CS273177B2 - Aqueous dispersion for medicamentous templates coating - Google Patents
Aqueous dispersion for medicamentous templates coating Download PDFInfo
- Publication number
- CS273177B2 CS273177B2 CS513486A CS513486A CS273177B2 CS 273177 B2 CS273177 B2 CS 273177B2 CS 513486 A CS513486 A CS 513486A CS 513486 A CS513486 A CS 513486A CS 273177 B2 CS273177 B2 CS 273177B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- polymer
- coating
- water
- aqueous dispersion
- film
- Prior art date
Links
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims description 43
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title claims description 33
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 61
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 15
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 17
- 239000004908 Emulsion polymer Substances 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 8
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- -1 acrylic ester Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 2
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003797 tranylcypromine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká vodné disperze k povlékáni lékových forem a způsobu povlékáni těchto lékových forem.The invention relates to an aqueous dispersion for coating dosage forms and to a method for coating these dosage forms.
Povlakové materiály pro lékové formy, obsahující ve vodě nerozpustnou chemicky vyrobenou látku, vytvářející film ve formě vodné disperze a látku, rozpustnou ve vodě nebo v zásadě jsou známy z DE-C 16 17 351. V případě povlaků, odolných proti působeni žaludeční šťávy se užívá látka, rozpustná v zásaditém prostředí, která v tomto alkalickém prostředí je vymývána z povlaku za vzniku pórů, kterými potom může difundovat účinná látka. Sako látek, rozpustných v alkalickém prostředí se užívá například alifatických kyselin. K uvolňování účinné látky začne docházet, jakmile se tableta dostane do vodného prostředí, které má alkalické pH a ve kterém tedy dochází k rozpuštěni látky, rozpustné v alkalickém prostředí.Coating materials for dosage forms comprising a water-insoluble chemically produced film-forming substance in the form of an aqueous dispersion and a water-soluble or substantially water-soluble substance are known from DE-C 16 17 351. In the case of gastric juice-resistant coatings, a base-soluble substance which in this alkaline medium is eluted from the coating to form pores through which the active substance can then diffuse. The alkali-soluble substance used is, for example, aliphatic acids. The release of the active ingredient begins as soon as the tablet enters an aqueous medium having an alkaline pH and in which the alkaline-soluble substance is dissolved.
Z téže publikace je také známo přidávat do povlaku makromolekulárni ve vodě rozpustné látky, například polyethylenglykoly, které jsou rozpustné nezávisle na pH pro středí. Použití makromolekulárních látek, rozpustných v alkalickém prostředí nebylo dosud známo, bylo však možno očekávat, že tyto látky stejně jako nízkomolekulární v alkalickém prostředí rozpustné látky způsobí propustnost povlaku při pH, při kterém jsou rozpustné.It is also known from the same publication to add macromolecular water-soluble substances, for example polyethylene glycols, which are soluble independently of the pH of the medium. The use of alkaline-soluble macromolecular substances has not been known so far, but it was expected that these substances, like low-molecular-weight alkaline-soluble substances, would cause the coating to be permeable at the pH at which they were soluble.
Kombinace dispergovaného polymeru akrylesteru β etherem celulózy, který není rozpustný ve vodě je známa z evropského patentu č. 52 075. Tímto způsobem je možno získat povlaky lékových forem, které zpomaleně uvolňuji účinnou látku.The combination of a dispersed polymer of acrylic ester β with a cellulose ether that is not soluble in water is known from European Patent No. 52,075. In this way it is possible to obtain coatings of dosage forms which slow the release of the active substance.
Podle zveřejněné (DE) patentové přihlášky č. 31 27 237 ee kombinuje vodná disperze povlakového materiálu, odolného proti působení žaludeční Šťávy s polyethylenglykolem a polyvinylpyrrolidonem, čímž je možno získat povlaky lékových forem, které se ve střevní šťávě rychle rozpadají.According to published (DE) Patent Application No. 31 27 237 ee, an aqueous dispersion of gastric juice-resistant coating material is combined with polyethylene glycol and polyvinylpyrrolidone to obtain coatings of dosage forms which disintegrate rapidly in intestinal juice.
Thiale a Pflegel popsali v Pharmazie 1981, str. 858 až 859 a 1983, str. 43 až 45 povlaky tablet z vodné disperze, obsahující 98 až 99 % hmot. hydrofobniho polymeru esteru kyseliny akrylové a methakrylovó s nízkým obsahem karboxylových skupin a 1 až 2 % hmot. hydrofilního směsného polymeru z kyseliny akrylové a methakrylové a alkylesterů kyseliny akrylové a methakrylové, vztaženo na celkový obsah polymeru. Přísada druhéhopolýmerního materiálu způsobuje zvýšení propustnosti, avšak nikoliv rychlé uvolňováni účinné látky v alkalickém prostředí. Při přidáni vice než 2 % hmot. hydrofilního polymeru ztrácí povlak stálost. Závislost propustnosti na hodnotě pH nebylo možno prokázat. Daleko spíše dochází k uvolňováni účinné látky difúzi membránou prostou pórů, a to nezávisle na pH prostředí.Thiale and Pflegel described in Pharmazie 1981, pp. 858-859 and 1983, pp. 43-45 an aqueous dispersion tablet coating containing 98-99 wt. % hydrophobic polymer of acrylic ester and methacrylic acid having a low carboxylic acid content and 1 to 2 wt. % of hydrophilic mixed polymer of acrylic and methacrylic acid and alkyl esters of acrylic and methacrylic acid, based on the total polymer content. The addition of a second polymeric material causes an increase in permeability but not a rapid release of the active ingredient in an alkaline environment. More than 2 wt. The hydrophilic polymer loses its stability. The pH dependence of permeability could not be demonstrated. Rather, the active ingredient is released by diffusion through a pore-free membrane, irrespective of the pH of the environment.
Z DE-C 21 35 073 jsou známy disperze pro lékové formy 8 obsahem polymerů, sestávajících z monomerů s 10 až 55 % hmot. obsahujících karboxylové skupiny. Získávají se povlaky lékových forem, které jsou rozpustné již ve slabě alkalickém prostředí horního úseku tenkého střeva, a to velmi rychle při vysokém obsahu karboxylových skupin a o něco pomaleji při nízkém obsahu karboxylových skupin.DE-C 21 35 073 discloses dispersions for dosage forms 8 containing polymers consisting of monomers with 10 to 55% by weight. containing carboxyl groups. Coatings of the dosage forms are obtained which are already soluble in the weakly alkaline environment of the upper small intestine, very rapidly at high carboxyl groups and slightly slower at low carboxyl groups.
Polymery jsou poměrně tvrdé a křehké a jsou málo tažné. Z tohoto důvodu může například při lisováni granulátů, povlékaných povlakem, odolným proti působeni žaludeční šťávy nebo povlakem, způsobujícím zpomalené uvolňováni účinné látky dojít k roztrženi povlaku, takže potom docházi k předčasnému uvolnění účinné látky v žaludku.The polymers are relatively hard and brittle and have little ductility. For this reason, for example, the compression of granules coated with a gastric juice-resistant coating or a delayed release coating may cause the coating to tear, causing premature release of the active ingredient in the stomach.
Z DE-C 21 57 435 jsou známy kapsle z uvedeného polymeru. Přieadou zvláčňovadel, napřiklad eaterů kyseliny citrónové je možno drobivost a křehkost tak snížit, že je možno vyrábět a plnit kapsle, bylo by však přesto žádoucí zvýšit tažnost tohoto materiálu.DE-C 21 57 435 discloses capsules of said polymer. By adding plasticizers, such as citric acid eater, friability and brittleness can be reduced so that capsules can be produced and filled, but it would still be desirable to increase the ductility of the material.
Také evropský patent č. 56 825 předpokládá přísadu zvláčňovadel při výrobě kapslí z vodných disperzí svrchu uvedeného typu.Also, European Patent No. 56,825 envisages the addition of plasticizers in the manufacture of capsules from aqueous dispersions of the above type.
Elasticita a tažnost povlaků, odolných proti působeni žaludeční šťávy a zpomaleně uvolňujících účinnou látku by mělo být možno při jejich výrobě z vodných disperzí zlepšit také bez nutnosti přidat navíc zvláčnovadlo.The elasticity and ductility of gastric juice-resistant and slow-release coatings should also be improved when prepared from aqueous dispersions without the need for an extra plasticizer.
Nyní bylo zjištěno, že je možno prodloužení při přetržení (DIN 53 455) polymerních filmů, které vznikají usušením vodných disperzi emulznioh polymerů s obsahem karboxylovýchIt has now been found that the elongation at rupture (DIN 53 455) of polymer films resulting from the drying of aqueous dispersions of emulsion polymers containing carboxylic acids is possible.
9kupin podstatně zlepšit přísadou určitého množství latexu z ve vodě nerozpustných filmotvorných polymerů s vysokou tažnosti. Stejným způsobem je možno zvýšit také pevnost v tahu, a to za současného zvýšeni prodlouženi při přetrženi, zvláště velký smysl má současné zlepšení obou výše uvedených vlastností.9 groups substantially improved by the addition of a certain amount of latex of water-insoluble film-forming polymers with high ductility. In the same way, the tensile strength can also be increased while increasing the elongation at break.
Předmětem vynálezu je vodná disperze povlakového materiálu k potahováni lékových forem, obsahující dispergované částice latexuIt is an object of the present invention to provide an aqueous dispersion of a coating material for coating dosage forms comprising dispersed latex particles
A) ve vodě rozpustného kopolymsru kyseliny akrylové a/nebo methakrylové a jejich alkylesterů,A) a water-soluble copolymer of acrylic and / or methacrylic acid and their alkyl esters,
B) ve vodě nerozpustného polymeru, schopného tvořit film, s vysokou tažnosti, tvořený z větší části alkylestery kyseliny akrylové, vyznačující se tim, že hmotnostní poměr celkového množství částic latexu A a B je vyšší než 60 : 40 a nižší než 93 ; 5,B) a high ductile, water-insoluble, film-forming polymer consisting largely of alkyl esters of acrylic acid, characterized in that the weight ratio of the total amount of particles of latex A and B is greater than 60:40 and less than 93; 5,
Podle výhodného provedeni polymery s obsahem karboxylových skupin obsahuji 10 až 80 % hmot, jednotek na bázi kyseliny akrylové a/nebo kyseliny methakrylové, že dynamická teplota tuhnuti polymeru, tvořícího film leží v rozmezí 10 až 60 °C.According to a preferred embodiment, the carboxyl group-containing polymers contain 10 to 80% by weight, units based on acrylic acid and / or methacrylic acid, such that the dynamic freezing point of the film-forming polymer is in the range of 10 to 60 ° C.
Dále budou uvedeny pro filmy, vyrobené z latexové směsi A) směsného polymeru z 50 % hmot, kyseliny methakrylové a 50 % hmot. ethylakrylátu aThe following will be mentioned for films made from latex blend A) of a blended polymer of 50 wt%, methacrylic acid and 50 wt%. ethyl acrylate and
8) směsného polymeru z 33 % hmot. methylmethakrylátu a 67 % hmot. ethylakrylátu v různých poměrech podstatné hodnoty, a to prodlouženi při přetrženi (délka při přetrženi, vztažená na délku nedlouženého vzorku a pevnost v tahu (sila při přetrženi):8) a blend polymer of 33 wt. % methyl methacrylate and 67 wt. Ethyl acrylate in different proportions of substantial value, namely elongation at break (length at break, based on the length of the undrawn sample and tensile strength (tear strength):
3e překvapující, že Již malé přísada filmotvorných, vysoce tažných polymerů způsobí podstatné zlepšeni pevnosti v tahu a prodloužení při přetrženi. Odolnost povlaku proti působeni žaludeční šťávy zůstává přidáním nezměněna. Také v tomto případě je možno upravit rychlejší nebo pomalejší uvolňováni účinné látky ve střevní šťávě změnou obsahu karboxylových skupin v polymeru A podle požadavků, stejně jako je tomu v nepřítomnosti polymeru 8.It is surprising that even a small additive of film-forming, highly ductile polymers causes a substantial improvement in tensile strength and elongation at break. The resistance of the coating to gastric juice remains unchanged by the addition. In this case too, the release of the active ingredient in the intestinal juice can be adjusted more or less by varying the carboxyl group content of polymer A as desired, as is the case in the absence of polymer 8.
Nové vodné disperze s obsahem látek, vytvářejících povlak jsou vhodné pro výrobu lékových forem se zpomaleným uvolňováním účinných látek, zejména takových, které mají projit bezezměny žaludkem a účinná látka se má uvolňovat teprve ve střevě. Uvolňováni účinné látky může začít v závislosti na tloušťce povlaku, na poměru množství obou polymerů a na zvláštních složkách povlaku již v kyselém pH žaludeční šťávy difúzi polymerni vrstvou, která je ještě neporušená, avšak poněkud propustná a uvolňováni se zvyšuje nad pH 5, při kterém dochází k rozpouštěni polymeru A, Nakonec dojde k rozpuštěni převážného podílu polymeru A z filmu, povlak se rozpadá a obsah se uvolni. V případě, že se v oblasti žaludku uvolni méně než 5 % celkové dávky účinné látky, je možno hovořit o formách, odolných proti působeni žaludeční šťávy, a to zejména v případě lékových forem se zpomaleným uvolňováním účinné látky. Při použiti retardovaných lékových forem v jiných tělesných dutinách, například konečníku, pochvě, ústech, nosu a zvukovodu, popřípadě v oku nebo na kůži je možno přizpůsobit požadovanou propustnost nebo rozpad polymerního povlaku také podmínkám, které se nacházejí ve svrchu uvedených prostředích, zejména jde o pH a o koncentraci elektrolytů, v případě potřeby se současně užívají ještě pufry ke stabilizaci lékové formy.The novel aqueous dispersions containing coating agents are suitable for the production of sustained release dosage forms, in particular those intended to pass unchanged through the stomach and the active substance to be released only in the intestine. Depending on the thickness of the coating, the ratio of the amount of the two polymers and the particular coating components, the release of the active ingredient can already begin to diffuse through the polymeric layer, which is still intact but somewhat permeable and releases above pH 5. Polymer A dissolves. Finally, most of the polymer A dissolves from the film, the coating disintegrates and the contents are released. If less than 5% of the total dose of the active ingredient is released in the stomach, gastric juice-resistant forms may be mentioned, particularly in the case of sustained-release dosage forms. When using retarded dosage forms in other body cavities such as the rectum, vagina, mouth, nose and ear canal, or in the eye or skin, the desired permeability or disintegration of the polymer coating can also be adapted to the conditions found in the above environments, in particular pH and electrolyte concentration, if necessary, buffers are also used to stabilize the dosage form.
Polymery s obsahem karboxylových skupinPolymers containing carboxyl groups
Tyto polymery jsou k dispozici ve formě částic latexu, dispergovaných ve vodné fázi. Výroba latexů tohoto typu byla popsána v DE-C č. 21 35 073 a zveřejněná v DE patentové přihlášce č. 31 32 222. Není však nutné, aby disperze tohoto polymeru byla sama o sobě schopná tvořit film. 3e možno užít komonomery, například nižši estery kyseliny methakrylové, které mohou tvořit vysoký podíl polymeru, jako je tomu v případě, že tato disperze je užita jako taková k povlékáni lékových forem.These polymers are available in the form of latex particles dispersed in the aqueous phase. The production of latexes of this type has been described in DE-C No. 21 35 073 and published in DE Patent Application No. 31 32 222. However, it is not necessary that the dispersion of this polymer be capable of forming a film by itself. Comonomers, for example lower methacrylic acid esters, which can form a high proportion of polymer, can be used, as is the case when the dispersion is used as such to coat the dosage forms.
Polymer s obsahem karboxylových skupin musí být rozpustný alespoň v části pH v rozmezí 5 až 8 ve vodě, ve spodní části tohoto rozmezí však ještě může být ve vodě nerozpustné. Protože má být ve vodě dispergován, musí být ve vodě nerozpustný alespoň při pH nižším než 5. V oblasti pH vyšší než 8, je zpravidla rozpustný, tato vlastnost však již nemá žádný význam pro účely vynálezu. Vodná disperze částic latexu A a B má v každém případě o hodnotu pH, při které je polymer s obsahem karboxylových skupin nerozpustný.The carboxyl-containing polymer must be soluble in at least a portion of the pH in the range of 5 to 8 in water, but may still be insoluble in the lower part of this range. Since it is to be dispersed in water, it must be water-insoluble at least at a pH of less than 5. It is generally soluble in the pH range of greater than 8, but this property is no longer relevant for the purposes of the invention. The aqueous dispersion of latex particles A and B in each case has a pH at which the carboxyl-containing polymer is insoluble.
Zpravidla ss polymer získává radikálovou polymeraci vinylových monomerů v emulzi ve vodné fázi. Část vinylových monomerů, a to s výhodou 10 až 70, zejména 25 až 55 % hmot. obsahuje alespoň jednu karboxylovou skupinu. Podle vynálezu se užívá zejména kyselina akrylová nebo methakrylové, je však možno použit také kyselinu maleinovou, fumarovou, krotonovou nebo itakonovou. Zbývající podíl vinylovóho monomeru karboxylové skupiny neobsahuje a sestává z esterů svrchu uvedených karboxylových kyselin, zejména z alkylesterů o 1 až 8 atomech uhliku v alkylové části, mimoto lze použit akrylonitril nebo methakrylonitril, styren,«č-methylstyren, vinyltoluen, vinylchlorid nebo vinylestery alifatických kyselin, jako je například vinylacetát. V malém množství se mohou na tvorbě emulzniho polymeru podílet hydrofibizujici neutrální komonomery, například akrylamid, methakrylamid, vinylpyrrolidon nebo hydroxyalkylester kyseliny akrylové nebo methakrylové. Podíl těchto látek způsobuje možnost určité propustnosti povlaku difúzi při nižším pH, což může být ve zvláštních případech žádoucí.As a rule, the DC polymer obtains the free-radical polymerization of vinyl monomers in an emulsion in the aqueous phase. A part of the vinyl monomers, preferably 10 to 70, in particular 25 to 55 wt. it comprises at least one carboxyl group. In particular, acrylic or methacrylic acid is used according to the invention, but maleic, fumaric, crotonic or itaconic acid may also be used. The remaining vinyl monomer of the carboxyl group does not contain and consists of esters of the aforementioned carboxylic acids, in particular alkyl esters of 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, in addition acrylonitrile or methacrylonitrile, styrene, n-methylstyrene, such as vinyl acetate. Hydrofibising neutral comonomers, for example acrylamide, methacrylamide, vinylpyrrolidone or hydroxyalkyl acrylic or methacrylic acid ester, may be involved in small amounts in the formation of the emulsion polymer. The proportion of these substances causes the possibility of a certain permeability of the coating by diffusion at a lower pH, which may be desirable in special cases.
Podíl monomerů s obsahem karboxylových skupin má být takový, aby polymer byl rozpustný ve vodě alespoň v části rozmezí pH 5 až 8 a aby účinná látka byla uvolňována v oblasti určitého požadovaného pH. Pokud jde o samotný polymer· a, je jeho rychlost rozpustnosti závislá na obsahu karboxylových skupin. Hydrofilní komonomery zvyšuji rozpustnost, hydrofobni komonomery ji snižují. 3ako ve vodě rozpustné ss ve smyslu vynálezu rozumí takové polymery, které se rozpustí ve formě filmu o tloušťce 10 až 20 mikrometrů v umělé střevní šťávě o pH 7,5 za mírného mícháni v průběhu nejvýše 60 minut. Zpomalené rozpustnosti ve vodě je možno dosáhnout posunutím rozpadu povlaku k vyšším hodnotám pH.The proportion of the carboxyl group-containing monomers should be such that the polymer is water-soluble in at least a part of the pH range of 5 to 8 and that the active ingredient is released in the range of the desired pH. For the polymer itself, its rate of solubility is dependent on the carboxyl group content. Hydrophilic comonomers increase solubility, hydrophobic comonomers decrease it. For the purposes of the invention, water-soluble DCs are to be understood as meaning those polymers which dissolve in the form of a film having a thickness of 10 to 20 micrometers in artificial intestinal juice of pH 7.5 with gentle stirring for a maximum of 60 minutes. Slower water solubility can be achieved by shifting the coating's decomposition to higher pH values.
Rychlost rozpouštěni také závisí na molekulové hmotnosti. Střední hodnoty molekulové hmotnosti obecně nemají být vyšší než 500 000, s výhodou se pohybuji v rozmezí 50 000 sž 300 000·The dissolution rate also depends on the molecular weight. The average molecular weight values should generally not be higher than 500,000, preferably in the range of 50,000 to 300,000.
Polymer vytvářející filmFilm forming polymer
Tento polymer je také k dispozici vs formě latexových částic, dispergovaných ve vodě a je možno jej získat s výhodou radikálovou polymeraci příslušných vinylových monomerů v emulzi. Vodné disperze polymerů, tvořících film se ve velkém počtu dodávají a jejich výroba je známa z velmi četných publikaci.This polymer is also available in the form of latex particles dispersed in water and can be obtained advantageously by free radical polymerization of the respective vinyl monomers in an emulsion. Aqueous dispersions of film-forming polymers are supplied in large numbers and their manufacture is known from a number of publications.
Film je možno vytvořit z těch emulznich polymerů, které za příslušných podmínek použití vytvářejí z vodných disperzí na lékové formě povlak, který je souvislý a pevně lne k. potahovanému jádru lékové formy. K tvorbě filmu s těmito vlastnostmi zpravidla dochází již při teplotě místnosti, je však možno použit také vyšši teplotu sušeni. Polymer, vytvářející film se zpravidla voli tak, aby ve formě vodného latexu nepřesahovala teplota při tvorbě filmu (DIN 53787) 60 °C, s výhodou 40 °C. Pro zvýšeni tažnosti filmu, získaného z polymerů A a B je podstatná vysoká tažnost použitého polymeru B. Tato tažnost má být při teplotě místnosti alespoň 50 %, s výhodou však má být vyšši než 100 %. Tato podmínka je obecně splněna v případě, že dynamická teplota tuhnutí (hodnota T) oodle max r □IN 53445) nepřevyšuje 80 °C, 6 výhodou nepřevyšuje 40 °C.The film may be formed from those emulsion polymers which, under appropriate conditions of use, form a coating on the dosage form of the aqueous dispersions which is continuous and adheres firmly to the coated core of the dosage form. The formation of a film with these properties usually takes place at room temperature, but a higher drying temperature can also be used. The film-forming polymer is generally chosen so that, in the form of an aqueous latex, the film-forming temperature (DIN 53787) does not exceed 60 ° C, preferably 40 ° C. In order to increase the ductility of the film obtained from polymers A and B, the high ductility of the polymer B used is essential. This ductility should be at least 50% at room temperature, but preferably greater than 100%. This condition is generally met if the dynamic pour point (T-value) of max r □ IN 53445) does not exceed 80 ° C, 6 preferably does not exceed 40 ° C.
Emulzní polymery je možno vytvářet ze stejných vinylových monomerů jako polymerů a obsahem karboxylových skupin, avšak podíl komonomerů,obsahujících karboxylové skupiny je podstatně nižší nebo úplně chybí. Také hydrofilní komonomery se při polymeraoi užívají pouze v omezeném množství, aby polymer nebyl ve vodě rozpustný ve fyziologickém pH žaludečního a střevního traktu v rozmezí 1 až 8. Rozpustnost až nad pH 8 nevylučuje použitelnost těchto polymerů.Emulsion polymers may be formed from the same vinyl monomers as the polymers and containing carboxyl groups, but the proportion of comonomers containing carboxyl groups is substantially lower or absent. Also, hydrophilic comonomers are used in the polymerization only to a limited extent so that the polymer is not water soluble in the physiological pH of the stomach and intestinal tract in the range of 1 to 8. Solubility up to pH 8 does not exclude the usefulness of these polymers.
Vysoká tažnost se zajišťuje vysokým podílem měkkých komonomerů při výrobě výsledného polymeru. Podle vynálezu se uživaji zejména alkylestery kyseliny akrylové. Tyto látky tvoři velkou Část, zpravidla 40 až 80 % hmot, výsledného polymeru. Povlaky, nerozpustné v žaludečním prostředí a disperze, které je možno užít k výrobě těchto povlaků se většinou běžně dodávají a splňují požadavky vynálezu.The high ductility is ensured by the high proportion of soft comonomers in the production of the resulting polymer. In particular, alkyl esters of acrylic acid are used according to the invention. These substances account for a large proportion, typically 40 to 80%, of the resulting polymer. Gastric-insoluble coatings and dispersions that can be used to make these coatings are generally available and meet the requirements of the invention.
Prostředek pro tvorbu povlakuCoating composition
Prostředek pro tvorbu povlaků je možno získat smísením latexu typu A a B, přičemž poměr použitého množství obou typů polymerů se pohybuje v rozmezí 60 : 40 až 95 s 5, s výhodou v rozmezí 70 s 30 až 85 : 15, běží o hmotnostní podíly. Oe samozřejmé, že jednot livé disperze musí být schopné vzájemného míšeni. Není například možno užit disperzi s obsahem emulgačnich prostředků s rozdílným nábojem, při jejichž smísení by došlo k vysráženi.The coating composition can be obtained by mixing latexes of types A and B, wherein the ratio of the amounts of the two types of polymers used is between 60:40 to 95 s 5, preferably between 70 s and 30 to 85:15, by weight. Of course, the individual dispersions must be capable of mixing with each other. For example, it is not possible to use a dispersion containing emulsifiers with different charges, the mixing of which would cause precipitation.
Poměr množství jednotlivých polymerů ovlivňuje také nejnižší teplota tvorby filr mu při vzniku povlaku. Oeji hodnota se pohybuje mezi nejnižší teplotou tvorby filmu výchozích materiálů, to znamená polymerů A a Β, V případě, že je tato hodnota nežádoucím způsobem vysoká, je možno ji snížit přísadou pomocného prostředku pro tvorbu filmu, který může působit ve filmu jako zvláčňovadlo, nebo se může z filmu odpařit v případě, že běží o těkavé rozpouštědlo. Příkladem těchto pomocných činidel mohou být ethylenglykol, propylenglykol, glycerol, estery kyseliny citrónové a polyethylenglykoly.The ratio of the amount of individual polymers is also influenced by the lowest filter formation temperature when the coating is formed. Its value is between the lowest film-forming temperature of the starting materials, i.e. polymers A and Β. If this value is undesirably high, it can be reduced by the addition of a film-forming aid which can act as a plasticizer in the film, or may evaporate from the film if it is a volatile solvent. Examples of such adjuvants are ethylene glycol, propylene glycol, glycerol, citric acid esters and polyethylene glycols.
Při stoupajícím množství polymeru A vzhledem k polymeru B stoupá nad hodnotou pH, při které počne docházet k propustnosti povlaku pro účinnou látku rychlost jejího uvolňováni z povlékanó lékové formy. Při nízkém obsahu polymeru A zůstává membrána v cel ku, i když je poněkud propustná, při vyšším obsahu polymeru A se však rozpadá brzy po dosažení hodnoty pH, při které ee stává propustnou, a to zvláště v tom případě, kdy pota hované jádro je schopné bobtnáni a vykonává tedy vlastni trhací účinek.With increasing amounts of polymer A relative to polymer B, the rate of release from the coated dosage form begins to increase above the pH value at which the active substance coating becomes permeable. At low polymer A content, the membrane remains overall, although somewhat permeable, but at higher polymer A content, it disintegrates soon after reaching the pH at which ee becomes permeable, especially when the coated core is capable of it swells and exerts its own tearing effect.
Polymery A a B tvoři zpravidla 10 až 40 % hmot. vodného prostředku pro povlékání lékových forem. Zbytek tvoří voda, emulgační prostředky, rozpuštěné ve vodě a popřípadě další přísady.Polymers A and B generally comprise 10 to 40 wt. an aqueous composition for coating dosage forms. The rest consists of water, emulsifying agents dissolved in water and optionally other additives.
Kromě polymerů A a B může prostředek pro povlékání obsahovat ještě další pomocné látky v roztoku nebo v suspenzi a další přísady. Kromě již svrchu uvedených prostředků, usnadňujících tvorbu filmu může prostředek obsahovat například konzervační prostředky, zahušfovadla, barviva, pigmenty a leštící prostředky,In addition to polymers A and B, the coating composition may also contain other excipients in solution or suspension and other additives. In addition to the aforementioned film-forming agents, the composition may contain, for example, preservatives, thickeners, colorants, pigments and polishing agents,
Viskozita prostředku ee pohybuje v rozmezí 10 až 1 000 mPas, hodnota pH je nižší než 6,' obvykle 2 až 5.The viscosity of the composition ee is in the range of 10 to 1000 mPas, the pH is less than 6, usually 2 to 5.
Povlečená léková forma.Coated pharmaceutical form.
Způsobem podle vynálezu je obecně možno povlékat jakoukoliv lékovou formu, ve které může být uzavřena účinná látka, která má být uvolněna při předem stanoveném pH. Uvolňováni účinné látky může probíhat k zlepšení snášenlivosti pomalu v průběhu 10 až 60 minut nebo v případě, že běží o dlouhodobou léčbu v tělesných dutinách nebo na kůži také až v průběhu několika měsíců.Generally, any dosage form in which the active ingredient to be released at a predetermined pH can be enclosed can be coated by the method of the invention. The release of the active ingredient can take place over a period of 10 to 60 minutes to improve tolerance or, in the case of long-term treatment in the body cavities or the skin, also over several months.
Povlékat je možno tablety, dražé, pilulky, granuláty, krystaly, prášky a také želatinové kapsle. Oe také možno vytvořit granuláty nebo palety za použiti prostředku podle vynálezu. Tyto granuláty mohou být dále k povlékání nebo lisovány na tablety,Tablets, dragees, pills, granules, crystals, powders and gelatin capsules can be coated. Granules or pallets may also be formed using the composition of the invention. These granules may be further coated or compressed into tablets,
Povlékaci postup odpovídá jakémukoliv běžnému povlékacímu postupu při výrobě povlékavých lékových forem. Může jít o dražováni v bubnu, při kterém se povlakový materiál na rotující lékové formy přivádí po částech nebo kontinuálně nebo také postřikem.The coating process corresponds to any conventional coating process in the manufacture of coating dosage forms. This may be a tumbling in a drum, in which the coating material for the rotating dosage forms is fed in portions or continuously or also by spraying.
Při tomto postupu ss zpravidla současně vhání teplý vzduch až do usušeni. Výhodné je také provádět postup ve vířivá vrstvě, v tomto případě je k sušení s výhodou užito teplého vzduchu při teplotním rozmezí 40 až 60 °C.In this process, the DC generally blows warm air at the same time until drying. It is also preferred to carry out the process in the fluidized bed, in which case preferably warm air is used for drying at a temperature range of 40 to 60 ° C.
Léčiva je však také možno přimo zabudovat do polymeru, například tak, že se účinná látka rozpustí nebo uvede do suspenze v latexu a směs se nechá uschnout na filmu, možno je užít i dalších materiálů s obsahem účinných látek, jako je papír, textilní materiály, náplasti a podobně, které také mohou být pokryty vrstvou polymerniho filmu. Filmy je také možno vyrobit izolovaně a teprve potom k nim přidat účinnou látku.However, the medicaments may also be incorporated directly into the polymer, for example by dissolving or suspending the active ingredient in a latex and allowing the mixture to dry on the film, other active ingredient-containing materials such as paper, textile materials, patches and the like, which may also be covered with a polymer film layer. The films can also be produced in isolation before the active ingredient is added.
K uvolňováni účinné látky v závislosti na pH ae užívá obvykle povlaků o tloušťce 10 až 30 mikrometrů. Při povlékáni granulátů, částic a krystalů tato hodnota odpovídá 10 až 20 % hmot. laku, v případě tablet, dražé nebo kapslí odpovídá tato hodnota množství 3 až 5 % hmot., vztaženo vždy na hmotnost povlékaného jádra. Pod touto hodnotou dochází k uvolňováni také difúzí, která závisí na čase, avšak nikoliv na pH, nad tímto rozmezím je zpomalováno i uvolňování, ke kterému dochází v závislosti na pH prostředí.It usually uses coatings having a thickness of 10 to 30 microns to release the active ingredient depending on the pH and e. When coating granules, particles and crystals, this value corresponds to 10 to 20% by weight. In the case of tablets, coated tablets or capsules, this value corresponds to an amount of 3 to 5% by weight, based on the weight of the core to be coated. Below this value, release also occurs by diffusion, which depends on time, but not on pH, beyond this range, the release that occurs depending on the pH of the environment is also slowed down.
Kapsle s obsahem účinné látkyCapsules containing the active substance
Výhodné použiti nových disperzí je především výroba kapslí s obsahem účinných látek.The use of the new dispersions is particularly advantageous in the manufacture of active ingredient capsules.
K výrobě zasunovacich kapslí se užívá při použiti známého způsobu leštěných tyčinek, které se ponoří do disperze a nechávají se okapávat tak dlouho, až zbývající vrstva při usušení poskytne vrstvu požadované tloušťky. Potom se vrstva usuší, s výhodou za současné rotace tyčinky v teplém vzduchu v rozmezí 25 až 50 °C. Usušená vrstva se běžným způsobem odřízne u horního okraje, sejme s tyčinky a vždy 2 díly odpovídající velikosti se spojí na kapsli. Tloušťka stěny kapsle, to jest tloušťka po ponořeni tyčinky a jejím okapání se upravuje úpravou viskozity disperze. Viskozitu je možno různým způsobem zvýšit, zejména zvýšením hodnoty pH až do počínající oblasti bobtnáni polymeru A s obsahem karboxylových skupin, dála přidáním těkavého nebo nstěkavého zvláčňovadla, například ethylene glykolu, propylenglykolu nebo glycerolu nebo přidáním ve vodě rozpustných vysokomulekulárnich zahušťovadel, jako etheru celulózy, polyethylenglykolu, polyakrylové kyseliny nebo polyvinylpyrrolidonu. Těmito přísadami se dosáhne thixotropního účinku v disperzi.In order to manufacture the push-fit capsules, a polished rod is used, which is immersed in the dispersion and allowed to drip until the remaining layer, when dried, provides a layer of desired thickness. Thereafter, the layer is dried, preferably while rotating the bar in warm air in the range of 25 to 50 ° C. The dried layer is cut off in the usual manner at the upper edge, removed from the sticks and the two pieces of the corresponding size are joined to the capsule. The wall thickness of the capsule, i.e. the thickness after dipping and dripping, is adjusted by adjusting the viscosity of the dispersion. The viscosity can be increased in various ways, in particular by increasing the pH up to the initial swelling range of the carboxyl group-containing polymer A, by adding a volatile or non-volatile plasticizer such as ethylene glycol, propylene glycol or glycerol or water soluble high molecular weight thickeners, , polyacrylic acid or polyvinylpyrrolidone. These additives achieve a thixotropic effect in the dispersion.
Oe také možno současně použit zahušťovadel různého typu. Tloušťku stěny kapsle je možno zvýšit také několikanásobným ponořením tyčinky vždy s následným usušením.It is also possible to simultaneously use thickeners of different types. The wall thickness of the capsule can also be increased by immersing the rod several times with subsequent drying.
Další typ kapsli je možno ;ziskat svařováním fólii. K tomuto účelu se na rotující zahřátý válec nebo na nekonečný pás nanese rovnoměrná vrstva disperze a tato vrstva se usuší na folii o tloušťce 50 až 150 mikrometrů. V případě, že se užije válce s nádobkovitými vyhloubeninami, vytvoří se přímo fólie, opatřená těmito vyhloubeninami. Vyhloubeniny je možno získat také následným zpracováním teplem, například vyražením válcem o teplotě 60 až 100 °C. Do vyhloubeni se potom uloží kapalné nebo pevné léčivo požadované dávky. Potom sa na první fólii uloží druhá fólie, vyrobená zpravidla stejným způsobem a horkým nástrojem se současně obě fólie k sobě svaří a vyseknou se jednotlivé kapsle.Another type of capsule is possible ; obtained by welding foil. For this purpose, a uniform dispersion layer is applied to the rotating heated roll or to the endless belt and this layer is dried on a film having a thickness of 50 to 150 microns. If cylinders with cup-shaped recesses are used, a foil provided with these depressions is formed directly. The recesses can also be obtained by subsequent heat treatment, for example by embossing with a cylinder at a temperature of 60 to 100 ° C. The liquid or solid medicament of the desired dose is then placed in the recess. Then, a second film, produced in the same manner and with a hot tool, is simultaneously deposited on the first film, and the two films are welded together and the individual capsules are cut.
Výroba kapsli z materiálu, odolného proti působení žaludeční šťávy je daleko racionálnější a dostupnější než povlékáni kapslí z tvrdé želatiny povlakem, odolným proti působeni žaludeční šťávy.The manufacture of capsules from gastric juice resistant material is far more rational and available than coating hard gelatin capsules with gastric juice resistant coatings.
Přiklad 1Example 1
Výroba tablet s řízeným uvolňováním účinné látkyProduction of controlled release tablets
440 g emulzniho polymeru ze stejného dílu kyseliny methakrylové a ethylakrylátu s obsahem sušiny 30 % se smísí s 960 g emulzniho polymeru z 1 hmotnostního dílu methylmethakrylátu a 2 hmotnostních dílů ethylakrylátu s obsahem sušiny také 30 %. Mimo to se odděleně uvede do suspenze 360 g mastku ve 2 730 g vody a v této suspenzi se rozpustí 18 g polyoxyethylensorbitanmonostearátu (Tween 80).440 g of an emulsion polymer of equal parts methacrylic acid and ethyl acrylate with a dry matter content of 30% are mixed with 960 g of an emulsion polymer of 1 part by weight of methyl methacrylate and 2 parts by weight of ethyl acrylate with a dry matter content of 30%. In addition, 360 g of talc in 2730 g of water are separately suspended and 18 g of polyoxyethylene sorbitan monostearate (Tween 80) are dissolved in this suspension.
Směs latexu ss smlsl s vodnou suspenzi a potom se použije k povlékáni S kg krystalické kyseliny acetylosalicylové o rozměrech částic v rozmezí 0,2 až 0,8 mm. K tomuto účelu se suspenze, určená k povlékáni převede do zásobníku a za stálého míchání se čarpadlem přivádí do střikaci pistole. Krystaly se uloží do vířivé vrstvy (zařízeni Fa Glatt WSG 5) při teplotě vzduchu 50 °C, přičemž teplý vzduch směřuje z prostoru pod vrstvou směrem vzhůru a střikaci pistole rozstřikuje disperzi shora dolů. Směs latexu se rozstřikuje rychlosti 33 g/min při rovnoměrném přívodu teplého vzduchu tak, aby odváděný vzduch měl teplotu přibližně 35 °C. Nanášeni laku se ukonči po 170 minutách.The latex mixture was mixed with an aqueous suspension and then used to coat 5 kg of crystalline acetylsalicylic acid having a particle size in the range of 0.2 to 0.8 mm. For this purpose, the suspension to be coated is transferred to a reservoir and fed to the spray gun with stirring by means of a spear. The crystals are placed in a fluidized bed (Fa Glatt WSG 5) at an air temperature of 50 ° C, with warm air directed upwards from the space below the layer and the spray gun spraying the dispersion from top to bottom. The latex mixture is sprayed at a rate of 33 g / min with a uniform supply of warm air so that the exhaust air is at a temperature of approximately 35 ° C. The paint application is finished after 170 minutes.
Potom se ještě 10 minut přivádí menši množství teplého vzduchu k dosušeni a povlečená jádra se potom rozloži na plech a suší ss v provzdušňované sušicí pecí přes noc při teplotě 40 °C,A small amount of warm air is then dried to dry for a further 10 minutes and the coated cores are then laid out on a baking sheet and dried in an aerated drying oven overnight at 40 ° C.
Povlečená jádra byla zkoušena podle USP XXX (Paddleho metoda), přičemž počet otáček michadla byl 100 za minutu. Za těchto podmínek za přítomnosti umělé žaludeční šťávy se uvolni v průběhu 2 hodin méně než 5 % účinné látky z takto povlečeného prostřed ku. Potom byla umělá žaludeční šťáva odstraněna a jádra byla uložena do umělé střevní šťávy při pH 6,8. Za těchto podmínek se za 1 hodinu uvolni více než 75 % účinné látky a za 2 hodiny vioe než 85 % účinné látky.The coated cores were tested according to USP XXX (Paddle method) with a stirrer speed of 100 per minute. Under these conditions, in the presence of artificial gastric juice, less than 5% of the active ingredient is released from the coated composition within 2 hours. Thereafter, artificial gastric juice was removed and the kernels were placed in artificial intestinal juice at pH 6.8. Under these conditions, more than 75% of the active ingredient is released in 1 hour and more than 85% of active ingredient is released in 2 hours.
547 g potažených krystalů se smísí s 300 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101) a 150 g kukuřičného škrobu a 3 g stearanu hořečnatého a potom se z těchto krysta lů lisuje při tlaku 15 kN na tablety o průměru 10 mm při hmotnosti 600 mg. Tyto tablety byly podrobeny stejným zkouškám jako jádra, v průběhu 5 minut došlo k opětnému uvolněni potažených částic z tablety. Po uložení do umělé žaludeční šťávy se v průběhu 2 hodin uvolnilo méně než 5 % účinné látky, po uloženi do umělé střevní šťávy se uvolni v průběhu 1 hodiny vice než 75 % účinné látky a v průběhu 2 hodin více než 85 % účinné látky. Přiklad 2547 g of coated crystals are mixed with 300 g of microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) and 150 g of corn starch and 3 g of magnesium stearate, and then compressed from these crystals at a pressure of 15 kN to 10 mm diameter tablets at 600 mg. These tablets were subjected to the same tests as the cores, within 5 minutes the coated particles re-released from the tablet. Less than 5% of the active ingredient was released in the artificial gastric juice within 2 hours, more than 75% of the active ingredient was released in the intestinal fluid over 1 hour and more than 85% of the active ingredient was released within 2 hours. Example 2
Způsob výroby potahovaných částic s řízeným uvolňováním účinné látkyProcess for the production of controlled release coated particles
150 g práškovaného polymeru, získaného rozstřikováním a současným sušením emulzního polymeru ze stejného dílu kyseliny methakrylové a ethylakrylátu se uvede do suspenze ve 300 g vody a potom se po kapkách přidává 50,5 g hydroxidu sodného o koncentraci lN Po dalším 30 minutovém mícháni vznikne latex, který se smísí s 250 g emulzniho polymeru z 1 hmotnostního dilu methylmethakrylátu a 2 hmotnostních dílů ethylakrylátu s obsahem sušiny 30 %, Odděleně se rozpustí v 750 g vody 3,3 g polyoxyethylensorbitanmonostearátu (Tween 80), v tomto roztoku ae uvede do suspenze 100 g mastku a potom za stálého míchání ještě 15 g triethylesteru kyseliny acetylcitronové. Do této směsi se za míchání vlije svrchu uvedená směs latexu a výsledná směs se ještě 10 minut michá až do úplné homogenizace.150 g of the powdered polymer obtained by spraying and simultaneously drying the emulsion polymer from the same part of methacrylic acid and ethyl acrylate is suspended in 300 g of water and then 50.5 g of 1N sodium hydroxide is added dropwise. which is mixed with 250 g of an emulsion polymer of 1 part by weight of methyl methacrylate and 2 parts by weight of ethyl acrylate with a dry matter content of 30%, separately dissolved in 750 g of water 3.3 g polyoxyethylene sorbitan monostearate (Tween 80). talc and then, with stirring, 15 g of acetylcitronic acid triethyl ester. The above-mentioned latex mixture was poured into this mixture with stirring and the resulting mixture was stirred for 10 minutes until complete homogenization.
Do laboratorního přístroje se do virové vrstvy (uniglatt) uloží 1 kg krystalické kyseliny acetylosalicylové o průměru zrn v rozmezí 0,3 až 0,8 mm při rychlosti proudu vzduchu o teplotě 41 °C takové, že js materiál možno udržet ve vířivé vrstvě. Shora se přivádí celkem 600 g suspenze, určené k postřiku čerpadlem do trysky,-která je uložena v horni části vířivé vrstvy tak, že směs postřiku je směrem dolů. Průměr trysky je 1,0 mm, tlak při postřiku je 180 kPa, suspenze se rozstřikuje kontinuálně rychlostíIn a laboratory instrument, 1 kg of crystalline acetylsalicylic acid having a grain diameter of 0.3 to 0.8 mm is deposited in a viral layer (uniglatt) at an air flow rate of 41 ° C such that the material can be kept in the fluidized bed. A total of 600 g of the pump sprayed suspension is introduced from the top into the nozzle which is deposited in the upper part of the fluidized bed so that the spray mixture is downward. The nozzle diameter is 1.0 mm, the spray pressure is 180 kPa, the suspension is sprayed continuously at a rate
3,5 g/min. Teplota odváděného vzduchu má být 25 °C, postřik je ukončen po 4 hodinách. Krystaly byly ještě 5 minut dosušeny ve vířivé vrstvě proudu vzduchu a potom byly sušeny přes noc na vzduchu.3.5 g / min. The exhaust air temperature should be 25 ° C, spraying is complete after 4 hours. The crystals were dried for 5 minutes in a vortex layer of the air stream and then air dried overnight.
Výsledný materiál byl podroben zkouškám stejně jako materiál v přikladu 1. Při použiti umělé žaludeční šťávy se uvolnilo po 1 hodině 2,7 % účinná látky a po 2 hodinách 4,0 % účinné látky. V umělé střevní šťávě ae po další hodině uvolnilo 62 % účinné látky, po 2 hodinách celkem 85 % účinné látky.The resulting material was tested in the same way as in Example 1. Using artificial gastric juice, 2.7% of the active ingredient was released after 1 hour and 4.0% of the active ingredient after 2 hours. In artificial intestinal juice and after a further hour 62% of the active substance was released, after 2 hours a total of 85% of the active substance was released.
CS 273178 B2CS 273179 B2
Přiklad 3Example 3
Výroba prázdných kapslíManufacture of empty capsules
5,6 g kyseliny polyakrylové (Carbopol 934 PH) se uvede do suspenze ve 180 g vody a k suspenzí se přidají vodné roztoky 15 g polyethylenglykolu 6000 v ·60 g vody a 5 g polyoxysorbitanmonostearátu (Tween 80) v 10 g vody. Směs se důkladné promíchá,5.6 g of polyacrylic acid (Carbopol 934 PH) are suspended in 180 g of water and aqueous solutions of 15 g of polyethylene glycol 6000 in 60 g of water and 5 g of polyoxysorbitan monostearate (Tween 80) in 10 g of water are added. Mix thoroughly,
240 g emulsnihc polymeru ze stejného hmotnostního množství kyseliny methakrylové a ethylakrylátu s obsahem sušiny 30 % se smísí s emulsnim polymerem z 1 hmotnostního dílu methylmethakrylátu a 2 hmotnostních dílů ethylakrylátu s obsahem sušiny také 30 % a získaná směs se přidá do svrchu uvedené směsi. Výsledná směs se potom převede do míchacího zařízení za sníženého tlaku a při tlaku 25 kPa se po kapkách předá zředěný roztok amoniaku, vyrobený z 10 g amoniaku o koncentraci 3N a 64 g vody.240 g of an emulsion polymer of the same amount of methacrylic acid and ethyl acrylate with a dry matter content of 30% are mixed with an emulsion polymer of 1 part by weight of methyl methacrylate and 2 parts by weight of ethyl acrylate with a dry matter content of 30% and added to the above mixture. The resulting mixture is then transferred to a stirrer under reduced pressure, and a dilute ammonia solution made of 10 g of 3N ammonia and 64 g of water is added dropwise at 25 kPa.
Takto získaný prostředek se převede do zařízení pro výrobu kapsli. Běžným mechanismem pro výrobu želatinových kapsli se do disperse namáčejí tyčinky z oceli, které se užívají také k výrobě kapsli z tvrdé želatiny, doba máčeni je 3 sekundy, kapalina na tyčinkách se potom suší na vzduchu při teplotě místnosti a přibližně 60 % relativní vlhkosti. Získané kapsle mají tloušťku stěny přibližně 200 jim, vyrobeny byly kapsle velikosti 1. K vyzkoušeni odolnosti proti působeni žaludeční šťávy bylo do spodního dílu kapsle uloženo 250 mg 0,3 % směsi methylenové modři a mléčného cukru a kapsle byla uzavřena. Potom byla kapsle uložena 2 hodiny do umělé žaludeční šťávy (0,1 N kyselina chlorovodíková) stejně jako v příkladu 1. Po této době bylo možno pozorovat pouze slabé nabobtnáni stěny kapsle, aniž by se kapalina dostala do kapsle nebo aniž by došlo k rozpadu stěny kapsle. Potom byla kapsle přenesena do umělé žaludeční šťávy o pHThe composition thus obtained is transferred to a capsule making machine. A conventional mechanism for making gelatin capsules is to dip the steel rods into the dispersion, which are also used to make hard gelatin capsules, the soaking time is 3 seconds, and the liquid on the bars is then air dried at room temperature and about 60% relative humidity. The capsules obtained had a wall thickness of approximately 200 µm, size 1 capsules were made. To test the resistance to gastric juice, 250 mg of a 0.3% methylene blue / milk sugar mixture was placed in the lower part of the capsule and the capsule was sealed. Thereafter, the capsule was placed in artificial gastric juice (0.1 N hydrochloric acid) for 2 hours as in Example 1. After this time, only a slight swelling of the capsule wall was observed without liquid entering the capsule or without breaking the wall capsule. Then the capsule was transferred to artificial gastric juice at pH
6,8 (BP 80). Za těchto podmínek se obsah kapsle uvolnil po 15 minutách, po 60 minutách došlo k rozpadu celé stěny kapsle.6.8 (BP 80). Under these conditions, the capsule contents were released after 15 minutes, after 60 minutes the entire capsule wall disintegrated.
Přiklad 4 ..Example 4 ..
Způsob výroby tablet s obsahem matrice jejich přímým lisovánímA process for the manufacture of matrix-containing tablets by direct compression
Emulzní polymer, sestávající ze 70 dílů kyseliny methakrylové a 30 dílů methylesteru kyseliny akrylové byl smíšen v poměru 7 j 3 s neutrálním emulznim polymerem, užitým také v přikladu 1, potom bylo rozstřikováním a současným sušením získán prášek. 170 g tohoto polymerního prášku bylo smiseno ss 600 g theofyllinu, 100 g mikrokrystalické celulózy (Avícel PH 102), 20 g mastku (DAB) a 10 g stearanu hořečnatého (DAB) a směs byla lisována při 18 kN na tablety o průměru 12 mm a o hmotnosti 450 g, což odpovídá 300 mg theofyllinu v tabletě.An emulsion polymer consisting of 70 parts methacrylic acid and 30 parts acrylic acid methyl ester was mixed in a ratio of 7 µm with the neutral emulsion polymer also used in Example 1, then spraying and drying to obtain a powder. 170 g of this polymer powder were blended with 600 g of theophylline, 100 g of microcrystalline cellulose (Avícel PH 102), 20 g of talc (DAB) and 10 g of magnesium stearate (DAB) and compressed at 18 kN to 12 mm diameter tablets and weight 450 g, which corresponds to 300 mg of theophylline per tablet.
Tyto tablety byly podrobeny zkoušce na rozpad ve fosfátovém pufru o pH 5 na dobu 8 hodin, přičemž bylo měřeno uvolňováni účinné látky. V průběhu této doby se tablety zčásti rozpadají pomalou erozi povrchové vrstvy a účinná látka se uvolňuje kontinuálně rychlosti přibližně 15 až 20 % celkové dávky účinné látky za hodinu.These tablets were tested for disintegration in phosphate buffer pH 5 for 8 hours, and the release of the drug was measured. During this time, the tablets partially disintegrate by slow erosion of the surface layer and the active ingredient is released continuously at a rate of approximately 15 to 20% of the total dose of active ingredient per hour.
Příklad 5Example 5
400 g směsi latexu z emulzního polymeru z přikladu 4 v poměru 85 : 15 s obsahem sušiny 15 % se za stálého mícháni v míchacím zařízeni přidá do směsi 400 g diprofyllinu a 129,8 g hydrogenfosforečnanu draselného (Emcomprsss). Vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm/ vzniklý granulát se suší při teplotě 40 °C v proudu teplého vzduchu přes noc na vlhkost pod 2 % a znovu se protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm. Potom se přidá 6/6 g mastku a 3,6 g stearanu hořečnatého a běžným způsobem se lisuji tablety o průměru 12 mm,· pevnost v tlaku (Pharmatest PTB Type 301) ja 150 N/ celková hmotnost 600 mg odpovídá dávce 400 mg diprofyllinu v tabletě.400 g of the 85: 15 emulsion polymer latex of Example 4 with a dry matter content of 15% is added to a mixture of 400 g of diprophyllline and 129.8 g of potassium hydrogen phosphate (Emcomprsss), with stirring. The wet mass is passed through a 1.5 mm sieve / the resulting granulate is dried at 40 ° C overnight in a warm air stream to below 2% humidity and passed through a 1.5 mm sieve. Then 6/6 g of talc and 3.6 g of magnesium stearate are added and 12 mm diameter tablets are compressed in a conventional manner. Compressive strength (Pharmatest PTB Type 301) and 150 N / 600 mg total weight corresponds to a 400 mg diprofylline tablet.
Rozpad tablet byl sledován stejně jako v přikladu .1/ došlo k pomalému nabobtnáni tablet a k jejich rozpadu v průběhu 4 hodin. V této době byla účinná látka uvolňována rychlostí 25 až 30 % celkové dávky účinné látky za hodinu.The disintegration of the tablets was monitored as in Example 1. The tablets swell slowly and disintegrate over 4 hours. At this time, the drug was released at a rate of 25 to 30% of the total dose of drug per hour.
Přiklad 6 g směsi latexu z emulzních polymerů z příkladu 1 v poměru 9 : 1 pří obsahu sušiny 30 % se emisi se 190 g čištěné vody, potom se v misicim zařízeni přidá 300 g jemného práškovaného theofyllinu o velikosti částic nižši než 110 pm a výsledná směs se zpracuje způsobem podle přikladu 5,Example 6 g of a 9: 1 emulsion polymer latex blend of 9: 1 at 30% dry matter emission with 190 g of purified water, then 300 g of fine powdered theophylline having a particle size of less than 110 µm is added in a mixer. is processed as in Example 5,
K usušenému granulátu se přidá 24 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 102), g mastku a 2 g stearanu hořečnatého.24 g of microcrystalline cellulose (Avicel PH 102), g of talc and 2 g of magnesium stearate are added to the dried granulate.
Výsledná hmota se potom lisuje na tablety o hmotnosti 350 mg, pevnost těchto tablet v tlaku je 110 až 150 N při průměru tablet 10 mm.The resulting mass is then compressed into 350 mg tablets having a compressive strength of 110 to 150 N at a tablet diameter of 10 mm.
Takto získané tablety byly zkoumány na uvolňováni účinné látky v umělé žaludeční šťávě/ ve které po 2 hodinách dochází k uvolněni přibližně 30 % celkové dávky, v umělé střevní šťávě o pH 6,8 (BP 1980) ee po dalších 3 hodinách uvolni více než 90 % celkového množství theofyllinu.The tablets thus obtained were examined for the release of the active substance in artificial gastric juice / in which approximately 30% of the total dose is released after 2 hours, in artificial intestinal juice at pH 6.8 (BP 1980) and after more 3 hours release more than 90%. % of the total amount of theophylline.
Přiklad 7Example 7
176,-3 g směsi latexu s obsahem sušiny 30 %/ obsahující v poměru 60 : 40 emulzni polymer ze stejného hmotnostního podílu kyseliny methakrylové a ethylakrylátu a polymer z 1 hmotnostního dílu methylesteru kyseliny methakrylové a 2 hmotnostních dílů ethylesteru kyseliny akrylové se emisi s 35 g 20% vodného roztoku polyethylenglykolu 6000 a 140 g čištěné vody, potom se ve výsledném materiálu rozpustí 3,.2 g tranylcyprominsulfátu.176, -3 g of a latex blend with a dry matter content of 30% / containing a 60:40 emulsion polymer of the same proportion of methacrylic acid and ethyl acrylate and a polymer of 1 part by weight of methacrylic acid methyl ester and 2 parts by weight of ethyl acrylate 20% aqueous polyethylene glycol 6000 solution and 140 g purified water, then 3.2 g of tranylcypromine sulfate are dissolved in the resulting material.
Veškerý materiál se rozloží sítem o velikostí od 0,1 mm na plochu o velikostiAll material is decomposed with a sieve of 0.1 mm to a sieve area
085 cm a suší se při teplotě místnosti v proudu vzduchu. Timto způsobem se získá o film o tloušťce přibližně 500 jjm/ film obsahuje 3 mg účinné látky na ploše 1 cm.085 cm and dried at room temperature in a stream of air. In this way, a film having a thickness of approximately 500 .mu.m / film contains 3 mg of active ingredient over an area of 1 cm.
Při pokusu na uvolňováni účinné látky při použití pufru o pH 5,5 (8,82 g NaH2P04 . HgO a 0,'39 g Na2HP04 v 1 litru) při teplotě 34 °C se z tohoto filmu uvolňuje zpomaleně účinná látka následujícím způsobem:When attempting to release the active compound in pH 5.5 buffer (8.82 g of NaH 2 P0 fourth HgO and 0 '39 g Na 2 HP0 4 in 1 liter) at 34 ° C with a slow releasing this film active ingredient as follows:
po 12 hodinách 0,-7 mg/om oafter 12 hours 0, -7 mg / om o
po 24 hodinách 1,0 mg/cm po 40 hodinách 1,4 mg/cmafter 24 hours 1.0 mg / cm after 40 hours 1.4 mg / cm
Farmaceutické prostředky tohoto typu jsou zvláště vhodné pro zpomalené uvolňováni účinných látek na kůži.Pharmaceutical compositions of this type are particularly suitable for delayed release of the active ingredients to the skin.
Přiklad 8Example 8
Uloženi práškované účinné J^átky do kapsli pomoci svařovániPutting the powdered active ingredient into the capsule by welding
Z disperze,1 získané způsobem,1 popsaným v přikladu 3,' se vyrobí filmy. Filmy měly tloušťku 400 jjm a byly rozřezány na pásy o šířce 160 mm. Tyto filmy byly potom zpracovány na hlubokotažných strojích následujícím způsobem: Na ploché fólii se vytvoří stlačeným vzduchem tlakem přibližně 600 kPa při teplotě 80 až 100 °C elipsoidni vyhloubeniny, do kterých se uloží přibližně 200 mg směsi mléčného cukru a methylenové modři, která byla svrchu popsána v přikladu 3, Potom se na prvni fólii uloží stejná plochá fólie a naplněné vyhloubeniny se při teplotě 100 °C na svém okraji pod tlakem svaří s horní fólii a kapsle ee vyrazí. Svařené kapele byly zkoumány na uvolňování účinné látky způsobem, popsaným v příkladě 3 s náladujícím výsledkem*Films are prepared from the dispersion 1 obtained by the method 1 described in Example 3. The films had a thickness of 400 µm and were cut into strips of 160 mm width. The films were then processed on deep-drawing machines as follows: ellipsoidal depressions were formed on flat sheet by compressed air at a pressure of about 600 kPa at 80 to 100 ° C, in which about 200 mg of the milk sugar / methylene blue mixture described above was deposited In Example 3, the same flat foil is then deposited on the first foil and the filled recesses are welded to the top foil under pressure at a temperature of 100 ° C under pressure and the capsules are punched out. Welded bands were examined for drug release as described in Example 3 with a moody result *
V průběhu 2 hodin nedošlo po uloženi do umělé žaludeční šťávy k vniknuti této šťávy do kapsle, po přeneseni do umělé střevní šťávy došlo k uvolnění účinné látky z kapsle po maximálně 10 minutách, k úplnému rozpadu stěny kapsle došlo po maximálně 40 minutách,Within 2 hours, after being placed in the artificial gastric juice, the juice did not enter the capsule, after transfer to the artificial intestinal juice the active substance was released from the capsule after a maximum of 10 minutes, the capsule wall completely disintegrated after a maximum of 40 minutes,
Přiklad 9 Povlékání tabletExample 9 Coating of tablets
Směs latexu, získaná způsobem podle přikladu 1, byla smisena se suspenzi mastku, popsanou také v příkladu 1* 10 kg tablet s obsahem kyseliny acetosalicylové při průměru 12 mm a obsahu účinné látky 500 mg byly kontinuálně postřikovány svrchu uvedeným materiálem v dražovacim bubnu při 30 otáčkách za minutu při teplotě 40 až 50 °c, rozměru trysky střikaci pistole 1 mm a tlaku 120 kPa. Postřik trval 3/5 hodin. Tablety byly sThe latex mixture obtained by the method of Example 1 was mixed with the talc suspension, also described in Example 1, and 10 kg tablets containing 12 mm diameter acetosalicylic acid and 500 mg active ingredient were continuously sprayed with the above material in a coating drum at 30 rpm. per minute at a temperature of 40 to 50 ° C, a 1 mm spray gun nozzle size and a pressure of 120 kPa. Spraying lasted 3/5 hours. The tablets were p
CS 273177 82 sušeny při teplotě místnosti přes noc. Povlak měl tloušťku 5 až 20 jjm.CS 273177 82 dried at room temperature overnight. The coating had a thickness of 5 to 20 µm.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853524337 DE3524337A1 (en) | 1985-07-08 | 1985-07-08 | MEDICINAL PACKAGING |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS513486A2 CS513486A2 (en) | 1990-07-12 |
| CS273177B2 true CS273177B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=6275214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS513486A CS273177B2 (en) | 1985-07-08 | 1986-07-07 | Aqueous dispersion for medicamentous templates coating |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0208213B1 (en) |
| JP (1) | JPH0710780B2 (en) |
| AT (1) | ATE47313T1 (en) |
| AU (1) | AU590585B2 (en) |
| CS (1) | CS273177B2 (en) |
| DD (1) | DD273772A5 (en) |
| DE (2) | DE3524337A1 (en) |
| FI (1) | FI87624C (en) |
| HU (1) | HU196701B (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4795641A (en) * | 1987-08-20 | 1989-01-03 | Eastman Kodak Company | Polymer blends having reverse phase morphology for controlled delivery of bioactive agents |
| JPH01113322A (en) * | 1987-10-23 | 1989-05-02 | Tomoaki Fukuda | Acrylic emulsion and ph-independent slowly releasing drug |
| FR2659230A1 (en) * | 1990-03-08 | 1991-09-13 | Rhone Poulenc Sante | PROCESS FOR COATING A ACTIVE SENSITIVE PH POLYMER OF ACTIVE INGREDIENTS. |
| SI0723436T1 (en) * | 1994-07-08 | 2002-02-28 | Astrazeneca Ab | Multiple unit tableted dosage form i |
| DE19928312A1 (en) * | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Schering Ag | Drug preparation with delayed drug delivery |
| CA2383220C (en) * | 1999-09-02 | 2009-11-03 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release pellet formulation |
| MXPA04003540A (en) * | 2001-10-15 | 2004-07-22 | R Hm Gmbh & Co Kg | Use of a copolymer to produce a galenic form containing a peptide or a protein as active agent. |
| EP1681049A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-19 | Physica Pharma | Pharmaceutical composition and dosage form fast-disintegrating in the mouth , and process to prepare it |
| TWI793141B (en) | 2017-07-11 | 2023-02-21 | 日商快力膠囊股份有限公司 | Enteric Hard Capsules |
| US12280153B2 (en) | 2018-06-22 | 2025-04-22 | Qualicaps Co., Ltd. | Enteric hard capsule |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH468192A (en) * | 1964-06-19 | 1969-02-15 | Ciba Geigy | Process for the manufacture of medicaments in pearl form |
| DE3267330D1 (en) * | 1981-12-29 | 1985-12-12 | Akzo Nv | Aqueous, oxidatively drying coating composition |
| AU572486B2 (en) * | 1982-12-30 | 1988-05-12 | Valspar Corporation, The | Epoxy-acrylate aqueous coating composition |
| US4460734A (en) * | 1983-04-19 | 1984-07-17 | Rohm And Haas Company | Self-leveling floor polish compositions |
| DE3405378A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | MEDICINE COVER |
-
1985
- 1985-07-08 DE DE19853524337 patent/DE3524337A1/en not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-06-09 FI FI862444A patent/FI87624C/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 EP EP86108776A patent/EP0208213B1/en not_active Expired
- 1986-06-27 DE DE8686108776T patent/DE3666348D1/en not_active Expired
- 1986-06-27 AT AT86108776T patent/ATE47313T1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 DD DD86292239A patent/DD273772A5/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 CS CS513486A patent/CS273177B2/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 JP JP61158109A patent/JPH0710780B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 AU AU59788/86A patent/AU590585B2/en not_active Ceased
- 1986-07-07 HU HU862833A patent/HU196701B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI87624C (en) | 1993-02-10 |
| JPS6210023A (en) | 1987-01-19 |
| FI862444A0 (en) | 1986-06-09 |
| DE3524337A1 (en) | 1987-01-08 |
| HUT42956A (en) | 1987-09-28 |
| EP0208213B1 (en) | 1989-10-18 |
| FI862444L (en) | 1987-01-09 |
| EP0208213A1 (en) | 1987-01-14 |
| DE3666348D1 (en) | 1989-11-23 |
| AU590585B2 (en) | 1989-11-09 |
| HU196701B (en) | 1989-01-30 |
| JPH0710780B2 (en) | 1995-02-08 |
| AU5978886A (en) | 1987-01-15 |
| ATE47313T1 (en) | 1989-11-15 |
| DD273772A5 (en) | 1989-11-29 |
| FI87624B (en) | 1992-10-30 |
| CS513486A2 (en) | 1990-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5422121A (en) | Oral dosage unit form | |
| AU2001255509B2 (en) | Taste masking coating composition | |
| RU2528095C2 (en) | Systems of film coating for preparations with immediate release, creating enhanced anti-moisture barrier, and substrates with such coating | |
| AU680642B2 (en) | Pulsatile particles drug delivery system | |
| US4891223A (en) | Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances | |
| US4367217A (en) | Dipyricamole sustained release forms comprising lacquer-coated particles and the preparation thereof | |
| JP4012689B2 (en) | New sustained-release oral preparation | |
| SK280487B6 (en) | Coating and binder compositions for pharmaceutical forms and pharmaceutical forms prepared therewith | |
| JPH0572369B2 (en) | ||
| CZ8597A3 (en) | Dry coating material for producing a film preventing access of moisture and process for making such coating | |
| AU2001255509A1 (en) | Taste masking coating composition | |
| SK106295A3 (en) | Thermoplastic for drug covers production, manufacturing process and use thereof | |
| CN101111230A (en) | Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with modified release of active ingredient | |
| JP2505922B2 (en) | Cellulosic coating | |
| CS273177B2 (en) | Aqueous dispersion for medicamentous templates coating | |
| AU2005212130B2 (en) | Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same | |
| PL180979B1 (en) | Carbamazepinic form of a drug with retarded release of biologically active substance | |
| JP2003510268A (en) | Oral controlled release formulation | |
| JP2005272347A (en) | Method for producing solid preparation | |
| CZ2001984A3 (en) | Retarded pharmaceutical multicomponent preparations independent on agitation and process of their preparation | |
| RS52027B (en) | ENTEROSOLVENT ACETYLSALICYLIC ACID TABLETS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010707 |