KR20000070823A - 이부프로펜 및 돔페리돈을 함유하는 편두통 치료용 약제학적조성물 - Google Patents
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Abstract
편두통은 치료학적 유효량의 이부프로펜 또는 이의 염 및 치료학적 유효량의 돔페리돈 또는 이의 염을 환자에게 투여함으로써 치료된다.
Description
본 발명은 이부프로펜을 포함하는 약제학적 조성물, 및 특히 편두통 치료에 유용한 이부프로펜 및 돔페리돈을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
이부프로펜, 즉 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산은 진통, 소염성 및 해열 특성의 약제로 널리 공지되어 있다. 이는 통상적으로 라세믹 이부프로펜(등량의 S(+)-이부프로펜 및 R(-)-이부프로펜 에난티오머)의 형태로 시판된다. 이는 또한 어느 한쪽 에난티오머, 특히 라세믹 이부프로펜의 활성형으로 인식된 S(+)-이부프로펜의 정제된 형태일 수 있다. 이부프로펜은 또한 염 형태, 예를들면 이부프로펜의 나트륨 염 또는 라이신 염의 형태로 유용하다. 이부프로펜은 주로 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 수술후 통증, 출산후 통증 및 연조직 상해를 포함한 통증성 및 소염성 질환의 치료에 있어 일반적으로 1일 3200mg 이하 투여량의 처방약(예, 브루펜(RTM))으로 유용하게 사용된다. 이부프로펜은 또한 주로 두통, 편두통, 류마티스성 통증, 근육통, 요통, 신경통, 생리통, 치통 및 유행성 감기를 포함하는 통증 및 열 증상의 치료에 있어 일반적으로 1일 1200mg 이하 투여량의 비-처방 약물(예, 누로펜(RTM))로 유용하게 사용된다. 시판 이부프로펜 정제는 통상적으로 라세믹 이부프로펜 200mg, 400mg, 600mg 또는 800mg을 함유한다. 이부프로펜의 에난티오머 또는 염을 사용하는 경우 존재하는 활성물질의 양은 현재 효능적 용량의 라세믹 이부프로펜으로부터 수득되는 바와 동일한 치료학적 효과가 수득되는 양 일 수 있다. 하기에서 용어 "이부프로펜"은 라세믹 혼합물을 포함하여 이부프로펜의 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 어떠한 것도 의미하는 것이다.
돔페리돈, 즉 5-클로로-1-[1-[3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필-4-피페리디닐]-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온은 진토제로서 널리 공지된 약제이다. 돔페리돈은 기능성 소화불량의 치료를 위해 처방(예, 모틸륨(RTM))하에 정제로서 1일 80mg 이하의 투여량에서, 또는 구토증(오심 또는 구토)의 치료를 위헤 정제, 현탁제 또는 좌제로서 1일 120mg 이하의 경구 용량에서 유용하게 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면 돔페리돈의 말리에이트 염은 돔페리돈 자체를 대신하여 사용될 수 있다. 이러한 경우 활성물질의 양은 등량의 염기를 투여하도록 조정한다.
본 발명에 따라서, 이부프로펜 및 돔페리돈을 편투통 환자에게 투여하는 경우 환자의 증상이 완화되었다.
따라서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료학적 유효량의 이부프로펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 치료학적 유효량의 돔페리돈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함하여 편두통을 치료하는 방법을 제공한다. 라세미체 형태의 이부프로펜의 투여량은 일반적으로 하루에 1회 이상의 투여량으로 1일 200 내지 3200mg의 범위내이다. 바람직하게 각각의 용량은 이부프로펜 50 내지 800mg(바람직하게는 50 내지 400mg, 보다 바람직하게는 200 내지 400mg)을 함유한다. 돔페리돈의 투여량은 일반적으로 하루에 1회 이상의 투여량으로 1일 10 내지 100mg(바람직하게는 20 내지 100mg)의 범위내이다. 바람직하게 각각의 용량은 돔페리돈 5 내지 50mg(바람직하게는 5 내지 25mg, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg)을 함유한다. 활성 약물중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염(예: 이부프로펜의 나트륨 염 및/또는 돔페리돈의 말리에이트 염)이 사용되는 경우 약물의 투여량은 상기 명시된 투여량으로부터 성취되는 바와 동일한 치료학적 효과가 달성되는 양이어야 한다. 이부프로펜의 에난티오머(예: S(+)-이부프로펜)이 사용된다면, 약물의 양은 상기 명시된 라세믹 이부프로펜의 투여량으로부터 성취되는 바와 동일한 치료학적 효과가 달성되는 양이어야 한다.
본 발명의 두번째 양태는 치료학적 유효량의 이부프로펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 치료학적 유효량의 돔페리돈 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
두가지 활성 약물을 함유하는 적합한 투여 형태의 기술에 있어서, 하기에서 용어 "활성 배합물"은 이부프로펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 돔페리돈 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 배합물을 의미한다. 활성 배합물은 친밀한 혼합물 형태로 두가지 약물을 포함할 수 있으나 또한 두가지 약물이 예를 들면, 하나 또는 두개의 약물을 피복하거나, 하나의 약물이 각각의 층에 존재하는 이층 정제를 사용함으로써 두가지 약물을 물리적으로 분리시킴으로써 서로 떨어져서 존재하는 형태의 배합물을 포함할 수 있다. 활성 배합물은 바람직한 투여 형태의 다른 성분을 가하기 전에 적합하게 혼합함으로써 제조될 수 있거나 두개의 약물을 투여형태의 다른 성분으로 별도로 가함으로써 바람직한 투여형의 제조중에 동일계에서 제조할 수 있다. 각각의 투여형의 활성 배합물중 각각의 약물의 양은 환자가 본발명의 약제학적 조성물을 지시된대로 섭취하는 경우 각각의 약물의 목적하는 총투여량이 취해지도록 하는 양이어야 한다. 약제학적 조성물은 하루 동안 분복량으로 투여되어 각각의 투여량이 투여되는 시점에서의 이부프로펜(또는 상응하는 양의 이의 염)의 양이 50 내지 800mg(바람직하게는 50 내지 400mg, 보다 바람직하게는 200 내지 400mg)이 투여되고, 각각의 투여량이 투여되는 시점에서의 돔페리돈(또는 상응하는 양의 이의 염)의 양이 5 내지 50mg(바람직하게는 5 내지 25mg, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg)이 투여되도록 하는 것이 적합하다. 따라서, 두개의 투여형태로 각각의 시간에 투여된다면, 투여형은 25 내지 400mg(바람직하게는 25 내지 200, 보다 바람직하게는 100 내지 200mg)의 이부프로펜 및 2.5 내지 25mg(바람직하게는 2.5 내지 12.5, 보다 바람직하게는 2.5 내지 10mg)의 돔페리돈(또는 상응하는 양의 이의 염)을 함유해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비경구, 구강 또는 국소적으로, 바람직하게는 경구투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구용, 직장용, 비경구용, 구강용 또는 국소용 투여에 대해 공지된 어떠한 약제학적 조성물의 형태도 취할 수 있다. 이와 같은 조성물중에 사용하기 위해 적합한, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체는 약제학 분야에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 조성물은 활성 배합물 1 내지 99중량%를 함유할 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물은 본 발명의 바람직한 조성물이다. 본 발명의 고체 조성물은 단위 투여형으로 제조되는 것이 바람직하고, 이의 투여를 위해 공지된 약제학적 형태는, 예를 들면, 정제 및 캅셀이다. 적합하게는 정제는 붕해제(예, 옥수수 전분) 및 윤활제(예 스테아린산마그네슘)의 존재하에 활성 배합물을 불활성 희석제인 인산 칼슘과 혼합하고 혼합물을 공지된 방법에 따라 타정함으로써 제조할 수 있다. 경우에 따라, 이러한 정제에는 공지된 방법, 예를 들면 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트를 사용함으로써 장용성 제피제가 제공될 수 있다. 유사하게, 부형제가 부가되거나 부가되지 않은 임의로 비이드 형태인 활성 배합물을 함유하는, 예를 들면 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀인 캅셀제는 통상의 수단으로 제조할 수 있으며, 경우에 따라 공지된 방법으로 장용성 제피제가 제공될 수 있다. 정제는 본 발명의 화합물의 서방성이 수득되도록 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방식으로 제형화될 수 있다. 기타 경구 투여용 조성물에는 적합한 식물성 오일, 예를 들면, 아라키스 오일중에 본 발명의 화합물을 함유하는 유상 현탁제 또는 수성 액제 또는 현탁제를 포함한다.
바람직하게, 고체 조성물은 a)10 내지 99% 활성 배합물; b)1 내지 90% 희석제 및 c)0.1 내지 10% 윤활제, d) 0.1 내지 15% 붕해제 및 임의로, e)0.1 내지 15% 결합제를 포함한다. 임의로 0.1 내지 10%의 유동 보조제를 가할 수 있다.
적합한 희석제는 락토즈, 인산칼슘, 덱스트린, 미세결정질 셀룰로즈, 슈크로즈, 전분, 개질 전분, 황산칼슘 또는 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 윤활제로는 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 스테아린산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트(상품명 PRUV로 시판), 수소화된 식물성 오일 또는 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 윤활제는 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저급 치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 알긴산, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨 또는 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 결합제는 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 전분 또는 이의 혼합물을 포함한다. 바람직하게 결합제는 폴리비닐피롤리돈이다. 적합한 유동 보조제는 탈크 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 특정 부형제는 하나 이상의 기능을 수행할 수 있는데 예를 들어, 옥수수 전분은 희석제, 결합제 또는 붕해제로서 작용할 수 있으며 이는 당해 기술 분야의 기술자가 인지할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 조절된 방출형태는 가용성 과립제 또는 용융 충전된 신속 방출 캅셀제와 같은 신속 방출 제제, 예를 들어, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트의 장용성 제피제가 제공된 정제와 같은 지연된 방출 제제 및 특히 지속성 방출 제제를 포함한다. 수많은 유형의 지속성 방출 제제는 당해 기술분야의 기술자에게 공지되어 있다. 전형적으로, 활성 배합물은 예를 들어, 방출 지연 제피제, 예를 들어, 셀룰로즈 에테르 및 아크릴레이트의 공중합체내에 캅셀화될 수 있거나 소형 입자 예를 들어, 이온 교환 수지 비이드에 결합될 수 있다. 또한 활성 배합물은 친수성 검(예: 크산탄검), 셀룰로즈 유도체(예: 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈) 또는 다당류, 왁스 또는 플라스틱 물질과 같은 방출 지연제를 함유하는 매트릭스내로 혼입될 수 있다. 상기 기술에 의해 위장관내 조성물의 침식, 팽윤, 붕해 및 용해를 조절함으로써 이부프로펜 및 돔페리돈의 혈액 농도를 유지할 수 있다.
활성 배합물은 2개의 활성 약제가 분리 유지될 수 있는 고체 투여 형으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 투여형은 활성 약물이 상이한 층에 함유되는 이층의 정제일 수 있다. 상이한 층은 각각의 약물에 대해 최적의 방출 프로파일을 제공할 수 있도록 제형화될 수 있다.
예를 들어, 점성 액체 충전제, 액체 페이스트 충전제 또는 요변성 액체 충전제와 같은 액체 충전제 조성물은 또한 경구 투여용으로 적합하다. 용융 충전된 조성물은 활성 배합물을 천연 식물성유 지방산의 특정 에스테르, 예를 들어, 가테포세(Gattefosse)로부터 시판되는 겔루시르(Gelucire)(상표명)계열과 혼합함으로써 수득될 수 있다. 적합하게 용융-충전된 캅셀제는 a) 10 내지 80% 활성 배합물 및 b) 하나 이상의 폴리올 에스테르 및 천연 식물성유 지방산의 트리글리세라이드를 포함하는 20 내지 90%의 지방산 에스테르 부형제를 포함한다.
발포성 용액 또는 현탁액을 생성시키기 위해 물에 첨가되는 경우 거품이 일도록 고안된 고체 조성물은 또한 경구 투여용으로 적합하다. 적합하게 발포성 조성물은 a) 1 내지 50%의 활성 배합물 및 b) 약제학적으로 허용되는 발포성 커플(couple)을 포함한다. 상기 조성물은 정제 또는 과립제 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게, 발포성 조성물은 추가로 미각 마스킹 성분, 예를 들어, 감미제, 방향제, 아르기닌, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨을 포함한다.
고체 비-포말성 조성물이 본 발명의 바람직한 조성물이다.
바람직하게 경구용 액체 조성물은 a) 능히 피복된 입자로서 0.1 내지 10%의 활성 배합물, b) 1 내지 50%의 희석제 및 c) 100% 적정량의 물을 포함한다. 임의로 조성물은 현탁제, 증점제, 알콜과 같은 보조 용매 및/또는 방부제를 포함할 수 있다. 적합한 희석제는 감미제, 예를 들어, 소르비톨, 크실리톨, 슈크로즈 또는 리카신(LYCASIN)(로퀘트의 등록된 상표명)을 포함한다. 적합한 현탁제 또는 증점제는 셀룰로즈 검, 한천 또는 천연 검, 예를 들어, 크산탄검을 포함한다. 당해 기술분야의 기술자에게 공지된 향 또는 또 다른 미각-차폐제, 예를 들어, 사카린, 사카린 나트륨, 아세설팜 K 또는 아스파르탐이 첨가될 수 있다.
국소적 투여를 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 크림, 연고제 또는 겔중에 활성 배합물을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 크림은 활성 배합물을 계면활성제를 사용하여 수성 매질중에 분산된 석유 및/또는 담액체 파라핀과 같은 국소적 비히클중에 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 크림은 a) 1 내지 15%의 활성 배합물; b) 5 내지 40%의 유성상; c) 5 내지 15%의 유화제; d)30 내지 85%의 물을 포함한다. 적합한 유성상은 석유 및/또는 담액체 파라핀을 포함한다. 또한, 활성 배합물은 크림을 형성하기 위해 a) 10 내지 40%의 셀프 유화 기재; b) 60 내지 90%의 물을 포함하는 기재중에 분산될 수 있다. LABRAFILL 및 GELOT(이 모두는 가테포세의 상표명임)는 자가 유화 기재의 예이다. 연고제는 활성 배합물을 광유, 석유 및/또는 왁스, 예를 들어, 파라핀 왁스 또는 밀납과 같은 국소적 비히클과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 연고제는 a) 1 내지 15%의 활성 화합물 및 b) 100% 적정량의 국소적 비히클을 포함한다. 겔은 활성 화합물을 물의 존재하에 겔화제, 예를 들어, 염기화된 카보머(carbomer) BP를 포함하는 국소적 비히클과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 겔은 a) 1 내지 15%의 활성 배합물; b) 1 내지 20%의 겔화제; c) 0.01 내지 10%의 방부제 및 (d) 100% 적정량의 물을 포함한다. 바람직하게 겔화제는 0.1 내지 10%의 카보머 및 중성화제를 포함한다.
적합한 국소 투여용 조성물은 화합물을 경피적으로, 예를 들어, 팻치 또는 습포로 투여하기 위해 화합물이 피부와 접촉상태로 유지될 수 있도록 활성 배합물이 분산되어 있는 매트릭스를 포함한다. 적합한 경피용 조성물은 활성 화합물을 잠재적인 경피성 촉진제(예: 디메틸 설폭사이드, 프로필렌 글리콜 또는 페퍼민트 오일과 함께 상기 기술한 바와 같이 국소적 비히클과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
직장 투여용으로 적합한 본 발명의 조성물은 상기 투여용으로 공지된 약제학적 형태인, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 염기 또는 반합성 글리세리드와의 좌제이다. 바람직하게, 좌제 형태의 조성물은 10 내지 30%의 활성 배합물 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 반합성 글리세리드를 포함하는 기재로부터 선택되는 70 내지 90%의 담체를 포함한다.
비경구 투여용에 적합한 본 발명의 조성물은 상기 투여용으로 공지된 약제학적 형태, 예를 들어, 적합한 용매중의 활성 배합물의 살균된 현탁제 또는 살균된 액제이다.
분무제는 안정화제, 완충제, 향제, 감미제, 착색제 및 방부제와 같은 또 다른 성분을 함유할 수 있는 액체 매질중에 활성 배합물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 분무제는 수용성 성분을 물에 용해시키고 수불용성 성분을 조용매(예: 알콜)중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 2개의 상을 혼합하고 수득한 혼합물을 여과시키며 분배 컨테이너에 넣는다. 분배 컨테이너에는 계량된, 손조작으로 작동되는 분무 장치가 장착될 수 있거나 분배기는 가압된 추진체를 포함할 수 있고 적합한 분배 밸브가 장착될 수 있다. 분무 및 분배 컨테이너는 분무제의 비강 투여를 위해 사용될 수 있다.
몇몇 제형에서는 예를 들어, 유동 에너지 밀링에 의해 수득되는 바와 같이, 매우 작은 크기의 입자 형태로 활성 배합물을 사용하는 것이 이로울 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 배합물의 성분은 경우에 따라 또 다른 약리학적으로 양립할 수 있는 활성 성분 및/또는 증진제와 연합될 수 있다.
본 발명은 현재 단지 실시예로서 제공된 하기 실시예에 의해 설명될 수 있다.
이들 실시예에서, 성분은 하기 목록된 공급원으로부터 수득된다.
미세결정질 셀룰로즈는 상표명 Avicel P.H. 101하에 FMC 코포레이션으로부터 시판되고;
폴리비닐피롤리돈은 상표명 Plasdone K29-32하에 GAF(GB) 리미티드로부터 시판되고;
크로스카멜로즈 나트륨은 상표명 Ac-Di-Sol하에 FMC 코포레이션으로부터 시판되고;
콜로이드성 이산화규소는 상표명 Aerosil 200하에 데구사(Degussa)로부터 시판되고;
칼슘 카복시메틸 셀룰로즈는 상표명 ECG 505하에 제조회사(Carnation Gums, London)로부터 시판된다.
실시예 1
실시예 조성물은 하기 성분을 포함한다.
%W/W
이부프로펜 57
돔페리돈 2.85
인산삼칼슘 20.15
미세결정질 셀룰로즈 6
폴리비닐피롤리돈(플라스돈) 3
크로스카멜로즈 나트륨 10
스테아린산 1
조성물은 하기 단계에 따라 제조된다:
a) 이부프로펜, 돔페리돈, 인산삼칼슘, 크로스카멜로즈 나트륨 및 미세결정질 셀룰로즈를 거르고(sieve) 혼합하여 균질의 혼합물을 형성하고;
b) 혼합물을 폴리비닐피롤리돈으로 과립화함에 이어서 건조시키고;
c) 건조된 과립을 스테아린산과 혼합하고;
d) 윤활된 과립을 압착시켜 각각 이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 10mg을 함유하거나 이부프로펜 400mg 및 돔페리돈 20mg을 함유하는 정제 코어를 형성하고;
e) 정제코어는 하기 성분을 포함하는 필름 코팅으로 피복된다:
%W/W
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 65
이산화티타늄 20
프렌치 쵸크 15
실시예 2
실시예 1에서 기술한 바와 동일한 방법으로, 이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 5mg을 함유하거나 이부프로펜 400mg 및 돔페리돈 10mg을 함유하는 정제 형태로 하기 성분들을 포함하는 실시예 2의 조성물을 제조한다.
%W/W
이부프로펜 60
돔페리돈 1.5
인산삼칼슘 18.5
미세결정질 셀룰로즈 5.9
폴리비닐피롤리돈(플라스돈) 3.9
크로스카멜로즈 나트륨 9.6
스테아린산 0.6
실시예 3
실시예 조성물은 하기 성분을 포함한다:
%W/W
이부프로펜 60.04
돔페리돈 염기(이의 말리에이트염 형태) 1.51
인산삼칼슘 18.2
미세결정질 셀룰로즈 6
폴리비닐피롤리돈(플라스돈) 3.6
크로스카멜로즈 나트륨 9.7
마그네슘 스테아레이트 0.6
조성물은 하기 단계에 따라 제조된다:
(a) 돔페리돈 말리에이트 및 미세결정질 셀룰로즈를 연마시키고;
(b) 이부프로펜, 인산삼칼슘, 크로스카멜로즈 나트륨 및 (a)로부터 연마된 혼합물을 거르고 혼합하여 균질의 혼합물을 형성하고;
(c) 혼합물을 프로판-2-올중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화시키고 건조시키고;
(d) 건조된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고;
(e) 윤활된 과립을 압착시켜, 말리에이트염 형태로 이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 염기 5mg을 함유하거나 이의 말리에이트염 형태로 이부프로펜 400mg 및 돔페리돈 10mg을 함유하는 정제코어를 형성하고 ;
(f) 정제코어를 하기 성분을 포함하는 필름 코팅으로 피복시킨다.
%W/W
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 65
이산화티타늄 20
프렌치 쵸크 15
실시예 4
실시예 3에서 기술한 것과 유사한 방법으로, 이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 염기 2.5mg(이의 말리에이트 염 형태)을 함유하거나 이부프로펜 400mg 및 돔페리돈 염기 5mg(이의 말리에이트 염 형태)을 함유하는 조성물을 하기 성분으로부터 제조한다.
%W/W
이부프로펜 60.8
돔페리돈 염기(이의 말리에이트 염 형태) 0.76
미세결정질 셀룰로즈 6.1
인산삼칼슘 18.2
크로스카멜로즈 나트륨 9.7
폴리비닐피롤리돈 3.6
마그네슘 스테아레이트 0.6
실시예 5
실시예 3에서 기술한 것과 유사한 방법으로, 이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 염기 10mg(이의 말리에이트 염 형태)을 함유하거나 이부프로펜 400mg 및 돔페리돈 염기 20mg(이의 말리에이트 염 형태)을 함유하는 조성물을 하기 성분으로부터 제조한다.
%W/W
이부프로펜 59.5
돔페리돈 염기(이의 말리에이트 염 형태) 2.97
미세결정질 셀룰로즈 5.95
인산삼칼슘 17.9
크로스카멜로즈 나트륨 9.5
폴리비닐피롤리돈 3.6
마그네슘 스테아레이트 0.6
실시예 6
실시예 6의 조성물은 하기 성분을 포함한다;
%W/W
이부프로펜 56
돔페리돈 2.8
옥수수 전분 37.2
건조된 옥수수 전분 3.2
스테아린산 0.3
조성물은 하기 단계에 따라 제조한다:
(a) 이부프로펜, 돔페리돈 및 옥수수 전분을 거르고 혼합하여 균질의 혼합물을 형성하고;
(b) 혼합물을 물로 과립화함에 이어서 건조시키고;
(c) 건조된 과립을 건조된 옥수수 전분 및 스테아린산과 혼합하고;
(d) 윤활된 과립을 압착시켜, 각각 이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 10mg을 포함하거나 이부프로펜 400mg 및 돔페리돈 20mg을 함유하는 정제 코어를 형성하고;
(e) 정제 코어를 하기 성분을 포함하는 슈거 코팅으로 피복시킨다:
%W/W
오파글로스 레귤라(Opaglos regula) 1.0
아카시아 검 1.0
정제된 슈거 73.5
황산칼슘 23.5
나트륨 카복실메틸 셀룰로즈 1.0
실시예 7
실시예 3에서 기술한 바와 동일한 방법으로, 이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 5mg을 함유하거나 이부프로펜 400mg 및 돔페리돈 10mg을 함유하는 정제 형태로 하기 성분들을 포함하는실시예 7의 조성물을 제조한다.
%W/W
이부프로펜 59
돔페리돈 2
옥수수 전분 35
건조된 옥수수 전분 3.5
스테아린산 0.5
실시예 8
실시예 8의 조성물은 하기 성분들을 포함한다:
%W/W
이부프로펜 70
돔페리돈 3.5
나트륨 라우릴 설페이트 0.3
옥수수 전분 19.3
겔화전 전분 5.6
콜로이드성 이산화 규소 0.4
마그네슘 스테아레이트 0.9
실시예 조성물은 하기 단계에 따라 제조한다:
a) 이부프로펜, 돔페리돈, 나트륨 라우릴 설페이트, 옥수수 전분, 겔화전 전분, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 함께 혼합하여 균질의 혼합물을 생성시키고;
b) 이부프로펜 200mg 및 돔페리딘 10mg을 함유하거나 이부프로펜 400mg 및 돔페리돈 20mg을 함유하는 경질 젤라틴 캅셀내로 혼합물을 충전시킨다.
실시예 9
실시예 8에서 기술한 바와 동일한 방법으로, 이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 5mg을 함유하거나 이부프로펜 400mg 및 돔페리돈 10mg을 함유하는 캅셀제 형태로 하기 성분들을 포함하는 실시예 9의 조성물을 제조한다.
%W/W
이부프로펜 75.5
돔페리돈 1.89
나트륨 라우릴 설페이트 0.3
옥수수 전분 15.41
겔화전 전분 6
콜로이드성 이산화규소 0.4
마그네슘 스테아레이트 0.5
실시예 10
하기 성분을 포함하는 실시예 10의 조성물을 제조한다:
%W/W
이부프로펜 61.54
돔페리돈 3.08
미세결정질 셀룰로즈 10.22
크로스카멜로즈 나트륨 14.62
스테아린산 0.54
겔화전 전분 10.00
실시예 조성물은 하기와 같이 제조된다:
1) 이부프로펜, 미세결정질 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨 5% 및 겔화전 전분을 물로 과립화시키고;
2) 과립을 건조시키고 크기별로 분류하며 또 다른 성분과 혼합함에 이어서 필름으로 피복되는 정제로 압착시킨다.
실시예 11
실시예 10에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 5mg을 함유하거나 이부프로펜 400mg 및 돔페리돈 10mg을 함유하는 정제 형태로 하기 성분들을 포함하는 실시예 11의 조성물을 제조한다.
%W/W
이부프로펜 61.54
돔페리돈 1.54
미세결정질 셀룰로즈 10.89
크로스카멜로즈 나트륨 15.49
스테아린산 0.54
겔화전 전분 10.00
실시예 12
이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 5mg을 함유하거나 이부프로펜 400mg 및 돔페리돈 10mg을 함유하는 정제 형태로 하기 성분들을 포함하는 실시예 12의 조성물을 제조한다.
%W/W
이부프로펜 57.14
돔페리돈 1.43
미세결정질 셀룰로즈 29.72
폴리비닐피롤리돈 0.71
스테아린산 0.50
콜로이드성 이산화규소 0.50
칼슘 카복시메틸 셀룰로즈 10.00
조성물을 하기의 방법으로 제조한다.
1) 이부프로펜, 미세결정질 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈의 일부(21%) 및 콜로이드성 이산화규소의 일부(50%)를 프로판-2-올중의 폴리비닐피롤리돈 용액을 사용하여 과립화시키고;
2) 과립을 크기별로 분류하고 건조시켜 프로판-2-올을 제거하고;
3) 건조된 과립을 잔여 성분과 혼합하고 경우에 따라 피복될 수 있는 정제로 압착시킨다.
실시예 13
실시예 12에서 기술한 것과 유사한 방법으로 하기의 성분을 사용하여 이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 10mg을 함유하는 정제를 제조한다.
%W/W
이부프로펜 57.14
돔페리돈 2.86
미세결정질 셀룰로즈 28.29
폴리비닐피롤리돈 0.71
스테아린산 0.50
콜로이드성 이산화규소 0.50
칼슘 카복시메틸 셀룰로즈 10.00
실시예 14
지속적인 방출층에 이부프로펜 200mg을 함유하고 또 다른 층에, 섭취하는 즉시 방출되는 돔페리돈 10mg을 함유하는 이층 정제를 하기 성분으로부터 제조한다.
%W/W
이부프로펜 함유 층
이부프로펜 77.22
폴리비닐피롤리돈 2.51
스테아린산 1.00
크산탄검 19
콜로이드성 이산화규소 0.27
돔페리돈 함유 층
돔페리돈 4.12
인산삼칼슘 56.78
미세결정질 셀룰로즈 18.52
폴리비닐피롤리돈 4.12
크로스카멜로즈 나트륨 15.64
마그네슘 스테아레이트 0.82
정제를 제조하는 방법은 다음과 같다:
A) 이부프로펜-함유 층
이부프로펜, 크산탄검 3%를 혼합하고 프로판-2-올중의 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 과립화시킨다. 과립을 건조시키고 크기별로 분류하며 이어서 잔여 성분과 혼합한다.
B) 돔페리돈-함유 층
돔페리돈, 인산삼칼슘, 미세결정질 셀룰로즈 및 크로스카멜로즈 나트륨을 혼합하고 수성 프로판-2-올중에 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 과립화시킨다. 과립을 건조시키고 크기별로 분류하며 잔여 성분과 혼합한다.
C) 정제 제조
이층 타정 프레스를 사용하여, 돔페리돈 함유 층에 이어서 이부프로펜 함유 층을 압착시켜 경우에 따라 피복될 수 있는 이층 정제를 수득한다.
실시예 15
하기에 목록된 성분을 혼합하고 이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 5mg을 함유하거나 이부프로펜 400mg 및 돔페리돈 10mg을 함유하는 정제를 직접 압착시킴으로써 실시예 15의 조성물을 제조한다.
%W/W
이부프로펜 78.03
돔페리돈 1.95
미세결정질 셀룰로즈 10.92
스테아린산 1.95
락토즈 5.19
나트륨 라우릴 설페이트 1.05
콜로이드성 이산화규소 0.12
마그네슘 스테아레이트 0.78
실시예 16
실시예 16에서 기술한 바와 유사한 방법으로 이부프로펜 200mg 및 돔페리돈 10mg을 함유하는, 직접적으로 압착된 정제를 하기의 성분으로부터 제조한다.
%W/W
이부프로펜 78.93
돔페리돈 3.90
미세결정질 셀룰로즈 8.97
스테아린산 1.95
락토즈 5.19
나트륨 라우릴 설페이트 1.05
콜로이드성 이산화규소 0.12
마그네슘 스테아레이트 0.78
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 실시예 1 내지 16중 어느 하나의 이부프로펜을 등량의 이부프로펜 염(예: 나트륨 염) 또는 이의 활성 S(+)-에난티오머로 대체하고/하거나 돔페리돈을 등량의 돔페리돈염(예: 말리에이트 염)으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
Claims (14)
- 치료학적 유효량의 이부프로펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 치료학적 유효량의 돔페리돈 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 편투통 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 편두통을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 200 내지 3200mg의 이부프로펜 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에난티오머 및 10 내지 100mg의 돔페리돈 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염을 하루에 투여하는 방법.
- 제1항에 있어서, 200 내지 3200mg의 이부프로펜 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에난티오머 및 20 내지 100mg의 돔페리돈 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염을 하루에 투여하는 방법.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 용량이 하루동안 투여되고, 각각의 용량이 50 내지 800mg의 이부프로펜 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에난티오머 및 5 내지 50mg의 돔페리돈 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 용량이 하루동안 투여되고, 각각의 용량이 50 내지 400mg의 이부프로펜 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에난티오머 및 5 내지 25mg의 돔페리돈 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 용량이 하루동안 투여되고, 각각의 용량이 200 내지 400mg의 이부프로펜 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에난티오머 및 5 내지 20mg의 돔페리돈 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 방법.
- 치료학적 유효량의 이부프로펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 치료학적 유효량의 돔페리돈 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 편두통 치료용 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 25 내지 400mg의 이부프로펜 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에난티오머 및 2.5 내지 25mg의 돔페리돈 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 25 내지 200mg의 이부프로펜 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에난티오머 및 2.5 내지 12.5mg의 돔페리돈 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제7항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 200mg의 이부프로펜 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에난티오머 및 2.5 내지 10mg의 돔페리돈 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 편두통 치료용 약제의 제조에 있어서, 치료학적 유효량의 이부프로펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 치료학적 유효량의 돔페리돈 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 배합물의 용도.
- 제11항에 있어서, 약제의 각각의 단위 용량이 25 내지 400mg의 이부프로펜 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에난티오머 및 2.5 내지 25mg의 돔페리돈 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용도.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 약제의 각각의 단위 용량이 25 내지 200mg의 이부프로펜 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에난티오머 및 2.5 내지 12.5mg의 돔페리돈 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용도.
- 제11항 내지 제13항중 어느 한 항에 있어서, 약제의 각각의 단위 용량이 100 내지 200mg의 이부프로펜 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에난티오머 및 2.5 내지 10mg의 돔페리돈 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용도.
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