PT96992B - Processo de revestimento de principios activos com um ou varios polimeros sensiveis ao ph por exemplo com copolimeros de estireno e da vinilpiridina - Google Patents
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Description
presente invento refere-se a um processo de revestimento de princípios activos, com uma formulação contendo um ou vários polímeros sensíveis ao pH» 0 invento refere-se mais particularmente, a um processo de revestimento de princípios activos medicamentosos e/ou alimentares, com uma emulsão ou uma suspensão aquosa de um ou vários polímeros sensíveis ao pH»
É conhecido há muito tempo o processo de revestir princípios activos por polímeros sensíveis ao pH, eventualmente misturados com uma substância hidrófoba, tal como ácido esteárico e/ou um polímero não hidrossolúvel tal como a etilcelulose» Estes revestimentos são descritos particularmente no que se refere à alimentação animal, nos pedidos de patente publicados sob os números US 4 832 967, EP 260 186 ou EP 188 953»
Segundo esses pedidos, revestem-se partículas esféricas de metionina e/ou de lisina, pela técnica do leito fluidízado, com o auxílio de uma solução de polímero sensível ao pH dissolvido em um ou vários solventes orgânicos, tais como os solventes halogenados, os álcoois e os éteres,. Esta técnica permite uma pulverização fácil do ou dos polímeros sensíveis ao pH, mas apresenta o inconveniente de introduzir uma quantidade importante de solventes, cerca de 20 a 100 g de solventes por 1 g de polímero sensível ao pH» É lamentável ter que se introduzir, em produtos destinados à alimentação animal, solventes cuja ecotoxicidade não é reconhecida» presente invento permitiu revestir, com a ajuda de polímeros sensíveis ao pH, princípios activos tais como os aminoácidos ou as vitaminas, evitando ao máximo o uso de solventes orgânicos não compatíveis com os meios biológicos».
Com efeito, o presente invento refere-se a um processo de revestimento, de princípios activos medicamentosos e/ou alimentares, com um ou vários polímeros sensíveis ao pH, por pulverização, sobre estes, de uma emulsão ou de uma dispersão
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aquosa do ou dos polímeros sensíveis ao pH, e isto apesar da importante hidrossolubilídade de certos princípios activos a revestir, como nomeadamente a lisína ou os seus derivados» Os princípios activos medicamentosos e/ou alimentares a revestir apresentam-se de preferência sob a forma de granulados, com um diâmetro compreendido entre 0,3 e 3 mm» depósito de revestimento a partir da emulsão aquosa permite uma importante economia na realização do procedimento, pois evita a utilização de instalações de recuperação de solventes, dispendiosas do ponto de vista da segurança e do investimento» Permite também aumentar as produtividades em relação aos processos utilizados na arte anterior»
Os polímeros sensíveis ao pH, utilizados no processo de acordo com o invento, são escolhidos especialmente de entres
- os poli(acetais vínílicos de ésteres acetilacéticos) substituídos com grupos azotados dialquílados tais como o grupo dietilamino, os copolímeros de dialquílamino-alquilacrilatos e de metacrilatos e de um éster ou de um ácido acrílico ou metacrílico, os copolímeros do estireno ou do acrilonitrilo com os isómeros ou os derivados da vini. Ipi. ridina»
Prefere-se, de entre o conjunto dos polímeros citados, utilizar os copolímeros do estireno com a 2-vinilpiridina»
Os princípios activos medicamentosos sâo escolhidos especialmente de entre as vitaminas, os antibióticos, os compostos anti-parasitários, as hormonas» Os princípios activos alimentares são escolhidos especialmente de entre os aminoácidos essenciais supostos limítarites tais como a metionina e/ou a lisína e/ou o triptofano»
Podem adicionai—se a esses princípios activos cargas, eventualmente lamelares, que facilitam o descascamento no tracto digestivo» Essas cargas são especialmente escolhidas de entre as
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ST 90020
-4cargas sensíveis» ou nao» ao pH» tais como por exemplo: o talco e/ou a sílica e/ou os carbonatos e/ou os polifosfatos complexos tais como à base de Na^O» CaO» P^O^ e AI2O3»Podem» igualmente» adicionar-se a estes princípios activos agentes ligantes» escolhidos de entre os ácidos ou os ésteres gordos» a celulose (tal como aguela comercializada» por exemplo» sob o denominação Avicel) ou os seus derivados, especialmente a etilcelulose, a carboximetíIcelulose» bem como os copolímeros básicos- 0 conjunto do ou dos princípios activos e dos aditivos formam o núcleo do granulado que é, em seguida, revestido pelo ou pelos polímeros sensíveis ao pH pulverizados sob a forrna de uma emulsão aquosaEstes princípios activos medicamentosos ou alimentares» eventualmente com um aditivo, e revestidos como polímero sensível ao pH são particularmente interessantes para a alimentação de ruminantes pois são pouco» ou mesmo nada» degradados aquando do trânsito no rúmen e são libertados na coalheira e/ou no intestino dos ruminantes0 revestimento é realizado por pulverização de uma emulsão ou de uma dispersão aquosa contendo o ou os polímeros sensíveis ao pH- Esta emulsão» ou esta dispersão» é feita por mistura de uma solução orgânica contendo o ou os polímeros sensíveis ao ρΗ e de uma solução aquosa contendo um emulsionanteA emulsão de revestimento pode» também» conter aditivos tais como os mencionados anteriormente» bem como agentes anti-estáticos» agentes plastíficantes» corantes ou agentes de apetência- Prefere-se utilizar uma dispersão aquosa contendo o ou os polímeros sensíveis ao pH» uma substância hidrófoba e contendo» eventualmente» um polimero não hidrossolúvel.
A substância hidrófoba é escolhida de preferência entre os ácidos gordos» contendo 12 a 22 átomos de carbono» tais como» por exemplo» o ãcido esteárico ou o ãcido behéníco» 0 emulsionante pode ser escolhido entre os ésteres de ácidos gordos ou os saís de ácidos gordos. 0 emulsionante pode» neste último caso,
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ser criado in situ por sal if icação do ácido gordo por meio de uma base escolhida de entre os hidróxidos alcalinos e de amónio» polímero não hidrossolúvel é vantajosamente escolhido de entre os éteres e os ésteres de celulose não hidrossolúveis tais como a etilcelulose,, o acetato de celulose, o propionato de celulose, o acetobutirato de celulose» solvente orgânico do ou dos polímeros sensíveis ao pH é escolhido de entre os álcoois lineares ou ramificados, contendo pelo menos quatro átomos de carbono, os ésteres tais como os acetatos de alquilo, os éteres tais como por exemplo o éter isopropílico, as cetonas tais como a metilisobutiIcetona e os solventes halogenados tais como o tetracloroeta.no, o trícloroetano o dicloroetano, o clorofórmio e o diclorometano»
A emulsão é preparada por mistura de uma fase aquosa maioritária e de uma fase orgânica- Do ponto de vista da realização, prefere-se que a fase aquosa, represente 97 a 60 % em volume e a fase orgânica represente 3 a 40 % em volume»
A fase aquosa contém o emulsionant® e/ou um dos seus precursores permitindo a formação in.........situ do emulsionante» Assim, ela contém especialmente 0 a 10 %, em peso, de um emulsionante escolhido, como mencionado anteriormente, de entre os ésteres ou os saís de ãcidos gordos e/ou contém 0 a 1 %, em peso, de urn hidróxido alcalino ou de amónio» É evidente que, para que a emulsão se forme, deve estar presente pelo menos um dos dois grupos de constituintes, seja o emulsionante, seja o hidróxido alcalino ou de amónio e o ácido gordo» A quantidade mínima de emulsionante adicionado ou formado in situ» calculada com base no hidróxido de sódio, é de 0,2 %, em peso,,
A fase orgânica é obtida por dispersão ou por dissolução de uma mistura sólida tendo, de preferência, a constituição ponderai seguinte:
- polímero(s) sensível(eis) ao pH 10 a 70 %
- uma ou várias substâncias hidrófobas 30 a 90 %
263
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- um ou vários polímeros nâo hIdrossolCiveis 0 a 20 % no solvente do polímero sensível ao pH»
A percentagem ponderai das diferentes fases utilizadas está compreendida entre os seguintes limites;:
- fase aquosa 50 a 97 %
- fase sólida 2 a 30 %
- Solvente orgânico 1 a 20 %.
Ainda, com maior preferência, a percentagem ponderai das diferentes fases está compreendida entre os seguintes limites:
- fase aquosa 72 a 87 %
- fase sólida 10 a 20 %
- solvente orgânico 3 a 8 %»
A fase orgânica, obtida após dispersão ou dissolução da fase sólida no solvente orgânico, é misturada com a fase aquosa preparada anteriormente» É evidente que, desde que a fase orgânica não contenha ãcido gordo, a fase aquosa conterá obrigatoriamente um emulsionante, pelo contrário desde que a fase orgânica contenha um ácido gordo, a fase aquosa pode conter um hidróxido alcalino ou de amónio e/ou um emulsionante»
A emulsão é preparada indiferentemente por introdução da fase orgânica na fase aquosa ou inversamente»
Após obtenção de emulsão esta é submetida a uma evaporação ou a uma destilação de forma a eliminar a quase totalidade do solvente orgânico» Esta eliminação é efectuada a uma temperatura compreendida entre 70 e 100°C, quando se opera a pressão atmosférica. Pode operar-se a temperaturas inferiores se a pressão é inferior à pressão atmosférica. 0 perito na arte adaptará as condições operatórias, temperatura, pressão e duração da operação à economia do processo. No fim da destilação obtém-se espeeialmente uma emulsão contendo menos de 30 % de extracto seco, contendo menos de 0,5 % de solvente orgânico e de preferência menos de 0,1 %« A emulsão é em seguida pulverizada sobre um leito de granulados a revestir pela, técnica
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ST 90020
do leito fluidizado do tipo WURSTER, por exemplo, tal como descrito nas patentes US 2 799 241 e EP 188 953.
Os granulados obtidos após o revestimento sâo utilizados para a alimentação ou o tratamento médico de ruminantes.
A sua preparação será mais completamente descrita com a ajuda dos exemplos seguintes gue não devem ser considerados como limitantes do invento.
EXEMPLO 1
Num recipiente aquecido e equipado com um sistema de agitação magnética, misturam-se;
- 80 g de acetato de butilo
- 88 g de ácido esteárico PRIFAC 2981® (comercializado por UNICHEMA).
Após ter-se observado a dissolução completa do ácido esteárico, adiciona-se à misturas
- 22 g de um copolímero de 2-vinilpiridina (57 % em peso) e de estireno (43 % em peso).
Este copolímero é caracterizado pela sua viscosidade inerente; 1,36 dl/g (medida a 25^0, em solução de dimetilformamida, à concentração de 0,5 g de copolímero por 100 ml)..
Após alguns minutos de aquecimento a cerca de 90-100°C, obtém-se uma solução homogénea.
Em outro recipiente de 2 litros de capacidade, carregam-se 495 g de água desmineralizada, depois adicionam-se 4,2 ml de uma solução aquosa de soda a 10 %.
conteúdo do recipiente é, em seguida, aquecido a cerca de 85*0' e agitado por um aparelho do tipo POLYTRON girando a 11000 rotações por minuto. Adiciona-se, então, em sete minutos, a solução orgânica previamente introduzida numa ampola de descarga
263
ST 90020 mantida a 95°C„
.:7
Após o fim da descarga,. a emulsão obtida é diluída com 495 g de água desmineralizada e agitada com o Polytron durante ainda cerca de quatro minutos»
A quase totalidade do acetato de butilo presente na emulsão, é em seguida eliminado da seguinte forma:; esta mistura é mantida sob agitação magnética e levada à ebulição até que se registe uma perda de peso devida à evaporação, igual a 34 % de peso da emulsão inicial » No fim da operação, o teor ponderai em extracto seco é levado a 10 % por diluição com ãgua desmineralizada»
Por análise cromotogrãfica em fase de vapor, estabelece-se então que a concentração ponderai residual do acetato de butilo na emulsão é inferior a 0,15 %, a emulsão é conservada durante 18 horas a 7O-750C9 sob agitação magnética, antes de ser utilizada»
Num aparelho de revestimento por pulverização UNIGLATT equipado com um sistema WURSTER, carregam-se 500 g de granulados esféricos de 2 mm de diâmetro médio e com o título d® 57 % de hídrocloreto de lisina e 16 % de metionina»
A emulsão mantida a 87 I e agitada suavemente é pulverizada no leito fluidificado formado pelos granulados, sendo as seguintes as condições de pulverização:
- caudal de ar de fluidificaçâo: 130 mó/h
- temperatura de ar de fluidifícação (saída)ϊ 37°C
- pressão do ar de pulverização: 1,5 x 10^Pa(l,5 bar)
- temperatura do ar de pulverização: 83”8
- caudal de emulsão: 12 ml/mn
- duração da pulverização: 51 mn» grau de protecção produzido pela película de revestimento assim depositada é avaliado segundo um teste in........vitro que consiste em agitar uma quantidade determinada de granulados reves72 263
ST 90020
-9~ tidos, numa solução aquosa tamponada a pH Efectua-se uma dosagem da quantidade de hi libertado no meio após 6 horas e após 24 sâo indicados na tabela I» e mantida a 40^0,. drocioreto de lisina horas» Os resultados
EXEMPLO.....2
Reproduz-se o exemplo 1 com as seguintes modificações;:
- elimina-se o acetato de butilo por evaporação,, até se constatar uma perda de peso da emulsão igual a 47 % do peso inicial5
- após a evaporação do acetato de butilo a emulsão não é rediluída, com o fim de conservar uma taxa de extracto seco de 20 %, em peso., para o revestimento;
- a concentração ponderai em acetato de butilo residual, após evaporação,, é inferior a 0,2 % (por análise cromatograf ica em fase de vapor);
- a emulsão é utilizada imediatamente, após a sua preparação, para realizar a emulsão dos aminoácidos em condições idênticas àquelas que são descritas no exemplo 1;
- a. duração de pulverização não é de mais de 34 minutos, para um caudal de emulsão de 9,3 ml/mn»
Obtém-se granulados apresentando uma boa resistência ao meio aquoso a pH 6 e a 40*0 (tabela 1) »
EXEM£LO.....3.
A título de exemplo comparativo, reproduz-se estrítamente o exemplo 1 suprimindo a fase de evaporação e de armazenamento» A emulsão obtida é utilizada imediatamente, após a sua preparação, para revestir os granulados de aminoácidos descritos ariteríoi— mente
EXEMPLO.....4
Com o fim de mostrar que a eliminação do solvente orgânico conduz a emulsões mais estáveis, reproduz-se estritamente o exemplo 3 e armazena-se a emulsão durante 19 horas, a 72*0,
263
ST 90020
antes de a utilizar para realizar um revestimento nas mesmas condições que no exemplo 1.
A má qualidade do produto (tabela 1) indica uma menor estabilidade da emulsão, em relação ao exemplo
EXEMPLO 5
Num recipiente aquecido e equipado com um sistema de agitação magnética, misturam-se:
- 80 g de acetato de butilo,
- 88 g de ãcido esteárico PRIFAÓ®2981„
Após a dissolução completa do ãcido esteárico, juntam-se à mistu ra:
- 22 g de um copolímero de 2-vínilpirídina (70 %, em peso) e de estireno (30 % em peso).
Este copolímero é caracterizado pela sua viscosidade inerente 1,20 dl/g (a 250C, em solução em dimetilformamida â concentração de 0,5 g por 100 ml).
Após alguns minutos de aquecimento a 90-100°C, obtém-se uma solução homogénea.
Num outro recipiente de 2 litros de capacidade, carregam-se 495 g de água desmineralizada à qual se adicionou 4,2 ml de uma solução aquosa de soda a 10 %„ conteúdo deste recipiente é em seguida aquecido a e agitado pela turbina de um aparelho do tipo POLYTRON girando a 11000 rotações por minuto.
Adiciona-se, então, em sete minutos, a solução orgânica anterior préviamente carregada numa ampola de descarga mantida a 95 *C.
Após a descarga, a emulsão obtida é diluída com 104 g de
263 ST 90020 ãgua desmineralizada e agitada durante 4 minutos com a turbina
POLVTRON
A quase totalidade do acetato de butilo presente na emulsão ó, em seguida, eliminada da seguinte forma:· o recipiente no qual a emulsão é mantida sob agitação magnética, é equipado com uma coluna de destilação, com um condensador descendente e um receptor.
Após a destilação à pressão atmosférica, recolhe-se no receptor uma mistura formada de duas fases líquidas imiscíveis e límpidas, representando no total 18 % em peso da emulsão inicial „ teor ponderai em extracto seco da emulsão assim obtida é de 21 %„
A sua concentração residual em acetato de butilo, determinada por cromatografia em fase de vapor, é de 0,05 %„
A emulsão é conservada durante 19 horas, a 70-75°CB sob agitação magnética suave antes de ser pulverizada num aparelho de revestimento por pulverisação UNIGLATT® equipado com um sistema WURSTER e carregado com 500 g de granulados de aminoácidos idênticos aos do exemplo 1„
Durante a pulverização, mantem-se a agitação da emulsão então aquecida a 87
As condições de pulverização são as seguintes:
- caudal do ar de fluidificação: 130 mó/h
- temperatura do ar de fluídificação (saída): 37°C
- pressão do ar de pulverização: 1,5 κ 10/ Pa(l,5 bar)
- temperatura do ar de pulverização: 87^8
- caudal da emulsão: 9 ml/minuto
- duração da pulverização: 39 minutos
0s granulados obtidos sâo caracterizados da mesma forma que
263
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Γ',
-12--
nos exemplos anteriores
Esses resultados são indicados na Tabela I»
TABELA I
| Amostra | Emulsão | Taxa de re vestimento mento % | Teste in vitro | Teste in vitro | |||
| pH6/40°C | pH2/40°C | ||||||
| % em peso de acetato de butilo | Duração do armazenamento (h) antes da utilização | ||||||
| % de lisina libertada após | % de lisina libertada após | ||||||
| 6 h | 24 h | 15 mn | 30 mn | ||||
| Exemplo 1 | 0,13 | 18 | 10,4 | 1,9 | 3,7 | 87 | 100 |
| Exemplo 2 | 0,2 | 0 | 8,7 | 1,4 | 2,7 | 90 | 100 |
| Exemplo 3 | 3,9 | 0 | 9,5 | 0,5 | 1,5 | 83 | 100 |
| Exemplo 4 | 2,5 | 19 | 10,4 | 75 | 92 | 92 | 100 |
| Exemplo 5 | 0,05 | 19 | 11,6 | 0,5 | 2,3 | 90 | 100 |
Claims (16)
1 - Processo de revestimento, com um vários polímeros sensíveis ao PH, de princípios activos medicamentosos e/ou alimentares, caracterizado por se pulverizar, sobre esse ou esses princípios activos, uma emulsão ou uma dispersão aquosa do ou dos polímeros sensíveis ao PH„
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a emulsão a pulverizar conter menos do que 0,5 %, em peso, de solvente orgânico e de preferência menos do que 0,1 %, em peso,.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a emulsão ou a dispersão aquosa do ou dos polímeros sensíveis ao PH ser obtida por mistura de uma fase orgânica contendo o ou os polímeros sensíveis ao PH e uma substância hidrófoba e, eventualmente, um polímero não hidrossolúvel e de uma solução aquosa contendo um emulsionante, ou um dos seus percursores que permita a formação in situ do emulsionante, seguida por uma evaporação ou por uma destilação do solvente orgânico»
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o princípio activo ser um aminoácido escolhido entre a metionina e/ou a lisina ou um dos seus derivados»
5 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a substância hidrófoba ser escolhida entre os ácidos gordos contendo 12 a 22 átomos de carbono e ser de preferência o ãcido esteárico»
6 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o polímero não hidrossolúvel ser escolhido entre os éteres e os ésteres de celulose não hidrossoluveis»
7 ~ Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado ser escolhido entre os sais e os ésteres de por o emulsionante ácidos gordos»
72 263
ST 90020
8 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o percursor do emulsionante,, que permite a formação in situ do emulsionante;, ser escolhido entre os hidróxidos alcalinos ou de amónio.
9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se juntar ao princípio activo uma carga escolhida entre as cargas tais cornos o talco e/ou a sílica e/ou os carbonatos e/ou os polif osf atos complexos tais como aqueles à base de Na20, CaO, P205 e A12Q3.
10 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se pulverizar, sobre granulados de metionina e/ou de lisina, uma emulsão constituída por uma mistura de polímero sensível ao PH, de etilcelulose, de ácido esteárico, de estearato de sódio e de ãgua.
11 ~ Processo de acordo com as reivindicações 3 e 10, caracterizado por a emulsão conter adicionalmente um ou vários aditivos escolhidos entre as cargas tais como definidas na reivindicação 9, os agentes anti-estáticos, os agentes plastificantes,os colorantes e os agentes de apetência.
12 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a emulsão ser preparada por mistura de 97 a 60 %, em volume, de uma fase aquosa e de 3 a 40 %, em volume, de uma fase orgânica.
13 - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a fase aquosa conter 0 a 10 %, em peso, de um emulsionante de acordo com a reivindicação 7 e/ou conter 0 a 1 %, em peso, de um hidróxido alcalino ou de amónio, representando a soma dos dois, pelo menos, 0,2 %, em peso, de equivalente de hidróxido de sódio.
14 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a fase orgânica ser obtida por dispersão ou por dissolução
Ζ2 263
ST 90020 cie uma mistura sólida tendo a seguinte constituição ponderai:
- polímero sensível ao PH 10 a 70 %
- uma ou várias substâncias hidrófobas 30 a 90 %
- um ou vários polímeros não hidrossolúveis 0 a 20 % num solvente do ou dos polímeros sensíveis ao PH»
15 - Processo de acordo com as reivindicações 3 e 14, caracterizado por a percentagem ponderai dos diferentes constituintes estar compreendida entre os seguintes limites:
- fase aquosa 50 a 97 %
- mistura sólida 2 a 30 %
- solvente orgânico 1 a 20 %
16 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a percentagem ponderai dos diferentes constituintes estar compreendida entre os seguintes limites:
- fase aquosa 72 a 87 %
- mistura sólida 10 a 20 %
- solvente orgânico 3 a 8 %
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