JPS6210023A - 薬剤用包被材の水性分散液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は水性分散液の形の薬剤用包被材、これを用いて
製造された薬剤及びこれから製造された薬剤カプセルに
関する。

従来の技術 水性分散液の形の、水に不溶性でフィルム形成可能のプ
ラスチック及び、水又はアルカリ可溶性の物質を含む医
薬錠剤用被覆材は西ドイツ＠特許第１６１７３５１号明
細書から公知である。この場合胃液耐性の被覆用として
アルカリ可溶性の物質が一緒に使用され、該物質はアル
カリ環境で錠剤被覆から溶出し、その結果孔が生じ、こ
こを通って有効物質が散出する。アルカリ可溶性物質と
しては例えば脂肪酸が挙げられる。有効物質の解放は、
″錠剤がアルカリ可溶性物質を溶解するμ値の水性媒体
に入った際に、　　開始される。

上記特許明細書から被覆に、媒体のμ値とは無関係に可
溶性である巨大分子の水溶性物質例えば、ポリエチレン
グリコールを装入することも公知である。アルカリ可溶
性の巨大分子物質の使用はいまだ知られていないが、低
分子のアルカリ可溶性物質同様、これが溶解するμ値で
被覆を拡散透過性にすることは予測された。

分散されたアクリルエステルポリマーと水に不溶性のセ
ルロースエーテルとの組合せは欧州特許出願公開第５２
０７５号Ｆ！Ａ細書から公知である。これは顕著る有効
物質の解放を生ぜしめる薬剤被覆をもたらす。

西ｒイツ国特許出願公開第３１２７２５７号明細書によ
れば胃液耐性の被橿材の水性分散液被覆を得ている。

チーレ（Ｔｈ１ｅｌｅ　）及びプフレーｒル（Ｐｆｌｅ
ｇｅｌ）は「ファーマチイＪ　（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　
）、１９８１年、第８５８頁〜第８５９頁及び１９８６
年、第４３頁〜第４５頁に、僅かにカルボキシル基を含
有する疎水性アクリル−／メタクリルエステルポリマー
９８〜９９重量％及びアクリル−／メタクリル酸及びア
クリル−／メタクリル酸アルキルエステルからなる親水
性コポリマー１〜２重量％（それぞれ全ポリマー含有量
に対して）ｔ−含む水性分散液からなる錠剤被覆につい
て記載している。後者のポリマー材料の添加は確かに拡
散透過性を高めるが、アルカリ範囲での急速な有効物質
の解放はもたらさない。親水性ポリマーを２重量％より
も多く添加した場合、被覆は不安定なことが判明してい
る。透過性のβ値依存性は確認されていない。むしろ有
効物質の解放は非孔質の膜を通る拡散によってのみ起シ
、−値とはほとんど無関係である。

１　　西ドイツ国特許第２１３５０７６号明細書から、
カルボキシル基含有モノマー構成成分１０〜５５重量％
を含むポリマーの薬剤被覆分散液は公知である。この分
散液は腸上方部分の弱アルカリ媒体内において高いカル
ボキシル基含有量では迅速にまた低いカルボキシル基含
有量では緩慢に溶解する薬剤形への被覆を生じる。

これらのポリマーは硬度及び脆性が高いと同時に僅少な
延性を有する。これは例えば胃液耐性的にか又は遅延的
に被覆された顆粒をプレス加工する際に欠点として現わ
れる、すなわち被覆は裂け、有効物質は早期に胃内で放
出されることＫなる。

西ドイツ国特許第２１５７４５５号明細書からはこのポ
リマーからなる薬剤カプセルが公知である。クエン酸エ
ステルのような軟化剤を添加することによってその脆性
は、カプセルの製造充填及び操作が可能である程度に減
少されるが、延性は更に高めることが望ましかった。欧
州特許出願公告第５．５８２５号明細書によっても前記
形式の水性分散液からカプセルを製造するに際して軟化
剤を添加している。

発明が解決しようとする問題点 水性分散液から製造することのできる胃液耐性及び遅延
性薬剤包被の弾性及び延性を、従来必要とされた常用の
軟化剤の添加なしに改良することにある。

問題点を解決するための手段 カルボキシル基含有エマルジョン・ポリマーの水性分散
液の乾燥に際して生じるポリマーフィルムの引裂き強さ
く　ＤＩＮ　５３４５５によシ測定）は高い延性の、水
に不溶性でフィルム形成可能のポリマーのラテックスを
一定量加えることによって著しく高め得ることが判明し
た。同様に初めに適度に高めら匹た引裂き強さの範囲内
で重要な、引張シ強さの上昇を得ることもできる。

次に す Ａ）メタクリルｒＩＲ５０重ｔチ及びアクリル酸エチル
６７重量％からなるコポリマー及びＢ）メタクリル酸メ
チル６３重量％及びアクリル酸エチル６７重量％からな
るコポリマーのラテックス混合物から種々の混合比で製
造したフィルムにつき、・引裂き強さの測定値（破断時
の伸び：未展延状態での長さに対し）及び引張シ強さく
展延破断時の引張シカ）の測定値を示す： 混合比Ａ二Ｂ　　　引裂き強さ　引張り強さくポリマー
の乾燥重量）　　　　％　　　　Ｎ　／　Ｂ２１０：０
　　　　　　　　１４　　　１０９：１　　　　　　　
　７２　　　２２８：２　　　　　　　　９３　　　１
７７：３　　　　　　　２９０　　　　６．２０：１０
　　　　　　６００　　　　７．５フイルム形成可能の
高延性ポリマーを僅かに添加しただけで引張シ強さ及び
引裂き強さが著・　しく改良されることは予測できなか
った。胃液耐性はこの添加によっても不変である。腸液
内での有効物質の迅速又は遅い解放は必要に応じてポリ
マーＡ内のカルボキシル含有量を変えることによって、
ポリマーＢの不存在におけると同様容易に調整すること
ができる。

使用 新規の包被材分散液は、有効物質の解放が遅らされた薬
剤形、特に胃中を不変状態で通過しまたその有効物質を
腸内で初めて最終的に放出する薬剤形を、水性被覆剤分
散液を使用して製造するのに適している。この場合有効
物質の解放は包被の厚さ、ポリマーの混合比及び他の成
形成分等に応じて胃の酸性−一範囲で、完全ではあるが
多少とも浸透性のポリマ一層を介しての拡散によって開
始され、次いでｐＨ５以上でポリマーＡの溶解傾向によ
って増大する。最後にポリマーＡの大部分がフィルム帯
域から溶出すると、包被は崩解し、薬剤の内容物が解放
される。有効物質の解放量が胃内において全投与量の５
チよシも少ない場合、胃液耐性の薬剤形、又は有効物質
解放の遅延した又は遅い調剤という。遅延薬剤形を他の
体腔（例えば直腸、膣、口、鼻、耳道）或いは眼又は皮
膚に使用する場合、ポリマー包被の所望の浸透性又は崩
壊傾向はこの範囲内の環境、特に−β値及び電解質濃度
に応じて適合させることができ、必要な場合には更に緩
衝剤を一緒に使用することによって薬剤形内で安定化さ
せることもできる。

カルボキシル基含有ポリマーは水相に分散されたラテッ
クス粒子の形で存在する。この種のラテックスの製造は
西ドイツ国特許第２１３５０７３号明細書及び西ドイツ
国特許出願公開第３１３４２２２号明細書に記載されて
いる。しかしこのポリマーの分散液が単独でフィルム形
成可能である必要はない。従って低いメタクリル酸エス
テルのような硬化性コモノマーが、分散液を単独で被覆
材として使用した場合よシも、大きい割合でポリマー内
に含まれていてもよい。

カルボキシル基含有ポリマーは少なくとも、−範囲５〜
８の部分で水溶性でなければならないが、この範囲の下
方ではなお水不溶性であってもよい。水に分散可能であ
るためには、少なくともｐ）１５以下で水不溶性でなけ
ればならない。

ｐＨ８以上では一般に水溶性であるが、この特性は本発
明にとって重要ではない。あらゆる場合にラテックス粒
子Ａ及びＢの水性分散液は、カルボキシル基含有ポリマ
ーが溶解されない…値を有する。

一般にポリマーは水相でビニルモノマーのラジカル乳化
重合によって製造される。ビニルモノマーの１部、有利
には１０〜７０重量％、特に２５〜５５重量％は少なく
とも１個のカルボキシル基を含む。この種の有利などニ
ルモノマーはアクリル酸−及びメタクリル酸であるが、
マレイン酸、フマル酸、クロトン酸又はイタコン酸を使
用することもできる。−ニルモノマーの残シの部分はカ
ルボキシル基を含まず、前記のカルボン酸のエステル、
特にアルキル基中の炭素原子数が１〜８のアルキルエス
テル、アクリル−又はメタクリルニトリル、スチロール
、α−メチルスチロール、ビニルトリオール、塩化ビニ
ル、又は脂肪酸のビニルエステル例えば酢酸ビニルから
成っていてもよい。親水性化可能の中性コモノマー、例
えばアクリルアミ−、メタクリルアミド、ビニルピロリ
ドン又は、アクリル−又はメタクリル酸のヒドロキシア
ルキルエステルｔ一定量でエマルジョンポリマーの構造
に関与させることができる。これは特殊な　゛場合にの
み望まれる低い一一値ですでに被覆に特定の分散透過性
をもたらす。

カルボキシル基含有モノマーの量はその都度、４リマニ
がｐＨ５〜８の範囲内で水溶性であシまた有効物質が所
望の一一値で解放されるように計量する。ポリマーＡを
単独で検査した場合、その溶解速度はカルボキシル基含
有量に依存する。親水性コモノマーは溶解速度を早める
方向で、また疎水性コモノマーは溶解速度を遅らせる方
向で影響を及ぼす。本発明では厚さ１０〜２０μｍのフ
ィルムの形でｐＨ７，５の人工腸液内で適度の攪拌下に
最高６０分以内に溶解するポリマーを水溶性と見做す。

本発明による被覆にあっては遅延された水溶性は、崩壊
点が高いμ値方向に移動することによって達成される。

溶解速度は分子量にも関連する。分子量の平均値は一般
に５００，０００以下、有利には５０．０００〜３００
，０００の範−曲内にある。

フィルム形成可能のポリマーは同時に水に分散されたラ
テックス粒子の形で存在し、同様に有利には適当なビニ
ルモノマーのラジカル乳化重合によって得られる。フィ
ルム形成可能の水性ポリマー分散液は多数市販されてお
シ、その製造は多くの印刷物から一般に公知である。

フィルム形成可能のエマルジョンポリマーとは、水性の
薬剤被覆分散液を常用の条件下に使用した場合に該ポリ
マーが被覆された粒子に固着するフィルムを生じるポリ
マーを意味する。

一般にこの種のフィルム形成は室温ですでに生じるが、
一層高い乾燥温度を使用することもできる。フィルム形
成可能のポリマーは一般に水性ラテックスの形でＤ工Ｎ
　５３７８７による最小フィルム形成温度が６０９Ｃ以
下、有利には４０００以下であるように選択する。ポリ
マーＡ及びＢから形成されたフィルムの延性を高める本
質的な要因は、ポリマーＢが高い延性を有することであ
る。これは室温では少なくとも５０％。

有利には１００％よりも高くあるべきである。

この条件は一般に、急激な凍結温度（ＤＩＮ５３４４５
によるＴλｍａｘ値）が８０℃以下、有利には４０°Ｃ
以下である場合に満たされる。

エマルジョンポリマーは、カルボキシル基含有ポリマー
と同じビニルモノマーから構成されていてもよいが、カ
ルボキシル基含有コモノマー成分は極く僅かであるか又
はまったく存在しない。親水性コモノマーも、該ポリマ
ーが胃−腸区間の生物学的−一範囲１〜８で水に不溶性
であるような限定量でのみ重合される。ｐＨ８以上で初
めて水溶性であるという条件はこのポリマーの使用可能
性を阻止するものではない。

高い延性はポリマー構造に多量の軟性コモマーが含まれ
ることを前提とする。

これにはまずアクリル酸のアルキルエステルが属する。

これは一般にポリマーの４０〜８０重量％を構成する。

拡散錠剤に不溶性被覆を製造するための市販の薬剤被覆
分散液はこの要件を満たし、本発明の目的に特に適して
いる。

包被材はタイプＡ及びＢのラテックスを混合することに
よって有利に製造されるが、この場合双方のポリマー形
の重量部の混合割合は６０：４０以上及び９５：５以下
、有利には７０：３０〜８５：１５である。混合すべき
分散液が互いに相容性でなければならないことはもちろ
んである。例えばこれらは逆に作用する乳化剤を含んで
いてはならない、さもないとこれによシ凝固が生じる恐
れがあるからである。

混合比は被覆材の最小フィルム形成温度に影響を及ぼす
。これはポＩ）−１）、及びＢの出発ラテックスの最小
フィルム形成温度間にある。これが好ましくないほど高
い場合には、軟化剤としてフィルム内に残存するか又は
揮発性溶剤として乾燥時に除去されるフィルム形成助剤
を添加することによって、下げることができる。この種
のフィルム形成助剤の例はエチレン−又はゾロピレング
リコール、グリセリン、クエン酸エステル及びポリエチ
レングリコールである。

ポリマーＢとの関係でポリマーＡの成分を増大させた場
合には、一般に有効物質透過性を生じるβ−値以上で、
被覆された薬剤形内に閉入された有効物質の解放速度は
早くなる。ポリマーＡの含有量が少ない場合被覆膜は透
過性になシ、保持されるが、ポリマーＡの含有量が高い
場合には、これが透過性になるβ値に達した後直ちに崩
壊し、これは特に被覆された粒子が膨張により破裂する
場合にいえる。

ポリマーＡ及びＢは一般に水性被覆材の１０〜４０重量
％を構成する。残シは水、水に溶けた乳化剤及び場合に
よっては添加剤である。

ポリマーＡ及びＢの他に被覆材は常用の溶解又は懸濁し
た助剤及び添加剤を含んでいてもよい。すでに記載した
フィルム形成助剤の他に添加剤として例えば貯蔵剤、粘
稠剤、艶出剤、染料及び顔料を挙げることができる。

揮発性被覆材の粘度は有利には１０〜１０００ｃＰの間
である。その−値は６以下、一般には２〜５である。

本発明によれば、閉入された有効物質を予定の一一値で
意図的に放出させたいすべての薬剤形を被覆することが
できる。有効物質の解放は相容性を改良するため少なく
とも１０〜６０分間にわたって遅らされるか又は、体腔
又は皮膚での長期治療で数カ月まで維持できる。

剤 錠剤、糖衣練、丸薬、顆粒、結晶、粉末、場・合によっ
てはゼラチンカプセルを被覆することもできる。顆粒又
はペレットは本発明による材の使用下に常用の顆粒化法
によシ製造することができる。顆粒は被覆するか又は錠
剤にプレスすることもできる。

包被法は通常の薬剤被覆−分散液で使用できる方法に相
当する。有利には缶糖衣法であり、この場合被覆材を断
続的にか又は連続的に、回転する薬剤形に注入又は噴霧
する。その際一般、には熱風を吹き付けて乾燥する。更
に流動床法も有利であシ、これは４０〜６０℃の空気温
度で有利に実施される。

しかし薬剤をポリマー内に封入することもできる。この
場合例えは有効物質をラテックスに溶解又は懸濁させ、
混合物をフィルム状に乾燥させるか、又は薬剤含有の他
の材料例えは紙、繊維、プラスタ等をポリマーフィルム
で被覆する。この場合フィルムをまず薬剤とは別個に製
造し、後の加工工程で初めて一緒にすることができる。

β−に依存する解放特性は１０〜３０μｍの層厚で顕著
に現われる。顆粒、粒子及び結晶の被覆では、これは１
０〜２０重量％の塗布量に相当し１、錠剤、糖衣剤又は
カプセルでは６〜５重ｆｔ％の塗布量に相当し、これは
それぞれ被覆した粒子の重量に対する数値である。この
範囲以下では拡散による解放は−に依存する代９に時間
に依存し始め、この範囲以上では溶解範囲のβ値で解放
は次第に遅延することが予想される。

薬剤カプセル 新規分散液の優れた用途は薬剤カプセルの製造である。

差込みカプセルを製造するには自体公知の方法で研磨し
た心棒を分散液に浸漬し、所望の場合には残シの層が乾
燥に際して所望の層厚を生じるまでしずくを切る。次い
で層を有利には心棒の回転下に熱風流中で２５〜５００
０で乾燥させる。乾燥した層の上級を常法で切断し、心
棒を抜き取シ、それぞれ適合する大きさの２成分を差込
んでカプセルにする。カプセルの壁厚又は、浸漬及び滴
下後に心棒に残留する層の厚さは分散液の粘度によって
調整可能である。粘度は種々の方法で、すなわちカルボ
キシル基含有ポリマーＡの膨張１′ｄ始範囲にまで一一
値を上げることによって、又は膨張作用を有する揮発性
又は非揮発性軟化剤例えばエチレングリコール、ソロピ
レングリコール又ハクＩＪセリンを添加することによっ
て、又は水溶性の高分子粘稠剤例えばセルロースエーテ
ル、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸又はポリ
ビニルピロリドンを添加することによって高めることが
できる。この添加によシ分散液のチキント達 ロビー化が一成される。種々のタイプの粘稠化、添加剤
を同時に使用することもできる。カプセルの壁厚は心棒
の浸漬及び乾燥を何回も繰返すことによって高めること
もできる。

他の形態のカプセルを箔溶接法によシ製造することがで
きる。このためＫは回転可能の加熱ロール又は無端のベ
ルト上に分散液の均一な層を施し、乾燥して厚さ約５０
〜１５０μｍの箔にする。小鉢状の凹部を有するロール
を使用した場合、相応する凹部形状を有する箔を直接製
造することができる。またこの種の凹部は後から例えば
６０〜１００℃の熱で相応する１対のローラを用いて刻
印して施すこともできる。この凹部に液体又は固体の薬
剤を適用量で満たす。

一般に同じ方法で製造した第二の箔をこの上に　　　−
配置し、薬剤で満たした凹部を加熱工具で同時に溶接し
ながら又は２つの箔を凹部の縁で打ち抜いて個々のカプ
セルにする。

胃液耐性材料からのカプセルの製造は、胃液耐性材料で
の硬質ゼラチンカプセルの包被に比べて著しく経済的で
ありｔた確実である。

実施例 例　　１ 有効物質を制御下に解放する崩壊性錠剤の製造 等量のメタクリル酸及びアクリル酸エチルからなシまた
乾燥物質３０チを含むエマルジョンポリマー１４４０．
Ｆを、メタクリル酸メチル１重量部及びアクリル酸エチ
ル２重量部からなシまた同様に乾燥物質含有量５０％の
エマルジョンポリマー９６０ｇと混合した。これとは別
個に滑石６６０ｇを水２７３０．ＳＦに懸濁させ、この
懸濁液に「ツクイーン８０」（ＴＷｅｅｎ　８０　’：
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレ−４）１８
！ｊを溶かした。

ラテックス混合物を水性懸濁液と混合し、粒径０．２〜
０．８鶴のアセチルサリチル酸結晶６１に９を被覆する
ために使用した。このため噴霧懸濁液を貯蔵容器に移し
、常に攪拌しながらホースボンデにより空気圧噴霧ガン
に供給した。結晶をブラット（Ｇｌａｔｔ　）社製の流
動床裏Ｆｔ（ＷＳｅ２）内で５０℃の通気温度で渦動さ
せ、熱風を下から導入し、下方に向けて噴射する噴霧ガ
ンを流動床の上方部分に取付けた。ラテックス混合物を
３６ｇ／分の噴霧速度で熱風を均一に供給しながら噴霧
した。その際約３５℃の排気温込んで後乾燥し、被覆し
た粒子を薄板に拡げ、空気乾燥棚内で４０°Ｃで一夜乾
燥した。

被覆した粒子をＵＳＰＸＸＩ　（パドル法＝　Ｐａｄｄ
ｌｅ−Ｍｅｔｈｏｄｓ　）によシ試験し、その際攪拌の
回転数は１００　Ｕｌ）Ｍであった。また有効物質の解
放は人工胃液中で２時間以内で５チよシも少なかった。

引続き胃液をｐＨ６，８の人工腸液に代えた。

有効物質の解放は１時間後７５チよシも多く、２時間後
には８５％よシも多かった。

被覆した結晶５４７Ｉを巨大結晶セルロース（Ａｖｉｃ
ｅｌ　ＰＨ１０１）　３００　、！ｉ’及びトウモロコ
シ殿粉１５０．９並びにステアリン酸マグネシウム６ｇ
と混合し、約１５ＫＮの圧縮力を有する偏心プレス機で
直径１０１Ｋ及び全重量６００■の錠剤にプレスした。

これらの錠剤はＵＳＦ−パドル装置内で１００回転／分
で５分以内に崩壊し、その際損傷のない被覆粒子が錠剤
包帯から再放出された。人工胃液での有効物質の解放は
２時間以内で相変らず５チよシも少なく、人工腸液に移
した後は１時間以内で７５％よシ多く、２時間後には有
効物質の８５チよプも多くの量が溶解した。

例　　２ 有効物質を制御下に解放する包被された粒子の製造 等量のメタクリル酸及びアクリル酸エチルからなるエマ
ルジョンポリマーを噴霧乾燥することによって製造した
ポリマー粉末１５０ｇを水３００ｇに懸濁させ、１Ｎ苛
性ソーダ５　［１，５ｇを滴下攪拌しながら加えた。更
に約３０分間攪拌した後に生じたラテックスを、メタク
リル酸２５０ｇと混合した。これとは別個に水７５０９
にポリオキシエチレンソルビタンモノステアレー）　（
Ｔｖｒｅｅｎ　８０　）　３．３１を溶かし、これに滑
石１００ｇを懸濁させ、最後に更に攪拌しながらアセチ
ルクエン酸トリエチルエステル１５Ｉを乳化させた。こ
の混合物に上記のラテックス混合物を攪拌下に注入し、
更に１０分間完全に均一になるまで攪拌した。

実験室流動床装置（Ｕｎｉｇｌａｔｔ、　）中で粒径０
．３〜０．８ｍｍのアセチルサリチル酸結晶１ｋｇを４
１℃の空気流中で流動させ、全部で６００ｇの噴霧懸濁
液をホースポンプを介して噴霧ノズルに供給した。これ
は流動床の上部（下方に向けて噴射するように取付けた
。ノズル直径１ｎ及び噴霧圧１．８バールで懸濁液を５
．５１１７分の速度で連続的に噴霧した。その際排気温
度は約２５℃に調整し、全噴霧工程は４時間後に終了し
た。

結晶を更に約５分間空気流中で僅かに渦動させ、その後
空気中で１夜後乾燥した。

ＵＳＰ〜パドル装置での有効物質の解放を例１と同様に
して検査した。すなわち人工胃液中で１時間後２．７　
％また２時間後４．０チが放出された。移転後人工腸液
内での解放は更に１時間後６２％にまた２時間後８５％
に達した。

例　　３ 空のカプセルの製造 ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４　Ｐ　Ｈ）
５．６ｇを水１８０ｇに懸濁させ、これに水６０ｇ中の
ポリエチレングリコール６０００１５ｇの水溶液及び水
１ＯＮ中のポリオキシフルビタンモノステアレー）　（
Ｔｗｅｅｎ　８０　）　５　ｇの水溶液を加え、攪拌し
た。乾燥含有量３０チのメタクリル酸及びアクリル酸エ
チル等重量部からなるエマルジョンポリマー２４０ｇを
、同様に乾燥物質含有量６０％のメタクリル酸メチル１
部及びアクリル酸エチル２部とからなるエマル１　ジョ
ンポリマー１０５Ｉと混合し、最初に製造した調剤に攪
拌導入した。混合物を真空攪拌缶に移し、約２５０ｍバ
ールの減圧下に、６Ｎ−アンそニア１０Ｉ及び水６４１
１から製造した稀アンモニア溶液を滴加した。

上記のように製造した調剤を浸漬槽に移した。

ゼラチンカプセルを製造するのに慣用の浸漬機構で円筒
状のＶＡ−鋼心棒（これは硬質ゼラチンカプセルの製造
に際して同様に慣用のものである）を分散液に浸漬した
、その際浸漬時間は６秒間であり、引続き付着性液状フ
ィルムを空気中で室温で・また約６０チの相対空気湿度
で乾燥した。得られたカプセルは壁厚的２００μｍ及び
カプセルの大きさに相応する寸法を有していた。胃液耐
性を試験するためカプセルの下部に０．３　％乳糖／メ
チレンブルー粉末混合物２５０ダを満たし、カプセルを
上部圧縮して閉じた。

胃液耐性試験ではＵＳＰ−崩壊試験機で人工胃液（０，
Ｉ　Ｎ塩酸）に２時間浸してテストした。この時間内で
カプセル壁が僅かに膨張したことが認められたが、液体
がカプセル内に浸透した事実はなくまた崩壊も生じなか
った。引続き−６，８の人工腸液ＢＰ８０に移した後、
内容物は１５分以内に解放され、６０分後すべてのカプ
セル壁は崩壊した。

例　　４ 直接圧縮によるマ）　ＩＪソックス剤の製造メタクリル
酸７０部とアクリル酸メチルエステル３０部とからなる
エマルジョンポリマー及び例１で使用した中性エマルジ
ョンポリマーの７：３ラテックス混合物から、噴霧乾燥
によシ粉末を製造した。ポリマー粉末１７０ｇをテオフ
ィリン６００ｇ及び巨大結晶セルロース（Ａｖｉｃａｌ
ＰＨｌ　０２）１００部滑石（ＤＡＢ　）　２０　ｇ及
びステアリン酸マグネシウノ・（ＤＡＢ　）　１０　ｇ
と混合し、１８ｋｖの圧力下に直径１２ｍ及び重量４５
０■のマトリックス錠剤にプレスした。

錠剤１個当ジテオフィリン３００ｒｖに相当。

これらの錠剤をＵＳＰ−崩壊テスト機でｐＨ５の燐酸塩
緩衝液中で約８時間観察し、有効物質の解放を測定した
。錠剤はこの時点で部分的に緩慢に浸食することによシ
表面から崩壊し、１時間当り有効物質投与量１５〜２０
チの速度で有効物質を連続的に放出した。

例　　５ ポリマー乾燥物質含有量１５チの、例４のエマルション
ポリマー（割合８５：１５）からなるラテックス混合物
４００ｇを強制ミキサー内で、ゾプロフイリン４００ｇ
及び燐酸水素カルシウム１２９．８　、！７からなる混
合物（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ）に装入した。湿った物質
をメツシュ幅１．５１Ｒ１ＩＬの篩に通して圧縮し、生
じた顆類を４０℃で熱風乾燥棚内で一夜乾燥して残湿分
を２％以下にし、更にもう一度メッシュ幅１．５ｆｌの
篩に通して篩に分けた。引続き滑石６．６ｇ及びステア
リン酸マグネシウム６．６Ｉを加えた後、常用の製造条
件下に錠剤にプレスした。プレス加工品の直径は１２朋
であシ、破壊強さく　Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ　ＰＴＢ６
０１型）は１５ＯＮであり、全重量は６００ｍ９（投与
単位量当シジゾロフイリン４ｏｏｒｎ９に相当）であっ
た。

ＵＳＰ−パドル装置でこれらの錠剤は緩慢に膨張し、４
時間以内に崩壊した。この時間中有効物質は１時間当シ
有効物質投与量の２５〜６０チの速度で有効物質を放出
した。

例　　６ 例１のエマルジョンポリマー（割合９：１）からなるラ
テックス混合物（乾燥物質含有量６０％）６７ｙを、精
製した水１９０ｇと混合し、強制ミキサー中で微細なテ
オフィリン粉末（粒径１１０μｍ以下）３００．！ｉ＋
と混合し、例５に相応して後処理した。

乾燥した顆粒に巨大結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌｐａ
１０２）２４．９．滑石４Ｉ及びステアリン酸マグネシ
ウム２ｇを混入した。

この顆粒材を重量３５０＃、破壊強さ１１０〜１５ＯＮ
及び直径１０ｍの錠剤にプレスした。

方法２によるＵＳＦ−溶解試験装置（パドル装置）で、
これらの錠剤は人工胃液中で２時間後、使用した投与量
の約３０チを放出し、一方一６．８の人工腸液（ＢＰ１
９８０）に移した後では更に６時間後に全テオフィリン
量の９０ｑｂよシ多くの量が溶解した。

例　　７ 等量のメタクリル酸及びアクリル酸エチルからなるエマ
ルションポリマー並びにメタクリル酸メチルエステル１
重量部及びアクリル酸エチルエステル２重量部からなる
エマルジョンポリマーの混合比６０：４０のラテックス
混合物（６０チ乾燥物質）１７６．３．９に、ポリエチ
レングリコール６０００の２０チ水溶液３５ｇ及び浄化
水１４０．！ｉ’を均一に混合し、これにトラニルシプ
ロミンサルフエー）　３．２１１を溶かした。

このバッチを０．１＋！ｌ−篩を介して１０８５ｃｍ２
の平担な面に広げ、室温で空気乾燥棚内で乾燥した。約
５００μｍの厚さのフィルムが生じ、これはｉ　ｃｍ２
当シ有効物質３Ｊｎ９を含む。

６４℃でｐＨ５，５の緩衝液（ＩＡ？当９　ＮａＨ２Ｐ
Ｏ４・Ｈ２Ｏ８，８２＆及びＮａ２ＨＰＯ４０，３９ｇ
）を用いての放出実験で、有効物質はこのフィルムから
次のように遅延して放出された： １２時間後　二〇、７ダ／　ｃｍ２ ２４時間後　：　　１　、Ｏｍ９／　ｃｍ２４０時間後
　：　　１．４１ｎ９　／　ｃｍ２゜この種の医薬調剤
は特に皮膚への使用に適している。

例　　８ 溶接による有効物質粉末の封入 例３に記載した分散液混合物からフィルムを製造した。

このフィルムは４００μｍの厚すヲ有し、これを幅１６
０隨の帯状体に切断した。

このフィルムを深絞シ機で次のようにして加工した：平
担な箔から約６バールの圧縮空気によシ８０〜１００°
Ｃの温度でだ円形の凹部を形成し、これに例３に記載し
た乳糖−メチレンブル−混合物約２００ダを充填した。

この上に同じ形状の平担な箔を載せ、充填された凹部を
約１００℃の温度で縁部を圧縮してこれと溶接し、打ち
抜いた。溶接したカプセルは、これを例６に記載した方
法によシテストした際次の解放特性を示した二人工商液
中では２時間以上にわたって液体の浸入は認められず、
また最高１０分後のカプセル内容物の放出並びに最高４
０分後のカプセル壁の崩壊も認められなかった。

例　　９ 錠剤の被覆 例１で製造したラテックス混合物をそこに記載した滑石
−懸濁液と混合した。直径１２ｍ及び有効物質含有量各
５００ｒｎ９のアセチルサリチル酸錠剤１０ｇに糖衣処
理缶内で回転速度３０回転／分で上記懸濁液を熱風（４
０〜５０°Ｃ）を送シながら連続して噴霧した。その際
直径１龍及び噴霧圧１．２パールの圧縮空気噴霧がンを
使用した。噴霧時間は全体で３．５時間であった。

錠剤を室温で空気中において一夜乾燥させた。

被覆層は５〜２０μｍの厚さを有していた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ａ）ｐＨ５〜８の水溶性、カルボキシル基含有ポリ
   マー、及び Ｂ）水に不溶性でフィルム形成可能の高延性のポリマー
   、 の分散されたラテックス粒子を含む薬剤用包被材の水性
   分散液において、ラテックス粒子Ａ及びＢ全量の重量比
   が６０：４０以上及び９５：５以下であることを特徴と
   する薬剤用包被材の水性分散液。 ２、ポリマーＡ及びＢがビニルモノマーのエマルジョン
   ポリマーである、特許請求の範囲第１項記載の水性分散
   液。 ３、カルボキシル基含有ポリマーがアクリル酸及び／又
   はメタクリル酸単位を１０〜７０重量％含有する、特許
   請求の範囲第２項記載の水性分散液。 ４、ポリマーＡ及びＢがアクリル酸及び／又はメタクリ
   ル酸のアルキルエステルの重合化された単位を含む、特
   許請求の範囲第２項又は第３項記載の水性分散液。 ５、フィルム形成可能なポリマーの急激な凍結温度が１
   ０〜６０℃である、特許請求の範囲第１項から第４項ま
   でのいずれか１項に記載の水性分散液。 ６、ポリマーＡ及びＢの含有量が１０〜４０重量％であ
   る、特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１
   項に記載の水性分散液。