JPH04217624A - ｐＨ−感受性ポリマーを用いる有効成分の被覆法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ｐＨ−感受性ポリマ−を用いる
有効成分の被覆、特にｐＨ−感受性ポリマ−を用いる薬
剤、及び／又は食物の有効成分の被覆に関する。

【０００２】任意にステアリン酸などの疎水性物質、及
び／又はエチルセルロ−スなどの非水溶性ポリマ−と混
合したｐＨ−感受性ポリマ−を用いて有効成分を被覆す
ることは以前より知られていた。これらの被覆は、特に
動物の飼料に関して合衆国特許　４　８３２　９６７，
及び欧州明細書　　２６０　１８６　及び　１８８　９
５３　に記載されている。

【０００３】これらの明細書によると、メチオニン及び
／又はリジンの球状粒子を、１種類かそれ以上のハロゲ
ン化溶媒、アルコ−ル又はエ−テルなどの有機溶媒に溶
解したｐＨ−感受性ポリマ−の溶液を用いて流動層法に
より被覆している。この方法によるとｐＨ−感受性ポリ
マ−の噴霧は容易であるが、かなりの量の溶媒、１ｇの
ｐＨ−感受性ポリマ−に対して約２０−１００ｇの溶媒
が使用されるという欠点がある。生態毒性が未知の溶媒
を動物の飼料用の製品に導入しなければならないのは遺
憾なことである。

【０００４】本発明は、生物環境と調和しない有機溶媒
の使用をできるだけ避けながら、アミノ酸又はビタミン
などの有効成分をｐＨ−感受性ポリマ−で被覆すること
を可能にする。

【０００５】１種類かそれ以上のｐＨ−感受性ポリマ−
を用いて薬剤、及び／又は食物の有効成分を被覆するた
めの本発明の方法は、ｐＨ−感受性ポリマ−の水性乳液
、又は懸濁液を該有効成分上に噴霧することから成る。 この方法は特にリジンやその誘導体の場合のように、有
効成分の水溶性がかなり高い場合でさえ有効である。被
覆する薬剤、及び／又は食物の有効成分は、直径が０．
３−３ｍｍの顆粒の形態であることが好ましい。

【０００６】水性乳液からのｐＨ−感受性ポリマ−の沈
着は、安全性及び投資の見地から不経済である溶媒回収
のための設備を使用せずにすむので、かなり経済的にそ
の方法を行うことができる。これは又、先行技術で使用
された方法と比較して生産性を増すことができる。

【０００７】本発明の方法で使用するｐＨ−感受性ポリ
マ−は、例えば特に以下のような合成ポリマ−から選ぶ
：−ジエチルアミノ基などの窒素−含有ジアルキル基に
より置換されたアセチル酢酸エステルのポリビニルアセ
タ−ル、−ジアルキルアミノアルキルアクリレ−ト及び
メタクリレ−トとアクリル又はメタクリル酸あるいはエ
ステルとのコポリマ−；及び−スチレン又はアクリロニ
トリルとビニルピリジンの異性体又は誘導体のコポリマ
−。挙げたポリマ−の中で、スチレンと２−ピニルピリ
ジンのコポリマ−の使用が好ましい。

【０００８】薬剤の有効成分は、特にビタミン、抗生物
質、寄生虫駆除化合物及びホルモンから選ぶことができ
る。食物の有効成分は、特にメチオニン、及び／又はリ
ジン及び／又はトリプトファンなどの偽制限必須アミノ
酸から選ぶことができる。

【０００９】薄片状であることができ、消化管中におけ
る崩壊を容易にする充填剤をこれらの有効成分に加える
ことができる。これらの充填剤は、ｐＨ−感受性である
ことも、ないこともでき、例えば特に以下のような充填
剤から選ぶことができる：タルク、及び／又はシリカ、
及び／又はカ−ボネ−ト、及び／又は例えばＮａ２Ｏ，
ＣａＯ，Ｐ２Ｏ５及びＡｌ２Ｏ３に基づく複合ポリホス
フェ−ト。脂肪酸又は脂肪酸エステル、セルロ−ス（例
えばＡｖｉｃｅｌの名で市販）又はその誘導体、特にエ
チルセルロ−ス、又はカルボキシメチルセルロ−ス、及
び又は塩基性コポリマ−から選んだ結合剤も、これらの
有効成分に添加することができる。有効成分及び添加剤
全体が顆粒の芯を形成し、ｐＨ−感受性ポリマ−を水性
乳液の形態で噴霧してそれを被覆する。

【００１０】任意に添加剤を含みｐＨ−感受性ポリマ−
で被覆したこれらの薬剤又は食物の有効成分は、反芻動
物のル−メンの通過中は崩壊しないか、ほんのわずかに
崩壊するだけで、芻胃及び／又は腸で放出されるので、
反芻動物への給餌に特に有用である。

【００１１】被覆は、ｐＨ−感受性ポリマ−を含む水性
乳液又は分散液を有効成分に噴霧することにより行う。 この乳液又は分散液は、ｐＨ−感受性ポリマ−を含む有
機溶液と乳化剤を含む水溶液を混合することにより製造
する。

【００１２】ｐＨ−感受性ポリマーを含有する相は、乳
液の場合には液体であり、懸濁液の場合には固体である
。懸濁液の温度を上げると乳液に転じ、乳液の温度を下
げると懸濁液に転じることが理解されよう。本発明の方
法の実施においては、有効成分にｐＨ−感受性ポリマー
の乳液を噴霧するか懸濁液を噴霧するかは重要事ではな
く以下の記載において両用語は本質的に互換的に使用さ
れる。

【００１３】被覆乳液は、静電防止剤、可塑剤、着色剤
又は食欲増進剤の他に上記のような添加剤を含むことが
できる。ｐＨ−感受性ポリマ−及び疎水性物質、及び任
意に非水溶性ポリマ−を含む水性分散液を使用するのが
好ましい。

【００１４】疎水性物質は、例えばステアリン酸又はベ
ヘン酸などの炭素数が１２−２２の脂肪酸であることが
好ましい。乳化剤は脂肪酸エステル又は脂肪酸塩である
ことができる。後者の場合、脂肪酸を水酸化アルカリ金
属又はアンモニウムを用いて塩に変換することにより、
乳化剤をその場生成することができる。

【００１５】非水溶性ポリマ−は、エチルセルロ−ス、
セルロ−スアセテ−ト、セルロ−スプロピオネ−ト、又
はセルロ−スアセトブチレ−トなどの非水溶性セルロ−
スエ−テル又はエステルが有利である。

【００１６】ｐＨ−感受性ポリマ−のための有機溶媒は
、少なくとも４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状ア
ルコ−ル、酢酸アルキルなどのエステル、例えばイソプ
ロピルエ−テルなどのエ−テル、メチルイソブチルケト
ンなどのケトン、又はテトラクロロエテン、トリクロロ
エテン、ジクロロエテン、クロロホルム、あるいはジク
ロロメタンなどのハロゲン化溶媒であることができる。

【００１７】乳液は、多割合の水相と有機相とを混合す
ることにより製造することができる。水相が乳液の９７
−６０体積％であり、有機相が３−４０体積％であるこ
とが好ましい。

【００１８】水相は、乳化剤、及び／又は乳化剤のその
場生成する前駆体を含む。従って水相は、特に０−１０
重量％の、上記の脂肪酸エステル又は塩から選んだ乳化
剤及び／又は０−１重量％の水酸化アルカリ金属又はア
ンモニウムを含むことができる。乳液の形成のために２
群の成分の少なくとも１群、乳化剤あるいは水酸化アル
カリ金属又はアンモニウムと脂肪酸が存在せねばならな
い。添加又はその場生成される乳化剤の最少量は、水酸
化ナトリウムに基づいて算出して０．２重量％である。

【００１９】有機相は、好ましくは以下の重量組成を持
つ固体混合物をｐＨ−感受性ポリマ−のための溶媒中に
分散、又は溶解することにより得られる：−１０−７０
％のｐＨ−感受性ポリマ−、−３０−９０％の１種類又
はそれ以上の疎水性物質、及び −０−２０％の１種類かそれ以上の非水溶性ポリマ−。

【００２０】使用する各相の重量％は特に以下の限度内
であることができる： −水相　　５０−９７％、 −固相　　２−３０％、及び −有機相　　１−２０％。

【００２１】さらに、各相の重量％は以下の限度内であ
ることが特に好ましい： −水相　　７２−８７％、 −固相　　１０−２０％、及び −有機相　　３−８％。

【００２２】固相を有機溶媒に分散、又は溶解した後に
得られる有機相は、予備め製造した水相と混合する。有
機相が脂肪酸を含まない場合、水相は乳化剤を含まなけ
ればならず；他方、有機相が脂肪酸を含む場合、水相は
水酸化アルカリ金属又はアンモニウム及び／又は乳化剤
を含むことができる。

【００２３】乳液は、有機相を水相に導入することによ
り、又はその逆の手順により製造することができる。

【００２４】乳液の形成後、これを蒸発あるいは蒸留に
処して事実上すべての有機溶媒を除去することが好まし
い。有機溶媒の除去により乳液の保存安定性が増す。こ
の除去は、大気圧下の場合７０−１００℃の温度で行う
ことができる。圧力が大気圧以下の場合、より低い温度
で行うこともできる。操作条件、温度、圧力及び操作時
間は、方法の経済性に合わせることができる。特に蒸留
の最後には、含有固体が３０％以下の乳液が得られ；そ
の有機溶媒含有量は０．５％以下、好ましくは０．１％
以下でなければならない。その後これを、例えば米国特
許２　７９９　２４１　及び欧州特許明細書　１８８　
９５３　に記載のＷｕｒｓｔｅｒ型の流動層法を用いて
、被覆すべき顆粒の層に噴霧する。

【００２５】被覆後に得られる顆粒は反芻動物への飼料
供給、又は薬剤による反芻動物の治療に使用することが
できる。

【００２６】これらの製造につき、以下の説明のための
実施例においてさらに完全に記載する。

【００２７】

【実施例１】以下のものを、電磁撹拌機をつけた加熱容
器中で、６５℃以上、すなわちステアリン酸の融点以上
の温度にて混合する：−酢酸ブチル（８０ｇ）、及び−
ステアリン酸（ＵＮＩＣＨＥＭＡ販売によるＰＲＩＦＲ
ＡＣ　　２９８１Ｒ）（８８ｇ）。

【００２８】ステアリン酸が完全に溶解した後、−２−
ビニルピリジン（５７重量％）とスチレン（４３重量％
）とのコポリマ−（２２ｇ）を混合物に加える。このポ
リマ−の固有粘度は：１．３６ｄｌ／ｇ（２５℃、ジメ
チルホルムアミド溶液中、１００ｍｌ中のコポリマ−０
．５ｇの濃度にて測定）である。

【００２９】約９０−１００℃に数分間加熱した後、均
一な溶液が得られる。

【００３０】容量が２ｌの別の容器に脱イオン水（４９
５ｇ）を入れ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（４．
２ｍｌ）を加える。その後容器の内容物を約８５℃に加
熱し、１分当たり１１，０００回転で回転するＰＯＬＹ
ＴＲＯＮ型の装置を用いて混合する。９５℃に保った滴
下ロ−トに前もって入れた上記の有機相を、７分間で加
える。

【００３１】溶液をすべて流入させた後、得られた乳液
を脱イオン水（４９５ｇ）で希釈し、ポリトロン（Ｐｏ
ｌｙｔｒｏｎ）を用いてさらに４分間混合する。

【００３２】乳液中に存在する事実上すべての酢酸ブチ
ルを以下の方法で除去する：電磁撹拌機による混合物の
撹拌を続けながら、蒸発により最初の乳液の３４重量％
に相当する重量が失なわれるまで沸騰させる。操作の最
後に脱イオン水で希釈することにより、混合物中の固体
の重量含有率を１０％とする。

【００３３】ガスクロマトグラフィ−を用いて、乳液中
の残留酢酸ブチルの重量濃度が０．１５％以下であるこ
とを確認する。使用前に乳液を電磁撹拌機により撹拌し
ながら７０−７５℃に１８時間保つ。

【００３４】平均直径が２ｍｍであり、分析により５７
％のリジン塩酸塩及び１６％のメチオニンを含む球形顆
粒（５００ｇ）を、ＷＵＲＳＴＥＲ系をつけたＵＮＩＧ
ＬＡＴＴＲ　　吹き付け塗布装置に入れる。

【００３５】８７℃に保ち、穏やかに撹拌した乳液を以
下の噴霧条件で、顆粒が形成する流動相中に噴霧する：
−流動化に使用する空気の流量：１３０ｍ３／ｈ、−流
動化に使用する空気の温度（流出口）：３７℃、−噴霧
に使用する空気の圧力：１．５バ−ル、−噴霧に使用す
る空気の温度：８３℃、−乳液の流量：１２ｍｌ／分、
及び −噴霧時間：５１分。

【００３６】このようにして付着した皮膜により得られ
る保護の程度は、前もって決定した量の被覆顆粒を、ｐ
Ｈ６に緩衝し４０℃に保った水溶液中で撹拌する試験管
内試験を用いて評価する。６時間及び２４時間後に媒体
中に放出されたリジン塩酸塩の量を決定する。結果を表
Ｉに示す。同様の方法により、ｐＨ２に緩衝した水溶液
を用い、１５分及び３０分後に放出されたリジン塩酸塩
の量を決定してｐＨ２における保護の程度を評価する。

【００３７】

【実施例２】以下の変更をし、実施例１をくりかえす：
−乳液の重量損失が最初の４７％に相当する量となるま
で蒸発により酢酸ブチルを除去する。

【００３８】−被覆のための２０重量％の固体含有量を
保持するため、酢酸ブチルの蒸発後再希釈を行わない。

【００３９】−蒸発後の残留酢酸ブチルの重量濃度を０
．２％以下とする（ガスクロマトグラフィ−分析）。

【００４０】−乳液は製造後すぐに使用し、実施例１に
記載したと同条件でアミノ酸上に皮膜を形成する。

【００４１】−９．３ｍｌ／分の乳液流量に対し、噴霧
時間は３４分以下とする。

【００４２】ｐＨ６及び４０℃における水性媒体に対し
て高い抵抗性を有する顆粒を得る（表Ｉを参照）。

【００４３】

【実施例３】比較のため、蒸発及び保存段階を省略して
実施例１を正確にくりかえす。得られた乳液を製造後す
ぐに使用し、上記のアミノ酸顆粒を被覆する。

【００４４】

【実施例４】有機溶媒の除去により、より安定な乳液が
得られることを示すため、実施例１を正確にくりかえし
、乳液を７２℃にて１９時間保存してから使用し、実施
例１と同条件下で被覆する。

【００４５】生成物の品質の低さは、乳液の安定性が実
施例１の乳液以下であることを示している。

【００４６】

【実施例５】 以下のものを電磁撹拌機をつけた加熱容器中で混合する
： −酢酸ブチル（８０ｇ）、及び −ステアリン酸（ＰＲＩＦＲＡＣ　　２９８１Ｒ、８８
ｇ）。

【００４７】 ステアリン酸が完全に溶解した後、 −２−ビニルピリジン（７０重量％）とスチレン（３０
重量％）とのコポリマ−（２２ｇ）を混合物に加える。 このポリマ−の固有粘度は：［μ］ｉｎｈ＝１．２０ｄ
ｌ／ｇ（２５℃、ジメチルホルムアミド溶液中、１００
ｍｌ中０．５ｇの濃度にて測定）である。９０−１００
℃に数分間加熱した後、均一な溶液が得られる。

【００４８】容量が２ｌの別の容器に、１０％の水酸化
ナトリウム水溶液（４．２ｍｌ）を加えた脱イオン水（
４９５ｇ）を入れる。その後容器の内容物を約８５℃に
加熱し、１分当たり１１，０００回転で回転するＰＯＬ
ＹＴＲＯＮ型の装置のタ−ビン撹拌機を用いて混合する
。９５℃に保った滴下ロ−トに前もって入れた上記の有
機相を、７分間で加える。

【００４９】溶液をすべて流入させた後、得られた溶液
を脱イオン水（１０４ｇ）で希釈し、ポリトロンタ−ビ
ン撹拌機を用いてさらに４分間混合する。

【００５０】その後、乳液中に存在する実質的にすべて
の酢酸ブチルを以下の方法で除去する：乳液を入れ電磁
撹拌機で撹拌している容器に蒸留塔、下降冷却器、及び
受け器をつける。大気圧下における蒸留により、混和し
ない透明な２液相から成り、合計量が最初の乳液の１８
重量％である混合物を受け器に集める。

【００５１】このようにして得た乳液の固体重量含有率
は２１％である。ガスクロマトグラフィ−により決定し
た残留酢酸ブチル濃度は０．０５％である。

【００５２】乳液は、穏やかに撹拌しながら７０−７５
℃に１９時間保った後、ＷＵＲＳＴＥＲ系をつけ、実施
例１と同様のアミノ酸顆粒（５００ｇ）を入れたＵＮＩ
ＧＬＡＴＴＲ吹き付け塗布装置中で噴霧する。噴霧中、
乳液は８７℃に加熱し、撹拌を続ける。

【００５３】 噴霧条件は以下である： −流動化に使用する空気の流量：１３０ｍ３／ｈ、−流
動化に使用する空気の温度（流出口）：３７℃、−噴霧
に使用する空気の圧力：１．５バ−ル、−噴霧に使用す
る空気の温度：８７℃、−乳液の流量：９ｍｌ／分、及
び −噴霧時間：３９分。

【００５４】得られた顆粒は前出実施例と同方法で特性
を決定する。結果を表Ｉに示す。

【００５５】

【表１】

【００５６】本発明の主たる特徴及び態様は以下のとお
りである。

【００５７】 １．薬剤及び／又は食物の有効成分を、１種類又はそれ
以上のｐＨ−感受性ポリマ−を用いて被覆する方法にお
いて、該有効成分にｐＨ−感受性ポリマ−の水性乳液又
は懸濁液を噴霧することから成ることを特徴とする方法
。

【００５８】 ２．第１項に記載の方法において、有機溶媒、ｐＨ−感
受性ポリマ−及び疎水性物質、ならびに任意に非水溶性
ポリマ−を含む有機相と乳化剤又は乳化剤をその場生成
にする前駆体を含む水相とを混合し、続いて有機溶媒を
除去することによりｐＨ−感受性ポリマ−の水性乳液又
は懸濁液を得ることを特徴とする方法。

【００５９】 ３．第２項に記載の方法において、疎水性物質が１２−
２２個の炭素原子を含む脂肪酸であることを特徴する方
法。

【００６０】 ４．第３項に記載の方法において、疎水性物質がステア
リン酸であることを特徴とする方法。

【００６１】 ５．第２，３又は４項に記載の方法において、乳化剤が
脂肪酸塩、又はエステルであることを特徴とする方法。

【００６２】 ６．第２−５項のいずれかひとつに記載の方法において
、乳化剤のその場生成のできる前駆体が水酸化アルカリ
金属、又はアンモニウムであることを特徴とする方法。

【００６３】 ７．第２−６項のいずれかひとつに記載の方法において
、有機相が非水溶性ポリマ−を含み、それが非水溶性セ
ルロ−ス　　エ−テル又はエステルであることを特徴と
する方法。

【００６４】 ８．第２−７項のいずれかひとつに記載の方法において
、有効成分に充填剤を加えることを特徴とする方法。

【００６５】 ９．第８項に記載の方法において、使用する充填剤がタ
ルク、シリカ、カ−ボネ−ト、及び／又はＮａ２Ｏ，Ｃ
ａＯ，Ｐ２Ｏ５及びＡｌ２Ｏ３に基づく複合ポリホスフ
ェ−トであることを特徴とする方法。

【００６６】 １０．第２−９項のいずれかひとつに記載の方法におい
て、乳液が１種類かそれ以上の第８又は９項に記載の充
填剤、静電防止剤、可塑剤、着色剤及び／又は食欲増進
剤も含むことを特徴とする方法。

【００６７】 １１．前出項のいずれかひとつに記載の方法において、
９７−６０体積％の水相、及び３−４０体積％の有機相
を混合することにより乳液を製造することを特徴とする
方法。

【００６８】 １２．第１１項に記載の方法において、水相が０−１０
重量％の第５項に記載の乳化剤を含み、及び／又は０−
１重量％の水酸化アルカリ金属又はアンモニウムを含み
、両者の合計量が少なくとも０．２重量％の水酸化ナト
リウムと当量であることを特徴とする方法。

【００６９】 １３．第２−１０項のいずれかひとつに記載の方法にお
いて、以下の組成：−１０−７０％のｐＨ−感受性ポリ
マ−、−３０−９０％の１種類又はそれ以上の疎水性物
質、及び−０−２０％の１種類かそれ以上の非水溶性ポ
リマ−、の固体混合物をｐＨ−感受性ポリマ−のための
溶媒に分散、又は溶解することを特徴とする方法。

【００７０】 １４．第１３項に記載の方法において、各成分の重量％
は特に以下の限度内： −水相　　５０−９７％、 −固相　　２−３０％、及び −有機相　　１−２０％、であることを特徴とする方法
。

【００７１】 １５．第１４項に記載の方法において、各成分の重量％
は以下の限度内： −水相　　７２−８７％、 −固相　　１０−２０％、及び −有機相　　３−８％、であることを特徴とする方法。

【００７２】１６．第１−１５項のいずれかひとつに記
載の方法において、有効成分に０．５重量％以下の有機
溶媒を含む乳液を噴霧することを特徴とする方法。

【００７３】１７．第１０項に記載の方法において、該
乳液が０．１重量％以下の該溶媒を含むことを特徴とす
る方法。

【００７４】１８．第１−１１項のいずれかひとつに記
載の方法において、有効成分がメチオニン及び／又はリ
ジンあるいはそれらの誘導体であることを特徴とする方
法。

【００７５】１９．第１８項に記載の方法において、ｐ
Ｈ−感受性ポリマ−、エチルセルロ−ス、ステアリン酸
、ステアリン酸ナトリウム、及び水から成る乳液をメチ
オニン及び／又はリジンの顆粒上に噴霧することを特徴
とする方法。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　薬剤及び／又は食物の有効成分を、１
   種類又はそれ以上のｐＨ−感受性ポリマ−を用いて被覆
   する方法において、該有効成分にｐＨ−感受性ポリマ−
   の水性乳液又は懸濁液を噴霧することから成ることを特
   徴とする方法。
2. 【請求項２】　　請求項１に記載の方法において、有機
   溶媒、ｐＨ−感受性ポリマ−及び疎水性物質、ならびに
   任意に非水溶性ポリマ−を含む有機相と、乳化剤又は乳
   化剤をその場で生成する前駆体を含む水相とを混合し、
   続いて有機溶媒を除去することによりｐＨ−感受性ポリ
   マ−の水性乳液又は懸濁液を得ることを特徴とする方法
   。