RU2207851C2 - Терапевтические средства - Google Patents

Терапевтические средства Download PDF

Info

Publication number
RU2207851C2
RU2207851C2 RU99114830/14A RU99114830A RU2207851C2 RU 2207851 C2 RU2207851 C2 RU 2207851C2 RU 99114830/14 A RU99114830/14 A RU 99114830/14A RU 99114830 A RU99114830 A RU 99114830A RU 2207851 C2 RU2207851 C2 RU 2207851C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ibuprofen
water
active ingredient
composition
phospholipid material
Prior art date
Application number
RU99114830/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99114830A (ru
Inventor
Джеффри ДИКИНСОН (GB)
Джеффри ДИКИНСОН
Original Assignee
Дзе Бутс Компани ПЛС
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Бутс Компани ПЛС filed Critical Дзе Бутс Компани ПЛС
Publication of RU99114830A publication Critical patent/RU99114830A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2207851C2 publication Critical patent/RU2207851C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Композиция ибупрофена включает фосфолипидный материал, однородно смешанный с лекарственным средством ибупрофеном. Лекарственное средство ибупрофен образовано активным ингредиентом ибупрофеном с температурой плавления ниже 100oС. Массовое соотношение фосфолипидного материала и лекарственного средства ибупрофена составляет от 0,02:1 до 0,2:1. При добавлении воды указанная композиция образует препарат на водной основе с рН ниже 7. Препарат содержит водную фазу и дискретную фазу. Водная фаза практически не содержит указанного активного ингредиента ибупрофена. Дискретная фаза состоит преимущественно из указанного фосфолипидного материала и нерастворимого активного ингредиент ибупрофена. Получаемый приемлемый жидкий продукт в форме напитка готов к немедленному употреблению пациентом, что исключает какие-либо затраты времени на ожидание и сводит к минимуму необходимость дополнительных этапов приготовления напитка, таких как, перемешивание. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям, пригодным для изготовления препаратов в форме напитка на водной основе, содержащих ибупрофен, к указанным препаратам в форме напитка на водной основе и к способу изготовления указанных препаратов в форме напитка на водной основе.
Ибупрофен, а именно 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота, является хорошо известным лекарственным средством, обладающим анальгетическими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Его обычно продают в форме рацемического ибупрофена (равные количества энантиомеров S(+)-ибупрофена и R(-)-ибупрофена). Оно может также находиться в очищенном виде других энантиомеров, особенно в форме S(+)-ибупрофена, который, как известно, является активной формой рацемического ибупрофена. Ибупрофен также доступен в форме соли, например, натриевой соли ибупрофена или его соли с лизином. Ибупрофен продают по рецептам (например, препарат бруфен (RTM)), главным образом, для лечения болезненных и воспалительных процессов, включая ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит, послеоперационную боль, боль после родов и повреждения мягких тканей, обычно в дозах до 3200 мг в день. Ибупрофен также продают без рецепта (например, препарат нурофен (RTM)), главным образом, для лечения симптомов боли и лихорадки, включая головную боль, мигрень, ревматическую боль, мышечную боль, боль в спине, невралгию, дисменорею, зубную боль и простуду и грипп, обычно в дозах до 1200 мг в день. Композиции, содержащие ибупрофен, обычно изготавливаются в форме дозированных единиц для приема 200, 400, 600 или 800 мг ибупрофена.
Желательно получить композицию, содержащую ибупрофен, которая при добавлении холодной или горячей воды (предпочтительно, горячей) образует приемлемый жидкий продукт для употребления пациентом внутрь. Такие продукты особенно пригодны для лечения боли и лечения кашля и простуды, но могут быть желательными и в других терапевтических областях, когда удобно вводить ибупрофен в форме напитка. Проблема заключается в получении легко изготавливаемой недорогой композиции ибупрофена, которая образует удовлетворительный продукт в форме напитка всего лишь при добавлении горячей или холодной воды, т. е., не требует дополнительных действий, производимых пациентом до или после добавления воды к композиции ибупрофена.
Ранее было трудно получать композиции, содержащие ибупрофен, которые при добавлении горячей воды образуют удовлетворительные препараты в форме напитка на водной основе, готовые практически к немедленному употреблению пациентом. Одна из проблем, связанных с ибупрофеном, заключается в том, что в растворенном виде ибупрофен имеет неприятный вкус и вызывает нежелательное ощущение жжения во рту и глотке. Несмотря на то, что ибупрофен легче растворяется в воде при рН выше 7, препарат в форме напитка на водной основе, содержащий ибупрофен, с рН выше 7 не обеспечивает продукта с приемлемым вкусом, если не добавлять вспомогательные вещества для маскировки вкуса. С целью избежать удорожания и проблем с изготовлением, связанных с инкорпорацией в композицию маскирующих вкус ингредиентов для улучшения вкуса продукта, желательно, таким образом, сохранять ибупрофен в нерастворенном состоянии. Соответственно, композицию ибупрофена следует составлять таким образом, чтобы при добавлении воды ибупрофен сохранялся в дискретной фазе, отдельной от водной фазы, в указанном препарате в форме напитка на водной основе,
Помимо этого, желательно изготовить продукт, содержащий ибупрофен, который при добавлении воды любой температуры образует удовлетворительный препарат в форме напитка на водной основе, готовый практически к немедленному употреблению пациентом. Это включает добавление как холодной воды, так и воды более высокой температуры, вплоть до кипящей. Изготовление продукта, содержащего ибупрофен, который при добавлении холодной воды образует препарат в форме напитка на водной основе, особенно выгодно, поскольку холодную воду всегда можно получить из водопровода. С другой стороны, изготовление продукта, содержащего ибупрофен, который при добавлении горячей воды образует препарат в форме напитка на водной основе, выгодно для лечения такого недомогания как кашель и простуда, когда желательно вводить ибупрофен в форме горячего питья.
Особой проблемой является изготовление продукта, содержащего ибупрофен, который образует препарат в форме напитка на водной основе при добавлении воды при температуре выше температуры плавления ибупрофена. Эта особая проблема, возникающая при использовании рацемического ибупрофена, заключается в том, что температура его плавления находится в пределах 75-77oС. Температура плавления S(+)-ибупрофена еще ниже, приблизительно 55oС. Соответственно, при использовании холодной воды ибупрофен находится в твердом состоянии, в то время как использование горячей воды, например, с температурой выше температуры плавления этого лекарства (т.е. 77oС для рацемического ибупрофена), ибупрофен находится в жидком состоянии. Таким образом, следует создать средства, позволяющие ибупрофену не только формировать дискретную твердую фазу при использование воды с температурой ниже его температуры плавления, но и формировать и поддерживать удовлетворительную эмульсию при добавлении горячей воды (>77oС), пока происходит процесс плавления ибупрофена. Помимо этого, если используется горячая вода, необходимо поддерживать ибупрофен в виде гомогенной дискретной фазы, равномерно распределенной в напитке все время до его употребления пациентом, например, в течение периода времени до 30 минут. В течение этого периода времени есть вероятность, что ибупрофен будет охлаждаться и отвердевать. Это тоже требует поддержания ибупрофена в виде дискретной фазы. Таким образом, требуется создать такую композицию ибупрофена, которая, при простом добавлении воды (предпочтительно, горячей), способна образовывать удовлетворительный препарат в форме напитка на водной основе, содержащего ибупрофен, в котором ибупрофен может быть сохранен в виде дискретной фазы, независимо от того, находится он в твердом или жидком состоянии. Помимо этого, желательно также создать такую композицию ибупрофена, которая образует препарат в форме напитка на водной основе приемлемого вкуса, практически немедленно после добавления воды, что исключает какие-либо затраты времени на ожидание и сводит к минимуму необходимость дополнительных этапов приготовления напитка, таких как перемешивание.
Композиции ибупрофена, образующие при добавлении горячей воды продукты в форме напитка, предлагались и ранее. Например, патент WO 93/20850 раскрывает композиции, к которым можно добавлять горячую воду. Однако этот случай требует значительных стадий производства для изготовления растворимого комплекса ибупрофена и бета-циклодекстрина, который растворяется при добавлении воды.
Образование дисперсии ибупрофена с холодной водой также предлагалось ранее (см. европейскую патентную заявку 284167 и 390369). Однако композиции, описанные в этих документах, не приспособлены для получения удовлетворительных препаратов на водной основе при добавлении горячей воды из-за образования маслянистой пленки расплавленного ибупрофена на поверхности воды.
Наши предложения также касаются сохранения ибупрофена в виде дискретной фазы в водном препарате. Например, микрокапсулы, в которых НПВП заключены внутри полимерной оболочки, раскрываются в WO 95/05166. Хотя их можно изготавливать в форме жидких водных суспензий, это не означает, что будет удобно добавлять к этим микрокапсулам горячую воду. Эти микрокапсулы также требуют сложных этапов изготовления, которых композиции настоящего изобретения избегают. Другие способы поддержания ибупрофена в виде дискретной фазы описаны в европейской патентной заявке 274870, которая описывает, что НПВП, такие как ибупрофен, можно изготавливать с использованием поверхностно-активных веществ, таких как полиэтоксилированные неионные соединения или сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, с получением мицеллообразующих композиций. Поверхностно-активное вещество требуется в значительном избытке (т.е. в количестве, превышающем количество активного ингредиента более чем в пять раз). Это неприемлемо при использовании относительно высоких доз такого лекарства как ибупрофен (например, дозы 100-400 мг), из-за большого количества требующегося поверхностно-активного вещества.
Было предложено изготовление липосом с использованием фосфолипидных материалов, в которых лекарственное средство инкапсулируется внутри липосомы (липидной двуслойной мембраны) в водной композиции (см., например, европейскую патентную заявку 622072, которая описывает получение липосом на основе лецитина яичного желтка и лецитина соевых бобов, как липидов, дисперсии которых содержат также по меньшей мере одну гидроксикислоту и по меньшей мере одну аминокислоту для стабилизации дисперсии липосом). Однако инкапсулирование лекарственного средства в двуслойную мембрану также требует сложных этапов изготовления, которых композиции настоящего изобретения избегают.
Получение липидных эмульсий, содержащих фосфолипиды, в которых активный ингредиент смешан с липидным материалом в масляной фазе, также предлагалось. Например, европейская патентная заявка 700678 раскрывает стабильную липидную эмульсию, включающую (а) масляный компонент, такой как растительные масла и/или синтетические или полусинтетические глицериды, (b) эмульгирующий агент, содержащий лецитин яичного желтка и/или лецитин соевых бобов, (с) воду, (d) лекарственное средство, (е) лимонную кислоту и (f) выбранные аминокислоты. Патент США 5110606 также описывает эмульсию, содержащую в качестве внутренней фазы лекарственное средство, заключающееся в конкретных полярных жидких носителях; указанная внутренняя фаза диспергирована в низшем алкильном эфире жирных кислот C8-C12 играющем роль внешней фазы, с использованием лецитина в качестве эмульгирующего агента, при следующем соотношении компонентов: 1-20% полярной жидкости, 33-70% эфира жирных кислот и 20-60% лецитина. Эти способы раскрывают относительно сложные этапы и/или значительное количество наполнителей в композиции для получения этих водных препаратов.
Нет сведений о том, каким образом можно получить простую композицию ибупрофена, которую можно использовать для получения стабильного препарата на водной основе при добавлении горячей воды и поддерживать ибупрофен в виде дискретной фазы, с учетом его температуры плавления.
Предлагалось получение эмульсии с расплавленным ибупрофеном и поверхностно-активным веществом. Однако патентная заявка Японии 52111533 сообщает о том, что необходимо сначала добавлять ибупрофен к раствору поверхностно-активного вещества на основе производного полиоксиэтилена в горячей воде, нагревать эту смесь для того, чтобы ибупрофен расплавился, а затем охлаждать ее, чтобы ибупрофен выпал в осадок. Ибупрофен затем собирают и высушивают, а затем осуществляют дальнейшее изготовление композиции. В этом описании не говорится о том, что можно получать удовлетворительную дозированную водную композицию для практически немедленного употребления пациентом путем простого добавления горячей воды к композиции, включающей активный ингредиент.
В WO 9420072 предлагалось также расплавлять лекарства с низкой температурой плавления, такие как ибупрофен, вместе с липидным материалом, таким как лецитин, и добавлять горячую воду, но это также представляет собой сложный процесс, при котором расплавляется твердый липид; добавлять стабилизаторы или к липиду и дисперсионной среде или только к дисперсионной среде; затем инкорпорировать лекарственное средство в липидные частицы (необязательно, путем расплавления) и дисперсионную среду нагревать до температуры плавления; в конечном итоге, расплавленный липидный компонент, содержащий лекарственное средство, эмульгировать в дисперсионной среде, предпочтительно, путем высокоскоростной гомогенизации. Это описание также не предполагает получения образующей эмульсию композиции, из которой можно получить напиток на водной основе практически немедленно после добавления горячей воды.
Это описание предполагает, что, если учитывать свойства плавления ибупрофена, необходимы сложные этапы изготовления для получения эмульсии этого лекарственного средства. Авторы не предлагают способа получения простой и относительно недорогой композиции, к которой можно добавлять горячую воду с получением продукта приемлемого вкуса без характерной для ибупрофена маслянистой пленки на поверхности воды.
Заявители разработали композицию ибупрофена, способную образовывать дискретную фазу, содержащую только ибупрофен и определенный фосфолипидный материал, которую можно легко изготовить с получением стабильного препарата на водной основе с приемлемым вкусом, практически немедленно по добавлении горячей или холодной воды к композиции ибупрофена. Эта композиция включает однородную комбинацию лекарственного средства ибупрофена и фосфолипидного материала и адаптирована для формирования кислого препарата при добавлении воды, имеющей температуру в пределах 0-100oС.
В этом описании некоторые выражения имеют значение, указанное ниже. "Лекарственное средство" означает любое фармакологически активное вещество, оказывающее терапевтическое действие. В водной среде с кислотной величиной рН лекарственные средства могут образовывать различные ионные формы, поэтому в настоящем документе "фармакологически активный ингредиент" обозначает форму лекарственного средства - растворенного, диспергированного или эмульгированного в воде при рН менее 1.
"Композиция ибупрофена" означает фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное средство ибупрофен, которая при добавлении воды, имеющей температуру в пределах 0-100oС, образует препарат на водной основе с рН менее 7.
"Активный ингредиент ибупрофен" означает форму ибупрофена, имеющую температуру плавления ниже 100oС, которая присутствует в дискретной фазе кислого препарата на водной основе после того, как к композиции ибупрофена добавляют воду, имеющую температуру в пределах 0-100oС.
"Лекарственное средство ибупрофен" означает форму ибупрофена, которая присутствует в композиции ибупрофена и которая образует активный ингредиент ибупрофен, когда при добавлении к композиции ибупрофена воды, имеющей температуру в пределах 0-100oС, образуется препарат на водной основе с рН менее 7. Лекарственное средство ибупрофен может, таким образом, представлять собой сам ибупрофен или производное ибупрофена, которое образует активный ингредиент ибупрофен при добавлении воды, имеющей температуру в пределах 0-100oС, с получением препарата на водной основе с рН менее 7. Такие производные включают, но не ограничиваются, соли, оптические изомеры и гидраты. Солевые производные образуют ибупрофен в форме активного ингредиента ибупрофена in situ при добавлении воды с рН менее 7. Подходящие соли ибупрофена включают соли с щелочными металлами, такие как соли натрия и калия; соли с аминокислотами, такие как соли с лизином или аргинином; или соли с аминами, такие как соли с меглумином. Ибупрофен может находиться как в рацемической форме, так и в форме S(+)- и R(-)-энантиомеров или смесей этих энантиомеров. Предпочтительным энантиомером является S(+)-ибупрофен, который, как известно, является терапевтически эффективным энантиомером. В настоящем изобретении применяются как безводные, так и гидратированные формы лекарственного средства ибупрофена, например, моногидрат или дигидрат соли (например, натриевой соли) ибупрофена. Предпочтительно, лекарственное средство ибупрофен включает рацемический ибупрофен или практически чистый S(+)-ибупрофен, более предпочтительно, рацемический ибупрофен.
"Препарат на водной основе" означает препарат, предназначенный для приема внутрь пациентом, когда к композиции ибупрофена добавляют воду, имеющую температуру в пределах 0-100oС. Препарат на водной основе включает водную фазу, практически не содержащую активный ингредиент ибупрофен, и дискретную фазу, заключающую в себе практически весь активный ингредиент ибупрофен. Водная фаза может содержать растворимые фармакологически активные ингредиенты, растворенные в ней. Препарат на водной основе может иметь форму дисперсии активного ингредиента ибупрофена. Под термином "дисперсия" подразумевается, что активный ингредиент ибупрофен суспендирован в твердой форме в качестве диспергированной фазы, однородно распределенной в водной фазе. Если используется другой нерастворимый фармакологически активный ингредиент с более высокой температурой плавления, при добавлении горячей воды может образоваться дисперсия, в которой жидкий активный ингредиент ибупрофен смешан с твердым фармакологически активным ингредиентом. Диспергированная фаза состоит, главным образом, из нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включая активный ингредиент ибупрофен, и фосфолипидного материала. Препарат на водной основе может также быть в форме эмульсии активного ингредиента ибупрофена. Под термином "эмульсия" подразумевается эмульсия типа "масло в воде", в которой активный ингредиент ибупрофен, необязательно, с другим жидким фармакологически активным ингредиентом, суспендирован в жидкой форме в качестве масляной фазы, равномерно распределенной в водной фазе. Масляная фаза состоит преимущественно из нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включая активный ингредиент ибупрофен и фосфолипидный материал.
"Дискретный" означает, что фаза, содержащая нерастворимый фармакологически активный ингредиент, существует отдельно от водной фазы и различается с ней. Активный ингредиент ибупрофен не растворен в водной фазе. Однако он однородно диспергирован в водной фазе. Он поддерживается в отдельном и различимом виде от водной фазы с помощью фосфолипидного материала. Как определено в настоящем документе, дискретная фаза состоит преимущественно из нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включая активный ингредиент ибупрофен и фосфолипидный материал.
"Нерастворимый" означает нерастворимый в воде при рН менее 7.
Настоящее изобретение относится к композиции ибупрофена, включающей одно или более лекарственных средств, включая лекарственное средство ибупрофен, которое образует активный ингредиент ибупрофен, имеющий температуру плавления ниже 100oС, которая при добавлении воды образует препарат на водной основе, имеющий рН ниже 7, отличающейся тем, что эта композиция образует препарат на водной основе, имеющий рН ниже 7, при добавлении воды к указанной композиции, и включает фосфолипидный материал, однородно смешанный с лекарственным средством ибупрофеном; указанный фосфолипидный материал способен образовывать препарат на водной основе (например, включая эмульсию или дисперсию), включающий водную фазу, практически не содержащую указанного активного ингредиента ибупрофена, и дискретную фазу, состоящую преимущественно из указанного фосфолипидного материала и нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включая указанный активный ингредиент ибупрофен, при добавлении воды к указанной композиции.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к единичному дозированному препарату на водной основе, включающему водную фазу и дискретную фазу, включающую:
(a) активный ингредиент ибупрофен, имеющий температуру плавления ниже 100oС, и
(b) фосфолипидный материал, способный формировать указанный активный ингредиент ибупрофен в виде дискретной фазы при добавлении воды,
отличающемуся тем, что указанный препарат на водной основе имеет рН менее 7 и что указанная водная фаза практически не содержит указанный активный ингредиент ибупрофен и что указанная дискретная фаза состоит преимущественно из указанного фосфолипидного материала и нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включая указанный активный ингредиент ибупрофен.
Особыми выгодным аспектом настоящего изобретения является создание композиции, которую легко изготовить производителю, и продукта приемлемого вкуса в форме напитка на водной основе, который может быть без труда приготовлен пациентом, с использованием минимальных количеств гомогенизирующих наполнителей. Особенно выгодно то, что горячий напиток может быть приготовлен простым добавлением к композиции ибупрофена горячей воды. Настоящее изобретение также относится к жидкой композиции, обеспечивающей оптимальное всасывание ибупрофена, т.е. фаза ибупрофена равномерно распределена в препарате на водной основе.
Рацемический ибупрофен и S(+)-ибупрофен являются предпочтительными активными ингредиентами ибупрофена. Когда активный ингредиент ибупрофен представляет собой рацемический ибупрофен, добавляемая вода предпочтительно должна иметь температуру в пределах 80-100oС, предпочтительно, 90-100oС. Когда активный ингредиент ибупрофен представляет собой S(+)-ибупрофен, добавляемая вода предпочтительно должна иметь температуру в пределах 60-100oС, предпочтительно, 80-100oС. Предпочтительно, если водная фаза имеет температуру, превышающую температуру плавления активного ингредиента ибупрофена, дискретная масляная фаза состоит преимущественно из указанного фосфолипидного материала и жидкого активного ингредиента ибупрофена. Более предпочтительно, дискретная масляная фаза состоит преимущественно из указанного фосфолипидного материала и ибупрофена, в виде или рацемического ибупрофена или S(+)-ибупрофена.
Препарат на водной основе, образующийся при добавлении воды к композиции ибупрофена, включает водную фазу, а также дискретную фазу, заключающую в себе активный ингредиент ибупрофен. Водная фаза включает достаточное для получения напитка количество воды. Количество воды, которое следует добавить к композиции ибупрофена, следовательно, таково, чтобы получать приемлемый препарат в форме напитка на водной основе. Меньшее количество воды обычно определяется дозой ибупрофена, например, малая доза, такая как 100 мг, требует меньше воды для образования однородной дисперсии или эмульсии, чем доза ибупрофена 400 мг. Верхний предел определяется количеством воды, которое пациент приготовил для питья одной дозированной единицы. Обычно количество воды будет составлять 10-500 мл, более предпочтительно, 50-300 мл, наиболее предпочтительно, 100-250 мл.
Фосфолипидный материал создает поверхность раздела между водой и активным ингредиентом ибупрофеном, так, что дискретная фаза является стабильной и сохраняет тонкую гомогенную структуру в водной фазе. Фосфолипидный материал и, необязательно, поверхностно-активные вещества создают поверхность раздела между дискретной фазой и внешней водной фазой. Фосфолипидный материал суспендирует активный ингредиент ибупрофен с образованием дискретной фазы в водной фазе.
Другие суспендированные или диспергированные компоненты также могут присутствовать в препарате на водной основе, помимо дискретной фазы, состоящей преимущественно из нерастворимого фармакологически активного ингредиента. Предпочтительно, композиция ибупрофена содержит только наполнители, растворимые в воде, помимо лекарственного средства или лекарственных средств, так, что все эти наполнители растворяются в воде при ее добавлении к композиции ибупрофена. Однако она может содержать и нерастворимые материалы, такие как некоторые целлюлозные материалы, которые диспергируются в водной фазе и не образуют часть дискретной фазы, состоящей преимущественно из указанного фосфолипидного материала и нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включая активный ингредиент ибупрофен. Такие другие ингредиенты могут помогать стабилизировать эмульсию и/или модифицировать вязкость эмульсии. Предпочтительно, лекарственное средство ибупрофен является единственным использующимся практически нерастворимым лекарственным средством, и, более предпочтительно, единственным практически нерастворимым компонентом в композиции ибупрофена.
Количество лекарственного средства ибупрофена в композиции ибупрофена будет зависеть от требующейся схемы лечения. Введение препарата на водной основе, полученного из композиции ибупрофена, может осуществляться только один раз в день или несколько раз в день, например, 2-4 раза в день, так долго, как этого требует лечение. Удобно, если каждая дозированная единица композиции ибупрофена содержит лекарственное средство ибупрофен в количестве, обеспечивающем эквивалентную дозу 50-800 мг ибупрофена, предпочтительно, 100-400 мг, наиболее предпочтительно, 100-200 мг ибупрофена в стандартной дозе. Когда используется только S(+)-ибупрофен, эти количества могут быть уменьшены, например, до 25-800 мг, предпочтительно, 50-300 мг и наиболее предпочтительно, 100-200 мг S(+)-ибупрофена. Если требуется, можно взять две или более дозированные единицы (например, таблетки, саше с гранулами, чайные ложки) композиции ибупрофена и добавить к ним воду. Таким образом, композиция ибупрофена может содержать лекарственное средство ибупрофен в меньших количествах, чем указано выше, так, что могут использоваться более одной дозированной единицы композиций ибупрофена.
Если это желательно, можно применять дополнительное лекарственное средство. Фармакологически активный ингредиент, получающийся из указанного дополнительного лекарственного средства при добавлении воды для получения кислого препарата на водной основе, может быть растворен или диспергирован в дискретной фазе или в водной фазе. Растворимый фармакологически активный ингредиент или ингредиенты будут составлять часть водной фазы. Нерастворимый фармакологически активный ингредиент или ингредиенты будут формировать дискретную фазу. Примеры дополнительных лекарственных средств включают любое известное средство от кашля или простуды, например, антигистаминные средства, кофеин или другое ксантиновое производное, средства, подавляющие кашель, противоотечные средства, отхаркивающие средства, мышечные релаксанты, витамины и коанальгетики, такие как кодеин или другое НПВП или их комбинации.
Подходящие антигистаминные средства, предпочтительно, не обладающие седативными свойствами, включают акривастин, астемизол, азатадин, азеластин, бромдифенгидрамин, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, цирогептадин, дексбромфенирамин, дексхлорфенирамин, дифенгидрамин, эбастин, кетотифен, лодоксамид, лоратидин, левокубасстин, меквитазин, оксатомид, фениндамин, фенилтолоксамин, пириламин, седастин, тазифиллин, темеластин, терфенадин, трипеленамин или трипролидин. Подходящие средства, подавляющие кашель, включают карамифен, кодеин (кодеина фосфат) или декстрометорфан.
Подходящие противоотечные средства включают псевдоэфедрин, фенилпропаноламин и фенилэфрин. Подходящие отхаркивающие средства включают гвайфенезин, цитрат калия, гвайяколсульфонат калия, сульфат калия и терпингидрат. Подходящие витамины включают витамин С. Предпочтительно, водорастворимое лекарственное средство используется таким образом, чтобы это дополнительное лекарственное средство присутствовало в водной фазе жидкого препарата. Количества этих прочих фармакологически активных ингредиентов, которые следует использовать, хорошо известны специалистам. Справки, касающиеся подходящих доз можно найти в MIMS, Physicians Desk Register и ОТС Handbook.
Соотношение водной и дискретной фаз будет зависеть от дозы используемого лекарственного средства ибупрофена, однако удобно, если это соотношение водной и дискретной фаз находится в пределах от 10000:1 до 1:1 весовых частей, более предпочтительно, от 5000: 1 до 100:1 и наиболее предпочтительно, от 2000:1 до 500:1 весовых частей. Воду можно добавлять к композиции ибупрофена в соотношении от 10000:1 до 1:1 весовых частей, предпочтительно, от 5000:1 до 100:1 весовых частей и более предпочтительно, от 2000:1 до 500: 1 весовых частей.
В зависимости от природы лекарственного средства ибупрофена, требующейся дозы и формы композиции ибупрофена, лекарственное средство ибупрофен может составлять 1-99%, желательно 2-80% от веса композиции ибупрофена. Композиция ибупрофена может быть в твердой форме (например, в виде таблеток, порошков, гранул и т.п.) или в жидкой форме. Когда композиция ибупрофена имеет форму таблетки, предпочтительно, лекарственное средство ибупрофен присутствует в количестве 50-80%, особенно 55-70% от веса композиции. Когда композиция ибупрофена имеет форму порошка, например, в виде тонкого порошка или гранул, предпочтительно, лекарственное средство ибупрофен присутствует в количестве 3-20%, особенно 4-10% от веса композиции. Когда композиция ибупрофена имеет форму жидкого концентрата, предпочтительно, лекарственное средство ибупрофен присутствует в количестве 1-10%, особенно 2-5% от веса композиции.
Выбранный фосфолипидный материал способен образовывать из активного ингредиента ибупрофена дискретную фазу при добавлении воды, с получением препарата на водной основе с рН менее 7 при любой температуре в пределах от 0 до 100oС. Если вода имеет температуру, равную или ниже температуры плавления нерастворимого лекарственного средства, имеющего наименьшую температуру плавления (обычно это активный ингредиент ибупрофен), будет образовываться дисперсия, в которой диспергированная фаза состоит, преимущественно, из указанного фосфолипидного материала и нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включая активный ингредиент ибупрофен.
Если вода имеет температуру выше температуры плавления нерастворимого лекарственного средства, имеющего наибольшую температуру плавления (обычно это активный ингредиент ибупрофен), будет образовываться эмульсия, в которой масляная фаза состоит, преимущественно, из указанного фосфолипидного материала и нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включая активный ингредиент ибупрофен. Фосфолипидный материал включает как натуральные, так и синтетические фосфолипиды. Заявители предпочитают использовать лецитиновые материалы или фосфатидные материалы.
Примеры включают лецитин соевых бобов, яичный лецитин, растительный лецитин и их гидрогенаты, димиристоилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, диацетилфосфат, фосфатидилглицерол, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилхолин и сфингомиелин.
Лецитин является сложной смесью фосфатидов, которая состоит главным образом из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола, в сочетании с различными количествами других веществ, таких как триглицериды, жирные кислоты и углеводы, если он выделяется из сырого растительного источника. Состав лецитина варьирует в зависимости от источника и степени очистки. Яичный лецитин содержит 69% фосфатидилхолина и 24% фосфатидилэтаноламина, в то время как лецитин соевых бобов содержит эти ингредиенты в количестве 21 и 22%, соответственно, вместе с 19% фосфатидилинозитола. Лецитины практически нерастворимы в воде, но при смешивании с водой они гидратируются с образованием эмульсий.
Особенно выгодно использовать природные лецитиновые материалы, указанные выше (см. также Excipients Handbook, 2-е издание, 1994, изд. A.Wade и P.J. Weller). Предпочтительно, используют один фосфолипидный материал, наиболее предпочтительно, натуральный лецитин. В особенно предпочтительном аспекте заявители применяют лецитин соевых бобов.
Еще одно преимущество заключается в том, что для получения препаратов на водной основе по настоящему изобретению фосфолипидный материал необходим в очень малых долях. Предпочтительно, фосфолипидный материал используется в количестве менее 10% от веса активного ингредиента ибупрофена в соответствии с настоящим изобретением. Это выгодно, если нужно изготовить лекарственные формы с минимальным содержанием наполнителей.
Количество фосфолипида будет зависеть от формы композиции ибупрофена и природы и дозы лекарственного средства ибупрофена. Предпочтительные композиции включают фосфолипидный материал и лекарственное средство ибупрофен в соотношении от 0,001: 1 до 0,5:1 весовых частей, более предпочтительно, от 0,01:1 до 0,3:1 весовых частей, наиболее предпочтительно, от 0,02:1 до 0,2:1 весовых частей, особенно от 0,03 до 0,07 весовых частей. Предпочтительные композиции содержат фосфолипидный материал в количестве менее 10%, например, 0,01-5%, более предпочтительно, 0,025-2% от веса композиции ибупрофена, особенно, 0,1-1,5% от веса композиции ибупрофена.
Часто выгодно использовать одно или более поверхностно-активных веществ не фосфолипидной природы в сочетании с фосфолипидным материалом, для получения желательного эмульгирующего эффекта. Выгодно использовать поверхностно-активные вещества, которые являются твердыми при комнатной температуре. Примеры включают, но не ограничиваются этим, один или более ингредиентов, таких как лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сорбитана, полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полоксамер, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот. Предпочтительно, в качестве поверхностно-активного вещества используют лаурилсульфат натрия. Удобно, если поверхностно-активное вещество используется в количестве менее 10%, например, 0,01-5%, более предпочтительно, 0,025-2%, особенно, 0,1-1,5% от веса композиции ибупрофена.
Предпочтительно, если поверхностно-активное вещество включено в композицию, оно присутствует по отношению к фосфолипидному материалу как 10:1 до 1: 10 весовых частей, предпочтительно, от 5:1 до 1:5 весовых частей.
Препараты на водной основе, полученные в соответствии с настоящим изобретением, являются кислыми, а именно, они имеют рН менее 7. Заявители установили, при обеспечении кислого рН препарата на водной основе и поддержании активного ингредиента ибупрофена в форме дискретной фазы получается композиция в форме напитка приятного вкуса. В некоторых случаях получающийся препарат будет иметь рН 7 или менее, благодаря выбору активного ингредиента (ингредиентов) и, необязательно, наполнителей. Однако, когда соли ибупрофена или другие выбранные производные, по всей вероятности, создадут рН более 7, например, соли натрия или калия, композиция ибупрофена должна содержать кислый компонент, который обеспечит препарату на водной основе рН 7 или менее. Обычно, когда к такой композиции ибупрофена добавляют воду, это вызывает выпадение ибупрофена в осадок и получение неудовлетворительной дисперсии. Однако в соответствии с настоящим изобретением ибупрофен формируется в дискретную фазу с помощью фосфолипидного материала. Соответственно, в предпочтительном аспекте инкорпорация подходящих количеств кислых компонентов гарантирует, что получающийся препарат на водной основе будет иметь кислый рН. Следовательно, еще одним предпочтительным компонентом композиции ибупрофена является кислый компонент. Такой компонент гарантирует, что жидкий препарат, получающийся при добавлении воды, будет иметь рН менее 7, предпочтительно, менее 6, более предпочтительно, менее 5, наиболее предпочтительно, менее 4,5. Примеры кислых компонентов включают один или более из следующих веществ: лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота, или их соли, такие как цитрат натрия. Предпочтительно, кислым компонентом является буферная система, использующаяся для поддержания рН менее 7 во время потребления. Примеры подходящих буферных систем включают лимонную кислоту в сочетании с цитратом натрия.
Если кислый компонент используется, удобно, если он составляет до 35% лекарственной формы, например, 1-30%, предпочтительно, 5-28% или, предпочтительно, 10-25% от веса композиции ибупрофена. Он может использоваться в соотношении с лекарственным средством ибупрофеном от 1:20 до 20:1 весовых частей, предпочтительно, от 1:10 до 10:1 весовых частей, наиболее предпочтительно, от 8:1 до 1:1 весовых частей.
Композиция ибупрофена может иметь как твердую, так и жидкую форму и может содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители, такие, которые необходимы для получения приемлемой композиции, дисперсии и эмульсии.
Предпочтительно использовать водорастворимый носитель для доставки лекарственного средства ибупрофена и фосфолипидного материала и облегчения образования препарата на водной основе. Материал носителя однородно смешивают с лекарственным средством ибупрофеном и фосфолипидным материалом в композиции ибупрофена таким образом, чтобы эти материалы образовали гомогенную смесь. Примеры водорастворимых носителей включают сахара, включая моносахариды, полисахариды и сахарные спирты, например, сахарную пудру, сорбит, маннит, ксилит, мальтодекстрин, лактозу, сахарозу, фруктозу, декстрин, глюкозу и циклодекстрин, а также полиэтиленгликоли. Количество водорастворимого носителя, предпочтительно, сахара, будет зависеть от формы композиции и необходимой дозы. Удобно применять его в количестве 1-99% от веса композиции ибупрофена, предпочтительно, 5-80%, более предпочтительно, 10-70% и, наиболее предпочтительно, 20-65% от веса композиции ибупрофена.
Если композиция имеет жидкую форму, лекарственное средство ибупрофен можно растворять или суспендировать в растворителе для получения сиропа или концентрата. Для приготовления жидкого препарата в форме напитка к сиропу или концентрату можно добавлять воду. Подходящие жидкие носители для комбинации с активным ингредиентом включают спирты, гликоли и съедобные масла. Помимо этого, жидкая композиция ибупрофена может также включать модификаторы вязкости, желирующие агенты, отдушки, подсластители и красители.
Предпочтительно, композиция ибупрофена имеет твердую форму, например, представляет из себя порошок, гранулы или таблетки. Можно использовать необязательные вспомогательные вещества, такие как разрыхлитель, например, кроскармеллоза-натрий, крахмал и производные крахмала (предпочтительно, в количестве до 10%, например, 1-10%, более предпочтительно, 2-8% от веса композиции), связывающий агент, например, поливинилпирролидон, ГПМЦ, крахмал и его производные (предпочтительно, в количестве до 5%, например, 1-5%, более предпочтительно, 2-4% от веса композиции), агенты, способствующие таблетированию, такие как прессующийся связывающий агент, например, микрокристаллическая целлюлоза (предпочтительно, в количестве до 20%, например, 5-20% от веса композиции), агент, способствующий текучести, такой как коллоидный диоксид кремния и его производные (предпочтительно, в количестве до 3%, например, 0,1-3%, более предпочтительно, 0,5-2% от веса композиции), смазывающий агент, такой как стеариновая кислота или стеарат магния (предпочтительно, в количестве до 3%, например, 0,1-3%, более предпочтительно, 0,5-2% от веса композиции) и отдушки, подсластители, красители и т.п., если потребуется.
Дискретная фаза, которая может представлять из себя диспергированную фазу в дисперсии или масляную фазу в эмульсии, может, необязательно, включать минимальную долю нерастворимого в воде материала, не составляющего предмет настоящего изобретения, такого как липид или другой гидрофобный ингредиент, суспендированный в активном ингредиенте. Примеры хорошо известны специалистам и включают моно-, ди- и триглицериды длинноцепочечных жирных кислот, сложные эфиры жирных кислот, воски, растительные масла, нерастворимые целлюлозные материалы и нерастворимый поперечно сшитый поливинилпирролидон. Такие материалы могут удобно составлять до 10% от веса активного ингредиента, например, 0-5% от веса активного ингредиента. Предпочтительные композиции не содержат таких материалов или содержат пренебрежимо малые их количества.
Препарат на водной основе получают путем добавления к композиции ибупрофена воды, имеющей любую температуру в пределах от 0 до 100oС. Если ибупрофен является единственным лекарственным средством или любое другое использующееся лекарственное средство имеет более высокую температуру плавления, то когда в композицию ибупрофена добавляют воду, имеющую температуру ниже температуры плавления активного ингредиента ибупрофена, препарат на водной основе получается в форме дисперсии. В большинстве случаев вода будет иметь температуру в пределах 5-50oС, более предпочтительно, 10-30oС. Если температура воды будет выше комнатной (например, выше приблизительно 25oС), воду потребуется подогреть. При добавлении воды к композиции препарат на водной основе получается практически немедленно и готов для немедленного употребления пациентом. При добавлении к композиции ибупрофена воды, нагретой до температуры выше температуры плавления активного ингредиента ибупрофена, получается препарат на водной основе, в котором активный ингредиент ибупрофен находится в жидком виде. Сама композиция ибупрофена не требует этапа предварительного нагревания перед смешиванием с подогретой водой. В большинстве случаев активный ингредиент ибупрофен будет иметь самую низкую температуру плавления, поскольку большинство лекарств имеет температуру плавления выше 100oС. Температура воды при добавлении к композиции ибупрофена находится в пределах, определяемых температурой плавления активного ингредиента ибупрофена и точкой кипения воды. Предпочтительно, вода имеет температуру в пределах между температурой, по меньшей мере, на 5oС или 10oС выше температуры плавления активного ингредиента ибупрофена и 100oС. В большинстве случаев вода будет иметь температуру в пределах 50-100oС, предпочтительно, 60-100oС и, наиболее предпочтительно, 70-100o и наиболее предпочтительно 80-100oС. При добавлении подогретой воды к композиции ибупрофена препарат на водной основе получается практически немедленно и готов для немедленного употребления пациентом, при условии, что температура жидкости не слишком высока. Если это необходимо, препарат на водной основе после добавления подогретой воды можно перемешивать для облегчения формирования эмульсии. Если вода нагрета до точки кипения, пациент может пожелать немного подождать (например, 5-10 минут), пока препарат на водной основе не остынет до приемлемой для употребления температуры.
Предпочтительно препарат на водной основе получают путем помещения стандартной дозы композиции ибупрофена (например, имеющей твердую форму, как таблетка или гранула, или в жидкой форме, например, жидкий концентрат) в выбранную емкость и добавления воды. Это очень простой способ введения активного ингредиента, который составляет другое конкретное преимущество настоящего изобретения. Альтернативно, стандартную дозу композиции ибупрофена можно добавлять в выбранную емкость, уже содержащую воду. Предпочтительно, воду добавляют непосредственно к композиции ибупрофена.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу получения препарата на водной основе в форме стандартных доз, включающего водную фазу, практически не содержащую ибупрофена, и дискретную фазу, включающую ибупрофен, отличающемуся стадией смешивания композиции ибупрофена, включающей однородную смесь:
(a) одного или более лекарственных средств, включая лекарственное средство ибупрофен, которое образует активный ингредиент ибупрофен, имеющий температуру плавления ниже 100oС, при добавлении воды с получением препарата на водной основе с рН менее 7,
(b) фосфолипидного материала, способного формировать из указанного активного ингредиента ибупрофена дискретную фазу при добавлении к композиции ибупрофена воды; и, если требуется,
(c) кислого компонента, адаптированного для получения препарата на водной основе с рН менее 7;
с водой, при этом при добавлении указанной воды к указанной композиции ибупрофена практически немедленно получается препарат на водной основе с рН менее 7, в котором дискретная фаза состоит, преимущественно, из указанного фосфолипидного материала и нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включая указанный активный ингредиент ибупрофен.
В предпочтительном способе при добавлении к указанной композиции ибупрофена воды, имеющей температуру выше температуры плавления активного ингредиента ибупрофена, получается эмульсия.
Далее, предпочтительно обеспечивается способ эмульгирования активного ингредиента ибупрофена в водной среде, который включает стадии:
(1) нагревания воды до температуры в пределах, определяемых температурой плавления активного ингредиента ибупрофена и точкой кипения воды;
(2) добавления указанной подогретой воды к композиции ибупрофена, включающей однородную смесь (а) лекарственного средства ибупрофена, которое образует активный ингредиент ибупрофен, имеющий температуру плавления менее 100oС, при добавлении воды с получением препарата на водной основе с рН менее 1, (b) фосфолипидного материала, способного эмульгировать активный ингредиент ибупрофен при добавлении к композиции ибупрофена воды, имеющей температуру в пределах, определяемых температурой плавления активного ингредиента ибупрофена и точкой кипения воды, и, необязательно, если требуется, (с) кислого компонента, адаптированного для получения препарата на водной основе в форме эмульсии с рН менее 1,
при котором добавление к указанной композиции ибупрофена указанной подогретой воды вызывает практически немедленное образование однородной водной эмульсии с рН менее 7, в которой масляная фаза состоит преимущественно из указанного фосфолипидного материала и активного ингредиента ибупрофена.
Предпочтительные препараты на водной основе в форме эмульсии, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, представляют из себя микротонкие однородные эмульсии практически немедленно при добавлении воды, имеющей температуру, равную или превышающую температуру плавления активного ингредиента ибупрофена. Помимо этого, при охлаждении, по мере того, как активный ингредиент ибупрофен затвердевает, эти твердые частицы не слипаются, а остаются в форме дисперсии. Это также является преимуществом, поскольку, если для получения препарата на водной основе в форме эмульсии используется горячая вода, пациент может пожелать охладить препарат на водной основе, перед тем как его пить, до температуры ниже температуры плавления активного ингредиента ибупрофена. Установлено, что такие дисперсии, образованные из водных эмульсий по настоящему изобретению, обладают стабильностью в течение 24 часов.
Препараты на водной основе по настоящему изобретению, включая эмульсии или дисперсии, приятны на вкус и терапевтически эффективны. Поскольку они имеют форму препарата на водной основе, после приема внутрь пациентом они доступны для всасывания. Ибупрофен и его производные являются, прежде всего, противовоспалительными, анальготическими и жаропонижающими агентами, но используются также и для других лечебных целей, например, для лечения разрушения периодонтальной кости, зуда, болезни Альцгеймера и т.п. Препараты на водной основе по настоящему изобретению, следовательно, показаны для лечения состояний, при которых ибупрофен является эффективным, включая ревматоидный артрит, остеоартрит и анкилозирующий спондилит, серонегативные артропатии, периартикулярные поражения и повреждения мягких тканей. Они могут также применяться для лечения послеоперационных болей, болей после родов, зубной боли, дисменореи, головной боли, мигрени, ревматической боли, мышечной боли, боли в спине, невралгии и/или костно-мышечной боли или боли или дискомфорта, связанных с респираторными инфекциями, простудой или гриппом, подагрой или утренней скованностью.
Соответственно, в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения терапевтического ответа, предпочтительно, противовоспалительного, анальгетического и/или жаропонижающего ответа, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, препарата на водной основе в форме стандартных доз, включающего водную фазу и дискретную фазу, включающую:
(а) активный ингредиент ибупрофен, имеющий температуру плавления ниже 100oС,
(b) фосфолипидный материал, способный формировать указанный активный ингредиент ибупрофен в виде дискретной фазы при добавлении воды,
отличающемуся тем, что указанный препарат на водной основе имеет рН менее 7 и что указанная водная фаза практически не содержит указанный активный ингредиент ибупрофен и что указанная дискретная фаза состоит преимущественно из указанного фосфолипидного материала и нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включая указанный активный ингредиент ибупрофен.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления композиции ибупрофена, адаптированной для получения препарат на водной основе, имеющего водную фазу, практически не содержащую ибупрофена, и дискретную ибупрофеновую фазу, при добавлении воды с температурой в пределах 0-100oС, включающий:
(а) изготовление однородной смеси одного или более лекарственных средств, включая лекарственное средство ибупрофен, которое образует активный ингредиент ибупрофен, имеющий температуру плавления ниже 100oС, при добавлении к указанному лекарственному средству ибупрофену воды с получением препарата на водной основе с рН менее 7, и фосфолипидного материала, способного образовывать препарат на водной основе, включающий эмульсию или дисперсию, в которых дискретная фаза состоит преимущественно из указанного фосфолипидного материала и нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включая активный ингредиент ибупрофен, необязательно, с другими наполнителями;
(b) технологическую обработку указанной смеси с получением композиции в форме стандартных доз.
При изготовлении композиции процесс объединения и перемешивания может представлять из себя единственную стадию, при которой все твердые компоненты помещаются в мешалку и перемешиваются до получения однородной смеси. Альтернативно, ибупрофен можно гранулировать с фосфолипидным материалом вместе с другим поверхностно-активным веществом и, необязательно, с другими ингредиентами, с получением гранул, которые затем можно высушивать и объединять с остальными наполнителями с получением гомогенной смеси. Альтернативно, гранулы могут перемалываться с получением порошка, который объединяют с остальными наполнителями с получением гомогенной смеси. Стадия гранулирования или смешивания может также осуществляться с применением сухого или жидкого связывающего агента, такого как система растворителя, содержащая поливинилпирролидон, или с применением водного связывающего агента, такого как этанол в воде. Полученный продукт может затем сразу помещаться в соответствующие средства хранения в виде порошков или гранул (например, в саше) или помещаться в машину для таблетирования для прессования в таблетки.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими неограничительными примерами.
В этих примерах лецитин соевых бобов поставлялся компанией Lucas Meyer, Германия, под торговым наименованием Emultop®. Яичный лецитин также поставлялся компанией Lucas Meyer, Германия,
Пример 1
Ингредиенты, мг:
Ибупрофен - 200
Сахарная пудра - 2500
Лимонная кислота - 500
Цитрат натрия - 400
Отдушка - 400
Лаурилсульфат натрия - 10
Краситель - 10
Подсластитель - 42
Лецитин соевых бобов - 10
Ибупрофен и лецитин соевых бобов смалывали вместе, а затем смешивали с остальными порошкообразными наполнителями до получения однородной смеси. Эту смесь затем упаковывали в саше с содержанием 200 мг ибупрофена в каждом.
Содержимое саше помещали в чашку и добавляли 200 мл практически кипящей воды. Ибупрофен плавился и немедленно эмульгировался с образованием удовлетворительной композиции в форме напитка. Эмульгированная фаза была представлена в виде капель малого размера, равномерно распределенных в напитке удовлетворительного слегка мутноватого однородного вида. Маслянистая пленка ибупрофена на поверхности не образовывалась. Композицию оставляли слегка остыть, после чего она была готова для употребления пациентом в качестве напитка. Эта эмульсия сохранялась при охлаждении (например, в течение 30 минут).
К содержимому еще одного саше добавляли 200 мл холодной воды. Немедленно образовывалась дисперсия с получением удовлетворительного продукта в форме напитка.
Для получения эмульсии/дисперсии к гранулярной смеси можно добавлять меньшие количества горячей (например, >85oС), теплой (40-85oС) или более холодной (<40oС) воды, такие как 150, 100 и 50 мл.
Гранулированную смесь можно также изготавливать путем гранулирования ибупрофена, лецитина соевых бобов и лаурил-сульфата натрия в высокоскоростной мешалке с применением водного раствора этанола в качестве гранулирующей жидкости. Полученные гранулы затем можно высушивать и смалывать с получением тонкого порошка. Этот порошок можно добавлять к остальным наполнителям и перемешивать до получения однородной смеси. Эту смесь затем можно упаковывать в саше с содержанием 200 мг ибупрофена в каждом.
Примеры 2-5
Гранулированную смесь, содержащую ибупрофен или его производное, получали, как описано в примере 1 (см. табл.1).
Результаты: Примеры 2-3
Содержимое саше помещали в чашку и добавляли 200 мл очень горячей воды (>95oС). Ибупрофен плавился и немедленно эмульгировался с образованием удовлетворительной композиции в форме напитка. Эмульгированная фаза была представлена в виде капель малого размера, равномерно распределенных в напитке удовлетворительного слегка мутноватого однородного вида. Маслянистая пленка ибупрофена на поверхности не образовывалась. Композицию оставляли слегка остыть, после чего она была готова для употребления пациентом в качестве напитка. Эта эмульсия сохранялась при охлаждении (например, в течение 30 минут).
Пример 4
При добавлении 200 мл кипящей воды образовывалась удовлетворительная грубая эмульсия, в которой основная часть эмульгированной ибупрофеновой фазы располагалась в верхней части напитка. Маслянистая пленка ибупрофена на поверхности напитка не образовывалась.
Пример 5
При добавлении 200 мл кипящей воды образовывалась удовлетворительная грубая эмульсия, в которой основная часть эмульгированной ибупрофеновой фазы располагалась в верхней части напитка. Маслянистая пленка ибупрофена на поверхности напитка не образовывалась. На поверхности наблюдался избыток яичного лецитина.
Предпочтительно использовать яичный лецитин в композиции примера 4 в количестве 20-40 мг, например, 30 мг.
Пример 6-11
Следующие активные вещества смешивали в виде сухого порошка с гранулярной смесью примера 1 (см. табл.2).
Результаты
Смесь указанных примеров раздельно помещали в чашки и добавляли 200 мл горячей воды (>90oС). Ибупрофен плавился и немедленно эмульгировался с образованием удовлетворительной композиции в форме напитка. Эмульгированная фаза была представлена в виде капель малого размера, равномерно распределенных в напитке удовлетворительного слегка мутноватого однородного вида. Маслянистая пленка ибупрофена на поверхности не образовывалась. Композицию оставляли слегка остыть, после чего она была готова для употребления пациентом в качестве напитка. Эта эмульсия сохранялась при охлаждении (например, в течение 30 минут).
Пример 12
В каждом из примеров 1-11 вместо сахара можно использовать сорбит.
Пример 13
В каждом из примеров 1-12 вместо лимонной кислоты можно использовать яблочную кислоту.
Пример 14
В каждом из примеров 1-13 можно опустить лаурилсульфат натрия.
Пример 15
В каждом из примеров 1-14 вместо 200 мг ибупрофена можно использовать 100, 300 или 400 мг рацемического ибупрофена или S(+)-ибопрофена.
Пример 16
Можно также изготовить следующую композицию, как описано в примере 1, мг:
Ибупрофен - 200
Лимонная кислота - 500
Лецитин соевых бобов - 10
Микрокристаллическая целлюлоза - 500и

Claims (10)

1. Композиция ибупрофена, содержащая одно или более лекарственных средств, включая лекарственное средство ибупрофен, которое образует активный ингредиент ибупрофен, имеющий температуру плавления ниже 100oС, отличающаяся тем, что указанная композиция образует препарат на водной основе, имеющий рН ниже 7, при добавлении воды к указанной композиции и включает фосфолипидный материал, однородно смешанный с лекарственным средством ибупрофеном при массовом соотношении фосфолипидного материала и лекарственного средства ибупрофена в пределах от 0,02:1 до 0,2:1, причем указанный фосфолипидный материал способен образовывать препарат на водной основе, включающий водную фазу, практически не содержащую указанного активного ингредиента ибупрофена, и дискретную фазу, состоящую по существу из указанного фосфолипидного материала и нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включающего указанный активный ингредиент ибупрофен, при добавлении воды к указанной композиции.
2. Композиция по п.1, которая при добавлении воды, имеющей температуру в пределах 80-100oС, адаптирована для получения эмульсии, имеющей дискретную масляную фазу, состоящую преимущественно из указанного фосфолипидного материала и нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включающего указанный активный ингредиент ибупрофен.
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что активный ингредиент ибупрофен включает ибупрофен или S(+) - ибупрофен.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что фосфолипидный материал включает один или более натуральных лецитиновых материалов.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что фосфолипидный материал включает лецитин соевых бобов.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит кислый компонент.
7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит нефосфолипидное поверхностно-активное вещество.
8. Препарат на водной основе в форме стандартной единичной дозы, включающий водную фазу и дискретную фазу, включающую: (а) активный ингредиент ибупрофен, имеющий температуру плавления ниже 100oС, и (b) фосфолипидный материал, способный формировать указанный активный ингредиент ибупрофен в виде дискретной фазы при добавлении воды, отличающийся тем, что массовое соотношение фосфолипидного материала и лекарственного средства ибупрофена находится в пределах от 0,02:1 до 0,2:1, указанный препарат на водной основе имеет рН менее 7, указанная водная фаза практически не содержит указанный активный ингредиент ибупрофен и указанная дискретная фаза состоит по существу из указанного фосфолипидного материала и нерастворимого фармакологически активного ингредиента, включая указанный активный ингредиент ибупрофен.
9. Препарат на водной основе по п.8, отличающийся тем, что, когда водная фаза имеет температуру выше температуры плавления активного ингредиента ибупрофена, дискретная масляная фаза состоит по существу из указанного фосфолипидного материала и жидкого активного ингредиента ибупрофена.
10. Препарат на водной основе по п.8 или 9, отличающийся тем, что содержит дополнительное лекарственное средство, полезное при кашле и/или простуде, включая антигистаминное средство, средство, подавляющее кашель, противоотечное средство, отхаркивающее средство, мышечный релаксант, кофеин, витамин и коанальгетик или их смеси.
RU99114830/14A 1996-12-10 1997-12-09 Терапевтические средства RU2207851C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9625589.8 1996-12-10
GBGB9625589.8A GB9625589D0 (en) 1996-12-10 1996-12-10 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99114830A RU99114830A (ru) 2001-05-27
RU2207851C2 true RU2207851C2 (ru) 2003-07-10

Family

ID=10804192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99114830/14A RU2207851C2 (ru) 1996-12-10 1997-12-09 Терапевтические средства

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6287592B1 (ru)
EP (1) EP0946156B1 (ru)
JP (1) JP2001508768A (ru)
KR (1) KR20000069418A (ru)
CN (1) CN1275910A (ru)
AR (1) AR010758A1 (ru)
AT (1) ATE213628T1 (ru)
AU (1) AU723608B2 (ru)
BG (1) BG103552A (ru)
CA (1) CA2274773C (ru)
CZ (1) CZ204599A3 (ru)
DE (1) DE69710774T2 (ru)
DK (1) DK0946156T3 (ru)
ES (1) ES2173516T3 (ru)
GB (1) GB9625589D0 (ru)
HK (1) HK1021941A1 (ru)
HU (1) HUP0003583A2 (ru)
IL (1) IL130367A0 (ru)
NO (1) NO992806L (ru)
NZ (1) NZ336079A (ru)
PL (1) PL338920A1 (ru)
PT (1) PT946156E (ru)
RU (1) RU2207851C2 (ru)
SK (1) SK76799A3 (ru)
TR (1) TR199901250T2 (ru)
WO (1) WO1998025595A2 (ru)
ZA (1) ZA9711029B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014752B1 (ru) * 2004-05-11 2011-02-28 Биолипокс Аб Способ и композиция для лечения ринита

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077604A1 (en) 2001-12-19 2004-04-22 Lenard Lichtenberger Method and compositions employing formulations of lecithin oils and nsaids for protecting the gastrointestinal tract and providingenhanced therapeutic activity
JP2004520845A (ja) * 2001-03-26 2004-07-15 ギヴエンテイス・ゲゼルシヤフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 認知能力を高めるための食品
US20040132823A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-08 Leo Pavliv Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
US8598219B2 (en) 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
JO2735B1 (en) * 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
MY143789A (en) * 2003-02-18 2011-07-15 Helsinn Healthcare Sa Use of palonosetron treating post- operative nausea and vomiting
WO2005051347A2 (en) * 2003-10-30 2005-06-09 Dianne Elizabeth Marshall A simple process and formulation for making taste-­ masked ibuprofen liquid preparations and similar good­-tasting preparation of other pharmaceutically active or bitter, poor tasting compounds for the production of liquid preparations
US20050266031A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
KR100582604B1 (ko) 2004-06-16 2006-05-23 보람제약주식회사 항산화제를 포함한 이부프로펜 및 덱시부프로펜의마이크로 에멀젼과 이를 이용한 투명 액제 및 투명연질캡슐 제제
DE102004043824A1 (de) * 2004-09-10 2006-03-16 Cognis Ip Management Gmbh Emulsionen mit ungesättigten Fettsäuren und deren Estern
US20060292225A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Felix Arthur M Water soluble analgesic formulations and methods for production
US20140072617A1 (en) * 2007-09-26 2014-03-13 Lvmh Recherche Method for preventing or slowing down the appearance of the effects of skin ageing using a tocopheryl phosphate in liposomes
US20110308985A1 (en) * 2009-02-26 2011-12-22 Gina Van Bogaert Composition of a liposomal gel containing hydrocortisone, its metabolites, precursors or mixtures thereof and the use thereof
GB2469849A (en) * 2009-04-29 2010-11-03 Perrigo Unit dose sachets comprising Ibuprofen
RU2532027C2 (ru) * 2009-07-24 2014-10-27 Мика Фарма Гезельшафт Фюр Ди Энтвиклюнг Унд Фермарктунг Фармацойтишер Продукте Мбх Жидкие композиции, способные к пенообразованию и включающие активные средства, и способы их получения и разработки
GB2477590A (en) 2010-02-05 2011-08-10 Biocopea Ltd A non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) formulation comprising a lipid carrier
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US8895536B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US9737500B2 (en) 2010-10-29 2017-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US20130309215A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Mika Pharma Gesellschaft Fur Die Entwicklung Und Vermarktung Pharmazeutischer Produkte Mbh Pharmaceutical composition
WO2015163832A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability
AU2015274698B9 (en) 2014-06-11 2017-03-09 Poviva Corp. Food and beverage compositions infused with lipophilic active agents and methods of use thereof
ES2835720T3 (es) * 2014-06-11 2021-06-23 Poviva Corp Composiciones de alimentos y bebidas infusionadas con agentes activos lipófilos y métodos de uso de las mismas
US11007161B1 (en) 2014-12-31 2021-05-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films
US10596117B1 (en) 2014-12-31 2020-03-24 Eric Morrison Lipoleosomes as carriers for aromatic amide anesthetic compounds
US10561627B2 (en) 2014-12-31 2020-02-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films
EP4117684A4 (en) 2020-04-20 2023-10-04 Poviva Corp. COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVED DELIVERY OF ANTIVIRAL AGENTS

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52111533A (en) 1976-03-12 1977-09-19 Kanebo Ltd Preparation of fine powder of ibuprophene
DE2914788A1 (de) * 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung
JPS5859912A (ja) 1981-10-06 1983-04-09 Green Cross Corp:The 鎮痛消炎物質脂肪乳剤
JPS5913720A (ja) 1982-07-15 1984-01-24 Green Cross Corp:The フルルビプロフエン脂肪乳剤
JPS60208910A (ja) 1984-03-31 1985-10-21 Green Cross Corp:The 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法
JPH0611697B2 (ja) 1985-02-28 1994-02-16 エスエス製薬株式会社 経口投与持続性カプセル剤
US4816247A (en) 1985-09-11 1989-03-28 American Cyanamid Company Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
US4879108A (en) * 1985-12-20 1989-11-07 Warner-Lambert Company Confectionery delivery system for antipyretics
GB8623557D0 (en) 1986-10-01 1986-11-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8630273D0 (en) 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
CA1319886C (en) 1987-02-03 1993-07-06 Alberto Ferro Mixed micelle solutions
US5288500A (en) * 1987-03-13 1994-02-22 Benzon Pharma A/S Oral composition containing particles comprising an active substance
IT1226549B (it) * 1988-07-12 1991-01-24 Resa Farma Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria per uso orale, dotate di ottima palatabilita' ed esenti da effetti irritanti sulle mucose.
US4975465A (en) 1989-03-28 1990-12-04 American Home Products Corporation Orally administrable ibuprofen compositions
JP2844756B2 (ja) 1989-12-01 1999-01-06 日本新薬株式会社 脂肪乳剤
GB9007052D0 (en) 1990-03-29 1990-05-30 Skua Investments Ltd Pharmaceutical formulations
US5149655A (en) * 1990-06-21 1992-09-22 Agracetus, Inc. Apparatus for genetic transformation
US5110606A (en) * 1990-11-13 1992-05-05 Affinity Biotech, Inc. Non-aqueous microemulsions for drug delivery
GB9207990D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
WO1994005260A1 (en) 1992-09-03 1994-03-17 Affinity Biotech, Inc. Taste-masking pharmaceutical compositions and methods for making the same
GB9302720D0 (en) * 1993-02-11 1993-03-24 Scherer Ltd R P Products in capsule form for use in aqueous solution
US5785976A (en) * 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
CA2091152C (en) * 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
CA2120197A1 (en) 1993-04-02 1994-10-03 Kenji Endo Stable aqueous dispersions containing liposomes
US5407921A (en) 1993-07-01 1995-04-18 Kao Corporation Method for suppressing bitter taste
DE4323636A1 (de) 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
ZA945944B (en) 1993-08-13 1996-02-08 Eurand America Inc Procedure for encapsulating nsaids
US5672358A (en) * 1994-06-21 1997-09-30 Ascent Pharmaceuticals, Inc. Controlled release aqueous emulsion
US5693337A (en) * 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
IT1270678B (it) 1994-10-20 1997-05-07 Bayer Ag Liposomi al chetoprofen
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
TW442287B (en) * 1995-06-13 2001-06-23 American Home Produits Corp Organoleptically acceptable oral pharmaceutical composition comprising the S(+)1,8-diethyl-1-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b] indole-1-acetic acid (Etodolac)
IT1276160B1 (it) 1995-11-22 1997-10-27 Recordati Chem Pharm Composizioni farmaceutiche orali a pronto rilascio per sospensioni estemporanee
US5891465A (en) 1996-05-14 1999-04-06 Biozone Laboratories, Inc. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, ч.1, с.197, 198. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014752B1 (ru) * 2004-05-11 2011-02-28 Биолипокс Аб Способ и композиция для лечения ринита

Also Published As

Publication number Publication date
EP0946156B1 (en) 2002-02-27
DE69710774T2 (de) 2002-10-31
WO1998025595A2 (en) 1998-06-18
GB9625589D0 (en) 1997-01-29
AR010758A1 (es) 2000-07-12
CN1275910A (zh) 2000-12-06
JP2001508768A (ja) 2001-07-03
AU723608B2 (en) 2000-08-31
AU5760598A (en) 1998-07-03
WO1998025595A3 (en) 2000-05-04
SK76799A3 (en) 2000-05-16
NO992806L (no) 1999-08-09
HUP0003583A2 (hu) 2001-04-28
TR199901250T2 (xx) 2000-06-21
BG103552A (en) 2000-04-28
EP0946156A2 (en) 1999-10-06
CA2274773A1 (en) 1998-06-18
US6287592B1 (en) 2001-09-11
NO992806D0 (no) 1999-06-09
PL338920A1 (en) 2000-11-20
ZA9711029B (en) 1998-06-10
IL130367A0 (en) 2000-06-01
NZ336079A (en) 2001-03-30
CA2274773C (en) 2008-08-26
DK0946156T3 (da) 2002-06-10
DE69710774D1 (de) 2002-04-04
KR20000069418A (ko) 2000-11-25
PT946156E (pt) 2002-08-30
CZ204599A3 (cs) 1999-09-15
ES2173516T3 (es) 2002-10-16
ATE213628T1 (de) 2002-03-15
HK1021941A1 (en) 2000-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2207851C2 (ru) Терапевтические средства
TW586943B (en) Process for manufacturing bite-dispersion tablets
CA2193497C (en) Controlled release aqueous emulsion
EP2144610B1 (en) Melatonin tablet and methods of preparation and use
US20170296467A1 (en) Chewable gelled emulsions
US20030232097A1 (en) Oily wax matrix suspension formulation comprising ibuprofen free acid and potassium salt of ibuprofen
CA2690488C (en) Pharmaceutical formulations of naproxen for soft gel encapsulation and combinations thereof
WO1994010994A1 (en) Ibuprofen salt effervescent compositions
WO2005046727A2 (en) Ibuprofen-containing soft gelatin capsules
US20120213855A1 (en) Dosage forms for weakly ionizable compounds
CA2735660C (en) Dosage forms for weakly ionizable compounds
WO2003101378A2 (en) Pharmaceutical formulation in a drug delivery system and process for preparing the same
US20080187583A1 (en) Tablet containing hydrogenated phospholipids
MXPA99005310A (en) Therapeutic agents
MXPA00006094A (en) Process for manufacturing bite-dispersion tablets

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20031210