FI87624B - Vattendispersion av ett belaeggningsaemne foer laekemedel och foerfarande foer framstaellning av ett laekepreparat - Google Patents

Description

1 87624 Lääkeaineelle tarkoitetun päällysteen vesidispersio sekä menetelmä lääkevalmisteen valmistamiseksi - Vattendis-persion av ett beläggningsämne för läkemedel och förfarande för framställning av ett läkepreparat 5

Patenttijulkaisusta DE-C 16 17 351 tunnetaan lääketable-teille tarkoitettu päällystysaine, joka sisältää vesiliukoista, kalvon muodostavaa muovia vesipitoisena disper-10 siona ja vesi- tai alkaliliukoista ainetta. Mahanestettä kestäviä päällysteitä varten käytetään mukana alkaliliukoista ainetta, joka alkalisessa ympäristössä liukenee tablettipäällysteestä ja jättää jälkeensä huokosia, joiden läpi tehoaine voi tämän jälkeen diffundoitua. Alkaliukoi-15 seksi aineeksi ehdotetaan esimerkiksi rasvahappoja. Tehoaineen vapautuminen alkaa, kun tabletti tulee vesipitoiseen ympäristöön, jonka pH-arvossa aikaii1iukoinen aine liukenee .

20 Samasta julkaisusta on myös tunnettua lisätä päällysteeseen vesiliukoisia makromolekyyliaineita, kuten polyetyleeni-glykolia, jotka ovat liukoisia ympäristön pH-arvosta riippumatta. Alkaliliukoisten makromolekyyliaineiden käyttö ei ollut vielä tunnettua, mutta kuitenkin oli odotettavissa, 25 että ne, kuten pienimolekyyliset aikaii1iukoiset aineetkin, saisivat aikaan päällysteen läpäisyä diffuusion avulla pH-arvossa, jossa ne ovat liukoisia.

Hakemus julkaisusta EP-A 52 075 tunnetaan dispergoidun 30 akryy1iesteripolymerisaatin yhdistelmä veteeniiukenematto-mien sei 1 uioosaeettereiden kanssa. Niistä saadaan lääke-ainepääl1ysteitä, jotka hidastavat tehoaineen vapautumista.

Hakemus julkaisun DE-A 31 27 237 mukaisesti yhdistetään 35 mahanesteen kestävän päällysteaineen vesidispersio polyety-leeniglykolin ja polyvinyylipyrrolidonin kanssa, jolloin 2 87624 saadaan 1ääkeainepääl1ysteitä, jotka hajoavat nopeasti suolinesteessä.

Thiele ja Pflegel ovat "Pharmazie"-julkaisussa. 1981, s.

5 858 - 859 ja 1983, s. 43 - 45 selostaneet vesidispersioista valmistettuja tahiettipääl1ysteitä, jotka sisältävät 98 - 99 paino-% heikosti karboksyyliryhmäpitoista hydrofobista akryyli-/metakryyliesteripolymerisaattia ja 1-2 paino-%, kulloinkin laskettuna kokonaispolymerisaat-10 tipitoisuudesta, hydrofiilistä seospolymerisaattia, joka muodostuu akryyli-/metakryylihaposta ja akryyli-/metakryy-lihappoalkyyliestereistä. Viimeksi mainitun polymeeriainek-sen lisääminen tosin nostaa diffuusioiäpäisevyyttä, mutta ei kuitenkaan aiheuta nopeaa tehoaineen vapautumista alka-15 lisella alueella. Lisättäessä hydrofii1istä polymerisaattia yli 2 paino-% päällyste tulee epästabiiliksi. Läpäisevyyden riippuvuutta pH-arvosta ei todettu. Pikemminkin tehoaineen vapautuminen tapahtuu pelkästään diffuusioitumalla huoko-settoman membraanin läpi, pääasiallisesti pH-arvosta riip-20 pumatta.

Patenttijulkaisusta DE-C 21 35 073 tunnetaan lääkeaine-päällystedispersioita polymeereistä, jotka sisältävät ·:· 10 - 55 paino-% karboksyyliryhmäpitoisia monomeerikompo- 25 nentteja. Niistä saadaan lääkemuotoja päällysteille, jotka jo suoliston heikosti alkalisessa ympäristössä liukenevat nopeasti, kun karboksyyliryhmäpitoisuus on korkea, ja hitaammin, kun karboksyyliryhmäpitoisuus on alhaisempi.

30 Polymeerit ovat suhteellisen kovia ja hauraita ja vähän venyviä. Tämä voi tulla häiritseväksi, esimerkiksi puristettaessa granulaatteja, jotka on päällystetty mahanesteen kestäviksi tai retard-muotoon, koska päällys voi revetä ja ·'. vapauttaa tehoaineen mahassa liian aikaisin.

35 ;· Patenttijulkaisusta DE-C 21 57 435 tunnetaan näistä poly meereistä muodostuvia lääkeainekapseleita. Lisäämällä peh- 3 87624 mentimiä, kuten sitruunahappoestereitä, voidaan haurautta vähentää niin paljon, että kapseleiden valmistaminen, täyttö ja käyttö on mahdollista, mutta kuitenkin venyvyyden parantaminen edelleen on toivottavaa.

5

Myös patenttijulkaisusta EP-B 56 825 tunnetaan pehmentimien lisääminen valmistettaessa kapseleita mainitunlaatuisista vesidispersioista.

10 Mananesteen kestävien ja hidastavien lääkeainepäällystei-den, jotka voidaan valmistaa vesipitoisista dispersioista, elastisuutta ja venyvyyttä tulee parantaa myös ilman, että on pakko lisätä tavanomaisia pehmentimiä.

15 Polymeerikalvojen, joita muodostuu kuivattaessa karboksyy-liryhmäpitoisten emulsiopolymerisaattien vesidispersioita, DIN 53 455 standardilla mitattua repeämisvenyvyyttä on havaittu voitavan oleellisesti nostaa lisäämällä rajallinen määrä veteeniiukenemattomien, kalvon muodostavien polymee-20 rien lateksia, jolla on suurempi venyvyys. Samoin voidaan havaita vetolujuuden kasvavan, millä on merkitystä ennen kaikkea ensin kohtuullisesti nostetun repeämisvenyvyyden alueella.

1-25 Kalvoille, jotka on muodostettu eri seossuhteissa lateksi-seoksista, jotka sisältävät A) sekapolymerisaattia, jossa on 50 paino-% metakryyli-happoa ja 50 paino-% etyyliakrylaattia ja B) sekapolymerisaattia, jossa on 33 paino-% metyylimet- 30 akrylaattia ja 67 paino-% etyyliakrylaattia on seuraavassa annettu mitatut arvot repeämisvenyvyydel1 e (venymän pituus murtuessa laskettuna venymättömän tilan pituudesta) ja vetolujuudelle (vetovoima venytyksen murtu-miskohdassa): ' 35 4 87624

Seossuhde Repeämis- Veto- A : B venyvyys lujuus (polymeerien % N/mm2 5 kuivapaino)_ 10 : 0 14 10 9:1 72 22 8:2 93 17 7:3 290 6,2 10 0 : 10 600 7,5

Yllättävää on, että jo pienetkin kalvon muodostavan, paljon venyvän polymeerin lisäykset parantavat oleellisesti vetolujuutta ja repeämisvenyvyyttä. Lisäys ei muuta mahanesteen 15 kestävyyttä. Kuten ilman polymeerin B mukanaoloakin, voidaan myös helposti tarpeen mukaan säätää tehoaineen vapautuminen mahanesteessä nopeaksi tai hitaaksi muuttamalla polymeerin A karboksyylipitoisuutta.

20 Uudet päällysainedispersiot sopivat sellaisten lääkeaine-muotojen valmistamiseen, joissa tehoaineen vapautuminen on hidastettua, erityisesti sellaisten, joiden tulee ohittaa maha muuttumattomana ja vapauttaa tehoaineensa lopullisesti vasta suolistossa, käyttämällä vesipitoista päällystysaine-. 25 dispersiota. Päällyksen paksuudesta, polymeerien seossuh- " teestä ja formuloinnin muista ainesosista riippuen voi tehoaineen vapautuminen tällöin alkaa jo mahan happamella pH-alueella diffuusion tapahtuessa vielä tosin ehjän, mutta enemmän tai vähemmän läpäisevän polymeerikerroksen läpi, 30 minkä jälkeen se kuitenkin kasvaa pH-arvon 5 yläpuolella polymeerin A 1iukenemistaipumuksesta johtuen. Kun lopuksi suurempi osa polymeeristä A on liuennut kaivosidoksesta, päällys hajoaa ja vapauttaa lääkeainesisällön. Kun tehoaineen vapautuminen mahan alueella on alle 5 % kokonaisannok-35 sesta, puhutaan mahanesteen kestävistä lääkemuodoista, muutoin valmisteista, joiden tehoaineen vapautumista on hidastettu eli retard-muodoista. Kun retard-lääkemuotoja käytetään kehon muissa onteloissa (esimerkiksi peräsuoli, i, 5 87624 emätin, suu, nenä, korvakäytävä) tai silmässä tai iholla, voidaan polymeeripääl1yksen haluttu läpäisevyys tai hajo-avuus sovittaa vastaavasti myös tämän alueen olosuhteisiin, erityisesti pH-arvoon ja elektrolyyttikonsentraatioon ja 5 haluttaessa voidaan vielä stabiloida käyttämällä lääke-aineformulaatiossa mukana puskuriaineita.

Karboksvvliryhmänitoinen polymeeri (A) on vesifaasiin dispergoituina lateksihiukkasina. Tällaisten 10 lateksien valmistamista on kuvattu patenttijulkaisuissa DE-C 21 35 073 ja DE-A 31 34 222. Kuitenkaan ei ole välttämätöntä, että tämän polymeerin dispersio on yksinään kalvon muodostava. Sen vuoksi kovaksi tekevät komonomeerit, kuten alemmat metakryylihappoesterit, voivat muodostaa polymeri-15 saatista suuremman osan kuin, jos käytettäisiin dispersiota yksinään päällystysaineena.

Karboksyyliryhmäpitoisen polymeerin on oltava vesiliukoinen ainakin osassa pH-aluetta välillä 5 ja 8, mutta se voi olla 20 tämän alueen alaosassa vielä veteeniiukenematon. Koska se voidaan dispergoida veteen, sen on oltava veteeniiukenematon ainakin alle pH-arvon 5. pH-arvon 8 yläpuolella se on yleensä vesiliukoinen, mutta tällä ominaisuudella ei ole kuitenkaan merkitystä keksinnön kannalta. Lateksihiukkasten ·:·25 A ja B vesidispersiol la on jokaisessa tapauksessa pH-arvo, jossa karboksyyliryhmäpitoinen polymeeri on liukenematon.

Yleensä polymeeri valmistetaan radikaaliemulsiopolymeroi-malla vinyylimonomeerit vesifaasissa. Osa vinyylimonomee-30 reistä, parhaiten 10 - 70, erityisesti 25 - 55 paino-% sisältää vähintään yhden karboksyyliryhmän. Parhaana pidettyjä tämän laatuisia vinyylimonomeerejä ovat akryyli- ja metakryylihappo, mutta myös maleiini-, fumaari-, krotoni-tai itakonihappo ovat käyttökelpoisia. Vinyylimonomeerien .35 jäljelle jäänyt osa ei sisällä karboksyyliryhmiä ja voi muodostua mainittujen karboksyylihappojen estereistä, erityisesti alkyyliestereistä, joissa on 1 - 8 hiiliatomia 6 87624 aikyy1iryhmässä, akryyli- tai metakryylinitriilistä, styreenistä, α-metyylistyreenistä, vinyylitolueenista, vinyy-likloridista tai rasvahappojen vinyyliestereistä, kuten vinyyliasetaatista. Emulsiopolymerisaatin rakenteessa voi 5 olla mukana rajoitettuja määriä hydrofii1iseksi tekeviä neutraaleja komonomeerejä, kuten akryy1iamidia, metakryyli-amidia, vinyylipyrrolidonia tai akryyli- tai metakryy1iha-pon hydroksialkyy1iestereitä. Ne johtavat päällysteen tiettyyn diffuusioläpäisevyyteen jo alhaisissa pH-arvoissa, 10 mikä on toivottavaa vain erikoistapauksissa.

Karboksyy1iryhmäpitoisten monomeerien määrä mitoitetaan siten, että polymerisaatti on vesiliukoinen pH-alueella 5 -8 ja että tehoaine vapautuu halutussa pH-arvossa. Jos 15 polymeeriä A tutkitaan yksinään, niin sen 1iukoisuusnopeus osoittautuu riippuvan karboksyyliryhmäpitoisuudesta.

Hydrofii1iset komonomeerit nostavat 1iukoisuusnopeutta, hydrofobiset komonomeerit hidastavat sitä. Vesiliukoisina pidetään keksinnön mielessä sellaisia polymeerejä, jotka 20 10 - 20 pm paksuina kalvoina liukenevat keinotekoiseen suolinesteeseen, jonka pH on 7,5, enintään 60 minuutin kuluessa kohtuullisesti sekoitettaessa. Hidastettu vesiliukoisuus vaikuttaa keksinnön mukaisissa päällysteissä siirtämällä hajoamispistettä korkeampiin pH-arvoihin.

25

Liukoisuusnopeus riippuu myös molekyylipainosta. Molekyyli-painon painokeskiarvo ei ole yleensä yli 500.000 ja on parhaiten välillä 50.000 - 300.000.

30 Kalvon muodostava polymeeri (B) on samoin vesipitoisina dispergoituina lateksihiukkasina, ja ne myös muodostetaan parhaiten radikaaliemulsiopolyme-roimalla sopivia vinyylimonomeerejä. Kalvon muodostavia vesipitoisia polymeeridispersioita on kaupan suuria määriä, 35 ja niiden valmistus on myös yleisesti tunnettu lukuisista julkaisuista.

7 87624

Emulsiopolymerisaatteja kutsutaan kalvon muodostaviksi, kun ne antavat yhtenäisen, päällystettävän ytimen päälle kiinteästi kiinnittyvän kalvon tavanomaisissa vesipitoisten 1ääkeainepääl1ystysdispersioiden käyttöolosuhteissa. Täl-5 lainen kalvon muodostus tapahtuu yleensä jo huoneen lämpötilassa, mutta voidaan käyttää myös korkeampaa kuivaus-lämpötilaa. Kalvon muodostava polymeeri valitaan yleensä siten, että vesipitoisen lateksin muodossa ollessaan sen DIN 53787 mukainen pienin kalvon muodostava lämpötila ei 10 ole enempää kuin 60°C, parhaiten ei enempää kuin 40°C. Polymeereistä A ja B muodostettujen kalvojen venyvyyden kasvulle on oleellista kalvon muodostavan polymeerin B suuri venyvyys. Sen tulee olla huoneen lämpötilassa vähintään 50 %, parhaiten yli 100 %. Tämä vaatimus on yleensä 15 täytetty, kun dynaaminen pakastuslämpöti1 a (T5max-arvo, DIN 53445) ei ole enempää kuin 80°C, parhaiten ei enempää kuin 40°C.

Emulsiopolymerisaatit voivat olla muodostetut samoista 20 vinyy1imonomeereistä kuin karboksyy1iryhmäpitoiset polymeerit, mutta karboksyyliryhmäpitoisten komonomeerien määrä on kuitenkin oleellisesti alhaisempi tai ne puuttuvat kokonaan. Myös hydrofii1 isiä komonomeerejä polymeroidaan mukana vain niin rajoitettu määrä, että polymeeri ei ole vesiliu-25 koinen maha-suolikanavan fysiologisella pH-alueella 1-8. Polymeerin käyttökelpoisuuden esteenä ei ole vesiliukoisuus vasta pH-arvon 8 yläpuolella.

Suuri venyvyys edellyttää, että polymerisaatin rakenteessa 30 on runsaasti "pehmeitä" komonomeerejä.

Näihin kuuluvat ensi sijassa akryylihapon alkyyliesterit.

Ne muodostavat yleensä polymerisaatista määräalueen 40 - 80 paino-%. Kaupalliset 1ääkeainepää11ystysdispersiot, .·'· 35 jotka on tarkoitettu diffuusiotablettien liukenemattomien päällysteiden valmistamiseen, täyttävät nämä vaatimukset ja sopivat erityisen hyvin keksinnön mukaiseen tarkoitukseen.

8 87624 Pääl1vsaine valmistetaan tarkoituksenmukaisesti sekoittamalla tyypin A ja B latekseja, jolloin näiden kummankin polymeerityypin painomäärien seossuhteet ovat yli 60:40 ja alle 95:5, 5 parhaiten välillä 70:30 ja 85:15. Itsestään selvää on, että sekoitettavien dispersioiden on oltava keskenään yhteensopivia. Ne eivät esimerkiksi saa sisältää vastakkaisesti varautuneita emulgointiaineita, sillä tämä aiheuttaisi koaguloitumista.

10

Seossuhde vaikuttaa pääl1ysteaineen pienimpään kalvonmuo-dostuslämpötilaan. Se on polymeerien A ja B lähtölateksien pienimpien kalvonmuodostuslämpötilojen välissä. Kun se on liian korkea, sitä voidaan alentaa lisäämällä kaivonmuodos- 15 tusapuaineita, jotka jäävät kalvoon joko pehmentiminä tai jotka lähtevät kuivattaessa haihtuvana liuottimena. Esimerkkejä tällaisista kaivonmuodostusapuaineista ovat ety-leeni- tai propyleeniglykoli, glyseriini, sitruunahappoes-terit ja polyetyleeniglykoli.

20

Kun polymeerin A määrä kasvaa polymeerin B suhteen, kasvaa päällystettyyn lääkemuotoon suljetun tehoaineen vapautumis-nopeus sen pH-arvon yläpuolella, jossa ylipäätään tapahtuu tehoaineen läpipääsyä. Vaikkakin alhaisissa polymeerin A "'25 pitoisuuksissa pääl1ystysmembraani tosin on läpipäästävä mutta pysyy sellaisenaan, se hajoaa polymeerin A suuremmissa pitoisuuksissa heti sen pH-arvon saavuttamisen jälkeen, jossa se on läpäisevä, ennen kaikkea, kun päällystetyllä ytimellä on rikkova vaikutus turpoamisesta johtuen.

30

Polymeerit A ja B muodostavat yleensä 10 - 40 paino-% vesipitoisesta pääl1ystysaineista. Loppu on vettä, siihen liuennutta emulgointiainetta ja mahdollisia lisäaineita.

. 35 Polymeerien A ja B lisäksi pääl1ystysaine voi sisältää tavanomaisia liuotettuja tai suspendoituja apuaineita ja lisäaineita. Jo mainittujen kaivonmuodostusapuaineiden i 9 87624 lisäksi tulevat lisäaineina kysymykseen esimerkiksi säily-tysaineet, sakeutusaineet, kiillotusaineet, väriaineet ja pigmentit.

5 Nestemäisen pääl1ystysaineen viskositeetti on tarkoituksenmukaisesti välillä 10 - 1000 cP. Sen pH-arvo on alle 6, yleensä välillä 2 ja 5.

Päällystetyt lääkemuodot 10

Keksinnön mukaisesti voidaan päällystää kaikkia lääkemuotoja, joiden tavoitteena on vapauttaa suljettu tehoaine määrätyssä pH-arvossa. Siirrettävyyden parantamista varten voidaan tehoaineen vapautumista hieman hidastaa aikavälillä 15 10 - 60 minuuttia tai pitkäaikaisterapiaa varten muutamaan kuukauteen asti kehon onteloissa tai iholla.

Päällystettäviä kohteita voivat olla tabletit, lääkerakeet, pillerit, granulaatit, kiteet, jauheet, mahdollisesti jopa 20 gelatiinikapselit. Voidaan valmistaa myös granulaatteja tai pellettejä käyttämällä keksinnön mukaisia aineita tavanomaisen granulointimenetelmän jälkeen. Granulaatit voidaan toisaalta päällystää tai puristaa tableteiksi.

25 Pääl1ystysmenetelmät vastaavat menetelmiä, joita käytetään tavanomaisilla lääkeaineiden pääl1ystysainedispersioi1 la. Parhaina pidettyjä ovat astiarakeistusmenetelmät, joissa pääl1ystysainetta kaadetaan tai suihkutetaan erittäin tai jatkuvasti pyörivien lääkemuotojen päälle. Tällöin yleensä 30 puhalletaan päälle lämmintä ilmaa kuivaamista varten.

Edullinen on myös 1 eijukerrosmenetelmä, joka suoritetaan parhaiten 40 - 60°C ilmalämpöti1assa.

Lääkeaineet voidaan kuitenkin upottaa myös polymeereihin 35 siten, että tehoaine liuotetaan tai suspendoidaan lateksei-hin ja annetaan seoksien kuivua kalvoiksi tai myös päällystetään polymeerikalvoilla 1ääkeainepitoiset muut materiaa- 10 87624 lit, kuten paperi, tekstiilit, laastari jne. Tällöin voidaan kalvot aluksi valmistaa myös lääkeaineista erillään ja vasta myöhemmässä työvaiheessa saattaa yhteen.

5 pH-arvosta riippuva vapautuminen tulee erityisen selvästi näkyviin kerrospaksuuksissa 10 - 30 pm. Granulaatteja, hiukkasia ja kiteitä päällystettäessä tämä vastaa 10 - 20 paino-% lakkapäällystettä, tableteilla, lääkera-keilla tai kapseleilla 3-5 paino-% lakkapäällystettä, 10 kulloinkin laskettuna päällystetyn ytimen painosta. Tämän alueen alapuolella on otettava huomioon pH-arvosta riippuvan vapautumisen asemesta kasvava, ajasta riippuva vapautuminen diffuusion kautta, ja tämän alueen yläpuolella yhä hitaampi vapautuminen 1iukenemisalueen pH arvossa.

15 Lääkeainekapselit

Uusien dispersioiden eräs hyvänä pidetty käyttö on lääkeainekapsel eiden valmistaminen. Pistokapseleiden valmista-20 mistä varten upotetaan sinänsä tunnetulla tavalla kiilloi-tetut muotit dispersioon ja haluttaessa annetaan tippua niin kauan, kunnes jäljelle jäänyt kerros muodostaa kuivattaessa halutun kerrospaksuuden. Tämän jälkeen kerros kuivataan parhaiten pyörittämällä muotteja lämpimässä ilmavir-25 rassa 25 - 50°C:ssa. Kuivatun kerroksen yläreuna leikataan tavalliseen tapaan, repäistään irti muotista ja kulloinkin kaksi sopivan kokoista osaa työnnetään yhteen kapseliksi. Kapseleiden seinämäpaksuuteen tai muottien upottamisen ja valuttamisen jäljelle jääneen kerroksen paksuuteen voidaan 30 vaikuttaa dispersion viskositeetin avulla. Viskositeettia voidaan nostaa eri tavoin, nimittäin nostamalla pH-arvo karboksyyliryhmäpitoisen polymeerin A alkavalle turpoamis-alueelle, lisäämällä turvottavia haihtuvia tai ei-haihtuvia pehmentimiä, kuten etyleeniglykolia, propyleeniglykolia tai . 35 glyseriiniä, tai lisäämällä vesiliukoisia suurimolekyylisiä sakeuttimia, kuten selluloosaeettereitä, polyetyleeniglyko-... leja, polyakryylihappoa tai polyvinyylipyrrolidonia. Näiden n 87624 lisättyjen aineiden avulla saadaan dispersio tiksotrooppi-seksi. Samanaikaisesti voidaan käyttää myös erityyppisiä sakeutuslisäaineita. Kapselin seinämäpaksuutta voidaan myös nostaa upottamalla ja kuivaamalla muotit useaan kertaan.

5

Toisen laatuinen kapseli voidaan valmistaa foiiohitsaus-menetelmäl1ä. Tätä tarkoitusta varten levitetään tasainen kerros dispersiota pyörivän lämmitetyn valssin tai päättymättömän hihnan päälle ja kuivataan noin 50 - 150 um pak-10 suiseksi folioksi. Kun käytetään maljamaisi11 a upotuksilla varustettua valssia, voidaan välittömästi valmistaa vastaavilla upotuksilla varustettuja folioita. Toisaalta tällaisia upotuksia voidaan jälkikäteen painaa vastaavan valssiparin avulla lämmössä, esimerkiksi 60 -100°C:ssa.

15 Näihin upotuksiin täytetään annosteltu määrä nestemäisiä tai kiinteitä lääkeaineita. Päälle laitetaan toinen, yleensä samalla tavalla valmistettu folio ja lääkeaineella täytetyt upotukset painetaan irti yksittäisiksi kapseleiksi kuumalla työvälineellä hitsaamalla samanaikaisesti toinen 20 tai molemmat foliot pitkin upotusten reunaa.

Kapseleiden valmistaminen mahanesteen kestävästä materiaalista on oleellisesti rationaalisempaa ja luotettavampaa kuin kovagelatiinikapseleiden päällystäminen mahanesteen : . 25 kestävällä päällysteellä.

i ‘ Esimerkki 1

Hajoavien tablettien*, joista tehoaineen vapautuminen on 30 ohjattua, valmistaminen

Sekoitettiin keskenään 1440 g emulsiopolymerisaattia, jossa on yhtä suuret osat metakryylihappoa ja etyyliakrylaattia ja jonka kuiva-ainepitoisuus on 30 %, ja 960 g emulsiopoly-35 merisaattia, joka sisältää 1 paino-osa metyylimetakrylaat-tia ja 2 paino-osaa etyyliakrylaattia ja jonka kuiva-ainepitoisuus on myös 30 %. Tästä erillään suspendoitiin 360 g i2 8 7 624 talkkia 2730 g:aan vettä ja tähän suspensioon liuotettiin 18 g polyoksietyleenisorbitaanimonostearaattia (Tween 80).

Tämän jälkeen lateksiseos sekoitettiin vesisuspension 5 kanssa ja päällystämiseen käytettiin 6 kg asetyy1isalisyy-1ihappokiteitä, joiden raekoko oli välillä 0,2 ja 0,8 mm. Tätä varten suihkutussuspensio siirrettiin varastoastiaan ja syötettiin letkupumpun avulla ja koko ajan sekoittaen ilmanpainekäyttöiseen suihkutuspistooliin. Sen jälkeen 10 kiteitä leijutettiin Glatt-yhtiön 1 eijukerros1aitteessa (WSG 5) 50°C tulolämpötilassa, jolloin lämmin ilma virtasi alhaaltapäin ja suihkutuspistooli oli asennettu leijuker-roksen yläosaan niin, että suihke oli suunnattu alaspäin. Tämän jälkeen 1ateksiseosta suihkutettiin päälle 33 g/mi-15 nuutti suihkutusnopeudel1 a lämpimän ilman syötön pysyessä ennallaan, jolloin poistoilman lämpötila asettui noin 35°C:een. Lakan levittäminen oli tapahtunut loppuun 170 minuutin kuluttua. Jälkikuivausta varten puhallettiin tämän jälkeen vielä noin 10 minuuttia lämmintä ilmaa heikkoina 20 pyörteinä ja kuivattiin yön yli 40°C:ssa kiertoilmakuivaus-kaapissa.

Päällystetyt ytimet tutkittiin USP XXI-standardi 11 a (Paddle-menetelmä), jolloin sekoittimen kierrosnopeus oli 25 100 kierr./min. Tehoaineen vapautuminen oli tällöin 2 tun nin sisällä alle 5 % keinotekoisessa mahanesteessä. Tämän jälkeen mahaneste vaihdettiin keinotekoiseen suolinesteeseen, pH 6,8. Tehoaineen vapautuminen oli tässä yhden tunnin kuluttua yli 75 %, 2 tunnin kuluttua yli 85 %.

; 30 547 g:n kanssa päällystettyjä kiteitä sekoitettiin 300 g mikrokiteistä selluloosaa (Avicel PH 101) ja 150 g maissi-tärkkelystä sekä 3 g magnesiumstearaattia ja puristettiin epäkeskopuristimessa, jonka painovoima oli noin 15 kN, 35 tableteiksi, joiden halkaisija oli 10 mm ja kokonaispaino 600 mg. Nämä tabletit hajosivat USP-Paddle-laitteessa kier-rosnopeudella 100 kierr./min. 5 minuutin sisällä, jolloin i3 87624 vahingoittumattomat päällystetyt hiukkaset vapautuvat jälleen yhteydestään tablettiin. Tehoaineen vapautuminen keinotekoisessa mahanesteessä, kuten edelläkin, alle 5 % 2 tunnin sisällä. Keinotekoiseen suolinesteeseen vaihtami-5 sen jälkeen tehoaineesta oli liuennut yhden tunnin sisällä yli 75 % ja 2 tunnin jälkeen yli 85 %.

Esimerkki 2 10 Päällystettyjen hiukkasten, joista tehoaineen vapautuminen on ohjattua, valmistaminen 150 g polymeerijauhetta, joka oli valmistettu suihkukuivaa-malla emulsiopolymerisaatti, joka oli valmistettu yhtä 15 suurista määristä metakryylihappoa ja etyyliakry1aattia, suspendoitiin 300 g:aan vettä ja lisättiin tipoittain 50,5 g 1 N natriumhydroksidia samalla sekoittaen. Sekoitettiin vielä noin 30 minuuttia, minkä jälkeen muodostunut lateksi sekoitettiin 250 g:n kanssa emulsiopolymerisaattia, joka 20 sisälsi 1 paino-osan metyylimetakrylaattia ja 2 paino-osaa etyyliakrylaattia ja jonka kuiva-ainepitoisuus oli 30 %. Tästä erillään liuotettiin 3,3 g polyoksietyleenisorbitaa-nimonostearaattia (Tween 80) 750 g:aan vettä, tähän suspendoitiin 100 g talkkia ja lopuksi vielä emulgoitiin samalla 25 sekoittaen 15 g asetyylisitruunahappotrietyyliesteriä.

Edellä saatu lateksiseos kaadettiin tähän seokseen sekoittaen ja sekoitettiin vielä 10 minuuttia homogenisoitumisen saattamiseksi loppuun.

30 Laboratorioleijukerroslaitteessa (Uniglatt) leijutettiin 1 kg setyylisalisyylihappokiteitä, joiden raekoko oli välillä 0,3 ja 0,8 mm, 41°C ilmavirrassa ja lisättiin yh-: teensä 600 g suihkutussuspensiota letkupumpun kautta suih- kutussuuttimesta, joka oli asennettu 1 eijukerroksen ylä-35 osaan suihku suunnattuna alaspäin. Tämän jälkeen suihkutettiin jatkuvasti suspensiota 3,5 g/minuutti suihkutusno-peudella suuttimen halkaisijan ollessa 1 mm ja suihkutus- i4 87624 paineen 1,5 baria. Ilman poistumislämpö asettui tällöin noin 25°C:een ja koko suihkutusprosessi oli tapahtunut loppuun 4 tunnin kuluttua. Kiteitä leijutettiin vielä heikosti noin 5 minuuttia ilmavirrassa ja tämän jälkeen 5 jälkikuivattiin yön yli ilmassa.

Tehoaineen vapautuminen tutkittiin esimerkin 1 mukaisesti USP-Paddle-1 aitteessa: Keinotekoisessa mahanesteessä vapautuminen oli 1 tunnin kuluttua 2,7 % ja 2 tunnin kuluttua 10 4,0 %. Vaihtamisen jälkeen oli vapautuminen keinotekoisessa suolinesteessä seuraavan tunnin aikana 62 % ja 2 tunnin kuluttua 85 %.

Esimerkki 3 15

Tyhjien kapseleiden valmistaminen 5,6 g polyakryylihappoa (Carbopol 934 PH) suspendoitiin 180 g:aan vettä ja tähän lisättiin ja sekoitettiin liuok-20 set, jotka sisälsivät 15 g polyety1eeniglykolia 6000 60 g:ssa vettä ja 5 g polyoksisorbitaanimonostearaattia (Tween 8y0) 10 g:ssa vettä. Sekoitettiin keskenään 240 g emulsiopolymerisaattia, jossa oli yhtä suuret painomäärät metakryylihappoa ja etyy1iakrylaattia ja jonka kuiva-aine-j 25 pitoisuus oli 30 %, ja 105 g emulsiopolymerisaattia, joka sisälsi 1 osan metyylimetakrylaattia ja 2 osaa etyyliak-rylaattia ja jonka kuiva-ainepitoisuus oli myös 30 %, ja sekoitettiin ensiksi valmistettuun valmisteeseen. Tämä seos siirrettiin tyhjömahdol1isuudel1 a varustettuun sekoi-30 tusastiaan ja lisättiin tipoittain noin 250 millibarin alipaineessa laimea ammoniakki 1iuos, joka oli valmistettu 10 g:sta 3 N ammoniakkia ja 64 g:sta vettä.

Edellä valmistettu valmiste siirrettiin upotusaltaaseen.

35 Gelatiinikapseleiden valmistuksessa tavanomaisella upotus-mekanismilla upotettiin dispersioon sylinterimäiset VA-teräsmuotit, joita myös tavanomaisesti käytetään kovagela- il is 87624 tiinikapseleiden valmistuksessa, jolloin upotusaika oli 3 sekuntia. Tämän jälkeen kiinnittynyt nestekalvo kuivattiin huoneen lämpötilassa ja noin 60 % suhteellisessa ilmankosteudessa. Saatujen kapseleiden seinämäpaksuus oli 5 noin 200 um ja mitat vastasivat kapselikokoa 1. Mahanesteen kestävyyden tutkimista varten kapselin alaosaan täytettiin 250 mg 0,3-prosenttista maitosokeri/mety1eenisini-jauhe-seosta ja kapseli suljettiin painamalla päälle yläosa. Mahanesteen kestävyyden tutkimuksessa suoritettiin tutkimus 10 2 tunnin sisällä keinotekoisessa mahanesteessä (0,1 N suo lahappo) USP-hajoamistestilaitteessa. Tänä aikana oli havaittavissa vain vähäistä kapselin seinämän turpoamista ilman, että neste tunkeutui kapseliin tai että tapahtui hajoamista. Seuraavan vaihdon jälkeen vapautui sisältö 15 suolinesteessä BP 80, pH 6,8, 15 minuutin sisällä, ja 60 minuutin jälkeen koko kapselin seinämä oli hajonnut.

Esimerkki 4 20 Matriisi.tablet.tien valmistaminen s up r a_pu r i s t uk s e 11 a

Suihkutuskuivaamal1 a valmistettiin jauhe emulsiopolyme-risaatin, joka sisälsi 70 osaa metakryy1ihappoa ja 30 osaa akryylihappometyy1iesteriä, ja esimerkissä 1 käytetyn !25 neutraalin emulsiopolymerisaatin 7:3 1ateksiseoksesta.

. . . 170 g:n kanssa tätä polymeeri jauhetta sekoitettiin 600 g teofylliiniä ja 100 g mikrokiteistä selluloosaa (Avicel PH 102), 20 g talkkia (DAB) ja 10 g magnesiumstearaattia (DAB) ja puristettiin 18 kN paineessa matriisitableteiksi, 30 joiden halkaisija oli 12 mm ja paino 450 mg. Tämä vastasi 300 mg teofylliiniä tablettia kohti.

Näitä tabletteja tarkkailtiin USP-hajoamistesti1aitteessa 8 tuntia fosfaattipuskurissa, pH 5, ja mitattiin tehoaineen 35 vapautuminen. Tänä aikana tabletit hajoavat osittain pinnan hitaasta eroosiosta johtuen ja vapauttavat jatkuvasti teho- i6 87624 ainetta nopeudella 15 - 20 % tehoaineannoksesta tuntia kohti.

Esimerkki 5 5 400 g 1ateksiseosta, joka oli valmistettu esimerkin 4 emulsiopolymerisaateista suhteessa 85:15 ja jonka polymee-rikuivapitoisuus oli 15 %, lisättiin pakkosekoittimessa seokseen, joka sisälsi 400 g diprofyl1iiniä ja 129,8 g 10 kaisiumvetyfosfaattia (Emcompress). Kostea massa painettiin seulan läpi, jonka reiän leveys oli 1,5 mm, muodostunut granulaatti kuivattiin yön yli 40°C:ssa 1ämminilmakuivaus-kaapissa alle 2 % jäännöskosteuteen ja seulottiin vielä kerran seulan läpi, jonka reiän leveys oli 1,5 mm. Tämän 15 jälkeen tästä puristettiin tuotannossa tavanomaisissa olosuhteissa tabletteja sen jälkeen, kun oli lisätty 6,6 g talkkia ja 3,6 g magnesiumstearaattia. Puristeiden halkaisija oli 12 mm, murtolujuus (Pharmatest PTB tyyppi 301) 150 N, ja kokonaispaino 600 mg vastaten 400 mg diprofyl-20 liiniä yksittäisannosta kohti. USP-Paddle-laitteessa näillä tableteilla esiintyi hidasta turpoamista ja ne hajosivat 4 tunnin sisällä. Tänä aikana tehoainetta vapautui nopeudella 25 - 30 % tehoaineannoksesta tuntia kohti.

..25 Esimerkki 6 67 g esimerkin 1 emulsiopolymerisaateista valmistettua lateksiseosta (suhde 9:1) (kuiva-ainepitoisuus 30 %) sekoitetaan 190 g:n kanssa puhdistettua vettä, sekoitetaan 30 pakkosekoittimessa 300 g:n kanssa hienojakoista teofyllii-nijauhetta (hiukkaskoko alle 110 pm) ja jatkokäsitellään esimerkin 5 mukaisesti.

Kuivaan granulaattiin sekoitettiin mukaan: 24 g mikroki-35 teistä selluloosaa (Avicel PH 102), 4 g talkkia ja 2 g — magnesiumstearaattia.

17 87624 Tämä granulaattimassa puristetaan tableteiksi, joiden paino on 350 mg, murtolujuus 110 - 150 N ja halkaisija 10 mm.

Menetelmän 2 mukaisessa USP-Dissolutions-testi 1 aitteessa 5 (Paddle-laite) nämä tabletit vapauttavat 2 tunnin jälkeen keinotekoisessa mahanesteessä noin 30 % käytetystä annoksesta, kun taas keinotekoiseen suolinesteeseen, pH 6,8 (BP 1980) vaihtamisen jälkeen seuraavan 3 tunnin aikana on teofylliinin kokonaismäärästä mennyt liuokseen yli 90 %.

10

Esimerkki 7 176,3 g:n kanssa 1ateksiseosta (kuiva-ainepitoisuus 30 %), jossa on 60:40 suhteessa emulsiopolymerisaatteja, jotka on 15 toisaalta valmistettu yhtä suurista osista metakryylihappoa ja etakryylihappoa, ja toisaalta 1 paino-osasta metakryyli-happometyy1iesteriä ja 2 paino-osasta akryylihappoetyyli-esteriä, sekoitetaan tasaisesti 35 g polyetyleeniglykolin 6000 20-prosenttista vesiliuosta ja 140 g puhdistettua 20 vettä ja tähän liuotetaan 3,2 g tranyylikypromiinisulfaat-tia.

Tämä panos levitetään 0,1 mm seulan läpi tasaiselle pinnalle, jonka ala on 1085 cm2, ja kuivataan huoneen lämpöti-25 lassa kiertoilmakuivauskaapissa. Syntyy noin 500 um paksu kalvo, joka sisältää 3 mg tehoainetta cm2 kohti.

Vapautumiskokeessa, jossa käytettiin puskuriliuosta pH 5,5 (8,82 g NaH2P04 . H2O ja 0,39 g Na^PO^ litrassa) 34°C:ssa, '30 vapautui tehoainetta tästä kalvosta seuraavalla tavalla hidastettuna: 12 tunnin jälkeen 0,7 mg/cm2 24 tunnin jälkeen 1,0 mg/cm2 40 tunnin jälkeen 1,4 mg/cm2.

Tällaiset lääkevalmisteet soveltuvat erityisesti iholla käytettäväksi.

35 is 87624

Esimerkki 8

Tehoaine jauheen upottaminen hitsaamalla 5 Esimerkissä 3 kuvatusta dispersioseoksesta valmistettiin kalvo. Kalvon paksuus oli 400 pm, ja se leikattiin 160 mm leveiksi nauhoiksi. Nämä kalvot käsiteltiin seuraavalla tavalla syvävetokoneessa: Tasaisesta foliosta muodostettiin noin 6 barin paineilmalla 80 - 100°C:ssa ellipsoideja sy-10 vennyksiä,joihin täytettiin noin 200 mg esimerkissä 3 kuvattua maitosokeri-metyleenisini-seosta. Samanlainen tasainen folio laitettiin sen alle ja täytetyt syvennykset hitsattiin tämän kanssa noin 100°C lämpötilassa paineen alla pitkin reunaa ja painettiin irti. Hitsatuilla kapseleilla 15 on seuraavat vapautumisominaisuudet, kun ne tutkitaan esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä: Ei mitään nesteen tunkeutumista keinotekoisessa mahanesteessä yli 2 tunnin aikana ja kapselin sisällön vapautuminen enintään 10 minuutin kuluttua, kapselin seinämän hajoaminen enintään 40 minuutin 20 kuluttua.

Esimerkki 9

Tablettien päällystäminen ' . 25

Esimerkin 1 mukaisesti valmistettu lateksiseos sekoitettiin tässä esimerkissä kuvatun talkkisuspension kanssa. 10 kg asetyylisalisyylihappo-tabletteja, joiden halkaisija oli 12 mm ja tehoainepitoisuus kulloinkin 500 mg, suihkutettiin 30 jatkuvatoimisesti rakeistusastiassa 30 kierr./min. pyörimisnopeudella edellä olevalla suspensiolla syöttämällä lämmintä ilmaa (40-50°C), jolloin käytettiin paineilmasuihku-tuspistoolia, jonka suuttimen halkaisija oli 1 mm ja suih-kutuspaine 1,2 baria. Suihkutusaika oli yhteensä 3,5 tun-35 tia. Tabletteja kuivattiin yön yli ilmassa huoneen lämpötilassa. Pääl1ystyskerroksen paksuus oli 5-20 um.

Claims (8)

1. Lääkeaineelle tarkoitetun pääl1ysaineen vesidispersio, joka sisältää dispergoituja lateksihiukkasia

5 A) pH-välillä 5 ja 8 vesiliukoisesta, karboksyyliryhmäpi-toisesta polymeeristä, ja B) veteeniiukenemattomasta, kalvon muodostavasta polymeeristä, jolla on suuri venytys, tunnettu siitä, että 1ateksihiukkasten A ja B koko-10 naismäärän painosuhde on yli 60:40 ja alle 95:5.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen vesidispersio, tunnettu siitä, että polymeerit A ja B ovat vinyyli-monomeerien emulsiopolymerisaatteja. 15

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen vesidispersio, tunnettu siitä, että karboksyyliryhmäpitoinen polymeeri sisältää 10 - 70 paino-% akryyli- ja/tai metakryylihapon yksikköä. 20

4. Patenttivaatimusten 2 tai 3 mukainen vesidispersio, tunnettu siitä, että polymeerit A ja B sisältävät akryyli- ja/tai metakryylihapon alkyyliestereiden mukaan polymeroituja yksiköitä. 25 • 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen vesidispersio, tunnettu siitä, että kalvon muodostavan polymeerin dynaaminen pakastamislämpötila on välillä 10 ja 60°C. . 30 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen vesidispersio, tunnettu siitä, että polymeerin A ja B pitoisuus on 10 - 40 paino-%.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen vesidispersion 35 käyttö lääkevalmisteen päällystämiseen. 20 «7 624

8. Menetelmä valmistaa mahanesteen kestäväksi tai hidastavaksi päällystettyjä lääkevalmisteita päällystämällä vesipitoisella lääkeaineiden päällystysdispersiolla ja kuivaamalla, tunnettu siitä, että päälle laitetaan 5 jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukaista vesidispersiota. 2i 87624