PT96991A

PT96991A - Processo de revestimento de principios activos com zeina

Info

Publication number: PT96991A
Application number: PT96991A
Authority: PT
Inventors: Pierre Ardaillon; Christine Franzoni; Christian Prud Homme
Original assignee: Rhone Poulenc Nutrition Animal
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1991-03-08
Publication date: 1991-12-31
Also published as: IE910761A1; CA2037782A1; JPH04217625A; EP0447297A1; FR2659231A1; RU1816212C; ZA911674B; AU7267391A

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento diz respeito a um processo de revestimento de princípios activos com formulações contendo zeína. O invento diz particularmente respeito a um processo de revestimento com uma emulsão ou uma suspensão aquosa de zeína, de princípios activos medicamentosos e/ou alimentares. É conhecido desde há muito tempo o revestirem-se princípios activos com zeína, eventualmente misturada com uma substância hidrófoba, tal como o ácido esteárico e/ou um polímero não hi-drossolúvel, tal como a etilcelulose. Estes revestimentos são particularmente descritos, no que respeita à alimentação animal, nos pedidos de patentes publicados sob os números EP 321 337 e EP 188 953.

Segundo esses pedidos, revestem-se partículas de metionina e/ou de lisina pela técnica do leito fluidizado com o auxílio de uma solução de zeína dissolvida numa mistura de diclorometano e de etanol (50/50). Esta técnica permite uma pulverização fácil da zeína mas apresenta o inconveniente de introduzir uma quantidade importante de solventes halogenados, cerca de 20 a 50g de diclorometano para lg de zeína. A zeína é um produto natural, o que apresenta uma vantagem considerável do ponto de vista da ecotoxi-cidade. É lamentável que se tenha que introduzir, concomitantemente, ao longo do processo, uma quantidade importante de uma classe de produtos cuja ecotoxicidade não é assim tão digna de nota, ou seja os solventes halogenados. 0 presente invento permitiu revestir, com a ajuda da zeína, princípios activos tais como os aminoácidos ou as vitaminas, evitando ao máximo o uso de solventes orgânicos não compatíveis com os meios biológicos.

Com efeito o presente invento diz respeito a um processo de revestimento com zeína, de princípios activos medicamentosos ou

72280 ST 90019 3 alimentares, por pulverização sobre estes de uma emulsão ou de uma dispersão aquosa de zeína. Os princípios activos medicamentosos ou alimentares a revestir apresentam-se de preferência sob a forma de granulados tendo um diâmetro compreendido entre 0,3 e 3 mm. A utilização de uma emulsão aquosa permite uma economia importante na realização do processo pois evita a utilização de instalações de recuperação de solventes dispendiosas do ponto de vista de segurança e de investimento. Permite além disso, uma produtividade nitidamente melhorada em relação aos processos da arte anterior utilizando solventes.

Os princípios activos medicamentosos são escolhidos especialmente entre as vitaminas, os antibióticos, os compostos anti-parasitários e as hormonas. Os princípios activos alimentares são escolhidos especialmente entre os aminoácidos essenciais supostos limitantes tais como a metionina e/ou a lisina ou os seus derivados e/ou triptofano.

Podem-se juntar a estes princípios activos cargas, eventualmente lamelares, que facilitam o descascamento do granulado no trato digestivo. Estas cargas são especialmente escolhidas entre as cargas sensíveis ou não ao PH tais como por exemplo: o talco e/ou a sílica e/ou os carbonatos e/ou os polifosfatos complexos tais como à base de Na20, CaO, P205 e A1203 · Podem-se, igualmente, juntar a estes princípios activos agentes ligantes escolhidos entre os ácidos ou os ésteres gordos, a celulose (tal como aquela comercializada, por exemplo, sob a denominação Avicel) ou os seus derivados, especialmente a etilcelulose, a carboximetilcelulose, bem como os copolímeros básicos. 0 conjunto do ou dos princípios activos e dos aditivos formam o núcleo do granulado que é revestido pela zeína pulverizada sob a forma de uma emulsão aquosa.

Estes princípios activos medicamentosos ou alimentares, contendo eventualmente um dos aditivos citados precedentemente e revestidos com zeína, são particularmente interessantes para a alimentação dos ruminantes pois não são degradados aquando do trânsito no rúmen e são libertados na coalheira e/ou no intesti- 72280 ST 90019 4

no O revestimento é realizado por pulverização de uma emulsão ou de uma dispersão aquosa de zeina. A emulsão de revestimento pode também conter aditivos tais como aqueles mencionados anteri-ormente para o núcleo do grânulo, bem como agentes anti-estáticos, agentes plastificantes, corantes ou agentes de apetência.

Prefere-se utilizar uma dispersão aquosa contendo a zeina e uma substância hodrófoba e contendo eventualmente um polímero não hidrossolúvel. A substância hidrófoba é escolhida de preferência entre os ácidos gordos contendo 12 a 22 átomos de carbono tais como, por exemplo, o ácido esteárico ou o ácido beénico. 0 emul-sionante pode ser escolhido entre os ésteres de ácidos gordos ou os sais ou os sais de ácidos gordos. O emulsionante pode, neste último caso, ser criado "in situ", por salificação do ácido gordo por meio de uma base escolhida entre os hidróxidos alcalinos e de amónio. O polímero não hidrossolúvel é vantajosamente escolhido entre os éteres e os ésteres de celulose não hidrossolúveis tais como a etilcelulose, o acetato de celulose, o propionato de celulose, o acetobutirato de celulose.

Esta emulsão ou esta dispersão é realizada por mistura de uma solução de zeina numa pequena quantidade de solvente orgânico e de uma solução aquosa contendo um emulsionante. A emulsão é preparada por mistura de uma fase aquosa maioritária e de uma fase orgânica. De um ponto de vista de realização, prefere-se que a fase aquosa represente 95 a 50% em volume, e a fase orgânica represente 5 a 50%, em volume. A fase aquosa contém o emulsionante e/ou um dos seus percursores permitindo a formação "in situ" do emulsionante. Assim ela contém especialmente 0 a 10%, em peso, de um emulsionante escolhido, como mencionado anteriormente, entre os ésteres ou os sais de ácidos gordos e/ou contém 0 a 1%, em peso, de um hidróxido alcalino ou de amónio. É evidente que para que a emulsão se forme

72280 ST 90019 5 emulsão se forme deve estar presente, pelo menos um dos dois grupos de constituintes, seja o emulsionante, seja o hidróxido alcalino ou de amónio e o ácido gordo. A quantidade mínima de emulsionante adicionado ou formado "in situ", calculada relativamente ao hidróxido de sódio, é de 0,2%, em peso. A fase orgânica é obtida por dispersão ou por dissolução de uma mistura sólida tendo de preferência a constituição ponderai seguinte: - zeína 10 a 100% - uma ou várias substâncias hidrófobas 0 a 90% - um ou vários polímeros não hidrossolúveis 0 a 90% numa composição líquida constituída em volume por: - 100 a 40% de solvente orgânico ou de mistura de solventes orgânicos - 0 a 60% de água. 0 solvente orgânico ou a mistura de solventes orgânicos utilizada para formar a fase orgânica é escolhida entre os álcoois lineares ou ramificados contendo pelo menos quatro átomos de carbono e os solventes mistos álcool-solventes halogenados, tais como, por exemplo o tetracloroetano, o tricloroetano, o dicloroetano, o clorofórmio, o diclorometano. A percentagem ponderai da mistura sólida e da composição líquida está compreendida entre os seguintes limites: - mistura sólida 85 a 20% - composição líquida 15 a 80% A fase orgânica, obtida após dispersão ou dissolução da mistura sólida na composição líquida é misturada com a fase aquosa preparada anteriormente. É evidente que, desde que a fase orgânica não contenha ácido gordo, a fase aquosa conterá obrigatoriamente um emulsionante, pelo contrário desde que a fase orgânica contenha pelo menos um ácido gordo, a fase aquosa pode conter um hidróxido alcalino ou de amónio e/ou um emulsionante. A emulsão é feita indiferentemente por dissolução da fase orgânica na fase aquosa ou inversamente.

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Antes da pulverização da emulsão esta é mantida líquida a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 90°C e de preferência entre 50 e 70°C. É pulverizada sobre um leito de granulados a revestir pela técnica do leito fluidizado do tipo WURSTER, por exemplo. Esta técnica é descrita , por exemplo, nas patentes US 2 799 241 e EP 188 953.

Os granulados obtidos após revestimento são utilizados para a alimentação ou o tratamento médico de ruminantes. A sua preparação será mais completamente descrita com a ajuda dos exemplos seguintes que não devem ser considerados como limitantes do invento. EXEMPLO 1

Dissolvem-se 88g de ácido esteárico (PF = 66f9°Cf índice ácido 199), ácido PRIFAC^ (comercializado por UNICHEMA) e 14g de zeína F 4000 (comercializada por BENZI AN) com 8g de etilcelulose N 22 (comercializada por HERCULES) em 60g de mistura contendo 100 partes de N-butanol e 20 partes de água.

Aquece-se esta solução a 72°C e junta-se, em 7,5 minutos, a uma solução de 495 cm3 de água e 4,2 ml de soda aquosa a 10% (P/v), agitada por meio de uma turbina de tipo Polytron. Obtém-se assim uma emulsão que é fluida e homogénea a uma temperatura superior ou igual a 65°C.

Segundo a técnica do leito fluidizado, com uma cuba equipada com um sistema WURSTER, revestem-se, com a emulsão obtida anteri-ormente, 350g de metionina, previamente granulada sob a forma de partículas esféricas, com um título de 98%, cujo diâmetro médio está compreendido entre 0,63 e 0,8mm. A emulsão, mantida a 70°C, é pulverizada em 48 minutos.

Obtêm-se assim 437g de granulados revestidos, com um título 72280 ST 90019 7

de 77,5%, de metionina. Teste in vitro A libertação da metionina contida nos granulados obtidos é examinada, em condições determinadas, agitando uma quantidade conhecida de granulados num meio tamponado, mantido a pH constante, a uma temperatura de 40°C. Comparam-se as velocidades de libertação de uma amostra submetida a pH diferentes.

Colocam-se 8g de granulados contendo 77,5% de metionina, preparados segundo o modo operatório precedente, em 1000 ml de um meio mantido a pH 6, os granulados libertaram 3,3% de metionina após 24 horas.

Teste in vivo

Determina-se a resistência dos granulados a uma permanência no rúmen de carneiros, medindo a quantidade total de azoto desaparecido das saquetas.

As saquetas de nylon (malha quadrada de 46 micra) contendo cada uma cerca de 3g de granulados revestidos, pesados exactamen-te, são incubadas durante 12 horas no rúmen de dois carneiros à razão de duas saquetas por produto e por carneiro.

Após incubação no rúmen as saquetas são lavadas com água fria depois liofilizadas durante 48 horas. As saquetas são pesadas e a quantidade de granulados desaparecida é determinada. Os resíduos são em seguida retirados das saquetas e amostrados em duplicado para o doseamento do azoto total.

Após 17 horas a quantidade de aminoácidos libertados no rúmen é de 2%. EXEMPLO 2

Reproduz-se o exemplo 1 substituindo os HOg de mistura de ácido esteárico/zeína/etilcelulose por HOg de zeína. Se se jun- 72280 ST 90019

8 tarem 10% de oleato de sódio em relação à matéria seca, observa-se a formação de uma emulsão homogénea. EXEMPLO 3

Dissolvem-se, a quente (75-80°C), 156g de ácido esteárico, ácido PRIFACÍ® (comercializado por UNICHEMA) e 24,8g de zeína F 4000 (comercializada por BENZIAN) com 14,2g de etilcelulose N 22 (comercializada por HERCULES) em 106g de mistura contendo 100 partes de N-butanol e 20 partes de água.

Num reactor de 20 litros, colocado num banho maria e equipado com uma turbina Polytron, carregam-se 877 cm3 de água destilada a que se adicionou 7,5 cm3 de solução de hidróxido de sódio a 10%. O conteúdo do reâctor é aquecido a 65°C. Verte-se em 2 minutos e 30 segundos a solução orgânica na fase aquosa, com agitação (Polytron 11000 rotações por minuto). Após o fim da adição, a emulsão é agitada durante aproximadamente 1 minuto e 30 segundos.

Segundo a técnica do leito fluidizado com uma cuba equipada com um sistema WURSTER, revestem-se 350g de hidrocloreto de lisi-na, previamente granulado sob a forma de partículas esféricas com título de 90,4% cujo diâmetro médio é de 0,8mm. A emulsão, mantida a 75°C, é pulverizada em uma hora e 36 minutos.

Obtém-se assim, granulados revestidos com título de 61% de hidrocloreto de lisina com uma taxa de revestimento de 32,5%.

Estes granulados são testados "in vitro” segundo a mesma técnica do exemplo 1. A taxa de libertação do hidrocloreto de lisina a pH 6, a 40°C, é de: - em 6 horas: 3% - em 24 horas: 21%.

Claims

72280 ST 90019 9 REIVINDICAÇÕES 1 - Processo de revestimento com zeína, de princípios acti-vos medicamentosos e/ou alimentares, caracterizado por se pulverizar, sobre esses princípios activos, uma emulsão ou uma dispersão aquosa de zeína.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a emulsão ou a dispersão aquosa de zeína ser obtida por mistura de uma fase orgânica, contendo a zeína e, eventualmente, uma substância hidrófoba e/ou um polímero não hidrossolúvel e de uma solução aquosa contendo um emulsionante ou um dos seus percursores que permita a formação "in situ" do emulsionante.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o princípio activo ser um aminoácido escolhido entre a metio-nina e/ou a lisina ou um dos seus derivados.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a substância hidrófoba ser escolhida entre os ácidos gordos contendo 12 a 22 átomos de carbono e ser, de preferência, o ácido esteárico.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o polímero não hidrossolúvel ser escolhido entre os éteres e os ésteres de celulose não hidrossolúveis.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o emulsionante ser escolhido entre os sais e os ésteres de ácidos gordos.
7- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o percursor do emulsionante que permite a formação "in situ" deste último ser escolhido entre os hidróxidos alcalinos ou de amónio.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se juntar ao princípio activo uma carga escolhida entre as

72280 ST 90019 10 cargas sensíveis, ou não, ao pH, tais como: o talco e/ou a sílica e/ou os carbonatos e/ou os polifosfatos complexos tais como à base de Na20, CaO, P205 e Α·*·203·
9 - Processo de acordo com as reivindicações 2 e 8, caracte-rizado por a emulsão ou a dispersão conter adicionalmente, um ou vários aditivos escolhidos entre as cargas tal como definidas na reivindicação 8, os agentes anti-estáticos, os agentes plastifi-cantes, os colorantes e os agentes de apetência.
10 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se pulverizar, sobre granulados de metionina e/ou de lisina, uma emulsão constituída por uma mistura de zeína, de etilcelulose, de ácido esteárico, de estearato de sódio e de água.
11 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por a emulsão ser preparada por mistura de uma fase aquosa representando 95 a 50%, em volume, com uma fase orgânica representando 5 a 50%, em volume.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a fase aquosa conter 0 a 10%, em peso, de um emulsionante de acordo com a reivindicação 6 e/ou conter 0 a 1%, em peso, de um hidróxido alcalino ou de amónio, representando a soma dos dois, pelo menos, 0,2%, em peso, de equivalente de hidróxido de sódio.
13 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a fase orgânica ser obtida por dispersão ou por dissolução de uma mistura sólida tendo a seguinte constituição ponderai: - zeína 10 a 100% - uma ou várias substâncias hidrófobas 0 a 90% - um ou vários polímeros não hidrossolúveis 0 a 90% numa composição líquida contendo em volume: - 100 a 40% de solvente orgânico ou de mistura orgânica - 0 a 60% de água.
14 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado 11 72280 ST 90019 por a percentagem ponderai da mistura sólida e da composição líquida estar compreendida entre os seguintes limites: - fase sólida 85 a 20% - composição líquida 15 a 80%
15 - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o solvente orgânico, ou a mistura orgânica, ser escolhido entre os álcoois lineares ou ramificados contendo pelo menos quatro átomos de carbono e os solventes mistos álcool-solventes halogenados. Lisboa, Por RHÔNE-POULENC NUTRITION ANIMALE “8. MAR. 1991 - 0 AGENTE OFICIAL