JP4944334B2 - 非イオン性乳化剤を有する分散液 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、分散液の分野及び医薬形用被覆剤又は結合剤としてのその使用に関する。
【０００２】
公知技術水準
所謂中性メタクリレート−コポリマー、即ち、中性基を有する（メタ）アクリレート、例えばメチルメタクリレート又はエチルアクリレートから主になっているメタクリレート−コポリマーを、作用物質放出が遅延される医薬形のための被覆剤及び結合剤として使用することは、従来公知である。
【０００３】
陰イオン性分散液と混合して使用することは、例えばＥＰ−Ａ１５２０３８、ＥＰ−Ａ２０８２１３又はＥＰ−Ａ６１７９７２に記載されている。
【０００４】
中性メタクリレート−コポリマーは、今日、分散液として使用するのが好ましい。このような分散液は、乳化重合により製造され、従って、製造条件的に乳化剤を含有し、これは、また、得られた分散液を安定せしめる。最終医薬形では、含有された乳化剤が、更に、作用物質放出特性に影響する。
【０００５】
医薬形への使用目的により、また、モノマー組成に基づき、コポリマーは、電荷を有さないか又は微量のみ有するので、好適な乳化剤の選択は非常に限られる。
【０００６】
Ｇｏｅｐｆｅｒｉｃｈ及びＬｅｅは、“Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｄｒｕｇ−ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ−ｍａｔｒｉｃｅｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １８（１９９２）、１３３〜１４４頁に、分散液に含有されるノニルフェノール型の乳化剤が、被覆された医薬形の作用物質放出の際に問題を引き起こすことを記載している。筆者は、分散液から得られたコポリマーフィルム中の異方性構造を記述している。その場合、作用物質不含フィルムも作用物質含有フィルムも、貯蔵期間及び作用物質含有量に応じて、相分離及び乳化剤の結晶化が生じる。このことは、作用物質クレンブテロール（Clenbuterol）の放出の際に、明らかに不均一性を生ぜしめる。水で洗浄することにより、凍結乾燥させたコポリマーから乳化剤を除去すると、精製コポリマーでは均一になり、作用物質の遅延された放出も観察される。
【０００７】
ＤＥ−Ａ１９５０３０９９に、非イオン性乳化剤の存在下にラジカル水性乳化重合の方法による水性ポリマー分散液の製法が記載されている。非イオン性乳化剤として、濁点が重合温度以下であるものが好適である。多数の好適な化合物が記載されており、ノニルフェノール−乳化剤も記載されている。
【０００８】
課題及び解決
イオン性基を有するモノマー分を微量有するか又は全く有さないメタクリレート−コポリマーを含有する、公知技術水準の分散液を、分散液の安定性及びその粒径分布を保持しながら、その分散液から医薬処方物を製造し、その際、乳化剤による結晶構造の形成下に、相分離が起こらないままであることに応じて改良することを課題とした。その際、作用物質放出特性及びその他の、例えば機械的特性は、不利に変えないようにすべきである。
【０００９】
医薬形用の被覆剤及び結合剤として使用するのに好適である固体含有率１０〜７０質量％の分散液であって、この固体含分が、
ａ）少なくとも９０質量％が、中性基を有する（メタ）アクリレート−モノマーからなり、ガラス転移温度Ｔｇが、ＤＳＣ法（ＩＳＯ １１３５７）により−２５℃〜＋２０℃と測定されたメタクリレート−コポリマー ９０〜９９質量％及び
ｂ）ＨＬＢ−値１５．７〜１６．２を有する非イオン性乳化剤 １〜１０質量％からなる分散液により、本発明の課題は、解決された。
【００１０】
本発明の実施
メタクリレート−コポリマー
本発明による分散液は、固体分に対して、９０〜９９質量％のメタクリレート−コポリマーを含有する。
【００１１】
メタクリレート−コポリマーは、少なくとも９０、特に９５、有利に９７、特に９９、特に有利に１００％が、中性基、特にＣ１−〜Ｃ４−アルキル基を有する（メタ）アクリレート−モノマーからなる。
【００１２】
好適なモノマーは、例えばメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。メチルメタクリレート、エチルアクリレート及びメチルアクリレートが有利である。
【００１３】
陰イオン性基を有するメタクリレートモノマー、例えばメタクリル酸を、微量、たかだか１０、有利にたかだか５、特に有利にたかだか３又はたかだか１質量％含有しても良い。
【００１４】
メタクリレート−コポリマーは、ＤＳＣ法（ＩＳＯ１１３５７）により測定されたガラス転移温度Ｔｇ、−２５℃〜＋２０℃、有利に−１０℃〜０℃を有する。
【００１５】
代表的メタクリレート−コポリマーは、例えばメチルメタクリレート２５〜３５質量％及びエチルアクリレート７５〜６５質量％から構成することができる。
【００１６】
本発明により、自体中性のポリマーは、微量のメタクリル酸を含有してよく、これは、ポリマーの水不溶性を実際に変化させないが、膨潤に影響し得、透過性のｐＨ依存性制御を可能にする。
【００１７】
乳化剤
本発明による分散液は、ＨＬＢ−値１５．７〜１６．２の非イオン性乳化剤を、固体分に対して、１〜１０、有利に２〜８、特に有利に４〜６質量％含有する。
【００１８】
乳化剤は、水相中で、乳化モノマーの連鎖反応を可能にすることにより、乳化重合工程の経過を制御する。従って、これらは、製造に必要な補助剤であり、また、分散液の特性を決定する。これらは、通常、分散液の重要な特性を根本的に変化させずに、交換することはできない。
【００１９】
ＨＬＢ−値は、１９５０年、Ｇｒｉｆｆｉｎにより導入された、非イオン性界面活性剤の親水性もしくは親油性の尺度である。これは、Ｍａｒｓｚａｌｌによるフェノール−滴定法により、実験で決定することができる；“Ｐａｒｆｕｅｍｅｒｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ”、第６０巻、１９７９、４４４〜４４８頁参照；他の参照文献は、Ｒｏｅｍｐｐ，Ｃｈｅｍｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ、第８版、１９８３、１７５０頁。更に、例えばＵＳ４７９５６４３（Seth）参照。
【００２０】
ＨＬＢ−値（Hydrophile/Liophile Balance：親水性／親油性バランス）は、非イオン性乳化剤の場合のみ正確に測定することができる。陰イオン性乳化剤の場合は、この値は、計算により求めることはできるが、実際には、常に２０を超えるか、またははるかに２０を超える。
【００２１】
乳化剤のＨＬＢ−値は、乳化剤の晶出に明らかに影響する。理想的な場合には、これらの値は、１５．７〜１６．２である。要求された範囲の上限で、乳化剤が、乾燥により晶出する。要求された範囲以下のＨＬＢ−値を有する乳化剤は、分散液を十分に安定させ得ず、このことは、著しい凝固物形成で認識することができる。ＨＬＢ−値は、文献（Fiedler:Lexikon der Hilfsstoffe）から引用されるかもしくはＷ．Ｃ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（Sonderdruck aus Parfuemerie und Kosmetik 64,311〜314,316(1983);Huethig Verlag,Heidelberg/Pharmind Ind.60 Nr.1(1998);Dielektrizitaetsthermoanalyse）により計算された。
【００２２】
乳化剤は、毒物学上懸念がなく、従って有利には非イオン性乳化剤であるべきである。
【００２３】
好適な乳化剤の種類は、エトキシル化脂肪酸エステル又は−エーテル、エトキシル化ソルビタンエーテル、エトキシル化アルキルフェノール、グリセリンエステル又は糖エステル又はロウ誘導体である。
【００２４】
好適な乳化剤は、例えば、ポリオキシエチレングリセリンモノラウレート、ポリオキシエチレングリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレン−２０−セチルステアレート、ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン（２５）オキシプロピレンモノステアレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ．オクチルフェノール、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ポリエチレングリコール（１０００）モノセチルエーテル、エトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール−羊毛ロウ−誘導体、ポリオキシエチレン（２５）プロピレングリコールステアレート及びポリオキシエチレンソルビットエステルである。
【００２５】
ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ．オクチルフェノール及びポリオキシエチレン−２０−セチルエーテルが有利である。
【００２６】
分散液の製造
新規分散液は、自体公知の方法で、バッチ法又は流入法（Zulaufverfahren）で水性乳化重合により、半連続的又は連続的に得られる（これについては、例えばＤＥ１９５０３０９９Ａ１を参照）。
【００２７】
乳化剤の存在下でのラジカル重合は、ラジカル形成性の水溶性重合開始剤を用いて行い、その際、ラジカルの形成は、熱的又はレドックス過程を介して行うことができる。場合により、分子量調整剤を、モル質量の調整のために添加する。エマルジョンポリマーは、通常、１０〜７０質量％の濃度で製造される。３０〜５０質量％の固体含有率が、好都合である。不連続的製造は、一般に、攪拌釜―反応器で行う。
【００２８】
簡単なバッチ製造では、製造のために、所望のコポリマー組成による全てのモノマーを、乳化剤、開始剤、調整剤及びその他の補助剤と一緒にして、かつ水と一緒に反応釜に装入し、溶解させるかもしくは分散させる。開始剤の活性化（温度の上昇、レドックス剤の添加）により、ポリマー連鎖反応が開始され、実施される。この場合、ポリマー鎖からなる公知のラテックス粒子が形成される。
【００２９】
分散液に、消泡エマルジョン及び安定剤を添加してもよい。
【００３０】
使用
新規被覆剤は、他の公知の水性被覆剤のように、相応する方法で、アクリレートベースに加工することができる。最も慣用的には、流動層法により、０．１〜３ｍｍ大の粒子上に被覆を施す。慣用の添加物、例えば顔料、充填剤、濃稠化剤、消泡剤、保存剤等々は、慣用量で併用することができる。被覆は、錠剤、カプセル、糖衣錠、顆粒又は結晶上に産出させることができる。マトリックス錠剤又はマトリックス顆粒の形成も可能である。有利な加工温度は、２０〜４０℃の範囲である。好適なフィルム厚は、１０〜８０μｍである。
【００３１】
拡散による、作用物質放出の機構により、被覆フィルムを用いて、作用物質の遅延された放出を引き起こし、胃腸域だけでなく、他の体腔、組織、血管及び動植物の生活圏にも利用できる。カテーテルで血管内に挿入されるフィルム、獣用医薬のインプラント（Implantate）が例である。
【００３２】
他の水性被覆剤と同様に、多層被覆系の層を製造することができる。例えば、塩基又は水に敏感な作用物質を含有する核に、他の被覆材料、例えばセルロースエーテル、セルロースエステル、陽イオン性ポリメタクリレート（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、−ＲＬ１００、ＲＳ１００、Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ）からなる絶縁層を設けることができ、その後、本発明による被覆剤を塗布する。引き続き、同様に他の被覆、例えば匂い又は味を隠す作用を有するもの又は好みの着色作用又は艶出し作用を有するものを施与することができる。
【００３３】
医薬被覆の試験管内での放出特性は、通常、人工胃液（０．１Ｎ ＨＣｌ）及び人工腸液（ｐＨ６．８）を用いて、ＵＳＰにより検査する。
【００３４】
他の使用は、以下の文献に記載されている：Ｂａｕｅｒ，Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，Ｒｏｔｈｇａｎｇ：Ｃｏａｔｅｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９９８
Ｉ．Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ，Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ，１９９４
他の分散液との混合物からなるスプレー塗料
Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｄ．Ｄｒｅｈｅｒ：Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｃｏａｔｉｎｇ，Ｄｒｕｇｓ ｍａｄｅ ｉｎ Ｇｅｒｍａｎｙ ３１ １０１〜１０２（１９８８）
湿式造粒によるマトリックス錠剤
Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．−Ｕ．Ｐｅｔｅｒｅｉｔ，Ｖｅｒｗｅｎｄｕｎｇ ｗａｅｓｓｒｉｇｅｒ Ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔ−Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｅｎ ｆｕｅｒ ｄｉｅ Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍａｔｒｉｘｔａｂｌｅｔｔｅｎ，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．３４（４）１８９〜１９５（１９８８）
Ｊ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ，１９９６
崩壊性遅延錠剤
Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．−Ｕ．Ｐｅｔｅｒｅｉｔ，Ｄ．Ｄｒｅｈｅｒ，Ｓｃｈｎｅｌｌｚｅｒｆａｌｌｅｎｄｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅｎ ｍｉｔ ｇｅｓｔｅｕｅｒｔｅｒ Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆａｂｇａｂｅ，Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．５５，（１０）９４０〜９４７（１９９３）
Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．−Ｕ．Ｐｅｔｅｒｅｉｔ，Ｄ．Ｄｒｅｈｅｒ，Ｆａｓｔ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ｆｒｏｍ Ｃｏａｔｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ，Ｄｒｕｇ ｍａｄｅ ｉｎ Ｇｅｒｍａｎｙ ３７（２），５３〜６０（１９９４）
Ｒ．Ｂｏｄｍｅｉｅｒ，Ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｏａｔｅｄ Ｐｅｌｌｅｔｓ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍ．４３ １〜８（１９９７）
（経）皮膚治療システム
−Ｈｅｉｌｍａｎｎ，Ｋ．：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｓｙｓｔｅｍｅ，Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ Ｅｕｌｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，５２〜５７頁
−Ｂｒａｎｄａｕ，Ｒ． ｕｎｄ Ｌｉｐｐｏｌｄ，Ｂ．Ｈ．（１９８２）：Ｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１７１〜２００頁
Ｈ．−Ｕ． Ｐｅｔｅｒｅｉｔ，３ｒｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ−Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｖｏｌ．Ｉ，８４〜９３（１９８７）
固体の使用
本発明による分散液から、乾燥、凝固又は捻り押出し（Aquetschextrusion）により得られた固体を以下のようにして使用することができる。
【００３５】
押出し:場合により、補助剤及び／又は作用物質と混合して、顆粒、ホイル等々に。
【００３６】
射出成形：新規の射出成形記載（Spritzgussanmeldung）により中空体及び一体式（monolithischen）担体の製造に。
【００３７】
溶解：ポリマーは、慣用の溶剤、例えば短鎖アルコール又はケトンに溶解する。そのような溶液は、通常の被覆法に使用することができる。
【００３８】
本発明の有利な作用
本発明による分散液を、医薬製造で、結合剤として使用する。第一に、これらの効果に必要な物理的化学的特性が得られねばならない（例４と５を参照）。その際、特に、１０℃以下の温度での確実なフィルム形成が有利であるので、可塑剤の添加無しで加工することができる。ラテックス粒子の再生可能な融合が、遅延性医薬形の処方を可能にする。
【００３９】
前記の乳化剤の結晶化が発生する場合には、このことは、医薬品の著しい品質劣化を意味する。即ち、医薬品安全性の意味では、乾燥による乳化剤の晶出は、阻止すべきである。この効果は、明らかに、乳化剤とポリマーとの構造条件的相互作用により得られる。本発明による分散液は、信頼し得る遅延医薬形の開発も可能にする。
【００４０】
本発明は、特に、下記作用を有する医薬形の提供に好適である。
【００４１】
治療カテゴリー：
鎮痛薬、抗リューマチ剤、抗アレルギー剤、不整脈治療薬、β受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、レニン−アンギオテンシン系の阻害剤、気管支作用薬／抗喘息剤、コリン作用薬、利尿薬、輸血促進剤、痛風薬、流行性感冒薬、冠状動脈剤、脂質低下剤、胃腸薬、向精神薬、血小板凝集阻止剤、泌尿器剤、静脈治療薬、ビタミン及びミネラル。
【００４２】
作用物質：
モルヒネ及びその誘導体、トラマドール（Tramadol）、アセチルサリチル酸、ジクロフェナック（Diclofenac）、インドメタシン、ロナゾラック（Lonazolac）、イブプロフェン、ケトプロフェン、プロピフェナゾン（Propyphenazon）、ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチンデン（Dimetinden）、キニジン（Chinidin）、メトプロロール（Metoprolol）、プロプラノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、アテノロール、メトプロロール、ジソピラミド、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル（Gallopamil）、ニフェジピン、ニカルジピン（Nicardipin）、ニソルジピン（Nisoldipin）、ニモジピン（Nimodipin）、アムロジピン（Amlodipin）、テオフィリン、サルブタモール、テルブタリン、アムブロキソール（Ambroxol）、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド（Piretanid）、フロセミド、ペントキシフィリン、ナフチドロフリル（Naftidrofuryl）、ブフロメジル（Buflomedil）、キサンチノールニコチネート、ベンシクラン（Bencyclan）、アロプリノール、ノルエフェドリン、クロルフェナミン、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン（Molsidomin）、ベザフィブレート（Bezafibrat）、フェノフィブレート（Fenofibrat）、ゲムフィブロジル、セリバスタチン（Cerivastatin）、プラバスタチン（Pravastatin）、フルバスタチン（Fluvastatin）、ロバスタチン（Lovastatin）、アトルバスタチン（Atorvastatin）、シムバスタチン（Simvastatin）、キサンチノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラファキシン（Venlafaxin）、チオリダジン、オキサゼパム、リチウム、ニトロフラントイン、植物性乾燥抽出物、アスコルビン酸及びカリウム及びこれらの薬学的使用塩。
【００４３】
実施例
検査方法：
固体含有量１ｇの分散液を、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．２．２．３２ Ｍｅｔｈｏｄｅ ｄにより、炉中で１１０℃で３時間にわたり乾燥させる。
【００４４】
ｐＨ−値：Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．Ｍｅｔｈｏｄｅ ２．２．３により測定。
【００４５】
動的粘度：ブルックフィールド粘度計（ＵＬ Ａｄａｐｔｅｒ／３０分−１／２０℃）を用いて測定。
【００４６】
粒径：ナノサイザー（Ｆａ．Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて希釈分散液から測定。
【００４７】
凝集の割合：正確に秤量された、メッシュ寸法０．０９ｍｍの篩（メッシュ番号９０、ＩＳＯ）上に、分散液１００ｇを注ぎ、通過液が透明になるまで、精製水で後洗浄する。篩と残分を１０５℃で、質量一定になるまで乾燥させ、正確に秤量する。質量差が、検査された分散液量の％として計算される。
【００４８】
乳化剤の晶出：
分散液約０．３ｇを対象担体上に施し、＜１０℃で、少なくとも１２時間乾燥させる。乾燥フィルム中の乳化剤の晶出は、引き続き、４００倍の倍率の偏光顕微鏡で精査する。結晶形成は、着色の光二重屈折で観察でき、無定形範囲は、濃色に識別できる。
【００４９】
１．〜５．ポリマー組成のバリエーション
分散液の製造のために、反応釜に水５５．０ｋｇを装入し、そのなかにポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル３２８ｇを溶解させる。溶解工程後に、表によるモノマー、エチルアクリレート１６．６ｋｇ、メチルメタクリレート７．１ｋｇ及びメタクリル酸０．３ｋｇを添加し、３０℃で乳化させる。
【００５０】
反応の開始のために、水溶性開始剤（水１６０ｇ中に溶解させた硫酸鉄（ＩＩ）０．２２ｇ、それぞれ水３２０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム２２．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム３０．８ｇ）を添加する。温度が最高に達すると、バッチを冷却する。表による乳化剤７５４ｇを約５０℃で、後安定化のために添加する。４０℃に達した後、後反応のために、水１６０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム６．７ｇを添加し、分散液を濾過し、引き続いて脱臭する。
【００５１】
【表１】
【００５２】
６．〜１５．乳化剤のバリエーション
分散液の製造のために、反応釜に水５５．０ｋｇを装入し、そのなかに表による乳化剤３２８ｇを溶解させる。溶解工程後に、エチルアクリレート１６．６ｋｇ、メチルメタクリレート７．１ｋｇ及びメタクリル酸０．３ｋｇを添加し、３０℃で乳化させる。
【００５３】
反応の開始のために、水溶性開始剤（水１６０ｇ中に溶解させた硫酸鉄（ＩＩ）０．２２ｇ、それぞれ水３２０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム２２．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム３０．８ｇ）を添加する。温度が最高に達すると、バッチを冷却する。表による乳化剤７５４ｇを約５０℃で、後安定化のために添加する。４０℃に達した後、後反応のために、水１６０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム６．７ｇを添加し、分散液を濾過し、引き続いて脱臭する。
【００５４】
【表２】
【００５５】
１６．〜１８．製法の変法
１６．１段階バッチ法での乳化重合による分散液の製造
分散液を製造するために、反応釜に水５５．０ｋｇを装入し、そのなかに、表によるポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル３２８ｇを溶解させる。溶解工程後に、エチルアクリレート１６．６ｋｇ、メチルメタクリレート７．１ｋｇ及びメタクリル酸０．３ｋｇを添加し、３０℃で乳化させる。
【００５６】
反応の開始のために、水溶性開始剤（水１６０ｇに溶解させた硫酸鉄（ＩＩ）０．２２ｇ、それぞれ水３２０ｇに溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム２２．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム３０．８ｇ）を添加する。温度が最高に達すると、バッチを冷却する。表による乳化剤７５４ｇを約５０℃で、後安定化のために添加する。４０℃に達した後、後反応のために、水１６０ｇに溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム６．７ｇを添加し、分散液を濾過し、引き続いて脱臭する。
【００５７】
１７．複式バッチ法での乳化重合による分散液の製造
分散液の第一バッチのために、反応釜に水２３．０ｋｇを装入し、そのなかに、表による乳化剤５１２ｇを溶解させる。溶解工程後に、エチルアクリレート８．３０ｋｇ、メチルメタクリレート３．５５ｋｇ及びメタクリル酸０．１４ｋｇを添加し、３０℃で乳化させる。
【００５８】
反応の開始のために、水溶性開始剤（それぞれ水１６０ｇに溶解させた硫酸鉄（ＩＩ）０．２２ｇ、ペルオキソ二硫酸アンモニウム１１．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム１５．４ｇ）を添加する。温度が最高に達すると、バッチを５０℃まで冷却する。
【００５９】
第二バッチのために、乳化剤５７０ｇを第一バッチに添加し、混合物を３０分間攪拌する。引き続いて、第一バッチと同様に、同量のモノマーを追加し、１０分間攪拌し，開始剤（それぞれ水１６０ｇに溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム１１．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム１５．４ｇ）を添加する。反応終了後にバッチを４０℃まで冷却し、後反応のために、開始剤（水１６０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム６．７ｇ）を添加する。脱臭のために、反応釜中の分散液を、希苛性ソーダ溶液で、ｐＨ−値約８に調整し、分散液水の１０〜１５％を留去する。引き続いて、分散液を固体含有率約３０％まで希釈する。その後、分散液を濾過する。
【００６０】
１８．流入法での乳化重合による分散液の製造
ガラス反応器中で、水２３７０ｇ及び表による乳化剤５．０ｇを攪拌下に、８０℃まで加熱する。その間に、水１８００ｇ、乳化剤６４．９ｇ、ペルオキソ二硫酸アンモニウム３．０ｇ、エチルアクリレート１２４５．６ｇ、メチルメタクリレート５３２．８ｇ及びメタクリル酸２１．６ｇから、高剪断攪拌機を用いて、プレエマルジョンを製造する。反応の開始のために、準備しておいた開始剤量（水３０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム１．２ｇ）を予装入物に添加し、プレエマルジョンを４時間以内に８０℃で、予装入物に配量する。流入後に、生じた分散液を更に２時間８０℃で攪拌し、引き続いて、室温まで冷却し、希苛性ソーダ溶液でｐＨ−値約８に調整し、分散液水の１０〜１５％を留去する。引き続いて、分散液を固体含有率約３０％まで希釈する。その後、分散液を濾過する。
【００６１】
得られた分散液を表に記載の特性に関して検査した。前記の製造条件による分散液の分析値を表中に記載する。
【００６２】
【表３】
【００６３】
１９.被覆剤としての分散液の使用：
ａ）塩化カリウム結晶への被覆
流動層装置（ＧＰＣＧ１，Ｆａ．ＧＬＡＴＴ）中で、ＫＣｌ結晶（０．３〜０．８ｍｍ）８００ｇに、本発明による例１２の分散液３７３．３ｇ、タルカム１１２ｇ、消泡エマルジョン０．９５ｇ及び精製水４１２ｇからなるスプレー懸濁液を用いて被覆する。給気温度は、３０℃であり、ノズル（直径１．２ｍｍ）のスプレー圧は、２．０ｂａｒである。スプレー時間は、約９０分である。室温で１６時間の乾燥後、均一に被覆された結晶が得られた。
【００６４】
塩化カリウム結晶の放出は、１００Ｕｐｍのパドル装置で、水９００ｍｌ中で６時間にわたり測定した。塩化カリウム含有率は、電位差計で測定した。
【００６５】
本発明による分散液で被覆された塩化カリウム結晶の放出特性は、６時間にわたる一様な遅延を示す（図１／２参照）。
【００６６】
２０．結合剤としての分散液の使用：
総質量６００ｍｇ、ジプロフィリン含有量１５０ｍｇのマトリックス錠剤を製造する。マトリックス錠剤１・２ｋｇのために、ＳＴＥＰＨＡＮ ＵＭ１２中で、ジプロフィリン３００ｇと、リン酸水素カルシウム２水和物（０．１〜０．２ｍｍ）４００ｇとを混合し、引き続き、本発明による例１２の分散液で湿らす。４０℃で、６時間の乾燥後、錠剤原料を１ｍｍの篩を通し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、ＫＯＲＳＣＨ‐Ｅｘｚｅｎｔｅｒ−打錠機により、１０ｋＮで打錠する。生じた錠剤は、少し光沢があり、良好な機械的強度を有し、かつ６〜７時間に渡る一様な放出速度を示す。
【００６７】
ジプロフィリンを有するマトリックス錠剤の放出特性は、一様な遅延も示す（図２／２）。作用物質放出は、パドル装置中、５０Ｕｐｍで、水９００ｍｌ中で、ＵＶ−ＶＩＳ−分光計Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０（２７４ｎｍ）を用いて、６時間にわたり測定した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明による分散液で被覆されたＫＣｌ‐結晶の放出曲線を示す図である。
【図２】 ジプロフィリン−マトリックス錠剤の放出曲線を示す図である。
本発明は、分散液の分野及び医薬形用被覆剤又は結合剤としてのその使用に関する。
【０００２】
公知技術水準
所謂中性メタクリレート−コポリマー、即ち、中性基を有する（メタ）アクリレート、例えばメチルメタクリレート又はエチルアクリレートから主になっているメタクリレート−コポリマーを、作用物質放出が遅延される医薬形のための被覆剤及び結合剤として使用することは、従来公知である。
【０００３】
陰イオン性分散液と混合して使用することは、例えばＥＰ−Ａ１５２０３８、ＥＰ−Ａ２０８２１３又はＥＰ−Ａ６１７９７２に記載されている。
【０００４】
中性メタクリレート−コポリマーは、今日、分散液として使用するのが好ましい。このような分散液は、乳化重合により製造され、従って、製造条件的に乳化剤を含有し、これは、また、得られた分散液を安定せしめる。最終医薬形では、含有された乳化剤が、更に、作用物質放出特性に影響する。
【０００５】
医薬形への使用目的により、また、モノマー組成に基づき、コポリマーは、電荷を有さないか又は微量のみ有するので、好適な乳化剤の選択は非常に限られる。
【０００６】
Ｇｏｅｐｆｅｒｉｃｈ及びＬｅｅは、“Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｄｒｕｇ−ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ−ｍａｔｒｉｃｅｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １８（１９９２）、１３３〜１４４頁に、分散液に含有されるノニルフェノール型の乳化剤が、被覆された医薬形の作用物質放出の際に問題を引き起こすことを記載している。筆者は、分散液から得られたコポリマーフィルム中の異方性構造を記述している。その場合、作用物質不含フィルムも作用物質含有フィルムも、貯蔵期間及び作用物質含有量に応じて、相分離及び乳化剤の結晶化が生じる。このことは、作用物質クレンブテロール（Clenbuterol）の放出の際に、明らかに不均一性を生ぜしめる。水で洗浄することにより、凍結乾燥させたコポリマーから乳化剤を除去すると、精製コポリマーでは均一になり、作用物質の遅延された放出も観察される。
【０００７】
ＤＥ−Ａ１９５０３０９９に、非イオン性乳化剤の存在下にラジカル水性乳化重合の方法による水性ポリマー分散液の製法が記載されている。非イオン性乳化剤として、濁点が重合温度以下であるものが好適である。多数の好適な化合物が記載されており、ノニルフェノール−乳化剤も記載されている。
【０００８】
課題及び解決
イオン性基を有するモノマー分を微量有するか又は全く有さないメタクリレート−コポリマーを含有する、公知技術水準の分散液を、分散液の安定性及びその粒径分布を保持しながら、その分散液から医薬処方物を製造し、その際、乳化剤による結晶構造の形成下に、相分離が起こらないままであることに応じて改良することを課題とした。その際、作用物質放出特性及びその他の、例えば機械的特性は、不利に変えないようにすべきである。
【０００９】
医薬形用の被覆剤及び結合剤として使用するのに好適である固体含有率１０〜７０質量％の分散液であって、この固体含分が、
ａ）少なくとも９０質量％が、中性基を有する（メタ）アクリレート−モノマーからなり、ガラス転移温度Ｔｇが、ＤＳＣ法（ＩＳＯ １１３５７）により−２５℃〜＋２０℃と測定されたメタクリレート−コポリマー ９０〜９９質量％及び
ｂ）ＨＬＢ−値１５．７〜１６．２を有する非イオン性乳化剤 １〜１０質量％からなる分散液により、本発明の課題は、解決された。
【００１０】
本発明の実施
メタクリレート−コポリマー
本発明による分散液は、固体分に対して、９０〜９９質量％のメタクリレート−コポリマーを含有する。
【００１１】
メタクリレート−コポリマーは、少なくとも９０、特に９５、有利に９７、特に９９、特に有利に１００％が、中性基、特にＣ１−〜Ｃ４−アルキル基を有する（メタ）アクリレート−モノマーからなる。
【００１２】
好適なモノマーは、例えばメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。メチルメタクリレート、エチルアクリレート及びメチルアクリレートが有利である。
【００１３】
陰イオン性基を有するメタクリレートモノマー、例えばメタクリル酸を、微量、たかだか１０、有利にたかだか５、特に有利にたかだか３又はたかだか１質量％含有しても良い。
【００１４】
メタクリレート−コポリマーは、ＤＳＣ法（ＩＳＯ１１３５７）により測定されたガラス転移温度Ｔｇ、−２５℃〜＋２０℃、有利に−１０℃〜０℃を有する。
【００１５】
代表的メタクリレート−コポリマーは、例えばメチルメタクリレート２５〜３５質量％及びエチルアクリレート７５〜６５質量％から構成することができる。
【００１６】
本発明により、自体中性のポリマーは、微量のメタクリル酸を含有してよく、これは、ポリマーの水不溶性を実際に変化させないが、膨潤に影響し得、透過性のｐＨ依存性制御を可能にする。
【００１７】
乳化剤
本発明による分散液は、ＨＬＢ−値１５．７〜１６．２の非イオン性乳化剤を、固体分に対して、１〜１０、有利に２〜８、特に有利に４〜６質量％含有する。
【００１８】
乳化剤は、水相中で、乳化モノマーの連鎖反応を可能にすることにより、乳化重合工程の経過を制御する。従って、これらは、製造に必要な補助剤であり、また、分散液の特性を決定する。これらは、通常、分散液の重要な特性を根本的に変化させずに、交換することはできない。
【００１９】
ＨＬＢ−値は、１９５０年、Ｇｒｉｆｆｉｎにより導入された、非イオン性界面活性剤の親水性もしくは親油性の尺度である。これは、Ｍａｒｓｚａｌｌによるフェノール−滴定法により、実験で決定することができる；“Ｐａｒｆｕｅｍｅｒｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ”、第６０巻、１９７９、４４４〜４４８頁参照；他の参照文献は、Ｒｏｅｍｐｐ，Ｃｈｅｍｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ、第８版、１９８３、１７５０頁。更に、例えばＵＳ４７９５６４３（Seth）参照。
【００２０】
ＨＬＢ−値（Hydrophile/Liophile Balance：親水性／親油性バランス）は、非イオン性乳化剤の場合のみ正確に測定することができる。陰イオン性乳化剤の場合は、この値は、計算により求めることはできるが、実際には、常に２０を超えるか、またははるかに２０を超える。
【００２１】
乳化剤のＨＬＢ−値は、乳化剤の晶出に明らかに影響する。理想的な場合には、これらの値は、１５．７〜１６．２である。要求された範囲の上限で、乳化剤が、乾燥により晶出する。要求された範囲以下のＨＬＢ−値を有する乳化剤は、分散液を十分に安定させ得ず、このことは、著しい凝固物形成で認識することができる。ＨＬＢ−値は、文献（Fiedler:Lexikon der Hilfsstoffe）から引用されるかもしくはＷ．Ｃ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（Sonderdruck aus Parfuemerie und Kosmetik 64,311〜314,316(1983);Huethig Verlag,Heidelberg/Pharmind Ind.60 Nr.1(1998);Dielektrizitaetsthermoanalyse）により計算された。
【００２２】
乳化剤は、毒物学上懸念がなく、従って有利には非イオン性乳化剤であるべきである。
【００２３】
好適な乳化剤の種類は、エトキシル化脂肪酸エステル又は−エーテル、エトキシル化ソルビタンエーテル、エトキシル化アルキルフェノール、グリセリンエステル又は糖エステル又はロウ誘導体である。
【００２４】
好適な乳化剤は、例えば、ポリオキシエチレングリセリンモノラウレート、ポリオキシエチレングリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレン−２０−セチルステアレート、ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン（２５）オキシプロピレンモノステアレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ．オクチルフェノール、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ポリエチレングリコール（１０００）モノセチルエーテル、エトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール−羊毛ロウ−誘導体、ポリオキシエチレン（２５）プロピレングリコールステアレート及びポリオキシエチレンソルビットエステルである。
【００２５】
ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ．オクチルフェノール及びポリオキシエチレン−２０−セチルエーテルが有利である。
【００２６】
分散液の製造
新規分散液は、自体公知の方法で、バッチ法又は流入法（Zulaufverfahren）で水性乳化重合により、半連続的又は連続的に得られる（これについては、例えばＤＥ１９５０３０９９Ａ１を参照）。
【００２７】
乳化剤の存在下でのラジカル重合は、ラジカル形成性の水溶性重合開始剤を用いて行い、その際、ラジカルの形成は、熱的又はレドックス過程を介して行うことができる。場合により、分子量調整剤を、モル質量の調整のために添加する。エマルジョンポリマーは、通常、１０〜７０質量％の濃度で製造される。３０〜５０質量％の固体含有率が、好都合である。不連続的製造は、一般に、攪拌釜―反応器で行う。
【００２８】
簡単なバッチ製造では、製造のために、所望のコポリマー組成による全てのモノマーを、乳化剤、開始剤、調整剤及びその他の補助剤と一緒にして、かつ水と一緒に反応釜に装入し、溶解させるかもしくは分散させる。開始剤の活性化（温度の上昇、レドックス剤の添加）により、ポリマー連鎖反応が開始され、実施される。この場合、ポリマー鎖からなる公知のラテックス粒子が形成される。
【００２９】
分散液に、消泡エマルジョン及び安定剤を添加してもよい。
【００３０】
使用
新規被覆剤は、他の公知の水性被覆剤のように、相応する方法で、アクリレートベースに加工することができる。最も慣用的には、流動層法により、０．１〜３ｍｍ大の粒子上に被覆を施す。慣用の添加物、例えば顔料、充填剤、濃稠化剤、消泡剤、保存剤等々は、慣用量で併用することができる。被覆は、錠剤、カプセル、糖衣錠、顆粒又は結晶上に産出させることができる。マトリックス錠剤又はマトリックス顆粒の形成も可能である。有利な加工温度は、２０〜４０℃の範囲である。好適なフィルム厚は、１０〜８０μｍである。
【００３１】
拡散による、作用物質放出の機構により、被覆フィルムを用いて、作用物質の遅延された放出を引き起こし、胃腸域だけでなく、他の体腔、組織、血管及び動植物の生活圏にも利用できる。カテーテルで血管内に挿入されるフィルム、獣用医薬のインプラント（Implantate）が例である。
【００３２】
他の水性被覆剤と同様に、多層被覆系の層を製造することができる。例えば、塩基又は水に敏感な作用物質を含有する核に、他の被覆材料、例えばセルロースエーテル、セルロースエステル、陽イオン性ポリメタクリレート（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、−ＲＬ１００、ＲＳ１００、Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ）からなる絶縁層を設けることができ、その後、本発明による被覆剤を塗布する。引き続き、同様に他の被覆、例えば匂い又は味を隠す作用を有するもの又は好みの着色作用又は艶出し作用を有するものを施与することができる。
【００３３】
医薬被覆の試験管内での放出特性は、通常、人工胃液（０．１Ｎ ＨＣｌ）及び人工腸液（ｐＨ６．８）を用いて、ＵＳＰにより検査する。
【００３４】
他の使用は、以下の文献に記載されている：Ｂａｕｅｒ，Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，Ｒｏｔｈｇａｎｇ：Ｃｏａｔｅｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９９８
Ｉ．Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ，Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ，１９９４
他の分散液との混合物からなるスプレー塗料
Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｄ．Ｄｒｅｈｅｒ：Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｃｏａｔｉｎｇ，Ｄｒｕｇｓ ｍａｄｅ ｉｎ Ｇｅｒｍａｎｙ ３１ １０１〜１０２（１９８８）
湿式造粒によるマトリックス錠剤
Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．−Ｕ．Ｐｅｔｅｒｅｉｔ，Ｖｅｒｗｅｎｄｕｎｇ ｗａｅｓｓｒｉｇｅｒ Ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔ−Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｅｎ ｆｕｅｒ ｄｉｅ Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍａｔｒｉｘｔａｂｌｅｔｔｅｎ，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．３４（４）１８９〜１９５（１９８８）
Ｊ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ，１９９６
崩壊性遅延錠剤
Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．−Ｕ．Ｐｅｔｅｒｅｉｔ，Ｄ．Ｄｒｅｈｅｒ，Ｓｃｈｎｅｌｌｚｅｒｆａｌｌｅｎｄｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅｎ ｍｉｔ ｇｅｓｔｅｕｅｒｔｅｒ Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆａｂｇａｂｅ，Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．５５，（１０）９４０〜９４７（１９９３）
Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．−Ｕ．Ｐｅｔｅｒｅｉｔ，Ｄ．Ｄｒｅｈｅｒ，Ｆａｓｔ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ｆｒｏｍ Ｃｏａｔｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ，Ｄｒｕｇ ｍａｄｅ ｉｎ Ｇｅｒｍａｎｙ ３７（２），５３〜６０（１９９４）
Ｒ．Ｂｏｄｍｅｉｅｒ，Ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｏａｔｅｄ Ｐｅｌｌｅｔｓ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍ．４３ １〜８（１９９７）
（経）皮膚治療システム
−Ｈｅｉｌｍａｎｎ，Ｋ．：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｓｙｓｔｅｍｅ，Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ Ｅｕｌｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，５２〜５７頁
−Ｂｒａｎｄａｕ，Ｒ． ｕｎｄ Ｌｉｐｐｏｌｄ，Ｂ．Ｈ．（１９８２）：Ｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１７１〜２００頁
Ｈ．−Ｕ． Ｐｅｔｅｒｅｉｔ，３ｒｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ−Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｖｏｌ．Ｉ，８４〜９３（１９８７）
固体の使用
本発明による分散液から、乾燥、凝固又は捻り押出し（Aquetschextrusion）により得られた固体を以下のようにして使用することができる。
【００３５】
押出し:場合により、補助剤及び／又は作用物質と混合して、顆粒、ホイル等々に。
【００３６】
射出成形：新規の射出成形記載（Spritzgussanmeldung）により中空体及び一体式（monolithischen）担体の製造に。
【００３７】
溶解：ポリマーは、慣用の溶剤、例えば短鎖アルコール又はケトンに溶解する。そのような溶液は、通常の被覆法に使用することができる。
【００３８】
本発明の有利な作用
本発明による分散液を、医薬製造で、結合剤として使用する。第一に、これらの効果に必要な物理的化学的特性が得られねばならない（例４と５を参照）。その際、特に、１０℃以下の温度での確実なフィルム形成が有利であるので、可塑剤の添加無しで加工することができる。ラテックス粒子の再生可能な融合が、遅延性医薬形の処方を可能にする。
【００３９】
前記の乳化剤の結晶化が発生する場合には、このことは、医薬品の著しい品質劣化を意味する。即ち、医薬品安全性の意味では、乾燥による乳化剤の晶出は、阻止すべきである。この効果は、明らかに、乳化剤とポリマーとの構造条件的相互作用により得られる。本発明による分散液は、信頼し得る遅延医薬形の開発も可能にする。
【００４０】
本発明は、特に、下記作用を有する医薬形の提供に好適である。
【００４１】
治療カテゴリー：
鎮痛薬、抗リューマチ剤、抗アレルギー剤、不整脈治療薬、β受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、レニン−アンギオテンシン系の阻害剤、気管支作用薬／抗喘息剤、コリン作用薬、利尿薬、輸血促進剤、痛風薬、流行性感冒薬、冠状動脈剤、脂質低下剤、胃腸薬、向精神薬、血小板凝集阻止剤、泌尿器剤、静脈治療薬、ビタミン及びミネラル。
【００４２】
作用物質：
モルヒネ及びその誘導体、トラマドール（Tramadol）、アセチルサリチル酸、ジクロフェナック（Diclofenac）、インドメタシン、ロナゾラック（Lonazolac）、イブプロフェン、ケトプロフェン、プロピフェナゾン（Propyphenazon）、ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチンデン（Dimetinden）、キニジン（Chinidin）、メトプロロール（Metoprolol）、プロプラノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、アテノロール、メトプロロール、ジソピラミド、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル（Gallopamil）、ニフェジピン、ニカルジピン（Nicardipin）、ニソルジピン（Nisoldipin）、ニモジピン（Nimodipin）、アムロジピン（Amlodipin）、テオフィリン、サルブタモール、テルブタリン、アムブロキソール（Ambroxol）、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド（Piretanid）、フロセミド、ペントキシフィリン、ナフチドロフリル（Naftidrofuryl）、ブフロメジル（Buflomedil）、キサンチノールニコチネート、ベンシクラン（Bencyclan）、アロプリノール、ノルエフェドリン、クロルフェナミン、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン（Molsidomin）、ベザフィブレート（Bezafibrat）、フェノフィブレート（Fenofibrat）、ゲムフィブロジル、セリバスタチン（Cerivastatin）、プラバスタチン（Pravastatin）、フルバスタチン（Fluvastatin）、ロバスタチン（Lovastatin）、アトルバスタチン（Atorvastatin）、シムバスタチン（Simvastatin）、キサンチノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラファキシン（Venlafaxin）、チオリダジン、オキサゼパム、リチウム、ニトロフラントイン、植物性乾燥抽出物、アスコルビン酸及びカリウム及びこれらの薬学的使用塩。
【００４３】
実施例
検査方法：
固体含有量１ｇの分散液を、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．２．２．３２ Ｍｅｔｈｏｄｅ ｄにより、炉中で１１０℃で３時間にわたり乾燥させる。
【００４４】
ｐＨ−値：Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．Ｍｅｔｈｏｄｅ ２．２．３により測定。
【００４５】
動的粘度：ブルックフィールド粘度計（ＵＬ Ａｄａｐｔｅｒ／３０分−１／２０℃）を用いて測定。
【００４６】
粒径：ナノサイザー（Ｆａ．Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて希釈分散液から測定。
【００４７】
凝集の割合：正確に秤量された、メッシュ寸法０．０９ｍｍの篩（メッシュ番号９０、ＩＳＯ）上に、分散液１００ｇを注ぎ、通過液が透明になるまで、精製水で後洗浄する。篩と残分を１０５℃で、質量一定になるまで乾燥させ、正確に秤量する。質量差が、検査された分散液量の％として計算される。
【００４８】
乳化剤の晶出：
分散液約０．３ｇを対象担体上に施し、＜１０℃で、少なくとも１２時間乾燥させる。乾燥フィルム中の乳化剤の晶出は、引き続き、４００倍の倍率の偏光顕微鏡で精査する。結晶形成は、着色の光二重屈折で観察でき、無定形範囲は、濃色に識別できる。
【００４９】
１．〜５．ポリマー組成のバリエーション
分散液の製造のために、反応釜に水５５．０ｋｇを装入し、そのなかにポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル３２８ｇを溶解させる。溶解工程後に、表によるモノマー、エチルアクリレート１６．６ｋｇ、メチルメタクリレート７．１ｋｇ及びメタクリル酸０．３ｋｇを添加し、３０℃で乳化させる。
【００５０】
反応の開始のために、水溶性開始剤（水１６０ｇ中に溶解させた硫酸鉄（ＩＩ）０．２２ｇ、それぞれ水３２０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム２２．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム３０．８ｇ）を添加する。温度が最高に達すると、バッチを冷却する。表による乳化剤７５４ｇを約５０℃で、後安定化のために添加する。４０℃に達した後、後反応のために、水１６０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム６．７ｇを添加し、分散液を濾過し、引き続いて脱臭する。
【００５１】
【表１】
６．〜１５．乳化剤のバリエーション
分散液の製造のために、反応釜に水５５．０ｋｇを装入し、そのなかに表による乳化剤３２８ｇを溶解させる。溶解工程後に、エチルアクリレート１６．６ｋｇ、メチルメタクリレート７．１ｋｇ及びメタクリル酸０．３ｋｇを添加し、３０℃で乳化させる。
【００５３】
反応の開始のために、水溶性開始剤（水１６０ｇ中に溶解させた硫酸鉄（ＩＩ）０．２２ｇ、それぞれ水３２０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム２２．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム３０．８ｇ）を添加する。温度が最高に達すると、バッチを冷却する。表による乳化剤７５４ｇを約５０℃で、後安定化のために添加する。４０℃に達した後、後反応のために、水１６０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム６．７ｇを添加し、分散液を濾過し、引き続いて脱臭する。
【００５４】
【表２】
１６．〜１８．製法の変法
１６．１段階バッチ法での乳化重合による分散液の製造
分散液を製造するために、反応釜に水５５．０ｋｇを装入し、そのなかに、表によるポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル３２８ｇを溶解させる。溶解工程後に、エチルアクリレート１６．６ｋｇ、メチルメタクリレート７．１ｋｇ及びメタクリル酸０．３ｋｇを添加し、３０℃で乳化させる。
【００５６】
反応の開始のために、水溶性開始剤（水１６０ｇに溶解させた硫酸鉄（ＩＩ）０．２２ｇ、それぞれ水３２０ｇに溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム２２．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム３０．８ｇ）を添加する。温度が最高に達すると、バッチを冷却する。表による乳化剤７５４ｇを約５０℃で、後安定化のために添加する。４０℃に達した後、後反応のために、水１６０ｇに溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム６．７ｇを添加し、分散液を濾過し、引き続いて脱臭する。
【００５７】
１７．複式バッチ法での乳化重合による分散液の製造
分散液の第一バッチのために、反応釜に水２３．０ｋｇを装入し、そのなかに、表による乳化剤５１２ｇを溶解させる。溶解工程後に、エチルアクリレート８．３０ｋｇ、メチルメタクリレート３．５５ｋｇ及びメタクリル酸０．１４ｋｇを添加し、３０℃で乳化させる。
【００５８】
反応の開始のために、水溶性開始剤（それぞれ水１６０ｇに溶解させた硫酸鉄（ＩＩ）０．２２ｇ、ペルオキソ二硫酸アンモニウム１１．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム１５．４ｇ）を添加する。温度が最高に達すると、バッチを５０℃まで冷却する。
【００５９】
第二バッチのために、乳化剤５７０ｇを第一バッチに添加し、混合物を３０分間攪拌する。引き続いて、第一バッチと同様に、同量のモノマーを追加し、１０分間攪拌し，開始剤（それぞれ水１６０ｇに溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム１１．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム１５．４ｇ）を添加する。反応終了後にバッチを４０℃まで冷却し、後反応のために、開始剤（水１６０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム６．７ｇ）を添加する。脱臭のために、反応釜中の分散液を、希苛性ソーダ溶液で、ｐＨ−値約８に調整し、分散液水の１０〜１５％を留去する。引き続いて、分散液を固体含有率約３０％まで希釈する。その後、分散液を濾過する。
【００６０】
１８．流入法での乳化重合による分散液の製造
ガラス反応器中で、水２３７０ｇ及び表による乳化剤５．０ｇを攪拌下に、８０℃まで加熱する。その間に、水１８００ｇ、乳化剤６４．９ｇ、ペルオキソ二硫酸アンモニウム３．０ｇ、エチルアクリレート１２４５．６ｇ、メチルメタクリレート５３２．８ｇ及びメタクリル酸２１．６ｇから、高剪断攪拌機を用いて、プレエマルジョンを製造する。反応の開始のために、準備しておいた開始剤量（水３０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム１．２ｇ）を予装入物に添加し、プレエマルジョンを４時間以内に８０℃で、予装入物に配量する。流入後に、生じた分散液を更に２時間８０℃で攪拌し、引き続いて、室温まで冷却し、希苛性ソーダ溶液でｐＨ−値約８に調整し、分散液水の１０〜１５％を留去する。引き続いて、分散液を固体含有率約３０％まで希釈する。その後、分散液を濾過する。
【００６１】
得られた分散液を表に記載の特性に関して検査した。前記の製造条件による分散液の分析値を表中に記載する。
【００６２】
【表３】
１９.被覆剤としての分散液の使用：
ａ）塩化カリウム結晶への被覆
流動層装置（ＧＰＣＧ１，Ｆａ．ＧＬＡＴＴ）中で、ＫＣｌ結晶（０．３〜０．８ｍｍ）８００ｇに、本発明による例１２の分散液３７３．３ｇ、タルカム１１２ｇ、消泡エマルジョン０．９５ｇ及び精製水４１２ｇからなるスプレー懸濁液を用いて被覆する。給気温度は、３０℃であり、ノズル（直径１．２ｍｍ）のスプレー圧は、２．０ｂａｒである。スプレー時間は、約９０分である。室温で１６時間の乾燥後、均一に被覆された結晶が得られた。
【００６４】
塩化カリウム結晶の放出は、１００Ｕｐｍのパドル装置で、水９００ｍｌ中で６時間にわたり測定した。塩化カリウム含有率は、電位差計で測定した。
【００６５】
本発明による分散液で被覆された塩化カリウム結晶の放出特性は、６時間にわたる一様な遅延を示す（図１／２参照）。
【００６６】
２０．結合剤としての分散液の使用：
総質量６００ｍｇ、ジプロフィリン含有量１５０ｍｇのマトリックス錠剤を製造する。マトリックス錠剤１・２ｋｇのために、ＳＴＥＰＨＡＮ ＵＭ１２中で、ジプロフィリン３００ｇと、リン酸水素カルシウム２水和物（０．１〜０．２ｍｍ）４００ｇとを混合し、引き続き、本発明による例１２の分散液で湿らす。４０℃で、６時間の乾燥後、錠剤原料を１ｍｍの篩を通し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、ＫＯＲＳＣＨ‐Ｅｘｚｅｎｔｅｒ−打錠機により、１０ｋＮで打錠する。生じた錠剤は、少し光沢があり、良好な機械的強度を有し、かつ６〜７時間に渡る一様な放出速度を示す。
【００６７】
ジプロフィリンを有するマトリックス錠剤の放出特性は、一様な遅延も示す（図２／２）。作用物質放出は、パドル装置中、５０Ｕｐｍで、水９００ｍｌ中で、ＵＶ−ＶＩＳ−分光計Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０（２７４ｎｍ）を用いて、６時間にわたり測定した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明による分散液で被覆されたＫＣｌ‐結晶の放出曲線を示す図である。
【図２】 ジプロフィリン−マトリックス錠剤の放出曲線を示す図である。
Claims (8)
- 医薬形用の被覆剤又は結合剤として使用するための、固体含有率１０〜７０質量％の分散液であって、この固体含分は、
ａ）少なくとも９０質量％が、Ｃ１−〜Ｃ４−アルキル基を有する（メタ）アクリレート−モノマーからなり、ガラス転移温度Ｔｇが、ＤＳＣ法により−２０℃〜＋２０℃と測定されたメタクリレート−コポリマー ９０〜９９質量％
及び
ｂ）ＨＬＢ−値１５．２〜１７．３を有する非イオン性乳化剤 １〜１０質量％
からなる、分散液。 - メタクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート２０〜５０質量％、エチルアクリレート８０〜５０質量％、場合によりメタクリル酸０〜１０質量％からなることを特徴とする、請求項１記載の分散液。
- 非イオン性乳化剤は、エトキシル化脂肪酸エステル又は−エーテル、エトキシル化ソルビタンエーテル、エトキシル化アルキルフェノール、グリセリンエステル又は糖エステル又はロウ誘導体の物質群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２記載の分散液。
- 非イオン性乳化剤は、ポリオキシエチレングリセリンモノラウレート、ポリオキシエチレングリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレン−２０−セチルステアレート、ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン（２５）オキシプロピレンモノステアレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ．オクチルフェノール、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ポリエチレングリコール（１０００）モノセチルエーテル、エトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール−羊毛ロウ−誘導体、ポリオキシエチレン（２５）プロピレングリコールステアレート、ポリオキシエチレンソルビットエステル、ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ．オクチルフェノール及びポリオキシエチレン−２０−セチルエーテルの群から選択されることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の分散液。
- 乳化重合により、請求項１から４までのいずれか１項記載の分散液を製造する方法。
- 医薬の製造のための被覆剤又は結合剤としての、請求項１から４までのいずれか１項記載の分散液の使用。
- 被覆されたか又は結合された医薬は、作用物質；モルヒネ及びその誘導体、トラマドール、アセチルサリチル酸、ジクロフェナック、インドメタシン、ロナゾラック、イブプロフェン、ケトプロフェン、プロピフェナゾン、ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチンデン、キニジン、メトプロロール、プロプラノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、アテノロール、メトプロロール、ジソピラミド、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン、アムロジピン、テオフィリン、サルブタモール、テルブタリン、アムブロキソール、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド、フロセミド、ペントキシフィリン、ナフチドロフリル、ブフロメジル、キサンチノールニコチネート、ベンシクラン、アロプリノール、ノルエフェドリン、クロルフェナミン イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、セリバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、キサンチノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラファキシン、チオリダジン、オキサゼパム、リチウム、ニトロフラントイン、植物性乾燥抽出物、アスコルビン酸及びカリウム及びこれらの薬学的使用塩の１種を含有することを特徴とする、請求項６記載の使用。
- 製薬作用物質を含有する医薬形において、作用物質が、請求項１から４までのいずれか１項記載の分散液から乾燥により得られたエマルジョンポリマーと結合されているか又はこれにより被覆されていることを特徴とする、医薬形。
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