BRPI0607017B1 - Composição Farmacêutica compreendendo Memantina e Donezepil, e seu uso para o tratamento de condições relacionadas ao SNC - Google Patents

Composição Farmacêutica compreendendo Memantina e Donezepil, e seu uso para o tratamento de condições relacionadas ao SNC Download PDF

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Abstract

métodos e composições para o tratamento de condições relacionadas ao snc. a presente invenção fornece métodos e composições novos para o tratamento e prevenção de condições relacionadas ao sng. uma das condições relacionadas ao snc tratada pelos métodos e composições da invenção é doença de alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO MEMANTINA E DONEZEPIL, E SEU USO PARA O TRATAMENTO DE CONDIÇÕES RELACIONADAS AO SNC.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a métodos e composições para o tratamento de estados de saúde relacionados ao SNC, tal como a doença de Alzheimer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] As doenças neurológicas e neuropsiquiátricas agudas e crônicas estão entre as causas principais de morte, incapacidade e custos econômicos no mundo. Atualmente, a doença de Alzheimer é a quarta causa principal de morte nos EUA. Hoje em dia não há cura conhecida para estA enfermidade degenerativa crônica, que afeta diretamente milhões de pessoas ao longo de todo o mundo. Outras doenças e distúrbios do sistema nervoso central também resultam em sofrimento e custo substanciais para os afligidos pelas enfermidades assim como suas famílias e provedores.
[003] Há atualmente no mercado vários fármacos para tratar os sintomas ou controlar a progressão destas doenças, mas a maior ptécnica possui eficiência modesta ou limitada. Frequentemente, a polifarmácia é empregada para otimizar a terapia às necessidades específicas de pacientes em estágios diferentes da doença. Um dos desafios principais no tratamento destes distúrbios é o alto grau de entrosamento entre as vias que controlam tanto as funções neuronais normais quanto anormais. O controle terapêutico destas funções é tipicamente determinado de forma que os efeitos terapêuticos são maximizados enquanto se minimizam os efeitos colaterais debilitantes das terapias. Este esforço é geralmente mais complexo quando vários agentes terapêuticos são empregados.
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2/60 [004] São necessários agentes terapêuticos melhorados para o tratamento destas doenças e distúrbios.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [005] Em geral, a presente invenção fornece métodos e composições para o tratamento e para a prevenção de estados de saúde relacionados com o SNC, tais como estados de saúde neurodegenerativos (por exemplo, a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson) e dor, através da administração a um indivíduo que necessita dos mesmos de uma combinação que inclui o antagonista do receptor de N-Metil-D-Aspartato (NMDAr) e um segundo agente, tal como o inibidor da acetilcolinesterase (ACheI). A administração das combinações descritas aqui resulta no alívio e na prevenção dos sintomas associados com ou que são originados partindo dos estados de saúde relacionados com o SNC tal como a doença de Parkinson ou a doença de Alzheimer incluindo, por exemplo, perda de memória, perda de equilíbrio, alucinações, delírios, agitação, abstinência de drogas, depressão, problemas de comunicação, perda cognitiva, alteração da personalidade, confusão e insônia. As combinações da presente invenção podem ser utilizadas na prevenção ou no tratamento de estados de saúde relacionados com o SNC, associados com a doença de Alzheimer e também podem ser úteis para o tratamento e para a prevenção de cefaléicas, doenças, cerebrovasculares, doenças de neurônios motores, demências, doenças, neurodegenerativas, derrames, distúrbios de movimento, síndromes de ataxia, distúrbios do sistema nervoso simpático, distúrbios dos nervos craniais, mielopatias, danos traumáticos do cérebro e da medula espinhal, danos cerebrais por radiação, esclerose múltipla, síndrome pós-meningite, doenças causadas por príons, distúrbios mielíticos, radiculite, neuropatias, síndromes de dor, danos no cérebro axônico, encefalopatias, síndrome de fadiga crônica, distúrbios psiquiátricos, desregulação da glicose e
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3/60 dependência a drogas.
[006] O antagonista de NMDAr, o AChel ou ambos os agentes podem ser administrados em uma quantidade similar à tipicamente administrada aos indivíduos. Opcionalmente, a quantidade do antagonista de NMDAr, o ACheI ou ambos os agentes podem ser administrados em uma quantidade maior que a quantidade que é tipicamente administrada aos indivíduos. Se desejado, a quantidade do antagonista de NMDAr na composição farmacêutica é menor que a quantidade de antagonista de NMDAr requerida em uma dose unitária para a obtenção do mesmo efeito terapêutico para o tratamento ou para a prevenção de um estado de saúde relacionado ao SNC quando o antagonista de NMDAr é administrado na ausência do ACheI. Alternativamente, a quantidade do ACheI na composição farmacêutica é menor que a quantidade do ACheI necessária em uma dose unitária para a obtenção do mesmo efeito terapêutico para o tratamento ou para a prevenção de um estado de saúde relacionado ao SNC quando o ACheI é administrado na ausência do antagonista de NMDAr. Opcionalmente, o antagonista de NMDAr, o ACheI ou ambos estão presentes em uma dose maior que a tipicamente administrada a um indivíduo para um estado de saúde específico. Por exemplo, a quantidade de memantina (um antagonista de NMDAr) necessária para afetar positivamente a resposta do paciente (inclusive dos efeitos adversos) pode ser de 2,5-80 mg por dia ao invés dos típicos 10-20 mg por dia administrados para as indicações aprovadas atualmente, isto é, sem as formulações melhoradas descritas aqui. Uma quantidade de dose maior do antagonista de NMDAr na presente invenção pode ser empregada enquando uma dose menor do antagonista de NMDAr pode ser suficiente quando combinada com o ACheI para atingir um efeito terapêutico no paciente. Opcionalmente, quantidades menores ou reduzidas tanto do antagonista de NMDAr quanto do ACheI são
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4/60 utilizadas em uma dose unitária relativa à quantidade de cada agente quando administrado na forma de uma monoterapia. Em uma modalidade preferida, a quantidade do antagonista de NMDAr na composição farmacêutica é equivalente a ou maior que a quantidade tipicamente administrada a um indivíduo para um estado de saúde específico na forma de uma monoterapia e a quantidade do ACheI na composição farmacêutica é menor que a quantidade tipicamente administrada a um indivíduo para um estado de saúde similar.
[007] A invenção fornece ainda uma composição farmacêutica que inclui um antagonista de NMDAr e um ACheI. Opcionalmente, é incluído um veículo farmaceuticamente aceitável.
[008] Embora as composições que compreendem um antagonista de NMDAr e um segundo agente, tal como o inibidor da acetilcolinesterase (ACheI) tenham sido divulgadas (por exemplo, na US 2004/0087658), o problema de fornecer liberação do antagonista de NMDAr de uma maneira desejada (por exemplo, em uma quantidade alta o suficiente para tratar os sintomas ou os efeitos danificadores de uma doença latente enquanto são evitados os efeitos colaterais indesejáveis, por exemplo, efeitos colaterais ao SNC) quando presente na forma de uma terapia combinada não foi controlado. Em particular, as formas de dosagem disponíveis atualmente dos antagonistas de NMDAr precisam ser administradas frequentemente e requerem aumento progressivo das doses no início da terapia para evitar os efeitos colaterais associados com a exposição inicial ao agente terapêutico. Isto leva à dificuldade para conseguir a aceitação do paciente, que é adicionalmente exacerbada pelos planos de dosagem complicados de modalidades terapêuticas utilizadas para distúrbios neurológicos ou neuropsiquiátricos. Este problema não foi controlado no contexto de fornecer um antagonista de NMDAr na forma de uma terapia combinada.
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5/60 [009] O fornecimento de um antagonista de NMDAr em combinação com um ACheI requer que uma formulação cuidadosa e que as propriedades farmacocinéticas dos dois agentes sejam levadas em consideração, por exemplo, para garantir que a quantidade e a taxa de liberação de cada um dos agentes seja suficiente para um benefício terapêutico enquanto minimiza ou evita efeitos colaterais indesejados. Ainda, não somente as propriedades farmacocinéticas de cada um dos fármacos (por exemplo, Tmáx, meia-vida do fármaco etc.) precisam ser consideradas, mas também qualquer interação entre os dois agentes é um fator de complicação adicional.
[0010] Em uma modalidade da invenção, o antagonista de NMDAr, o ACheI ou ambos os agentes podem ser fornecidos em uma forma de liberação controlada ou estendida com ou sem um componente de liberação imediata para maximizar o benefício terapêutico de cada um, enquanto reduz os efeitos colaterais indesejados associados com cada um.
[0011] Como utilizado aqui, formulação de liberação imediata se refere a uma formulação de um ingrediente farmacêutico ativo que libera mais de 80 por cento do ingrediente farmacêutico ativo em menos de uma hora em um método de dissolução de USP que é descrito aqui ou pelo fabricante para um produto comercial. Tipicamente, a liberação do ingrediente ativo em uma formulação de liberação imediata é maior que 80 por cento em menos de 30 minutos como nas figuras 1A e 2A.
[0012] Quando estes fármacos são fornecidos em uma forma oral sem o benefício dos componentes de liberação controlada ou estendida, são liberados e transportados para os fluidos corporais ao longo de um período de minutos até várias horas. Assim, a composição da invenção pode conter um antagonista de NMDAr e um componente de liberação controlada, tal como uma matriz de liberação controlada revestida, uma matriz de liberação controlada ou uma matriz em esfera de liberação
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6/60 controlada. Em um exemplo, a memantina (por exemplo, 5-80 mg) é formulada sem um componente de liberação imediata utilizando uma matriz polimérica (por exemplo, Eudragit), Hidroxipropil metil celulose (HPMC) e um revestimento polimérico (por exemplo, Eudragit). Tais formulações são comprimidas em comprimidos sólidos ou grânulos. Opcionalmente, é utilizado um revestimento, tal como Opadry® ou Surelease®.
[0013] Como utilizado aqui, os termos forma de dosagem com liberação estendida, forma de dosagem com liberação controlada e forma de dosagem com liberação contínua e expressões similares são utilizados de forma intercambiável e incluem formas de dosagem em que a substância ou as substâncias do fármaco ativo são liberadas ao longo de um período de tempo estendido. O termo liberação estendida deve ser entendido em contraste com a liberação imediata e, em particular, o termo indica que a formulação não libera a dose total do ingrediente ativo imediatamente após a dosagem. Tais formas de dosagem de liberação estendida permitem tipicamente uma redução na frequência de dosagem quando comparada à apresentada por uma forma de dosagem convencional, tal como uma solução ou uma forma de dosagem de liberação imediata. As formas de liberação estendida podem ou não compreender um componente de liberação imediata.
[0014] Opcionalmente, a composição descrita aqui é formulada de forma que pelo menos um do dito antagonista de NMDAr ou do dito ACheI possua um perfil de dissolução in vitro menor que 70% em uma hora, menor que 90% em duas horas, mair que 40% em seis horas e maior que 85% em 12 horas quando medido utilizando um sistema de dissolução USP do tipo 2 (pá) a 50 rpm, a uma temperatura de 37±0,5° com água como um meio de dissolução.
[0015] Como utilizado aqui, C se refere à concentração de um ingrediente farmacêutico ativo em uma amostra biológica, tal como uma
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7/60 amostra de um paciente (por exemplo, sangue, soro e fluido cerebroespinhal). A concentração do fármaco na amostra biológica pode ser determinada através de qualquer ensaio padronizado conhecido na técnica. O termo Cmáx se refere à concentração máxima atingida por uma certa dose de fármaco em uma amostra biológica. O termo Cmédia se refere à concentração média do fármaco em uma amostra ao longo do tempo. Cmáx e Cmédia podem ser adicionalmente definidas para se referirem a períodos de tempo específicos relativos à administração do fármaco. O tempo necessário para atingir a concentração máxima (Cmáx) em um tipo particular de amostra de paciente é referido como o Tmáx. Os agentes da combinação são administrados em formulações que reduzem a variabilidade da proporção das concentrações dos agentes ativos ao longo de um período de tempo, maximizando assim o benefício terapêutico enquanto minimiza os efeitos colaterais.
[0016] Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem é fornecida em uma forma que não precisa de aumento progressivo da dose duas vezes ao dia ou uma vez ao dia. Em tais casos, a rampa de concentração (ou efeito de Tmáx) pode ser reduzida de forma que a modificação na concentração como uma função do tempo (dC/dT) é alterada para reduzir ou eliminar a necessidade de aumentar progressivamente a dose do fármaco. Uma redução em dC/dT pode ser realizada, por exemplo, aumentando o Tmáx de uma maneira relativamente proporcional. Conseqüentemente, um aumento de duas vezes no valor de Tmáx pode reduzir dC/dT aproximadamente em um fator de 2. Assim, o antagonista de NMDAr pode ser fornecido de forma que seja liberado a uma taxa que é significativamente reduzida em relação a uma forma de dosagem de liberação imediata (assim chamada de IR), com um retardo associado no Tmáx. Uma composição farmacêutica pode ser formulada para fornecer um alteração no Tmáx
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8/60 de 24 horas, 16 horas, 8 horas, 4 horas, 2 horas ou pelo menos 1 hora. A redução associada em dC/dT pode ser em um fator de aproximadamente 0,05, 0,10, 0,25, 0,5 ou pelo menos 0,8. Em certas modalidades, está é realizada através da liberação de menos que 30%, 50%, 75%, 90% ou 95% do antagonista de NMDAr no sistema circulatório ou neuronal dentro de um período de uma hora de tal administração.
[0017] O fornecimento de tais formas de dosagem sem aumento progressivo da dose é particularmente útil uma vez que fornecem o fármaco em uma quantidade terapeuticamente eficiente desde o início da terapia aumentando a aceitação e a aderência do paciente e possibilitam atingir uma concentração no estado estacionário terapeuticamente eficiente do fármaco em um período de tempo mais curto. Isto resulta em uma indicação mais cedo da eficiência e no aumento da utilidade destes agentes terapêuticos para doenças e estados de saúde em que o tempo é essencial. Além disso, as composições da presente invenção, em virtude de seu planejamento, permitem que doses mais altas do fármaco sejam administradas de forma segura, aumentando novamente a utilidade destes agentes para uma variedade de indicações.
[0018] Se desejado, o antagonista de NMDAr ou o ACheI da combinação é liberado em uma amostra do indivíruo a uma taxa mais lenta que a observada para uma formulação de liberação imediata (IR) da mesma quantidade do antagonista. A taxa de liberação é medida na forma de dC/dT ao longo de um período definido dentro do período de 0 até Tmáx para a formulação IR e a taxa dC/dT é menor que aproximadamente 80% da taxa para a formulação IR. Em algumas modalidades, a taxa dC/dT é menor que aproximadamente 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% da taxa para a formulação IR. Similarmente, o ACheI também pode ser liberado em uma amostra de um paciente a
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9/60 uma taxa mais lenta que a observada para uma formulação IR da mesma quantidade em que a taxa de liberação é medida na forma de dC/dT ao longo de um período de tempo definido dentro do período de 0 até Tmáx para a formulação IR e a taxa dC/dT é menor que aproximadamente 80%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10%, da taxa para a formulação IR do mesmo antagonista de NMDAr ao longo das primeiras 1,2, 4, 6, 8, 10 ou 12 horas.
[0019] Opcionalmente, as formulações de liberação controlada exibem curvas de concentração no plasma que possuem inclinações iniciais (por exemplo, de 2 horas após a administração até 4 horas após a administração) menores que 75%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% daquelas para uma formulação IR da mesma dosagem do mesmo antagonista de NMDAr. A inclinação da reta precisa para um certo indivíduo variar de acordo com o antagonista de NMDAr que será utilizado, com a quantidade fornecida ou outros fatores, incluindo, para alguns agentes farmacêuticos ativos, o fato do paciente ter comido ou não. Para outras doses, por exemplo, as mencionadas anteriormente, as inclinações na reta variam diretamente em relação à dose.
[0020] Utilizando as formulações de liberação controlada descritas aqui, o antagonista de NMDAr ou o ACheI atinge uma concentração no plasma no estado estacionário terapeuticamente eficiente em um indivíduo dentro do curso dos primeiros cinco, sete, nove, dez, doze, quinze ou vinte dias de administração. Por exemplo, as formulações descritas aqui, quando administradas a uma dose diária substancialmente constante (por exemplo, memantina a uma dose variando entre 15 mg e 80 mg e preferencialmente entre 20 e 45 mg) podem atingir uma concentração no plasma no estado estacionário em aproximadamente 70%, 60%, 50%, 40%, 30% ou menos do tempo necessário para atingir tal concentração no plasma quando se utiliza um regime de aumento progressivo das doses.
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10/60 [0021] A proporção das concentrações de dois agentes em uma combinação é referida como a proporçãoC, que pode flutuar à medida que a combinação de fármacos é liberada, transportada para dentro do sistema circulatório ou SNC, metabolizada e eliminada. Um objetivo da presente invenção é estabilizar a proporçãoC para as combinações descritas aqui. Em algumas modalidades, é preferido reduzir ou até mesmo minimizar a variação na proporçãoC (denominada proporçãoC,var). Através do emprego dos métodos descritos aqui, os perfis de liberação de cada ingrediente farmacêutico ativo pode ser modificado para produzir proporçõesC quase constantes, minimizando assim a proporçãoC, var. Nos casos em que o Tmáx e o T 1/2 do antagonista de NMDAr e do ACheI são notavelmente diferentes, por exemplo, em um fator de dois ou mais, os perfis de liberação desejados serão provavelmente dissimilares a fim de minimizar a variabilidade relativa dos agentes ativos entre as doses.
[0022] A presente invenção, portanto, apresenta formulações de combinações direcionadas para a otimização de doses ou para a modificação da liberação para reduzir efeitos adversos associados com a administração separada de cada agente. A combinação do antagonista de NMDAr e o ACheI pode resultar em uma resposta aditiva ou sinérgica, como descrito abaixo.
[0023] Em todos os aspectos anteriores da invenção, pelo menos
50%, 80%, 90%, 95% ou essencialmente todo o antagonista de NMDAr na composição farmacêutica pode ser fornecido em uma forma de dosagem de liberação controlada. Em algumas modalidades, pelo menos 99% do antagonista de NMDAr permanecem na forma de dosagem estendida uma hora após a introdução de uma composição farmacêutica em um indivíduo. O antagonista de NMDAr pode ter uma Cmáx/Cmédia de aproximadamente 2, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2 ou menos, aproximadamente 2 horas até pelo menos 8, 12, 16, 24 horas após o
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11/60 antagonista de NMDAr ser introduzido em um indivíduo. O AChel também pode ser fornecido em uma forma de dosagem de liberação controlada. Assim, pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou essencialmente todo o ACheI pode ser fornecido na forma de uma formulação de liberação controlada. Se fornecido como tal, o ACheI pode ter uma Cmáx/Cmédia de aproximadamente 2, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2 ou menos, aproximadamente 2 horas até pelo menos 6, 8, 12, 16 ou 24 horas após o ACheI ser introduzido em um indivíduo.
[0024] Os agentes farmacêuticos ativos podem ser administrados ao paciente de uma maneira que reduza a variabilidade da proporção das concentrações dos agentes ativos ao longo de um período de tempo, maximizando assim o benefício terapêutico enquando minimiza os efeitos colaterais. A presente invenção difere dos estudos anteriores através do fornecimento de novas combinações assim como de formulações de combinações direcionadas para a otimização da dose ou para a modificação da liberação para reduzir os efeitos adversos associados a cada agente.
[0025] Opcionalmente, a proporçãoC,var do antagonista de NMDAr e do ACheI é menor que 100%, por exemplo, menor que 70%, 50%, 30%, 20% ou 10% após os agentes terem atingido as condições de estado estacionário. Opcionalmente, a proporçãoC,var do antagonista de NMDAr e do ACheI é menor que 100%, por exemplo, menor que 70%, 50%, 30%, 20% ou 10% durante as primeiras 24 horas após a administração dos agentes. Em algumas modalidades, a proporçãoC,var é menor que aproximadamente 90% (por exemplo, menor que aproximadamente 75% ou 50%) da administração IR dos mesmos ingredientes farmacêuticos ativos ao longo das primeiras 4, 6, 8 ou 12 horas após a administração.
[0026] Em todos os aspectos anteriores da invenção, o antagonista de NMDAr pode ser um derivado da aminoadamantina incluindo (1Petição 870200009629, de 21/01/2020, pág. 13/87
12/60 amino-3,5-dimetiladamantano), rimantadina (1-(1-aminoetil) adamantano) ou amantadina (1-amino-adamantano). O AChel, um inibidor da acetilcolinesterase, pode ser, por exemplo, donepezil/ARICEPT®, rivastigmina/EXELON®, galantamina/REMINYL®, tacrina/COGNEX®, metrifonato ou huperzina-A. Assim, em algumas modalidades, o antagonista de NMDAr é memantina enquanto o ACheI é donepezil, rivastigmina, galantamina, tacrina, metrifonato ou huperzina-A.
[0027] Em algumas modalidades, o antagonista de NMDAr, o ACheI ou ambos os agentes são formulados para fornecimento oral, intravenoso, tópico, intranasal, subtópico, transepitelial, subdermal ou por inalação. Assim, os agentes descritos aqui podem ser formulados na forma de uma suspensão, cápsula, comprimido, supositório, loção, adesivo ou dispositivo (por exemplo, um dispositivo de fornecimento que pode ser implantado de forma subdérmica ou uma bomba de inalação). Se desejado, o antagonista de NMDA e o ACheI podem ser misturados em uma única composição. Alternativamente, os dois agentes são fornecidos em formulações separadas seqüencialmente ou dentro de um período de uma hora, duas horas, três horas, seis horas, 12 horas ou 24 horas um do outro. Se administrados separadamente, os dois agentes podem ser administrados na mesma ou em rotas diferentes de administração três vezes ao dia, duas vezes ao dia, uma vez ao dia ou ainda uma vez a cada dois dias. Opcionalmente, os dois agentes são fornecidos juntos na forma de um kit. Preferencialmente, o antagonista de NMDAr e o ACheI são fornecidos em uma forma de dosagem unitária.
[0028] A não ser que seja definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui possuem o mesmo significado que o comumente entendido por um versado na técnica à qual esta invenção pertence. Embora métodos e materiais similares ou
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13/60 equivalentes aos descritos possam ser utilizados na prática ou no teste da invenção, são descritos abaixo métodos e materiais adequados. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionados aqui são incorporados como referência em sua totalidade. No caso de conflito, o presente Relatório Descritivo, incluindo as definições, terá o controle. Em adição, os materiais, os métodos e os exemplos são apenas ilustrativos e não é pretendido que sejam limitantes. Todas as ptécnicas e porcentagens estão em peso ao não ser que seja especificado de outra maneira.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0029] A figura 1A é um gráfico que mostra a formulação de liberação controlada de memantina (Namenda) e as formulações de liberação contínua de memantina (NPI-6601, NPI-6701 e NPI- 6801). As formulações de liberação contínua contêm 22,5 mg de memantina. Estes perfis de diluição foram obtidos partindo de um sistema USP II Paddle utilizando água como o meio.
[0030] A figura 1B é um gráfico que mostra os níveis de sangue no plasma previstos durante 24 horas de dosagem com uma formulação de liberação imediata de memantina (Namenda) e formulações de liberação contínua de memantina (NPI-6601, NPI-6701 e NPI-6801), obtidos utilizando o pacote de software Gastro-Plus v.4.0.2. As formulações de liberação contínua contêm 22,5 mg de memantina.
[0031] A figura 1C é um gráfico que prevê os níveis de sangue no plasma no estado estacionário para uma formulação de liberação imediata de memantina (Namenda) e formulações de liberação contínua de memantina (NPI-6601, NPI-6701 e NPI-6801), obtidos utilizando o pacote de software Gastro-Plus v.4.0.2. As formulações de liberação contínua contêm 22,5 mg de memantina.
[0032] A figura 2 mostra o perfil de dissolução de A) Liberação
Contínua (SR) de Memantina (rápida) — Liberação Imediata (IR) de
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Donepezil (NPI-6170), B) SR de Memantina (média) - IR de Donepezil (NPI-6270) e C) SR de Memantina (lenta) - IR de Donepezil (NPI-6370). [0033] A figura 3 mostra o perfil de dissolução de A) SR de
Memantina (rápida) - SR de Donepezil (rápida) (NPI-6171), B) SR de Memantina (média) - SR de Donepezil (rápida) (NPI-6271), C) SR de Memantina (lenta) - SR de Donepezil (rápida) (NPI-6371).
[0034] A figura 4 mostra o perfil de dissolução de A) SR de
Memantina (rápida) - SR de Donepezil (média) (NPI-6172), B) SR de Memantina (média) - SR de Donepezil (média) (NPI-6272), C) SR de Memantina (lenta) - SR de Donepezil (média) (NPI-6372).
[0035] A figura 5 mostra o perfil de dissolução de A) SR de
Memantina (rápida) - SR de Donepezil (lenta) (NPI-6173), B) SR de Memantina (média) - SR de Donepezil (Lenta) (NPI-6273), C) SR de Memantina (lenta) - SR de Donepezil (lenta) (NPI-6373).
[0036] A figura 6 mostra as concentrações no plasma obtidas utilizando o pacote de software GastroPlus v.4.0.2 para as composições a seguir: A) SR de Memantina (rápida) - IR de Donepezil (NPI-6170), B) SR de Memantina (rápida) - SR de Donepezil (Lenta) (NPI-6173), C) SR de Memantina (média) - SR de Donepezil (média) (NPI-6272), D) SR de Memantina (Lenta) - IR de Donepezil (NPI-6370), E) SR de Memantina (Lenta) SR de Donepezil (lenta) (NPI-6373).
[0037] A figura 7 mostra as concentrações no plasma obtidas utilizando o pacote de software GastroPlus v.4.0.2 para uma formulação de SR de Memantina - SR de Donepezil (NPI-6272) e uma formulação de IR de Memantina - IR de Donepezil.
[0038] A figura 8 mostra as propriedades farmacocinéticas de várias formulações de IR e formulações de SR da presente invenção. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0039] A presente invenção fornece métodos e composições para o tratamento ou para a prevenção de estados de saúde relacionados com
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15/60 o SNC, incluindo distúrbios psiquiátricos (por exemplo, síndrome do pânico, distúrbio geral de ansiedade, síndromes fóbicas de todos os tipos, doença maníaca depressiva, hipomania, depressão unipolar, depressão, distúrbios de estresse, PTSD, distúrbios somatoformes, distúrbios de personalidade, psicose e esquizofrenia) e dependência a drogas (por exemplo, álcool, psicoestimulantes (por exemplo, crack, cocaína, anfetamina e metadona), opióides e nicotina), epilepsia, cefaléia, dor agura, dor crônica, neuropatias, cereborisquemia, demências (incluindo do tipo Alzheimer), distúrbios de movimento e esclerose múltipla. A combinação inclui um primeiro agente que é um antagonista de NMDAr e um ACheI (por exemplo, donepezil/ARICEPT®, rivastigmina/EXELON®, galantamine/REMINYL®, tacrina/COGNEX®, metrifonato ou huperzina-A). A combinação é administrada de forma que os sintomas associados com o estado de saúde relacionado com o SNC são aliviados ou prevenidos ou alternativamente, de forma que a progressão do estado de saúde relacionado ao SNC é reduzida. De forma desejável, qualquer um dos dois agentes ou até mesmo ambos os agentes, são formulados para a liberação estendida, fornecendo assim uma concentração ao longo de um período de tempo desejado que é alta o suficiente para ser terapeuticamente eficiente, mas baixa o suficiente para reduzir ou evitar eventos adversos associados com níveis excessivos de qualquer um dos agentes no indivíduo. Preferencialmente, as composições da presente invenção são formuladas para fornecer uma variabilidade de proporções de concentração ao longo do intervalo de dosagem que é menor que a observada ou prevista para formulações em que nenhum dos componentes ou apenas um componente está em uma forma de liberação estendida.
Antagonistas de NMDAr [0040] Qualquer antagonista de NMDAr pode ser utilizado nos
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16/60 métodos e nas composições da invenção, particularmente aqueles que não são tóxicos quando utilizados na combinação da invenção. O termo não tóxico é utilizado em um sentido relativo e é pretendido que signifque qualquer substância que tenha sido aprovada pela United States Food and Drug Administration (FDA) para administração a seres humanos ou, em manutenção com critérios e prática reguladores estabelecidos, seja susceptível à aprovação pela FDA ou agência reguladora similar para qualquer país para a administração a seres humanos ou animais.
[0041] O antagonista de NMDAr pode ser um composto de aminoadamantano incluindo, por exemplo, memantina (1-amino-3,5dimetiladamantano), rimantadina (1-(1-aminoetil) adamantano), amantadina (1-amino-adamantano), assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A memantina é descrita, por exemplo, nas Patentes U.S. N— 3.391.142; 5.891.885; 5.919.826; e 6.187.338. A amantadina é descrita, por exemplo, nas Patentes U.S. N— 3.152.180; 5.891.885; 5.919.826; e 6.187.338. Os compostos de aminoadamantano adicionais são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos 4.346.112; 5.061.703; 5.334.618; 5.382.601; 6.444.702;
6.620.845; e 6.662.845. Todas estas patentes são incorporadas aqui como referência.
[0042] Os antagonistas de NMDAr adicionais que podem ser empregados incluem, por exemplo, cetamina, eliprodil, ifenprodil, dizocilpina, remacemida, iamotrigina, riluzol, aptiganel, fenciclidina, flupirtina, celfotel, felbamato, neramexano, espermina, espermidina, levemopamil, dextrometorfano ((+)-3-hidróxi-N-metilmorfinan) e seu metabólito, dextrorfan ((+)-3-hidróxi-N-metilmorfinan), um sal ou um éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um precursor metabólico de qualquer um dos anteriores.
[0043] A composição farmacêutica pode ser formulada para
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17/60 fornecer memantina em uma quantidade que varia entre 1 e 80 mg/dia, 5 e 40 mg/dia ou 10 e 20 mg/dia; amantadina em uma quantidade que varia entre 25 e 500 mg/dia, 25 e 300 mg/dia ou 100 e 300 mg/dia; ou dextrometorfan em uma quantidade que varia entre 1 e 5000 mg/dia, 1 e 1000 mg/dia, 100 e 800 mg/dia ou 200 e 500 mg/dia. As doses pediátricas serão tipicamente menores que as determinadas para adultos. A dosagem representativa pode ser encontrada na PDR por qualquer um versado na técnica.
[0044] A Tabela 1 mostra exemplos das propriedades farmacocinéticas (por exemplo, Tmáx e T1/2) de memantina, amantadina e rimantadina.
Tabela 1 [0045] Farmacocinética e Tox em seres humanos para antagonistas de NMDAr selecionados
Composto PK Humana (t1/2) em horas Tmáx em horas Dose Normal Tox Dependente da Dose
Memantina 60 3 10-20 mg/dia, começando a 5mg Aumento progressivo da dose necessário, alucinação
Amantadina 15 3 100-300 mg/dia Alucinação
Rimantadina 25 6 100-200 mg/dia Insônia
Inibidor da Acetilcolinesterase [0046] O ACheI da combinação descrita aqui é um inibidor da acetilcolinesterase (por exemplo, donepezil/ARICEPT®, rivastigmina/EXELON®, galantamina/REMINYL®, tacrina/COGNEX®, metrifonato ou huperzina-A).
[0047] O donepezil, descrito na Patente U.S. No 4.895.841, a galantamina, descrita na Patente U.S. No 4.663.318 e a rivastigmina, descrita na Patente U.S. No 4.948.807, são todos atualmente aprovados
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18/60 pela United States FDA para o tratamento de doença de Alzheimer suave a moderada. O uso destes ACheIs resulta comumente em náusea, diarréia, vômito graves e outros efeitos colaterais, incluindo efeitos colaterais cardiovasculares, a maior ptécnica dos mesmos sendo dependente da dose. Além disso, a interrupção da terapia requer tipicamente uma nova titulação da dosagem começando nos níveis mais baixos (Am. Fam. Phys. 68(7): 136572 (2003)). Em última análise, os pacientes não podem tolerar a terapia crônica com ACheI.
[0048] A composição farmacêutica pode ser formulada para fornecer donepezil em uma quantidade que varia entre 1 e 10 mg/dia, 2 e 5 mg/dia ou 2 e 4 mg/dia; rivastigmina em uma quantidade que varia entre 1 e 12 mg/dia, 2 e 6 mg/dia ou 2 e 5 mg/dia; ou galantamina em uma quantidade que varia entre 1 e 24 mg/dia, 2 e 16 mg/dia ou 2 e 12 mg/dia. As doses pediátricas serão tipicamente menores que as determinadas para adultos. A dosagem representativa pode ser encontrada na PDR por qualquer um versado na técnica.
[0049] A Tabela 2 mostra exemplos das propriedades farmacocinéticas (por exemplo, Tmáx e T1/2) de donepezil, rivastigmina, galantamina e Huperzina-A.
Tabela 2 [0050] Farmacocinética e Tox em seres humanos para ACheIs selecionados
Composto PK Humana T1/2 (h) Tmáx (h) Dose normal Evento Adverso Principal Dependente da Dose
ARICEPT®/Donepezil 70 3-4 mg/dia Náusea, diarréia, insônia
EXELON®/Rivastigmina 1,5 1-2,5 mg/dia Náusea, vômito
REMINYL®/Galantamina 7 1-2,5 mg/dia Náusea, vômito, anorexia
HUPERZINA-A 4,8 1,3 pg/dia Náusea, hiperatividade, vertigem
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Produção de Formulações de Liberação Controlada [0051] Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção é preparada através da combinação de um antagonista ou antagonistas desejados de NMDAr com um ou mais ingredientes adicionais que, quando administrados a um indivíduo, fazem com que o antagonista de NMDAr seja liberado em uma faixa de concentração alvo durante um período de tempo especificado. O antagonista de NMDAr pode ser fornecido de forma que seja liberado a uma dC/dT que é significativamente reduzida ao longo de uma forma de dosagem de liberação instantânea (assim chamada de IR), com um retardo associado no Tmáx. A composição farmacêutica pode ser formulada para fornecer uma alteração no Tmáx em 24 horas, 16 horas, 8 horas, 4 horas, 2 horas ou pelo menos 1 hora. A redução associada em dC/dT pode ser em um fator de aproximadamente 0,05, 0,10, 0,25, 0,5 ou pelo menos 0,8. Em adição, o antagonista de NMDAr pode ser fornecido de forma que seja liberado a uma taxa que resulta em um Cmáx/Cmédia de aproximadamente 2 ou menos durante aproximadamente 2 horas até pelo menos 8 horas após o antagonista de NMDAr ser introduzido em um indivíduo.
[0052] Em adição, o antagonista de NMDAr pode ser fornecido de forma que seja liberado a uma taxa resultante em uma a Cmáx/Cmédia de aproximadamente 2 ou menos durante aproximadamente 2 horas até pelo menos 8 horas após o antagonista de NMDAr ser introduzido em um indivíduo. Opcionalmente, as formulações de liberação contínua exibem curvas de concentração no plasma que possuem inclinações da reta iniciais (por exemplo, partindo de 2 horas após a administração até 4 horas após a administração) menores que 75%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% daquelas para uma formulação de IR da mesma dosagem do mesmo antagonista de NMDAr. A inclinação da reta precisa para um certo indivíduo variará de acordo com o antagonista de NMDAr que será
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20/60 utilizado ou outros fatores, incluindo o fato do paciente ter se alimentado ou não. Para outras doses, por exemplo, as mencionadas anteriormente, as inclinações da reta variam diretamente em relação à dose. A determinação das inclinações da reta iniciais da concentração do plasma é descrita, por exemplo, pela Patente U.S. No 6.913.768, incorporada aqui como referência.
[0053] Opcionalmente, a composição descrita aqui é formulada de forma que o antagonista de NMDAr tenha um perfil de dissolução in vitro menor que 70% em uma hora, menor que 90% em duas horas, maior que 40% em seis horas e maior que 85% em 12 horas que é medido utilizando um sistema de dissolução USP do tipo 2 (pá) a 50 rpm, a uma temperatura de 37±0,5° com água como um meio de dissolução.
[0054] De forma desejável, as composições descritas aqui possuem um perfil de dissolução in vitro que é substancialmente idêntico ao perfil de dissolução mostrado para as formulações mostradas nas figuras 1A e 2 - 5 e, após a administração a um indivíduo em uma dose diária substancialmente constante, atingem um perfil de concentração no plasma que é substancialmente idêntico aos mostrados nas figuras 1B, 6 e 7.
[0055] Um perfil de liberação, isto é, a extensão da liberação do antagonista de NMDAr ao longo de um período de tempo desejado, pode ser convenientemente determinado para um certo período de tempo através do cálculo da Cmáx/Cmédia para uma faixa de tempo desejada. Por exemplo, o antagonista de NMDAr pode ser fornecido de forma que seja liberado à Cmáx/Cmédia de aproximadamente 2 ou menos durante aproximadamente 2 horas até pelo menos 6 horas após o antagonista de NMDAr ser introduzido em um indivíduo. Um versado comum na técnica pode preparar combinações com um perfil de liberação desejado utilizando os antagonistas de NMDAr e métodos de formulação descritos abaixo.
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21/60 [0056] Opcionalmente, o ACheI também pode ser preparado na forma de uma formulação de liberação controlada como descrito anteriormente para o antagonista de NMDAr.
[0057] Utilizando as formulações descritas aqui, os níveis terapêuticos podem ser atingidos enquando são minimizados os efeitos colaterais debilitantes que são geralmente associados com as formulações de liberação imediata. Além disso, como um resultado da redução no tempo para a obtenção do nível máximo no plasma e do período de tempo potencialmente estendido no nível de plasma terapeuticamente eficiente, a frequência de dosagem pode ser reduzida, por exemplo, para uma dosagem uma vez ou duas vezes ao dia, aumentando assim a aceitação e a aderência do paciente. Por exemplo, os efeitos colaterais incluindo psicose e déficits cognitivos associados com a administração de antagonistas de NMDAr podem ser diminuídos em relação à gravidade e à frequência através do uso de métodos de liberação controlada que alteram o Tmáx para períodos de tempo mais longos, reduzindo assim a dC/dT do fármaco. A redução da dC/dT do fármaco não somente aumenta o Tmáx, mas também reduz a concentração do fármaco no Tmáx e reduz a C razão máx/Cmédia fornecendo uma quantidade mais constante de fármaco para o indivíduo que está sendo tratado ao longo de um certo período de tempo e reduzindo os eventos adversos associados com a dosagem. Em relação ao ACheI, a dC/dT e a Cmédia menores resultarão em uma menor incidência de efeitos colaterais cardiovasculares ou gástricos e outros eventos adversos.
[0058] Em adição às combinações específicas divulgadas aqui, as combinações constituídas de um primeiro antagonista de NMDAr e o ACheI podem ser identificadas através do teste da capacidade de uma combinação de teste de um antagonista de NMDAr selecionado e um ou mais ACheIs para diminuir os sintomas de um distúrbio relacionado
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22/60 ao SNC. As combinações preferidas são aquelas em que uma quantidade terapeuticamente eficiente menor do antagonista de NMDAr e/ou do ACheI está presente em relação à mesma quantidade do antagonista de NMDAr e/ou do ACheI necessária para a obtenção do mesmo efeito quando cada agente é testado separadamente.
[0059] As quantidades e as proporções do antagonista de NMDAr e do ACheI são convenientemente variadas para maximizar o benefício terapêutico e minimizar as preocupações com a toxicidade e a segurança. O antagonista de NMDAr pode variar entre 20% e 200% de sua dose eficiente normal e o ACheI pode variar entre 20% até 200% de sua dose eficiente normal. A proporção precisa pode variar de acordo com o estado de saúde que está sendo tratado. Em um exemplo, a quantidade de memantina varia entre 2,5 e 80 mg por dia e a quantidade de donepezil varia entre 1 e 20 mg/dia.
[0060] Quando a memantina está em uma forma de liberação controlada, a faixa de dosagem preferida é de 10 mg até 80 mg por dia; doses diárias de aproximadamente 22,5, 27,5, 32,5, 37,5, 42,5, 47,5,
52,5, 57,5, 62,5, 67,5, 72,5, 77,5 mg são particularmente preferidas. Quando o donepezil está em uma forma de liberação controlada, a faixa de dose preferida é de 1 mg até 10 mg por dia; doses diárias de aproximadamente 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,6, 2,8, 3,0, 3,2,
3,4, 3,6, 3,8, 4,0, 4,2, 4,4, 4,6, 4,8, 5,0 mg por dia são particularmente preferidas.
[0061] Em uma modalidade particularmente preferida a dose de memantina é de 30 - 45 mg por dia, tomada em combinação com uma dose de donepezil de 2 - 4 mg/dia, administrada na forma de uma dosagem única, sem aumento progressivo da dose ao longo do tempo. A forma de dosagem em combinação possui preferencialmente formulações de liberação contínua para memantina, donepezil ou ambos, de forma que o perfil de dissolução dos dois fármacos no
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23/60 comprimido de combinação seja combinado, especialmente em relação ao Tmáx, à dC/dT (normalizada em relação à dose do antagonista de NMDAr e do ACheI) em um ser humano. Para a memantina e o donepezil, que possuem propriedades farmacocinéticas similares, os perfis de dissolução in vitro também serão similares. [0062] Em uma modalidade preferida desta invenção, a memantina e o donepezil são formulados em esferas ou péletes (como descrito aqui) com perfis de dissolução substancialmente similares. Mais preferencialmente, as esferas ou os péletes de memantina são preparadas com perfis de dissolução similares aos mostrados para a memantina na figura 4B e, separadamente, as esferas ou os péletes de donepezil são preparadas com um perfil de dissolução similar ao mostrado para o donepezil na mesma figura. Os péletes preferidos possuem aproximadamente 0,4 mg cada e contêm aproximadamente 60 pg de memantina ou donepezil e são facilmente caracterizadas por métodos conhecidos. As esferas podem ser preenchidas dentro de cápsulas de gelatina por massa ou número para atingir a massa preferida de memantina de 30-45 mg por cápsula e de donepezil de 2-4 mg por cápsula. Por exemplo, uma combinação de 42 mg de memantina e 3,6 mg de donepezil pode ser preparada através da combinação de 700 esferas de memantina com 60 esferas de donepezil em cada cápsula, equivalente a esferas de 280 mg de memantina mais esferas de 24 mg de donepezil por cápsula.
[0063] Adicionalmente, perfis de liberação diferentes para cada ingrediente farmacêutico ativo podem ser preparados e combinados em proporções prescritas para ajustar o perfil de liberação para cada um dos ingredientes, possibilitando o desenvolvimento mais rápido de formulações com a finalidade de desenvolvimento ou de formulações especializadas para produtos individuais.
[0064] Para uma faixa especificada, um médico ou outro
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24/60 profissional da saúde apropriado tipicamente determinará a melhor dosagem para um certo paciente, de acordo com seu sexo, idade, peso, estado patológico e outros parâmetros. Em alguns casos, pode ser necessário utilizar uma dosagem fora da faixa determinada no suplemento da embalagem farmacêutica para tratar um indivíduo. Tais casos serão evidentes para o médico ou para o veterinário que a está prescrevendo.
[0065] Em algumas modalidades, as combinações da invenção atingem níveis terapêuticos enquanto minimizam os efeitos colaterais debilitantes que estão geralmente associados com as formulações de liberação imediata. Além disso, como um resultado do retardo no tempo para a obtenção do nível máximo no plasma e o período de tempo potencialmente estendido no nível de plasma terapeuticamente eficiente, a frequência de dosagem pode ser reduzida, por exemplo, para uma dosagem uma vez ou duas vezes ao dia, aumentando assim a aceitação e a adesão do paciente.
[0066] Conseqüentemente, a combinação da invenção permite que o antagonista de NMDAr e o ACheI sejam administrados em uma combinação que aumenta a eficiência e evita efeitos colaterais indesejáveis de ambos os fármacos. Por exemplo, os efeitos colaterais que incluem psicose e déficits cognitivos associados com a administração de antagonistas de NMDAr podem ser diminuídos em relação à gravidade e à frequência através do uso de métodos de liberação controlada que alteram o Tmáx para períodos de tempo mais longos, reduzindo assim a dC/dT do fármaco. A redução da dC/dT do fármaco não somente aumenta o Tmáx, mas também reduz a concentração do fármaco no Tmáx e reduz a proporção de Cmáx/Cmédia fornecendo uma quantidade mais constante de fármaco ao indivíduo que está sendo tratado ao longo de um certo período de tempo e reduzindo eventos adversos associados com a dosagem.
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Similarmente, os efeitos colaterais associados com o uso de AChels também podem ser reduzidos em relação à severidade e à frequência através de métodos de liberação controlada.
[0067] Em certas modalidades, as combinações fornecem efeitos aditivos. A capacidade de adição é atingida através da combinação dos agentes ativos sem requerer tecnologias de liberação controlada. Em outras modalidades, particularmente quando os perfis de farmacocinética dos ingredientes farmacêuticos ativos combinados são dissimilares, as formulações de liberação controlada otimizam a farmacocinética dos agentes farmacêuticos ativos para reduzir a variabilidade da proporção C ao longo do tempo. A redução da variabilidade da proporção C ao longo de um período de tempo definido possibilita um efeito combinado para os agentes ao longo de tal período de tempo, maximizando a eficiência da combinação. A variabilidade da proporção C (proporção C.var) é definida como o desvio padrão de uma série de proporçõesC tomadas ao longo de um certo período de tempo dividida pela média de tais proporçõesC multiplicadas por 100%. A proporção C para a formulação de liberação controlada de fármacos com propriedades farmacocinéticas significativamente diferentes é mais coerente que para a administração de IR dos mesmos fármacos ao longo de qualquer período de tempo significativo, incluindo logo após a administração e no estado estacionário.
Modos de Administração [0068] A combinação da invenção pode ser administrada de uma maneira local ou sistêmica ou na forma de um depósito ou de liberação contínua. Os dois agentes podem ser fornecidos em uma formulação oral, transdermal ou intranasal. Em uma modalidade preferida, o antagonista de NMDAr, o ACheI da combinação ou ambos os agentes podem ser formulados para fornecer liberação estendida controlada (como descrito aqui). Por exemplo, uma composição farmacêutica que
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26/60 fornece liberação controlada do antagonista de NMDAr, do ACheI ou de ambos pode ser preparada através da combinação do agente ou dos agentes desejados com um ou mais ingredientes adicionais que, quando administrados a um indivíduo, fazem que o respectivo agente ou agentes sejam liberados a uma taxa direcionada durante um período de tempo especificado. Os dois agentes são preferencialmente administrados de uma maneira que forneça o efeito desejado partindo do primeiro e do segundo agente na combinação. Opcionalmente, o primeiro e o segundo agentes são misturados em uma única formulação antes de serem introduzidos em um indivíduo. A combinação pode ser convenientemente subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do primeiro e do segundo agente. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou um comprimido por si só ou pode ser um número apropriado de tais composições na forma de uma embalagem. A quantidade dos ingredientes ativos nas formas de dosagem unitária pode ser variada ou ajustada de acordo com a necessidade particular do estado de saúde que está sendo tratado.
[0069] Alternativamente, o antagonista de NMDAr e o ACheI da combinação podem não ser misturados até após serem introduzidos no indivíduo. Assim, o termo combinação abrange modalidades em que o antagonista de NMDAr e o ACheI são fornecidos em formulações separadas e são administrados seqüencialmente. Por exemplo, o antagonista de NMDAr e o ACheI pode ser administrados ao indivíduo separadamente dentro de um período de 2 dias, 1 dia, 18 horas, 12 horas, uma hora, meia hora, 15 minutos ou menos um do outro. Cada agente pode ser fornecido em várias cápsulas ou comprimidos isolados que são administrados separadamente ao indivíduo. Alternativamente, o antagonista de NMDAr e o ACheI são separados um do outro em uma composição farmacêutica de forma que não sejam misturados até após
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27/60 a composição farmacêutica ter sido introduzida no indivíduo. A mistura pode ocorrer logo antes da administração ao indivíduo ou bem depois da administração da combinação ao indivíduo.
[0070] Se desejado, o antagonista de NMDAr e o ACheI podem ser administração ao indivíduo em associação com outras modalidades terapêuticas, por exemplo, regimes de tratamento com fármacos, cirúrgicos ou outros de intervenção. Conseqüentemente, a combinação descrita aqui pode ser administrada simultaneamente ou dentro de um período de 14 dias, 7 dias, 5 dias, 3 dias, um dia, 12 horas, 6 horas, 3 horas ou uma hora de modalidades terapêuticas adicionais. Quando a combinação inclui um tratamento sem ser com fármaco, o tratamento sem ser com fármaco pode ser realizado em qualquer momento adequado contanto que o efeito benéfico porveniente da co-ação da combinação e as outras modalidades terapêuticas seja atingido. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico é ainda conseguido quando o tratamento sem ser com fármaco é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou até mesmo semanas.
[0071] A preparação de composições farmacêuticas ou farmacológicas é conhecida pelos versados na técnica à luz da presente divulgação. As técnicas gerais para a formulação e para a administração são encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Os comprimidos, as cápsulas, as pílulas, os pós, os grânulos, as drágeas, os géis, as suspensões, os ungüentos, as soluções, os supositórios, as injeções, os inalantes e os aerossóis são exemplos de tais formulações.
[0072] Em algumas modalidades, o primeiro agente e o segundo agente da combinação descrita aqui são fornecidos dentro de composições farmacêuticas isoladas ou separadas. Aceitáveis
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Farmaceuticamente ou Farmacologicamente inclui entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra desagradável quando administradas a um animal ou a um ser humano, quando apropriado. Veículo Farmaceuticamente Aceitável inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo da absorção e similares. O uso de tais meios e agentes para substâncias ativas farmacêuticas é bem conhecido na técnica. Exceto até onde qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é considerado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições. Sais Farmaceuticamente Aceitáveis inclui sais de adição ácida e que são formados com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidos clorídrico ou fosfórico ou tais ácidos orgânicos como acético, oxálico, tartárico, mandélico e similares. Os sais formados com os grupos carboxila livres também podem ser derivados de bases inorgânicas tais como, por exemplo, hidróxidos de sódio, potássio, amônio, cálcio ou férrico e tais bases orgânicas como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína e similares. Formulações para Administração Oral [0073] As combinações podem ser fornecidas na forma de composições farmacêuticas que são otimizadas para tipos particulares de fornecimento. Por exemplo, as composições farmacêuticas para forncimento oral são formuladas utilizando veículos farmaceuticamente aceitáves que são bem conhecidos na técnica e descritos adicionalmente abaixo. Os veículos possibilitam que os agentes na combinação sejam formulados, por exemplo, na forma de um comprimido, pílula, cápsula, solução, suspensão, pó, líquido ou gel para ingestão oral pelo indivíduo.
[0074] O antagonista de NMDAr, o ACheI da invenção ou ambos os
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29/60 agentes podem ser fornecidos em uma forma de liberação estendida controlada. Em um exemplo, pelo menos 50%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou até mesmo um excesso de 99% do antagonista de NMDAr é fornecido em uma forma de dosagem de liberação estendida. Um perfil de liberação, isto é, a extensão da liberação do antagonista de NMDAr ou do ACheI ao longo de um período de tempo desejado, pode ser convenientemente determinado durante um certo período de tempo através do cálculo da Cmáx/Cmédia durante uma certa faixa de tempo para atingir um certo perfil de concentração crônica ou aguda no soro no estado estacionário. Assim, após a administração a um indivíduo (por exemplo, um mamífero, tal como um ser humano), o antagonista de NMDAr possui uma Cmáx /Cmédia de aproximadamente 2,5, 2, 1,5 ou 1,0 aproximadamente 1, 1,5, 2 horas até pelo menos 6, 8, 9, 12, 18, 21 ou 24 horas após tal administração. Se desejado, a liberação do antagonista de NMDAr pode ser monofásica ou multifásica (por exemplo, bifásica). Além disso, o ACheI pode ser formulado na forma de uma composição de liberação estendida, possuindo uma Cmáx/Cmédia de aproximadamente 2,5, 2, 1,5 ou 1,0, aproximadamente 1, 1,5, 2 horas até pelo menos 6, 8, 9, 12, 18, 21 ou 24 horas após a administração a um indivíduo. Uma pessoa versada na técnica pode preparar combinações com um perfil de liberação desejado utilizando os antagonistas de NMDAr e o ACheI e os métodos de formulação conhecidos na técnica ou descritos abaixo.
[0075] Como mostrado nas Tabelas 1 e 2, as meias-vidas farmacocinéticas dos fármacos de ambas as classes variam de aproximadamente 1,5 hora até 70 horas. Assim, formulações adequadas podem ser convenientemente selecionadas para atingir perfis de concentração quase constantes ao longo de um período de tempo estendido (preferencialmente de 8 até 24 horas) mantendo assim ambos os agentes em uma proporção constante e em uma
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30/60 concentração para benefícios terapêuticos ótimos tanto para a administração aguda quanto crônica. Os valores preferidos de proporção C,var podem ser menores que aproximadamente 30%, 50%, 75%, 90% daqueles para a administração de IR dos mesmos ingredientes farmacêuticos ativos ao longo das primeiras 4, 6, 8 ou 12 horas após a administração. Os valores preferidos de proporção C,var são menores que aproximadamente 100%, 70%, 50%, 30%, 20%, 10%. [0076] As formulações que fornecem este perfil mensurável constante também permitem que seja atingida uma elevação monotônica partindo de uma proporção aguda para uma proporção crônica desejada para fármacos com meias-vidas de eliminação que variam amplamente. As composições deste tipo e os métodos de tratamento de pacientes com estas composições são modalidades da invenção. Há várias maneiras de atingir os perfis de liberação desejados, como é exemplificado abaixo.
[0077] Em algumas modalidades, o primeiro agente e o segundo agente da combinação descrita aqui são fornecidos dentro de composições farmacêuticas isoladas ou separadas.
Farmaceuticamente ou Farmacologicamente Aceitáveis inclui entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra desagradável quando administradas a um animal ou a um ser humano, quando apropriado. Veículo Farmaceuticamente Aceitável inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo da absorção e similares. O uso de tais meios e agentes para substâncias ativas farmacêuticas é bem conhecido na técnica. Exceto até onde qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é considerado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
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Sais Farmaceuticamente Aceitáveis inclui sais de adição ácida e que são formados com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidos clorídrico ou fosfórico ou tais ácidos orgânicos como acético, oxálico, tartárico, mandélico e similares. Os sais formados com os grupos carboxila livres também podem ser derivados de bases inorgânicas tais como, por exemplo, hidróxidos de sódio, potássio, amônio, cálcio ou férrico e tais bases orgânicas como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína e similares.
[0078] Os métodos adequados para a preparação das combinações em que o primeiro agente, ACheI ou ambos os agentes são fornecidos em formulações de liberação estendida incluem os descritos na U.S.P.N. 4.606.909 (incorporada aqui como referência). Esta referência descreve uma formulação unitária múltipla de liberação controlada em que um grande número de unidades individualmente revestidas ou microencapsuladas se tornam disponíveis após a desintegração da formulação (por exemplo, pílula ou comprimido) no estômago do animal (ver, por exemplo, a coluna 3, linha 26 até a coluna 5, linha 10 e a coluna 6, linha 29 até a coluna 9, linha 16). Cada uma destas unidades individualmente revestidas ou microencapsuladas contém cernes substancialmente homogêneos seccionados transversalmente contendo partículas de uma substância ativa fracamente solúvel, os cerne sendo revestidos com um revestimento que é substancialmente resistente às condições gástricas, mas que pode sofrer erosão sob as condições que prevalescem no intestino delgado.
[0079] A combinação pode ser alternativamente formulada utilizando os métodos divulgados na Patente U.S. No 4.769.027, por exemplo. Conseqüentemente, as formulações de liberação estendida envolvem pepitas de material farmaceuticamente aceitável (por exemplo, açúcar/amido, sais e ceras) que podem ser revestidos com uma matriz polimérica permeável pela água contendo um antagonista
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32/60 de NMDAr e depois receber um novo revestimento com um filme permeável pela água contendo disperso dentro do mesmo um material formador de poro particulado solúvel em água.
[0080] Um ou ambos os agentes da combinação podem ser adicionalmente preparados como descrito na U.S.P.N. 4.897.268, envolvendo um sistema de fornecimento de microcápsulas biodegradáveis biocompatíveis. Assim, o antagonista de NMDAr pode ser formulado na forma de uma composição que contém uma mescla de partículas esféricas com escoamento livre obtidas através do microencapsulamento individual da memantina, por exemplo, em excipientes co-poliméricos diferentes que se biodegradam em taxas diferentes, liberando assim a memantina dentro da circulação a taxas predeterminadas. Uma quantidade destas partículas pode ser do excipiente co-polimérico de forma que o ingrediente ativo do cerne é liberado rapidamente após a administração e fornece assim o ingrediente ativo durante um período inicial. Uma segunda quantidade das partículas é de tal tipo de excipiente de forma que o fornecimento do ingrediente encapsulado é iniciado no memento em que o fornecimento da primeira quantidade começa a declinar. Uma terceira quantidade de ingrediente pode ser encapsulada ainda com um excipiente diferente que resulta no início do fornecimento à medida que o fornecimento da segunda quantidade começa a declinar. A taxa de fornecimento pode ser alterada, por exemplo, variando a proporção de lactídeo/glicolídeo em uma encapsulação de poli (D,L-lactídeo-coglicolídeo). Outros polímeros que podem ser utilizados incluem polímeros de poliacetal, poliortoésteres, poliesteramidas, policaprolactona e co-polímeros dos mesmos, policarbonatos, polihidroxibuterato e co-polímeros dos mesmos, polimaleamidas, copoliaxalatos e polissacarídeos.
[0081] Em uma modalidade da invenção, o antagonista de NMDAr,
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33/60 o ACheI ou ambos os agentes podem ser fornecidos em uma forma de liberação controlada ou estendida com ou sem um componente de liberação imediata para minimizar o benefício terapêutico de cada, enquanto reduzem os efeitos colaterais indesejados associados com cada um. Quando estes fármacos são fornecidos em uma forma oral sem o benefício dos componentes de liberação controlada ou estendida, são liberados e transportados para dentro dos fluidos corporais ao longo de um período de minutos até várias horas. Assim, a composição da invenção pode conter um antagonista de NMDAr e um componente de liberação contínua, tal como uma matriz revestida de liberação contínua, uma matriz de liberação contínua ou uma matriz em esfera de liberação contínua. Em um exemplo, a memantina (por exemplo, 5-80 mg) é formulada sem um componente de liberação imediata utilizando uma matriz polimérica (por exemplo, Eudragit), Hidroxipropil metil celulose (HPMC) e um revestimento polimérico (por exemplo, Eudragit). Tais formulações são comprimidas em comprimidos sólidos ou grânulos ou formadas em péletes para cápsulas ou comprimidos. Opcionalmente, é utilizado um revestimento tal como Opadry® ou Surelease®.
[0082] Péletes preparados separadamente, péletes que controlam a liberação, combinadas de qualquer maneira fornecem a flexibilidade de produzir proporções de composições contendo antagonista de NMDAr em relação ao ACheI variando de 0,1:100 até 100:0,1, mais preferencialmente de 1:100 até 100:1, mais preferencialmente de 1:10 até 10:1 em massa ou em números de péletes (ver o Exemplo 7) e nos perfis de liberação desejados para cada um dos ingredientes ativos. Opcionalmente, o antagonista de NMDAr, o ACheI ou ambos os agentes são preparados utilizando a tecnologia OROS®, descrita, por exemplo, nas Patentes U.S. N— 6.919.373, 6.923.800, 6.929.803, 6.939.556 e 6.930.128, das quais todas são incorporadas aqui como referência. Esta tecnologia emprega osmose para fornecer a distribuição de fármacos
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34/60 controlada precisa durante até 24 horas e pode ser utilizada com uma faixa de compostos, incluindo fármacos fracamente solúveis ou altamente solúveis. A tecnologia OROS® pode ser utilizada para fornecer altas doses de fármacos satisfazendo os requerimentos de altas cargas de fármacos. Através do direcionamento a áreas específicas do trato gastrointestinal, a tecnologia OROS® pode fornecer absorção mais eficiente do fármaco e maior disponibilidade biológica. A força osmótica de controle de OROS® e a proteção do fármaco até o momento da liberação elimina a variabilidade de absorção e de metabolismo do fármaco frequentemente causada pelo pH gástrico e pela motilidade.
[0083] Alternativamente, a combinação pode ser preparada como descrito na U.S.P.N. 5.395.626 que apresenta uma forma de dosagem farmacêutica de liberação controlada com várias camadas. A forma de dosagem contém um grande número de partículas revestidas em que cada uma possui várias camadas em torno de um cerne que contém um antagonista de NMDAr e/ou o ACheI em que o cerne que contém o fármaco e pelo menos uma outra camada do fármaco ativo é novamente revestido com uma camada de barreira de liberação controlada que fornece, portanto, pelo menos duas camadas de liberação controlada de um fármaco solúvel em água partindo da partícula revestida com várias camadas.
[0084] Com a finalidade de exemplo, uma formulação oral de liberação estendida pode ser preparada utilizando métodos adicionais conhecidos na técnica. Por exemplo, uma forma de liberação estendida de qualquer um dos ingredientes farmacêuticos ativos ou de ambos pode ser uma composição de comprimido com matriz. Os materiais formadores de matriz adequados incluem, por exemplo, ceras (por exemplo, carnaúba, cera de abelha, cera de parafina, ceresina, cera shellac, ácidos graxos e álcoois graxos), óleos, óleos ou gorduras
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35/60 endurecidas (por exemplo, óleo de semente de colza endurecido, óleo de mamona, sebo de boi, óleo de dendê, óleo de soja) e polímeros (por exemplo, hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metil celulose e polietileno glicol). Outros materiais de formação de comprimidos em matriz adequados são celulose microcristalina, celulose em pó, hidroxipropil celulose, etil celulose, com outros veículos e recheios. Os comprimidos também podem conter granulados, pós revestidos ou péletes. Os comprimidos podem também ter várias camadas. Os comprimidos com várias camadas são especialmente preferidos quando os ingredientes ativos possuem perfis farmacocinéticos notavelmente diferentes. Opcionalmente, o comprimido terminado pode ser revestido ou não revestido.
[0085] A composição de revestimento contém tipicamente um polímero de matriz insolúvel (aproximadamente 15-85% em peso da composição de revestimento) e um material solúvel em água (por exemplo, aproximadamente 15-85% em peso da composição de revestimento). Opcionalmente um polímero entérico (aproximadamente 1 até 99% em peso da composição de revestimento) pode ser incluído. Os materiais solúveis em água adequados incluem polímeros, tais como polietileno glicol, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico e materiais monoméricos, tais como açúcares (por exemplo, lactose, sacarose, frutose, manitol e similares), sais (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio e similares), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico e ácido tartárico) e misturas dos mesmos. Os polímeros entéricos adequados incluem hidroxipropil metil celulose, acetato succinato, hidroxipropil metil celulose, ftalato, polivinil acetato ftalato, celulose acetato ftalato, celulose acetato trimelitato, shellac, zeína e polimetacrilatos contendo grupos carboxila.
[0086] A composição de revestimento pode ser plastificada de
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36/60 acordo com as propriedades da mescla de revestimento tal como a temperatura de transição vítrea do agente principal ou da mistura de agentes ou do solvente utilizado para a aplicação das composições de revestimento. Os agentes plastificantes adequados podem ser adicionados de 0 até 50% em peso da composição de revestimento e incluem, por exemplo, ftalato de dietila, ésteres de citrato, polietileno glicol, glicerol, glicerídeos acetilados, ésteres de citrato acetilados, dibutilsebacato e óleo de mamona. Se desejado, a composição de revestimento pode incluir um recheio. A quantidade do recheio pode ser de 1% até aproximadamente 99% em peso com base no peso total da composição de revestimento e pode ser um material insolúvel, tal como dióxido de silício, dióxido de titânio, talco, caulim, alumina, amido, celulose em pó, MCC ou polacrilin potássio.
[0087] A composição de revestimento pode ser aplicada na forma de uma solução ou de látex em solventes orgânicos ou solventes aquosos ou misturas dos mesmos. Se forem aplicadas soluções, o solvente pode estar presente em quantidades de aproximadamente 2599% em peso com base no peso total dos sólidos dissolvidos. Os solventes adequados são água, álcool inferior, hidrocarbonetos clorados inferiores, cetonas ou misturas dos mesmos. Se forem aplicados latexes, o solvente está presente em quantidades de aproximadamente 25-97% em peso com base na quantidade de material polimérico no látex. O solvente pode ser predominantemente água.
[0088] A composição farmacêutica descrita aqui também pode incluir um veículo, tal como um solvente, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo da absorção. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizados na
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37/60 composição, por exemplo, sais minerais, tais como cloridratos, bromidratos, fosfatos ou sulfatos, assim como sais de ácidos orgânicos, tais como acetatos, proprionatos, malonatos ou benzoatos. A composição também pode conter líquidos, tais como água, solução salina, glicerol e etanol, assim como substâncias tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes ou agentes tamponadores do pH. Lipossomos, tais como os descritos na Patente U.S. No 5.422.120, na WO 95/13796, na WO 91/14445 ou na EP 524.968 B1, também podem ser utilizados como um veículo.
[0089] Métodos adicionais para a produção de formulações de liberação controlada são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. N— 5.422.123; 5.601.845; 5.912.013; e 6.194.000, das quais todas são incorporadas aqui como referência.
Formulações para Outras Rotas de Administração [0090] Alternativamente, as composições da presente invenção podem ser administradas de forma transdermal. A preparação para o fornecimento em um adesivo transdermal pode ser realizada utilizando métodos também conhecidos na técnica, incluindo os descritos de forma geral, por exemplo, nas Patentes U.S. N— 5.186.938; 6.183.770;
4.861.800; 4.284.444 e WO 89/09051. Um adesivo é uma modalidade particularmente útil nos casos em que o agente terapêutico possui uma meia-vida curta ou requer a redução na dC/dT. Os adesivos podem ser produzidos para controlar a liberação de ingredientes ativos permeáveis à pele ao longo de um período de 12 horas, 24 horas, 3 dias e 7 dias. Em um exemplo, um excesso diário de 2 vezes de um antagonista de NMDAr é colocado em um fluido não volátil junto com o agente narcótico de opiato, o agente antiinflamatório não esteróide ou o anestésico. Fornecida a quantidade dos agentes empregados aqui, uma liberação preferida será de 12 até 72 horas.
[0091] As preparações transdermais desta forma conterão de 1%
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38/60 até 50% de ingredientes ativos. As composições da invenção são fornecidas na forma de um líquido não volátil viscoso. Preferencialmente, ambos os membros da combinação terão uma taxa de penetração na pele de pelo menos 10-9 mol/cm2/hora. Pelo menos 5% do material ativo fluirão através da pele dentro de um período de 24 horas. A penetração através da pele de formulações específicas pode ser medida através de métodos padronizados na técnica (por exemplo, Franz e outros, J. Invest. Derm. 64: 194- 195 (1975)).
[0092] As composições farmacêuticas que contêm o antagonista de
NMDAr e/ou o ACheI da combinação também podem ser fornecidas em uma preparação de spray para aerossol partindo de uma embalagem pressurizada, um nebulizador ou partindo de um inalador de pó seco. Os agentes de propulsão adequados que podem ser utilizados em um nebulizador incluem, por exemplo, diclorodifluoro-metano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano e dióxido de carbono. A dosagem pode ser determinada através do fornecimento de uma válvula para fornecer uma quantidade regulada do composto no caso de um aerossol pressurizado.
[0093] As composições para inalação ou para insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou misturas das mesmas e pós.
[0094] As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como apresentado anteriormente. Preferencialmente, as composições são administradas através da rota oral, intranasal ou respiratória para efeito local ou sistêmico. As composições nos solventes farmaceuticamente aceitáveis preferencialmente esterilizados podem ser nebulizadas através do uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente partindo do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode estar ligado a uma máscara facial,
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39/60 máquina respiradora com pressão positiva tente ou intermitente. As composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas, preferencialmente de forma oral ou nasal, partindo de dispositivos que fornecem a formulação de uma maneira apropriada.
[0095] Em algumas modalidades, por exemplo, a composição pode ser fornecida de forma intranasal à placa cribriforme ao invés de através de inalação para possibilitar a transferência dos agentes ativos através das passagens olfatórias para dentro das passagens no SNC e reduzindo a administração sistêmica. Os dispositivos utilizados para esta rota de administração estão incluídos na Patente U.S. No 6.715.485. As composições fornecidas através dessa rota podem possibilitar maior dosagem ao SNC ou fardo corporal total diminuído reduzindo riscos de toxicidade sistêmcia associados com certos fármacos.
[0096] Formulações adicionais adequadas para outros modos de administração incluem cápsulas retais ou supositórios. Para os supositórios, os agentes aglutinantes e os veículos tradicionais podem incluir, por exemplo, polialquileno glicóis ou triglicerídeos; tais supositórios podem ser formados partindo de misturas que contêm o ingrediente ativo na faixa de 0,5% até 10%, preferencialmente de 1%2%.
[0097] A combinação pode ser opcionalmente formulada para fornecimento em um recipiente que é responsável pelo fornecimento em longo prazo contínuo, por exemplo, para fornecimento até 30 dias, 60 dias, 90 dias, 180 dias ou um ano. Por exemplo, o recipiente pode ser fornecido em um material biocompatível, tal como titânio. As formulações de fornecimento em longo prazo são particularmente úteis em indivíduos com estados de saúde crônicos, para garantir maior aceitação do paciente e para aumentar a estabilidade das combinações. [0098] As formulações para fornecimento em longo praxo contínuo
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40/60 são fornecidas, por exemplo, nas Patentes U.S. N— 6.797.283;
6.764.697; 6.635.268 e 6.648.083.
[0099] Se desejado, os agentes podem ser fornecidos em um kit/na forma de uma preparação combinada. O kit/preparação combinada pode incluir adicionalmente instruções para uso. Em algumas modalidades, o kit/preparação combinada inclui em um ou mais recipientes o antagonista de NMDAr e, separadamente, em um ou mais recipientes, o ACheI descrito aqui. O antagonista de NMDAr e o AChel podem ser misturados juntos antes da administração ou podem ser administrados separadamente ao indivíduo. Quando são administrados separadamente ao paciente podem ser administrados ao mesmo tempo na forma de formulações separadas, em tempos diferentes e ao longo de períodos de tempo diferentes, que podem ser separados um do outro ou sobrepostos. O antagonista de NMDAr e o AChel podem ser administrados em qualquer ordem.
[00100] Em outras modalidades, o kit/preparação combinada fornece uma combinação com o antagonista de NMDAr e o AChel misturados em um ou mais recipientes. Os kits/preparações combinadas incluem uma dose terapeuticamente eficiente de um agente para o tratamento de demência ou outro estado de saúde relacionado ao SNC.
[00101] A preparação de uma composição farmacêutica para fornecimento em um dispositivo que pode ser implantado de forma subdermal pode ser realizada utilizando métodos conhecidos na técnica, tais como os descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. N— 3.992.518; 5.660.848; e 5.756.115.
Indicações Adequadas para Tratamento com a Combinação [00102] Qualquer indivíduo que esteja sofrendo ou esteja em risco de sofrer um distúrbio relacionado ao SNC incluindo demência (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Picks, demência fronto-temporal, demência vascular, hidrocefalia com pressão
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41/60 normal, HD e MCI), estados de saúde relacionados aos neurônios, estados de saúde relacionados à demência, tal como epilepsia, distúrbios de derrame, dor aguda, dor crônica, dor neuropática crônica pode ser tratado utilizando as combinações e os métodos descritos aqui. Os estados de saúde epiléticos incluem espasmos parciais complexos, parciais simples, parciais com generalização secundária, ausência incluindo generalizados, grand mal (tônicos clônicos), tônicos, atônicos, mioclônicos, neonatais e infantis. As síndromes de epilepsia específicas adicionais são epilepsia mioclônica juvenil, Lennox-Gastaut, epilepsia do lobo temporal mesial, epilepsia do lobo frontal noturna, epilepsia progressiva com retardo mental e epilepsia mioclônica progressiva. As combinações da invenção são então úteis para o tratamento e para a prevenção de dor causada por distúrbios que incluem doença cerebrovascular, doenças dos neurônios motores (por exemplo, ALS, atrofias motoras espinhais, Tay-Sach, doença de Sandoff, paraplegia espástica familiar), doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer familiar, doenças relacionadas a príons, ataxia cerebelar, ataxia de Friedrich, SCA, doença de Wilson, RP, ALS, Adrenoleucodistrofia, Menke's Sx, técnicariopatia dominante autossômica cerebral com enfartos subcorticais (CADASIL); atrofia muscular espinhal, ALS familiar, distrofias musculares, doenças de Charcot Marie Tooth, neurofibromatose, von-Hippel Lindau, X Frágil, paraplesia espástica, distúrbios psiquiátricos (por exemplo, síndrome do pânico, distúrbio de ansiedade geral, síndromes fóbicas de todos os tipos, mania, doença maníaca depressiva, hipomania, depressão unipolar, depressão, distúrbios de estresse, PTSD, distúrbios somatoformes, distúrbios de personalidade, psicose e esquizofrenia) e dependência a drogas (por exemplo, álcool, psicoestimulantes (por exemplo, crack, cocaína, anfetamina, metadona), opióides e nicotina), esclerose tuberosa e síndrome de Wardenburg), derrames (por
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42/60 exemplo, trombóticos, embólicos, tromboembólicos, hemorrágicos, venoconstrictores e venosos), distúrbios de movimento (por exemplo, PD, distonias, tremor essencia benigno, distonia tardia, discinésia tardia e síndrome de Tourette), síndromes atáxicas, distúrbios do sistema nervoso simpático (por exemplo, Shy Drager, degeneração olivopontoicerebelar, degeneração estriatonigral, PD, HD, Gullian Barre, causalgia, síndrome de dor regional complexa dos tipos I e II, neuropatia diabética e neuropatia alcoólica), distúrbios dos nervios craniais (por exemplo, neuropatia do trigêmeo, neuralgia do trigêmeo, síndrome de Menier, neuralgia glossofarangela, disfagia, disfonia e paralisias nervos craniais), mielopatias, cérebro traumático e danos na medula espinhal, danos cerebrais por radiação, esclerose múltipla, síndrome pósmeningite, doenças de príons, mielites, radiculite, neuropatias (por exemplo, Guillian-Barre, diabetes associado a disproteinemias, neuropatias induzidas por transtiretina, neuropatia associada com HIV, neuropatia associada com a doença de Lyme, neuropatia associada com herpes zoster, síndrome do túnel carpal, síndrome do túnel tarsal, neuropatias induzidas amilóides, neuropatia leprosa, paralisia de Bell, neuropatias de compressão, neuropatia induzida por sarcoidose, polineurite cranial, neuropatia induzida por metais pesados, neuropatia induzida por metais de transição, neuropatia induzida por drogas), danos cerebrais axônicos, encefalopatias e síndrome de fadiga crônica. Todos os distúrbios anteriores podem ser tratados com as combinações e os métodos descritos aqui.
Administração das Composições [00103] As formulações de liberação imediata de memantina (por exemplo, Namenda) são tipicamente administradas em doses baixas (por exemplo, 5 mg/dia) e progressivamente administradas em frequência e dose crescentes ao longo do tempo até atingir uma concentração no soro no estado estacionário que seja terapeuticamente
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43/60 eficiente. De acordo com a recomendação do fabricante, Namenda, uma formulação de liberação imediata de memantina, é primeiramente administrada aos indivíduos em uma dose de 5 mg por dia. Após um período de tempo, os indivíduos recebem administração com esta dose duas vezes ao dia. Os indivíduos recebem posteriormente administração com uma dosagem de 5 mg e 10 mg por dia e finalmente recebem administração com 10 mg de Namenda duas vezes ao dia. Utilizando este regime de dosagem aprovado, uma concentração no soro no estado estacionário terapeuticamente eficiente pode ser atingida dentro de aproximadamente trinta dias após o início da terapia. Utilizando uma formulação de liberação contínua (a uma dose diária constante de 22,5 mg, por exemplo), uma concentração no estado estacionário terapeuticamente eficiente pode ser atingida substancialmente mais cedo, sem utilizar um regime de aumento progressivo da dose. É previsto que tal concentração seja atingida dentro de 13 dias do início da terapia. Além disso, a inclinação da reta durante cada período de absorção para a formulação de liberação contínua é menor (isto é, não tão íngreme) que a inclinação da reta para Namenda. Conseqüentemente, a dC/dt da formulação de liberação contínua é reduzida em relação à formulação de liberação imediata muito embora a dose administrada seja maior que para a formulação de liberação imediata. Com base neste modelo, uma formulação de liberação contínua de memantina pode ser administrada a um indivíduo em uma quantidade que é aproximadamente a dose de concentração total (ou que atinge eficientemente uma dose terapeuticamente eficiente) desde o início da terapia ao longo de toda a duração do tratamento. Conseqüentemente, um aumento progressivo da dose não seria necessário. Similarmente, os métodos de liberação controlada descritos aqui podem ser empregados para reduzir a dC/dT para outros antagonistas de NMDAr ou ACheIs que possibilitam a administração das
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44/60 combinações sem a necessidade de aumentar progressivamente a dose.
[00104] O tratamento de um indivíduo com a combinação pode ser monitorado utilizando métodos conhecidos na técnica. A eficiência do tratamento utilizando a combinação é preferencialmente avaliada através do exame dos sintomas do indivíduo de uma maneira quantitativa, por exemplo, observando um decréscimo na frequência de sintomas adversos, comportamentos ou ataques ou um aumento no tempo para a piora contínua dos sintomas. Em um tratamento bemsucedido, o estado do paciente terá sido melhorado (isto é, a frequência das reincidências terá diminuído ou o tempo para a progressão contínua terá aumentado).
[00105] A invenção será ilustrada nos exemplos não limitantes a seguir.
Exemplo 1: Método in vivo para a determinação da proporção da concentração ótima no estado estacionário (proporção C,ss) [00106] Um estudo de variação da dose é realizado utilizando, por exemplo, o modelo de demência (modelo de camundongos APP23 descrito por Van Dam e outros (Ver Psychopharmacology 2005, 180(1): 177-190), ou o modelo Tg2576 descrito por Dong e outros (Psychopharmacology 2005, 181(1): 145-152). Um experimento isobólico resulta no fato que os fármacos são combinados em frações de suas EDXXs para adição até ED100 (por exemplo, ED50:ED50 ou ED25:ED75). É construída da representação gráfica dos dados. Os pontos do experimento que ficam abaixo da linha reta entre os pontos de ED50 no gráfico são indicativos de sinergia, os pontos sobre a linha são indicativos de efeitos aditivos e os pontos acima da linha são indicativos de efeitos inibidores. O ponto de desvio máximo partindo da linha isobólica é a proporção ótima. Esta é a proporção ótima no estado estacionário (proporção C,ss) e é ajustada com base na meia-vida dos
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45/60 agentes. Protocolos similares podem ser aplicados em uma ampla variedade de modelos animais validados.
Exemplo 2: Combinações de um antagonista de NMDAr e um ACheI [00107] As faixas e proporções representativas de combinações são fornecidas abaixo para composições da invenção. As faixas fornecidas na Tabela 3 se baseiam nas estratégias de formulação descritas aqui.
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Tabela 3 [00108] Dosagem e Proporções para Adultos para Terapia de Combinação
Quantidade de ACheI, mg/dia/Faixa de Proporção de AcheI:NMDA
Fármaco NMDA mg/dia Donepezil /ARICEPT® Rivastigmina /EXELON® Galantamina /REMINYL® Tancrina /COGNEX® Huperzina-A Metrifonato
Memantina 1,20 1-24 3-48 8-160 0,02-0,8 8-80
2,5-80 (0,012-8) (0,012-9,6) (0,038-19) (0,1-64) (0,0025-0,32) (0,1-32)
Amantadina 1-20 1-24 3-48 8-160 0,02-0,8 8-80
50-400 (0,0025-0,4) (0,0025-0,48) (0,0075-0,96) (0,02-3,2) (0,0005-0,016) (0,02-1,6)
Rimantadina 1-20 1-24 3-48 8-160 0,02-0,8 8-80
50-200 (0,005-0,4) (0,005-0,48) (0,015-0,96) (0,04-3,2) (0,0001-0,016) (0,04-1,6)
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Exemplo 3: Perfil de liberação da memantina e da galantamina [00109] As proporções de liberação são mostradas na Tabela 4 abaixo para uma combinação de memantina e galantamina. A fração cumulativa é a quantidade de substância do fármaco liberada partindo da matriz de formulação para o soro ou para o ambiente do intestino (por exemplo, Patente U.S. No 4.839.177) ou como medido com um sistema USP II Paddle utilizando água como o meio de dissolução.
Tabela 4 [00110] Perfil de liberação da memantina e do donepezil
MEMANTINA T1/2 = 60 h GALANTAMINA T1/2 = 7 h
Tempo Fração Cumulativa A Fração Cumulativa B
1 0,2 0,2
2 0,3 0,3
4 0,4 0,4
8 0,5 0,5
12 0,6 0,6
16 0,7 0,7
20 0,8 0,8
24 0,9 1,0
Exemplo 4: Comprimido contendo uma combinação de memantina e galantamina [00111] Uma forma de dosagem de liberação estendida para administração de memantina e galantamina é preparada na forma de três compartimentos individuais. Três comprimidos individuais comprimidos, cada um possuindo um perfil de liberação diferente, são encapsulados em uma cápsula de gelatina que é então fechada e selada. Os componentes dos três comprimidos são os seguintes.
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Tabela 5 [00112] Forma de dosagem de liberação imediata
Componente Função Quantidade por comprimido
COMPRIMIDO 1 (liberação imediata):
Memantina Agente Ativo 0 mg
Galantamina HBr Agente Ativo 10,25 mg
Fosfato dicálcico dihidratado Diluente 26,6 mg
Celulose microcristalina Diluente 26,6 mg
Amido glicolato de sódio Desintegrante 1,2 mg
Estearato de Magnésio Lubrificante 0,6 mg
Tabela 6 [00113] Forma de dosagem de liberação retardada (3-5 horas)
Componente Função Quantidade por Comprimido
COMPRIMIDO 2 (liberação de 3-5 horas):
Memantina Agente ativo 10 mg
Galantamina HBr Agente ativo 10,25 mg
Fosfato dicálcico dihidratado Diluente 26,6 mg
Celulose microcristalina Diluente 26,6 mg
Amido glicolato de sódio Agente de desintegração 1,2 mg
Estearato de Magnésio Lubrificante 0,6 mg
Eudragit RS30D Liberação retardada 4,76 mg
Talco Componente de revestimento 3,3 mg
Citrato de trietila Componente de revestimento 0,95 mg
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Tabela 7 [00114] Forma de dosagem de liberação retardada (7-10 horas)
Componente Função Quantidade por Comprimido
COMPRIMIDO 3 (Liberação retardada de 7-10 horas):
Memantina Agente ativo 12,5 mg
Galantamina HBr Agente ativo 5,125 mg
Fosfato dicálcico dihidratado Diluente 26,6 mg
Celulose microcristalina Diluente 26,6 mg
Amido glicolato de sódio Agente de desintegração 1,2 mg
Estearato de Magnésio Lubrificante 0,6 mg
Eudragit RS30D Liberação retardada 6,5 mg
Talco Componente de revestimento 4,4 mg
Citrato de trietila Componente de revestimento 1,27 mg
[00115] Os comprimidos são preparados através da granulação úmida das partículas de fármaco individuais e outros componentes de cerne como pode ser feito utilizando um granulador em leito fluidizado ou são preparados através da compressão direta da mistura dos componentes. O comprimido 1 (Tabela 5) é uma forma de dosagem de liberação imediata, que libera os agentes ativos dentro de 1-2 horas após a administração. Não contém memantina para evitar os efeitos da dC/dT das formas de dosagem atuais. Os comprimidos 2 (Tabela 6) e 3 (Tabela 7) são revestidos com o material de revestimento de liberação retardada como pode ser realizado utilizando técnicas de revestimento convencionais tal como o revestimento por spray ou similar. Os componentes específicos listados nas tabelas anteriores podem ser substituídos por outros componentes funcionalmente equivalentes, por
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50/60 exemplo, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, recheios, revestimentos e similares.
[00116] A administração oral da cápsula a um paciente resultará em um perfil de liberação que possui três pulsos, com a liberação inicial da galantamina do primeiro comprimido sendo substancialmente imediata, a liberação da memantina e da galantamina do segundo comprimido ocorrendo 3-5 horas após a administração e a liberação da memantina e da galantamina do terceiro comprimido ocorrendo 7-10 horas após a administração.
Exemplo 5: Péletes contendo memantina ou donepezil [00117] Os péletes contendo Memantina HCl (ou Donepezil HCl) foram preparadas amassando-se no estado úmido. A Memantina HCl (ou Donepezil HCl) foi pesada e peneirada através de uma tela No 20 em uma cuba de uma misturadora planetária de baixo cisalhamento. Foi pesada a celulose microcristalina e adicionada a esta através da tela No 20 e mesclada com a Memantina HCl (ou Donepezil HCl) utilizando uma espátula, então em uma misturadora planetária em baixa velocidade. O Eudragit NE 400, pesado de forma acurada foi adicionado em incrementos na mescla de pós, permitindo tempo suficiente entre as adições para distribuição completa. Para evitar o acúmulo no fundo e perder o material, o fundo era raspado periodicamente. Água purificada foi mesclada na mistura em incrementos de 10 mL (dos quais os primeiros foram utilizados para lavar o béquer contendo Eudragit NE 40D) até que uma mescla uniforme apropriada para extrusão fosse obtida. Foram preparadas bateladas experimentais com 10 até 50 mL de água. O ato de amassar no estado úmido foi seguido de extrusão, esferonização e secagem por procedimentos bem conhecidos na técnica anterior.
Tabela 8 [00118] Péletes contendo Memantina HCl
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Componente Fornecedor Porcentage m na Fórmula1 Peso sólido por batelada (gramas) Peso alvo por batelada (g) Peso real por batelada (g)
Memantin a HCl 20,0% 50,0 50,0 50,00
Eudragit NE 40D Degussa 30,0% 75,0 187,5 187,50
Celulose Microcrist alina (Avicel PH 101) FMC Corp 50,0% 125,0 125,0 125,00
Água Purificada N/A N/A 50,0 10,0
TOTAL 100,0% 250,0 N/A N/A
1 com base no sólido no produto final
Tabela 9 [00119] Péletes contendo Donepezil HCl
Componente Fornecedor Porcentagem na Fórmula1 Peso sólido por batelada (gramas) Peso alvo por batelada (g) Peso real por batelada (g)
Donepezil HCl 20,0% 40,0 40,0 39,98
Eudragit NE 40D Degussa 30,0% 60,0 150,0 150,05
Celulose Microcristalina (Avicel PH 101) FMC Corp 50,0% 100,0 100,0 100,00
Água Purificada N/A N/A 50,0 10,0
TOTAL 100,0% 200,0 N/A N/A
1 com base no sólido no produto final
Exemplo 6: Formulações de Memantina HCl/Donepezil HCl [00120] As Formulações de Liberação Contínua (SR) de Memantina
HCl (ou Donepezil HCl), rápidas e médias, foram obtidas através da
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52/60 aplicação de um subrevestimento de Opadry (2% do peso final do pélete) seguido por um revestimento funcional de Surelease (15% de dispersão preparada partindo de 25% de Surelease) sobre os péletes de 20% de Memantina HCl (ou Donepezil HCl).
[00121] As Formulações de Liberação Contínua (SR) de Memantina HCl (ou Donepezil HCl), lentas, foram obtidas através da aplicação de um subrevestimento de Opadry (10% do peso final da esfera), do revestimento funcional de Eudragit RS plastificado (35% do peso final do pélete) e trietilcitrato (plastificante, 10% do revestimento funcional) sobre os péletes de 20% de Memantina HCl (ou Donepezil HCl).
Tabela 10 [00122] Produtos de SR de Memantina
Produto Péletes de Memantina de SR (Rápida) Péletes de Memantina de SR (Média) Péletes de Memantina de SR (Lenta)
Reivindicação de Rótulo (mg de ativo/mg de péletes) 0,164 0,100
Peso da amostra (mg de péletes) Valor do Ensaio de 16 h (mg liberados) 134,6 23,41 136,2 23,44 Mescla de 40% de Rápida e 60% de Lenta 207,9 17,97 208,9 18,24
Valor do Ensaio (mg de ativo/mg de péletes) 0,174 0,172 0,0864 0,0873
Valor Médio do Ensaio (mg de ativo/mg de péletes) 0,173 0,0869
Quantidade de péletes para dose de 22,5 mg (mg) 130,0 52,0 155,4 259,0
Tabela 11 [00123] Produto de Liberação Imediata de Donepezil (IR)
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53/60
Produto Donepezil HCl IR
Reivindicação de Rótulo (mg de ativo/mg de granulação) 0,0357
Peso da amostra (mg de péletes) 140,6 143,7
Valor do Ensaio (mg liberados) 4,25 4,28
Valor do Ensaio (mg de ativo/mg de granulação) 0,0302 0,0298
Valor Médio do Ensaio (mg de ativo/mg de granulação) 0,030
Quantidade de granulação para dose de 5 mg (mg) 166,7
Tabela 12 [00124] Produto de Donepezil de SR
Produto Péletes de Donepezil HCl de SR (rápidas) Péletes de Donepezil HCl de SR (médias) Péletes de Donepezil HCl de SR (lentas)
Reivindicação de Rótulo (mg de ativo/mg de péletes) 0,180 0,166 0,156
Peso da amostra (mg de péletes) 113,8 113,9 135,6 135,5 128,8 128,3
Valor de Ensaio de 16 h (mg liberados) 20,03 20,00 23,26 23,46 19,27 19,86
Valor de Ensaio (mg de ativo/mg de péletes) 0,176 0,176 0,172 0,173 0,150 0,155
Valor Médio do Ensaio (mg de ativo/mg de péletes) 0,176 0,172 0,152
Quantidade de Péletes para dose de 5 mg (mg) 28,4 29,0 32,8
Exemplo 7: Formulação de dosagem da combinação de MemantinaDonepezil
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54/60 [00125] Várias combinações de memantina e donepezil foram preparadas através do preenchimento dos respectivos péletes em cápsulas de gelatina dura como mostrado na Tabela 13. Os péletes preparadas separadamente fornecem a flexibilidade de produzir proporções de péletes de memantina em relação ao donepezil variando de 0,1:100 até 100:0,1, mais preferencialmente de 1:100 até 100:1, mais preferencialmente de 1:10 até 10:1.
Tabela 13 [00126] Combinações de Dosagens de Memantina-Donepezil
Produto Memantina Donepezil
NPI-6170 Peso sólido/ unidade de dosagem (em mg) Formulação Peso sólido/ unidade de dosagem (em mg) Formulação
NPI-6170 130,0 SR (rápida) 166,7 IR
NPI-6270 52,0 155,4 SR (rápida) SR (lenta) 166,7 IR
NPI-6370 259,0 SR (lenta) 166,7 IR
NPI-6171 130,0 SR (rápida) 28,4 SR (rápida)
NPI-6271 52,0 155,4 SR (rápida) SR (lenta) 28,4 SR (rápida)
NPI-6371 259,0 SR (lenta) 28,4 SR (rápida)
NPI-6172 130,0 SR (rápida) 29,0 SR (média)
NPI-6272 52,0 155,4 SR (rápida) SR (lenta) 29,0 SR (média)
NPI-6372 259,0 SR (lenta) 29,0 SR (média)
NPI-6173 130,0 SR (rápida) 32,8 SR (lenta)
NPI-6273 52,0 155,4 SR (rápida) SR (lenta) 32,8 SR (lenta)
NPI-6373 259,0 SR (lenta) 32,8 SR (lenta)
SR = Liberação Contínua, IR = Liberação Imediata
Exemplo 8: Perfis de Dissolução [00127] Os perfis de dissolução das várias combinações de memantina-donepezil (como mostrado no Exemplo 7) foram obtidas
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55/60 partindo do sistema de dissolução USP II (pá) a 50 rpm, a uma temperatura de 37,0 ± 0,5°C, utilizando água como o meio (figuras 2A2C, 3A-3C, 4A-4C e 5A-5C).
[00128] Para a análise de dissolução, 10 mL das soluções de dissolução de memantina e donepezil foram diluídos com 3 mL de 0,1% de ácido fórmico. Os padrões de memantina ou de donepezil também foram preparados e diluídos com 3 mL de 0,1% de ácido fórmico. Uma alíquota de 1 mL da solução diluída ou do padrão foi transferida para um frasco de HPLC. Uma alíquota de 10 liL da solução ou do padrão foi injetada no LC/MS/MS para análise. Uma coluna de fase inversa C18 (Phenomenex, Luna 5μ, Phenyl-Hexyl 50 x 2 mm) foi utilizada para análise. A memantina e o donepezil foram separados das substâncias interferentes endógenas e subseqüentemente eluídos da coluna de HPLC por uma fase móvel de 33% de acetonitrila, 33% de metanol e 34% de ácido fórmico para quantificação de massa. Um espectrômero de massa ajustado em proporções de massa em relação à carga (m/z) de 180,51>162,70 e 380,14>288,18 foi utilizado para detectar e quantificar a memantina e o donepezil, respectivamente. Os dados foram processados e calculados por um sistema de aquisição de dados automatizado (Analyst 1.2, Applied Biosystems, Foster City, CA).
Exemplo 9: Perfis de liberação de formulações de memantina-donepezil de IR e de SR [00129] Os perfis de liberação in vivo foram obtidos utilizando o pacote de software Gastro-Plus v.4.0.2 (figuras 6A-6E, 7). Os exemplos de perfis de liberação PK de humanos são mostrados na figura 7. Os perfis de liberação e as propriedades farmacocinéticas para um produto de combinação de liberação controlada feito de acordo com os Exemplos 5-7 quando comparado com a administração de IR dos produtos atualmente comercializados são mostrados na figura 7 e na tabela na figura 8. Para a administração de IR, a dosagem oral é através
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56/60 da recomendação dos fabricantes (5 mg de memantina q.d., incrementados em uma base semanal até 5 mg BID, 10 mg de manhã e 5 mg à tarde e 10 mg de memantina b.i.d. posteriormente; 5 mg de donepezil q.d. durante duas semanas, aumentando para 10 mg de donepezil q.d. posteriormente). Para a formulação de SR NPI-6272, os
22,5 mg de memantina e 10 mg de donepezil são fornecidos em uma formulação de fornecimento oral de liberação controlada que libera os agentes ativos como mostrado na figura 4B. O produto de SR dC/dT é consideravelmente menor que a forma de IR para uma dose similar tanto para memantina quanto para donepezil. Como medido, a dC/dT para memantina a 22,5 mg é comparável com a para uma forma de dosagem de IR de 5 mg. Assim, as formulações de SR fornecem um aumento mais gradual no fármaco durante cada dose ao paciente.
[00130] Em adição a atingir o perfil de liberação desejado, esta formulação de combinação exibirá um decréscimo preferido em Cmáx/Cmédia, mesmo com uma dose maior do antagonista de NMDAr e ACheI, assim a presente invenção pode fornecer doses maiores para maior efeito terapêutico sem o aumento progressivo que poderia ser de outra maneira necessário. Além disso, a maior dosagem permite menos administração frequente dos agentes terapêuticos.
Exemplo 10: Um adesivo que fornece liberação estendida de memantina e rivastigmina [00131] Como descrito anteriormente, as formulações de liberação estendida de um antagonista de NMDAr são formuladas para administração tópica. As formulações para adesivo transdermal de memantina são preparadas como descrito, por exemplo, nas Patentes U.S. N— 6.770.295 e 6.746.689.
[00132] Para a preparação de um acrilato de fármaco-em-adesivo, 5 g de memantina e 1 g de rivastigmina são dissolvidos em 10 g de etanol e esta mistura é adicionada a 20 g de Durotak 387-2287 (National Starch
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57/60 & Chemical, U.S.A.). O gel de fármaco é revestido sobre uma membrana de reforço (Scotchpak 1012; 3M Corp., U.S.A.) utilizando um equipamento de revestimento (por exemplo, RK Print Coat Instr. Ltd, revestidor de controle do Tipo KCC 202). A espessura da camada úmida é de 400 qm. O laminado é seco durante 20 minutos à temperatura ambiente e então durante 30 minutos a 40oC. Um revestimento de liberação de poliéster é laminado sobre o gel de fármaco seco. A folha é cortada em adesivos e armazenada a 2-8oC até o uso (embalados em bolsas). A concentração de memantina nos adesivos varia entre 5,6 e 8 mg/cm2, enquanto que a de rivastigmina varia entre 1,1 e 1,6 mg/cm2. A infusão quase contínua dos componentes fornece uma proporção C mais coerente ao longo do tempo maximizando os efeitos aditivos ou sinérgicos das combinações da presente invenção para atingir os efeitos terapêuticos ótimos.
Exemplo 11: Estudo de segurança de várias doses em pacientes com Alzheimer com uma combinação de memantina de liberação estendida, donepezil de liberação estendida.
[00133] Um estudo para determinar a segurança e a farmacocinética de uma formulação de combinação de liberação estendida de memantina e donepezil é descrito abaixo. É esperado que os resultados do estudo avaliem a frequência e os eventos adversos assim como os parâmetros farmacocinéticos em doses mais altas.
Finalidade Para determinar a segurança e a farmacocinética de doses repetidas de fármaco.
Dosagem Com base no estudo de doses ascendentes isoladas anterior (SAD), por exemplo, 22,5 mg de memantina de SR + 4 mg de donepezil de SR, 45 mg de memantina de SR + 4 mg de donepezil de SR ou 45 mg de memantina de SR + 8 mg de donepezil de SR, QD durante 30 dias
Controles Concorrentes memantina de IR ou memantina de IR mais donepezil de IR (ambos dosados como pelos rótulos dos fabricantes)
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Rota Oral
População Alvo Homens e mulheres diagnosticados com demência do tipo Alzheimer. (Faixa de idade de 50-80?)
Estrutura 4 ramificações
Ensaio com Ocultação Pacientes submetidos ao ensaio (Patente Blindid)
Método de Distribuição dos Indivíduos Aleatório com número igual de homens e mulheres em cada grupo e distribuições iguais de idades dentro dos grupos
Tamanho Total da Amostra 24 Indivíduos 6 por ramificação de dosagem
Ponto Final da Eficiência Primária Nenhum
Eventos Adversos Monitorados pelo menos duas vezes ao dia em relação ao comportamento, efeitos cardiovasculares e gastrointestinais relatados para doses altas de memantina ou donepezil (incluindo tontura, cefaléia, confusão, constipação, hipertensão, tosse, náusea, diarréia, vômito).
Coleta de Sangue Por cânula ao longo do primeiro dia do período de estudo então 2-4 vezes ao dia durante o resto do estudo
Análise Ensaios para medir a memantina, o donepezil e potencialmente outros parâmetros fisiológicos, eventos adversos
Exemplo 12: Tratamento de pacientes com Alzheimer com uma combinação de memantina de liberação estendida, donepezil de liberação estendida.
[00134] É descrito abaixo um estudo para determinar a eficiência de duas formulações de combinação de liberação estendida de memantina e donepezil. É esperado que os resultados do estudo estabeleçam um início mais rápido da eficiência sem aumentar os efeitos adversos (confirmando a capacidade de tolerância de um regime de dosagem sem aumento progressivo da dose (isto é, a administração de doses substancialmente idênticas de memantina e de donepezil ao longo do período de dosagem)).
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Finalidade Determinar a eficiência da terapia de combinação, sem aumento progressivo das doses
Dosagens do Estudo 22,5 mg de memantina de SR + 4 mg de donepezil de SR, 45 mg de memantina de SR + 4 mg de donepezil de SR
Controles Concorrentes memantina de IR (Namenda) ou memantina de IR mais donepezil de IR (Aricept) ambos pelos rótulos de dosagem dos fabricantes (como de 2004).
Rota Oral
População Alvo Homens e mulheres diagnosticados com demência do tipo Alzheimer. (Faixa de idade 50-80)
Estrutura 4 ramificações
Locais do Estudo Multicêntrico
Ensaio com Ocultação Submetido ao Ensaio (Pacients blinding)
Método de Distribuição dos Indivíduos Aleatório com número igual de homens e mulheres em cada grupo e distribuições iguais de idades dentro dos grupos
Tamanho Total da Amostra 400 indivíduos, 100 por ramificação
Ponto Final de Eficiência Primária Melhoria de ADAS-Cog, SIBIC, HAM-D e ou índice neuropsiquiátrico em 7, 14, 21,42, 63, 84 dias.
Monitoramento da Eficiência Monitorados duas vezes por semana durante as primeiras 4 semanas, então semanalmente depois dessas.
Eventos Adversos Monitorados pelo menos duas vezes ao dia em relação ao comportamento, efeitos cardiovasculares e gastrointestinais relatados para doses altas de memantina ou donepezil (incluindo tontura, cefaléia, confusão, constipação, hipertensão, tosse, náusea, diarréia, vômito).
Coleta de Sangue Por cânula nos pontos de tempo a seguir: Dia 1: 0, 4, 8, 12 horas
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60/60
Dias 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 17, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84 pré-dose ao longo
Análise Eficiência, eventos adversos e ensaios de laboratório medindo os fármacos do estudo.
[00135] As modalidades adicionais estão dentro das reivindicações.
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Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (a) memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesma;
    (b) donezepil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a memantina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesma é fornecido em uma forma de dosagem de liberação prolongada, em que a forma de dosagem de liberação prolongada fornece um dC/dT de memantina medido durante o período de 2 horas a 4 horas após a administração, que é de menos que 50% do dC/dT para a mesma quantidade de uma forma de liberação imediata de memantina dentro do período de 0 a Tmax para a forma de liberação imediata;
    em que a composição é formulada para liberação oral;
    em que a composição compreende memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesma em uma faixa de dosagem de 10 mg a 80 mg por dia, e donezepil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma faixa de dosagem de 1 mg a 10 mg por dia;
    e em que os componentes (a) e (b) são fornecidos em uma forma de dosagem única.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma condição relacionada ao SNC.
  3. 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o donezepil ou um sal
    Petição 870200009629, de 21/01/2020, pág. 72/87
    2/2 farmaceuticamente aceitável do mesmo é fornecido em uma forma de liberação prolongada.
  4. 4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a condição relacionada ao SNC é a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson.
  5. 5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é formulada como uma cápsula.
  6. 6. Uso de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição relacionada ao SNC.
  7. 7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o donezepil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fornecido em uma forma de liberação prolongada.
  8. 8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a condição relacionada ao SNC é a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson.
  9. 9. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é formulado como uma cápsula.
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