TWI342213B - A sustained release formulation - Google Patents

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A7 B7 1342213 五、發明說明（I ) 【發明所屬之技術領域】 本發明乃有關使用拉姆提汀（lam〇trigine)之新穎治療 方法及於該等方法中使用之新穎配製物，特別是錠劑配製 物。 5【先前技術】 拉姆提汀’ 3,5-二胺基-6-(2,3-二氣苯基)-i，2,4-三畊， 揭示於US 4,602,017與EP0021121。含有拉姆提汀的產品 由 GlaxoSmithKline集團公司以商品名樂命達 (lamictaltm)於市面銷售。此等產品對於治療CNS病 10症特別有效，特別是治療癲癇、疼痛、水腫 '多發性硬化 症及包括躁鬱症在内的精神病徵兆。 拉姆提汀的多種錠劑配製物已獲准上市，例如，含有 25毫克、50毫克、1〇〇毫克、150毫克或2〇〇毫克活性成 分，供每曰投與一、二或三次之習知立即釋放型（IR)壓縮 15錠劑。對添加至含丙戊酸（valproic acid)的抗癲癇劑療程 之拉姆提汀而言，於第1與2週每隔_天25毫克，第3 及4週增加為每天25毫克時產生力價。經此初始期後， 利用每天增加劑量25至50毫克可達成每天1〇〇至4〇〇毫 克之維持劑量。拉姆提汀若係添加至不含丙戊酸之由酵素 20誘發之抗癲癎劑(EIAEDS)，則其劑量於第1及2週為每 天50毫克，其後為每天100毫克，分成兩次給藥。欲達 成每天300至500毫克分兩次給藥之維持劑量時則可每 隔1至2週每天增加劑量100毫克。彼等療程提供治療量 之拉姆提汀。 计. 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 度 尺 張 紙 本 I格 規 14 )Α 釐 公 97 2 1342213 A7 B7 五、發明說明（2) 外，W092/13527(The Wellcome Foundation Limited)敘述含有包含拉姆提汀的水可分散鍵劑與分散劑 之錠劑配製物，其中該分散劑係溶脹黏土（例如蒙脫石）， 通常存在錠劑顆粒内，以提供能於3分鐘内分散於水中之 5叙劑’及提供可通過710微米篩目之分散體。此鍵劑可視 需要被覆薄膜，於此情形下，分散時間小於5分鐘。含有 2毫克、5毫克、25毫克或100毫克活性成分，可整粒下 °燕、°且嚼或分散於少量水中之咀嚼分散錠劑也已上市。彼 等錠劑通常投與小兒科病患。 10 W096/1761 l(The Wellcome Foundation Limited)揭示 含有下列組成之醫藥組成物 a) 0.5至50重量°/。拉姆提汀； b) 15至50重量％乳糖； c) 15至50重量％澱粉； 15 d) 0.5至50重量％結晶纖維素；及 e)、5至15重量°/〇聚乙稀。比洛。定鯛； 此組成物呈自由流動粉劑形式，並具下述性質： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (i) 無粒徑大於850微米之細粒； (ii) 至少90重量％具有75至850微米之粒徑； 20 (iii)根據日本藥典（第12版）崩散試驗，細粒於30分 鐘之内崩散及 (iv)使該等細粒進行1991年第12版日本藥典之溶 解試驗’方法2時，至少90重量％拉姆提汀於30分 鐘之内溶解。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2l〇x297公爱） A7 B7 1342213 五、發明說明（3) 拉姆提汀經口投與後，迅速且完全被吸收，初越代謝 (first pass metabolism)量微不足道。其絕對生物利用率約 98%，不受食物影響。 咀嚼分散錢劑無論分散於水中投與、呕嚼吞资或整個 5 吞°热’就吸收速率與程度而§ ’均等同於拉姆提彡丁壓缩 IR錠劑。 市售可得之用於治療癲癇之其他藥物為，惟不限於， 卡巴氮平（carbamazepine，Tegretol TM)、丙丁酸(Depakote TM)、替加併（tiagabine，Gabitril YM)、樂維坦 10 (levetiracetam，Keppra TM)、加巴潘丁（gabapentin，

Neurontin TM)、與苯妥英（phenylt〇in，Dilantin TM)。市售 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可得之卡巴氮平為立即釋放型錠劑、定時釋放型錠劑 (Carbatml;延長釋放型珠粒）或滲透幫浦型錠劑丁叫如养 XR、及供經口投與之液體。市售可得之丙丁酸為立即釋 15放型錠劑與懸浮劑。在美國，丙丁酸亦呈於配製物中含 1:1丙丁酸鈉+丙丁酸之Depakote延緩釋放型（包衣）錠劑 及延長釋放型Depakote ER上市。市售可得之加巴潘丁、 替加併與樂維坦為立即釋放型錠劑。市售可得之Dilantin 係在調節釋放之’kapseal，中。 20 現行市售拉姆提汀錠劑配製物提供一抵達胃，立即釋 放活性成分之錠劑。波峰血漿濃度發生於投與藥物後14 至4.8小時之任何時間點。此等習用旋劑之缺點為血聚浪 度（藥物動力學性質(PK))具週期性，波峰發生於投與後， 波谷則發生於第二次投與藥物之前（見第^圖）。 -5- 度過用甲圏國家標準(CNS)A4規格7^0)(297公;^----- 1342213 A7 B7 五、發明說明（4 特別在用m細時，1推測波谷濃度可能導致 突破性地發作’而波峰血漿濃度可能對某些病患造成發生 -些不利後果(AE)，或者在達到波峰血賴度之前，初始 階段血漿濃度的增加率亦可能影響ae情況。 5 i到最近’拉姆提汀究竟於胃腸消化道的何處被吸收 仍為未知。新近，在進行局部吸收研究中發現，當藥物遞 送至胃與昇結腸間的消化道任何—點時，拉姆提;丁之吸收 程度均-致。無論該藥物係呈固體或呈溶液遞送，吸收程 度亦相同。 10【發明内容】 因此，於第一態樣中，本發明係包括拉姆提汀之 釋放配製物或其醫藥上可接受之衍生物。 、’’’、 本發明之進一步態樣係提供治療CNS病症之方法， 該方法包括經口投與病患治療有效量之呈持續釋放配製物 15形式之拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍生物。 ' 本發明之進一步態樣係提供治療CNS病症之方法， 該方法包括經口投與病患治療有效量之呈持續釋放配製物 形式之拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍生物，其中該拉姆 提汀或其醫藥上可接受之衍生物係於投與後大約2至 20小時’較佳為投與後6至16小時，更佳為 王15小 時’或者投與後10至14小時，被釋放。 本文所用「CNS病症」一詞包含癲癇 '疼痛、水 腫、多發性硬化症、精神分裂症及精神病狀况包括躁營 症；較佳為癲癇 '疼痛、水腫、及精神病狀况包括躁營 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 G各（21〇 x 29^"公釐） t 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1342213 五、發明說明（5 ) 症；特別疋癲癇、疼痛及躁鬱症。 本文所用「疼痛」一詞包含急性疼痛例如肌肉與骨路 酸痛、手術後疼痛及外科手術痛、慢性疼痛例如慢性炎症 痛（例如風濕性關節炎與骨關節炎）、神經病態性疼痛（例 5 如可狀范療後神經痛、三叉神經痛、交感神經持續性疼痛 及與糖尿病神經病變相關的疼痛）、與癌症相關之疼痛、 纖維肌痛症、或與偏頭痛相關之疼痛。 精神分裂症係對全世界1°/。人口造成影響之嚴重精神 病性疾病。此病症典型地於青少年晚期或二十來歲時發 10作，大約80%之病例成為終身疾病。再者，精神分裂症 與顯著的死亡率相關連，有40%病患於開始發病1〇年之 内企圖自殺。在美國，於1996年世界衛生組織-世界 銀行聯合研究（Murray and Lopez, 1996)中，此病症被列為 造成殘障的第5主因。 15 精神分裂症的臨床表現包含正性症狀例如幻覺、妄 想 '或思維障礙，或負性症狀例如冷漠、缺乏意志力、或 言語貧乏。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1950年代，初次發現氣丙畊（chlorpromazine)的效力 與作用機制後，精神分裂症的治療即依賴抗多巴胺藥物之 20使用。氯丙畊與其他所謂「典型」抗精神病藥物迄今仍常 見使用，惟由於其與運動神經副作用相關而逐漸被較新的 「非典型」抗精神病藥物例如氣氣平（clozapine, Clozaril™)、奥氮平（olanzapine, ZyprexaTM)或理思必妥 (risperidone, Risperdal™)取代。彼等較新藥物具有包括多 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） B7 五、發明說明（6) 巴胺E)2受體拮抗作用與5_HT2a受體拮抗作用之混合藥 理機制，惟儘管具有效力與相對之安全性，但是明顯比例 的病人對治療沒有反應’有反應者就整體功能與生活品質 而言’亦未能達到臨床上有意義的改善。 某些病人會伴隨精神分裂症症狀發生重度憂鬱、狂 ~、或混合型狂躁症等。精神分裂症與情緒失調之間的區 別因此有些模糊，而常使用情感性精神分裂症之診斷。治 療情感性精神分裂症典型地需要組合精神病用藥、抗憂鬱 劑、情緒穩定劑、及抗焦慮劑。目前的藥物雖然通常可控 10 制正性精神病症狀，但是卻很難治療負性症狀及情感性症 狀。 儘管歷經40年的開發，對於具有慢性衰弱障礙精神 分裂症病人的治療，仍存在明顯未令人滿意的需求。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 多發性硬化症（MS)係自體免疫性疾病’為中枢神經 15系（CNS)之漸進性疾病，其中大腦與脊髓的骨髓磷脂片被 身體自己的免疫系統所破壞。此破壞導致於底層神經纖維 留下疤痕及傷害，視受影響的大腦與脊髓部分而異，可以 多種症狀表露。脊髓傷害可能造成刺痛或麻木以及四肢沉 重及/或衰弱感。大腦傷害可能造肌肉無力、疲勞、進展 2〇不穩定、麻木、說話含糊、視力受損、暈眩等。Leandri 等（J Neurol (2000) 247:556-558)報告記述’拉姆提汀已用 於治療三叉神經痛，僅次於多發性硬化症。 本發明之進一步態樣係使用拉姆提汀或其醫藥上可接 受之衍生物治療多發性硬化症之用途。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 本發明之進一步態樣為治療多發性硬化症之方法，該 方法包括經口投與病患治療有效量之拉姆提.汀或其醫藥上 可接受之衍生物。 本發明之進一步態樣係使用拉姆提汀或其醫藥上可接 5 受之衍生物製造藥物以治療多發性硬化症之用途。 本文所用「醫藥上可接受之衍生物」_詞^指於投與 接受者（例如人類）後，能（直接或間接）提供拉姆提汀或其 活性代謝物之鹽、S旨或該等醋之鹽。較佳之鹽為無機酸鹽 例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽或有機酸鹽例如乙酸鹽、 10富馬酸鹽、經蔡甲酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽或戊:酸 鹽。 本文所用「治療」一詞包括已確立疾病之治療，亦包 括其預防。特別是相關於藥物可治療其發作或防止發生未 來發作之癲癇。 15 本文所用「持續釋放」—詞係指經口攝入拉姆提汀 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 後，從配製物到達胃及開始崩散/溶解/磨損例如2至扣 小時’較佳為6至16小時間’更佳10與15小時之間， 或者10與14小時之間，任何延伸時期内之逐漸惟持續之 釋放。此釋放可持續一段長時間，可能持續至整個小腸， 20 及至配製物到達大腸後。 本發明之進一步態樣係提供治療CNs病症之方法， 該方法包括經讀與病患糾有效量之呈持賴放配製物 形式之拉姆提汀’其巾實質上所妹吨、;了餘投與後2 至20小時，較佳為投與後6至16小時，更佳為1〇至15 本紙張尺度適用巾國S家標準(CNS)A4規格（21G X 297公楚) ------- 1342213 a? ____ B7 五、發明說明（8 ) 小時’或者投與後1〇至丨4小時，從該配製物中釋放出 來。 本發明之進一步態樣係提供拉姆提汀或其醫藥上可接 受的衍生物之持續釋放配製物，其中實質上所有拉姆提汀 5或其醫藥上可接受的衍生物係於投與後2至20小時，較 佳為投與後6至16小時，更佳為1〇至15小時，或者投 與後10至14小時，從該配製物中釋放出來。 本文所用「實質上所有」一詞意指85%以上，較佳 為90%以上。 10 此段時間内，拉姆提汀之投與係將其逐漸遞送至易被 吸收之部位，惟血清濃度提升較慢，且用藥後之波峰降 低，以緩和與用藥相關之不利情況(AE，S)，但是提供足夠 的最小血漿/血·清濃度（Cmin)，以維持效力。達成曲線下 的面積（AUC)與習知立即/迅速釋放（IR)疑劑相等（相較於 15參考產品，幾何最小平方（GLS)均值比之90%信賴區 間（CI)落於80-125%範圍内）之配製物稱為具「生物等價 性」。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或者，如果評估的點及Cmax之關連90%信賴區間相 對於IR產品，未落於80—125%界限内，而相較於IR對照 20產品，AUC保持在80-125°/。範圍内，則該持續釋放配製 物將不被食品藥物管理局（FDA)視為與該IR錠劑具生物 等價性。 配製物需適當予以調製，俾使活性物質之釋放主要在 胃、小腸及結腸中。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公楚） 1342213 A7 B7 五、發明說明（9) 於進一步態樣中，本發明係提供治療CNS病症之方 法，該方法包括經口投與病患治療有效量之呈持續釋放配 製物形式之拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍生物，其中該 拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍生物存在之量在1至500 5 毫克，較佳25至400毫克，之範圍内。 較佳為該持續釋放配製物含有選自25毫克、50毫 克、100毫克、200毫克或400毫克用量之拉姆提汀或其 醫藥上可接受之衍生物。 較佳為該持續釋放配製物係以足以維持控制該病症之 10 劑量療法投與。 較佳為該劑量療法為一天一次。 持續釋放配製物的優點為病人順從性增加。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 社會經濟因素不影響順從性：富有、受過良好教育、 及健康病人的不順從性與彼等類別以外的病人並無二致。 15 多數情形下，癲癇為終身疾病，需要一致及適當的抗癲癇 藥物（AED)血液含量，以獲得最大的控制。進一步地，一 般認為每一次發作可能增加復發的風險，使整個預後惡 化。因此，癲癇病患的首要治療目的在於維持適當的 AED量及防止接續之發作。順從規定的劑量療法對於治 20 療性血液量之維持相當重要。 癲癇病患常使用多藥物治療法。嚴重或難治的癲癇病 患常需要以二或多種AEDs —起投與，以達到適當之發作 控制。又，病人具有例如沮喪、心臟疾病或糖尿病等其他 同時發生的慢性醫療狀況為常有之事，該等疾病亦需依附 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ^42213

五、發明說明（10) 每天用藥之療法。 關於躁鬱症之治療目前建議每天一次’惟本發明配製 物提供上升較少之藥物血漿濃度，因此一般預期可對病人 提供有利效應。 5 一天一次錠劑之有效性對於涔痛症之治療具有明顯的 優點。疼痛症為持續之疾病狀態，因此持續釋放配製物將 藉於—天中取決於病人疼痛最劇烈之適當點提供Cmax而 解除痛苦。 較佳為，相對於對相同病人投與一天一次之IR劑量 10時所得之Cmax ,配製物提供減少約1〇至40%，或者減 )10 至 20%之 Cmax。 較佳為’配製物提供達到Cmax的時間（tmax)為給藥後 8至24小時’或者給藥後1〇至16小時。 較佳為，配製物提供小於個別IR給藥5〇%之至tmax 15 之增加率。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 配製物可提供，相較於對相同病人投與相同IR劑 量’至少80至125%之給藥24小時後平均最小血清濃度 (Cmin) ’或較該IR劑量高些之cmin及/或在相較於相同 IR劑量80至125%的範圍之外。 20 較佳為，配製物提供在0.15至0.45範圍内之波動指 數（Cmax-Cmin/Cave)。 目前，有些病人在投與習知IR錠劑時，經歷例如頭 暈、運動失調、複視與熱疹等CNS不利後果(AE，s)。 使用IR配製物時，AE’s的比率為例如，31至38% -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342213 A7 B7 五、發明說明（11) 有頭暈現象、10至22%有運動失調現象及24至28%有複 視現象。在不擬受限於理論下，申請人相信一些彼等不利 後果與波峰企黎含量或投與後及達到波峰血衆濃度前之企 漿濃度增加率相關。遭受熱疹與嚴重熱疹之風險可能與拉 5 姆提汀之初始劑量或劑量上升率相關，開發於產生力價期 間減少波峰量之配製物可使彼等不利後果之風險變小。 本發明之進一步態樣為治療CNS病症之方法，該方 法包括經口投與病患治療有效量之呈持續釋放配製物形式 之拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍生物，其中並達成 10 AE’s情況之減少。 較佳為，該AE’s情況之減少乃選自頭暈、運動失 調、複視或熱疹的至少一種副作用不利後果比率之減少。 較佳為，該AE’s情況之減少乃至少一種副作用不利 後果比率減少10%，較好減少20%，更好減少30%。 15 本發明之進一步態樣為減少與投與拉姆提汀或其醫藥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上可接受之衍生物相關的至少一種不利後果發生率之方 法，該方法包括經口投與病患治療有效量之呈持續釋放配 製物形式之拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍生物。 較佳為，該不利後果為頭暈、運動失調、複視或熱疹 20 之至少一者。 本發明之進一步態樣為治療癲癇之方法，該方法包括 經口投與病患治療有效量之呈持續釋放配製物形式之拉姆 提汀或其醫藥上可接受之衍生物。 本發明之進一步態樣為使用拉姆提汀或其醫藥上可接 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1342213 五、發明說明（ 党之衍生物製造持續釋放配製物以治療癲癇及減少不利後 果比率之用途。 本發明之進一步態樣為使用拉姆提汀或其醫藥上可接 受之衍生物製造持續釋放配製物以治療CNS病症之用 5 途。 本發明之進一步態樣為使用拉姆提汀或其醫藥上可接 %之衍生物利用本文所述之任何方法製造持續釋放配製物 以治療CNS病症之用途。 本發明之進一步態樣為使用拉姆提汀或其醫藥上可接 10欠之衍生物治療CNS病症之用途。 擬整個吞嚥的持續釋放配製物之劑量形式（其中劑量 形式完整性對於釋放率的控制相當重要）可方便地呈數個 (例如二、三或四個）吞嚥錠劑或膠囊而提供。於以數個分 立粒劑、珠粒或細粒達成釋放之情形下，只要該等珠粒或 15粒劑本身保持完整，此劑量型不需完整地吞傷。 持續釋放配製物之劑量形式亦可呈單一鍵劑而提供。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 曰权佳為，本發明之持續釋放配製物具有其拉姆提汀含 置之40至65%，較好45至65%，更好45至55%於3至 時間’更好於、時間溶解；及㈣拉物丁於 6與16小時之間，更好於⑺至^小時間或者 小時間溶解之試管内溶解性質。相較下，習知立即釋 拉姆提>丁錠劑於30分鐘之内溶解8〇%。溶解性質可 準溶解試料以測定，例如usp 24，厕所提供之： 溶解試驗’裝置1或2或3或4，並以下述補充條件予以

本紙張尺度適財@ ®家㉝(CNS)A4 Λ~(2Τ〇7 1342213 A7 五、發明說明（Π) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 更新：於37.0 ± 〇.5°C '使用稀鹽酸或其他適當介質 (500-3000毫升)及旋轉速度為50 - 1〇〇 rpm。 持續釋放配製物於相同用藥期間内，可提供相當於 有的立即釋放型IR錠劑之例如至少8〇%，較好至少9〇〇/ 至110%，更好約100%，惟不超過125%之呈習知（立即釋 放）配製物投與的拉姆提汀對應劑量之「曲線下面積 (AUC)值，因而使得自該持續釋放配製物之技姆提汀之。」 收達到最高量。 丨 吸 本發明劑量型之藥物動力學性質易於以人類志願者之 單一劑量生物利用性研究予以測定。拉姆提汀之血漿濃= 則可根據此項技藝中悉知且提供於文獻中之方法，容易二 以自病患取得的血液試樣予以測定。 熟習此項技藝人士將認知，治療有效之用量係取決於 病人的年齡、體重、疾病的嚴重性及其他醫療狀況。 較佳之持續釋放配製物為具功能之包衣錠劑或橢圓形 藥錠、或含蠟或聚合物、或滲透幫浦裝置或其組合之定時 釋放型錠劑或橢圓形藥錠基質。彼等亦可為包含於膠囊内 或自小藥囊或其他單一劑量粉劑裝置投與之控制釋放型珠 粒、細粒、球狀體。 代表性持續釋放配製物包含錠劑（包括吞嚥錠劑）、膠 囊、細粒或小藥囊，典型地為吞嚥錠劑，彼等可包衣或不 包衣。 本發明之進一步態樣為含有拉姆提，;丁或其醫藥上可接 受衍生物及阻止釋放賦形劑之配製物，其中該阻止釋放賦

1342213 A7 B7 五、發明說明（14) 形劑係慮及拉姆提汀或其醫藥上可接受衍生物之持續釋 放。適當的阻止釋放賦形劑包含可溶脹或不與水或水性介 質（例如胃内容物）接觸之阻止釋放聚合物；與水或水性介 質接觸後形成凝膠之聚合材料；與水或水性介質接觸時具 5 有溶脹與膠化特性之聚合材料及對pH敏感之聚合物，例 如以曱基丙烯酸共聚合物（例如Eudragit(商標）)為基底之 聚合物，例如Eudragit L(商標），其可單獨或組合增塑劑 使用。 彼等持續釋放配製物在此項技藝（例如W098/47491 10 及US 5,242,627)中常被稱為「基質配製物」，其中係將 藥物併入水合聚合物基質系統中，經由擴散或侵蝕而釋放 出來。 可或不可溶脹之阻止釋放聚合物包含，例如，交聯性 羧曱基纖維素鈉、交聯性羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、 15 高分子量羥丙基曱基纖維素、羧甲基醯胺、甲基丙醯酸 鉀-二乙烯基苯共聚物、聚曱基丙烯酸甲酯、交聯性聚乙 烯。比°各。定嗣、經乙基纖維素高分子量聚乙烯醇類等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 阻止釋放之可膠化聚合物包含曱基纖維素、羧曱基纖 維素、低分子量羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、低分 20 子量聚乙烯醇類、聚氧乙二醇類、非交聯性聚乙烯吡咯咬 酮、黃原糖膠等。 同時具有溶脹與膠化性質之阻止釋放聚合物包含中度 黏性羥丙基甲基纖維素及中度黏性聚乙烯醇類。 所用阻止釋放聚合物較佳為分子量介於5,000至 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342213 at * B7 五、發明說明（15) 95,000之間，更佳為介於10,000至50,000之間。 較佳之阻止釋放聚合物為可用等級的羥丙基曱基纖維 素或羥乙基纖維素之一者。 可用的聚合物實例包含Methocel K4M (商標）、 5 Methocel E5M (商標）、Methocel E50 (商標）、Methocel E4M (商標）、Methocel El00M (商標）、Methocel K15M (商標）、Methocel K100M (商標）與 Methocel K100LV (商 標）、POLYOX WSR N-80或其混合物。或者，可用的聚 合物實例包含Methocel Κ4Μ (商標）、Methocel Ε5 (商 10 標）、Methocel E50 (商標）、Methocel E4M (商標）、 Methocel K15M (商標）、Methocel K100LV (商標）、 POLYOX WSR N-80或其混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可併入的其他已知阻止釋放聚合物包含水膠體例如天 然或合成膠類、上文列舉以外之纖維素衍生物、碳水化合 15 物系物質例如阿拉伯膠、黃耆膠、刺槐豆膠、關華豆膠、 洋菜、果膠、鹿角菜膠、可溶性與不溶性海藻酸鹽、羧基 聚曱烯、酪蛋白、玉米蛋白等，及蛋白質性物質例如明 膠。 較佳為，阻止釋放聚合物為Methocel E4M Grade、 20 POLYOX WSR N-80、Methocel K100LV。 持續釋放配製物亦可包含稀釋劑/壓縮助劑例如乳 糖、微晶纖維素、磷酸二鈣、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇； 澱粉、及潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉及硬脂 酸。持續釋放配製物可進一步包含崩解劑例如交聯性聚乙 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342213 A7 B7 五、發明說明（16) 烯吡咯啶酮（CLPVP)與澱粉乙醇酸鈉；黏合劑例如聚乙稀 吡咯啶酮；流動助劑例如二氧化矽或滑石粉。典型地，持 續釋放配製物可含有約2.5至80重量％拉姆提汀；0至 70重量％稀釋劑/壓縮助劑及0.1至2.5重量％潤滑劑。較 5 佳為，阻止釋放賦形劑為阻止釋放聚合物。 較佳為，阻止釋放聚合物存在量為10至70重量％聚 合物之範圍内。 較佳為，持續釋放配製物含有2.5至80重量％拉姆 提汀或其醫藥上可接受之衍生物。 10 較佳為，持續釋放配製物含有： a) 2.5至80重量％拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍 生物； b) 10至70重量％阻止釋放聚合物； c) 0至70重量％稀釋劑； 15 d) 0至20重量％壓縮助劑；及 e) 0.1至2.5重量％潤滑劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一較佳具體實例中，持續釋放配製物含有： a) 2.5至80重量％拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍 生物； 20 b) 17.5至70重量°/。阻止釋放聚合物； c) 0至60重量％稀釋劑； d) 0至20重量％壓縮助劑；及 e) 0.1至2.5重量°/。潤滑劑。 於一較佳具體實例中，持續釋放配製物不含壓縮助 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342213 ：； 五、發明說明（17) 劑。 較佳為，持續釋放配製物含有： a) 8.3至50重量％拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍 生物； 5 b) 17.5至66.3重量％阻止釋放聚合物； c) 25至60重量％稀釋劑；及 d) 0.1至0.4重量％潤滑劑。 更佳為，持續釋放配製物含有： a) 8.3至50重量％拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍 10 生物； b) 17.5 至 66·3 重量0/〇 Methocel E4MP、CR Grade、 POLYOX WSRN-80 或 Methocel K100LV 或其混合 物； c) 25至60重量％乳糖；及 15 d) 0.1至0.4重量％硬脂酸鎂。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之進一步態樣為一種裝置，例如錠劑或珠粒， 其包含拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍生物及該裝置一或 多個外表面上之阻止釋放塗層。習知立即釋放壓縮錠劑可 至少部分被覆阻止釋放塗層，或者，使用醫藥上可接受之 20 珠粒，其中併入拉姆提汀，接著使珠粒至少部分被覆阻止 釋放塗層。使用珠粒由於可測定劑量以適應病患需求，因 此讓給藥療程更具彈性。 阻止釋放塗層可為薄膜塗層，其可經壓縮或喷霧乾 燥，及具有半滲透障壁之作用，因而容許利用水不溶性聚 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342213 at

五、發明說明（18) 合物或部分水溶性聚合物擴散控制藥物釋放。或者，薄膜 塗層可控制溶解速率。此等薄膜塗層可，例如，由實質上 或完全不能料水或水性介冑、或於水或水性介f或生物 液體中慢慢侵m/或與水或水性介質或生物液體接觸時 5會溶脹之聚合物所組成。此薄臈宜保持彼等性質至少至活 性物質内容物完全或實質上完全轉移至周遭介質為止。此 等包膜錠劑稱為功能性包臈錠劑。 用於薄膜塗層之適當聚合物包含丙烯酸酯類、曱基丙 烯酸酯類、丙烯酸或其酯之共聚物、纖維素與其衍生物例 ίο如乙基纖維素類、纖維素乙酸丙酸酯、聚乙烯類及聚乙烯 醇等。含有與水或水性介質接觸時會溶脹的聚合物之薄膜 塗層可能溶脹至溶脹層形成相當大的溶脹體的程度，其大 小將延緩其自胃立即釋出至小腸中。薄膜塗層本身可能含 有拉姆提汀，例如’薄膜塗層可為緩慢或延緩釋放層。薄 15 膜塗層可典型地具有2微米至1〇微米之個別厚度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相當不能透水之用於薄膜塗層之適當聚合物包含羥丙 基曱基纖維素聚合物例如上述Methocel(商標）系列聚合 物，例如 Methocel K100M、Methocel K15M ; Eudragit(商 標）聚合物、Aquacoat(商標），其係單獨或組合使用，或視 20 需要與Ethocel(商標）聚合物組合《或者，更佳為將薄膜 塗層壓縮。較佳之聚合物為SURELEASE(商標），一種水 性乙基纖維素分散物（E-7-19010)，可自COLORCON (Berwind Pharmaceuticals Services Inc.之部門）獲得。此 外，可使用SURELEASE聚合物或其他適當部分滲透性 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） B7 五、發明說明（19) 聚合物與造孔劑例如〇PADRY(商標）clear (YS-2-7013)(亦 可自COLORCON獲得）之混合物。可使用之用量範圍為 於錠劑上被覆3至5重量％塗層。 其他具體實例具有50至80重量。/。SURELEASE聚合 5物之薄膜塗層及50至20重量。/oQpadRY之薄膜塗層 增塑劑例如氫化之蓖麻油可與聚合物組合。薄膜塗層 亦可包含習知黏合劑、填充劑、潤滑劑、著色劑例如氧化 鐵或有機染料及壓縮助劑等例如p〇lyVid〇n K30(商標）、 硬脂酸鎂、與二氧化矽，例如Syl〇id 244(商標）。 10 本發明之進一步態樣為拉姆提汀或其醫藥上可接受之 衍生物之持續釋放配製物，其中拉姆提汀或其醫藥上可接 受衍生物之釋放有兩個相，第一相之釋放率與第二相之釋 放率不同。較佳為’第-相之釋放率比第二相之釋放率緩 慢。最佳為’於第-相中，拉姆提汀或其醫藥上可接受衍 15生物在食道與胃中之釋放小於15%，而於第二相中，拉 姆提汀或其醫藥上可接受衍生物釋放之增加率較第 高。 ，w 口 ^---ίμ项丨日j，乐二 2至20小時，較佳2至16小時，更佳2至15小時 以察知的是’每-病患胃腸消化時間不同，因此2如 病患族群之平均值。 較佳為，於第—相中，拉姆提;丁或 生物之釋故小於W〇/0。 接」 本發明之此態樣特別有利，因為拉姆提;丁在胃中^ 20 1342213 A7 B7 五、發明說明（20 ) 放減少了-相較於胃腸消化道下部區域，拉姆提汀在胃中 的溶解度較高。其可於活體内產生血漿拉姆提汀濃度實質 上之線性增加。 本發明之進一步態樣為包含下述組成之持續釋放配製 5 物： 1) 含有拉姆提汀或其醫藥上可接受衍生物之核心； 2) 覆蓋於該核心之外塗層，該外塗層的厚度經調 適，俾使周遭流體實際上不能滲入，且拉姆提汀或其醫藥 上可接受之衍生物實際上不能滲出；及 10 3)該外塗層含有自塗層外側延伸、實質上完全通過 該塗層惟未穿過該核心、容許拉姆提汀或其醫藥上可接受 衍生物從核心釋放至周遭流體中之一或多個小孔，該等小 孔具有該配製物表面面積之約10至約60%之面積或合併 面積，其中拉姆提汀或其醫藥上可接受衍生物之釋放實質 15 上係經由該小孔。 或者包含下述組成之持續釋放配製物： 1) 含有拉姆提汀或其醫藥上可接受衍生物之核心； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2) 覆蓋於該核心之外塗層，該外塗層的厚度經調 適，俾使於配給藥物期間，周遭流體不能或實質上不能滲 20 入，或滲出拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍生物；及 3) 該外塗層含有自塗層外側延伸、實質上完全通過 該塗層惟未穿過該核心、容許拉姆提汀或其醫藥上可接受 衍生物自核心釋放之一或多個小孔，該等小孔具有該裝置 表面面積之約10至約60%之面積或合併面積，釋放拉姆 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

五、發明說明（21) 1342213 提>丁或其醫藥上可接受衍生物之速率限制步驟實質上為經 由在溶液或懸浮液中拉姆提汀或其醫藥上可接受衍生物之 —或多個溶解、擴散或侵蝕，通過該等小孔釋出拉姆提汀 或其醫藥上可接受之衍生物；該阻止釋放賦形劑係增進或 5阻礙拉姆提汀或其醫藥上可接受衍生物之釋放，取決於拉 姆提、;丁或其醫藥上可接受衍生物在周遭流體中之溶解性及 /或有效溶解性。 此等持續釋放裝置見述於US 5004614，其全部内容 併入本文，稱其為「0丨€冗01^1^裝置」。 10 較佳為，核心進一步包含阻止釋放賦形劑；更佳為， 阻止釋放賦形劑係上述用於基質配製物者。 再者，外塗層可於投與後0.3至5小時或當周圍pH 超過5(較佳為超過5.5)時溶解。 更佳為，核心進一步包含阻止釋放賦形劑及外塗層於 ^ 投與後0.3至5小時或當周圍pH超過5(較佳為超過5.5) 時溶解。 較佳為，該等配製物係由如上述之基質核心及含有一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或多個小孔之外塗層組成。 較佳為，阻止釋放賦形劑係上述用於基質配製物者。 20 較佳為，外塗層的厚度在〇.〇5毫米至0.30毫米，較 佳為0.10毫米至0.20毫米之範圍内。 較佳為，外塗層包含一或兩個小孔。 較佳為，外塗層係選自包括乙基纖維素、丙烯酸酯聚 合物、聚醯胺類、聚甲基丙烯酸酯類、蠟類、聚酸酐類、 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1342213 at B7 五、發明說明（22 ) 聚乙交酯類、polyactides、聚丁酸酯類、聚戊酸酯類、聚 己内酯類、天然油、聚二曱基矽氧烷、交聯性或非交聯性 羧曱基纖維素鈉澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素醚類、纖 維素乙酸酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、蟲膠、玉米澱粉、經 5 丙基甲基纖維素酞酸酯、曱基丙烯酸聚合物或共聚物、上 述一或多種等之組群。 較佳為，配製物含有2.5至80重量％拉姆提汀或其 醫藥上可接受之衍生物。 於一較佳具體實例中，持續釋放配製物包含具下述組 10 成之核心. a) 2.5至80重量％拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍 生物； b) 17.5至70重量％阻止釋放聚合物； c) 0至60重量％稀釋劑； 15 d) 0至20重量％壓縮助劑；與 e) 0.1至2.5重量％潤滑劑及 含下述組成之外塗層： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f) 0.05毫米至0.30毫米聚合物。 於一較佳具體實例中，持續釋放配製物不含壓縮助 20 劑。 於一更佳具體實例中，持續釋放配製物包含具下述組 成之核心. a) 5至66重量％拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍生 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342213 A7 _B7 % 五、發明說明（23 ) b) 17.5至66.3重量％阻止釋放聚合物； c) 0至60重量％稀釋劑；與 d) 0.1至0.4重量％潤滑劑； 及含下述組成之外塗層： 5 f) 0.05毫米至0.30毫米聚合物。 較佳為，阻止釋放聚合物為HPMC聚合物，更佳 為’其係選自 Methocel E4M、CR Grade、POLYOX WSRN-80 或 Methocel K100LV、或其混合物。 較佳為，外塗層聚合物係甲基丙烯酸共聚物，更佳為 10 Eudragit。 較佳為，拉姆提汀或其醫藥上可接受衍生物存在之量 為5至55%。 更佳為，持續釋放配製物包含具下述組成之核心： a) 5至55重量％拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍生 15 物； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 17.5 至 66.3 重量Methocel E4MP、CR Grade、 POLYOX WSRN-80 或 Methocel K100LV 或其混合 物； c) 25至60重量％乳糖；與 20 d) 0.1至0.4重量％硬脂酸鎂； 及含下述組成之外塗層： e) 0.〇5 毫米至 〇·3〇 毫米 Eudragit L30。 「周遭流體」意指存在或模擬病人的胃腸消化道溶解 性質之流體。 -25-

1342213 ：； 五、發明說明（24 ) 「配給藥物期間」意指自投與開始至終止釋放拉姆提 汀或其醫藥上可接受衍生物，例如0至20小時，較佳0 至16小時，更佳0至15小時或者0至〖4小時。 於本文中使用「實質上不能滲透」時，係意指很少 5 或無拉姆提汀或其醫藥上可接受之衍生物容許通過塗層滲 出，亦即少於5%以下，較佳為少於2%，又更佳為少於 1% ;或很少或無周槽流體容許通過塗層滲入，例如少於 5%以下，較佳為少於2%，又更佳為少於1%。 本文所用「小孔」一詞意指外塗層之孔隙，例如錠劑 10 外塗層之孔穴，例如包括明顯較塗層其他地方薄些之部分 外塗層表面。 本文所用「釋放」一詞意指，拉姆提汀或其醫藥上可 接受之衍生物例如利用溶解、擴散、滲透或侵蝕自配製物 釋入周遭流體中。 15 如上述之基質錠劑可為壓縮或噴霧被覆聚合物的水性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶液以產生薄膜塗層。被覆可以熟習此項技藝人士已知之 任何標準被覆機器進行，例如Vector™機器。然後於錠 劑薄膜塗層鑽出小孔，小孔的產生可自先前已被覆的錠劑 表面移除特定部分之薄膜塗層。 20 典型地，移除的表面面積在0.1%至50%之間，較佳 為15-20%左右。小孔可利用機械鑽孔、超音波切割或雷 射，以機械鑽孔為佳。 小孔可為任何形狀，例如印形、圓形、方形或如文字 形狀，例如公司標誌·，以圓形為佳。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 丄 小孔大小取決於鍵劑大小，惟例如對9“毫練 劑而S ’可為0.1至6-7臺伞 若鍵劑具有-個以上t孔^佳為4至Μ毫米^ ia n m ^ 4 】孔時，該等小孔可位於錠劑之 相同或不同表面，較佳為於相對表面。 小孔可位於㈣|表面之_心，或不在中心。 鍵劑可為圓形、印形、橢圓'或膠囊形狀，淺至深凸 面。較佳為，㈣係圓形切形，標準凸面。 本發月之it纟㊆樣為含有拉姆提汀或其醫藥上可接 受衍生物及滲透劑之配製物，其上被覆著含有至少一個孔 洞之透水㈤#f·生成分係經由透水膜中的孔洞自鍵劑 「泵」出。其他藥物之渗透幫浦配製物實例見述於 W095/29665。 本發明進-步特別之態樣為供持續釋放拉姆提〉丁或盆 醫藥上可接受衍生物之系統，該系統包括⑷含有有效量 活性物質及具有界定幾何形式之沉_心，及(b)施加於 該沉殿核心之支撑座；其中該L心Μ含有活性物 質，與選自包括⑴與水或水性液體接觸時會溶脹之聚合 材質及可膠化聚合材質，其中該可溶服聚合材質對該可膠 化聚合材質之比率在1:9至9:1之範圍内，及(2)同時且有 溶脹與膠化性質之單-聚合材質之至少一員，其中該支揮 座為施加於該沉澱核心、俾使部分地覆蓋沉澱核心表面、 跟儿澱核心水合產生的變化、及於水性流體中緩緩溶解 及/或緩緩膠化之彈性支撐體。 此專糸統可稱為「procise技術」。 -27-

KiT度適用？iTii標準(CNS)A4 規格-------

1342213 A7 B7 五、發明說明C26> 支撐座可含有聚合物例如羥丙基甲基纖維素、増塑劑 例如甘油酯、黏合劑例如聚乙烯吡咯啶酮、親水劑例如乳 糖與矽石、及/或疏水劑例如硬脂酸鎂與甘油酯類。聚合 物典型地組成支撐座之30至90重量％，例如約35至 5 40%;·增塑劑可能組成支撐座之至少2重量％，例如約15 至20%;黏合劑、親水劑與疏水劑典型地合計多達支撐 座之約50重量％，例如約40至50%。 本發明之錠劑配製物可含蠟或類似之水不溶性材質， 以形成基質。此等錠劑可利用以蠟材質摻合藥物與任何稀 10釋劑材質成為微粒形式而形成。適當蠟材質之實例為鯨蠟 醇、硬脂醇、棕櫚醯醇、油醇及巴西棕櫊蠟。接著將所得 摻合物以習知錠劑製造技術壓縮成錠。製造彼等錠劑之替 代方法係以適當揮發性成粒流體（水、乙醇、異丙醇)使藥 物與稀釋劑材質粒化，乾燥該等細粒，然後以熔融的蠟材 15質予以包覆。接著使用習知錠劑製造技術將所得細粒壓縮 成錠。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 細粒系錠劑亦可藉於藥物與一種常見稀釋劑之摻合物 上喷霧含一種甲基丙烯酸酯系稀釋控制劑（Eudragit-商標） 之溶液或懸浮液予以製造。適當Eudragit之實例為 20 NE30D，L，s.。然後乾燥此方法中形成之細粒，使用習知 錠劑製造技術壓縮成錠。 本發明之錠劑配製物可以被覆層整個或部分被覆，該 塗層可為防止水分進入或傷害錠劑之保護層。此保護層本 身可含活性材質内容物，及可，例如，為與水或水性介質 -28- 本紙張尺度_巾關“準(CNS)A4規格_(21Q χ 297公楚） Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1342213 五、發明說明（27 ) 接觸時立即崩散之立即釋放層。較佳之保護層材質為經丙 基甲基纖維素與聚乙二酵，以二氧化鈦作為不透明劑’例 如 W0 95/28927(SmithKlineBeecham)中所述者。 至於活性材質内容物，本發明錠劑中亦可包含PH修 5 飾劑，例如pH緩衝劑。適當緩衝劑為構酸氫妈。 若存在保護層，典型地可利用潮濕粒化技術或利用乾 燥粒化技術例如輥筒緊壓法予以製造。通常，係使保護層 材質’例如Methocel(商標）懸浮於溶劑例如含粒化酸（例 如Ethocel或Polyvidon K-30(商標）)之乙醇中，隨後予以 10 混合、過篩及粒化。典型地，可形成第一層，接著於其上 澱積障壁層（例如利用壓縮、喷霧或浸潰技術），然後形成 第二層’俾使障壁層夾於第一與第二層之間。此外，或替 代地，可於錠劑一或多個終表面上形成第一與第二層，接 著形成障壁層（例如利用壓縮、噴霧或浸潰技術）。 15 根據本發明之咀嚼錠劑典型地含有由單獨或組合例如 甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖、木糖醇、麥 芽糖醇、嚴糖、或半乳糖形成之可吸嚼基底。㈣錠劑亦 可進一步含有賦形劑例如崩解劑、潤滑劑、甜味劑、著色 劑及調味劑。該等進-步之賦形劑合計較佳構成鍵劑之3 20 士10重量％，更佳4至8重量％，又更佳4至7重量％。 ^解劑存在之量可為錠劑之重量％，更佳重 更佳1至2重里％。代表性崩解劑包含交聯性聚 乙稀料咬酮、殿粉乙醇酸鈉、搬粉例如玉米激粉與米殿 粉、交聯性缓甲基纖維素與纖維素產物例如微晶纖維素、 -29- 本紙張尺度適用中國國家標^^ii(210x29R^--___ 11

1342213 A7 B7 五、發明說明（28 ) 微細纖維素、低取代之羥丙基纖維素，單獨或摻合使用。 崩解劑較佳為交聯性聚乙烯π比p各咬酮。潤滑劑存在之量可 為錠劑之0.25至2.0重量％，較佳為0.5至1.2重量％。 較佳之潤滑劑包含硬脂酸鎮。甜味劑較佳為例如糖精納或 5 阿斯巴甜之人工甜味劑，以阿斯巴甜為佳，其存在量可為 錠劑之0.5至1.5重量％。本發明錠劑較好實質上不含糖 (蔗糖）。較佳之調味劑包含天然或合成之水果香料，例如 薄荷、櫻桃與香蕉，或其混合物。 根據本發明之單一劑量小藥囊除了藥物外，含有典型 10 地涵蓋於小藥囊配製物中之賦形劑，如甜味劑（例如阿斯 巴甜）、調味劑（例如水果香料）、視需要之懸浮劑（例如黃 耆膠）、以及作為乾燥劑用之矽膠。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明之膠囊除了藥物外，含有典型地涵蓋於膠 囊中之賦形劑，例如澱粉、乳糖、微晶纖維素、乙基纖維 15 素、硬脂酸鎂。較佳為，膠囊係以例如HPMC或明膠 /PEG組合物之材料製備，其中較好含有珠粒或細粒。彼 等珠粒或細粒係由濃度介於5%與95%間，較佳20至 80%，最佳50至80%之藥物組成。使藥物與適當粒化助 劑例如微晶纖維素、乳糖混合，及使用適當粒化流體例如 20 水、乙醇及/異丙醇予以粒化。強迫潮濕細粒通過直徑0.5 毫米至3毫米之小孔，接著使用快速紡絲盤予以球狀體化 成為分離之微粒。然後乾燥該等球體微粒，以含有例如乙 基纖維素、對pH敏感或不敏感之甲基丙烯酸共聚物及其 衍生物之控制釋放薄膜塗層予以被覆。將被覆過的微粒裝 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342213 at B7 五、發明說明（29 ) 填於適當膠囊殼中。 較佳為，將本發明諸單位劑量型包裝於抑制大氣水分 進入之容器中，例如此項技藝中習知之套蓋包裝、密閉瓶 或乾燥囊包中。較佳的瓶子包含HDPE瓶。 5 適於併入拉姆提汀或其其他適當衍生物之其他持續釋 放配製物見述於：

Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No. 177. Ed. J.C. Johnson. Noyes Data Corporation 1980 ； 10 Controlled Drug Delivery, Fundamentals and

Applications, 2nd Edition. Eds. J.R. Robinson, V.H.L. Lee. Mercel Dekkes Inc. New York 1987。 適於併入拉姆提汀或其其他適當衍生物之其他延緩釋 放配製物實例見述於： 15 Remington’s Pharmaceutical Science 16th Edition,

Mack Publishing Company 1980, Ed. A. Osol o 經滇部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之進一步態樣為附加地含有選自卡巴氮平、丙 丁酸、替加併、加巴潘丁、苯妥英、丁胺苯丙酮或帕羅西 汀(paroxetine)HCl的第二活性成分之持續釋放配製物。 20 較佳為，拉姆提汀與第二活性成分二者均以持續釋放 之方式投與。或者’配製物含有2相’第一相為含有拉姆 提汀之持續釋放相，第二相為含有第二活性成分之立即釋 放相。 本發明之進一步態樣為拉姆提汀或其醫藥上可接受衍 -31- 1342213 A7 . B7 五、發明說明（30 ) 生物之持續釋放配製物，其具有實質上與第3、4或5圖 所示溶解性質類似之試管内溶解性質。 本發明亦有關就吸收速率與程度而言，與本發明配製 物具生物等價性之配製物，例如由美國食品藥物管理局所 5 界定並於所謂 ”〇range Book”（Approved Drug pr〇(iucts with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services，19th edn，1999)中詳述者。 本說明書中引用的所有文獻與參考案，包含惟不限於 專利案與專利申請案，猶如各個文獻或參考案具體說明及 10 個別指示擬併入本文供參考如同本文所敘述般，其完整内 容均併入本文以資參考。本申請案主張優先權之任何專利 申請案，與前述文獻與參考案所述同樣地，其完整内容均 併入本文以資參考。 【實施方式】 15 實例1-基質配製物 實例la)具有35%聚合物之基質錠劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (聚合物為 Methocel E4MP CR、Methocel K100 LV 或 Polyox WSR N-80) 成分 用量 (毫克/键） 用量 (%w/w) 拉姆提汀 150 30.0 乳糖（Fast-Flo) 35 7.0 微晶纖維素 138 27.6 聚合物 175 35.0 硬脂酸鎂 2 0.4 總錠劑重 500 100 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐） 1342213 A7 B7 五、發明說明（31) 大量製法 首先，於大塑容器中稱取下述數量之諸成分： 成分 數量（克） 拉姆提汀 450.0 乳糖（Fast-Flo) 105.0 微晶纖維素 414.0 聚合物 525.0 硬脂酸鎂 6.0 接著，使用備有 20篩目（850微米）或同等網篩之

Russel-SIV過篩，並放置於不銹鋼摻合容器中。 5 以適當摻合器，例如Matcon-Buls bin-型摻合器、V- 摻合器或對等物使拉姆提汀、乳糖、微晶纖維素與聚合物 摻合15分鐘。添加硬脂酸鎂於此混合物中，持續摻合大 約2分鐘。 使用適當的旋轉式錠劑壓製機，典型地為Fette 2090 10 或對等物，壓縮該潤滑摻合物。整個壓縮過程期間，於適 當時段進行錠劑重量與硬度之製程控制，如果需要則對錠 劑壓製劑進行調整。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例lb)具有25%聚合物之基質錠劑 (聚合物為 Methocel E4MP CR、Methocel K100 LV 或 15 Polyox WSR N-80) 成分 用量 (毫克/鍵） 用量 (%w/w) 拉姆提汀 150 30.0 乳糖（Fast-Flo) 85 17.0 微晶纖維素 138 27.6 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342213 at B7 五、發明說明（32) 聚合物 125 25 0 硬脂酸鎂 2 0 4 總錠劑重 500 100 大量製法 首先，於大型容器中稱取下述數量之諸成分： 數量（克) ~450.0 255.0 414.0 375.0 6.0 成分_ 拉姆提汀 乳糖（Fast-Flo) 微晶纖維素 聚合物 硬脂酸鎂 接著，使用備有20篩目（850微米）或同等網篩之 Russel-SIV過篩，並放置於不銹鋼摻合容器中。 5 以適當摻合器’例如Matcon-Buls bin-型摻合器、γ_ 摻合器或對等物使拉姆提汀、乳糖、微晶纖維素與聚合物 摻合15分鐘。接著添加硬脂酸鎂於此混合物中，持續摻 合大約2分鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用適當的旋轉式錠劑壓製機，典型地為Fette 2090 10或對等物，壓縮該潤滑摻合物。整個壓縮過程期間，於適 當時段進行錠劑重量與硬度之製程控制，如果需要則對錠 劑壓製劑進行調整。 實例lc)具有15%聚合物之基質錠劑 (I 合物為 Methocel E4MP CR、Methocel K100 LV 或 15 Polyox WSR N-80) —成各~~ I 用量 丨用量 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1342213 五、發明說明（33 (毫克/錠） --— 拉姆提汀 150 乳糖（Fast-Flo) 35 微晶纖維素 238 — 聚合物 75 — 硬脂酸鎂 2 總錠劑重 500 —

大量製法 拉姆提汀 乳糖（Fast-Flo) 微晶纖維素 聚合物 硬脂酸鎂 首先，於大型容器中稱取下述數量之諸成分： 成分 _數量（克) 450.0 105.0 714.0 225.0 6.0 之 V- 物 接著’使用備有20篩目（850微米）或同等網筛 Russel-SIV過篩，並放置於不銹鋼摻合容器中。 以適當摻合器，例如Matcon-Buls bin-型捧合器 摻合或對等物使拉姆提汀、乳糖、微晶纖維素與聚合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 播合15分鐘。接著添加硬脂酸鎂於此混合物中，持續播 合大約2分鐘。 使用適當的旋轉式錠劑壓製機，典型地為Fette 2090 或對等物，壓縮該潤滑摻合物。整個壓縮過程期間，於適 當時段進行錠劑重量與硬度之製程控制，如果需要則對錠 劑壓製劑進行調整。 實例2a :基質配製物 本纸張尺度賴巾關 -35- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1342213 at B7 五、發明說明（34 ) 強度 25毫克 50毫 克 100毫克 200毫克 賦形劑 緩慢 快速 緩慢 快速 緩慢 快速 緩慢 快速 拉姆提汀 25毫克 25毫克 50毫克 50毫克 100毫克 100毫克 200毫克 200毫克 (12.5%) (12.5%) (25%) (25%) (33.3%) (33.3%) (50%) (50%) E4M 55.75 20% 30% 10% 25% 2.5% 15% 5% K100LV 9.75 20% 20% 25% 10% 25% 5% 15% 乳糖* qs qs qs qs qs qs qs qs 硬脂酸鎂 | 0.4% 0.4% | 0.4% 0.4% 0.4% 0.4% 0.4% 0.4% 錠劑重 (毫克） 1 300 300 1 ：325 325 350 350 400 400 *qs=達到目標錠劑重之差額質量 上表中，「緩慢」代表90%拉姆提汀於16小時内在 試管中溶解之錠劑；「快速」代表90%拉姆提汀於6小 時内溶解之錠劑。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1342213 A7 B7 五、發明說明（35 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 速π 200毫克 (50%) 1 5% 一― I 1 15% 一—1 v> cr 0.4% 400 適中 200毫克 (50%) | 8.7% | | 11.3% ] V} 0.4% 400 緩慢 200毫克 (50%) 1 15% 1 | 10% ： Vi cr 0.4% : 400 快速 100毫克 (33.3%) l16%___1 j 12% tn σ* 0.4% 300 备 100毫克 (33.3%) On y> cr 0.4% 300 緩慢 100毫克 (33.3%) 1 22% 1 I 16% | ιΛ σ* 0.4% 300 快速 50毫克 (16.7%) 20.5% I 1 14.5% 1 (Λ σ* 0.4% 300 ! 1 *&- 50毫克 (16.7%) 1 23% | 17% (Λ cr 300 ! 1 i 緩慢！ 50毫克丨 (16.7%) J [26% j I 19% Vi 0.4% ： _______J 300 1 快速 25毫克 (8.33%) J 17.5% 1 ! 12.5% (Λ α* 1 0.4% 300 夺 25毫克 (8.33%) 3 2% 1 23% I (Λ σ* 0.4% 300 |屢慢 25毫克 (8.33%) <N (Λ σ* 1 0.4% 300 ! 賦形劑 拉姆提汀 |E4M | IK100LV I 乳糖* 硬脂酸鎂 錠劑重 (毫克） 。冢鉍W 毖效€:岔二、9衾^^窜4%06<^「^革」二乘^^?珑效€:岔二、~1矣^^絜招％06彬 >十「Ψ 瓚」：蘅鉍^?跛紱-δ-^^^ε^+9Ι^^^^4%06^ν「¥ι·^」-ψ^τ 7 3

ο 準 標 家 國 國 I中 用 一適 I度 尺 張 紙 I本 « 公 97 2 X ο 1342213 A7 B7 五、發明說明（36 製法流程圖 成分 絮裎階段

設備 ^— 高努切混合器 4— 高贫切混合器 ◄— 流化床乾燥器 篩網研磨機 <— 料斗摻合器 <— 旋轉式錠劑壓製機 <— 多孔盤被覆機 封裝機 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成分 用量 (毫克/錠） 用量 (%w/w) 拉姆提汀 150 30.0 微晶纖維素 345 69.0 硬脂酸鎂 5 1.0 總錠劑重 500 100 成分 實例3 :薄膜塗層配製物 大量製法 5 首先，於大型容器中稱取下述數量之諸成分 數量（公斤） -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 37 1342213 五、發明說明 4.5 10.35 0.15 拉姆提汀 微晶纖維素 硬脂酸鎂 接著’使用備有12篩目（850微米）或同等網篩之 Russel-SIV過篩，並放置於不銹鋼摻合容器中。 以適當摻合器，例如Matcon-Buls bin-型摻合器、V-摻合器或對等物使拉姆提汀與微晶纖維素摻合15分鐘。 接著添加硬脂酸鎂於此混合物中，持續摻合大約2分鐘。 使用適當的旋轉式鍵劑壓製機，典型地為Fette 2〇9〇 或對等物，壓縮該潤滑摻合物。整個壓縮過程期間，於適 當時段進行錠劑重量與硬度之製程控制，如果需要則對錠 劑壓製劑進行調整。 10 然後使用O’Ham LabCoat II或對等之被覆機進行錠 劑之薄膜被覆。以比率為50/50(溶液八)或8〇/2〇(溶液B) 之含SUrelease與〇padry之溶液噴霧錠劑。該等水性被覆 溶液A與B如下文所述。將錠劑被覆至多達5%之理論重 量增加值。

15 被覆溶液A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 稱取 162.5 克 Surelease (E7-19060)與 162.5 克 Opadry (YS-2-7013)，並置入適當的不鋒鋼混合槽中。添加 2437.5克水，混合至均勻。於施敷期間，持續授拌。

被覆溶液B 20 稱取 260.00 克 Surelease (E7-19060)與 65.00 克

Opadry (YS-2-7013) ’並置入適當的不銹鋼混合槽中。添 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342213 A7 B7 五、發明說明（3〇 力口 1061.67克水，混合至均勻。於施敷期間，持續攪拌。 實例4 : DiffCORE錠劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

DiffCORE錠劑之配製細節，25毫克 組成 用量（毫克/键)1 快速 緩慢 核心 拉姆提汀 25 25 羥丙基曱基纖維素 (HPMC), K100LV, Prem CR USP/EP 37.8 53.55 羥丙基曱基纖維素 (HPMC), E4M, Prem CR, USP 52.2 73.95 乳糖單水合物，200篩目 NF 183.8 146.31 純水，EP/USP 硬脂酸鎂，EP/NF 1.2 1.2 外塗層 Eudragit L30 D-55 (30%w/w 溶液） 13.08 12.98 紅色氧化鐵，USP 0.15 0.278 檸檬酸三乙酯，NF 1.37 1.36 單硬脂酸甘油醋，NF 0.37 0.37 聚山梨糖醇酯80，NF 0.016 0.016 純水EP/USP 5 迅速代表釋放期間12小時；緩慢代表釋放期間15小時。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1342213 五、發明說明（39 )

DiffCORE錠劑之配製實例，200毫克

組成 用量 (毫克/狡)1 緩慢 核心 拉姆提汀 200 羥丙基曱基纖維素(HPMC), K100LV， Prem CR USP/EP 62.64 羥丙基曱基纖維素(HPMC), E4M，Prem CR, USP 45.36 乳糖單水合物，200篩目NF 90.4 ，純水，EP/USP 硬脂酸鎂，EP/NF 1.6 外塗層 --- Eudragit L30 D-55 (30%w/w 溶液） 17.3 紅色氧化鐵，USP 0.37 ##酸三乙酯，NF 1.81 單硬脂酸甘油酯，NF 0.494 聚山梨糖醇酯80，NF 0.02 純水EP/USP 如實例2所述製備錠劑核心，接著予以被覆e 被覆 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然後使用標準被覆機例如購自vector之Vect〇rTM機 5器或對等之被覆機進行錠劑之薄膜被覆。以如下述含 Eudragit 10%w/w之水性溶液噴霧錠劑。將錠劑被覆至多 達5%之理論重量增加值。 1Ρ_%被覆溶液劁靖會你丨 A部分 10 以150毫升水稀釋35〇毫升Eudragit L30 D55 3〇%溶 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ^97公^^-----~ 1342213 at , B7 五、發明說明（4〇 ) 液，添加11克檸檬酸三乙酯，將此溶液充分混合。 B部分 添加440克純水至另一容器中，加熱至大約60°C。 使用供Kalish混合物用之適當混合器（高剪切），將0.13 5 克聚山梨糖醇酯80 NF與3.0克單硬脂酸甘油酯NF併入 溶液中，添加4.0克氧化鐵，高速均質化15分鐘。 合併A部分及B部分，以純水調整最終重量至1000 克，予以混合。 鑽孔 10 使用標準鑽孔壓製機進行錠劑之機械鑽孔。將錠劑置 於錠劑支托器，小心地鑽至自鑽孔面除去薄膜塗層，然後 將鍵劑翻面，於對側進行鑽孔。之後，檢查鑽孔鍵劑之重 量差（小孔深度）、小孔邊緣品質及整個外觀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1342,213 五、發明說明（41)

Lamictal XR DiffCORR從劑繫法流程圖

*4— <4— Λ— <4— Μ— ◄— <— <4— 設借 高剪切混合器 高剪切混合器 流化床乾燥器 篩網研磨機 料斗摻合器 碇轉式錠劑壓«機 多孔盤被覆機

DmCORE鑽孔機 封裝機 實例5 技Μ提汀持婧釋对s?.釗躲你又胁由夕鹐物動力學研究： 5 經濟部智慧财產局員工消費合作社印製 10 於健康志願者之藥物動力學研究中，先行評估拉姆 >丁持續釋放配製物之活體内配置。此研究係由2個劑量 (例如’ 25毫克（細粒強度1)與200毫克（細粒強度2))及: 各劑量下的3種不同持續釋放速率所組成之不完全區集 計，以IR配製物作為對照組。每位志願者參與7種可育丨 4種。針對各配製物’於特定期間之内 願者的血液樣品以測量_提;了血清漢度， 獲付拉姆提、;T_動力學參數。同時抑各配製物的 -43- A7 1342,213 B7 五、發明說明（42 ) 全性與财受性。 實例6 拉姆提汀持續釋放配製物於人體中之藥物動力學研究： 如實例5所述，對人類志願者進行如實例2所述配製 5 物之研究。以25毫克與200毫克之緩慢、適中及快速配 製物投與人類志願者，獲得如第7圖所示之0-36小時PK 性質圖式。不同釋放速率之實例2所述錠劑產生不同的 PK性質：將不同速率之AUC值與IR錠劑進行比較，其 Cmax減少多達約30%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342213 a7 B7 五、發明說明（43 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 商品名 概述 供應商 Methocel E4M 具有28-30%曱氧基及 8.5%羥丙基取代之羥丙 基甲基纖維素，其公稱 黏度(2%水溶液）為 4,000 mPa s Dow Methocel ΚΙ5M 具有22%甲氧基及 8.1 °/〇羥丙基取代之羥丙 基甲基纖維素，其公稱 黏度（2%水溶液）為 15,000 mPa s Dow Methocel K100M 具有22%甲氧基及 8.1°/。羥丙基取代之羥丙 基甲基纖維素，其公稱 黏度（2%水溶液）為 100,000 mPa s Dow Methocel K4M 具有22%曱氧基及 8.1%羥丙基取代之羥丙 基曱基纖維素，其公稱 黏度（2%水溶液）為 4,000 mPa s Dow Methocel E5 具有29%曱氧基及 8.5%羥丙基取代之羥丙 基甲基纖維素，其公稱 黏度（2%水溶液）為5 mPa s Dow Methocel E5M 具有29%甲氧基及 8.5%羥丙基取代之羥丙 基甲基纖維素，其公稱 黏度（2%水溶液）為 5,000 mPa s Dow Methocel E50 具有29%曱氧基及 8.5%羥丙基取代之羥丙 Dow -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342213 A7 __B7 五、發明說明（44 ) 基甲基纖維素，其公稱 黏度(2%水溶液）為5〇 mPa s Methocel K100LV 低黏度有羥丙基甲基纖 維素 Dow POLYOX™ WSRN-80 尚分子量水溶性聚（環氧 乙院）聚合物。分子量為 200,000，公稱黏度(5〇/。 溶液）為55-90 cP Dow Opadry (YS-2-7013) 羥丙基甲基纖維素水性 分散體 Colorcon Surelease (E-7-19010) 水性乙基纖維素分散體 Colorcon Eudragit® L30D-55 Eudragit® RS 30D Eudragit® RL30D 甲基丙稀酸-丙炜酸乙酿 共聚物 甲基丙烯酸銨共聚物 RL= 10%四級胺 RS=5%四級胺 Rohm Pharma Rohm Pharma Aquacoat 乙基纖維素乳膠懸浮物 (FMC) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本說明書及申請專利範圍形成之申請案可為相關任何 後續申請案主張優先權之基礎。該等後續申請案之請求玎 能與本文敘述之任何特徵或特徵組合相關，其可能藉由實 例採取產品、組成物、方法或用途所有權之形式，而不對 下文之申請專利範圍構成侷限。 【圖示簡單說明】 茲參照隨附之圖式，以實例說明本發明，其中： 第1圖為母天投與兩次200毫克拉姆提汀ir鍵劑之 模擬拉姆提汀藥物動力學性質。

-46- Μ Β7 1342213 五、發明說明（45) 第2圖為三個不同批次的拉姆提汀150毫克IR錠劑 之溶解性質。 第3圖為得自實例1的基質錠劑之溶解性質。 第4圖為得自實例2的基質錠劑之溶解性質。 5 第5圖為得自實例3的薄膜塗層錠劑之溶解性質，其 中顯示被覆塗層溶液B重量增加3%與5%的旋劑之溶解 性質，於3小時後，二者平均溶解90%以上。 第6圖為得自實例4之25毫克與200毫克拉姆提汀 DiffCORE錠劑之溶解性質。 10 第7圖為得自實例2的各種25毫克與200毫克基質 錠劑之平均0-36小時血清PK性質。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1. 申％專利範圍 A8 B8 C8 DS 專利申請案第92120477號 ROC Patent Appln. No.92120477 G正後無釗線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(二） -Amended Claims in Chinese - Encl.ilH_ (民國100年3月9日送呈） (Submitted on March 9,2011) L —種持續釋放配製物，其包含： 1) 含有2.5-80重量％之拉姆提》、丁； 2) 覆蓋於該核心之外塗層，該外塗層的厚度經調適， 俾使周遭流體實際上不能滲入，且拉姆提汀或其醫 5 藥上可接受之衍生物實際上不能滲出；及 3) 該外塗層含有自塗層外側延伸、實質上完全通過該 塗層惟未穿過該核心、容許拉姆提汀或其醫藥上可 接受衍生物從核心釋放至周遭流體中之一或多個小 孔，遠專小孔具有該配製物表面面積之約1 〇至約 10 GO%之面積或合併面積，其中拉姆提汀之釋放實質 上係經由該小孔，且其中該外塗層，包含一或多種 乙基纖維素、丙烯酸酯聚合物、聚醯胺類、聚曱基 丙烯酸酯類、蠟類、聚酸酐類、聚乙交酯類、聚乳 酸酯類、聚丁酸酯類、聚戊酸酯類、聚己内酯類、 15 天然油、聚二曱基矽氧烷、交聯性或非交聯性羧曱 基纖維素納澱粉、聚乙烯°比略咬嗣、纖維素喊類、 纖維素乙酸酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、蟲膠、玉米 澱粉、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸聚合 物或共聚物，可於當周圍pH超過5時溶解。 2〇 2.如申請專利範圍第1項之持續釋放配製物，其中該核 心進一步包含阻止釋放賦形劑。 3.如申請專利範圍第1或2項之持續釋放配製物，其中 該配製物含有包含下述組成之核心： a) 2.5至80重量。/〇拉姆提;丁； t 線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製

   -4?- 丄 3

   申請專利範 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 17.5至7G重量％阻止釋放聚合物； C) 0至60重量％稀釋劑； d)〇至20重量％壓縮助劑；與 )〇.1至2.5重量％潤滑劑及 包含下述組成之外塗層： 〇 0.〇5毫米至〇 3〇毫米聚合物。 ’如申4專利範圍第1 < 2項之持續釋放配製物，其, =阻止釋放賊形劑或阻止釋放聚合物為HpMC聚^ 5·如申請專利範圍第1或2項之持續釋放配製物，其y 該外塗層包含甲基丙烯酸共聚物。 6’如申凊專利範圍第！或2項之持續釋放配製物，其方 投與人體後，與含同量拉姆提汀之立即釋放錠劑比卓 下，產生在80至125。/〇範圍之内之AUc值，及c_i 減少約30%。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342213

   (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明

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