CS273177B2

CS273177B2 - Aqueous dispersion for medicamentous templates coating

Info

Publication number: CS273177B2
Application number: CS513486A
Authority: CS
Inventors: Klaus Dr Lehmann; Hans-Ulrich Petereit
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1985-07-08
Filing date: 1986-07-07
Publication date: 1991-03-12
Also published as: AU5978886A; HUT42956A; DE3666348D1; CS513486A2; DD273772A5; HU196701B; ATE47313T1; AU590585B2; FI87624B; FI862444A0; FI87624C; EP0208213B1; JPH0710780B2; JPS6210023A; DE3524337A1; FI862444A; EP0208213A1

Description

Vynález se týká vodné disperze k povlékáni lékových forem a způsobu povlékáni těchto lékových forem.

Povlakové materiály pro lékové formy, obsahující ve vodě nerozpustnou chemicky vyrobenou látku, vytvářející film ve formě vodné disperze a látku, rozpustnou ve vodě nebo v zásadě jsou známy z DE-C 16 17 351. V případě povlaků, odolných proti působeni žaludeční šťávy se užívá látka, rozpustná v zásaditém prostředí, která v tomto alkalickém prostředí je vymývána z povlaku za vzniku pórů, kterými potom může difundovat účinná látka. Sako látek, rozpustných v alkalickém prostředí se užívá například alifatických kyselin. K uvolňování účinné látky začne docházet, jakmile se tableta dostane do vodného prostředí, které má alkalické pH a ve kterém tedy dochází k rozpuštěni látky, rozpustné v alkalickém prostředí.

Z téže publikace je také známo přidávat do povlaku makromolekulárni ve vodě rozpustné látky, například polyethylenglykoly, které jsou rozpustné nezávisle na pH pro středí. Použití makromolekulárních látek, rozpustných v alkalickém prostředí nebylo dosud známo, bylo však možno očekávat, že tyto látky stejně jako nízkomolekulární v alkalickém prostředí rozpustné látky způsobí propustnost povlaku při pH, při kterém jsou rozpustné.

Kombinace dispergovaného polymeru akrylesteru β etherem celulózy, který není rozpustný ve vodě je známa z evropského patentu č. 52 075. Tímto způsobem je možno získat povlaky lékových forem, které zpomaleně uvolňuji účinnou látku.

Podle zveřejněné (DE) patentové přihlášky č. 31 27 237 ee kombinuje vodná disperze povlakového materiálu, odolného proti působení žaludeční Šťávy s polyethylenglykolem a polyvinylpyrrolidonem, čímž je možno získat povlaky lékových forem, které se ve střevní šťávě rychle rozpadají.

Thiale a Pflegel popsali v Pharmazie 1981, str. 858 až 859 a 1983, str. 43 až 45 povlaky tablet z vodné disperze, obsahující 98 až 99 % hmot. hydrofobniho polymeru esteru kyseliny akrylové a methakrylovó s nízkým obsahem karboxylových skupin a 1 až 2 % hmot. hydrofilního směsného polymeru z kyseliny akrylové a methakrylové a alkylesterů kyseliny akrylové a methakrylové, vztaženo na celkový obsah polymeru. Přísada druhéhopolýmerního materiálu způsobuje zvýšení propustnosti, avšak nikoliv rychlé uvolňováni účinné látky v alkalickém prostředí. Při přidáni vice než 2 % hmot. hydrofilního polymeru ztrácí povlak stálost. Závislost propustnosti na hodnotě pH nebylo možno prokázat. Daleko spíše dochází k uvolňováni účinné látky difúzi membránou prostou pórů, a to nezávisle na pH prostředí.

Z DE-C 21 35 073 jsou známy disperze pro lékové formy 8 obsahem polymerů, sestávajících z monomerů s 10 až 55 % hmot. obsahujících karboxylové skupiny. Získávají se povlaky lékových forem, které jsou rozpustné již ve slabě alkalickém prostředí horního úseku tenkého střeva, a to velmi rychle při vysokém obsahu karboxylových skupin a o něco pomaleji při nízkém obsahu karboxylových skupin.

Polymery jsou poměrně tvrdé a křehké a jsou málo tažné. Z tohoto důvodu může například při lisováni granulátů, povlékaných povlakem, odolným proti působeni žaludeční šťávy nebo povlakem, způsobujícím zpomalené uvolňováni účinné látky dojít k roztrženi povlaku, takže potom docházi k předčasnému uvolnění účinné látky v žaludku.

Z DE-C 21 57 435 jsou známy kapsle z uvedeného polymeru. Přieadou zvláčňovadel, napřiklad eaterů kyseliny citrónové je možno drobivost a křehkost tak snížit, že je možno vyrábět a plnit kapsle, bylo by však přesto žádoucí zvýšit tažnost tohoto materiálu.

Také evropský patent č. 56 825 předpokládá přísadu zvláčňovadel při výrobě kapslí z vodných disperzí svrchu uvedeného typu.

Elasticita a tažnost povlaků, odolných proti působeni žaludeční šťávy a zpomaleně uvolňujících účinnou látku by mělo být možno při jejich výrobě z vodných disperzí zlepšit také bez nutnosti přidat navíc zvláčnovadlo.

Nyní bylo zjištěno, že je možno prodloužení při přetržení (DIN 53 455) polymerních filmů, které vznikají usušením vodných disperzi emulznioh polymerů s obsahem karboxylových

9kupin podstatně zlepšit přísadou určitého množství latexu z ve vodě nerozpustných filmotvorných polymerů s vysokou tažnosti. Stejným způsobem je možno zvýšit také pevnost v tahu, a to za současného zvýšeni prodlouženi při přetrženi, zvláště velký smysl má současné zlepšení obou výše uvedených vlastností.

Předmětem vynálezu je vodná disperze povlakového materiálu k potahováni lékových forem, obsahující dispergované částice latexu

A) ve vodě rozpustného kopolymsru kyseliny akrylové a/nebo methakrylové a jejich alkylesterů,

B) ve vodě nerozpustného polymeru, schopného tvořit film, s vysokou tažnosti, tvořený z větší části alkylestery kyseliny akrylové, vyznačující se tim, že hmotnostní poměr celkového množství částic latexu A a B je vyšší než 60 : 40 a nižší než 93 ; 5,

Podle výhodného provedeni polymery s obsahem karboxylových skupin obsahuji 10 až 80 % hmot, jednotek na bázi kyseliny akrylové a/nebo kyseliny methakrylové, že dynamická teplota tuhnuti polymeru, tvořícího film leží v rozmezí 10 až 60 °C.

Dále budou uvedeny pro filmy, vyrobené z latexové směsi A) směsného polymeru z 50 % hmot, kyseliny methakrylové a 50 % hmot. ethylakrylátu a

8) směsného polymeru z 33 % hmot. methylmethakrylátu a 67 % hmot. ethylakrylátu v různých poměrech podstatné hodnoty, a to prodlouženi při přetrženi (délka při přetrženi, vztažená na délku nedlouženého vzorku a pevnost v tahu (sila při přetrženi):

poměr A : B (suchá hmotnost polymerů)	Prodlouženi při přetrženi (%)	Pevnost v tahu N/mm
10 : 0	14	.10
9 : 1	72	22
8 : 2	93	17
7 : 3	290	6,2
0 j 10	600	7,5

3e překvapující, že Již malé přísada filmotvorných, vysoce tažných polymerů způsobí podstatné zlepšeni pevnosti v tahu a prodloužení při přetrženi. Odolnost povlaku proti působeni žaludeční šťávy zůstává přidáním nezměněna. Také v tomto případě je možno upravit rychlejší nebo pomalejší uvolňováni účinné látky ve střevní šťávě změnou obsahu karboxylových skupin v polymeru A podle požadavků, stejně jako je tomu v nepřítomnosti polymeru 8.

Nové vodné disperze s obsahem látek, vytvářejících povlak jsou vhodné pro výrobu lékových forem se zpomaleným uvolňováním účinných látek, zejména takových, které mají projit bezezměny žaludkem a účinná látka se má uvolňovat teprve ve střevě. Uvolňováni účinné látky může začít v závislosti na tloušťce povlaku, na poměru množství obou polymerů a na zvláštních složkách povlaku již v kyselém pH žaludeční šťávy difúzi polymerni vrstvou, která je ještě neporušená, avšak poněkud propustná a uvolňováni se zvyšuje nad pH 5, při kterém dochází k rozpouštěni polymeru A, Nakonec dojde k rozpuštěni převážného podílu polymeru A z filmu, povlak se rozpadá a obsah se uvolni. V případě, že se v oblasti žaludku uvolni méně než 5 % celkové dávky účinné látky, je možno hovořit o formách, odolných proti působeni žaludeční šťávy, a to zejména v případě lékových forem se zpomaleným uvolňováním účinné látky. Při použiti retardovaných lékových forem v jiných tělesných dutinách, například konečníku, pochvě, ústech, nosu a zvukovodu, popřípadě v oku nebo na kůži je možno přizpůsobit požadovanou propustnost nebo rozpad polymerního povlaku také podmínkám, které se nacházejí ve svrchu uvedených prostředích, zejména jde o pH a o koncentraci elektrolytů, v případě potřeby se současně užívají ještě pufry ke stabilizaci lékové formy.

Polymery s obsahem karboxylových skupin

Tyto polymery jsou k dispozici ve formě částic latexu, dispergovaných ve vodné fázi. Výroba latexů tohoto typu byla popsána v DE-C č. 21 35 073 a zveřejněná v DE patentové přihlášce č. 31 32 222. Není však nutné, aby disperze tohoto polymeru byla sama o sobě schopná tvořit film. 3e možno užít komonomery, například nižši estery kyseliny methakrylové, které mohou tvořit vysoký podíl polymeru, jako je tomu v případě, že tato disperze je užita jako taková k povlékáni lékových forem.

Polymer s obsahem karboxylových skupin musí být rozpustný alespoň v části pH v rozmezí 5 až 8 ve vodě, ve spodní části tohoto rozmezí však ještě může být ve vodě nerozpustné. Protože má být ve vodě dispergován, musí být ve vodě nerozpustný alespoň při pH nižším než 5. V oblasti pH vyšší než 8, je zpravidla rozpustný, tato vlastnost však již nemá žádný význam pro účely vynálezu. Vodná disperze částic latexu A a B má v každém případě o hodnotu pH, při které je polymer s obsahem karboxylových skupin nerozpustný.

Zpravidla ss polymer získává radikálovou polymeraci vinylových monomerů v emulzi ve vodné fázi. Část vinylových monomerů, a to s výhodou 10 až 70, zejména 25 až 55 % hmot. obsahuje alespoň jednu karboxylovou skupinu. Podle vynálezu se užívá zejména kyselina akrylová nebo methakrylové, je však možno použit také kyselinu maleinovou, fumarovou, krotonovou nebo itakonovou. Zbývající podíl vinylovóho monomeru karboxylové skupiny neobsahuje a sestává z esterů svrchu uvedených karboxylových kyselin, zejména z alkylesterů o 1 až 8 atomech uhliku v alkylové části, mimoto lze použit akrylonitril nebo methakrylonitril, styren,«č-methylstyren, vinyltoluen, vinylchlorid nebo vinylestery alifatických kyselin, jako je například vinylacetát. V malém množství se mohou na tvorbě emulzniho polymeru podílet hydrofibizujici neutrální komonomery, například akrylamid, methakrylamid, vinylpyrrolidon nebo hydroxyalkylester kyseliny akrylové nebo methakrylové. Podíl těchto látek způsobuje možnost určité propustnosti povlaku difúzi při nižším pH, což může být ve zvláštních případech žádoucí.

Podíl monomerů s obsahem karboxylových skupin má být takový, aby polymer byl rozpustný ve vodě alespoň v části rozmezí pH 5 až 8 a aby účinná látka byla uvolňována v oblasti určitého požadovaného pH. Pokud jde o samotný polymer· a, je jeho rychlost rozpustnosti závislá na obsahu karboxylových skupin. Hydrofilní komonomery zvyšuji rozpustnost, hydrofobni komonomery ji snižují. 3ako ve vodě rozpustné ss ve smyslu vynálezu rozumí takové polymery, které se rozpustí ve formě filmu o tloušťce 10 až 20 mikrometrů v umělé střevní šťávě o pH 7,5 za mírného mícháni v průběhu nejvýše 60 minut. Zpomalené rozpustnosti ve vodě je možno dosáhnout posunutím rozpadu povlaku k vyšším hodnotám pH.

Rychlost rozpouštěni také závisí na molekulové hmotnosti. Střední hodnoty molekulové hmotnosti obecně nemají být vyšší než 500 000, s výhodou se pohybuji v rozmezí 50 000 sž 300 000·

Polymer vytvářející film

Tento polymer je také k dispozici vs formě latexových částic, dispergovaných ve vodě a je možno jej získat s výhodou radikálovou polymeraci příslušných vinylových monomerů v emulzi. Vodné disperze polymerů, tvořících film se ve velkém počtu dodávají a jejich výroba je známa z velmi četných publikaci.

Film je možno vytvořit z těch emulznich polymerů, které za příslušných podmínek použití vytvářejí z vodných disperzí na lékové formě povlak, který je souvislý a pevně lne k. potahovanému jádru lékové formy. K tvorbě filmu s těmito vlastnostmi zpravidla dochází již při teplotě místnosti, je však možno použit také vyšši teplotu sušeni. Polymer, vytvářející film se zpravidla voli tak, aby ve formě vodného latexu nepřesahovala teplota při tvorbě filmu (DIN 53787) 60 °C, s výhodou 40 °C. Pro zvýšeni tažnosti filmu, získaného z polymerů A a B je podstatná vysoká tažnost použitého polymeru B. Tato tažnost má být při teplotě místnosti alespoň 50 %, s výhodou však má být vyšši než 100 %. Tato podmínka je obecně splněna v případě, že dynamická teplota tuhnutí (hodnota T) oodle max ^r □IN 53445) nepřevyšuje 80 °C, 6 výhodou nepřevyšuje 40 °C.

Emulzní polymery je možno vytvářet ze stejných vinylových monomerů jako polymerů a obsahem karboxylových skupin, avšak podíl komonomerů,obsahujících karboxylové skupiny je podstatně nižší nebo úplně chybí. Také hydrofilní komonomery se při polymeraoi užívají pouze v omezeném množství, aby polymer nebyl ve vodě rozpustný ve fyziologickém pH žaludečního a střevního traktu v rozmezí 1 až 8. Rozpustnost až nad pH 8 nevylučuje použitelnost těchto polymerů.

Vysoká tažnost se zajišťuje vysokým podílem měkkých komonomerů při výrobě výsledného polymeru. Podle vynálezu se uživaji zejména alkylestery kyseliny akrylové. Tyto látky tvoři velkou Část, zpravidla 40 až 80 % hmot, výsledného polymeru. Povlaky, nerozpustné v žaludečním prostředí a disperze, které je možno užít k výrobě těchto povlaků se většinou běžně dodávají a splňují požadavky vynálezu.

Prostředek pro tvorbu povlaku

Prostředek pro tvorbu povlaků je možno získat smísením latexu typu A a B, přičemž poměr použitého množství obou typů polymerů se pohybuje v rozmezí 60 : 40 až 95 s 5, s výhodou v rozmezí 70 s 30 až 85 : 15, běží o hmotnostní podíly. Oe samozřejmé, že jednot livé disperze musí být schopné vzájemného míšeni. Není například možno užit disperzi s obsahem emulgačnich prostředků s rozdílným nábojem, při jejichž smísení by došlo k vysráženi.

Poměr množství jednotlivých polymerů ovlivňuje také nejnižší teplota tvorby filr mu při vzniku povlaku. Oeji hodnota se pohybuje mezi nejnižší teplotou tvorby filmu výchozích materiálů, to znamená polymerů A a Β, V případě, že je tato hodnota nežádoucím způsobem vysoká, je možno ji snížit přísadou pomocného prostředku pro tvorbu filmu, který může působit ve filmu jako zvláčňovadlo, nebo se může z filmu odpařit v případě, že běží o těkavé rozpouštědlo. Příkladem těchto pomocných činidel mohou být ethylenglykol, propylenglykol, glycerol, estery kyseliny citrónové a polyethylenglykoly.

Při stoupajícím množství polymeru A vzhledem k polymeru B stoupá nad hodnotou pH, při které počne docházet k propustnosti povlaku pro účinnou látku rychlost jejího uvolňováni z povlékanó lékové formy. Při nízkém obsahu polymeru A zůstává membrána v cel ku, i když je poněkud propustná, při vyšším obsahu polymeru A se však rozpadá brzy po dosažení hodnoty pH, při které ee stává propustnou, a to zvláště v tom případě, kdy pota hované jádro je schopné bobtnáni a vykonává tedy vlastni trhací účinek.

Polymery A a B tvoři zpravidla 10 až 40 % hmot. vodného prostředku pro povlékání lékových forem. Zbytek tvoří voda, emulgační prostředky, rozpuštěné ve vodě a popřípadě další přísady.

Kromě polymerů A a B může prostředek pro povlékání obsahovat ještě další pomocné látky v roztoku nebo v suspenzi a další přísady. Kromě již svrchu uvedených prostředků, usnadňujících tvorbu filmu může prostředek obsahovat například konzervační prostředky, zahušfovadla, barviva, pigmenty a leštící prostředky,

Viskozita prostředku ee pohybuje v rozmezí 10 až 1 000 mPas, hodnota pH je nižší než 6,' obvykle 2 až 5.

Povlečená léková forma.

Způsobem podle vynálezu je obecně možno povlékat jakoukoliv lékovou formu, ve které může být uzavřena účinná látka, která má být uvolněna při předem stanoveném pH. Uvolňováni účinné látky může probíhat k zlepšení snášenlivosti pomalu v průběhu 10 až 60 minut nebo v případě, že běží o dlouhodobou léčbu v tělesných dutinách nebo na kůži také až v průběhu několika měsíců.

Povlékat je možno tablety, dražé, pilulky, granuláty, krystaly, prášky a také želatinové kapsle. Oe také možno vytvořit granuláty nebo palety za použiti prostředku podle vynálezu. Tyto granuláty mohou být dále k povlékání nebo lisovány na tablety,

Povlékaci postup odpovídá jakémukoliv běžnému povlékacímu postupu při výrobě povlékavých lékových forem. Může jít o dražováni v bubnu, při kterém se povlakový materiál na rotující lékové formy přivádí po částech nebo kontinuálně nebo také postřikem.

Při tomto postupu ss zpravidla současně vhání teplý vzduch až do usušeni. Výhodné je také provádět postup ve vířivá vrstvě, v tomto případě je k sušení s výhodou užito teplého vzduchu při teplotním rozmezí 40 až 60 °C.

Léčiva je však také možno přimo zabudovat do polymeru, například tak, že se účinná látka rozpustí nebo uvede do suspenze v latexu a směs se nechá uschnout na filmu, možno je užít i dalších materiálů s obsahem účinných látek, jako je papír, textilní materiály, náplasti a podobně, které také mohou být pokryty vrstvou polymerniho filmu. Filmy je také možno vyrobit izolovaně a teprve potom k nim přidat účinnou látku.

K uvolňováni účinné látky v závislosti na pH ae užívá obvykle povlaků o tloušťce 10 až 30 mikrometrů. Při povlékáni granulátů, částic a krystalů tato hodnota odpovídá 10 až 20 % hmot. laku, v případě tablet, dražé nebo kapslí odpovídá tato hodnota množství 3 až 5 % hmot., vztaženo vždy na hmotnost povlékaného jádra. Pod touto hodnotou dochází k uvolňováni také difúzí, která závisí na čase, avšak nikoliv na pH, nad tímto rozmezím je zpomalováno i uvolňování, ke kterému dochází v závislosti na pH prostředí.

Kapsle s obsahem účinné látky

Výhodné použiti nových disperzí je především výroba kapslí s obsahem účinných látek.

K výrobě zasunovacich kapslí se užívá při použiti známého způsobu leštěných tyčinek, které se ponoří do disperze a nechávají se okapávat tak dlouho, až zbývající vrstva při usušení poskytne vrstvu požadované tloušťky. Potom se vrstva usuší, s výhodou za současné rotace tyčinky v teplém vzduchu v rozmezí 25 až 50 °C. Usušená vrstva se běžným způsobem odřízne u horního okraje, sejme s tyčinky a vždy 2 díly odpovídající velikosti se spojí na kapsli. Tloušťka stěny kapsle, to jest tloušťka po ponořeni tyčinky a jejím okapání se upravuje úpravou viskozity disperze. Viskozitu je možno různým způsobem zvýšit, zejména zvýšením hodnoty pH až do počínající oblasti bobtnáni polymeru A s obsahem karboxylových skupin, dála přidáním těkavého nebo nstěkavého zvláčňovadla, například ethylene glykolu, propylenglykolu nebo glycerolu nebo přidáním ve vodě rozpustných vysokomulekulárnich zahušťovadel, jako etheru celulózy, polyethylenglykolu, polyakrylové kyseliny nebo polyvinylpyrrolidonu. Těmito přísadami se dosáhne thixotropního účinku v disperzi.

Oe také možno současně použit zahušťovadel různého typu. Tloušťku stěny kapsle je možno zvýšit také několikanásobným ponořením tyčinky vždy s následným usušením.

Další typ kapsli je možno _;ziskat svařováním fólii. K tomuto účelu se na rotující zahřátý válec nebo na nekonečný pás nanese rovnoměrná vrstva disperze a tato vrstva se usuší na folii o tloušťce 50 až 150 mikrometrů. V případě, že se užije válce s nádobkovitými vyhloubeninami, vytvoří se přímo fólie, opatřená těmito vyhloubeninami. Vyhloubeniny je možno získat také následným zpracováním teplem, například vyražením válcem o teplotě 60 až 100 °C. Do vyhloubeni se potom uloží kapalné nebo pevné léčivo požadované dávky. Potom sa na první fólii uloží druhá fólie, vyrobená zpravidla stejným způsobem a horkým nástrojem se současně obě fólie k sobě svaří a vyseknou se jednotlivé kapsle.

Výroba kapsli z materiálu, odolného proti působení žaludeční šťávy je daleko racionálnější a dostupnější než povlékáni kapslí z tvrdé želatiny povlakem, odolným proti působeni žaludeční šťávy.

Přiklad 1

Výroba tablet s řízeným uvolňováním účinné látky

440 g emulzniho polymeru ze stejného dílu kyseliny methakrylové a ethylakrylátu s obsahem sušiny 30 % se smísí s 960 g emulzniho polymeru z 1 hmotnostního dílu methylmethakrylátu a 2 hmotnostních dílů ethylakrylátu s obsahem sušiny také 30 %. Mimo to se odděleně uvede do suspenze 360 g mastku ve 2 730 g vody a v této suspenzi se rozpustí 18 g polyoxyethylensorbitanmonostearátu (Tween 80).

Směs latexu ss smlsl s vodnou suspenzi a potom se použije k povlékáni S kg krystalické kyseliny acetylosalicylové o rozměrech částic v rozmezí 0,2 až 0,8 mm. K tomuto účelu se suspenze, určená k povlékáni převede do zásobníku a za stálého míchání se čarpadlem přivádí do střikaci pistole. Krystaly se uloží do vířivé vrstvy (zařízeni Fa Glatt WSG 5) při teplotě vzduchu 50 °C, přičemž teplý vzduch směřuje z prostoru pod vrstvou směrem vzhůru a střikaci pistole rozstřikuje disperzi shora dolů. Směs latexu se rozstřikuje rychlosti 33 g/min při rovnoměrném přívodu teplého vzduchu tak, aby odváděný vzduch měl teplotu přibližně 35 °C. Nanášeni laku se ukonči po 170 minutách.

Potom se ještě 10 minut přivádí menši množství teplého vzduchu k dosušeni a povlečená jádra se potom rozloži na plech a suší ss v provzdušňované sušicí pecí přes noc při teplotě 40 °C,

Povlečená jádra byla zkoušena podle USP XXX (Paddleho metoda), přičemž počet otáček michadla byl 100 za minutu. Za těchto podmínek za přítomnosti umělé žaludeční šťávy se uvolni v průběhu 2 hodin méně než 5 % účinné látky z takto povlečeného prostřed ku. Potom byla umělá žaludeční šťáva odstraněna a jádra byla uložena do umělé střevní šťávy při pH 6,8. Za těchto podmínek se za 1 hodinu uvolni více než 75 % účinné látky a za 2 hodiny vioe než 85 % účinné látky.

547 g potažených krystalů se smísí s 300 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101) a 150 g kukuřičného škrobu a 3 g stearanu hořečnatého a potom se z těchto krysta lů lisuje při tlaku 15 kN na tablety o průměru 10 mm při hmotnosti 600 mg. Tyto tablety byly podrobeny stejným zkouškám jako jádra, v průběhu 5 minut došlo k opětnému uvolněni potažených částic z tablety. Po uložení do umělé žaludeční šťávy se v průběhu 2 hodin uvolnilo méně než 5 % účinné látky, po uloženi do umělé střevní šťávy se uvolni v průběhu 1 hodiny vice než 75 % účinné látky a v průběhu 2 hodin více než 85 % účinné látky. Přiklad 2

Způsob výroby potahovaných částic s řízeným uvolňováním účinné látky

150 g práškovaného polymeru, získaného rozstřikováním a současným sušením emulzního polymeru ze stejného dílu kyseliny methakrylové a ethylakrylátu se uvede do suspenze ve 300 g vody a potom se po kapkách přidává 50,5 g hydroxidu sodného o koncentraci lN Po dalším 30 minutovém mícháni vznikne latex, který se smísí s 250 g emulzniho polymeru z 1 hmotnostního dilu methylmethakrylátu a 2 hmotnostních dílů ethylakrylátu s obsahem sušiny 30 %, Odděleně se rozpustí v 750 g vody 3,3 g polyoxyethylensorbitanmonostearátu (Tween 80), v tomto roztoku ae uvede do suspenze 100 g mastku a potom za stálého míchání ještě 15 g triethylesteru kyseliny acetylcitronové. Do této směsi se za míchání vlije svrchu uvedená směs latexu a výsledná směs se ještě 10 minut michá až do úplné homogenizace.

Do laboratorního přístroje se do virové vrstvy (uniglatt) uloží 1 kg krystalické kyseliny acetylosalicylové o průměru zrn v rozmezí 0,3 až 0,8 mm při rychlosti proudu vzduchu o teplotě 41 °C takové, že js materiál možno udržet ve vířivé vrstvě. Shora se přivádí celkem 600 g suspenze, určené k postřiku čerpadlem do trysky,-která je uložena v horni části vířivé vrstvy tak, že směs postřiku je směrem dolů. Průměr trysky je 1,0 mm, tlak při postřiku je 180 kPa, suspenze se rozstřikuje kontinuálně rychlostí

3,5 g/min. Teplota odváděného vzduchu má být 25 °C, postřik je ukončen po 4 hodinách. Krystaly byly ještě 5 minut dosušeny ve vířivé vrstvě proudu vzduchu a potom byly sušeny přes noc na vzduchu.

Výsledný materiál byl podroben zkouškám stejně jako materiál v přikladu 1. Při použiti umělé žaludeční šťávy se uvolnilo po 1 hodině 2,7 % účinná látky a po 2 hodinách 4,0 % účinné látky. V umělé střevní šťávě ae po další hodině uvolnilo 62 % účinné látky, po 2 hodinách celkem 85 % účinné látky.

CS 273178 B2

Přiklad 3

Výroba prázdných kapslí

5,6 g kyseliny polyakrylové (Carbopol 934 PH) se uvede do suspenze ve 180 g vody a k suspenzí se přidají vodné roztoky 15 g polyethylenglykolu 6000 v ·60 g vody a 5 g polyoxysorbitanmonostearátu (Tween 80) v 10 g vody. Směs se důkladné promíchá,

240 g emulsnihc polymeru ze stejného hmotnostního množství kyseliny methakrylové a ethylakrylátu s obsahem sušiny 30 % se smísí s emulsnim polymerem z 1 hmotnostního dílu methylmethakrylátu a 2 hmotnostních dílů ethylakrylátu s obsahem sušiny také 30 % a získaná směs se přidá do svrchu uvedené směsi. Výsledná směs se potom převede do míchacího zařízení za sníženého tlaku a při tlaku 25 kPa se po kapkách předá zředěný roztok amoniaku, vyrobený z 10 g amoniaku o koncentraci 3N a 64 g vody.

Takto získaný prostředek se převede do zařízení pro výrobu kapsli. Běžným mechanismem pro výrobu želatinových kapsli se do disperse namáčejí tyčinky z oceli, které se užívají také k výrobě kapsli z tvrdé želatiny, doba máčeni je 3 sekundy, kapalina na tyčinkách se potom suší na vzduchu při teplotě místnosti a přibližně 60 % relativní vlhkosti. Získané kapsle mají tloušťku stěny přibližně 200 jim, vyrobeny byly kapsle velikosti 1. K vyzkoušeni odolnosti proti působeni žaludeční šťávy bylo do spodního dílu kapsle uloženo 250 mg 0,3 % směsi methylenové modři a mléčného cukru a kapsle byla uzavřena. Potom byla kapsle uložena 2 hodiny do umělé žaludeční šťávy (0,1 N kyselina chlorovodíková) stejně jako v příkladu 1. Po této době bylo možno pozorovat pouze slabé nabobtnáni stěny kapsle, aniž by se kapalina dostala do kapsle nebo aniž by došlo k rozpadu stěny kapsle. Potom byla kapsle přenesena do umělé žaludeční šťávy o pH

6,8 (BP 80). Za těchto podmínek se obsah kapsle uvolnil po 15 minutách, po 60 minutách došlo k rozpadu celé stěny kapsle.

Přiklad 4 ..

Způsob výroby tablet s obsahem matrice jejich přímým lisováním

Emulzní polymer, sestávající ze 70 dílů kyseliny methakrylové a 30 dílů methylesteru kyseliny akrylové byl smíšen v poměru 7 j 3 s neutrálním emulznim polymerem, užitým také v přikladu 1, potom bylo rozstřikováním a současným sušením získán prášek. 170 g tohoto polymerního prášku bylo smiseno ss 600 g theofyllinu, 100 g mikrokrystalické celulózy (Avícel PH 102), 20 g mastku (DAB) a 10 g stearanu hořečnatého (DAB) a směs byla lisována při 18 kN na tablety o průměru 12 mm a o hmotnosti 450 g, což odpovídá 300 mg theofyllinu v tabletě.

Tyto tablety byly podrobeny zkoušce na rozpad ve fosfátovém pufru o pH 5 na dobu 8 hodin, přičemž bylo měřeno uvolňováni účinné látky. V průběhu této doby se tablety zčásti rozpadají pomalou erozi povrchové vrstvy a účinná látka se uvolňuje kontinuálně rychlosti přibližně 15 až 20 % celkové dávky účinné látky za hodinu.

Příklad 5

400 g směsi latexu z emulzního polymeru z přikladu 4 v poměru 85 : 15 s obsahem sušiny 15 % se za stálého mícháni v míchacím zařízeni přidá do směsi 400 g diprofyllinu a 129,8 g hydrogenfosforečnanu draselného (Emcomprsss). Vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm/ vzniklý granulát se suší při teplotě 40 °C v proudu teplého vzduchu přes noc na vlhkost pod 2 % a znovu se protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm. Potom se přidá 6/6 g mastku a 3,6 g stearanu hořečnatého a běžným způsobem se lisuji tablety o průměru 12 mm,· pevnost v tlaku (Pharmatest PTB Type 301) ja 150 N/ celková hmotnost 600 mg odpovídá dávce 400 mg diprofyllinu v tabletě.

Rozpad tablet byl sledován stejně jako v přikladu .1/ došlo k pomalému nabobtnáni tablet a k jejich rozpadu v průběhu 4 hodin. V této době byla účinná látka uvolňována rychlostí 25 až 30 % celkové dávky účinné látky za hodinu.

Přiklad 6 g směsi latexu z emulzních polymerů z příkladu 1 v poměru 9 : 1 pří obsahu sušiny 30 % se emisi se 190 g čištěné vody, potom se v misicim zařízeni přidá 300 g jemného práškovaného theofyllinu o velikosti částic nižši než 110 pm a výsledná směs se zpracuje způsobem podle přikladu 5,

K usušenému granulátu se přidá 24 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 102), g mastku a 2 g stearanu hořečnatého.

Výsledná hmota se potom lisuje na tablety o hmotnosti 350 mg, pevnost těchto tablet v tlaku je 110 až 150 N při průměru tablet 10 mm.

Takto získané tablety byly zkoumány na uvolňováni účinné látky v umělé žaludeční šťávě/ ve které po 2 hodinách dochází k uvolněni přibližně 30 % celkové dávky, v umělé střevní šťávě o pH 6,8 (BP 1980) ee po dalších 3 hodinách uvolni více než 90 % celkového množství theofyllinu.

Přiklad 7

176,-3 g směsi latexu s obsahem sušiny 30 %/ obsahující v poměru 60 : 40 emulzni polymer ze stejného hmotnostního podílu kyseliny methakrylové a ethylakrylátu a polymer z 1 hmotnostního dílu methylesteru kyseliny methakrylové a 2 hmotnostních dílů ethylesteru kyseliny akrylové se emisi s 35 g 20% vodného roztoku polyethylenglykolu 6000 a 140 g čištěné vody, potom se ve výsledném materiálu rozpustí 3,.2 g tranylcyprominsulfátu.

Veškerý materiál se rozloží sítem o velikostí od 0,1 mm na plochu o velikosti

085 cm a suší se při teplotě místnosti v proudu vzduchu. Timto způsobem se získá o film o tloušťce přibližně 500 jjm/ film obsahuje 3 mg účinné látky na ploše 1 cm.

Při pokusu na uvolňováni účinné látky při použití pufru o pH 5,5 (8,82 g NaH₂P0₄. HgO a 0,'39 g Na₂HP0₄ v 1 litru) při teplotě 34 °C se z tohoto filmu uvolňuje zpomaleně účinná látka následujícím způsobem:

po 12 hodinách 0,-7 mg/om o

po 24 hodinách 1,0 mg/cm po 40 hodinách 1,4 mg/cm

Farmaceutické prostředky tohoto typu jsou zvláště vhodné pro zpomalené uvolňováni účinných látek na kůži.

Přiklad 8

Uloženi práškované účinné J^átky do kapsli pomoci svařováni

Z disperze,¹ získané způsobem,¹ popsaným v přikladu 3,' se vyrobí filmy. Filmy měly tloušťku 400 jjm a byly rozřezány na pásy o šířce 160 mm. Tyto filmy byly potom zpracovány na hlubokotažných strojích následujícím způsobem: Na ploché fólii se vytvoří stlačeným vzduchem tlakem přibližně 600 kPa při teplotě 80 až 100 °C elipsoidni vyhloubeniny, do kterých se uloží přibližně 200 mg směsi mléčného cukru a methylenové modři, která byla svrchu popsána v přikladu 3, Potom se na prvni fólii uloží stejná plochá fólie a naplněné vyhloubeniny se při teplotě 100 °C na svém okraji pod tlakem svaří s horní fólii a kapsle ee vyrazí. Svařené kapele byly zkoumány na uvolňování účinné látky způsobem, popsaným v příkladě 3 s náladujícím výsledkem*

V průběhu 2 hodin nedošlo po uloženi do umělé žaludeční šťávy k vniknuti této šťávy do kapsle, po přeneseni do umělé střevní šťávy došlo k uvolnění účinné látky z kapsle po maximálně 10 minutách, k úplnému rozpadu stěny kapsle došlo po maximálně 40 minutách,

Přiklad 9 Povlékání tablet

Směs latexu, získaná způsobem podle přikladu 1, byla smisena se suspenzi mastku, popsanou také v příkladu 1* 10 kg tablet s obsahem kyseliny acetosalicylové při průměru 12 mm a obsahu účinné látky 500 mg byly kontinuálně postřikovány svrchu uvedeným materiálem v dražovacim bubnu při 30 otáčkách za minutu při teplotě 40 až 50 °c, rozměru trysky střikaci pistole 1 mm a tlaku 120 kPa. Postřik trval 3/5 hodin. Tablety byly s

CS 273177 82 sušeny při teplotě místnosti přes noc. Povlak měl tloušťku 5 až 20 jjm.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Vodná disperze povlakového materiálu k potahováni lékových forem, obsahující dispergované částice latexu

A) ve vodě rozpustného kopolymerů kyseliny akrylové a/nebo methakrylové a jejich alkylesterfi, při pH 5 až 8,

8) ve vodě nerozpustného polymeru, schopného tvořit film, s vysokou tažnosti, tvořený z větší části alkylestery kyseliny akrylové, vyznačující se tím,’ že hmotnostní poměr celkového množství částic latexu A a B je vyšší než 60 i 40 a nižší než 95 > 5.
2. Vodná disperze podle bodu 1,' vyznačující se tim, že polymery s obsahem karboxylových skupin obsahující 10 až 80 % hmot, jednotek na bází kyseliny akrylové a/nebo kyseliny methakrylové.
3. Vodná disperze podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím,¹ že dynamická teplota tuhnutí polymeru,· tvořícího film leží v rozmezí 10 až 60 °C.
4. Vodná disperze podle bodů 1 až 3, vyznačující ee tim, že obsahuje 10 až 40 % hmot. polymerů A a B.