HU196701B

HU196701B - Aqueous dispersion for coating medicines

Info

Publication number: HU196701B
Application number: HU862833A
Authority: HU
Inventors: Klaus Lehmann; Hans-Ulrich Petereit
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1985-07-08
Filing date: 1986-07-07
Publication date: 1989-01-30
Also published as: AU5978886A; CS273177B2; HUT42956A; DE3666348D1; CS513486A2; DD273772A5; ATE47313T1; AU590585B2; FI87624B; FI862444A0; FI87624C; EP0208213B1; JPH0710780B2; JPS6210023A; DE3524337A1; FI862444A; EP0208213A1

Description

A találmány tárgya bevonószer gyógyszerbevonatok létrehozására, amely vizes diszperzió formájában alkalmazható, továbbá eljárás gyógyszerkészítmények bevonására az új bevonószer alkalmazásával és eljárás a gyógy szerbevonószer előállítására.

A DE C 16 17 351 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban olyan tablettákra felvihető gyógyszerbevonatokat ismertetnek, amelyek vizes diszperzió formájában egy vízben oldhatatlan, filmképző műanyagot, és egy víz- vagy lúgoldható vegyületet tartalmaznak. Gyomornedválló bevonatokhoz egy olyan lúgoldható vegyületet is felhasználnak, amely lúgos közegben a tablettabevonatból kioldódik és pórusok maradnak utána, amelyeken ezután a hatóanyag kidiffundálhat. Lúgoldható vegyületként pl. zsírsavakat javasolnak. A hatóanyagfelszabadulás akkor indul meg, amikor a tabletta olyan vizes közegbe kerül, amelynek pHértékén a lúgoldható vegyület feloldódik.

A fenti szabadalmi leírásból ismeretes az a megoldás is, hogy a bevonatba olyan makromolekulás, vízoldható vegyületeket — például polietilénglikolokat — is bevisznek, amelyek a környezet pH-jától függetlenül oldhatók. A lúgoldható makromolekulás vegyületek alkalmazása még nem volt ismert, az azonban várható volt, hogy az ilyen vegyületek a kismolekulájú lúgoldható vegyületekhez hasonlóan megteremtik a bevonat diffúziós áteresztőképességét azon a pHértéken, amelyen oldhatók.

Az EP-A 52 075 számú európai szabadalmi leírás olyan keveréket ismertet, amely egy diszpergált akrilészter-polimert és vízben oldható cellulózétereket tartalmaz. Ez a keverék olyan gyógyszerbevonatok előállítását teszi lehetővé, amelyek késleltetett hatóanyag-felszabadítást biztosítanak.

A DE-A 31 27 237 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint egy gyomornedválló bevonószer vizes diszperzióját polietilénglikollal és polifvinil-pirrolidoni-nal keverik, így olyan gyógyszerbevonatokat kapnak, amelyek a bélnedvben gyorsan szétesnek.

Thiele és Pflegel (Pharmacie, 1981, 858-859. oldal és 1983, 4345. oldal) olyan tablettabevonatokat ismertetnek, amelyeket a teljes polimertartalomra számítva 98-99 tömeg% gyenge, karboxilcsoportot tartalmazó hidrogób akrilészter — metakrilészter polimert és 1—2 tömeg% hidrofil keverékpolimert — amely akrilsavból és metakrilsavból, vagy akrilsav-alkilészterekből és metakrilsav-alkilészterekbó'l áll — tartalmazó vizes diszperzióból állítanak elő. Az utóbbi polimerek adagolása a diffúziós áteresztőképességet növeli ugyan, de nem eredményez gyors hatóanyagleadást lúgos közegben. 2 tömcg%-nál több hidrofil polimer adagolása esetén a bevonat instabilnak bizonyult. Az áteresztőképesség pH-fúggését nem állapították meg. A hatóanyagfelszabadítás inkább csak a pórusmentes membránon keresztül diffúzóval megy végbe, messzemenően függetlenül a pH-értéktől.

A DE-C 21 35 073 számú NSZK-beli szabadalmi leírásból olyan polimer gyógyszerbevonat-diszperziók ismeretesek, amelyek 10—55 tömeg% karboxilcsoport-tartalmú monomer alkotórészt tartalmaznak. Ezek a gyógyszerkészítményeken olyan bevonatokat képeznek, amelyek már a felső bélszakasz gyengén lúgos közegében feoldódnak, nagy karboxilcsoport-tartalom esetén gyorsan, kisebb karboxilcsoport-tartalom esetén lassabban.

A polimerek viszonylag kemények, merevek és kevésse nyújthatók. Ez zavaróan nyilvánulhat meg például a gyomorsaválló vagy késleltetett hatóanyagfelszabadítású granulátumok préselésénél, mivel a bevonat felhasadhat és a hatóanyag idő előtt, már a gyomorban felszabadulhat.

A DE-C 21 57 435 számú NSZK-beli szabadalmi leírás ilyen polimerekből készült gyógyszerkapszulákat ismertet. Lágyítószerek, például citromsavészterek adagolásával a merevség annyira csökkenthető, hogy lehetővé válik a kapszulák előállítása, töltése és kezelése, kívántos volt azonban a nyüjthatóság további növelése.

Az EP-B 56 825 számú szabadalmi leírásból is kikövetkeztethető a lágyítók adagolása a kapszuláknak az említett vizes diszperziókból való előállításánál.

A vizes diszperziókból előállítható gyomornedválló és hatóanyagfelszabadulást késleltető gyógyszerbevonatok rugalmasságát és nyújthatóságát úgy kellene javítani, hogy ne legyen feltétlenül szükség a szokásos lágyítószerek adagolására.

Azt találtuk, hogy a szakadási nyúlás - mérése a DIN 53 455 számú szabvány szerint, amely karboxilcsoport-tartalmú emulziós polimerek vizes diszerpzióinak szárításakor képződő polimerfilmekre vonatkozik — jelentősen növelhető meghatározott mennyiségű nagy nyújthatóságú, vízben nem oldható filmképző polimerből előállított latex adagolásával. A szakítószilárdság növekedése is megállapítható, aminek mindenekelőtt a csak mérsékelten megnövekedett szakadási nyúlás vonatkozásában van jelentősége.

Ezután megmértük a következő latexkeverékekből:

A) 50 tömeg metakrilsav és 50 tömeg% etil-akrilát keverékpolimere, és

B) 33 tömeg% metil-metakrilát és 67 tömeg% etil-akriíát keverékpolimere különböző keverési arányok alkalmazásával előállított filmek szakadási nyúlását (a nyúlási hosszúság töréskor, a nyújtás előtti állapot hosszára vonatkoztatva) és a szakítószilárdságot (húzóerő a törési nyúlásnál). Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg:

1. táblázat

Keverési arány Szakadási nyúlás Szakítószilárdság A fi (a polimerek % N/mm² szárazsúlya)

10: 0 14 10,0

9: 1 72 22,0

8: 2 93 17,0

7: 3 290 6,2

0:10 600 7,5

Meglepő, hogy a filmképző, nagy nyújthatóságú polimer már kis mennyiségben adagolva is jelentősen javítja a szakítószilárdságot és a szakadási nyúlást, az adagolás a gyomornedv állóságot nem befolyásolja. A gyors vagy késleltetett hatóanyagé adás a bélnedvben az A polimer karboxiltartamának változtatásával szükség szerint éppen olyan könnyen beállítható, mint a B polimer távollétében.

Az új bevonószer-diszperziók alkalmasak késleltetett hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények előállítására, különösen olyan esetekben, amikor a gyógyszernek a gyomron változatlanul kell áthaladnia, és hatóanyagát csak a béltraktusban kell véglegesen felszabadítania, ez az előállítás a bevonószer vizes diszperziójának alkalmazásával hajtható végre. Ezáltal a

196.701 hatóanyagleadás a bevonat vastagságától, a polimerek keverési arányától és a különböző formulázó segédanyagoktól függően már a gyomor savas pH-tartományában megkezdődhet úiüuzióval a még ugyan érintetlen, de többé-kevésbé permeábilis polimerrétegen keresztül, de a hatóanyagleadás csak 5-ös pH-fölött nő meg jelentősen, az A polimer feloldódási hajlama révén. Mikor végül a filmben kötött A polimer nagy része már kioldódott, a bevonat szétesik és gyógyszerhatóanyagot kiengedi. Ha a hatóanyagleadás a gyomortraktusban a teljes dózis 5%-ánál kisebb, gyomomé dválló gyógyszerkészítményről beszélünk, egyébként pedig késleltetett, illetve lassított hatóanyagfelszabadítású készítményről. Ha a lassított hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítményeket más testüregekben (például végbélben, hüvelyben, szájban, orrban, hallójáratban), illetve a szemben vagy bőrön alkalmazzuk, a polimerbevonat kívánt permeabilitását vagy szétesési hajlamát az ezen a területen uralkodó körülményeknek, különösen a pH-értéknek és az elektrolitkoncentrációnak megfelelően is beállíthatjuk, és szükség esetén pufferanyagok alkalmazásával a gyógyszerkészítményben stabilizálhatjuk is.

A karboxilcsoport-tartalmú polimer vizes fázisban diszpergált latexrészecskék formájában van jelen. Az ilyen latexek előállítását leírják a DE-C 21 35 073 számú és a DE-A 31 34 222 számú NSZK-beli szabadalmi leírások. Nem szükséges azonban feltétlenül, hogy ezeknek a polimereknek a diszperziója egymagában filmképző legyen. Ezért keményítő komonomerek, mint például rövidszénláncú metakrilsavészterek a polimer nagyobb részét is alkothatják, mint abban az esetben, amikor kizárólag a diszperziót használjuk bevonószerként.

A karboxilcsoport-tartalmú polimer az 5 és 8 közötti pH-tartománynak legalább egy részében vizoldható kell legyen, ennek a tartománynak a kisebb pHérték körüli részében azonban még vízoldhatatlan is lehet. Alihoz hogy vízben diszpergálható legyen, legalább 5-nél kisebb ρΗ-nál vízoldhatatlannak kell lennie. pH=8 fölött általában vízoldható, ennek a tulajdonságnak azonban a találmány szempontjából nincs jelentősége. Az A és B latexrészecskék vizes diszperziójának pH-ja minden esetben olyan, amelynél a karboxilcsoport-tartalmú polimer nincs oldott állapotban.

A polimert általában vinilmonomerek gyökös emulziós polimerizációjával, vizes fázisban lehet előállítani. A vinilmonomerek egy része, előnyösen 10To, különösen előnyösen 25—55 tömeg%-a legalább egy karboxilcsoportot tartalmaz. Ilyen típusú vinilmonomerek pl. az akrilsav és a metakrilsav, alkalmazható azonban a maleinsav, fumársav, krotonsav vagy itakonsav is, A vinilmonomerek fennmaradó része nem tartalmaz karobixilcsoportot, és a felsorolt karbonsavak észtereiből, különösen 1-8 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilésztereiből, akrilnitrilből, metakrilnitrilből, sztirolból, a-metil-sztirolból, vinil-toluolból, vinil-kloridból, vagy zsírsavak vinilésztereiből pl. vinil-acetátból állnak. Az emulziós polimer felépítésében korlátozott mennyiségben részt vehetnek hidrofilizáló semleges komonomerek, például akrilamid, metakrilamid, vinil-pirrolidon, vagy akrilsav vagy metakrilsav hidroxi-alkil-észtere is. Ezek a vegyületek a bevonatnak bizonyos diffúziós áteresztőképességet kölcsönöznek már kisebb jpH-értékek10 nél is, ami csak különleges esetekben kívánatos.

A karboxilcsoport-tartalmú monomerek arányát mindig úgy választjuk meg, hogy a polimer 5 és 8 közötti pH-η vízoldható legyen és a hatóanyag a kívánt pH-értéknél szabaduljon fel. Ha csak az A polimert tekintjük, úgy látszik, hogy oldódási sebessége független a karboxilcsoport-tartalomtól. A hidrofil komonomerek növelik, a hidrofób komonomerek csökkentik az oldódási sebességet. A találmány vonatkozásában vízoldhatónak tekintjük azokat a polimereket, amelyek 10-20 pm vastag film alakjában 7,5 pH-jú mesterséges bélnedvben élénk keverés közben legfeljebb 60 perc alatt feoldódnak. A találmány szerinti bevonatok esetében a vízben való késleltetett oldódás a szétesési pont magasabb pH-értékek felé való eltolása révén jön létre.

Az oldódási sebesség a molekulatömegtől is függ. A molekulatömeg tömegátlagértéke általában kisebb, mint 500 000 és előnyösen 50 000—300 000.

A filmképző polimert szintén vizes latexrészecske-diszperzió formájában állítjuk elő, előnyösen szintén megfelelő vinil-monomer gyökös emulziós polimerizációjával. Filmképző vizes polimerdiszperziók nagy számban vannak kereskedelmi forgalomban és előállításuk is általánosan ismeretes számos közleményből.

Filmképzőnek nevezünk egy emulziós polimert, ha a vizes gyógyszerbevonat-diszperziók szokásos felhasználási körülményei között összefüggő, a bevont magra szilárdan tapadó filmet képez. Az ilyen ϋΐπχképződés általában már szobahőmérsékleten fellép, alkalmazható azonban magasabb szárítási hőmérséklet is. A filmképző polimert általában úgy választjuk ki, hogy vizes latex formájában a DIN 53787 számú szabvány szerinti legakisebb filmképződési hőmérséklete 60 °C-nál kisebb, előnyösen 40 °C-nál kisebb legyen. Az A és B polimerből képzett film nyithatóságának fokozására lényeges, hogy a filmképző B polimer nyútjhatósága nagy legyen, szobahőmérsékleten legalább 50%-os előnyösen több, rrfint 100%-os nyithatóság szükséges. Ez a követelmény általában teljesül, ha a dinamikus befagyási hőmérséklet (a DIN

53445 számú szabvány szerinti «máH ro °C-nál, előnyösen 40 °C-nál kisebb. ^m^ax

Az emulziós polimert előállíthatjuk ugyanabból a vinilmonomerből, amelyből a karboxilcsoport-tartalmú polimert, a karboxilcsoport-tartalmú komonomer részaránya azonban jelentősen kisebb, vagy ez a monomer teljesen hiányozhat is. Hidrofil komonomereket is csak olyan korlátozott mennyiségben építünk be a polimerbe, hogy az a gyomor-bél-traktus fiziológiás pH-értékén (pH=l-8) vízoldhatatlan legyen. Az, hogy a polimer csak pH=8 fölött vízoldható, nem teszi lehetetlenné a polimer felhasználását.

A nagy nyithatóság érdekében a polimer létrehozásánál a lágy komonomerek nagy részarányban való alkalmazására van szükség.

Ilyenek elsősorban az akrilsav alkilészterei. Ezek általában a polimer 40-80 tömeg%-át alkotják. A kereskedelemben kapható, diffúziós tablettákon oldhatatlan bevonat kialakítására szolgáló gyógyszerbevonat-diszperziók megfelelnek ezeknek a követelményeknek és a találmány céljaira különösen megfelelőek.

A bevonószert célszerűen az A és B polimer latexeinek összekeverésével állítjuk elő úgy, hogy a két polimertípus tömeg szerinti keverési aránya 60:40 fölött és 95:5 alatt, előnyösen 70:30 és 85:15 között legyen. Magától értetődik, hogy az összekeverendő diszperziók nem lehetnek összeférhetetlenek. Nem tartalmazhatnak például olyan ellentétes tulajdonságú emulgeálószereket, amelyek koagulációt okoznának.

A keverési arány befolyásolja a bevonószer legkisebb filmképzési hőmérsékletét, ez az A polimer és a B polimer kiindulási latexeinak legkisebb filmképződési hőmérséklete között van. Amennyiben ez nem kívánatosán magas, csökkenthető filmképző segédanyagok adagolásával, amelyek vagy lágyítóként a filmben maradnak, vagy szárításkor illékony oldószerként távoznak. Ilyen filmképző segédanyagok például az etilén- vagy porpilénglikol, glicerin, citromsavészter vagy polietilénglikol ok.

Ha az A polimer részaránya a B polimerhez viszonyítva növekszik, a bevont gyógyszerformában levő kötött hatóanyag felszabadulási sebessége a fölött a pH-érték fölött emelkedik jelentősen, amelynél a hatóanyagáteresztés fellép. Míg kisebb A polimer-tartalom esetén a bevonó membrán bár áteresztő lesz, de megmarad, nagyobb A polimer-tartalom esetén viszont közvetlenül annak a pH-értéknek az elérése után szétesik, amelynél áteresztővé válik, mindenekelőtt akkor van ez így, ha a bevont mag duzzadás révén a szétesést robbanásszerűen felgyorsítja.

Általában az A és B polimer a vizes bevonószernek 10—40 tömeg%-át alkotják. A maradékot víz, abban oldott emulgeálószer és adott esetben adalékok teszik ki.

Az A és B polimer mellett a bevonószer tartalmazhat szokásos oldott vagy szuszpendált segédanyagokat és adalékokat. A már említett filmképző segédanyagokon kívül adalékanyagok lehetnek például tartósítószerek, vastagítók, fényesítők, színezőanyagok és pigmentek.

A folyékony bevonószer viszkozitása célszerűen 10—1000 cP; pH-értéke 6-nál kisebb, általában 2—5.

A találmány szerint minden olyan gyógyszerforma bevonható, amelynek a kötött hatóanyagot egy előre meghatározott pH-értéknél kell leadnia. A hatóanyagleadást a tolerancia javítására késleltethetjük kis mértékben, 10—60 percig, vagy tartós gyógykezelésre a testüregekben vagy a bőrön néhány hónapig terjedően.

Bevonhatunk tablettákat, drazsémagokat, pilulákat, granulátumokat, kristályokat, porokat, adott esetben akár zselatinkapszulákat is, A találmány szeXinti szer alkalmazásával granulátumokat és pelleteket is előállíthatunk szokásos granulálási eljárással. A granulátumokat bevonhatjuk vagy tablettákká préselhetjük.

A bevonási eljárás megfelel a szokásos gyógyszerbevonat-diszperziók esetében alkalmazható eljárásoknak. Előnyös az ústdrazsirozási eljárások alkalmazása, amelyeknél a bevonószert részletekben vagy folyamatosan csorgatják vagy polasztják a gyógyszerkészítményekre forgatás közben. Emellett általában meleg levegőt fuvatnak be szárításra. Előnyös továbbá a fluidizációs eljárás alkalmazása, amelyet előnyösen 4060 °C levegőhőmérsékleten hajtanak végre.

A gyógyszert azonban be is ágyazhatjuk a polimerekbe, amelynek során a hatóanyagot például feloldjuk vagy szuszpendáijuk a latexekben, és a keverékeket hagyjuk filmmé alakulni a száradás során, vagy rétegezhetünk a polimerfilbe más, gyógyszertartalmú anyagokat, úgymint papírt, textilt, tapaszt is. Ebben az esetben a filmek a gyógyszerektől különválasztva is előállíthatok és összeilleszthetjük őket később, egy külön munkafolyamatban is.

A pH-függő leadási görbe különösen világosan jelenik meg a 10-30 μιη rétegvastagásgok esetében. Granulátumok, részecskék és kristályok rétegezésénél ez 10-20 tömeg%, tablettáknál, kapszuláknál vagy drazséknál 3—5 tömeg% bevonat felvitelének felel meg a bevont magok tömegéhez viszonyítva. Ezeknél kisebb értékeken a pH-függő leadás helyett egyre inkább időfüggő leadással kell számolni diffúzió révén, ezeknél nagyobb értékeknél pedig egyre jobban késleltetett ledásra kell számítani a feloldási pH-értékeknél.

Az új diszperziók egyik előnyös alkalmazása a gyógyszerkapszulák előállítása.

összeilleszthető kapszulák előállítására ismert módon polírozott sablont merítünk a diszperzióba és kívánt esetben annyi ideig hagyjuk lecsepegni, amíg a visszamaradó réteg a szárítás során a kívánt rétegvastigságot adja. Ezután a réteget 25—50 “C-on előnyösen a sablonokat meleg légáramban forgatva megszárítjuk. A megszárított réteget szokásos módon a felső szélénél körbevágjuk, a sablonról lehúzzuk, és két öszszeillő.méretű részt egy kapszuláváillesztünk össze. A kapszula falának vastagságát, azaz a sablon bemerítése és lecsepegtetése után visszamaradó réteg vastagságát a diszperzió viszkozitásának változtatásával befolyásolhatjuk. A viszkozitás különböző módokon növelhető, nevezetesen a pH-érték növelésével, a karboxilcsoport-tartalmú A polimer duzzadási területének kezdetéig, duzzasztó hatású illékony vagy, nem-illékony lágyítók adagolásával, mint például etilénglikol, p'opilcnglikol vagy glicerin, vagy vízoldható nagymolekulájú vastagítószerek, úgymint cellulózéterek, polietilénglikolok, poliakrilsavak vagy poli(vinil-pirrolidon) adagolásával. Ezek az adalékok tixotróppá teszik a diszperziót. Egyidejűleg különböző típusú vastagító adalékanyagok is alkalmazhatók. A kapszula falvastagságát a sablon többszöri bemerítésével és szárításával is növelhetjük.

Egy másik típusú kapszula állítható elő a fóliahegesztéses eljárással. Erre a célra egy forgó felmelegített hengerre vagy végtelenített szalagra egyenletes rétegben felvisszük a diszperziót, és 50—150 pm vastagságú fóliává szárítjuk. Ha olyan hengert használunk, amelyen csészealakú bemélyedések vannak, akkor közvetlenül olyan fóliát állíthatunk elő, amely el van látva a megfelelő bemélyedésekkel. Egyébként ezeket a bemélyedéseket utólag nyomhatjuk bele melegen, például 60—100 °C-os hőmérsékleten egy megfelelő hengerpár segítségével. Ezekbe a mélyedésekbe folyékony vagy szilárd gyógyszerdózisokat töltünk. Ráhelyezünk egy második, italában ugyanolyan módon előállított fóliát, és a gyógyszerrel töltött mélyedéseket forró eszközzel egyidejű hegesztés mellett, vagy mindkét fóliát a mélyedések szélén összenyomva különálló kapszulákká sajtoljuk.

Lényegesen ésszerűbb és megbízhatóbb a kapszulákat gyomornedválló anyagból készíteni, mint a kemény zselatinkapszulákat gyomornedválló bevonattal ellátni.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük.

1. példa

Szabályozott hatóanyagleadású széteső tabletták előállítása

Azonos mennyiségű metakrilsavból és etil-akrilátból készített 30% szárazanyagtartalmú emulziós polimer 1440 g-ját összekeverjük egy olyan emulziós polimer 960 g-jával, amely 1 tömegrész metil-metakrilátot és 2 tömegrész etil-akrilátot tartalmaz, és szárazanyagtartalma szintén 30%. 360 g talkumot szuszpendálunk 2730 g vízben és ebben a szuszpenzióban feloldunk 18 g Tween 80-at (polioxi-etilén-szorbitán-monosztearát).

Ezután a latexkeveréket összekeverjük a vizes szuszpenzióval, és 6 kg 0,2—0,8 mm magméretű acetil-szalicilsav kristály bevonására használjuk. E célból a porlasztandó szuszpenziót áttesszük egy tárolótartályba, és állandó keverés közben egy tömlős szivatytyúval egy pneumatikus porlasztópisztolyba vezetjük. A kristályokat egy fluidizáló berendezésben (gyártja a Glatt cég, WSG 5 típus) 50 °C-os bevezetett levegőt alkalmazva fluidizrfljuk, a meleg levegő alulról áramlik be és a porlasztópisztoly a fluidágy felső részébe, lefele irányított porlasztósugárral van beszerelve. A latexkeveréket 33 g/perc porlasztási sebességgel, vele együtt haladó betáplált meleg levegó'vel kiporIasztjuk, aminek során a kivezetett levegő hőmérséklete körülbelül 35 °C-ra áll be. A bevonat felvitele 170 perc alatt kész. Ezután 10 percig szárítjuk gyengén fluidizálva, inelég levegő behívásával, és a bevont magokat lemezen szétterítjük és légkeringtetős szárítószekrényben 40 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. A bevont magokat az USA Gyógyszerkönyv XXI, kiadása szerint (Paddle-nródszer) vizsgáljuk, 100 fordulat/perc fordulatszám alklmazásával. A hatóanyagleadás mesterséges gyomornedvben 2 óra alatt 5%-nál kisebb. Ezután a gyomornedvet 6,8 pH-jú mesterséges bélnedvvel cseréltük fel. Ebben az esetben a hatóanyagleadás 1 óra után 75% fölött, 2 óra után 85% fölött van.

A bevont kristályok 547 g-ját összekeverjük 300 g mikrokristályos cellulózzá] (Avicel PH 101), 150 g kukoricakeményítővel és 3 g magnézium-sztearáttal, és excenterprésen 15 kN nyomóerővel 100 mm átmérőjű és 600 mg össztömegű tablettákká préseljük. Ezek a tabletták az USA Gyógyszerkönyv szerint Paddle-berendezésben 100 fordulat/percnél 5 percen belül szétesnek, ezközben a tablettákban kötötten jelenlevő sértetlen bevont részecskék gyomornedvben 2 óra alatt az előbbihez hasonlóan 5%-nál kisebb, a gyomornedvet ezután mesterséges bélnedvre cserélve 1 óra alatt a hatóanyag több mint 75%-a, 2 óra után több mint 81%-a oldódik fel.

2. példa

Szabályozott hatóanyagleadású bevont részecskék előállítása

Egyenlő mennyiségű metakrilsavból és etil-akrilátból előállított emulziós polimer porlasztva szárításával nyert polimerpor 150 g-ját szuszpendáljuk 300 g vízben, és keverés közben hozzácsöpögtetünk 50,5 g 1 N nátrium-hidroxid oldatot. A további körülbelül 30 perc keverés után képződött latexet összekeverjük egy olyan emulziós polimer 250 g-jával, amely 1 tömegrész metíl-metakrilátból és 2 tömegrész etil-akrilátból áll, cs szárazanyagtartalma 30%. 3,3 g polioxi-etilén-szorbitán-monosztearátot (Tween 80) feloldunk 750 g vízben, az oldatban szuszpendálunk 100 g talkumot és végül keverés közben emulgeálunk benne 15 g acetil-citromsav-trietil-észtert. Ebbe a keverékbe beleöntjük a fenti latexkeveréket keverés közben, és még 10 percig, a teljes homogenizálódásig keverjük.

Laboratóriumi fluidizáló berendezésben (Uniglatt gyártmány) 1 kg 0,3-0,8 mm magátmérőjű acetil-szalicilsav kristályt fluidizálunk 41 °C-os légárammal, és a porlasztandó szuszpenzió összesen 600 g-ját egy tömlős szivattyúval a porlasztó fúvókához vezetjük, amelyet a fluidágy felső részére, lefelé irányított porlasztósugárral szereltünk fel. A szuszpenziót ezután 1 mm fúvókaátmérő és 180 kPa porlasztási nyomás alkalmazásával 3.5 g/perc sebességgel folyamatosan beporlasztjuk. Eközben az elvezetett levegő hőmérséklete körülbelül 25 °C-ra áll be, a teljes porlasztási eljárás 4 óra alatt kész. A kristályoskat még körülbelül 5 percig fluidizáljuk gyenge légáramban, majd egy éjszakán át a levegőn szárítjuk.

A hatóanyagleadást az USA Gyógyszerkönyv szerint, Paddle-berendezésben, az 1. példához hasonló módon határozzuk meg, mesterséges gyomornedvben 1 óra után 2,7% és 2 óra után 4,0 % szabadul fel. A gyomornedvet ezután mesterséges bélnedvre cserélve a· felszabadulás 1 további óra után 62% és 2 óra után 85%.

3. példa

Üres kapszulák előállítása

5,6 g poliakrílsavat (Carbopol 934 MH) szuszpendálunk 180 g vízben és hozzáadjuk 15 g polietilénglikol 6000 60 g vízzel készített oldatát és 5 g polioxi-etilén-szorbitán-monosztearátot (Tween 80) 10 g vízben, és az elegyet keverjük. Egyenlő tömegű metakrilsavat és etil-akrilátot tartalmazó, 30% szárazanyagtartalmú emulziós polimer 240 g-ját összekeverjük egy olyan emulziós polimer 105 g-jával, amely 1 rész metil-metakrilátot és 2 rész etil-akrilátot tartalmaz, és szárazanyagtartalma szintén 30%, és belekeverjük az először elkészített keveréket is. A kapott keveréket átvisszük egy légteleníthető keverőüstbe, és körülbelül 25 kPa-os csökkentett nyomáson hozzácsepegtetünk egy hígított ammónium-hidroxid oldatot, amelyet 10 g 3 N ammónium-hidorxidból és 64 g vízből állítottunk elő.

A kapott keveréket merítőkádba visszük át. A zselaünkapszulák előállításánál szokásos merítési módszerrel olyan hengeres VA-acél sablonokat merítünk a diszperzióba, amilyeneket a kemény zselatinkapszulák előállításánál is szoktak használni, a merítési idő 3 másodperc és a rátapadt folyadékfilmet ezután a levegőn, szobahőmérsékleten és körülbelül 60% relatív levegőnedvesség-tartalomnál megszárítjuk. A kapott kapszulák fala körülbelül 200 pm-rel lesz vastagabb, és méretük megfelel az I. kapszulaméretnek. A gyomornedvállóság vizsgálatára a kapszula alsó részébe 0,3%-os tejcukor - metilénkék porkeverék 250 mgját töltjük, és a kapszulát a felső rész rányomásával becsukjuk. A gyomornedvállóságot mesterséges gyomornedvben (0,1 N sósavoldat), USA Gyógyszerkönyv szerinti szétesést mérő berendezésben vizsgáljuk 2 óra hosszat. Ez alatt azidő alatt csak a kapszulafal enyhe megduzzadását lehet észlelni, és sem a folyadék nem hatol be a kapszulába, sem szétesés nem következik be. Ezt követően a gyomornedvet 6,8 pH-51 i 96.701 ju mesterséges bélnedwel (BP 80) felváltva a kapszula tartalma 15 percen belül felszabadul, 60 perc után pedig a teljes kapszulfalal szétesik.

4. példa

Mátrix tabletták előállítása közvetlen préseléssel rész metakrilsavból és 30 rész akrilsav-metil-észterbő! álló emulziós polimer és az 1. példában előállított semleges emulziós polimer 7:3 arányú latexkeverékét porlasztva szárítással porrá alakítjuk. A polimerpor 170 g-ját összekeverjük 600 g teofillinnel, 100 g mikrokristályos cellulózzal (Avicel PH 102), 20 g talkummal (DAB) és 10 g magnézium-sztearáttal (DAB), és a keveréket 18 kN nyomóerővel 12 mm átmérőjű,

450 mg tömegű és egyenként 300 mg teofillint tartalmazó tablettákká préseljük.

A tablettákat USA Gyógyszerkönyv szerinti szétesést mérő készülékben, 5-ös pH-jú foszfátpufferben vizsgáljuk körülbelül 8 órát, és mérjük a hatóanyagleadást. A tabletták ez alatt az idő alatt részlegesen szétesnek a felületről induló lassú erózió következtében, és a hatóanyagot folyamatosan adják le a hatóanyagdózis 15—20%-ának megfelelő óránkénti sebességgel.

5. példa

A 4. példa szerinti emulziós polimerek 85:15 arányú, 15% polimer szárazanyagtartalmú latexkeverékének 400 g-ját egy kényszerkeverőben hozzáadjuk 400 g diproflllin és 129,8 g kalcium-hidrogén-foszfát (Emcompress) keverékéhez. A nedves masszát 1,5 mm lyukbőségű szitán átpréseljük, a kapott granulátumot meleglevegős szárítószekrényben 40 °C-on egy éjszakán át szárítjuk, hogy a nedvességtartalom 2% alá csökkenjen, és újra átszitáljuk egy 1,5 mm lyukbőségű szitán. Ezt követően 6,6 g talkumot és 3,6 g magnézium-sztearátot adunk hozzá, és a szokásos előállítási körülmények között tablettákká préseljük. A rés átmérője körülbelül 12 ram, a szakítószilárdság örübelül 150 N (Pharmatest PTB 301-es típusú készülékkel mérve), az össztömeg 600 mg, ami egységadagonként 400 mg diprofillinnek felel meg. Az USA Gyógyszerkönyv szerinti PaddJe-berendezésben ezek a tabletták lassú megduzzadást és szétesést mutatnak 4 óra alatt. Ez alatt az idő alatt a hatóanyag a hatóanyagdózis 25—30%-ának megfelelő óránkénti sebességgel szabadul fel.

6. példa

Az 1. példa szerinti emulziós polimerek 9:1 arányú latexkeverékének (szárazanyagtartalom 30%) g-ját összekeverjük 190 g tisztított vízzel, majd egy kény szerkeverő ben 300 g tefillinporral (részecskeméret 110 μπι alatt), és az 5, példa szerint feldolgozzuk.

A szárított granulátumhoz 24 g mikrokristályos cellulózt (Avicel PH 102), 4 g talkumot és 2 g magnézium-sztearátot keverünk.

Ezt a granulátum-masszát 350 g tömegű, 110-150 N szakítószilárdságú és 10 mm átmérőjű tablettákká préseljük.

Az USA Gyógyszerkönyv szerinti disszoluciós vizsgálati berendezésben (2. módszer, Paddle-berendezés) ezekből a tablettákból mesterséges gyomomedvben 2 óra alatt körülbelül a bennük kötött dózis 30%a felszabadul, míg a 6,8 pH-jú gyomornedvet mesterséges bélnedwel (BP 1980) felváltva további 3 óra 60 ut án a teljes teofillinmennyiségnek több mint 90%-a oldatba megy.

7. példa

Egy metakrilsavat és etil-akrilátot azonos részarányban tartalmazó emulziós polimert és egy 1 tömegrész metakrilsav-metilésztert és 2 tömegrész akrilsav-etilésztert tartalmazó polimert 60:40 arányban tartalmazó latexkeverék (szárazanyagtartalma 30%) 176,3 g-ját homogénné keverjük polietilénglikol 6000 20%-os vizes oldatának 35 g-jával és 140 g tisztított vízzel, és 3,2 g tranilciprominszulfátot oldunk fel benne.

•J5 A keveréket 0,1 mm lyukbőségű szitán keresztül 1085 cm²-es sík felületén szétterítjük és szobahőmérsékleten légkeringtetős szárítószekrényben megszárítjuk. Egy körülbelül 500 gm vastag filmet kapunk, amely cm’ -énként 3 mg hatóanyagot tartalmaz.

Egy 5,5 pH-jú pufferoldattal (8,82 g nátrium-dihidrogén-foszfát x HjO és 0,39 g dinátrium-hidrogén-foszfát literenként) 34 °C-on végzett hatóanyagfelszabadítási kísérletben a hatóanyag ebből a filmből késleltetett módon, a következőképpen szabadul fel: 12 óra után 0,7 mg/cm²

24 óra után 1,0 mg/cm² óra után 1,4 mg/cm²

Az ilyen gyógyszerkészítmények elsősorban abőrön való alkalmazásra megfelelők.

8. példa

Hatóanyagpor beágyazása hegesztéssel A 3. példában leírt diszperziókeverékbőj filmeket állítunk elő. A filmek vastagsága 400 μπι és 160 mm széles szalagokra vágjuk fel őket. Ezeket a filmeket a mélyhúzógépen a következőképpen dolgozzuk fel. A 25 síkfóliában körülbelül 600 kPa nyomású levegővel 80-120 °C hőmérsékleten elipszoid bemélyedéseket képezünk ki, amelyekbe a 3. példában ismertetett tejcukor-metilénkék keverék körülbelül 200 mg-nyi mennyiségeit töltjük. Ráhelyezünk egy ugyanolyan síkfóliát, és a megtöltött mélyedéseket körülbelül 40 Ιθθ °C hőmérsékleten felül nyomás alatt lehegesztjük ezzel a fóliával és sajtoljuk. A hegesztetett kapszulák a 3. példában leírt eljárással vizsgálva a következő felszabadulási görbét adják: mesterséges gyomornedvben 2 óra alatt a folyadék nem hatol bele, majd a kapszulatartalom legfeljebb 10 perc alatt felszabadul, a 45 kapszulafal szétesése legfeljebb 40 perc alatt megy végbe.

9. példa

Tabletták bevonása __ Egy 1. példa szerint előállított latexkeveréket ösz30 szekeverünk az ott leírt talkum-szuszpenzióval. 10 kg 12 mm átmérőjű és egyenként 500 mg hatóanyagtartalmú acetil-szalicilsav-tablettára egy drazsirozó üst, ben folyamatosan ráporlasztjuk a fenti szuszpenziót 30 fordulat/perc forgási sebességgel, 40-50 °C-os me55 lég levegő betáplálása mellett, ehhez I mm fúvókaátmérőjű pneumatikus porlasztópisztolyt-és Í2Ö kPa prolasztási nyomást alkalmazunk. A porlasztási idő összesen 3,5 óra. A tablettákat egy éjszakán át a levegőn szárítjuk szobahőmérsékleten. A bevonóréteg vastagsága 5-20 μπι.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Vizes gyógyszerbevonat-diszperzió, amely pH=5 5 és pH TI között vízoldh/ó, karboxilcsoport tartalmú A polimer és vízben nem oldódó, nagy nyújthatóságú, filmképző B polimer diszpergált Iatexrészecskéit tartalmazza, akzal jellemezve , hogy az A latexrészecskék és a B ' ” latexrészecskék összemennyiségének tömegaránya 60:40 felett és 95:5 alatti, mimellett az A komponens 10-70 tömeg% legalább egy karboxilcsoportot tartalmazó vinilmonomerekből, így akrilsavbó] és metakrilsavból, maleinsavból, fumársav- g ból, krotonsavból vagy itakonsavból és a fennmaradó mennyiségben karboxilcsoport-mentes vinilmonomerekből, így az említett karbonsavak észtereiből, akrilnitrilből vagy metakrilnitrilből, sztirolból, a-metil-sztirolból, vinil-toluolból, vinil-kloridból vagy zsírsavak vinilésztereiből van felépítve és 20 a B komponens 40-80 tömeg%-ban az akrilsav alkilésztereiből és a fennmaradó mennyiségben az A komponensnél említett vinilmonomerekből van felépítve és az összetételt úgy választjuk meg, hogy a polimer szobahőmérsékleten legalább 50%-os nyithatósággal rendelkezik.
2. Az 1. igénypont szerinti vizes diszperzió, a z zal jellemezve, hogy az A' és B polimerek vinilmonomerek emulziós polimerjei.
3. A 2. igénypont szerinti vizes diszperzió, a z zal jellemezve, hogy a karboxilcsoport-tartalmú polimer 10-70 iomeg% akrilsav- és/vagy metakrilsav egységet tartalmaz.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti vizes djszerpzió, azzal jellemezve, hogy az A és B polimerek az akrilsav és/vagy metakrilsav alkilésztereinek bepolimerizált egységeit tartalmazzák.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vizes diszperzió, azzal jellemezve, hogy a filmképző polimer dinamikus befagyási hőmérséklete 10 °C és 60 °C között van.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vizes diszperzió, azzal jellemezve, hogy 10-40 tömeg% A és B polimert tartalmaz.