SK76799A3 - An ibuprofen composition, a preparation in water drink's form containing ibuprofen and method for its preparation - Google Patents

An ibuprofen composition, a preparation in water drink's form containing ibuprofen and method for its preparation Download PDF

Info

Publication number
SK76799A3
SK76799A3 SK767-99A SK76799A SK76799A3 SK 76799 A3 SK76799 A3 SK 76799A3 SK 76799 A SK76799 A SK 76799A SK 76799 A3 SK76799 A3 SK 76799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ibuprofen
active ingredient
water
aqueous
composition
Prior art date
Application number
SK767-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Dickinson
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of SK76799A3 publication Critical patent/SK76799A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Ibuprofénová kompozícia, prípravok vo forme vodného nápoja obsahujúci ibuprofén a spôsob jeho prípravy
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka kompozícií vhodných na prípravu prípravku vo forme vodného nápoja obsahujúceho ibuprofén, z nich pripraveného prípravku vo forme vodného nápoja a spôsobu prípravy takéhoto prípravku vo forme vodného nápoja.
Doterajší stav techniky
Ibuprofén, čiže kyselina 2-(4-izobutylfenyl)propiónová, je dobre známe liečivo s analgetickými, protizápalovými a antipyretickými vlastnosťami. Zvyčajne sa predáva vo forme racemického ibuprofénu (rovnaké množstvá enantiomérov S-(+)-ibuprofénu a R-(-)-ibuprofénu). Môže byť aj vo forme purifikovanej formy ktoréhokolvek z enantiomérov, najmä S-(+)-ibuprofénu, ktorý sa považuje za účinnú formu racemického ibuprofénu. Ibuprofén je dostupný aj vo forme soli, napríklad ako sodná sol alebo lyzínová soľ ibuprofénu. Ibuprofén je dostupný na predpis (napr. Brufén (RTM)), hlavne na liečenie bolestivých a zápalových porúch zahŕňajúcich reumatoidnú artritídu, ankylozujúcu spondylitídu, osteoartritídu, bolesti po operácii, bolesti po pôrode a zranenia mäkkých tkanív, vo všeobecnosti v dávkach až do 3 200 mg denne. Ibuprofén je dostupný aj bez predpisu (napr. Nurofen (RTM)), hlavne na liečenie symptómov, ako je bolesť a horúčka, zahŕňajúca bolesti hlavy, migrénu, reumatické bolesti, svalové bolesti, bolesti chrbta, neuralgiu, dysmenoreu, bolesti zubov, prechladnutie a chrípku, vo všeobecnosti v dávkach až do 1 200 mg denne. Prípravky obsahujúce ibuprofén sú zvyčajne v jednotkových dávkových formách tak, aby poskytli 200, 400, 600 alebo 800 mg ibuprofénu.
Je žiaduce formulovať kompozíciu obsahujúci ibuprofén, ktorá po pridaní studenej alebo horúcej vody (najlepšie horúcej) vytvorí prijateľný tekutý produkt na užívanie pacientom. Takéto produkty majú špecifické použitie v liečení bolesti a liečení kašľa a prechladnutia, ale môžu byť žiaduce v akejkoľvek oblasti liečenia, kde je vhodné podávať ibuprofén ako nápoj. Problémom je získať ľahko formulovateľnú lacnú kompozíciu ibuprofénu, ktorá tvorí prijateľný nápoj iba pridaním horúcej alebo studenej vody, t. j. ktorá nevyžaduje, aby pacient pred alebo po pridaní vody k ibuprofénovej kompozícii urobil ešte nejaké dodatočné opatrenia.
V minulosti nebolo ľahké získať kompozície obsahujúce ibuprofén, ktoré by po pridaní horúcej vody poskytli prijateľný vodný nápoj hotový na v podstate okamžité podávanie pacientovi. Jeden z problémov spojený s ibuprofénom je ten, že po rozpustení má ibuprofén nepríjemnú chuť a následné nežiaduce pálčivé pocity v ústach a v hrdle. Hoci sa ibuprofén rozpúšťa vo vode ľahšie pri pH nad 7, vodný nápojový prípravok obsahujúci ibuprofén s pH nad 7 neposkytuje produkt s prijateľnou chuťou, napriek tomu, že sa pridajú ďalšie pomocné látky (excipienty)na maskovanie chuti. Aby sa zabránilo výdavkom a formulačným problémom spojeným so začlenením zložiek maskujúcich chuť v kompozícii na dosiahnutie nápojového produktu s prijateľnou chuťou, je žiaduce udržiavať ibuprofén nerozpustený. Teda ibuprofénové kompozície by mali byť formulované tak, aby sa zaistilo, že po pridaní vody je ibuprofén udržiavaný v samostatnej fáze (diskrétnej fáze) oddelene od vodnej fázy vo vodnom nápojovom prípravku.
Navyše je žiaduce formulovať produkt obsahujúci ibuprofén, ktorý je upravený tak, že po pridaní vody s akoukoľvek teplotou vytvorí prijateľný vodný nápojový prípravok, ktorý je hotový na v podstate okamžité studenej vrátane, upravený studenou vody, ako
Formulácia pacientovi. To až s teplotou obsahujúceho tak, aby vodou, je z vodovodného obsahujúceho dostupná produktu tvoril vodný nápojový výhodná na liečenie ochorení, podávanie aj vody produktu tvoril vodný nápojový výhodná, pretože studená
Na druhej ktorý je spojením s sú prechladnutie a kašeľ, kedy kohútika.
ibuprofén, prípravok ako zahŕňa tak pridanie do teploty varu ibuprofén, prípravok voda strane, upravený horúcou ktorý je styku so je ľahko formulácia tak, aby vodou, je je žiaduce podávať ibuprofén vo forme horúceho nápoja.
Určitým problémom je naformulovanie produktu obsahujúceho ibuprofén schopného vytvoriť vodný nápojový prípravok spojením s vodou s teplotou vyššou ako je teplota topenia ibuprofénu. Konkrétnym problémom, ktorý vzniká v prípade racemického ibuprofénu je ten, že má teplotu topenia v rozsahu 75 až 77 °C. Teplota topenia S-(+)-ibuprofénu je .dokonca nižšia, približne 55 °C. Teda pri spojení so studenou vodou je ibuprofén v tuhej forme, kým v prípade, že sa spojí s vodou horúcou, napr. nad teplotou topenia lieku (t. j. 77 °C v prípade racemického ibuprofénu), je ibuprofén vo forme tekutej. Musia sa teda poskytnúť prostriedky, ktoré zaisťujú, že ibuprofén nielen vytvára samostatnú tuhú fázu s vodou s teplotou nižšou ako je jeho teplota topenia, ale že je schopný vytvoriť a udržať prijatelnú emulziu po pridaní horúcej vody (> 77 °C), kedy sa ibuprofén podrobuje procesu topenia. Navyše, ak sa použije horúca voda, je nevyhnutné udržať ibuprofén ako homogénnu samostatnú fázu rovnomerne rozloženú v nápoji v čase, v ktorom sa môže nápoj podávať pacientovi, napr. do 30 minút. V priebehu tohto času je pravdepodobné, že ibuprofén vychladne a stuhne. Je stále nutné udržať ibuprofén ako samostatnú fázu. Vyžaduje sa teda prípravok ibuprofénu, ktorý je iba pridaním vody (výhodne horúcej vody) spôsobilý vytvoriť prijatelný vodný nápojový prípravok obsahujúci ibuprofén a v ktorom sa môže ibuprofén udržiavať ako samostatná oddelená (diskrétna) fáza, či už v tuhom alebo tekutom stave. Okrem toho je tiež žiaduce poskytnúť prípravok ibuprofénu, ktorý tvorí vodný nápojový prípravok s prijateľnou chuťou v podstate okamžite po pridaní vody, ,a tak zabrániť akémukoľvek čakaniu a minimalizovať potrebu dodatočných krokov, ako je miešanie.
Už v minulosti sa navrhli prípravky ibuprofénu upravené tak, aby tvorili nápojové produkty po pridaní horúcej vody. Napríklad dokument WO 93/20850 opisuje prípravky, ku ktorým sa môže pridať horúca voda. Ale podľa tohto patentu sa vyžadujú významné formulačné kroky na prípravu rozpustného komplexu ibuprofén-P-cyklodextrín, ktorý sa rozpúšťa po pridaní vody.
Tvorba disperzie ibuprofénu so studenou vodou sa navrhla už v minulosti (pozri európske patentové prihlášky č. 284 167 a 390
369) . Ale prípravky, ktoré sa tu opisujú, nie sú upravené tak, aby poskytli prijatelné vodné prípravky po pridaní horúcej vody, čo je spôsobené vznikom olej ovitého klzkého povlaku z rozpusteného ibuprofénu na povrchu vody.
Uskutočnili sa aj iné návrhy, ako udržať ibuprofén ako samostatnú oddelenú fázu vo vodnom prípravku. Napríklad v dokumente WO 95/05166 sa opisujú mikrotobolky, v ktorých je NSAID opuzdrený polymérnym obalom. Hoci sa môžu formulovať ako tekuté vodné suspenzie, neuvádza sa, že by bolo vhodné pridať k týmto mikrotobolkám horúcu vodu. Takéto mikrotobolky vyžadujú aj použitie zložitých prípravných krokov, ktorým sa predkladaný vynález snaží vyhnúť. Ďalšie prostriedky na udržanie ibuprofénu v samostatnej oddelenej fáze sa opísali v európskej patentovej prihláške č. 274 870, ktorá opisuje, že NSAID liečivá, ako je ibuprofén, sa môžu formulovať so surfaktantami, ako sú polyetoxylované neiónové alebo sorbitanové estery mastných kyselín, pričom vzniknú prípravky tvoriace micely. Surfaktant sa vyžaduje v značnom nadbytku (t. j. väčšom než päťnásobok množstva účinnej zložky). To je neprijateľné z dôvodu relatívne vysokej dávky liečiva, ako je ibuprofén (napr. dávky 100 až 400 mg), kvôli požadovanému veľkému množstvu surfaktantu.
Navrhla sa tvorba lipozómov, pričom sa použijú fosfolipidové látky, v ktorých je liečivo opuzdrené v lipozóme (lipidová dvojvrstvová membrána) vo vodnom prípravku. Pozri napr. európsku patentovú prihlášku č. 622 072, ktorá opisuje tvorbu lipozómov založených na žítkovom lecitine a sójovom lecitíne ako lipidoch; táto disperzia obsahuje aj aspoň jednu hydroxykyselinu a aspoň jednu aminokyselinu s cieľom stabilizovať lipozómovú disperziu. Ale opuzdrenie liečiva dvojvrstvovou membránou takisto vyžaduje použitie zložitých prípravných krokov, ktorým sa predkladaný vynález snaží vyhnúť.
Navrhla sa aj tvorba lipidových emulzií obsahujúcich fosfolipidy, v ktorých je účinná zložka zmiešaná s lipidovou látkou v olejovej fáze. Napríklad európska patentová prihláška
č. 700 678 opisuje stabilnú lipidovú emulziu obsahujúcu a) olejovú zložku, ako sú rastlinné oleje a/alebo syntetické či semisyntetické glyceridy, b) emulgátor obsahujúci žltkový lecitin a/alebo sójový lecitin, c) vodu, d) liečivo, e) kyselinu citrónovú a f) vybrané aminokyseliny. Patent Spojených štátov č. 5 110 606 tiež opisuje emulziu obsahujúcu ako vnútornú fázu liečivo obsiahnuté v špeciálnych polarizovaných tekutých nosičoch, vnútorná fáza je rozptýlená v nižších alkylesteroch mastných kyselín, kde alkylová skupina obsahuje 8 až 12 atómov uhlíka, vonkajšia fáza používajúca lecitin ako emulgátor, kde pomer zložiek je 1 až 20 % polarizovanej tekutiny, 33 až 70 % esterov mastných kyselín a 20 až 60 % lecitínu. Tieto metódy vyžadujú použitie relatívne zložitých krokov a/alebo významného počtu formulačných pomocných látok na formuláciu týchto vodných prípravkov.
Neexistuje žiadny opis patentu, ako formulovať prípravok obsahujúci iba ibuprofén, ktorý sa môže použiť na prípravu stabilného vodného prípravku po pridaní horúcej vody a udržať ibuprofén ako samostatnú oddelenú fázu, keď sa berie do úvahy teplota topenia ibuprofénu.
Navrhla sa tvorba emulzie s roztopeným ibuprofénom a surfaktantom. Ale japonská patentová prihláška č. 52 111 533 uvádza, že je nevyhnutné najskôr pridať ibuprofén do roztoku surfaktantu na báze derivátu polyoxyetylénu v horúcej vode, následne sa zmes zohreje, aby sa ibuprofén rozpustil, a potom ochladí, čo spôsobí jeho vyzrážanie. Potom sá ibuprofén zoberie a usuší, a následne sa podrobí ďalšej formulácii. Tento opis patentu nenavrhuje, že by sa mohla vyrobiť prijateľná dávka vodnej formulácie na v podstate okamžité podávanie pacientovi iba pridaním horúcej vody k prípravku obsahujúcemu účinnú zložku.
V dokumente WO 94/20072 sa tiež navrhlo, že liečivá s nízkou teplotou topenia, ako je ibuprofén, sa môžu rozpustiť s lipidovou látkou, ako je lecitin, a pridanou horúcou vodou, ale tiež to predstavuje zložitý proces, pri ktorom sa rozpustí tuhý lipid; k lipidu a disperznému médiu alebo iba k disperznému médiu sa pridajú stabilizátory; liečivo sa potom zavedie do lipidových častíc (voliteľne rozpustením) a disperzné médium sa zohreje na teplotu topenia; nakoniec sa rozpustená lipidová zlúčenina obsahujúca liečivo emulguje v disperznom médiu, výhodne homogenizáciou vysokou rýchlosťou. Ani tento opis patentu nenavrhuje prípravok tvoriaci emulziu, ktorá poskytne vodný nápojový prípravok v podstate okamžite po pridaní horúcej vody.
Tieto uvedené opisy patentov naznačujú, že z hľadiska vlastností ibuprofénu sú na tvorbu emulzie tohto liečiva nevyhnutné zložité formulačné kroky. Uvedené dokumenty neobsahujú žiadne návrhy pokiaľ ide o to, ako poskytnúť jednoduchú, relatívne lacnú kompozíciu, ku ktorej sa môže pridať horúca voda, aby vznikol produkt s prijateľnou chuťou bez výskytu olejovitého klzkého povlaku charakteristického pre ibuprofén na povrchu vody.
Podstata vynálezu
Teraz sme našli kompozíciu ibuprofénu spôsobilú tvoriť samostatnú oddelenú (diskrétnu) fázu obsahujúcu iba ibuprofén a určitú fosfolipidovú látku, ktorá sa môže ľahko formulovať a poskytuje stabilný vodný prípravok s prijateľnou chuťou v podstate okamžite po pridaní horúcej alebo studenej vody ku kompozícii ibuprofénu. Kompozícia obsahuje dokonalú zmes ibuprofénového liečiva a fosfolipidovej látky a je upravený tak, aby vytvoril kyslý prípravok pri styku s vodou s teplotou v rozsahu 0 až 100 °C.
V tomto opise majú určité výrazy nasledovné významy:
„Liečivo znamená každú farmakologicky účinnú látku poskytujúcu liečebný účinok. Liečivá môžu byť v odlišných iónových formách, ak sú vo vodnom médiu, ktoré má kyslé pH, teda je tu potrebné upozorniť, že „farmakologicky účinná zložka je formou liečiva, keď sa rozpustí, rozptýli alebo emulguje vo vode, ktorá má pH nižšie než 7.
„Ibuprofénová kompozícia znamená farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu liečivo ibuprofén, ktorý pri zlúčení s vodou s teplotu v rozsahu 0 až 100 °C tvorí vodný prípravok, ktorý má pH nižšie než 7.
„Ibuprofénová účinná zložka znamená formu ibuprofénu, ktorá má bod topenia nižší než 100 0C, ktorá je prítomná v diskrétnej fáze kyslého vodného prípravku potom, ako sa kompozícia ibuprofénu zlúčila s vodou s teplotou v rozsahu 0 až 100 °C.
„Ibuprofénové liečivo znamená formu ibuprofénu, ktorá je prítomná v kompozícii ibuprofénu a ktorá tvorí účinnú zložku ibuprofénu, keď sa tvorí vodný prípravok, ktorý má pH nižšie než 7 stykom kompozície ibuprofénu s vodou s teplotou v rozsahu 0 až 100 °C. Ibuprofénovým liečivom teda môže byť ibuprofén samotný alebo derivát ibuprofénu, ktorý tvorí účinnú zložku ibuprofénu spojením s vodou s teplotou v rozsahu 0 až 100 °C, pričom vznikne vodný prípravok, ktorý má pH nižšie než 7. Takéto deriváty zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, soli, optické izoméry a hydráty. Soli derivátov vytvárajú ibuprofén ako účinnú ibuprofénovú zložku in situ po pridaní vody s pH nižším než 7. Vhodné soli ibuprofénu zahŕňajú soli alkalických kovov, ako sú sodné a draselné soli; soli aminokyselín, ako sú soli lyzínu alebo arginínu alebo amínové soli, ako je napr. meglumínová sol. Ibuprofén môže byť buď v racemickej forme alebo vo forme S-(+ja R-(-)-enantiomérov alebo ako zmes týchto enantiomérov. Výhodným enantiomérom je S-(+)-ibuprofén, ktorý sa považuje za terapeuticky účinný enantiomér. Predkladaný vynález sa týka aj bezvodej a hydratovanej formy ibuprofénového liečiva, napríklad monohydrátu alebo dihydrátu soli (napr. sodnej soli) ibuprofénu. Výhodné ibuprofénové liečivo zahŕňa racemický ibuprofén alebo v podstate čistý S-(+)-ibuprofén, výhodnejšie racemický ibuprofén.
„Vodný prípravok znamená prípravok určený na užitie pacientom, ktorý sa vytvorí, keď sa ibuprofénová kompozícia spoji s vodou s teplotou v rozsahu 0 až 100 °C. Vodný prípravok obsahuje vodnú fázu v podstate bez ibuprofénovej účinnej zložky a diskrétnu fázu obsahujúcu v podstate všetku účinnú zložku ibuprofénu. Vodná fáza môže obsahovať rozpustné farmakologicky účinné zložky, ktoré sú v nej rozpustené. Vodný prípravok môže byť vo forme disperzie účinnej zložky ibuprofénu. Termínom „disperzia sa rozumie, že účinná zložka je suspendovaná v tuhej forme ako dispergovaná fáza rovnomerne rozložená vo vodnej fáze. Ak sa použije iná nerozpustná farmakologicky účinná prísada s vyššou teplotou topenia, potom sa po pridaní horúcej vody môže tvoriť disperzia, kde je kvapalná ibuprofénová účinná zložka zmiešaná s tuhou farmakologicky účinnou zložkou. Dispergovaná fáza obsahuje v podstate nerozpustnú farmakologicky účinnú látku, vrátane ibuprofénovej účinnej zložky, a fosfolipidový materiál. Vodný prípravok môže byť aj vo forme emulzie ibuprofénovej účinnej zložky. Termínom „emulzia sa tu rozumie emulzia oleja vo vode, v ktorej je ibuprofénová účinná zložka, pripadne s ďalšou kvapalnou farmakologicky účinnou zložkou, suspendovaná v kvapalnej forme ako olejová fáza rovnomerne rozptýlená vo vodnej fáze. Olejová fáza obsahuje v podstate nerozpustnú farmakologicky účinnú zložku, vrátane ibuprofénovej účinnej zložky, a fosfolipidový materiál.
„Diskrétna znamená, že fáza obsahujúca nerozpustnú farmakologicky účinnú zložku, vrátane ibuprofénovej účinnej zložky, je samostatná a oddelená od vodnej fázy. Ibuprofénová účinná zložka nie je rozpustená vo vodnej fáze. Avšak je rovnomerne dispergovaná vo vodnej fáze. Je udržiavaná ako samostatná oddelená fáza od vodnej fázy prostredníctvom fosfolipidového materiálu. Tak ako sa tu definuje, diskrétna fáza obsahuje v podstate nerozpustnú farmakologicky účinnú zložku, vrátane ibuprofénovej účinnej zložky a fosfolipidový materiál.
„Nerozpustný znamená v tomto texte nerozpustný vo vode pri pH nižšom ako 7.
Predkladaný vynález opisuje ibuprofénovú kompozíciu, ktorá obsahuje jedno alebo niekoľko liečiv, vrátane ibuprofénového liečiva, ktoré tvoria ibuprofénovú účinnú zložku s teplotou topenia nižšou ako 100 °C, pričom pri kombinácii s vodou vzniká vodný prípravok, ktorý má pH nižšie než 7, vyznačujúci sa tým, že kompozícia poskytuje pridaním vody vodný prípravok s pH nižším ako 7, kompozícia obsahuje fosfolipidový materiál dokonale zmiešaný s ibuprofénovým liečivom, pričom tento fosfolipidový materiál je schopný vytvoriť po pridaní vody vodný prípravok (napr. obsahujúci emulziu alebo disperziu) zahŕňajúci vodnú fázu v podstate bez ibuprofénovej účinnej zložky a diskrétnu fázu obsahujúcu v podstate uvedený fosfolipidový materiál a nerozpustnú farmakologicky účinnú zložku, vrátane uvedenej ibuprofénovej účinnej zložky.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je jednodávkový vodný prípravok obsahujúci vodnú fázu a diskrétnu fázu, ktorá obsahuje:
ibuprofénovú účinnú zložku, ktorá má teplotu topenia nižšiu ako 100 °C, a fosfolipidový materiál, ktorý je schopný po spojení s vodou sformovať uvedenú ibuprofénovú účinnú zložku do diskrétnej fázy, pričom vodný prípravok má pH nižšie než 7 a uvedená vodná fáza je v podstate bez ibuprofénovej účinnej zložky a diskrétna fáza obsahuje v podstate uvedený fosfolipidový materiál a nerozpustnú farmakologicky účinnú zložku, vrátane uvedenej ibuprofénovej účinnej zložky.
Zvlášť výhodným výsledkom predkladaného vynálezu je to, že poskytuje kompozíciu, ktorú môže výrobca lahko formulovať a nápoj s prijateľnou chuťou sa môže pripraviť veľmi ľahko samotným pacientom, pričom sa použijú homogenizačné pomocné látky (excipienty) v minimálnom množstve. Zvlášť výhodné je to, že sa môže pripraviť horúci nápoj iba pridaním horúcej vody k ibuprofénovej kompozícii. Predkladaný vynález poskytuje aj tekutý prípravok, z ktorého je absorpcia ibuprofénu do tela optimalizovaná, t. j. ibuprofénová fáza je rovnomerne rozložená vo vodnom prípravku.
Racemický ibuprofén a S-(+)-ibuprofén sú výhodnými ibuprofénovými účinnými zložkami. Keď je ibuprofénovou účinnou zložkou racemický ibuprofén, pridávaná voda by mala mať teplotu v rozsahu 80 až 100 °C, výhodne 90 až 100 °C. Keď je ibuprofénovou účinnou Zložkou S-(+)-ibuprofén, pridávaná voda by mala mať teplotu v rozsahu 60 až 100 °C, výhodne 80 až 100 °C. Keď je teplota vodnej fázy vyššia než je teplota topenia ibuprofénovej účinnej zložky, diskrétna olejová fáza výhodne obsahuje v podstate uvedený fosfolipidový materiál a kvapalnú ibuprofénovú účinnú zložku. Výhodnejšie diskrétna olejová fáza obsahuje v podstate uvedený fosfolipidový materiál a ibuprofén, a to buď ako racemický ibuprofén alebo S-(+)-ibuprofén.
Vodný prípravok vytvorený po pridaní vody k ibuprofénovému prípravku obsahuje vodnú fázu a aj diskrétnu fázu obsahujúcu ibuprofénovú účinnú zložku. Vodná fáza obsahuje dostatočné množstvo vody na vytvorenie nápoja. Množstvo vody, ktoré sa má pridať k ibuprofénovej kompozícii je také, aby poskytlo vodný prípravok prijateľný na pitie. Minimálne množstvo vody sa určuje spravidla dávkou ibuprofénu, tak napríklad nízka dávka, ako je 100 mg, vyžaduje na vytvorenie disperzie alebo emulzie menej vody než dávka 400 mg ibuprofénu. Horná hranica je spravidla určená množstvom vody, ktoré je človek pripravený vypiť ako jednu dávku. Vo všeobecnosti sa predpokladá, že množstvo vody bude v rozsahu 10 až 500 ml, výhodnejšie 50 až 300 ml a najvýhodnejšie 100 až 250 ml.
t 1 '
Fosfolipidový materiál poskytuje rozhranie medzi vodou a ibuprofénovou účinnou zložkou, takže diskrétna fáza je stála a udržiava si svoju homogénnu a veľmi jemnú štruktúru vo vodnej fáze. Fosfolipidový materiál a prípadne surfaktant vytváraj rozhranie medzi diskrétnou fázou a vonkajšou vodnou fázou. Fosfolipidový materiál suspenduje ibuprofénovú účinnú zložku ako diskrétnu fázu vo vodnej fáze.
Okrem vodnej fázy obsahujúcej nevyhnutne nerozpustnú farmakologicky účinnú zložku môžu byť prítomné vo vodnom prípravku podľa vynálezu ďalšie suspendované alebo dispergované zložky.
Výhodne obsahuje ibuprofénový prípravok okrem liečiva (liečiv) iba vo vode rozpustné pomocné látky, takže sa po pridaní vody všetky tieto pomocné látky rozpustia vo vode, keď sa zmieša s ibuprofénovou kompozíciou. Avšak môže obsahovať aj nerozpustné materiály, ako sú niektoré celulózové materiály, ktoré sú dispergované vo vodnej fáze a netvoria súčasť diskrétnej fázy obsahujúcej hlavne uvedený fosfolipidový materiál a nerozpustnú farmakologicky účinnú zložku, vrátane ibuprofénovej účinnej zložky. Tieto ďalšie zložky môžu pomáhať stabilizovať emulziu a/alebo modifikovať viskozitu emulzie. Výhodne je ibuprofénové liečivo jediným použitým v podstate nerozpustným liečivom a ešte výhodnejšie je jedinou v podstate nerozpustnou zložkou ibuprofénového prípravku.
Množstvo ibuprofénového liečiva v ibuprofénovej kompozícii závisí od požadovaného liečebného režimu. Vodný podlá vynálezu prípravok získaný z ibuprofénového prípravku sa môže podávať len jedenkrát denne denne tak dlho, lieková forma alebo niekoľkokrát denne, napr. 2 až 4-krát kým je liečenie potrebné. Každá ibuprofénového prípravku príhodné ibuprofénové liečivo v množstve ekvivalentnom dávke 50 ibuprofénu, výhodne 100 až 400 mg a najvýhodnejšie 100 ibuprofénu na S-(+)-ibuprofén, 800 mg, výhodne
200 mg S-( + )-ibuprofénu. Ak je to potrebné, alebo viacero jednotkových, a pridať obsahovať jednotkovú dávku. Ak sa používa dávky sa môžu primerane znížiť, napr.
na 50 až 300 mg a najvýhodnejšie môžu sa jednotková obsahuje až 800 mg až 200 mg samotný na 25 až na 100 až granulami, kompozícia množstvách lyžice) môže dávok (napr.
J k nim voda.
tablety, Takže liečivo použiť dve vrecká s
I ibuprofénové v menších ibuprofénové uvedené množstvá, takže než jedna jednotková lieková forma ibuprofénovej kompozície.
než sú sa môže použiť viac
Ak je to žiaduce, môže sa použiť aj ďalšie liečivo. Farmakologicky účinná zložka pripravená z uvedeného ďalšieho liečiva tak, aby po pridaní vody poskytla kyslý vodný prípravok, môže byť rozpustená alebo dispergovaná, a to buď v diskrétnej fáze alebo vo vodnej fáze. Rozpustné farmakologicky účinné zložka/y vytvorí/ia diskrétnu fázu. K príkladom ďalších liečiv patria akékoľvek liečivá používané v prípravkoch proti kašlú a prechladnutiu, ako napríklad antihistamíny, kofeín alebo iné xantínové deriváty, liečivá na potlačenie kašľa, dekongestíva, expektoranty, svalové relaxanty, vitamíny a ko-analgetiká, ako je kodeín alebo iný NSAID alebo ich kombinácia. Vhodnými antihistamínmi, ktoré sú bez sedatívneho účinku, sú napr. akrivastín, astemizol, azatadín, azelastín, bromodifenylhydramín, brómfeniramín, karbinoxamín, cetirizín, chlórfenyramin, cyproheptadín, dexbrómfeniramín, dexchlórfeniramín, difenhydramin, ebastín, ketotifén, lodoxamid, loratidín, fevokuba stín, mequitazín, oxatomid, fenindamín, fenyltoloxamin, pyrilamin, setastín, tazifylín, temelastín, terfenadin, tripelenamin alebo triprolidin.
karamifén, kodeín
K vhodným látkam potláčajúcim kašeľ patria (kodeínfosfát) alebo dextrometorfán. Vhodné dekongestívum je napr.
pseudoefedrín, fenylpropanolamín a fenylefrín. K vhodným expektorantom patria guaifenezín, citrát draselný, guaiakolsulfonát draselný, síran draselný a hydrát terpínu. K vhodným vitamínom patrí vitamín C.
Výhodne je použité liečivo rozpustné vo vode, takže toto ďalšie liečivo je prítomné vo vodnej fáze tekutého prípravku. Množstvá týchto ďalších farmakologicky účinných látok, ktoré sa použijú, sú odborníkovi známe. Na návody na vhodné dávkovanie sa môže použiť ako referenčná publikácia „MIMS, the Physicians Desk Register and the OTC Handbook.
Pomer vodnej fázy k diskrétnej fáze bude závisieť od dávky použitého ibuprofénoVého liečiva, ale vhodný pomer vodnej fázy k diskrétnej fáze leží v rozsahu od 10 000 : 1 do 1:1 hmotnostných dielov, výhodnejšie v rozsahu od 5 000 : 1 do 100 : 1 hmotnostných dielov a najvýhodnejšie od 2 000 : 1 do 500 : 1 hmotnostných dielov. Voda sa môže pridať k ibuprofénovej kompozícii v pomere od 10 000 : 1 do 1 : 1 hmotnostných dielov, výhodnejšie od 5 000 : 1 do 100 : 1 hmotnostných dielov a najvýhodnejšie od 2 000 : 1 do 500 : 1 hmotnostných dielov.
V závislosti od charakteru ibuprofénového liečiva, požadovanej dávky a formy ibuprofénovej kompozície, ibuprofénové liečivo tvorí 1 až 99 % hmotnostných, výhodne 2 až 80 % hmotnostných ibuprofénového prípravku. Ibuprofénový prípravok môže byť v tuhej forme (napr. vo forme tabliet, prášku, granúl a pod.) alebo kvapalnej forme. Keď je ibuprofénová kompozícia vo forme tabliet, je výhodne ibuprofénové liečivo prítomné v rozsahu 50 až 80 % hmotnostných, zvlášť 55 až 70 % hmotnostných kompozície. Keď je ibuprofénová kompozícia vo forme prášku, napr. ako jemný prášok alebo granule, je výhodne ibuprofénové liečivo prítomné v rozsahu 3 až 20 % hmotnostných, zvlášť 4 až 10 % hmotnostných kompozície. Keď je ibuprofénová kompozícia vo forme tekutého koncentrátu, je výhodne ibuprofénové liečivo prítomné v rozsahu 1 až 10 % hmotnostných, zvlášť 2 až 5 % hmotnostných kompozície.
Vybraný fosfolipidový materiál je schopný formovať ibuprofénovú účinnú zložku do diskrétnej fázy po pridaní vody tak, aby vznikol vodný prípravok s pH 7 alebo nižším, pri akejkoľvek teplote medzi 0 °C a 100 °C. Keď má voda teplotu zhodnú alebo nižšiu než je najnižší bod topenia nerozpustného liečiva (zvyčajne ibuprofénová účinná zložka), vytvorí sa disperzia, v ktorej sa dispergovaná fáza skladá v podstate z uvedeného fosfolipidového materiálu a nerozpustnej zložky, vrátane ibuprofénovej účinnej farmakologicky účinnej zložky. Keď má voda teplotu vyššiu než je najvyšší bod topenia nerozpustného liečiva (zvyčajne ibuprofénová účinná zložka), vytvorí sa emulzia, v ktorej sa olejová fáza skladá v podstate z uvedeného fosfolipidového materiálu a nerozpustnej farmakologicky účinnej , ' t zložky, vrátane ibuprofénovej účinnej zložky. Fosfolipidový materiál môže byť vybraný tak z prirodzene sa vyskytujúcich ako aj zo syntetických fosfolipidový. Výhodné je použitie lecitínových alebo fosfatidových materiálov. K príkladom takýchto materiálov patrí lecitín zo sójových bôbov, vaječný lecitín, rastlinný lecitín a ich hydrogenáty, dimyristoylfosfatidylcholín, diacetylfosfát, fosfatidylglycerol, fosfatidyletanolamín a sfingomyelín. Lecitín je komplexná zmes fosfatidov obsahujúca najmä fosfatidylcholín, fosfatidyletanolamín, fosfatidylserín a fosfatidylinozitol kombinovaná s rôznym množstvom ďalších látok, ako sú triglyceridy, mastné kyseliny a cukry separované z rastlinného materiálu. Zloženie lecitínu je teda premenlivé v závislosti od zdroja a od stupňa purifikácie. Vaječný lecitín obsahuje 69 % fosfatidylcholínu a 24 % fosfatidyletanolamínu, kým sójový lecitín obsahuje tieto látky v množstve 21 a 22 % a navyše ešte 19 % fosfatidylinozitolu. Lecitín je vo vode prakticky nerozpustný, ale pri zmiešaní s vodou sa hydrátuj e a vytvára emulziu. Použitie uvedených prirodzene sa vyskytujúcich materiálov je zvlášť výhodné (pozri „The Excipients Handbook, 2nd Edition, Ed. A. Wade and P. J. Weller, 1994). Výhodne sa použije jeden fosfolipidový materiál, najvýhodnejšie prirodzene sa vyskytujúci lecitín. V zvlášť výhodnom uskutočnení sa použil sójový lecitín.
Ďalšia výhoda spočíva v skutočnosti, že na získanie vodného prípravku podlá predkladaného vynálezu je nevyhnutný iba malý podiel fosfolipidového materiálu. Podlá vynálezu sa výhodne použije fosfolipidový materiál v množstve menšom než 10 % hmotnostných z ibuprofénovej účinnej zložky. To je výhodné preto, že to umožňuje formulovať dávkové formy s minimom pomocných látok.
Množstvo fosfolipidu závisí od formy fosfolipidového prípravku a od charakteru a dávke ibuprofénového liečiva. Výhodná kompozícia obsahuje fosfolipidový materiál v pomere k ibuprofénovému liečivu od 0,001 : 1 do 0,5 : 1 hmotnostných dielov, výhodnejšie od 0,01 : 1 do 0,3 : 1 hmotnostných dielov a najvýhodnejšie od 0,02 : 1 do 0,2 : 1 hmotnostných dielov, najmä však od 0,03 do 0,07 hmotnostných dielov. Výhodný prípravok obsahuje fosfolipidový materiál v množstve menšom než 10 % hmotnostných, napr. 0,01 až 5 % hmotnostných, výhodnejšie 0,025 až 2 % hmotnostných a najvýhodnejšie 0,1 až 1,5 % hmotnostných ibuprofénovej kompozície.
Často je výhodné použitie jedného alebo viacerých surfaktantov iného než fosfolipidového charakteru v kombinácii s fosfolipidovým materiálom, aby sa dosiahol požadovaný emulziíikačný účinok. Výhodne sa použijú surfaktanty, ktoré sú pri teplote miestnosti v tuhom stave. K príkladom patrí jedna alebo viacero látok, ako je laurylsulfát sodný, estery sorbitanu, polyoxyetylénalkylétery, poloxamér, polyoxyetylénové deriváty ricínového oleja a polyoxyetylénsorbitanové estery mastných kyselín, pričom tento výpočet nie je obmedzujúci. Výhodne sa surfaktant použije v množstve menšom než 10 % hmotnostných, napr. 0,01 až 5 % hmotnostných, výhodnejšie 0,025 až 2 % hmotnostné, najmä 0,1 až 1,5 % hmotnostných ibuprofénového prípravku. Ak je surfaktant súčasťou prípravku, výhodne je k fosfolipidovému materiálu v pomere od 10 : 1 do 1 : 10 hmotnostných dielov, výhodnejšie od 5:1 do 1:5 hmotnostných dielov.
Vodný prípravok formulovaný podľa predkladaného vynálezu je kyslý, teda má hodnotu pH nižšiu než 7. Zistili sme, že tým, že sa zaistí, aby vodný prípravok mal kyslé pH a ibuprofénová účinná zložka sa udržiavala v diskrétnej fáze, sa môže získať chutný nápojový prípravok. V niektorých prípadoch môže mať vytvorený prípravok hodnotu pH 7 alebo nižšiu vďaka výberu účinných zložiek alebo použitých pomocných látok. Avšak ak je pravdepodobné, že vybrané ibuprofénové soli alebo ich deriváty poskytnú pH vyššie než 7, ako napr. v prípade sodných a draselných solí, mala by ibuprofénová kompozícia obsahovať kyslú zložku, ktorá poskytne vodný prípravok s pH 7 alebo nižším. Ak sa pridá k takejto kompozícii voda, zvyčajne sa ibuprofén vyzráža a vytvorí neuspokojivú disperziu. Avšak podľa vynálezu sa pomocou fosfolipidového materiálu ibuprofén sformuje do diskrétnej fázy. Teda vo výhodnom uskutočnení vynálezu vnesenie vhodného množstva kyslej zložky zaistí, že výsledný vodný prípravok má kyslé pH. Takže ďalšou výhodnou zložkou ibuprofénovéj kompozície je kyslá zložka. Táto zložka zaisťuje, že prípravok po pridaní vody bude mať hodnotu pH nižšiu než 7, výhodne nižšiu než 6, výhodnejšie nižšiu než 5 a najvýhodnejšie nižšiu než 4,5. K príkladom kyslej zložky patrí jedna alebo niekoľko z nasledovných kyselín: kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina jablčná, alebo ich soli, napr. citrát sodný. Výhodne je kyslá zložka pufrovacim systémom určeným na udržanie hodnoty pH nižšej než 7 v priebehu podávania. Príkladom takéhoto pufrovacieho systému je kyselina citrónová s citrátom sodným.
Ak sa použije kyslá zložka, môže táto zložka tvoriť až 35 % jednotkovej dávky, napr. 1 až 30 % hmotnostných, výhodne 5 až 28 % hmotnostných alebo výhodnejšie 10 až 25 % hmotnostných ibuprofénového prípravku. Môže sa použiť v pomere k ibuprofénovému liečivu 1 : 20 až 20 : 1 hmotnostných dielov, výhodne 1 : 10 až 10 : 1 hmotnostných dielov a najvýhodnejšie 8 : 1 až 1 : 1 hmotnostných dielov.
Ibuprofénová kompozícia môže byť buď v tuhej alebo tekutej forme a môže obsahovať také ďalšie farmaceutický prijateľné pomocné látky, ktoré sú nutné na vytvorenie prijateľného prípravku, disperzie alebo emulzie.
Je výhodné použiť vo vode rozpustný nosičový materiál pre ibuprofénové liečivo a fosfolipidový materiál, a na vytvorenie vodného prípravku. Nosičový materiál je dokonale zmiešaný s ibuprofénovým liečivom a fosfolipidovým materiálom v ibuprofénovej kompozícii, takže materiál vytvára homogénnu zmes. K príkladom vo vode rozpustných nosičom patria cukry, vrátane monosacharidov, polysacharidov a cukorných alkoholov, napr. práškový cukor, sorbitol, manitol, xylitol, maltodextrín, laktóza, sacharóza, fruktóza, dextrín, glukóza a cyklodextrín, ako aj polyetylénglykoly. Množstvo použitého vo vode rozpustného nosiča, výhodne cukornej zložky, závisí od formy kompozície a od potrebného dávkovania. Výhodne sa môže použiť v rozsahu 1 až 99 % hmotnostných ibuprofénovej kompozície, výhodne 5 až 80 % hmotnostných, výhodnejšie 10 až 70 % hmotnostných a najvýhodnejšie 20 až 65 % hmotnostných ibuprofénovej kompozície.
Keď je ibuprofénové liečivo v tekutej forme, toto liečivo sa môže rozpustiť alebo suspendovať v rozpúšťadle a vytvárať tak sirup alebo koncentrát. K sirupu alebo koncentrátu sa môže pridať voda, čím sa vytvorí tekutý nápojový prípravok. K vhodným tekutým nosičom na zmiešanie s účinnou zložkou patria alkoholy, glykoly a jedlé oleje. Okrem toho tekutá ibuprofénová kompozícia môže podlá potreby obsahovať aj látky modifikujúce viskozitu, gélovacie činidlá, aromatické látky, sladidlá a farbivá a ďalšie látky.
Diskrétna fáza, ktorá je buď dispergovanou fázou v prípade disperzie alebo olejová fáza v prípade emulzie, môže voliteľne obsahovať minimálny podiel vo vode nerozpustného materiálu, ktorý je nepodstatný z hľadiska predkladaného vynálezu, ako sú napr. lipidy alebo iné hydrofóbne zložky, suspendované v účinnej zložke. Príklady sú odborníkovi dobre známe a patria k nim napr. mono-, di- a triglyceridy mastných kyselín s dlhým reťazcom, estery mastných kyselín, vosky, rastlinné oleje, nerozpustné celulózové materiály a nerozpustný zosietený polyvinylpyrolidón. Takéto materiály môžu výhodne tvoriť až 10 % hmotnostných účinnej zložky, napr. 0 až 5 % hmotnostných účinnej zložky. Výhodné kompozície neobsahujú žiadny takýto materiál alebo len zanedbateľné množstvo takéhoto materiálu.
Vodný prípravok sa vytvorí zmiešaním ibuprofénovej kompozície s vodou s akoukoľvek teplotou v rozsahu 0 až 100 °C. Ak je ibuprofén jediným liečivom alebo ak má ktorékoľvek ďalšie použité liečivo vyššiu teplotu topenia, keď sa ibuprofénový prípravok zmieša s vodou, ktorá má teplotu nižšiu než je teplota topenia ibuprofénovej kompozície, vytvorí sa vodný prípravok vo forme disperzie. Vo väčšine prípadov bude teplota vody v rozsahu 5 až 50 eC, výhodnejšie 10 až 30 °C. Ak má mať voda teplotu vyššiu ako je teplota miestnosti (napr. viac ako 25 °C), je potrebné zohriať ju. Stykom vody s kompozíciou sa vodný prípravok vytvorí v podstate okamžite a je pripravený na okamžité podanie pacientovi. Ak sa ibuprofénová kompozícia uvedie do styku s vodou, ktorá sa zohriala na teplotu vyššiu ako je teplota topenia ibuprofénovej účinnej látky, vytvorí sa pridaním vody vodný prípravok, kde ibuprofénová zložka je v tekutej forme. Ibuprofénová kompozícia samotná nevyžaduje žiadny predhrievači krok predtým než sa zmieša so zohriatou vodou. Vo väčšine prípadov bude mať ibuprofénová zložka najnižšiu teplotu topenia, pretože väčšina liečiv má teplotu topenia vyššiu než 100 °C. Teplota vody, ktorá sa uvádza do styku s ibuprofénovým prípravkom, je v rozsahu definovanom teplotou topenia ibuprofénovéj účinnej zložky a teplotou varu vody. Výhodne je teplota vody v rozsahu medzi teplotou najmenej o 5 až 10 °C vyššou než je teplota topenia ibuprofénového prípravku a teplotou varu vody. Vo väčšine prípadov bude mať voda teplotu v rozsahu 50 až 100 °C, výhodne 60 až 100 °C, výhodnejšie 70 až 100 °C a najvýhodnejšie 80 až 100 °C. Uvedením zohriatej vody do styku s kompozíciou sa vodný prípravok vytvorí v podstate okamžite a je pripravený na okamžité podanie pacientovi za predpokladu, že teplota nápoja nie je príliš vysoká. Ak je to nutné, vodný prípravok sa po uvedení do styku s horúcou vodou môže miešať, aby sa napomohlo vytvoreniu emulzie. Ak sa voda zohriala až na svoju teplotu varu, pacient je nútený krátky čas (napr. 5 až 10 minút) počkať, aby vodný prípravok vychladol na prijateľnú teplotu na podávanie.
Výhodne sa vodný prípravok vytvorí tak, že sa jednotková dávka ibuprofénovéj kompozície (napr. v tuhej forme ako tablety alebo granule, alebo v tekutej forme ako tekutý koncentrát) vloží do nádoby a pridá sa voda. Toto je veľmi jednoduchý spôsob podávanie účinnej zložky a predstavuje ďalšiu zvláštnu výhodnosť predkladaného vynálezu. Alternatívne sa jednotková dávková forma ibuprofénovej kompozície môže pridať do nádoby, ktorá už obsahuje vodu. Výhodne sa voda pridáva priamo k ibuprofénovej kompozícii.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob prípravy jednotkovej dávkovej formy vodného prípravku, ktorý obsahuje vodnú fázu v podstate bez ibuprofénu a diskrétnu fázu obsahujúcu ibuprofén. Tento spôsob obsahuje krok, kedy sa uvedie do styku ibuprofénový prípravok obsahujúci dokonalú zmes:
a) jedného alebo niekoľkých liečiv vrátane ibuprofénového liečiva, ktoré tvorí ibuprofénovú účinnú zložku, ktorá má bod topenia nižší než 100 °C, pri uvedení do styku s vodou na vytvorenie vodného prípravku s hodnotou pH 7 alebo nižšou,
b) fosfolipidový materiál schopný formovať uvedenú ibupro fénovú účinnú zložku do diskrétnej fázy po uvedení ibuprofénovej kompozície do styku s vodou, a ak je to potrebné aj
c) kyslú zložku upravenú tak, aby vznikol vodný prípravok, ktorý má pH 7 alebo nižšie, s vodou, pričom spojenie vody s ibuprofénovou kompozíciou spôsobí, že sa v podstate okamžite vytvorí vodný prípravok, ktorý má hodnotu pH 7 alebo nižšiu, kde diskrétna fáza obsahuje v podstate uvedený fosfolipidový materiál a nerozpustné farmakologicky účinné zložky, vrátane uvedenej ibuprofénovej zložky.
Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa vytvorí emulzia zmiešaním ibuprofénovej kompozície s vodou pri teplote vyššej než je teplota topenia ibuprofénovej účinnej zložky.
Ďalej sa poskytuje výhodný spôsob na emulzifikáciu účinnej ibuprofénovej zložky vo vodnom prostredí. Tento spôsob obsahuje krok, kedy sa
1) zohreje množstvo vody na teplotu v rozsahu definovanom teplotou topenia ibuprofénovej účinnej zložky a teplotou varu vody,
2) uvedená zohriata voda sa uvedie do styku s ibuprofénovou kompozíciou obsahujúcou dokonalú zmes
a) ibuprofénového liečiva, ktoré tvorí ibuprofénovú účinnú zložku s teplotou topenia nižšou než 100 °C, keď sa uvedie do styku s vodou na prípravu vodného prípravku s pH riižšim než 7,
b) fosfolipidový materiál schopný emulzifikácie ibuprofénovej účinnej zložky po uvedení ibuprofénovej kompozície do styku s vodou s teplotou v rozsahu definovanom teplotou topenia ibuprofénovej účinnej zložky a teplotou varu vody, a pripadne ak je to potrebné aj
c) kyslú zložku upravenú tak, aby vznikol vodný prípravok vo forme emulzie s pH nižším než 7, pričom uvedenie zohriatej vody do styku s ibuprofénovou kompozíciou spôsobí, že sa v podstate okamžite vytvorí rovnorodá vodná emulzia, ktorá má hodnotu pH 7 alebo nižšiu, kde olejová fáza obsahuje v podstate uvedený fosfolipidový materiál a uvedenú ibuprofénovú zložku.
Výhodné vodné prípravky podlá vynálezu vo forme emulzie vytvorené podľa vynálezu sú pripravené ako veľmi jemná rovnorodá emulzia v podstate okamžite po pridaní vody s teplotou vyššiu než je teplota topenia ibuprofénovej účinnej látky. A ďalej, počas ochladzovania, kedy ibuprofénová účinná zložka tuhne, tuhé častice sa nezhlukujú, ale zostávajú vo forme jemnej disperzie. Toto je výhodné, pretože keď sa na prípravu emulzie použije vriaca voda, pacient bude vyžadovať pred vypitím prípravku, aby vodný prípravok vychladol na teplotu nižšiu než je teplota topenia ibuprofénovej účinnej zložky. Zistilo sa, že takéto disperzie vytvorené z vodných emulzií podľa predkladaného vynálezu sú stabilné až 24 hodín.
Vodné prípravky podľa predkladaného vynálezu obsahujúce disperzie alebo emulzie majú príjemnú chuť sú terapeuticky účinné. Keďže sa podávajú vo forme vodného prípravku, sú dostupné na absorpciu trávením po prehltnutí nápojového prípravku. Ibuprofén a jeho deriváty sú primárne liečivá protizápalové, analgetické a antipyretické, ale navrhlo sa aj ich ďalšie terapeutické použitie, napr. na liečenie periodontálneho úbytku kosti, pruritu, Alzheimerovej choroby a pod. Vodné prípravky podľa predkladaného vynálezu sú preto indikované na použitie v liečení pri všetkých terapeutických použitiach, pre ktoré je ibuprofén účinný, vrátane reumatoidnej artritídy, osteoartritídy a ankylozujúcej spondylitídy, séronegativnych artropatií, periartikulárnych ochorení a poranení mäkkých tkanív. Môžu sa použiť aj na liečenie bolesti po operácii, bolesti po pôrode, bolesti zubov, dysmenorey, bolesti hlavy, migrény, reumatickej bolesti, svalovej bolesti, bolesti chrbta, neuralgie a/alebo muskuloskeletárnych bolestí alebo bolestí či nevoľností spojených s nasledovnými ochoreniami: respiračnými infekciami, prechladnutím alebo chrípkou, dnou alebo rannou stuhlosť.
Teda ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob získania liečebnej odpovede, výhodne protizápalovej, analgetickej a/alebo antipyretickej odpovede, zahŕňajúci podávanie osobe, ktorá to potrebuje, jednodávkového vodného prípravku obsahujúceho vodnú fázu a diskrétnu fázu obsahujúcu
a) ibuprofénovú účinnú zložku, ktorá má teplotu topenia nižšiu než 100 °C, a
b) fosfolipidový materiál schopný po pridaní vody formovať uvedenú ibuprofénovú účinnú zložku do diskrétnej fázy, pričom vodný prípravok má pH nižšie než 7 a uvedená vodná fáza je v podstate bez ibuprofénovej účinnej zložky a diskrétna fáza obsahuje v podstate uvedený fosfolipidový materiál a farmakologicky účinnú zložku, vrátane ibuprofénovej účinnej zložky.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob prípravy ibuprofénovej kompozície vhodnej na poskytnutie vodného prípravku, ktorý má vodnú fázu v podstate bez ibuprofénu a diskrétnu ibuprofénovú fázu po pridaní vody s teplotou v rozsahu 0 až 100 “C. Tento spôsob obsahuje kroky, kedy sa
a) vytvorí dokonalá zmes jedného alebo niekoľkých liečiv, vrátane ibuprofénového liečiva, ktoré tvorí ibuprofénovú účinnú zložku, ktoré má teplotu topenia nižšiu než 100 °C, po zmiešaní uvedeného ibuprofénového liečiva s vodou na vodný, prípravok s hodnotou pH nižšiu než 7, s fosfolipidovým materiálom schopným formovať vodný prípravok objavujúci emulziu alebo disperziu, kde diskrétna fáza obsahuje v podstate uvedený fosfolipidový materiál a nerozpustnú farmakologicky účinnú zložku vrátane ibuprofénovej účinnej zložky, voliteľne s ďalšími pomocnými látkami, a
b) uvedená zmes sa formuluje do jednodávkového prípravku.
Pri formulácii kompozície podľa vynálezu môžu byť miesiace a miešacie postupy jednokrokové, kedy sa všetky tuhé zložky vnesú do miešačky a miešajú sa až do získania homogénnej zmesi. Alternatívne sa môže ibuprofén granulovať spoločne s fosfolipidovým materiálom a ešte s ďalším surfaktantom a voliteľne ešte s ďalšími zložkami, do granúl, ktoré sa potom sušia a až potom zmiešajú s ďalšími pomocnými látkami, aby sa vytvorila homogénna zmes. Alternatívne sa granule môžu mlieť na prášok, ktorý sa potom zmieša s ďalšími pomocnými látkami, aby sa vytvorila homogénna zmes. Krok granulácie alebo zmiešania sa môžu uskutočňovať za sucha alebo s látkou viažucou tekutiny, ako je napr. rozpúšťadlový systém obsahujúci polyvinylpyrolidón alebo s vodou viažucou látkou ako je etanol vo vode. Potom sa môžu rovno plniť do vhodných prostriedkov na uchovanie ako prášok alebo granule, napr. do vreciek alebo tabletovacím lisom lisovať do tabliet.
Vynález je ilustrovaný nasledovnými rozsah vynálezu neobmedzujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V príkladoch je sójový lecitín dodávaný firmou Lucas Meyer, Nemecko, pod obchodným názvom Emultop®. Vaječný lecitín je tiež dodávaný firmou Lucas Meyer, Nemecko.
Príklad 1
ibuprofén 200 mg
práškový cukor ' , 2500 mg
kyselina citrónová 500 mg
citrát sodný 400 mg
chuťové a aromatické látky 400 mg
laurylsulfát sodný 10 mg
farbivo 10 mg
sladidlo 42 mg
sójový lecitín 10 mg
Ibuprofén a sójový lecitín sa spoločne rozomleli, potom sa zmiešali so zvyšnými práškovými pomocnými látkami, kým sa nezís23 kala homogénna zmes. Zmes sa potom balila do vreciek a poskytovala 200 mg ibuprofénu na vrecko.
sa 200 ml v
Obsah vrecka sa umiestnil do šálky a pridalo Ibuprofén sa rozpustil a vznikol prijateľný nápojový vo forme malých ktorému poskytli povrchu sa nevytvoril žiadny podstate vriacej vody, emulgoval, Emulgovaná okamžite sa rovnomerne pričom fáza bola rozptýlených slabo zakalený homogénny prítomná v nápoji, vzhľad. Na prípravok, kvapôčok prijateľný olejovitý povlak z ibuprofénu. Prípravok sa nechal mierne vychladnúť, a potom bol pripravený na podávanie pacientovi ako nápoj. Pri chladnutí sa udržala emulzia (napr. počas 30 minút).
K ďalšiemu vrecku obsahujúcemu uvedené zloženie prípravku sa pridalo 200 ml studenej vody. Okamžite sa vytvorila disperzia, pričom vznikol prijateľný nápojový produkt.
Aby vznikla emulzia/disperzia, môžu sa ku granulovanej zmesi pridať menšie množstvá horúcej vody (napr. > 85 °C), teplej vody (40 až 85 °C) alebo studenej vody (napr. < 40 °C), ako sú 150 ml, 100 ml a 50 ml.
Granulovaná zmes sa môže pripraviť aj granuláciou ibuprofénu, sójového lecitinu a laurylsulfátu sodného vo vysokootáčkovom mixéri, pričom sa ako granulačná tekutina použije vodný etanol. Výsledné granule sa potom môžu vysušiť a rozomlieť, pričom vznikne jemný prášok. Prášok sa môže pridať ku zvyšným pomocným látkam a miešať sa, kým sa nezíska homogénna zmes. Zmes
I sa potom môže baliť do vreciek v dávkach 200 mg ibuprofénu na vrecko.
Príklad 2 až 5
Rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 1, sa pripravila granulovaná zmes obsahujúca ibuprofén alebo jeho derivát.
Zložky Príklad 2 Príklad 3 Príklad 4 Príklad 5
racemický ibuprofén - - 200 mg 200 mg
racemický ibuprofén (sodná soľ) 256 mg - - -
S-(+)-ibuprofén - 100 mg - -
rafinovaný cukor 2500 mg 2500 mg 2500 mg 2500 mg
kyselina citrónová 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
citrát sodný 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg
laurylsulfát sodný 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
sladidlo 35 mg 35 mg 35 mg 35 mg
sójový lecitín 10 mg 10 mg - -
vaječný lecitín - - 10 mg 10 mg
Výsledky
Obsah vreciek sa umiestnil do šálky a pridalo sa 200 ml veľmi horúcej vody (> 95 °C) . Ibuprofén sa rozpustil a okamžite sa emulgoval, pričom vznikol prijateľný nápojový prípravok. Emulgovaná fáza bola prítomná vo forme malých kvapôčok rovnomerne rozptýlené v nápoji, ktorému poskytli prijateľne slabo zakalený homogénny vzhľad. Nevytvoril sa žiadny olejovitý povlak z ibuprofénu. Prípravok sa nechal mierne vychladnúť, a potom bol pripravený na podávanie pacientovi ako nápoj. Pri chladnutí sa udržala emulzia (napr. počas 30 minút).
Príklad 4
Po pridaní 200 ml vriacej vody sa vytvorila prijateľne hrubá emulzia, pričom väčšina emulgovanej ibuprofénovej fázy bola lokalizovaná v hornej časti nápoja. Na povrchu nápoja nebol prítomný žiadny olejovitý povlak z ibuprofénu.
Príklad 5
Po pridaní 200 ml vriacej vody sa vytvorila prijatelné hrubá emulzia, pričom väčšina emulgovanej ibuprofénovej fázy bola lokalizovaná v hornej časti nápoja. Olejovitý povlak z ibuprofénu nebol prítomný. Na povrchu bol viditeľný aj nadbytočný vaječný lecitín.
Výhodné je použitie vaječného lecitínu v množstve medzi 20 a 40 mg v prípravku podľa príkladu 4, napr. 30 mg.
Príklady 6 až 11
Nasledovné účinné zložky sa zmiešali ako suchý prášok s granulovanou zmesou z príkladu 1
Zložky Pr. 6 Pr. 7 Pr. 8 Pr. 9 Pr. 10 Pr. 11
prípravok z príkladu 1 3,7 g 3,7 g 3,7 g 3,7 g 3,7 g 3,7 g
vitamín C 150 mg - - - - -
pseudoefedrín.HCI - 30 mg - - - -
fosfát kodeínu - - 30 mg - - -
kofeín - - - 50 mg - -
triprolidín.HCI - - - - 10 mg -
guaifenezín - - - - - 200 mg
Výsledky
Zmesi podľa príkladov sa jednotlivo umiestnili do šálok a pridalo sa 200 ml horúcej vody (> 90 °C). Ibuprofén sa rozpustil a okamžite sa emulgoval, pričom vznikol prijateľný nápojový prípravok. Emulgovaná fáza bola prítomná vo forme malých kvapôčok rovnomerne rozptýlených v nápoji, ktorému dali prijateľný slabo zakalený homogénny vzhľad. Nevytvoril sa žiadny olejovitý povlak z ibuprofénu. Prípravok sa nechal mierne vychladnúť, a potom bol pripravený na podávanie pacientovi ako nápoj. Pri chladnuti sa udržala emulzia (napr. počas 30 minút).
Príklad 12
V každom z príkladov 1 až 11 sa môže použiť sorbit namiesto cukru.
Príklad 13
V každom z príkladov 1 až 12 sa môže použiť kyselina jablčná namiesto kyseliny citrónovej.
Príklad 14
V každom z príkladov 1 až 13 sa môže vynechať laurylsulfát sodný.
Príklad 15
Každý z príkladov 1 až 14 môže obsahovať 100 mg, 300 mg alebo 400 mg racemického ibuprofénu alebo S-(+)-ibuprofénu namiesto 200 mg ibuprofénu.
Príklad 16
Aj nasledovný prípravok opisuje v príklade 1.
I sa môže pripraviť tak, ako sa
ibuprofén 200 mg
kyselina citrónová 500 mg
sójový lecitín 10 mg
mikrokryštalická celulóza 500 mg
I

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ibuprofénové kompozícia obsahujúca jedno alebo niekoľko liečiv, vrátane ibuprofénového liečiva, ktoré tvorí ibuprofénovú účinnú zložku s teplotou topenia nižšou než 100 °C, keď sa zmieša s vodou, aby sa vytvoril vodný prípravok s pH nižším ako 7, vyznačujúca sa tým, že pridaním vody kompozícia poskytne vodný prípravok s pH nižším ako 7, a že obsahuje fosfolipidový materiál dokonale zmiešaný s ibuprofénovým liečivom, pričom tento materiál je po pridaní vody k prípravku schopný vytvoriť vodný prípravok, ktorý obsahuje vodnú fázu v podstate bez ibuprofénovej zložky a diskrétnu fázu obsahujúcu v podstate fosfolipidový materiál a nerozpustnú farmakologicky účinnú zložku, vrátane ibuprofénovej účinnej zložky.
  2. 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že po pridaní vody s teplotou v rozsahu 80 až 100 °C je schopná vytvoriť emulziu, ktorá má diskrétnu olejovitú fázu pozostávajúcu v podstate z fosfolipidového materiálu a nerozpustnej farmakologicky účinnej zložky, vrátane ibuprofénovej účinnej zložky.
  3. 3. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek ·ζ nárokov lta 2, vyznačujúca sa tým, že ibuprofénovou účinnou zložkou je ibuprofén alebo S-(+)-ibuprofén.
  4. 5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že fosfolipidovým mate4. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že pomer fosfolipidového materiálu k ibuprofénovému liečivu je v rozsahu medzi 0,02 : 1 až 0,2 : 1 hmotnostných dielov.
    riálom je jeden alebo niekoľko prirodzených lecitínových materiálov.
  5. 6. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že fosfolipidovým materiálom je sójový lecitín.
  6. 7. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje kyslú zložku.
  7. 8. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje surfaktant iného než fosfolipidového charakteru.
  8. 9. Jednodávkový vodný prípravok, ktorý obsahuje vodnú fázu a diskrétnu fázu, ktorá pozostáva z:
    a) ibuprofénovej účinnej zložky s teplotou topenia nižšou než 100 °C, a
    b) fosfolipidovýho materiálu schopného po pridaní vody formovať ibuprofénovú účinnú zložku do diskrétnej fázy, vyznačujúci sa tým, že vodný prípravok má pH nižšie ako 7, a že vodná fáza je v podstate bez ibuprofénovej účinnej látky a diskrétna fáza obsahuje v podstate fosfolipidový materiál a nerozpustnú farmakologicky účinnú zložku, vrátane uvedenej ibuprofénovej účinn.ej zložky.
  9. 10. Vodný prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m, že keď vodná fáza má teplotu vyššiu ako je teplota topenia ibuprofénovej účinnej zložky, diskrétna olejovitá fáza obsahuje v podstate fosfolipidový materiál a tekutú ibuprofénovú účinnú zložku.
  10. 11. Vodný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 a 10, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ďalšie liečivo vhodné na liečenie kašľa a/alebo prechladnutia, vrátane antihistamínu, liečiva na potlačenie kašľa, dekongestiva, expektorantu, svalového relaxans, kofeínu, vitamínu a koanalgetika, alebo ich zmesi.
  11. 12. Spôsob prípravy jednodávkového vodného prípravku, ktorý obsahuje vodnú fázu v podstate bez ibuprofénu a diskrétnu fázu obsahujúcu ibuprofén, vyznačujúci sa tým, že obsahuje krok, kedy sa zmieša ibuprofénová kompozícia obsahujúca dokonalú zmes
    a) jedného alebo niekoľkých liečiv, vrátane ibuprofénového liečiva, ktoré tvorí ibuprofénovú účinnú zložku s teplotou topenia nižšou ako 100 °C, keď sa zmieša s vodou na vytvorenie vodného prípravku s pH nižším ako 7,
    b) fosfolipidového materiálu, ktorý je schopný formovať ibuprofénovú zložku do diskrétnej fázy po zmiešaní ibuprofénového prípravku s vodou, a ak je to potrebné aj
    c) kyslej zložky upravenej tak, aby poskytla vodný prípravok s pH nižším ako 7, s vodou, pričom zmiešanie vody s ibuprofénovým prípravkom vedie k tomu, že v podstate okamžite vznikne vodný prípravok s pH nižším než 7, pričom diskrétna fáza obsahuje v podstate fosfolipidový materiál a nerozpustnú farmakologicky účinnú zložku, vrátane ibuprofénovej účinnej látky.
    t
  12. 13. Spôsob podľa nároku 12 na prípravu vodnej emulzie, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša ibuprofénová kompozícia s vodou s teplotou vyššou ako je teplota topenia ibuprofénovej účinnej zložky.
  13. 14. Spôsob získania protizápalovej, analgetickej a/alebo antipyretickej odpovede, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie jednodávkového vodného prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 11 osobe, ktorá to potrebuje.
  14. 15. Použitie prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 11 na prípravu liečiva na liečenie zápalu, bolesti a/alebo horúčky.
SK767-99A 1996-12-10 1997-12-09 An ibuprofen composition, a preparation in water drink's form containing ibuprofen and method for its preparation SK76799A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9625589.8A GB9625589D0 (en) 1996-12-10 1996-12-10 Therapeutic agents
PCT/EP1997/007137 WO1998025595A2 (en) 1996-12-10 1997-12-09 Aqueous drink composition comprising ibuprofen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK76799A3 true SK76799A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=10804192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK767-99A SK76799A3 (en) 1996-12-10 1997-12-09 An ibuprofen composition, a preparation in water drink's form containing ibuprofen and method for its preparation

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6287592B1 (sk)
EP (1) EP0946156B1 (sk)
JP (1) JP2001508768A (sk)
KR (1) KR20000069418A (sk)
CN (1) CN1275910A (sk)
AR (1) AR010758A1 (sk)
AT (1) ATE213628T1 (sk)
AU (1) AU723608B2 (sk)
BG (1) BG103552A (sk)
CA (1) CA2274773C (sk)
CZ (1) CZ204599A3 (sk)
DE (1) DE69710774T2 (sk)
DK (1) DK0946156T3 (sk)
ES (1) ES2173516T3 (sk)
GB (1) GB9625589D0 (sk)
HK (1) HK1021941A1 (sk)
HU (1) HUP0003583A2 (sk)
IL (1) IL130367A0 (sk)
NO (1) NO992806L (sk)
NZ (1) NZ336079A (sk)
PL (1) PL338920A1 (sk)
PT (1) PT946156E (sk)
RU (1) RU2207851C2 (sk)
SK (1) SK76799A3 (sk)
TR (1) TR199901250T2 (sk)
WO (1) WO1998025595A2 (sk)
ZA (1) ZA9711029B (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077604A1 (en) 2001-12-19 2004-04-22 Lenard Lichtenberger Method and compositions employing formulations of lecithin oils and nsaids for protecting the gastrointestinal tract and providingenhanced therapeutic activity
AU2002338230A1 (en) * 2001-03-26 2002-10-15 Giventis Gmbh Food item for increasing cognitive capacity
US20040132823A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-08 Leo Pavliv Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
US8598219B2 (en) 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
JO2735B1 (en) * 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
TWI355936B (en) * 2003-02-18 2012-01-11 Helsinn Healthcare Sa Uses of palonosetron hydrochloride
WO2005051347A2 (en) * 2003-10-30 2005-06-09 Dianne Elizabeth Marshall A simple process and formulation for making taste-­ masked ibuprofen liquid preparations and similar good­-tasting preparation of other pharmaceutically active or bitter, poor tasting compounds for the production of liquid preparations
US20050255154A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Lena Pereswetoff-Morath Method and composition for treating rhinitis
US20050266031A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
KR100582604B1 (ko) 2004-06-16 2006-05-23 보람제약주식회사 항산화제를 포함한 이부프로펜 및 덱시부프로펜의마이크로 에멀젼과 이를 이용한 투명 액제 및 투명연질캡슐 제제
DE102004043824A1 (de) * 2004-09-10 2006-03-16 Cognis Ip Management Gmbh Emulsionen mit ungesättigten Fettsäuren und deren Estern
US20060292225A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Felix Arthur M Water soluble analgesic formulations and methods for production
US20140072617A1 (en) * 2007-09-26 2014-03-13 Lvmh Recherche Method for preventing or slowing down the appearance of the effects of skin ageing using a tocopheryl phosphate in liposomes
US20110308985A1 (en) * 2009-02-26 2011-12-22 Gina Van Bogaert Composition of a liposomal gel containing hydrocortisone, its metabolites, precursors or mixtures thereof and the use thereof
GB2469849A (en) * 2009-04-29 2010-11-03 Perrigo Unit dose sachets comprising Ibuprofen
CA2752849C (en) 2009-07-24 2014-07-08 Bernd G. Seigfried Liquid compositions capable of foaming and including active agents, and methods for making or developing same
GB2477590A (en) * 2010-02-05 2011-08-10 Biocopea Ltd A non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) formulation comprising a lipid carrier
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US9737500B2 (en) 2010-10-29 2017-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US8895536B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US20130309215A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Mika Pharma Gesellschaft Fur Die Entwicklung Und Vermarktung Pharmazeutischer Produkte Mbh Pharmaceutical composition
WO2015163832A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability
JP6920197B2 (ja) 2014-06-11 2021-08-18 ポビバ コーポレーションＰｏｖｉｖａ Ｃｏｒｐ． 親油性活性剤を注入された飲食料品組成物とその使用方法
ES2835720T3 (es) * 2014-06-11 2021-06-23 Poviva Corp Composiciones de alimentos y bebidas infusionadas con agentes activos lipófilos y métodos de uso de las mismas
US11007161B1 (en) 2014-12-31 2021-05-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films
US10596117B1 (en) 2014-12-31 2020-03-24 Eric Morrison Lipoleosomes as carriers for aromatic amide anesthetic compounds
US10561627B2 (en) 2014-12-31 2020-02-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films
CA3172889C (en) 2020-04-20 2024-05-28 John Docherty Compositions and methods for enhanced delivery of antiviral agents

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52111533A (en) 1976-03-12 1977-09-19 Kanebo Ltd Preparation of fine powder of ibuprophene
DE2914788A1 (de) * 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung
JPS5859912A (ja) 1981-10-06 1983-04-09 Green Cross Corp:The 鎮痛消炎物質脂肪乳剤
JPS5913720A (ja) 1982-07-15 1984-01-24 Green Cross Corp:The フルルビプロフエン脂肪乳剤
JPS60208910A (ja) 1984-03-31 1985-10-21 Green Cross Corp:The 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法
JPH0611697B2 (ja) 1985-02-28 1994-02-16 エスエス製薬株式会社 経口投与持続性カプセル剤
US4816247A (en) 1985-09-11 1989-03-28 American Cyanamid Company Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
US4879108A (en) * 1985-12-20 1989-11-07 Warner-Lambert Company Confectionery delivery system for antipyretics
GB8623557D0 (en) 1986-10-01 1986-11-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8630273D0 (en) 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
CA1319886C (en) 1987-02-03 1993-07-06 Alberto Ferro Mixed micelle solutions
US5288500A (en) * 1987-03-13 1994-02-22 Benzon Pharma A/S Oral composition containing particles comprising an active substance
IT1226549B (it) * 1988-07-12 1991-01-24 Resa Farma Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria per uso orale, dotate di ottima palatabilita' ed esenti da effetti irritanti sulle mucose.
US4975465A (en) 1989-03-28 1990-12-04 American Home Products Corporation Orally administrable ibuprofen compositions
JP2844756B2 (ja) 1989-12-01 1999-01-06 日本新薬株式会社 脂肪乳剤
GB9007052D0 (en) 1990-03-29 1990-05-30 Skua Investments Ltd Pharmaceutical formulations
US5149655A (en) * 1990-06-21 1992-09-22 Agracetus, Inc. Apparatus for genetic transformation
US5110606A (en) * 1990-11-13 1992-05-05 Affinity Biotech, Inc. Non-aqueous microemulsions for drug delivery
GB9207990D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
WO1994005260A1 (en) 1992-09-03 1994-03-17 Affinity Biotech, Inc. Taste-masking pharmaceutical compositions and methods for making the same
GB9302720D0 (en) * 1993-02-11 1993-03-24 Scherer Ltd R P Products in capsule form for use in aqueous solution
US5785976A (en) * 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
CA2091152C (en) * 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
CA2120197A1 (en) 1993-04-02 1994-10-03 Kenji Endo Stable aqueous dispersions containing liposomes
US5407921A (en) 1993-07-01 1995-04-18 Kao Corporation Method for suppressing bitter taste
DE4323636A1 (de) 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
ZA945944B (en) 1993-08-13 1996-02-08 Eurand America Inc Procedure for encapsulating nsaids
US5672358A (en) * 1994-06-21 1997-09-30 Ascent Pharmaceuticals, Inc. Controlled release aqueous emulsion
CA2153553A1 (en) * 1994-07-13 1996-01-14 Hidekazu Suzuki Stable lipid emulsion
IT1270678B (it) 1994-10-20 1997-05-07 Bayer Ag Liposomi al chetoprofen
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
TW442287B (en) * 1995-06-13 2001-06-23 American Home Produits Corp Organoleptically acceptable oral pharmaceutical composition comprising the S(+)1,8-diethyl-1-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b] indole-1-acetic acid (Etodolac)
IT1276160B1 (it) 1995-11-22 1997-10-27 Recordati Chem Pharm Composizioni farmaceutiche orali a pronto rilascio per sospensioni estemporanee
US5891465A (en) 1996-05-14 1999-04-06 Biozone Laboratories, Inc. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth

Also Published As

Publication number Publication date
CZ204599A3 (cs) 1999-09-15
ATE213628T1 (de) 2002-03-15
NO992806L (no) 1999-08-09
DE69710774D1 (de) 2002-04-04
CN1275910A (zh) 2000-12-06
ES2173516T3 (es) 2002-10-16
AU5760598A (en) 1998-07-03
CA2274773C (en) 2008-08-26
CA2274773A1 (en) 1998-06-18
WO1998025595A3 (en) 2000-05-04
RU2207851C2 (ru) 2003-07-10
PL338920A1 (en) 2000-11-20
US6287592B1 (en) 2001-09-11
EP0946156A2 (en) 1999-10-06
JP2001508768A (ja) 2001-07-03
WO1998025595A2 (en) 1998-06-18
DK0946156T3 (da) 2002-06-10
HK1021941A1 (en) 2000-07-21
EP0946156B1 (en) 2002-02-27
TR199901250T2 (xx) 2000-06-21
IL130367A0 (en) 2000-06-01
DE69710774T2 (de) 2002-10-31
PT946156E (pt) 2002-08-30
KR20000069418A (ko) 2000-11-25
NO992806D0 (no) 1999-06-09
HUP0003583A2 (hu) 2001-04-28
GB9625589D0 (en) 1997-01-29
AR010758A1 (es) 2000-07-12
AU723608B2 (en) 2000-08-31
NZ336079A (en) 2001-03-30
ZA9711029B (en) 1998-06-10
BG103552A (en) 2000-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK76799A3 (en) An ibuprofen composition, a preparation in water drink&#39;s form containing ibuprofen and method for its preparation
EP0946147B1 (en) Composition suitable for the treatment of equine laminitis
CA2193497C (en) Controlled release aqueous emulsion
US20170296467A1 (en) Chewable gelled emulsions
US20030232097A1 (en) Oily wax matrix suspension formulation comprising ibuprofen free acid and potassium salt of ibuprofen
FI96095B (fi) Menetelmä jatkuvavapautteisen lääkevalmisteen valmistamiseksi
CN102088978A (zh) 血脂异常症的改善或治疗药
US6156339A (en) Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
AU1931999A (en) Process for manufacturing bite-dispersion tablets
RU2140782C1 (ru) Улучшенные фармацевтические препараты, содержащие ибупрофен и кодеин
CA2311039A1 (en) Rapidly absorbed liquid compositions
US20150342882A1 (en) Methods of treatment using cadotril compositions
KR20000070823A (ko) 이부프로펜 및 돔페리돈을 함유하는 편두통 치료용 약제학적조성물
CA2906060A1 (en) Method of treating vitamin b12 deficiency
US20080187583A1 (en) Tablet containing hydrogenated phospholipids
JPH07118148A (ja) 肝癌予防剤
JP3277735B2 (ja) ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物
MXPA99005310A (en) Therapeutic agents
JP4315640B2 (ja) サリチル酸誘導体含有製剤
JPS61172833A (ja) 消炎鎮痛性医薬組成物
SOMPUR AN APPROCH FOR DEVELOPMENT OF ORAL SUSTAINED RELEASE SUSPENSION SOMPUR CK*., RC DOIJAD, SM PATIL, AP MASKE
MXPA00006094A (en) Process for manufacturing bite-dispersion tablets