CZ204599A3 - Přípravek ve formě vodného nápoje obsahující ibuprofen a způsob jeho přípravy - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká přípravků vhodných k přípravě vodného léčivého nápoje obsahujícího ibuprofen, z nich připraveného uvedeného léčivého nápoje a způsobu přípravy takového léčivého nápoje.

Dosavadní stav techniky

Ibuprofen, čili 2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina, je dobře známé léčivo s analgetickými, protizánětlivými a antipyretickými vlastnostmi. Obvykle se prodává ve formě racemického ibuprofenu {stejná množství enantiomerů S { +)-ibuprofenu a R(-)-ibuprofenu) . Může být také ve formě purifikované formy jednoho enantiomerů, zejména S ( + )-ibuprofenu, který je považován za účinnou formu racemického ibuprofenu. Ibuprofen je také dostupný ve formě soli, například jako sodná sůl nebo lysinová sůl ibuprofenu. Ibuprofen je dostupný na předpis (např. Brufen (RTM)), hlavně pro léčení bolestivých a zánětlivých poruch zahrnujících revmatoidní arthritidu, ankylozující spondylitidu, osteoartritidu, bolesti po operaci, bolesti po porodu a zranění měkkých tkání, obecně v dávkách až do 3200 mg denně. Ibuprofen je také dostupný bez předpisu (např. Nurofen (RTM)), hlavně pro léčení symptomů, jako je bolest a horečka, zahrnující bolesti hlavy, migrénu, revmatické bolesti, svalové bolesti, bolesti v zádech, neuralgii, dysmenoreu, fr fr • ·

I · · fe frfrfrfr bolesti zubu, nachlazení a chřipku, obecně v dávkách až do 1200 mg denně. Přípravky obsahující ibuprofen se obvykle poskytuji v jednotkových dávkových formách tak, aby poskytly 200, 400, 600 nebo 800 mg ibuprofenu.

Je žádoucí formulovat přípravek obsahující ibuprofen, který po přidání studené nebo horké vody (nejlépe horké) vytvoří přijatelný tekutý produkt pro užívání léku pacientem. Takové produkty mají specifické použití v léčení bolesti a léčení kašle a nachlazení, ale mohou být žádoucí v jakékoliv oblasti léčení, kde je příhodné podávat ibuprofen jako nápoj. Problémem je získat snadno formulovatelný levný přípravek ibuprofenu, který tvoří přijatelný nápojový produkt pouze přidáním horné nebo studené vody, tj. který nevyžaduje, aby pacient před nebo po přidání vody k ibuprofsnovému přípravku podnikl ještě nějaká dodatečná opatření.

Dříve nebylo snadné získat přípravky obsahující ibuprofen, které by po přidání horké vody poskytly přijatelný vodný nápoj hotový pro v podstatě okamžité podávání pacientovi. Jeden z problémů spojených s ibuprofenem je ten, že pc rozpuštění má ibuprofen nepříjemnou chuť a následné nežádoucí palčivé pocity v ústech a v hrdle. Ačkoliv se ibuprofen rozpouští snadněji ve vodě při pH nad 7, vodný nad nápojový přípravek obsahující ibuprofen s pH neposkytuje přijatelně chutnající produkt, dokud se nepřidají další pomocné látky (excipienty), které by chuť maskovaly. Aby se zabránilo výdajům a formulačním problémům spojeným se začleněním složek maskujících chuť v přípravku pro dosažení přijatelně chutnajícího nápojového produktu, je proto žádoucí udržovat ibuprofen nerozpuštěný. Tudíž ibuprofenové přípravky by měly být formulovány tak, aby se zajistilo, že po přidání vody je ibuprofen udržován v samostatné fázi (diskrétní fázi} oddělené od vodné fáze ve vodném nápojovém přípravku.

l»< · · ·

V · *· ··

Navíc je žádoucí rormuiovat produkt obsahující ibuprofen, který je upraven tak, že po přidání vody jakékoliv teploty vytvoří přijatelný vodný nápojový přípravek, který je hotový pro v podstatě okamžité podávání pacientovi.

To zahrnuje přidání jak studené vody, tak vody o teplotě až do bodu varu včetně. Formulace produktu obsahujícího ibuprofen, který je upraven tak, aby tvořil vodný nápojový přípravek při sloučení se studenou vodou, je výhodná, protože studená voda je snadno dostupná z vodovodního kohoutku. Na druhé straně formulace produktu obsahujícího ibuprofen, který je upraven tak, aby tvořil vodný nápojový přípravek při sloučení s horkou vodou, je výhodná pro léčeni onemocnění, jako jsou nachlazení a kašel, když je žádoucí podávat ibuprofen ve formě horkého nápoje.

Určitý problém byl formulovat produkt obsahující ibuprofen schopný vytvořit vodný nápojový přípravek při sloučení 5 vodou o teplotě vyšší než je bod tání ibuprofenu. Konkrétní problém, který vzniká u racemického ibuprofenu je ten, že má bod tání v rozmezí 75 až 77 °C. Bod tání S(+)-ibuprofenu je dokonce nižší, přibližně 55 °C. Tudíž při sloučení se studenou vodou je ibuprofen v pevné formě, zatímco je-li sloučen s vodou horkou, např. nad bod tání léku (tj - 77 °C pro racemícký ibuprofen), je ibuprofen ve formě tekuté. Musí být tedy poskytnuty prostředky pro zajištění, že ibuprofen nevytváří pouze samostatnou pevnou fázi s vodou o teplotě nižší než je jeho bod tání, ale že je schopný vytvoření a udržení přijatelné emulze po přidání horké vody (>77°C), když ibuprofen podstupuje proces tání. Navíc, je-li použita horká voda, je nezbytné udržet ibuprofen jako homogenní samostatnou fázi rovnoměrně rozloženou v nápoji po dobu, po kterou může být nápoj podáván pacientovi, např. do 30 minut. Během tohoto období je pravděpodobné, že ibuprofen ♦ ♦ « φ φφφ φ

φφφ · · φ φφφ

vychladne a ztuhne. Je stále nutné udržet ibuprofen jako samostatnou fázi. Je tedy vyžadován přípravek ibuprofenu, který je pouze přidáním vody (výhodně horké vody) způsobilý vytvořit přijatelný vodný nápojový přípravek obsahující ibuprofen a ve kterém muže být ibuprofen udržován jako samostatná oddělená (diskrétní) fáze, ať už v pevném nebo tekutém stavu. Mimoto je také žádoucí poskytnout přípravek ibuprofenu, který tvoří přijatelně chutnající vodný nápojový přípravek v podstatě okamžitě po přidání vody, a tak se zabrání jakékoliv době čekání a minimalizuje se potřeba dodatečných kroků, jako je míchání.

Již dříve byly navrženy přípravky ibuprofenu upravené tak, aby tvořily nápojové produkty po přidání horké vody. Například dokument WO 93/20850 popisuje přípravky, ke kterým může být přidána horká voda. Ale dle tohoto patentu se vyžadují významné formulační kroky k přípravě rozpustného komplexu ibuprofen-beta-cyklodextrin, který se rozpouští po přidání vody.

Vznik disperze ibuprofenu se studenou vodou byla navržena již dříve (viz evropské patentové přihlášky č. 284167 a 390369). Ale přípravky zde popsané nejsou upraveny tak, aby poskytly přijatelné vodné přípravky po přidáni horké vody, což je způsobeno vznikem olejovitého kluzkého povlaku z rozpuštěného ibuprofenu na povrchu vody.

Byly učiněny také jiné návrhy, jak udržet ibuprofen jako samostatnou oddělenou fázi ve vodném přípravku. Například v dokumentu WO 95/05166 jsou popsány mikrotobolky, ve kterých je NSAID opouzdřen polymerovým obalem. Ačkoliv mohou být formulovány jako tekuté vodné suspenze, není uvedeno, že by bylo vhodné přidat k těmto mikrotobolkám horkou vodu. Takové mikrotobolky také vyžadují složité přípravné kroky, kterým se předkládaný vynález snaží vyhnout. Další prostředky pro ·* ··

R · 9 · ·· · • » ·· « · * ·

Β ♦ · · • Β ·Β · »· · • · · • Β ·· udrženi icuprofenu v samostatné ccms.e.ie razí oviy popsaný v evropské patentové přihlášce č. 274870, která popisuje, že NSAIu léčiva, jako je ibuprofen, mohou být formulovány se surfaktanuy, jako poiyetoxylované neiontové nebo sorbitanové estery mastných kyselin, za vzniku přípravků tvořících mlčely. Surfaktant je vyžadován ve značném nadbytku (tj. větším než pětinásobek množství účinné složky). To je nepřijatelné pro relativně vysoké dávky léčiva, jako je ibuprofen (např. dávky 100-400 mg), kvůli požadovanému velkému množství surfaktantu.

Bylo navrženo vytvoření lipozomů za použití fosfolipidových látek, ve kterých je léčivo opouzdřeno v lipozomů (lipidová dvouvrstevná přípravku. Viz například evropskou

622072, která popisuje tvorbu lipozomů žloutkovém lecitinu a sojovém lecitinu jako lipidech, tato disperze také obsahuje alespoň jednu hydroxykyselinu a alespoň jednu aminokyselinu pro stabilizaci lipozomové A.le opouzdření léčiva dvouvrstevnou membránou také složité přípravné kroky, kterým se přípravky předkládaného vynálezu snaží vyhnout.

Byla také navržena tvorba lipidových emulzí obsahujících fosfolipidy, ve kterých je účinná složka smíšena s iipidovou lázkcu v olejové fázi. Například evropská patentová přihláška stabilní Iipidovou emulzi obsahující jako jsou rostlinné oleje a/nebo či semisyntetické glyceridy, b) emulgátor obsahující žloutkový lecitin a/nebo sojový lecitin, c) vodu, d) léčivo, e) kyselinu citrónovou a f) vybrané aminokyseliny. Patent Spojených Států č. 5110606 také popisuje emulzi obsahující jako vnitřní fázi léčivo obsažené ve speciálních polarizovaných tekutých nosičích, vnitřní fáze je rozptýlena membrána) ve vodném patentovou přihlášku založených na disperze vyžaduj e popisuj e složku,

č. 700678 a) olejovou syntetické • * * · itomu uhlíku, vnější :cn skupina obsahuje fáze používajíc! lecitin jako emulgátor, kde poměr složek je i až ; polarizované kyselin a 20 až tekutiny, 33 až 70 i esterů mastných 60 i lecitinu. Tyto metody potřebují relativně složité stupně a/nebo významný počet formulačních pomocných látek pro formulaci těchto.vodných přípravků.

Neexistuje žádný popis patentu, jak formulovat přípravek pouhého ibuprofenu, který může být použít pro přípravu stabilního vodného přípravku po přidání horké vody a udržet ibuprofen jako samostatnou oddělenou fází, když se vezme do úvahy bod tání ibuprofenu.

Bylo navrženo vytvoření emulze s roztaveným, ibuprofenem a surfaktantem. Ale japonská patentová přihláška č. 52111533 uvádí,, že je nezbytné nejdříve přidat ibuprofen do roztoku surfaktantu derivátu polyoxyetylenu v horké vodě, což je pak následováno zahřátím směsi, aby se ibuprofen rozpustil, a pak ochlazením, což způsobí jeho precipitaci. Pak se ibuprofen sebere a usuší, a poté se podrobí další formulaci. Tento popis patentu nenavrhuje, že by mohla být vyrobena přijatelná jednotková dávka vodné formulace pro v podstatě okamžité podávání pacientovi pouhým přidáním horké vody k přípravku obsahujícímu účinnou složku.

V dokumentu WO 9420072 bylo také navrženo, že léčiva s nízkým bodem tání, jako je ibuprofen, mohou být rozpouštěna s lípidovou látkou, jako je lecitin, a přidanou horkou vodou, ale také to zahrnuje složitý proces, ve kterém je rozpuštěn pevný lipid; k lipidu a disperznímu médiu nebo pouze k disperznímu médiu se přidají stabilizátory; léčivo se poté zavede do lípidových částic (volitelně rozpuštěním) a disperzní médium se zahřeje na teplotu tání; nakonec se rozpuštěná lipidová sloučenina obsahující léčivo emulguje * * v disperzním médiu, výhodně homogenizací vysokou rychlostí. Ani tence popis patentu nenavrhuje přípravek tvořící emulzi, která poskytne vodný nápojový přípravek v podstatě okamžitě po přidání horké vody.

Tyto uvedené popisy patentů naznačují, že s ohledem na vlastnosti tání ibuprofenu jsou pro tvorbu emulze tohoto léčiva nezbytné složité formulační kroky. Uvedené dokumenty neuvádějí žádné návrhy co se týče toho, jak poskytnout jednoduchý relativně levný přípravek, ke kterému může být přidána horká voda, aby vznikl přijatelně chutnající produkt bez výskytu olejovitého kluzkého povlaku charakteristického pro ibuprofen na povrchu vody.

Podstata vynálezu

Nyní jsme nalezli přípravek ibuprofenu způsobilý tvořit samostatnou oddělenou (diskrétní) fázi obsahující pouze ibuprofen a určitou fosfolipidovou látku, který může být snadno formulován za vzniku přijatelně chutnajícího stabilního vodného přípravku v podstatě okamžitě po přidání horké nebo studené vody k přípravku ibuprofenu. Přípravek obsahuje dokonalou směs ibuprofenovéno léčiva a fosfolipidové látky a je upraven tak, aby vytvořil kyselý přípravek při sloučení s vodou o teplotě v rozmezí 0-100 °C.

V comzc popise mají určité výrazy významy vyložené níže v textu.

„Léčivo znamená každou farmakologícky účinnou látku poskytující léčebný účinek. Léčiva mohou být v odlišných iontových formách, jsou-li ve vodném médiu v kyselém pH, tudíž upozorňujeme zde, že „farmakologicky účinná složka je ·« • 9 < 9

V α. Γϊ Ο menšin η „i cuprozenový přípravek znamená farmaceutický přípravek obsahující léčivo ibuprofen, který při sloučení s vodou o teplotě v rozmezí 0 až 100 °C tvoří vodný přípravek mající pH menší než 7.

„Zbuprofenová účinná složka znamená formu ibuprofenu mající bod tání pod 100 °C, která je přítomná v diskrétní fázi kyselého vodného přípravku poté, co byl přípravek ibuprofenu sloučen s vodou o teplotě v rozmezí 0 až Í00 °C.

„Ibuprofenové léčivo znamená formu ibuprofenu, která je přítomná v přípravku ibuprofenu a která tvoří účinnou složku ibuprofenu, když je tvořen vodný přípravek mající pH menší než 7 sloučením přípravku ibuprofenu s vodou o teplotě v rozmezí 0 až 100 °C. Ibuprofenové léčivo může tudíž být ibuprofen sám nebo derivát ibuprofenu, který tvoří účinnou složku ibuprofenu sloučením s vodou o teplotě v rozmezí 0 až 100 ~C za vzniku vodného přípravku majícího pH menší než 7. Takové deriváty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, soli, optické izomery a hydráty. Solné deriváty tvoří ibuprofen jako účinnou ibuprofenovou složku in sítu po přidání vody o pří menším než 7. Vhodné soli ibuorofenu zahrnují soli

alk	a j.	ických	t T-l 1 > ·. v /	jako jsou	sodné	cl	dra s e	iné soli; soli
ami	n o	kyselí	-n 5 - . / — 1—J	jsou soli	1 ys	inu	nebe	argininu nebe·
am i	no	vé sed	.i jako	je např. me	•glnmi	ii O */ a.	sil .	Ibuprofen muže
b ý o		bud i	racemic	ké formě r	í ·~ C r‘	i	formě	S(+) a R(-)
ena	ni	1 cmeru	nebo	jako směs	těch	r -	srisp.fi	cmeru. V ý h o dn ý
er.a	nt	lome r	je S ( + ) -	- ibuprcfen,	který	3 e	považ:	zván za léčebně

účinný er.antiomer. Předkládaný vynález se také týká anhydrované a hydratované formy ibuprofenového léčiva, například monohydrátu nebo dihydrátu soli (např. sodné soli) ibuprofenu. Výhodně ibuprofenové léčivo obsahuje racemický fl · ibuprofer. nebo v podstatě čistý S ( + )-ibuprofen, výhodněji racemícký ibuprofen.

Vodný přípravek znamená přípravek určený pro polykání pacientem, který se vytvoří, když je ibuprofenový přípravek sloučen s vodou o teplotě v rozmezí 0 až 100 °C. Vodný přípravek obsahuje vodnou fázi v podstatě bez ibuprofenové účinné složky a diskrétní fázi obsahující v podstatě všechnu účinnou složku ibuprofenu. Vodná fáze může obsahovat rozpustné farmakologicky účinné složky v ní rozpuštěné. Vodný přípravek může být ve formě disperze účinné složky ibuprofenu. Termínem disperze míníme, že účinná složka ibuprofenu je suspendována v pevné formě jako dispergovaná fáze rovnoměrně rozložená ve vodné fázi. Pokud je užita jiná nerozpustná farmakologicky účinná přísada s vyšším bodem tání, pak se po přidání horké vody může tvořit disperze, kde kapalná ibuprofenové účinná složka je smíchána s pevnou farmakologicky účinnou složkou. Dispergovaná fáze obsahuje v podstatě nerozpustnou farmakologicky účinnou složku včetně ibuprofenové účinné složky, a fosfolipidový materiálu Vodný přípravek může být také ve formě emulze ibuprofenové účinné složky. Termínem „emulze se zde rozumí emulze oleje ve vodě, účinná složka, případně s další účinnou složkou, je suspendována iormě jako olejová fáze uniformně rozptýlená ve vodné fázi. Olejová fáze obsahuje v podstatě nerozpustnou farmakologicky účinnou složku včetně ibuprofenové účinné složky a fosfolipidoý materiál.

„Diskrétní znamená, že fáze obsahující nerozpustnou farmakologicky účinnou složku včetně ibuprofenové účinné složky je samostatná a oddělená od vodné fáze. Ibuprofenové účinná složka není rozpuštěna ve vodné fázi. Avšak je uniformně dispergována ve vodné fázi. Je udržována jako ibuprofenové f arma kologicky ve které kanalnou v kapalné prostřednicivim zde definována, fáze obsahuje v podstatě nerozpustnou y účinnou složku včetně ibuprofenové účinně samostatná oddělená fáze od vodné fáz fosfolipidcvého materiálu. Tak jak je diskrétní farmakologie složky a fosfolipidový materiál.

„Nerozpustný” znamená v tomto textu nerozpustný ve vodě při hodnotě pH menší než 7.

Předkládaný vynález popisuje ibuprofenový přípravek, který obsahuje jedno nebo několik léčiv včetně íbuprofenového léčiva, které tvoří ibuprofenovou účinnou složku s bodem táni nižším než 100 °C, když se kombinuje s vodou, aby vznikl vodný přípravek, který má pH menší než 7, přičemž uvedený přípravek poskytuje přidáním vody k uvedenému přípravku vodný přípravek s pH menším než 7 obsahující fosfolipidový materiál dokonale smíchaný s ibuprofenovým léčivem, uvedený fosfolipidový materiál je schopen vytvořit po přidání vody vodný přípravek (např. obsahující emulzi nebo disperzi) obsahující vodnou fázi v podstatě bez ibuprofenové účinné složky a diskrétní fázi obsahující v podstatě uvedený fosfolipidový materiál a nerozpustnou farmakologicky účinnou složku včetně uvedené ibuprofenové účinné složky.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je jednodávkový vodný přípravek obsahující vodnou fázi a diskrétní fázi,která obsahuj e:

íbuprofenovou účinnou složku, která má bod tání nižší než 1GQ °C, a fosfolipidový materiál, který je schopen po přidání vody zformovat uvedenou ibuprofenovou účinnou složku do diskrétní fáze, přičemž vodný přípravek má pH menší než 7 a uvedená vodná fáze je v podstatě bez ibuprofenové účinné složky a diskrétní fáze obsahuje v podstatě uvedený fosfolipidový • * • · materiál a nerozpustnou farmakologicky účinnou složku včetně uvedené ibuprofenové účinné složky.

Zvláště výhodným výsledkem předkládaného vynálezu je to, že poskytuje přípravek, který muže výrobce snadno formulovat a přijatelně chutnající nápoj muže být připraven velmi snadno samotným pacientem, a ještě se užijí homogenizační pomocné látky (excipienty) v minimálním množství. Zvláště výhodné je, že může být připraven horký nápoj pouhým přidáním horké vody k ibuprofenovému přípravku. Předkládaný vynález poskytuje také tekutý přípravek, ze kterého je absorpce ibuprofenu do těla optimalizována, tj. ibuprofenová fáze je rovnoměrné rozptýlena ve vodném přípravku.

Racemický ibuprofen a S(+)-ibuprofen jsou výhodné ibuprofenové účinné složky. Když je ibuprofenovou účinnou složkou racemický ibuprofen, přidávaná voda by měla mít teplotu v rozmezí 80 až 100 °C, výhodně 90 až 100 °C. Když je ibuprofenovou účinnou složkou S(+)-ibuprofen, přidávaná voda by měla mít teplotu v rozmezí 60 až 100 °C, výhodně 80 až 100 °C. Výhodně když je teplota vodná fáze vyšší než je teplota tání ibuprofenové účinné složky, diskrétní olejová fáze obsahuje v podstatě uvedený fosfolipidový materiál a kapalnou ibuprofenovou účinnou složku. Výhodněji diskrétní olejová v podstatě uvedený fosfo 1ipidový materiál buďto jako· racemický ibuprofen fáze ob· sáhu je a ibuprofen,

S ( + )-ibupro fen.

Vodný přípravek vytvořený co přidání k ibuprofenovému přípravku obsahuje vodnou :azi neoo vody také diskrétní fázi obsahující ibuprofenovou účinnou složku. Vodná fáze obsahuje dostatečné množství vody k vytvoření nápoje. Množství vody, které se má přidat k ibuprofenovému přípravku je takové, aby poskytlo vodný přípravek přijatelný k pití. Nejnižší množství vody je určeno zpravidla dávkou ibuprofenu, • 4 tak např. nízká dávka jako 100 mg vyžaduje méně vody k vytvoření disperze nebo emulze než dávka 400 mg íbuprofenu. Horní hranice je zpravidla určena množstvím vody, které je člověk připraven vypit jako jednu dávku. Obecně se má za to, že množství vody bude v rozmezí 10 až 500 ml, výhodněji 50 až 300 a nej výhodněji 100 až 250 ml.

Fosfolipidový materiál představuje rozhraní mezi vodou a ibuprofenovou účinnou složkou, takže diskrétní fáze je stálá a udržuje si svou homogenní a velmi jemnou strukturu ve vodné fázi. Fosfolipidový materiál a případně surfaktant vytvářejí rozhraní mezi diskétní fází a vnější vodnou fází. Fosolipidový materiál suspenduje ibuprofenovou účinnou složku jako diskrétní fázi.

Kromě vodné fáze obsahující nezbytně nerozpustnou farmakologicky účinnou složku mohou být přítomny ve vodném přípravku podle vynálezu další suspendované nebo dispergované složky. Výhodně obsahuje ibuprofenový přípravek kromě léčiva (léčiv) pouze ve vodě rozpustné pomocné látky, takže se po přidáni vody všechny tyto pomocné látky rozpustí ve vodě, když se smíchá s ibuprofenovým přípravkem. Avšak může také obsahovat nerozpustné materiály jako jsou některé celulózové materiály, které jsou dispergované ve vodné fázi a netvoří součást diskrétní fáze obsahující v podstatě uvedený fosfolipidový materiál a nerozpustnou farmakologicky účinnou složku včetně íbuprofenové účinné složky. Tyto další složky mohou pomáhat stabilizaci emulze a/nebo modifikovat viskozitu emulze. Výhodně je íbuprofenové léčivo jediným použitým v podstatě nerozpustným léčivem a ještě výhodněji je jedinou v podstatě nerozpustnou složkou ibuprofenového přípravku.

Množství ibuprofenového léčiva v ibuprofenovém přípravku podle vynálezu závisí na požadován léčebném režimu. Vodný přípravek získaný z ibuprofenového přípravku se může podávat • fl jen jednou denně, nebo několikrát denně, např. 2 až 4 krát denně, tak dlouho, dokud je léčení potřeba. Každá jednotková r orná ibuorofenove ibuprofenového přípravku příhodně obsahuje čivo v množství ekvivalentním dávce 50 až 800 mg ibuprofenu, výhodně 100 až 400 mg a nejvýhodněji 100 až 200 mg ibuprofenu na jednotkovou dávku. Pokud se užívá samotný S(+)-ibuprofen, dávky se mohou přiměřeně snížit, např. na 25 až 800 mg, výhodně na 50 až 300 a nejvýhodněji 100 až 200 mg S ( + )-ibuprofenu. Pokud je to třeba, může se užít dvou nebo více jednotkových dávek (např. tablety, sáčky s granulemi, lžíce) a přidat k nim voda. Takže ibuprofenový přípravek může obsahovat ibuprofenové léčivo v menších množstvích než je výše uvedené množství, takže se může úžíc více nez přípravku. Pokud jedna jednotková je to žádoucí, léková forma ibuorolenovému může se užít další léčivo. Farmakologicky účinná složka, připravená z uvedeného dalšího léčiva, aby po přidání vody poskytla kyselý vodný přípravek, může být rozpuštěna nebo dispergována buďto v diskrétní fázi nebo ve vodné fázi. Rozpustné farmakologicky účinné složky (složka) vytvoří diskrétní fázi. K příkladům, dalších léčiv patří jakákoliv léčiva užívaná v přípravcích proti kašli a nachlazení, jako např. antíhistaminy, kofein nebo jiné xantmové deriváty, léčiva pro potlačeni kašle, dekcngestiva, expektorans, svalová relaxans, vitaminy a koanaigetika jako je kodein nebo jiný NSA.ID nebo jejich kombinace. Vhodnými antíhistaminy, které jsou bez sedativníno účinku, jsou např.

akrivastin, astemizol, azatadine, azelastin, fenhydramm, bromf eni ramin, karbinoxamin, chlorfeniramin, cyproheptadin, dexbromfeniramin, feniramin, dífenhydramin, ebastin, ketotifen, lodoxamid, loratidin, fevocubasstin, mequitazin, oxatomid, fenindamin, bromodicetirizin, dexchlor• * • · · · fenyltoloxamin, pyrilamin, setastin, tazifvllin, temelastin, terfenadin, tripelennamin nebo triprolidin. K vhodným, látkám potlačujícím kašel patři karamiřen, kode^n (kodeinfosfát) nebo dextrometorfan. Vhodné dekongestivum je např. pseudoefedrin, fenylpropanolamin a fenylefrin. K vhodným expektorans patří kvaifenesin, citrát draselný, guaiakolsulfonát draselný, síran draselný a hydrát terpinu.

K vhodným vitaminům patří vitamin C.

Výhodně je užito léčivo rozpustné ve vodě, takže toto další léčivo je přítomno ve vodné fázi tekutého přípravku. Množství těchto dalších farmakologicky účinných látek, která se užijí, jsou odborníkovi známá. Pro návody pro vhodné dávkování lze užít jako referenční publikace „MIMS, the Physicians Desk Register and the OTC Handbook.

Poměr vodné fáze k diskrétní fázi bude záviset na dávce použitého ibuprofenového léčiva, ale vhodný poměr vodné fáze k diskrétní fázi leží v rozmezí od 10 000:1 do 1:1 hmotnostních dílů, výhodněji od 5000:1 do 100:1 a nej výhodněji od 2000:1 do 500:1 hmotnostních dílů. Voda se může přidat k ibuprofenovému přípravku v poměru od 10 000:1 do 1:1 hmotnostních dílů, výhodně od 5000:1 do 1:1 a nejvýhodněji od 2000:1 do 100:1 hmotnostních dílů.

V závislosti na povaze ibuprofenového léčiva, požadované dávce a formě ibuprofenového přípravku, ibuprofenové léčivo tvoří 1 až 99 * hmotnostních, výhodně 2 až 30 * hmotnostních ibuprofenového přípravku. Ibuprofenový přípravek muže být v pevné formě (např. ve formě tablet, prášku, granulí apod.) nebo kapalné formě. Když je ibuprofenový přípravek ve formě tablet, je výhodně ibuprofenové léčivo přítomno v rozmezí 50 až 80 % hmotnostních, zvláště 55 až 70 i přípravku. Když je ibuprofenový přípravek ve formě prášku, např. jako jemný prášek nebo granule, je výhodně ibuprofenové léčivo přítomno

v rozmez! 3 až 20 hmotnostních, zvláště 4 až 10 % přípravku. Když je ibuprofenový přípravek ve formě tekutého koncentrátu, je výhodně ibuprofenové léčivo přítomno v rozmezí 1 až 10 i hmotnostních, zvláště 2 až 5 i přípravku.

Vybraný fosfolipidový materiál je schopen formovat ibuproLenovou účinnou složku do diskrétní fáze po přidání vody, aby vznikl vodný přípravek s pH 7 nebo nižším při jakékoliv teplotě mezi 0 °C a 100 °C. Když má voda teplotu shodnou nebo nižší než je nejnižší bod tání nerozpustného léčiva (obvykle ibuprofenová účinná složka), vytvoří se disperze, ve které se dispergovaná fáze skládá v podstatě z uvedeného fosfolipidového materiálu a nerozpustné farmakologicky účinné složky včetně ibuprofenové účinné složky. Když má voda teplotu vyšší než je nejvyšší bod tání nerozpustného léčiva (obvykle ibuprofenová účinná složka), vytvoří se emulze, ve které se olejová fáze skládá v podstatě z uvedeného fosfolipidového materiálu a nerozpustné farmakologicky účinné složky včetně ibuprofenové účinné složky. Fosfolipidový materiál může být jak z přirozeně se vyskytujících tak i syntetických fosfolipidů. Výhodné je použití lecitinových nebo fosfatidových materiálů. K příkladů takových materiálů patří lecitin ze sojových bobů, vaječný lecitin, rostlinný lecitin a jejich hydrogenáty, dimyris toylfosfatidylcholin, dipal.mi toyl fosfatidylcholin, distearoylfosfatidylcholin, diacetylfosfát, fosfatidylglyceroi, fcsfaiidyletanolamin, fosfatidylserin, fossatidylinositol, fosfatidylcholin. a sfingorayelin. Lecitin je komplexní směs fosfatidú, obsahující zejména fosfatidylcholin, fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin a fosfatidylinositol, kombinované s různým množstvím dalších látek jako jsou triglyceridy, mastné kyseliny a cukry separované z rostlinného materiálu. Složení lecitinu je tedy proměnlivé

44

4* ·4 k ·· • A I • ·♦ • 4 v závislosti na zdroji a na stupni purifikace. Vaječný lecitin obsahuje 693 fosfatidylcholinu a 243 fosfatidyletanol-mnu, zatímco sojový lecitin obsahuje tyto látky v množství 21 « a 222 a ještě k tomu 19· fosfatidylinositolu. Lecitin je prakticky ve vodě nerozpustný, ale při smísení s vodou se hydratuje a vytváří emulzi. Použití výše uvedených přirozeně se vyskytujících lecitinových meteriálů je zvláště výhodné (viz The Excipients Handbook, 2nd Edition 1994, Ed. A. Wade and P. J. Weller) . Výhodně se užije jeden fosfolipidový materiál, nejvýhodněji přirozeně se vyskytující lecitin. Ve zvláště výhodném provedení se užil sojový lecitin.

Další výhoda spočívá ve skutečnosti, že pouze malý podíl fosfolipidového materiálu je nezbytný pro získání vodného přípravku podle předkládaného vynálezu. Podle vynálezu se výhodně použije fosfolipidový materiál v množství menším než 10 % hmotnostních z ibuprofenové účinné složky. To je výhodné proto, že to umožňuje formulovat dávkové formy s minimem pomocných látek.

Množství fosfolipidu závisí na formě ibuprofenového přípravku a na povaze a dávce ibuprofenového léčiva. Výhodný přípravek obsahuje fosofolipidový materiál v poměru k ibuprofenovému léčivu od 0,01:1 do 0,5:1 hmotnostních dílů, výhodněji cd 0,01:1 do 0,3:1 a nejvýhodněji od 0,02:1 do 0,2:1 hmotnostních dílů, zejména pak 0,03 ku 0,07 hmotnostních dílu. Výhodný přípravek obsahuje fosfolipidový materiál v množství nižším než 10 2 hmotnostních, např. 0,01 až 5 1 hmotnostních, výhodněji 0,025 až 2 3 a zejména výhodně 0,1 až 1,5 3 hmotnostních ibuprofenového přípravku.

Castc je výhodné užít jeden nebo několik surfaktantů jiné než fosofolipidové povahy v kombinaci s fosfolípidovým materiálem, aby se dosáhlo požadovaného emulzifíkačního ·· ♦* ♦♦ ·· ·· ** • * * 4 4 4 4 4 4 4

44 4 4 444 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 φ4 44 44 44 44 44 účinku. Výhodně se užijí surfaktanty které jsou při teplotě místnosti v pevném stavu. K příkladům patří, přičemž tento výčet není omezující, jedna nebo více látek jako je laurylsulfát sodný, estery sorbitanu, poLyoxyetylénalkyétery, polxamer, polyoxyetylénové deriváty ricínového oleje a polyoxyetylénsorbitanové estery mastných kyselin. Výhodně je jako surfaktant užit laurylsulfát sodný. Výhodně je surfaktant užit v množství menším než 10 % hmotnostních, např. 0,01 až 5 é hmotnostních, výhodněji 0,025 až 2 I hmotnostní, zejména 0,1 až 1,5 % hmotnostních ibuprofenového přípravku. Pokud je surfaktant součástí přípravku, výhodně je k fosfolipidovému materiálu v poměru od 10:1 do 1:10 hmotnostních dílů, výhodněji od 5:1 do 1:5 hmotnostních dílů.

Vodný přípravek formulovaný podle předkládaného vynálezu je kyselý, má hodnotu pH menší než 7. Zjistili jme, že tím, že se zajistí, že vodný přípravek má kyselé pH a ibuprofenová účinná složka se udržuje v diskrétní fázi, je možné získat chutný nápojový přípravek. V některých případech může mít vytvořený přípravek hodnotu pří 7 nebo nižší díky výběru účinných složek nebo použitých pomocných látek. Avšak pokud je pravděpodobné, že vybrané ibuprofenové soli nebo jejich deriváty poskytnou pH vyšší než 7, jako např. v případě sodných nebo draselných solí, měl by ibuprofenový přípravek obsahovat kyselou složku, která poskytne vodný přípravek s hodnotou pH 7 nebo nižší. Obvykle, pokud se přidá voda k takovému přípravku, ibuprofen se vysráží a vytvoří neuspokojivou disperzi. Avšak podle vynálezu je ibuprofen pomocí fosfolípidového materiálu zformován do diskrétní fáze. Tudíž ve výhodném provedení vynálezu vnesení vhodného množstvi kyselé složky zajistí, že výsledný vodný přípravek má kyselé pH. Takže další výhodnou složkou ibuprofenového přípravku je kyselá složka. Tato složka zajišťuje, že • · « · ··

• · · * « · · · ·· ·« ·< ·· • · · » ·· · · přípravek po přidání vody bude mát hodnotu pH menší než 7, výhodně menší než 6, výhodněji menší než 5 a nejvýhodněji menší než 4,5. K příkladům kyselé složky patří jedna nebo několik z následujících kyselin: kyselina citrónová, kyseliny vinná nebo jablečná, nebo jejich soli jako je např. citrát sodný. Výhodně je kyselá složka pufrovací sytém užitý k udržení hodnoty pH menší než 7 v průběhu podávání. Příkladem takového pufrovacího systému je kyselina citrónová s citrátem sodným.

Pokud je užita, může kyselá složka tvořit až 35% jednotkové dávky, např. 1 až 30 % hmotnostních, výhodně 5 až 28 % hmotnostních nebo výhodně 10 až 25 % hmotnostních ibuprofenového přípravku. Může se použít v poměru k ibuprofenovému léčivu 1:20 až 20:1 hmotnostních dílů, nebo výhodně 1:10 až 10:1 a nej výhodněji 8:1 až 1:1 hmotnostních dílu.

Ibuprofenový přípravek může být buďto v pevné nebo tekuté formě a může obsahovat takové další farmaceuticky přijatelné pomocné látky, které jsou nutné k vytvoření přijatelného přípravku, disperze nebo emulze.

Je výhodné použít ve vodě rozpustný nosičovy materiál pro ibuprofenové léčivo a fosfolipidový materiál, a pro vytvoření vodného přípravku. Nosičovy materiál je dokonale smíchán s ibuprofenovým léčivem a fosfoiipidovým materiálem v ibuprofenovém přípravku, takže materiál vytváří homogenní směs. K příkladům nosičů ve vodě rozpustných patří cukry včetně monosacharidu, polvsachandu a cukerných alkoholu, např. práškový cukr, sorbitol, manitol, xylitol, maltodextrin, laktóza, sacharóza, fruktóza, dextrin, glukóza a cyklodextrin a také polyetylénglykoiy. Množství použitého ve vodě rozpustného nosiče, výhodně cukerné složky, závisí na formě přípravku a na nutném dávkování. Výhodně se může užít • · · • · · * • · · · *· ·· ·· ·« « <« • · ·*· • · flfl 4 fl · · a

v rozmezí 1 až	99 1 (hmotnostních)	ibuprofenového	přípravku,
výhodně 5 až	80 i (hmotnostních)	, výhodněji 10	až 7 0 %
(hmotnostních)	a nej výhodněji 2 0	až 65 i (hmotnostních)
ibuprolenového	přípravku.

Když je v tekuté formě, ibuprofenové léčivo muže být rozpuštěno nebo suspendováno v rozpouštědle a vytvářet sirup nebo koncentrát

K sirupu nebo koncentrátu se může přidat voda, čímž se vytvoří tekutý nápojový přípravek. K vhodným tekutým nosičům pro alkoholy, glykoly a smíchání s účinnou složkou patří jedlé oleje. Kromě toho tekutý ibuprofenový přípravek může také obsahovat látky modifikující viskozitu, želírovací činidla, aromatické látky, sladidla a barviva a další látky podle potřeby.

Diskrétní fáze, která je buďto dispergovaná fáze v případě disperze nebo olejová fáze v případě emulze, může volitelně obsahovat minimální podíl ve vodě nerozpustného materiálu, který je nepodstatný z hlediska předkládaného vynálezu, jako jsou např. lipidy nebo jiné hydrofobní složky, suspendované v účinné složce. Příklady jsou odborníkovi dobře známé a patří k nim např. mono-, di- a triglyxceridy mastných kyselin s dlouhým řetězcem,estery mastných kyselin, vosky, rostlinné oleje, nerozpustné celulózové materiály a nerozpustný zesítěný polyvnylpyrrolidon. Takové materiály mohou výhodně tvořit až 10 % hmotnostních účinné složky, např. 0 až 5 % hmotnostních účinné složky. Výhodný přípravek neobsahuje žádný rakový materiál nebo jen zanedbatelné množství.

Vodný přípravek se vytvoří smísením ibuprofennového přípravku s vodou jakékoliv teploty v rozmezí 0 až 100 °C.

Pokud je ibuprofen jediným léčivem nebo kterékoliv další použité léčivo má vyšší bod tání, když se ibuprofenový přípravek smíchá s vodou teploty nižší než je teplota tání ibuprofenového přípravku, vytvoří se vodný přípravek ve formě disperze. Ve většině případů bude teplota vody v rozmezí 5 až 50 °C, výhodněji 10 až 30 °C. Pokud má voda mít teplotu vyšší než teplota místnosti (např. více než 25 °Ci , bude třeba ji ohřát. Smícháním vody s přípravkem se vodný přípravek vytvoří i je připraven k okamžitému v podstatě okamžitě a pacientovi. Pokud je se ibuprofenový přípravek podání smíchán s vodou zahřátou na teplotu vyšší než je bod tání ibuprofenové účinné látky, vytvoří se přidáním vody vodný přípravek, kde ibuprofenové účinná složka je v tekuté formě. Ibuprofenový přípravek sám nevyžaduje žádný předhřívací krok před tím, než se smíchá s ohřátou vodou. Ve většině případů bude mít ibuprofenová účinná složka nejnižší bod tání, neboť většina léčiv má bod tání vyšší než 100 °C. Teplota vody, která se míchá s ibuprofenovým přípravkem, je v rozmezí definovaném bodem tání ibuprofenové účinné složky a bodem varu vody. Výhodně je teplota vody v rozmezí mezi teplotou přinejmenším o 5 až 10 °C vyšší než je bod tání ibuprofenového přípravku a teplotou varu vody. Ve většině případů bude mít voda teplotu v rozmezí 50 až 100 °C, výhodně 60 až 100 °C, výhodněji 70 až 100 °C a nejvýhodněji 80 až

100 °C. Smícháním ohřáté vody s přípravkem se vodný přípravek vytvoří v podstatě okamžitě a je připraven k okamžitému podání pacientovi za předpokladu že teplota nápoje není příliš vysoká. Pokud je to nutné, vodný přípravek se po smíchání s horkou vodou může míchat, aby se napomohlo vytvoření emulze. Pokud byla voda ohřátá až na svůj bod varu, vyžadovat krátký čas počkat (např. 5 a: minut), zatímco vodný přípravek ochladne na přijatelnou teplotu pro podávání.

Výhodně se vodný přípravek vytvoří tak, že se jednotková dávka ibuprofenového přípravku (např. v pevné formě jako pacr cuc « » « · « * · 4 · · · · · • · * » ♦ · · k ·♦ ·· ·♦ • 4 4 • · 4 » · · · I •

» · · další zvláštní Alternativně se tableta nebo granule, nebo v tekuté formě, jako tekutý koncentrát) vloží do nádoby a přidá se voda. To je velmi jednoduchý způsob podávání účinné složky a to představuje výhodnost předkládaného vynálezu, jednotková dávková forma ibuprofenovéh přípravku muže přidat do nádoby již obsahující vodu. Výhodně se voda přidává přímo k ibuprofenovému přípravku.

Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob přípravy jednotkové dávkové formy vodného přípravku, který obsahuje vodnou fázi v podstatě bez ibuprofenu a diskrétní fázi obsahující ibuprofen, kterýžto způsob obsahuje krok, kdy se smíchá se ibuprofenový přípravek obsahující dokonalou směs :

a) jednoho nebo několika léčiv včetně ibuprofenového léčiva, které tvoří ibuprofenovou účinnou složku mající bod táni nižší než 100 °C pokud se smíchají s vodou, aby vytvořily vodný přípravek s hodnotou pH rovnou 7 nebo nižší,

b) fosofolipidový materiál schopný formovat uvedenou ibuprofenovou účinnou sloižku do diskrétní fáze po smíchání ibuprofenového přípravku s vodou, a pokud je to třeba i

c) kyselou složku upravenou tak, aby vznikl vodný přípravek majíc pH 7 nebo nižší, s vodou, přičemž smíchání vody s ibuprofenovým přípravkem způsobí, že se v podstatě okamžitě vytvoří vodný přípravek mající hodnotu pH 7 nebo nižší, kde diskrétní fáze obsahuje v podstatě uvedený fosfolipidový materiál· a nerozpustné farmakologicky účinné složky včetně uvedené ibuprofenové účinné složky.

Ve výhodném provedení podle vynálezu se vytvoří emulze smícháním ibuprofenového přípravku s vodou při teplotě vyšší než je bod tání ibuprofenové účinné složky.

* · · ♦ · ·· • · · · · ♦ « · «

Déle se poskytuje výhodný způsob pro emulzifikací účinné ibuprofenové složky ve vodném prostředí, kterýžto způsob obsahuje krok, kdy se

1) zahřeje množství vody na teplotu v rozmezí definovaném teplotou tání ibuprofenové účinné složky a bodem varu vody,

2) . smíchání uvedené ohřáté vody s ibuprofenovým přípravkem obsahujícím dokonalou směs

a)ibuprofenového léčiva, které tvoří ibuprofenovou účinou složku s bodem tání nižším než je 100 °C, když se smíchá s vodou na vodný přípravek s pH menším než 7, b)fosfolipidový materiál schopný emulzifikace ucrnne ibuprofenové složky po s vodou o bodem tání smíchání teplotě účinné ibuprofenového přípravku v rozmezí definovaném ibuprofenové látky a bodem varu vody, a případně pokud je to třeba c,kyselou složku upravenou tak, aby vznikl vodný přípravek ve formě emulze s pH nižším než 7, přičemž smíchání ohřáté vody s ibuprofenovým přípravkem způsobí, že se v podstatě okamžitě vytvoří uniformní vodná emulze mající hodnotu pH 7 nebo nižší, kde olejová fáze obsahuje v podstatě uvedený fosfolipidový materiál a uvedenou ibuprofenovou účinnou složku.

Výhodný vodný přípravek podle vynálezu ve formě emulze vytvořeny počne vynaiezu j připraven j.

ve Imi j emna vody emulze v podstatě okamžitě po přidání o teplotě vyšší než je bod tání ibuprofenové účinné látky. A dále, během ochlazování, jak účinná ibuprofenové složka tuhne, pevné částice nespíývají, ale zůstávají ve formě jemné disperze. To je výhodné, neboť když se použije vroucí voda um formní

pro přípravu emulze, pacient bude vyžadovat před vypitím přípravku, aby vodný přípravek zchladl na teplotu nižší než je bod tání účinné ibuprofenové složky. Zjistilo se, že takové disperze vytvořené z vodných emulzí podle předkládaného vynálezu jsou stabilní až 24 hodin.

Vodné přípravky podle předkládaného vynálezu obsahující dipserze nebe emulze mají příjemnou chuť a jsou terapeuticky účinné.Jelikož jsou podávány ve formě vodného přípravku, jsou dostupné ' pro absorpci trávením po spolknutí nápojového přípravku. Ibuprofen a jeho deriváty jsou primárně léčiva protizánětlivá, analgetická a antipyretická, ale bylo navrženo i jejich další terapeutické použití, např. pro léčení při ztrátě kosti u onemocnění periodontu, pruritu, Alzheimerovy nemoci apod. Vodné přípravky předkládaného vynálezu jsou proto indikovány pro použití v léčení pro všechna terapeutická použití, pro která je ibuprofen účinný, včetně revmatoidní artritidy, osteoartritidy a ankylozující spondylítidy, séronegativních artropatií, periartikulárních onemocnění a poranění měkkých tkání. Mohou být také použity v léčení bolestí po operaci, po porodu, zubů, dysmenorey, bolesti hlavy, migrény, revmatické bolesti, svalové bolesti, bolestí zad, neuralgie a/nebo muskuloskeletárních bolestí nebo bolestí či nevolnosti spojených s následujícími: respiračními infekcemi, nachlazením nebo chřipkou, dnou nebo ranní ztuhlostí.

Tudíž další aspekt předkládaného· vynálezu poskytuje způsob získáni léčebné odpovědi, výhodně protizánětlivé, analgetické a/nebo antipyretické odpovědi, zahrnující podávání osobě, která tc potřebuje, jedr.odávkový vodný přípravek obsahujícího vodnou fázi a diskrétní fázi obsahu/ící

a) ibuprofenovou účinnou složku mající bod tání nižší než 100 °C, a

b) fosfolipidový materiál schopný po přidání vody formovat uvedenou ibuprofenovou účinnou složku do diskrétní táze, přičemž vodný přípravek má pH nižší než 7 a uvedená vodné fáze je v podstatě bez ibuprofenové účinné složky a diskrétní fáze obsahuje v podstatě uvedený fosofolipidový materiál a farmakologicky účinnou složku včetně ibuprofenové účinné složky.

Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob přípravy ibuprofenového přípravku vhodného k poskytnutí vodného přípravku majícího vodnou fázi v podstatě bez ibuprofenu a diskrétní ibuprofenovou fázi po přidání vody o teplotě v rozmezí 0 až 100 ’C, kterýžto způsob obsahuje kroky, kdy se

a) vytvoří dokonalá směs jednoho nebo několika léčiv včetně ibuprofenového léčiva, které tvoří ibuprofenovou účinnou složku, které má bod tání nižší než 100 °C, po smíchání uvedeného ibuprofenového léčiva s vodou na vodný přípravek s hodnotou pH nižší než 7, s fosfolipidovým materiálem schopným formovat vodný přípravek obsahující emulzi nebo disperzi, kde diskrétní fáze obsahuje v podstatě uvedený fosfolipidový materiál a nerozpustnou farmakologicky účinnou složku včetně ibuprofenové účinné složky, volitelně s dalšími pomocnými látkami, a b; uvedená směs se formuluje do jednodávkovéno přípravku.

Při formulaci přípravku podle vynálezu, mísící a míchací postupy mohou být jednokrokové, kdy se všechny pevné složky vnesou no míchačky a míchají se až do získání homogenní směsi. Alternativně se může ibuprofen granulovat společně s fosfolipidovým materiálem a ještě dalším surfaktentem a volitelně ještě s dalšími složkami, do granuli, které se pak suší a pak teprve míchají s dalšími pomocnými látkami, aby se vytvořila homogenní směs. Alternativně se granule mohou mlít na prášek, který se pak míchá s dalšími pomocnými látkami, aby se vytvořila homogenní směs. Krok granulace nebo míšení se mohou provádět za sucha nebo s látkou vázající tekutiny jako je např. rozpuštědlový systém obsahující polyvinylpyrrolidon nebo s vodnou vaznou látkou jako je etanol ve vodě. Pak se mohou rovnou plnit do vhodných prostředků pro uchování jako prášek nebo granule např. do sáčků nebo tabletovacím lisem lisovat do tablet.

Vynález je ilustrován následujícími neomezujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

V příkladech je sojový lecitin dodáván firmou Lucas Meyer, Německo, pod obchodním jménem Emultop®. Vaječný lecitin je také dodáván firmou Lucas Meyer, Německo.

Příklad 1

ibuprofen	200	mg
práškový cukr	2 o 00 mg
kyselina citrónová	500	mg
citrát sodný	4 0 0	mg
chuťové a vonné látky	4 00	mg
laurylsulfát sodný	10	mg
barvivo	10	mg
sladidlo	42	mg
sojový lecitin	10	mg

* * · * · fl · ·« · * · · * · * flfl·» · • fl · • · fl »fl flflfl

Ibuprofen a sojový lecitin byly společně rozemlety, poté smíchány se zbývajícími práškovými pomocnými látkami, dokud nebyla získána homogenní směs. Směs se poté balila do sáčku a poskytovala 200 mg ibuprofenu na sáček.

Obsah sáčku se umístil do šálku a přidalo se 200 ml v podstatě vařící vody. Ibuprofen se rozpustil a byl okamžitě emulgován za vzniku přijatelného nápojového přípravku. Emulgovaná fáze byla přítomna jako malé kapičky rovnoměrně rozptýlené v nápoji, kterému daly přijatelný slabě zakalený homogenní vzhled. Na povrchu se nevytvořila žádný olejovitý povlak z ibuprofenu. Přípravek se ponechal lehce zchladnout, a poté byl připraven pro podávání pacientovi jako nápoj. Při chladnutí se udržela emulze (např. po 30 minut).

K dalšímu sáčku obsahujícímu výše uvedené složení přípravku se přidalo 200 ml studené vody. Okamžitě se vytvořila disperze za vzniku přijatelného nápojového produktu.

Aby vznikla emulze/disperze, mohou být k granulované směsi přidána menší množství horké vody (např. > 35 °C) , teplé (40 až 85 °C) nebo studené (např. < 40 °C) , jako jsou 150 ral, 100 ml a 50 ml.

Granulovaná směs může být také připravena granulací ibuprofenu, sojového lecitinu a laurylsulfátu sodného ve vysokoobrátkovém mixeru za použití vodného etanolu jako granulační tekutiny. Výsledné granule mohou být poté usušeny a rozemlety za vzniku jemného prášku. Prášek muže být přidán ke zbývajícími pomocným homocrenní směs . Směs se a míchán, dokud se nezíská muže oocé balit do sáčku v dávkách

200 mg ibuprofenu na sáček.

• fl

Příklady 2 až 5

Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 1, byla připravena granulovaná směs obsahující ibuprofen nebo jeho derivát.

Složky	Příklad 2	Příklad 3	Přiklad 4	Příklad 5
racemícký ibuprofen	-	-	2 00 mg	2 0 0 mg
racemický ibuprofen (sodná sůl)	2 5 6 mg	-	-	-
S ( +)-ibuprofen	-	100 mg	-	-
rafinovaný cukr	2500 mg	2500 mg	2500 mg	2500 mg
kyselina citrónová	500 mg	500 mg	500 mg	500 mg
citrát sodný	4 00 mg	4 00 mg	4 0 0 mg	4 00 mg
laurylsulfát sodný	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg
sladidlo	3 5 mg	3 5 mg	3 5 mg	35 mg
sojový lecitin	10 mg	10 mg	-	-
vaječný lecitin	-	-	10 mg	10 mg

Výsledky: příklady 2-3

Obsah sáčku se umístil do šálku a přidalo se 200 ml velmi horké vody (> 95 °C) . Ibuprofen se rozpustil a byl okamžitě emulgován za vzniku přijatelného nápojového přípravku. Emulgovaná fáze byla přítomna jako malé kapičky rovnoměrně rozptýlené v nápoji, kterému daly přijatelný slabě zakalený homogenní vzhled. Nevytvořil se žádný olejový povlak z ibuprofenu. Přípravek se ponechal lehce zchladnout, a poté byl připraven pro podávání pacientovi jako nápoj. Při chladnutí se udržela emulze (např. po 30 minut).

Přiklad 4

Po přidáni 200 ml vařící vody se vytvořila přijatelně hrubá emulze, přičemž většina emulgované Íbuprofenové fáze byla lokalizována v horní částí nápoje. Na povrchu nápoje nebyl přítomen žádný olejovitý povlak z Íbuprofenu.

Příklad 5

Po přidání 200 ml vařící vody se vytvořila přijatelně hrubá emulze, přičemž většina emulgované íbuprofenové fáze byla lokalizována v horní části nápoje. Olejovitý povlak z Íbuprofenu nebyl přítomen. Na povrchu byl také viditelný přebytečný vaječný lecitin.

Výhodné je použití vaječného lecitinu v množství mezi 20 a 40 mg v přípravku podle příkladu 4, např. 30 mg.

Příklady 6 až 11

Následující účinné složky byly smíseny jako suchý prášek s granulami směsí z příkladu 1.

Složky	Př. 6	Př. 7	Př. 8	Př. 9	Př . 10	Př.	11
přípravek z příkladu 1	3,7 g	3, 7 g	3,7 g	3,7 g	3,7 g	3,7	g
vitamin C	150 mg	-	-	-	-	-
pseudoefedrin HCI	-	3 0 mg	-	-	-	-
fosfát kcdeinu	-	-	3 0 mg	-	-	-
kofein	-	-	-	50 mg	-	-
triprolidin HCI	-	-	-	-	10 mg	-
guaifenesin	-	-	-	-	-	200	mg

* «

Výsledky

Směsi podle příkladů byly jednotlivě umístěny do šálků a přidalo se 200 ml horké vody (> 90 °C) . Ibuprofen se rozpustil· a byl okamžitě emulgován za vzniku přijatelného nápojového přípravku. Emulgovaná ráze byla přítomna jako malé kapičky rovnoměrně rozptýlené v nápoji, kterému daly přijatelný slabě zakalený homogenní vzhled. Nevytvořil se žádný olejovitý povlak z ibuprofenu. Přípravek se ponechal lehce zchladnout, a poté byl připraven pro podávání pacientovi jako nápoj. Při chladnutí se udržela emulze (např. po 30 minut).

Přiklad 12

V každém z příkladů 1 až 11 může být použit sorbit jako náhrada cukru.

Příklad 13

V každém z příkladů 1 až 12 může být použita kyselina jablečná jako náhrada kyseliny citrónové.

Příklad 14

Každý příkladů 1 až 13 může vynechat laurylsulfat sodný

4*4 4 4 4 · · 4 · • 4·· 4 4 4 · 4 4 ·· « « 4 * * · 4 · 4 »4 ··· ···

4444 4444 · ·

Příklad 15

Každý z příkladů 1 až 14 může obsahovat 100 mg, 300 mg nebo 400 mg racemického ibuprofenu nebo Ξ ( + )-ibuprofenu jako náhradu 200 mg ibuprofenu.

Přiklad 16

Také následující přípravek může být připraven tak, jak je popsáno v příkladu 1.

ibuprofen	200	mg
kyselina citrónová	500	mg
sojový lecitin	10	mg
mikrokrystalická celulóza	500	mg

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Ibuprofenový přípravek, který obsahuje jedno nebo několik léčiv včetně ibuprofenového léčiva, které tvoří ibuprofenovou účinnou složku s bodem tání nižším než 100 °C, když se smíchá s vodou, aby se vytvořil vodný přípravek s pH nižším než 7, vyznačující se t í m, že přidáním vody přípravek poskytne vodný přípravek s pH nižším než 7, a že obsahuje fosfolipidový materiál dokonale smíchaný s ibuprofenovým léčivem, kterýžto materiál je po přidání vody k přípravku schopen vytvořit vodný přípravek, který obsahuje vodnou fázi v podstatě bez uvedené ibuprofenové účinné složky a oddělenou (diskrétní) fázi obsahující v podstatě uvedený fosfolipidový materiál a nerozpustnou farmakologicky účinnou složku včetně uvedené ibuprofenové účinné složky.

   Přípravek podle nároku 1 tím, že i 00 °C je olejovitou vyznačující se po přidání vody s teplotou v rozmezí 80 až schopen vytvořit emulzi, která má oddělenou fázi obsahující v podstatě uvedený fosfolipidový materiál a nerozpustnou farmakologicky účinnou složku včetně ibuprofenové účinné složky.
2. 3. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 vyznačující se tím, že ibuprofenová účinná složka obsahuje ibuprofen nebo Ξ(+)ibuprofen.
3. 4. Přípravek podle kteréhokoliv vyznačuj ící z předchozích tím, že nároků poměr • 4 44

   4 4 4

   4 4 4

   4 4* 4 4 4

   44 ·· 44 ·

   4 4 4 4 4 4 4

   4 4 44 4 4444

   4 44 44» 44

   4 4 4 Β 4 4 4 fosfolípidového materiálu k ibuprolenovému léčivu je v rozmezí 0,02:1 až 0,2:1 hmotnostních dílů.
4. 5. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačuj ící tím, že fosfolipidový materiál obsahuje jeden nebo několik přirozených leči zmcvých materiálu.
5. 6. Přípravek podle nároku 5 vyznačující se tím, že fosfolipidový materiál obsahuje sojový lecitin.
6. 7. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že obsahuje kyselou složku.

   S. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že obsahuje surfaktant jiné než fosfolipidové povahy.
7. 9. Jednodávkový vodný přípravek, který obsahuje vodnou fázi a.oddělenou fázi, která obsahuje:

   a) ibuprofenovou účinnou složku s bodem tání nižším než 100 ^DC a

   b) fosfolipidový materiál schopný po přidání vody formovat uvedenou ibuprofenovou účinnou složku do oddělené fáze, se tím, že vodný přípravek má že vodná látky a vyznačuj lei pH nižší než 7, a ibuprofenové účinné fáze je oddělená v podstatě uvedený fosfolipidový materiál v podstatě bez fáze obsahuje a

   nerozpustnou ibuprofenové farmakologicky účinnou složku včetně uvedené účinné složky.

   fl • fl

   3 3
8. 10. Vodný přípravek podle nároku 9 vy značující se tím, že když vodná fáze má teplotu vyšší než je bod tání ibuprofenové účinné složky, oddělená olejovitá fáze obsahuje v podstatě uvedený fosfolipidový materiál a tekutou ibuprofenovou účinnou složku.
9. 11. Vodný přípravek podle kteréhokoliv z nároku 9 a 10 vyznačující se tím, že obsahuje další léčivo vhodné pro léčení kašle a/nebo nachlazení včetně antihistaminu, léčiva k potlačení kašle, dekongestiva, expektorans, svalového relaxans, kofeinu, vitaminu a ko-analgetika, nebo jejich směsi.
10. 12. Způsob přípravy jednodávkového vodného přípravku, který obsahuje vodnou fázi v podstatě bez ibuprofenu a oddělenou fázi obsahující ibuprofen, vyznačující se tím, že obsahuje krok, kdy se smíchá ibuprofenový přípravek obsahující dokonalou směs

    a) jednoho nebo několika léčiv včetně ibuprofenového léčiva, které tvoří ibuprofenovou účinnou složku s bodem tání nižším než 100 °C, když se smíchá s vodou pro vytvoření vodného přípravku s pH nižším než 7,

    b) fosfoíipidového materiálu, který je schopný formovat uvedenou ibuprofenovou účinnou složku do oddělené fáze po smíchání ibuprofenového přípravku s vodou, a je-li to třeba, tak i

    c) kyselé složky upravené tak, aby poskytla vodný přípravek s pH nižším než 7, s vodou, přičemž smíchání vody s uvedeným ibuprofenovým přípravekem vede k tomu, že v podstatě okamžitě vznikne vodný přípravek s pH nižším než 7, kde oddělená fáze obsahuje v podstatě fosfolipidový materiál a nerozpustnou φφ ·· φ φ φ φ · φφ φ · · φ φ φ včetně ibuprofenové účinné farma kolegie ky látky.

    ue mnou φφ φφ φ φ · φ φ * · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
11. 13.Způsob podle nároku 12 pro vyznačující se tí ibuprofenový přípravek s vodou tání ibuprofenové účinné složky.

    přípravu m, že se o teplotě vodné emulze smíchá uvedený vyšší než bod
12. 14.Způsob získání protizánětlivé, analgetické a/nebo antipyretické odpovědi vyznačující se tím, že obsahuje podání jednodávkového vodného přípravku podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11 osobě, která to potřebuje.
13. 15.Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků přípravu léku k léčení zánětu, bolesti a/nebo

    9 až 11 pro horečky.