uma estrutura composta por uma ou mais esferas concêntricas de bicamadas lipídicas polares separadas por compartimentos de água ou tampão aquoso.

Os lipossomas podem ser obtidos por vários métodos que utilizem solventes, pressão reduzida, sistemas de duas fases, liofilização, ultrassons, etc., descritos, por exemplo, em Liposome Drug Delivery Systems, Betageri G V et al., Technomic Publishing AG, Basileia, Suíça, 1993, cujas revelações pertinentes são incorporadas por referência. O termo "lípido polar", tal como será bem compreendido pela pessoa competente na matéria, abrange qualquer lípido com um grupo principal polar e dois resíduos de ácidos gordos, e que seja capaz de formar lipossomas.

Os lípidos polares, tais como os descritos a seguir, podem ser de origem natural e/ou sintética/semissintética. Misturas de lípidos polares naturais e sintéticos/semissintéticos também podem ser empregues nas composições da invenção.

Os lípidos polares que podem ser utilizados nas composições da invenção, portanto, podem-se basear em, por 8 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ exemplo, fosfolípidos e em especial em fosfatidilcolina (PC) , fosfatidilglicerol (PG) , fosfatidilinositol (PI), ácido fosfatidico (PA), fosfatidilserina (PS) ou suas misturas.

Os fosfolípidos que podem ser empregues nas composições da invenção compreendem grupos polares e não polares ligados a uma estrutura primária com grupos hidroxilo, tal como o glicerol.

Os fosfolípidos também podem ser representados pela fórmula geral I

O

na qual Ri e R2 representam independentemente um grupo alquilo, saturado ou insaturado (por exemplo, alcenilo), de cadeia linear ou ramificada, com entre 7 e 23 átomos de carbono, preferencialmente entre 11 e 19 átomos de carbono; e R3 representa um grupo de ligação de amida ou éster, tal como -CH2-CH(OH)-CH2OH (fosfatidilglicerol), -CH2-CH2-N (CH3) 3 (f osf atidilcolina) , -CH2-CH2-NH2 (fosfatidiletanolamina) , -H (ácido fosfatidico), ou -CH2-CH (NH2)-COOH (fosfatidilserina) . 0 fosfolípido pode ser de origem natural. Os fosfolipídios naturais são preferencialmente lípidos membranares derivados de várias fontes tanto de origem vegetal (por exemplo, colza, girassol, etc., ou, de preferência, soja) como de origem animal (por exemplo, gema de ovo, leite de bovino, etc.). Os fosfolípidos de soja, uma fonte importante de fosfolípidos vegetais, são normalmente obtidos de subprodutos (ou seja, lecitinas) da refinação do óleo de soja bruto pelo processo de degomagem. As lecitinas são transformadas e purificadas por meio de operações físicas unitárias tais como fracionamento e/ou cromatografia. Outros fosfolipídios podem ser obtidos, por exemplo, pressionando 9

ΕΡ 1 771 155/PT várias sementes e grãos adequados, seguido por extração com solventes e, em seguida, processamento adicional conforme descrito atrás. Os fosfolipidos de origem natural incluem, por exemplo, os fosfolipidos que se encontram disponíveis sob as marcas Lipoid S75, Lipoid S100 e Lipoid S75-3N (Lipoid GmbH, Alemanha), que consistem todos em misturas de vários fosfolipidos diferentes encontrados na soja.

Em alternativa, os fosfolipidos podem ser de origem sintética ou semissintética (ou seja, preparados por síntese química). Pode, por exemplo, utilizar-se uma abordagem sintética química de várias etapas para se obter os intermediários fosfolipídicos importantes, 1,2-diacilglicerol, de (S)-1,2-isopropilidenoglicerol, o último proporcionando a estrutura primária de glicerol característica dos fosfolipidos. Fosfolipidos 1,2-diacetilados podem depois ser obtidos quando o correspondente grupo principal polar é ligado por síntese química ao intermediário 1,2-diacilglicerol. Em geral, no entanto, a origem do glicerol e dos ácidos gordos utilizados nas várias etapas pode ser natural e sintética. Os fosfolipidos sintéticos e/ou semissintéticos que podem ser dados como exemplo incluem dilaurilfosfatidilcolina (DLPC), dimiristolfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dilaurilfosfatidilglicerol (DLPG), dimiristolfosfatidilglicerol (DMPG), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC) e dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG). 0 lipido polar pode alternativamente compreender ou, de preferência, consistir de um glicolípido. No contexto da presente invenção, o termo "glicolípido" designa um composto com um ou mais resíduos monossacarídicos ligados por uma ligação glicosídica a uma fração hidrofóbica, tal como um acilglicerol, um esfingoide ou uma ceramida (N-acilesfingoide).

Um glicolípido pode ser um glicoglicerolípido. No contexto da presente invenção, o termo "glicoglicerolípido" designa um glicolípido com um ou mais resíduos de glicerol. De acordo com um aspeto preferido da invenção, o glicoglicerolípido compreende ou consiste de galactoglicerolípido, mais de preferência de digalactosildiacilglicerol, da Fórmula Geral II, 10 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

na qual Ri e R2 são como definidos anteriormente.

Alternativamente, o glicolípido pode ser um glicoesfingolípido. No contexto da presente invenção, o termo "glicoesfingolípido" designa um lípido que contém pelo menos um resíduo monossacarídico e quer um esfingoide ou uma ceramida. O termo pode assim incluir glicoesfingolípidos neutros, como mono e oligoglicosilesfingoides, bem como oligo e, mais de preferência, monoglicosilceramidas. O termo compreende também glicoesfingolípidos ácidos tais como sialoglicoesfingolípidos, uronoglicoesfingolípidos, sulfoglicoesfingolípidos, fosfoglicoesfingolípidos e fosfonoglicoesfingolípidos. O glicoesfingolípido pode ser ceramida, mono-hexosilceramida, di-hexosilceramida, esfingomielina, lisoesfingomielina, esfingosina ou uma sua mistura. De preferência, o glicoesfingolípido é esfingomielina ou produtos dela derivados. O teor de esfingomielina é de

preferência estabelecido por métodos cromatográficos. A esfingomielina pode ser extraída do leite, de preferência leite de bovino, cérebro, gema de ovo ou eritrócitos do sangue animal, de preferência de ovinos. Para que não surjam quaisquer dúvidas, os esfingolípidos sintéticos e semissintéticos estão compreendidos pela invenção. O glicolípido pode alternativamente ser um glicofosfatidilinositol. No contexto da presente invenção, o termo "glicofosfatidilinositol" designa um glicolípido tendo sacáridos ligados glicosidicamente à fração inositol de fosfatidilinositóis.

Entre os glicolípidos preferidos consta o digalactosildiacilglicerol (DGDG). 11 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Os lípidos polares preferidos (como os fosfolípidos) são aqueles que expandem em água a um grau mensurável e/ou aqueles que são capazes de formar lipossomas espontaneamente.

Caso o lípido polar (por exemplo, fosfo-) não expanda espontaneamente na água, o perito reconhecerá, no entanto, que é possível obter lipossomas adicionando um lípido mais polar, expansível (por exemplo, fosfo-), como um lípido aniónico (por exemplo, fosfo-, por exemplo, fosfatidilglicerol). A formação de lipossomas pode ser levada a cabo acima de cerca de 0 °C (por exemplo, temperatura ambiente) se a temperatura de transição de fase das cadeias acilo (fusão de cadeias; cristais de gel para líquido) for inferior ao ponto de congelação da água.

Seja qual for a substância lipídica polar (ou uma sua combinação) utilizada, as quantidades/concentrações de lípido(s) totais adequadas empregues na preparação de uma composição da invenção situam-se na faixa de cerca de 10 mg/mL a cerca de 120 mg/mL. As composições da invenção que podem ser referidas incluem aquelas em que, quando o lípido polar compreende um fosfolípido (quer em combinação com outro lípido ou de outra forma), a quantidade de fosfolípido(s) na composição é de aproximadamente 10 mg/mL (por exemplo, cerca de 17 mg/mL, tal como desde cerca de 20 mg/mL) até cerca de 120 mg/mL, mais de preferência desde cerca de 25 mg/mL (por exemplo, cerca de 35 mg/mL) até cerca de 100 mg/mL (por exemplo, cerca de 70 mg/mL, tal como cerca de 50mg/mL, por exemplo, cerca de 40mg/mL).

As composições da invenção também poderão incluir um antioxidante, como α-tocoferol, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, monotioglicerol, ácido propiónico, gaiato de propilo, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, sulfito de sódio, ácido tartárico ou vitamina E.

De acordo com a invenção, pode ser utilizado um agente quelante para reduzir a oxidação do fosfolípido e/ou da cetirizina catalisada por iões metálicos. São exemplos de 12

ΕΡ 1 771 155/PT agentes quelantes úteis o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), o ácido etilenodiaminotriacético e o ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA). Também é possível recorrer a outros agentes que protejam contra a oxidação a composição da invenção e, em particular, quaisquer resíduos de ácidos gordos insaturados que possam estar presentes nela. A composição da invenção pode incluir um ou mais conservantes. Exemplos de conservantes comuns para composições farmacêuticas líquidas são cloreto de benzalcónio, ácido benzóico, BHA, butilparabeno, clorobutanol, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol ou álcool feniletílico.

Para manter a composição da invenção no seu local de aplicação, esta pode também incluir um agente de aumento de viscosidade como, por exemplo, polímeros hidrofílicos como o polietilenoglicol, ou derivados de polivinilpirrolidona reticulada e/ou de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose. Os agentes de aumento de viscosidade também podem funcionar como coloides protetores para estabilizar fisicamente a composição da invenção antes da administração.

As composições da invenção também podem incluir aromas (por exemplo, pó de limão, mentol ou hortelã-pimenta) e/ou edulcorantes (por exemplo, neo-hesperidina).

As composições da invenção podem igualmente incluir agentes modificadores de tonicidade, tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerol, glicose, dextrose, sacarose, manitol, etc.

Aditivos opcionais, incluindo agentes tampão, conservantes, agentes de aumento de viscosidade, antioxidantes, agentes modificadores de tonicidade e agentes quelantes devem ser selecionados de acordo com a sua identidade e as quantidades utilizadas, tendo presente que o seu efeito prejudicial na estabilidade dos lipossomas deve ser minimizado. Isto pode ser estabelecido para cada agente específico por testes simples, que são bem conhecidos pelos peritos. As quantidades adequadas destes ingredientes situam- 13 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ se, no entanto, no intervalo de cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 10 mg/ml.

Proporciona-se igualmente um processo para a preparação das composições da invenção. Inesperadamente, nós constatámos que os lipossomas podem ser preparados pela expansão direta de lipidos polares em meio aquoso, sem a adição de quaisquer outros excipientes tais como tensioativos e/ou lipidos carregados, etc., os quais são normalmente necessários.

De acordo com um outro aspeto da invenção, proporciona-se um processo de acordo com a reivindicação 41, para a preparação de uma composição da invenção, cujo processo compreende: (a) proporcionar um lipido polar ou uma mistura de lipidos polares que expande em meio aquoso; (b) proporcionar uma solução aquosa de cetirizina; (c) sob agitação, adicionar o lipido polar ou a mistura à solução aquosa, formando assim uma preparação de lipossomas de cetirizina; (d) ajustar opcionalmente o pH da preparação para um valor desejado, no intervalo desde cerca de 4 (por exemplo, 4,0) até cerca de 8 (por exemplo, 8,0), preferencialmente desde cerca de 5 (por exemplo, 5,0) até cerca de 7 (por exemplo, 7,0), pela adição de um ácido ou de uma base (por exemplo, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio, numa concentração adequada (por exemplo, 1M)); (e) adicionar opcionalmente solução tampão ou, de preferência, água ou soro fisiológico à preparação para obter um volume final desejado; e (f) homogeneizar a preparação para obter a referida composição farmacêutica.

As soluções/líquidos podem ser purgados com azoto ou árgon numa fase adequada do referido processo, quando e conforme for apropriado. 14 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

No contexto da presente invenção, um lípido pode ser considerado expansível em meio aquoso se, ao ser posto em contacto com um tal meio, expandir a um grau mensurável.

De preferência, podem ser adicionados tampões à solução aquosa do fármaco (e/ou o fármaco pode ser adicionado a uma solução tampão aquosa) antes da adição do lípido. Isto não obstante o efeito tampão inerente da cetirizina zwitteriónica, como a pessoa competente na especialidade reconhecerá. A formação dos lipossomas da invenção pode ser facilitada pela expansão espontânea do lípido polar em água, em que se forma uma fase cristalina líquida lamelar com um teor máximo de água de cerca de 35% em peso ou superior, dependendo da natureza do lípido polar. Dependendo do lípido ou da mistura de lípidos usados e outras condições, a formação espontânea de lipossomas pode ser alcançada quando se adiciona excesso de água a esta fase lamelar. Se não houver formação espontânea, a formação de lipossomas pode ocorrer por dispersão mecânica (ou seja, no passo de homogeneização (f) do processo anterior) da fase líquida cristalina lamelar, em excesso de água. Métodos de homogeneização/dispersão incluem mistura mecânica vigorosa, por exemplo, por meio de um Ultra Turrax® (Jankel & Kuhnke, Alemanha). Vibração, aplicação de vórtice e rolamento podem também ser executadas como parte da etapa de homogeneização do processo referido.

Uma distribuição de tamanho homogénea dos lipossomas da invenção pode ser desejável e pode ser obtida por extrusão através de um filtro de membrana, tal como um feito de policarbonato, com um tamanho de poro de aproximadamente 100 nm. Os filtros de membrana podem ser obtidos de Avestin Inc., Canadá.

Um tamanho médio reduzido de lipossoma e uma distribuição de tamanho de lipossoma apertada pode preferencialmente ser obtida sujeitando a dispersão lipossómica a homogeneização de alta pressão com um homogeneizador adequado (Rannie 4PV, tipo 7,30 VH, Rannie AS, Dinamarca), por exemplo, entre cerca de 30 MPa (300 bar) e cerca de 100 MPa (1000 bar), tal como entre 15 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ cerca de 40 MPa (400 bar) e cerca de 90 MPa (900 bar), por exemplo, entre cerca de 50 MPa (500 bar) e cerca de 80 MPa (800 bar), durante entre cerca de 4 e cerca de 8 ciclos (por exemplo, 7, tal como 6 ciclos).

Inesperadamente, constatámos que a presença de cetirizina resulta na redução do tamanho de lipossoma. Lipossomas mais pequenos têm geralmente a vantagem de serem fisicamente mais estáveis e, devido à sua maior proporção de área superficial/volume, são mais facilmente reabsorvidos pela mucosa. O diâmetro do lipossoma em composições da invenção é de preferência inferior a cerca de 200 nm (por exemplo, entre cerca de 40 e cerca de 100 nm) , conforme medido por difração laser ou dispersão dinâmica de luz, por exemplo, conforme descrito a seguir.

Além disso, o processo atrás referido para a preparação das composições da invenção não requer normalmente o tratamento convencional com solventes orgânicos, como clorofórmio ou diclorometano. No entanto, se forem utilizados dois ou mais lipidos membranares, pode ser apropriado e/ou necessário tratá-los com um solvente orgânico antes da adição do solvente aquoso. Por exemplo, os lipidos podem ser dissolvidos num solvente volátil ou mistura de solventes voláteis, tais como clorofórmio ou clorofórmio/metanol. A solução pode depois ser depositada na superfície de um balão de fundo redondo e o solvente ser removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. Um excesso de volume de tampão aquoso contendo o fármaco pode depois ser adicionado à película seca e delgada de lipidos, que pode então expandir para formar lipossomas.

As composições da invenção são úteis no tratamento de qualquer estado para o qual a cetirizina é indicada, incluindo a rinite. Subentende-se que o termo "rinite" inclui qualquer irritação e/ou inflamação do nariz, alérgica ou não alérgica, incluindo rinite sazonal (por exemplo, causada por agentes exteriores tais como pólen e febre do feno) e/ou rinite perene (por exemplo, causada por ácaros da poeira e fungos (bolor) interiores, etc), bem como os seus sintomas. 16 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

De acordo com um outro aspeto da invenção, proporciona-se um método para o tratamento da rinite que compreende a administração (por exemplo, nasal) de uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma composição da invenção a uma pessoa que sofre de, ou é suscetível, a esse distúrbio.

Para que não surjam quaisquer dúvidas, o termo "tratamento" inclui tanto o tratamento terapêutico, como o tratamento sintomático, a profilaxia ou o diagnóstico de um estado clínico.

As composições da invenção podem ser administradas por meio de um pulverizador nasal, gotas nasais e/ou colírios. Também é possível administrar as composições da invenção aos pulmões, na forma de uma névoa fina, por nebulização. Para administração nasal, qualquer dispositivo moderno adequado que produza sprays a partir de dispersões aquosas lipossómicas pode ser usado.

Onde quer que a palavra "cerca de" seja aqui utilizada no contexto de dimensões (por exemplo, valores de pH, tamanhos, temperaturas, pressões, etc.) e de quantidades (por exemplo, quantidades, pesos e/ou as concentrações dos componentes individuais numa composição, ou de um componente de uma composição, proporções de fármaco dentro/fora das estruturas lipossómicas, doses absolutas de princípio ativo, etc.), será reconhecido que estas variáveis são aproximadas e, como tal, podem variar ±10% em relação aos números aqui especificados.

As composições da invenção, bem como o processo referido que pode ser empregue para a sua preparação, têm as vantagens atrás mencionadas. Em especial, as composições da invenção podem reduzir a incidência de efeitos colaterais inconvenientes (e em particular a irritação) que normalmente são observados com, por exemplo, formulações de cetirizina administradas por via nasal.

As composições da invenção são fáceis de fabricar e permitem a produção de formulações à base de lipossomas numa forma pronta para utilização, evitando a necessidade de reconstituição antes de administração. 17 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

As composições da invenção podem também ter a vantagem de poder ser preparadas por processos farmacêuticos estabelecidos e de empregar materiais que são aprovados para uso em alimentos ou em produtos farmacêuticos ou de estatuto regulamentar semelhante.

As composições da invenção também podem ter a vantagem de ser mais eficazes, menos tóxicas, de atuação mais prolongada, mais potentes, com menos efeitos colaterais, mais facilmente absorvidas e/ou ter um melhor perfil farmacocinético e/ou outras propriedades farmacológicas, fisicas ou quimicas úteis em relação a composições farmacêuticas conhecidas na arte prévia, seja para uso no tratamento da rinite ou de outra forma. A invenção é ilustrada através dos exemplos a seguir. Exemplo 1

Tabela 1 Formulação

Dinitrato de cetirizina* 22,2 g Fosfolipido (de soja**) 70, 0 g Fosfato dissódico, di-hidratado, Na2HP04.2H20 21,3 g Di-hidrogenofosfato de potássio, KH2P04 11, 0 g Ácido cloridrico 1M e/ou hidróxido de sódio 1M até pH 7, 0 Água para injeção até 2,0 L *) Sólido branco cristalizado em THF/acetonitrilo/água 2:1:0,28. Obtido a partir de dicloridrato de cetirizina comercialmente disponível por neutralização da base livre com ácido nítrico. **) Lipoid S75, Lipoid GmbH, Alemanha

Procedimento geral. Para pesos e volumes ver Tabela 1. Uma solução tampão foi preparada dissolvendo os agentes tampão fosfato dissódico di-hidratado (Na2HP04.2H20) e di-hidrogeno-fosfato monopotássico (KH2P04) em 1600 mL de água (80% do volume total) num balão volumétrico de 2000 mL. A quantidade pesada de principio ativo foi adicionada à solução tampão e dissolvida por agitação com um agitador magnético, seguido da adição de 100 mL de hidróxido de sódio 1M aquoso. O 18 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ fosfolípido foi pesado separadamente e adicionado à solução de cetirizina. A agitação continuou até se formar uma suspensão bem dispersa, cujo pH foi ajustado a pH 7,010,1 com NaOH 1,0 M ou HC1 1,0 Μ. O volume da preparação foi então perfazido para o volume final de 2000 mL. A preparação foi transferida para um recipiente de vidro de 5 L equipado com um homogeneizador Ultra Turrax® T25 (Jankel & Kiihnke, Alemanha) . A homogeneização foi realizada a 22 000 rpm, durante 3x2 minutos, interrompidos por periodos de repouso de 10 minutos. Aliquotas de 10 mL da composição assim obtida foram removidas da dispersão agitada e transferidas para frascos de vidro aos quais pulverizadores (VP7 ou VP7D; Valois S.A., França) foram cravados ou enroscados após o enchimento. A composição mexida, bem como as aliquotas da composição nos frascos, foram protegidas contra a luz.

Constatou-se que a aplicação de ultrassons reduzia ainda mais o tamanho médio de partícula. Neste método, os frascos com as composições homogeneizadas foram colocados num banho de ultrassons durante 2 x 10 minutos, ao fim dos quais a aparência das amostras era quase límpida em comparação com a composição opaca obtida com a homogeneização por Ultra-Turrax®.

Os métodos de redução do tamanho de partícula atrás referidos estão comparados na Tabela 2. A distribuição granulométrica foi determinada por difração laser (Mastersizer 2000, Malvern Instrument, Reino Unido). Um método baseado na teoria de Fraunhofer foi usado para calcular o tamanho das partículas das amostras homogeneizadas a alta velocidade, enquanto um método baseado na teoria de MIE (2,50/0,001) foi empregue para calcular o tamanho das partículas da amostra adicionalmente sujeita a ultrassons.

Tabela 2

Redução do tamanho de partícula

Tratamento Tamanho médio de partícula(nm) Homogeneização a alta velocidade 940 Homogeneização a alta velocidade + ultrassons 162 19 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Exemplo 2

Tabela 3 Composição

Dinitrato de cetirizina 2,22 g Fosfolípido (soja; Lipoid S75; Lipoid GmbH, Alemanha) 7,00 g Ácido cítrico anidro 3,84 g Hidróxido de sódio sólido 1,67 g Ácido ascórbico 0,20 g EDTA sódico 0,20 g HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,0 Água para injeção até 200 mL

Procedimento geral. Para pesos e volumes ver a Tabela 3. Uma solução tampão foi preparada dissolvendo ácido cítrico anidro e hidróxido de sódio sólido em 160 mL de água (80% do volume total) num balão volumétrico de 200 mL. A quantidade pesada do princípio ativo foi adicionada e dissolvida por agitação com um agitador magnético. O fosfolípido foi pesado separadamente e adicionado à solução de cetirizina. Agitação continuou até se formar uma suspensão bem dispersa, o pH foi ajustado a 5,0 ± 0,1 com NaOH 1,0 M e/ou HC1 1,0 Μ. O volume da preparação foi então perfazido para o volume final de 200 mL. A preparação foi transferida para um homogeneizador de alta pressão (Rannie APV, tipo 7.30 VH, Rannie AS, Dinamarca) e homogeneizada a 500-800 bar durante 5 ciclos. Alíquotas da composição assim obtida foram retiradas do vaso de recolha e transferidas para frascos de vidro.

Exemplo 3

Na Tabela 4, um método de redução do tamanho de partícula de homogeneização a alta pressão conforme descrito no Exemplo 2 é comparado com homogeneização a alta velocidade (homogeneizador Ultra Turrax®, Jankel & Kuhnke, Alemanha). A composição utilizada foi a do Exemplo 1. A distribuição granulométrica foi determinada por dispersão dinâmica de luz (Zetasizer 4, Malvern Instruments, Reino Unido) a um ângulo de 90° e à temperatura ambiente, utilizando uma célula de 20 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ determinação do tamanho ZET5104 e um modo de análise Auto:CONTIN.

Tabela 4

Redução do tamanho de partícula

Tratamento Cetirizina (mg/mL) Tamanho médio Z (nm) Homogeneização a alta velocidade 11, 1 282 Homogeneização a alta pressão, 500 bar 11, 1 77 Homogeneização a alta pressão, 800 bar 11,1 50 Homogeneização a alta pressão, 500 bar 0 130 Homogeneização a alta pressão, 800 bar 0 121

Os métodos utilizados na preparação destas composições típicas foram adaptados para a preparação dos exemplos adicionais que se seguem.

Exemplo 4

Dinitrato de cetirizina 5, 6 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S75; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg Fosfato dissódico di-hidratado, Na2HP04.H20 10,7 mg Di-hidrogenofosfato de potássio, KH2P04 5,5 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 7,0 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 5

Dinitrato de cetirizina 22,2 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S75, Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg, Fosfato dissódico di-hidratado, Na2HP04 H20 10,7 mg Di-hidrogenofosfato de potássio, KH2P04 5,5 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 7,0 Agua para injeção até 1 mL 21 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Exemplo 6

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S75; Lipoid GmbH, Alemanha) 70,0 mg Fosfato dissódico di-hidratado, Na2HP04.H20 10,7 Di-hidrogenofosfato de potássio, KH2P04 5,5 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 7,0 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 7

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (dioleoilfosfatildicolina*) 35,0 Fosfato dissódico, di-hidratado; Na2HP04.2H20 10,7 Di-hidrogenofosfato de potássio, KH2P04 5,5 HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 7,0 Água para injeção até 1 mL *DOPC, Larodan Fine Chemicals, Suécia

Exemplo 8

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (dioleoilfosfatidilglicerol*) 35,0 mg Fosfato dissódico, di-hidratado, Na2HP04.2H20 10,7 mg Di-hidrogenofosfato de potássio, KH2P04 5,5 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 7,0 Água para injeção até 1 mL

*DOPG, Avanti Polar Lipids, AL, EUA

Exemplo 9

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Galactolípido (digalactosildiacilglicerol*) 35,0 mg Fosfato dissódico di-hidratado, Na2HP042H20 10,7 mg Di-hidrogenofosfato de potássio, KH2P04 5,5 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 7,0 Água para injeção até 1 mL DGDG, Larodan Fine Chemicals, Suécia 22 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Exemplo 10

Teste de irritação nasal num modelo de cão

Dinitrato de cetirizina (5,6 mg/mL, 11,1 mg/mL e 22,2 mg/mL nas composições dos Exemplos 1, 4 e 5 respetivamente; agitado por vibração ao invés de homogeneização a alta velocidade ou alta pressão) foi administrado duas vezes por dia, durante 14 dias, a cães Beagle macho, com quatro cães por grupo (5-6 meses de idade, pesando 10,1-14,2 kg). Os sinais clínicos e os pesos corporais foram monitorizados ao longo do estudo. Uma autópsia foi realizada e a cavidade nasal foi recolhida e processada (fixada, descalcifiçada e corada com hematoxilina e eosina). Quatro secções da cavidade nasal foram avaliadas microscopicamente, abrangendo os epitélios escamoso, ciliado respiratório e olfativo. Não se observaram sinais clínicos relacionados com o tratamento durante o período de administração. O aumento médio de peso corporal durante o período de administração foi normal. O exame macroscópico e microscópico da cavidade nasal e as preparações da mucosa nasal não revelaram quaisquer sinais de irritação da mucosa ou outra alteração.

Exemplo 11

Teste de irritação ocular num modelo de coelho

As propriedades potenciais de irritação das composições da invenção também foram avaliadas num ensaio de irritação ocular em coelhos fémeas brancos (albino) da Nova Zelândia, com peso entre 2,8 a 3,4 kg e 3 coelhos por tratamento. As concentrações de dinitrato de cetirizina investigadas foram 5,6 mg/mL, 11,1 mg/mL e 22,2 mg/mL na composição do Exemplo 1. Colocou-se 0,1 mL da composição no olho esquerdo de cada coelho. O olho direito serviu como controlo não tratado. Os olhos foram examinados antes do tratamento e às 1, 24, 48 e 72 horas após o tratamento. A reação ocular ao tratamento foi classificada de acordo com um sistema de pontuação numérico subjetivo. Sinais de irritação conjuntival (vermelhidão) foram observados em dois coelhos no grupo que recebeu a composição com 22,2 mg/mL de dinitrato de cetirizina. No primeiro coelho, uma pontuação de 2 (cor difusa, carmesim, vasos sanguíneos 23

ΕΡ 1 771 155/PT individuais pouco perceptiveis) numa escala graduada de 0 a 3 foi observada uma hora após o tratamento. No segundo coelho, uma pontuação de 1 (alguns vasos sanguíneos hiperémicos) numa escala até 4 foi observada ao fim de 24 h. Em ambos os casos, a vermelhidão não estava presente nas observações subsequentes e, como tal, foi considerada reversível. Não se observaram outros sinais de irritação ocular em nenhum dos animais.

Exemplo 12

Teste de irritação nasal

Uma dose única (110 pL em cada narina) de dinitrato de cetirizina (11,1 mg/mL) foi administrada a cinco voluntários saudáveis, em quatro sessões, com uma entre quatro formulações (I-IV; ver pormenores na Tabela 5) em cada sessão. As Formulações I, II e III eram formulações dos exemplos anteriores, enquanto a formulação IV de referência não era uma formulação da invenção. O objetivo do teste era investigar a redução da irritação alcançada pela formulação de lipossomas em comparação com a solução tampão simples. Foi também estudada a influência do tamanho de partícula e da razão de fosfolípido para cetirizina.

Tabela 5

Formulações de dinitrato de cetirizina utilizadas nos testes de irritação nasal

Formulação Composição mg fosfolípido por mL veículo Características* I Exemplo 1 35 Homogeneizado a alta velocidade II Exemplo 1 35 Homogeneizado a alta velocidade + ultrassons III Exemplo 6 70 Homogeneizado a alta velocidade + ultrassons IV Referência zero; tampão de fosfato Solução tampão aquosa simples *Refira-se à Tabela 2 A pontuação referente aos sintomas nasais foi determinada aos 1, 10, 30 minutos após administração. A pontuação dos 24 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ sintomas nasais incluiu as seguintes variáveis: congestão nasal, rinorreia, comichão/espirros, sensação de ardor/dor e sabor. Estes sintomas foram pontuados pelos indivíduos de acordo com a escala de sintomas "não - ligeiro - moderado -grave" (0 a 3) . Os resultados são apresentados como pontuação total, adicionando as pontuações de todos os cinco indivíduos (pontuação máxima de 15) .

As formulações de fosfolípido foram melhor toleradas do que a solução tampão simples. Os lipossomas de menor tamanho pareciam ter certa vantagem. O desconforto ligeiro relatado por todos os indivíduos ao fim de 1 minuto havia praticamente desaparecido ao fim de 10 minutos para as duas formulações (II e III) com o tamanho de partícula reduzido por ultrassons. Em contraste, o desconforto ligeiro inicial atribuído à Formulação I persistia ao fim de 10 minutos. O aumento da razão de fosfolípido para cetirizina não melhorou o desempenho da formulação.

Tabela 6

Teste de irritação nasal em voluntários saudáveis 1 minuto pós-administração Formulação Congestão Rinorreia Comichão/ Espirros Ardor/ Dor Sabor PONTUAÇÃO TOTAL I 0 3 1 6,5 1 11, 5 II 0 1 1 6 0 8 III 0 0 1 5,5 0 6, 5 IV 0 6 2 14,5 2 24, 5 10 minutos pós-administração Formulação Congestão Rinorreia Comichão/ Espirros Ardor/ Dor Sabor PONTUAÇÃO TOTAL I 0 1 1 6 4 12 II 0 0 0 2 2 4 III 0 0 1 1 4,5 6, 5 IV 0 1 1 8 3 13 30 minutos pós-administração Formulação Congestão Rinorreia Comichão/ Espirros Ardor/ Dor Sabor PONTUAÇÃO TOTAL I 0 0 1 1 3 5 II 0 0 1 0 0 1 III 0 0 0 1 1 2 IV 0 0 0 1,5 1 2,5 25 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Exemplo 13

Teste de irritação nasal

Uma dose única (110 yL em cada narina) de dinitrato de cetirizina (11,1 mg/mL) foi administrada a quatro voluntários saudáveis, em quatro sessões, com uma das quatro formulações (I-IV; ver pormenores na Tabela 7) em cada sessão. O objetivo do teste era investigar a capacidade irritativa das formulações, com diferentes lipidos de membrana, tanto de origem natural, como sintética.

Tabela 7

Formulações de dinitrato de cetirizina usadas nos testes de irritação nasal

Formulação Composição Lipidos membranares I Exemplo 1 Lipoid S75 Natural II Exemplo 7 Dioleoilfosfatidilcolina (DOPC) Sintético III Exemplo 8 Dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG) Sintético IV Exemplo 9 Digalactosildiacilglicerol (DGDG) Natural A pontuação referente aos sintomas nasais foi determinada aos 1, 10, e 30 minutos após a administração. A pontuação dos sintomas nasais incluiu as seguintes variáveis: congestão nasal, rinorreia, comichão/espirros, sensação de ardor/dor e gosto. Estes sintomas foram pontuados pelos individuos de acordo com a escala de sintomas "não - ligeiro - moderado -grave" (0 a 3) . Os resultados são apresentados como pontuação total, adicionando as pontuações de todos os quatro individuos (pontuação máxima de 12).

As formulações que continham DOPC e DOPG foram muito bem toleradas, com praticamente nenhuma menção de qualquer tipo ao fim de 1 minuto. Aos 10 minutos, havia ainda uma tendência de melhor tolerabilidade destas duas formulações em comparação com os lipidos membranares de origem natural. 26 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Tabela 8

Teste de irritação nasal em voluntários saudáveis 1 minuto pós-administração Formulação Congestão Rinorreia Comichão/ Espirros Ardor/ Dor Sabor PONTUAÇÃO TOTAL I 0 1 1 3 2 7 II 0 1 0 1 0 2 III 1 0 1 0 0 1 IV 0 1,5 2 2 4 9,5 10 minutos pós-administração Formulação Congestão Rinorreia Comichão/ Espirros Ardor/ Dor Sabor PONTUAÇÃO TOTAL I 0 1 0 2 3 6 II 0 0 0 1 2 3 III 0 0,5 0,5 1 2 4 IV 0, 5 0,5 0 1 4 6 30 minutos pós-administração Formulação Congestão Rinorreia Comichão/ Espirros Ardor/ Dor Sabor PONTUAÇÃO TOTAL I 1 0 0 0 0 1 II 0 0 0 0 0 0 III 0 0 1 0 1 2 IV 0 0 0 0 0 0

Os exemplos a seguir foram realizados de acordo com procedimentos semelhantes aos descritos anteriormente.

Exemplo 14

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolipido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 15

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolipido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 50,0 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL 27 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Exemplo 16

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg EDTA 0, 1 mg Acido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 17

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg Cloreto de benzalcónio 0, 1 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 18

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg Metilparabeno 1, 8 mg Propilparabeno 0,2 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 19

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg Hidroxitolueno butilado (BHT) 0, 1 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL 28 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Exemplo 2 0

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 23,3 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S75-3 N; Lipoid GmbH, Alemanha) 11,7 mg Acido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 21

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 11,7 mg Fosfolípido (DMPC; Lipoid GmbH, Alemanha) 23,3 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 22

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 17,5 mg Fosfolípido (DMPC; Lipoid GmbH, Alemanha) 17,5 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 23

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 23,3 mg Fosfolípido (DMPC; Lipoid GmbH, Alemanha) 11,7 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL 29 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Exemplo 24

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg Hidroxipropilmetilcelulose (Metolose 60SH-50) 1, 0 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 25

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg Polietilenoglicol (Macrogol 6000) 1, 0 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 26

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg Cloreto de benzalcónio 0, 1 mg Hidroxitolueno butilado (BHT) 0, 1 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 27

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg Cloreto de benzalcónio 0, 1 mg Hidroxitolueno butilado (BHT) 0, 1 mg Hidroxipropilmetilcelulose (Metolose 60SH-50) ET> £ o \—1 Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL 30 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Exemplo 28

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 17,5 mg Fosfolípido (DMPC; Lipoid GmbH, Alemanha) 17,5 mg Cloreto de benzalcónio 0, 1 mg Hidroxitolueno butilado(BHT) 0, 1 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 29

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 23,3 mg Fosfolípido (DMPC; Lipoid GmbH, Alemanha) 11,7 mg Cloreto de benzalcónio 0,1 mg Hidroxitolueno butilado(BHT) 0, 1 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 30

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 23,3 mg Fosfolípido (DMPC; Lipoid GmbH, Alemanha) 11,7 mg Cloreto de benzalcónio 0, 1 mg Hidroxitolueno butilado(BHT) 0,1 mg Polietilenoglicol (Macrogol 6000) 10 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL 31 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Exemplo 31

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 29,2 mg Fosfolípido (DMPC; Lipoid GmbH, Alemanha) 5,8 mg Cloreto de benzalcónio 0, 1 mg Hidroxitolueno butilado(BHT) 0,01 mg Povidona 1, 0 mg Acido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 32

Dinitrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 23,3 mg Fosfolípido (DMPC; Lipoid GmbH, Alemanha) 11,7 mg Cloreto de benzalcónio 1, 0 mg Hidroxitolueno butilado(BHT) 0, 1 mg Hidroxipropilmetilcelulose (Metolose 60SH-50) 5,0 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 33

Dicloridrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg Ácido ascórbico 1, 0 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL 32 ΕΡ 1 771 155/ΡΤ

Exemplo 34

Dicloridrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg α-Tocoferol 1, 0 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Exemplo 35

Dicloridrato de cetirizina 11,1 mg Fosfolípido (soja; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemanha) 35,0 mg Hidroxitolueno butilado (BHT) 0, 1 mg Ácido cítrico 19,2 mg Hidróxido de sódio 8,4 mg HC1 1M e/ou NaOH 1M até pH 5,5 Água para injeção até 1 mL

Lisboa, 2012-05-03

Claims

ΕΡ 1 771 155/ΡΤ 1/8 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica homogénea adequada para o tratamento da rinite por administração nasal ou ocular, composta por cetirizina zwitteriónica, um lipossoma lipidico polar e um veiculo aquoso farmaceuticamente aceitável, em que a concentração da cetirizina não varia em mais de ±50% ao comparar as concentrações dentro e fora das estruturas lipossómicas.
2. Composição como reivindicada na Reivindicação 1, em que a concentração de cetirizina não varia em mais de ±10%.
3. Composição como reivindicada em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 2, que inclui ainda um tampão farmaceuticamente aceitável capaz de proporcionar um pH desde pH 4 (±10%) a pH 8 (±10%).
4. Composição como reivindicada na Reivindicação 3, em que o intervalo de pH é desde pH 5 (±10%) até pH 7 (±10%).
5. Composição como reivindicada na Reivindicação 3 ou na Reivindicação 4, em que o tampão é um tampão de fosfato, citrato ou acetato.
6. Composição como reivindicada na Reivindicação 5, em que o tampão é fosfato dissódico, fosfato dipotássico, di-hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de potássio, ácido fosfónico mais base, citrato de sódio, ácido cítrico mais base, acetato de sódio ou ácido acético mais base.
7. Composição como reivindicada em qualquer uma das Reivindicações de 3 a 6, em que a quantidade de tampão situa-se no intervalo de 1 mg/mL (±10%) a 30 mg/ml (±10%).
8. Composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a cetirizina é proporcionada sob a forma de um sal.
9. Composição como reivindicada na Reivindicação 8, em que o sal é um sal de cloreto, um sal de cloridrato ou um sal de nitrato. ΕΡ 1 771 155/ΡΤ 2/8
10. Composição como reivindicada na Reivindicação 9, em que o sal é um sal de cloridrato.
11. Composição como reivindicada na Reivindicação 9, em que o sal é dinitrato de cetirizina.
12. Composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a quantidade de cetirizina ou de sal empregue na preparação da composição é de 1 mg/mL (±10%) a 30 mg/ml (± 10%) calculada com base na forma zwitteriónica.
13. Composição como reivindicada na Reivindicação 12, em que a quantidade é de 5,5 mg/mL (±10%) a 22 mg/mL (±10%) .
14. Composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o lipido polar é de origem natural, é de origem sintética/semissintética ou compreende uma mistura das duas.
15. Composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o lipido polar compreende ou consiste de um fosfolipido ou de uma mistura de fosfolipidos.
16. Composição como reivindicada na Reivindicação 15, em que o fosfolipido compreende um que é baseado em fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, ácido fosfatidico, fosfatidilserina ou uma sua mistura.
17. Composição como reivindicada na Reivindicação 15 ou na Reivindicação 16, em que o fosfolipido compreende um que é representado pela fórmula geral, O

na qual Ri e R2 representam independentemente um grupo alquilo saturado ou insaturado, de cadeia ramificada ou ΕΡ 1 771 155/ΡΤ 3/8 linear, com 7 a 23 átomos de carbono e R3 representa um grupo de ligação de amida ou éster.
18. Composição como reivindicada na Reivindicação 17, em que o grupo de ligação de amida ou éster é -CH2-CH (OH)-CH2OH, -CH2-CH2-N (CH3) 3, -CH2-CH2-NH2, -H ou -CH2-CH (NH2) -COOH.
19. Composição como reivindicada em qualquer uma das Reivindicações de 15 a 18, em que o fosfolípido compreende um lípido membranar derivado de soja.
20. Composição como reivrndicada em qualquer uma das Reivindicações de 15 a 19, dilaurilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, dimiristolfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilglicerol. em que o fosfolipido inclui dimiristolfosfatidilcolina, dilaurilfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilcolina ou
21. Composição como reivindicada em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 14, em que o lipido polar lipido compreende ou consiste de um glicolipido ou de uma mistura de glicolipidos.
22. Composição como reivindicada na Reivindicação 21, em que o glicolipido compreende um glicoglicerolipido.
23. Composição como reivindicada na Reivindicação 22, em que o glicoglicerolipido compreende um galactoglicerolipido.
24. Composição como reivindicada na Reivindicação 22, em que o glicoglicerolipido inclui um digalactosildiacilglicerol da fórmula geral II,

na qual Ri e R2 são como definidos na Reivindicação 17. ΕΡ 1 771 155/ΡΤ 4/8
25. Composição como reivindicada em qualquer uma das Reivindicações de 21 a 24, em que o glicolipido compreende um digalactosildiacilglicerol.
26. Composição como reivindicada na Reivindicação 21, em que o glicolipido compreende um glicoesfingolipido.
27. Composição como reivindicada na Reivindicação 26, em que o glicoesfingolipido inclui um monoglicosilesfingoide, um oligoglicosilesfingoide, um oligoglicosilceramida, um monoglicosilceramida, um sialoglicoesfingolipido, um uronoglicoesfingolipido, um sulfoglicoesfingolipido, um fosfoglicoesfingolipido, um fosfonoglicoesfingolipido, uma ceramida, uma mono-hexosilceramida, uma di-hexosilceramida, uma esfingomielina, uma lisoesfingomielina, uma esfingosina ou uma sua mistura.
28. Composição como reivindicada na Reivindicação 27, em que o glicoesfingolipido compreende esfingomielina ou um produto dela derivado.
29. Composição como reivindicada na Reivindicação 21, em que o glicolipido compreende um glicofosfatidilinositol.
30. Composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a quantidade de substância lipidica polar utilizada está no intervalo de 10 mg/mL (±10%) a 120 mg/ml (±10%).
31. Composição como reivindicada em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 20 ou 30, em que a quantidade de fosfolipido na composição é de 17 mg/mL (±10%) a 70 mg/mL (±10%).
32. Composição como reivindicada na Reivindicação 31, em que a quantidade é de 20 mg/mL (±10%) a 40 mg/mL (±10%).
33. Composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende ainda um antioxidante, um agente quelante, um conservante ou um agente de aumento de viscosidade. ΕΡ 1 771 155/ΡΤ 5/8
34. Composição como reivindicada na Reivindicação 33, em que o antioxidante é α-tocoferol, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, monotioglicerol, ácido propiónico, gaiato de propilo, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, sulfito de sódio, ácido tartárico e/ou vitamina E.
35. Composição como reivindicada na Reivindicação 33, em que o agente quelante é ácido etilenodiaminotetracético, ácido etilenodiaminotriacético e/ou ácido dietilenotriamino-pentacético.
36. Composição como reivindicada na Reivindicação 33, em que o conservante é cloreto de benzalcónio, ácido benzóico, hidroxianisol butilado, butilparabeno, clorobutanol, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol e/ou álcool feniletílico.
37. Composição como reivindicada na Reivindicação 33, em que o agente de aumento da viscosidade é polietilenoglicol, polivinilpirrolidona reticulada e/ou hidroxipropil-me tilcelulose.
38. Composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o diâmetro dos lipossomas é inferior a 200 nm (±10%).
39. Composição como reivindicada na Reivindicação 38, em que o diâmetro situa-se entre 40 nm (±10%) e 100 nm (±10%).
40. Processo para a preparação de uma composição definida em qualquer uma das reivindicações anteriores, processo esse que compreende: (a) adicionar um lipido polar ou uma mistura de lipidos polares que é/são expansíveis em meio aquoso a uma solução aquosa de cetirizina, sob agitação; e (b) homogeneizar a preparação. ΕΡ 1 771 155/PT 6/8
41. Processo como reivindicado na Reivindicação 40, em que, antes da etapa de homogeneização o pH é ajustado ao valor desejado pela adição de um ácido ou de uma base.
42. Processo como reivindicado na Reivindicação 40 ou na Reivindicação 41, em que, antes da etapa de homogeneização adiciona-se água, solução salina ou tampão à preparação, para se obter um volume final desejado.
43. Processo como reivindicado na Reivindicação 42 (enquanto dependente da Reivindicação 41), em que a adição de água, solução salina ou tampão tem lugar após a etapa de ajustamento do pH.
44. Processo como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações de 40 a 43, em que se purga com azoto e/ou árgon pelo menos uma das soluções/líquidos.
45. Processo como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações de 40 a 44, em que a solução aquosa de cetirizina é formada pela adição de tampão a uma solução aquosa de cetirizina ou de um seu sal, ou pela adição de cetirizina ou de um seu sal a uma solução tampão aquosa, antes da adição de lipido.
46. Processo como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações de 40 a 45, em que, se for utilizada uma mistura de lipidos polares, esta é prétratada com solvente orgânico.
47. Processo como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações de 40 a 46, em que a etapa de homogeneização (b) compreende mistura mecânica vigorosa, homogeneização de alta velocidade, vibração, vórtice ou rolamento.
48. Processo como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações de 40 a 47, que compreende uma etapa adicional de redução de tamanho do lipossoma.
49. Processo como reivindicado na Reivindicação 48, em que a etapa de redução de tamanho compreende extrusão através de um filtro de membrana. ΕΡ 1 771 155/ΡΤ 7/8
50. Processo como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações de 40 a 46, 48 ou 49, em que a etapa de homogeneização e/ou de redução de tamanho compreende homogeneização a alta pressão.
51. Composição farmacêutica homogénea que compreende cetirizina zwitteriónica, um lipossoma lipídico polar e um veiculo aquoso farmaceuticamente aceitável, em que a cetirizina está distribuída por toda a composição numa concentração em meio aquoso que varia em não mais de ±50% ao comparar as concentrações dentro e fora das estruturas lipossómicas obtidas por um processo como definido em qualquer uma das Reivindicações de 40 a 50.
52. Composição definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 39, ou 51, para utilização em medicina.
53. Utilização de uma composição definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 39, ou 51, no fabrico de um medicamento para o tratamento da rinite, tratamento esse que compreende a administração dessa composição a uma pessoa afetada por, ou suscetível a, esse distúrbio.
54. Composição definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 39, ou 51, para utilização no tratamento da rinite, tratamento esse que compreende a administração dessa composição a uma pessoa afetada por, ou suscetível a, esse distúrbio.
55. Utilização como reivindicada na Reivindicação 53, em que a administração é por via intranasal.
56. Utilização como reivindicada na Reivindicação 53, em que a administração é por via intraocular.
57. Utilização como reivindicada na Reivindicação 53, em que a administração é ao pulmão.
58. Composição definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 39, ou 51, para utilização no tratamento conforme definido na Reivindicação 54, em que a administração é por via intranasal. ΕΡ 1 771 155/ΡΤ 8/8
59. Composição conforme definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 39, ou 51, para utilização no tratamento conforme definido na Reivindicação 54, em que a administração é por via intraocular.
60. Composição definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 39, ou 51, para utilização no tratamento conforme definido na Reivindicação 54, em que a administração é ao pulmão. Lisboa, 2012-05-03