ES2228799T3 - Dispersion con emulsionantes no ionico. - Google Patents
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Abstract
Dispersión apropiada para el uso como agente de recubrimiento y aglutinante para formas farmacéuticas, con un contenido en sólido de 10-70% en peso, que contiene a. 90 a 99% en peso de un co-polímero de metacrilato, que se compone al menos de 90% en peso de monómeros de (met)acrilato con restos neutros y una temperatura de transición vítrea Tg de -20ºC a +20ºC determinada según el procedimiento de DSC y b. un emulsionante, caracterizado porque como emulsionante b) contiene 1-10% en peso de un emulsionante no iónico con un valor HLB de 15, 2 a 17, 3.
Description
Dispersión con emulsionante no iónico.
La invención se refiere al campo de las
dispersiones y su uso como agentes de recubrimiento y aglutinantes
para formas farmacéuticas.
Desde hace mucho tiempo se conoce el uso de los
mencionados co-polímeros de metacrilato neutros, es
decir, co-polímeros de metacrilato que se componen
en su mayor parte de monómeros de (met)acrilato con restos
neutros como metacrilato de metilo o acrilato de etilo, como
agentes de recubrimiento o aglutinantes para formas farmacéuticas
con liberación retardada del principio activo.
Los usos en mezclas con dispersiones aniónicas se
describen, por ejemplo, en los documentos EP-A
152038, EP-A 208213 o EP-A
617972.
Actualmente, los co-polímeros de
metacrilato neutros se usan preferiblemente como dispersiones. Las
dispersiones de este tipo se fabrican por polimerización en
emulsión y, por eso, contienen un emulsionante requerido para la
fabricación, que causa también la estabilidad de la dispersión
contenida como tal. En la forma farmacéutica acabada el
emulsionante contenido influye además en la característica de
liberación del principio activo.
Por la finalidad de uso en los medicamentos y
como los co-polímeros, a causa de la composición de
monómeros, no presentan cargas o presentan sólo pequeñas cargas, la
selección de los emulsionantes apropiados está muy limitada.
Göpferich y Lee describen en "The influence of
endogenous surfactant on the structure and
drug-release properties of Eudragit
NE30D-matrices", Journal of Controlled Release
18 (1992), páginas 133-144, que un emulsionante del
tipo nonilfenol contenido en la dispersión causa problemas en la
liberación del principio activo de formas farmacéuticas
recubiertas. Los autores describen una estructura anisotrópica en
las películas de co-polímero obtenidas a partir de
la dispersión. Además, tanto en películas sin principio activo como
en películas que contienen principio activo, con dependencia de la
duración del almacenamiento y del contenido en principio activo
aparece una separación de fases y una cristalización del
emulsionante. Esto provoca irregularidades evidentes en la
liberación del principio activo clenbuterol. Si se elimina el
emulsionante del co-polímero liofilizado mediante
lavado con agua, se observa en el co-polímero
lavado una liberación regular del principio activo aunque
desacelerada.
El documento DE-A 19503099
describe un procedimiento para la fabricación de dispersiones
acuosas de polímero según el procedimiento de la polimerización en
emulsión acuosa radicalaria en presencia de un emulsionante no
iónico. Como emulsionantes no iónicos son apropiados aquellos cuyo
punto de enturbiamiento se encuentra por debajo de la temperatura
de polimerización. Se citan una multitud de compuestos apropiados,
entre otros también emulsionantes nonilfenol.
El documento JP 01113322A describe un
procedimiento de polimerización en emulsión para la fabricación de
co-polímeros de (met)acrilato, en el que se
emplea dodecilsulfato sódico (SDS) como emulsionante.
El documento DE 19918435A1 describe un
procedimiento para la fabricación de co-polímeors
de (met)acrilato con grupos amino terciarios, en el que
encuentran aplicación emulsionantes con valores HLB > 14.
Se entiende como objetivo mejorar dispersiones
del estado de la técnica que contienen co-polímeros
de metacrilato con poca o ninguna proporción de monómeros con
restos iónicos, que al mantener la estabilidad de las dispersiones y
su distribución de tamaños de partículas permiten fabricar
formulaciones de medicamentos, en las que mediante el emulsionante
no tiene lugar una separación de fases bajo la formación de
estructuras cristalinas. Además, las características de liberación
del principio activo y otras, por ejemplo las propiedades
mecánicas, no se deben cambiar de forma desventajosa.
La dispersión, apropiada para el uso como agente
de recubrimiento y aglutinante para formas farmacéuticas, con un
contenido en sólido de 10-70% en peso, que
contiene
- a)
- 90 a 99% en peso de un co-polímero de metacrilato, que se compone al menos de 90% en peso de monómeros de (met)acrilato con restos neutros y una temperatura de transición vítrea Tg de -20ºC a +20ºC determinada según el procedimiento de DSC y
- b)
- un emulsionante,
caracterizado porque como emulsionante b)
contiene 1-10% en peso de un emulsionante no iónico
con un valor HLB de 15,2 a 17,3.
La dispersión según la invención contiene
90-99% en peso referido a la proporción de sólido
de un co-polímero de metacrilato.
El co-polímero de metacrilato se
compone al menos de 90, especialmente 95, preferiblemente 97,
especialmente 99, con especial preferencia del 100% en peso de
monómeros de (met)acrilato con restos neutros, especialmente
restos alquilo C_{1} a C_{4}.
Son monómeros apropiados, por ejemplo,
metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo,
acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo. Son
preferibles metacrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de
metilo.
Pueden contener en bajas proporciones, a lo sumo
10, preferiblemente a lo sumo 5, con especial preferencia a lo sumo
3 o a lo sumo 1% en peso de monómeros de metacrilato con restos
aniónicos, por ejemplo, ácido metacrílico.
El co-polímero de metacrilato
presenta una temperatura de transición vítrea Tg de -25ºC a +20ºC,
preferiblemente -10ºC a 0ºC, determinada según el procedimiento de
DSC (ISO 11357).
Un co-polímero de metacrilato
típico puede estar formado, por ejemplo, por 25-35%
en peso de metacrilato de metilo y 75 a 65% en peso de acrilato de
etilo.
Según la invención los polímeros neutros pueden
contener en sí pequeñas cantidades de ácido metacrílico, que aunque
prácticamente no cambian la insolubilidad en agua del polímero
pueden influir en el hinchamiento y permiten un control de la
permeabilidad dependiente del pH.
La dispersión según la invención contiene 1 a 10,
preferiblemente 2 a 8, con especial preferencia 4 a 6% en peso,
referido a la proporción de sólido de un emulsionante no iónico con
un valor de HLB de 15,7 a 16,2.
Los emulsionantes controlan el transcurso del
procedimiento de polimerización en emulsión, en el que hacen
posible la reacción formadora de cadenas de los monómeros
emulsionados en la fase acuosa. Por eso son un coadyuvante necesario
para la fabricación y determinante para las propiedades de la
dispersión. Normalmente no se pueden intercambiar sin modificar
fundamentalmente propiedades relevantes de la dispersión.
El valor HLB es una medida de la hidrofilia y/o
lipofilia de tensioactivos no iónicos presentada por Griffin en
1950. Se determina experimentalmente mediante el procedimiento de
valoración de fenol de Marszall; véase "Parfümerie, Kosmetik",
volumen 60, 1979, páginas 444-448; otras
indicaciones bibliográficas en Römpp
Chemie-Lexikon, 8ª edición, 1983, página 1750. Véase
además, por ejemplo, el documento US 4795643 (Seth)).
Un valor HLB (equilibrio hidrófilo/lipófilo) sólo
se puede determinar exactamente en emulsionantes no iónicos. En
emulsionantes aniónicos este valor se puede determinar
aritméticamente, aunque prácticamente siempre se encuentra por
encima o muy por encima de 20.
Los valores HLB de los emulsionantes tienen una
influencia clara sobre la cristalización del emulsionante. En el
caso ideal estos valores se encuentran entre 15,7 y 16,2. Por
encima de los intervalos requeridos los emulsionantes cristalizan
tras el secado. Los emulsionantes con un valor HLB por debajo de los
intervalos requeridos no pueden estabilizar suficientemente la
dispersión, lo que se reconoce por una gran formación de coagulado.
Los valores HLB se tomaron de la bibliografía (Fiedler: Lexikon der
Hilfstoffe) y/o se calcularon según W.C.Griffin (Separata de
Parfümerie und Kosmetik 64, 311-314, 316 (1983);
Hüthig Verlag, Heidelberg/Pharmind Ind. 60 nº1 (1998);
Dielektrizitätsthermoanalyse).
El emulsionante debe ser inofensivo
toxicológicamente y por eso deben ser emulsionantes preferiblemente
no iónicos.
Son clases de emulsionantes apropiadas los
ésteres o éteres etoxilados de ácidos grasos o éteres etoxilados de
sorbitan, alquilfenoles etoxilados, ésteres de glicerina o azúcar o
derivados de ceras.
Son emulsionantes apropiados, por ejemplo,
monolaurato de polioxietilenglicerina, monoestearato de
polioxietilenglicerina, estearato de
polioxietilen-20-cetilo, estearato
de polioxietilen-25-cetilo,
monoestearato de polioxietilen(25)oxipropileno,
monopalmitato de
polioxietilen-20-sorbitan,
polioxietilen-16-tert-octilfenol,
éter polioxietilen-20-cetílico, éter
monocetílico de polioxietilenglicol(1000), aceite de ricino
etoxilado, derivados de cera
completa-polioxietilensorbitol, estearato de
polioxietilen(25)propilenglicol y éster de
polioxietilensorbitol.
Son preferibles el estearato de
polioxietilen-25-cetilo,
monopalmitato de
polioxietilen-20-sorbitano,
polioxietilen-16-tert-octilfenol
y éter
polioxietilen-20-cetílico.
La nueva dispersión se obtiene de la forma
conocida mediante polimerización en emulsión acuosa en
procedimiento en lote o en curso, semicontinuo o continuo (véase
para ello, por ejemplo, el documento DE 19503099A1).
La polimerización radicalaria de los monómeros en
presencia del emulsionante se realiza mediante iniciadores de la
polimerización formadores de radicales solubles en agua, en los que
la formación de radicales se puede realizar térmicamente o mediante
procesos redox. Dado el caso se añaden reguladores del peso
molecular para el ajuste de las masas molares. Los polimerizados en
emulsión se fabrican normalmente en concentraciones entre 10 y 70%
en peso. Es adecuado un contenido en sólido de
30-50% en peso. La fabricación discontinua se
realiza por regla general en reactores de tanque agitado.
Para la fabricación mediante una fabricación en
lote sencilla se introducen en un tanque de reacción todos los
monómeros según la composición de co-polímeros
deseada junto con el emulsionante, los iniciadores, reguladores y
otros coadyuvantes junto con agua y se disuelven y/o dispersan en
ella. Mediante la activación del iniciador (aumento de la
temperatura, adición del agente redox) se inicia y se realiza la
reacción de las cadenas poliméricas. Así se forman las conocidas
partículas de látex compuestas por cadenas de polímeros.
A la dispersión se le pueden añadir emulsión
antiespumante y estabilizadores.
Los nuevos agentes de recubrimiento se pueden
procesar correspondientemente como otros agentes de recubrimiento
acuosos conocidos basados en acrilato. Los más usuales son los
recubrimientos de tamaño de partícula de 0,1 a 3 mm según el
procedimiento de lecho fluidificado. Los aditivos habituales, como
pigmentos, cargas, agentes espesantes, agentes desespumantes,
agentes conservantes etc. se pueden co-utilizar en
las cantidades usuales. Los recubrimientos se pueden preparar sobre
comprimidos, cápsulas, grageas, granulados o cristales. También es
posible la formación de comprimidos o granulados matriz. Las
temperaturas de procesado preferibles se encuentran en el intervalo
de 20 a 40ºC. Los grosores de película apropiados ascienden a 10
hasta 80 micrómetros.
Mediante el mecanismo de entrega del principio
activo por difusión se puede utilizar mediante la película de
recubrimiento no sólo en el tracto gastrointestinal sino también en
otros orificios corporales, tejidos, vías sanguíneas y los espacios
vitales de animales y plantas, para provocar allí la liberación
retardada de principios activos en el entorno. Son ejemplos las
películas que se introducen con catéteres en las vías sanguíneas,
los implantes de medicamentos para animales.
Incluso con otros agentes de recubrimiento
acuosos se pueden preparar capas de sistemas de recubrimiento
multicapa. Por ejemplo, un núcleo que contiene, por ejemplo,
principios activos básicos o sensibles al agua, se provee con una
capa aislante de otro material de recubrimiento, como éteres de
celulosa, ésteres de celulosa, polimetacrilatos catiónicos (como
EUDRAGIT® E100, RL 100, RS 100, Röhm GmbH), antes de aplicar el
agente de recubrimiento según la invención. A continuación incluso
se pueden aplicar otros recubrimientos, por ejemplo con efecto
enmascarante del olor o del sabor o con efecto colorante o brillante
agradable.
La característica de liberación de los
recubrimientos de medicamentos se ensaya in vitro según la
USP normalmente con fluido gástrico simulado (HCl 0,1 N) y fluido
intestinal simulado (pH 6,8).
Otras aplicaciones se describen en la siguiente
bibliografía:
Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang:
Coated Dosage Forms, CRC Press LLC, Boca Raton, Florida, Medpharm
Scientific Publishers, Stuttgart 1998.
I. Ghebre-Sellassie,
Multiparticulate Oral Drug Delivery, Marcel Dekker, Inc., Nueva
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K. Lehmann, D. Dreher: Mixtures of
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made in Germany 31 101-102 (1988)
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Verwendung wässriger
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Herstellung von Matrixtabletten, Acta Pharm. Technol.
34(4) 189-195 (1988).
J. McGinity, Aquous Polymeric Coatings for
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K. Lehmann, H.-U. Petereit, D.
Dreher, Schnellzerfallende Tabletten mit gesteuerte
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55,(10)940-947 (1993).
K. Lehmann, H.-U. Petereit, D.
Dreher, Fast Desintegrating Controlled Release Tablets from
Coated Particles, Drug Made in Germany 37(2),
53-60 (1994).
R. Bodmeier, Tableting of Coated Pellets
Eur. J. Phar and Biopharm. 43
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Heilmann, K.: Therapeutische Systeme,
Ferdinand Euler Verlag, Stuttgart, páginas
52-57.
Brandau, R. y Lippold, B.H.
(1982): Dermal and Transdermal Absorption. Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, páginas
171-200.
H.-U. Petererit, 3º European Congress of
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics-Proceed.
Volúmen I, 84-93A
(1987).
(1987).
El sólido obtenido a partir de las dispersiones
según la invención mediante secado, coagulación o extrusión por
aplanado se puede emplear de la manera siguiente:
Extrusión: dado el caso, tras mezclado con
coadyuvantes y/o principios activos en granulados, láminas, entre
otros.
Moldeo por inyección: según la nueva
solicitud de moldeo por inyección, en cuerpos huecos y soportes
monolíticos.
Disolución: el polímero es soluble en
disolventes usuales como alcoholes de cadena corta o cetonas. Tales
disoluciones se emplean en procedimientos de recubrimiento
usuales.
Las dispersiones según la invención se emplean
como aglutinantes en la fabricación de medicamentos. Primeramente
se tienen que obtener las propiedades
físico-químicas necesarias para este efecto (véanse
el ejemplo 4 y 5). Además es especialmente ventajosa una formación
de película segura a temperaturas por debajo de 10ºC, de manera que
es posible un procesado sin adición de plastificante. La
coalescencia reproducible de las partículas de látex permite la
formulación de formas farmacéuticas retardadas.
Cuando se produce la cristalización de los
emulsionantes descrita arriba, ésta representa una considerable
disminución de la calidad de los medicamentos. En el sentido de la
seguridad del medicamento se debería evitar la cristalización del
emulsionante tras el secado. Este efecto se produce de forma
evidente por interacción, limitada por la estructura, del
emulsionante con el polímero. Así, las dispersiones según la
invención permiten el desarrollo de formas farmacéuticas retardadas
seguras.
La invención se caracteriza especialmente por la
preparación de formas farmacéuticas que contienen los principios
activos indicados abajo.
Analgésicos, antirreumáticos, antialérgicos,
antiarrítmicos, bloqueantes de betareceptores, bloqueantes del
canal del calcio, inhibidores del sistema
renina-angiotensina, broncolíticos/antiasmáticos,
colinérgicos, diuréticos, agentes favorecedores de la irrigación
sanguínea, agentes contra la gota, agentes contra la gripe, agentes
coronarios, reductores de lípidos, agentes gastrointestinales,
psicofármacos, inhibidores de la agregación de trombocitos,
urológicos, veneterapéuticos, vitaminas y minerales.
Morfina y sus derivados, tramadol, ácido
acetilsalicílico, diclofenaco, indometacina, lonazolaco,
ibuprofeno, ketoprofeno, propifenazona, naproxeno, paracetamol,
flurbiprofeno, dimetindeno, quinidina, metoprolol, propanolol,
oxprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramida, verapamil,
diltiazem, galopamil, nifedipino, nicardipino, nisoldipino,
nimodipino, amlodipino, teofilina, salbutamol, terbutalin,
ambroxol, aminofilina, colinteofilinato, piridostigmina,
piretanida, furosemida, pentoxifilina, naftidrofurilo, buflomedilo,
xantinolnicotinato, benciclan, alopurinol, norefedrina,
clorfenamina, mononitrato isosórbido, dinitrato isosórbido,
trinitrato de glicerol, molsidomina, bezafibrato, fenofibrato,
gemfibrozil, cerivastatina, pravastatina, fluvastatina,
lovastatina, atorvastatina, simvastatina, xantinol, metoclopramida,
amitriptilina, dibencepina, venlafaxina, tioridazina, oxazepam,
litio, nitrofurantoina, extractos secos de plantas, ácido ascórbico
y potasio y sus sales usadas farmacéuticamente.
Contenido en sólido: 1 g de dispersión se seca en
un horno durante 3 horas a 110ºC según el procedimiento de Pharm.
Eur. 2.2.32.
Valor de pH: determinado según el procedimiento
2.2.3. de Pharm. Eur. Methode.
Viscosidad dinámica: determinada con un
viscosímetro Brookfield (UL Adapter /30 min^{-1}/ 20ºC).
Tamaño de partícula: determinado a partir de la
dispersión diluida con un Nanosizer (marca Coulter).
Proporción de coagulado: a través de un tamiz
pesado exactamente con una amplitud de malla de 0,09 mm (nº de mesh
90, ISO) se introducen 100 g de dispersión y se lavan después con
agua purificada hasta que el paso está claro. El tamiz y el residuo
se secan a 105ºC hasta peso constante y se pesan con exactitud. La
diferencia de peso se calcula como % de la cantidad de dispersión
estudiada.
Se aplican aproximadamente 0,3 g de dispersión
sobre un portaobjetos y se seca a <10ºC durante al menos 12 h. A
continuación se comprueba la cristalización del emulsionante en la
película seca bajo un microscopio de polarización a 400 aumentos.
La formación de cristal se observa en la doble rotura de luz
coloreada, la zonas amorfas se pueden reconocer por ser oscuras.
Para la fabricación de la dispersión se
introducen 55,0 kg de agua en un tanque de reacción y se diluyen en
ella 328 g de éster
polioxietilen-20-cetílico. Tras el
proceso de disolución se añaden los monómeros según la tabla 16,6 kg
de acrilato de etilo, 7,1 kg de metacrilato de metilo y 0,3 kg de
ácido metacrílico y se emulsionan a 30ºC.
Para iniciar la reacción se añaden los
iniciadores solubles en agua (0,22 g de sulfato de
hierro(II) disuelto en 160 g
de agua, 22,0 g de peroxodisulfato amónico y 30,8 g de bisulfito sódico, disueltos respectivamente en 320 g de agua). Tras alcanzar el máximo de temperatura se enfría la mezcla. A aproximadamente 50ºC se añaden 754 g de emulsionante según la tabla para la post-estabilización. Tras alcanzar 40ºC se añaden para la post-reacción 6,7 g de peroxodisulfato amónico disuelto en 160 g de agua y la dispersión se filtra y a continuación se desodoriza.
de agua, 22,0 g de peroxodisulfato amónico y 30,8 g de bisulfito sódico, disueltos respectivamente en 320 g de agua). Tras alcanzar el máximo de temperatura se enfría la mezcla. A aproximadamente 50ºC se añaden 754 g de emulsionante según la tabla para la post-estabilización. Tras alcanzar 40ºC se añaden para la post-reacción 6,7 g de peroxodisulfato amónico disuelto en 160 g de agua y la dispersión se filtra y a continuación se desodoriza.
Para la fabricación de la dispersión se
introducen 55,0 kg de agua en un tanque de reacción y se diluyen en
ella 328 g de emulsionante según la tabla. Tras el proceso de
disolución se añaden 16,6 kg de acrilato de etilo, 7,1 kg de
metacrilato de metilo y 0,3 kg de ácido metacrílico y se emulsionan
a 30ºC.
Para iniciar la reacción se añaden los
iniciadores solubles en agua (0,22 g de sulfato de
hierro(II) disuelto en 160 g
de agua, 22,0 g de peroxodisulfato amónico y 30,8 g de bisulfito sódico, disueltos respectivamente en 320 g de agua). Tras alcanzar el máximo de temperatura se enfría la mezcla. A aproximadamente 50ºC se añaden 754 g de emulsionante según la tabla para la post-estabilización. Tras alcanzar 40ºC se añaden para la post-reacción 6,7 g de peroxodisulfato amónico disuelto en 160 g de agua y la dispersión se filtra y a continuación se desodoriza.
de agua, 22,0 g de peroxodisulfato amónico y 30,8 g de bisulfito sódico, disueltos respectivamente en 320 g de agua). Tras alcanzar el máximo de temperatura se enfría la mezcla. A aproximadamente 50ºC se añaden 754 g de emulsionante según la tabla para la post-estabilización. Tras alcanzar 40ºC se añaden para la post-reacción 6,7 g de peroxodisulfato amónico disuelto en 160 g de agua y la dispersión se filtra y a continuación se desodoriza.
| *) por la coagulación |
Para la fabricación de la dispersión se
introducen 55,0 kg de agua en un tanque de reacción y se diluyen en
ella 328 g de éter
polioxietilen-20-cetílico según la
tabla. Tras el proceso de disolución se añaden 16,6 kg de acrilato
de etilo, 7,1 kg de metacrilato de metilo y 0,3 kg de ácido
metacrílico y se emulsionan a 30ºC.
Para iniciar la reacción se añaden los
iniciadores solubles en agua (0,22 g de sulfato de
hierro(II) disuelto en 160 g
de agua, 22,0 g de peroxodisulfato amónico y 30,8 g de bisulfito sódico, disueltos respectivamente en 320 g de agua). Tras alcanzar el máximo de temperatura se enfría la mezcla. A aproximadamente 50ºC se añaden 754 g de emulsionante según la tabla para la post-estabilización. Tras alcanzar 40ºC se añaden para la post-reacción 6,7 g de peroxodisulfato amónico disuelto en 160 g de agua y la dispersión se filtra y a continuación se desodoriza.
de agua, 22,0 g de peroxodisulfato amónico y 30,8 g de bisulfito sódico, disueltos respectivamente en 320 g de agua). Tras alcanzar el máximo de temperatura se enfría la mezcla. A aproximadamente 50ºC se añaden 754 g de emulsionante según la tabla para la post-estabilización. Tras alcanzar 40ºC se añaden para la post-reacción 6,7 g de peroxodisulfato amónico disuelto en 160 g de agua y la dispersión se filtra y a continuación se desodoriza.
Para el primer lote de la dispersión se
introducen 23,0 kg de agua en un tanque de reacción y se diluyen en
ella 512 g de emulsionante según la tabla. Tras el proceso de
disolución se añaden 8,30 kg de acrilato de etilo, 3,55 kg de
metacrilato de metilo y 0,14 kg de ácido metacrílico y se emulsionan
a 30ºC.
Para iniciar la reacción se añaden los
iniciadores solubles en agua (0,22 g de sulfato de
hierro(II), 11,0 g de peroxodisulfato amónico y 15,4 g de
bisulfito sódico, disueltos respectivamente en 160 g de agua). Tras
alcanzar el máximo de temperatura se enfría la mezcla a
aproximadamente 50ºC. Para el segundo lote se añaden al primer lote
570 g de emulsionante y la mezcla se agita 30 minutos. A
continuación, de forma análoga al primer lote se añade la misma
cantidad de monómeros, se agita 10 minutos y se añaden los
iniciadores (11,0 g de peroxodisulfato amónico y 15,4 g de
bisulfito sódico, disueltos respectivamente en 160 g de agua). Tras
el fin de la reacción se enfría la mezcla a 40ºC y se añade
iniciador (6,7 g de peroxodisulfato disuelto en 160 g de agua) para
la post-reacción. Para la desodorización la
dispersión se ajusta con hidróxido sódico diluido a un valor de pH
de aproximadamente 8 en un tanque de reacción y se destila
10-15% del agua de dispersión. A continuación se
diluye la dispersión hasta un contenido en sólido de
aproximadamente 30%. Después se filtra la dispersión.
En un reactor de cristal se calientan 2370 g de
agua y 5,0 g de emulsionante según la tabla bajo agitación a 80ºC.
En el intervalo de tiempo se fabrica una
pre-emulsión compuesta de 1800 g de agua, 64,9 g de
emulsionante, 3,0 g de peroxidisulfato amónico, 1245,6 g de
acrilato de etilo, 532,8 g de metacrilato de metilo y 21,6 g de
ácido metacrílico con ayuda de un agitador de corte elevado. La
cantidad de iniciador preparada para el inicio de la reacción (1,2 g
de peroxidisulfato amónico disuelto en 30 g de agua) se añade a la
mezcla inicial y la pre-emulsión se dosifica en la
mezcla inicial durante cuatro horas a 80ºC. Tras la reacción se
agita la dispersión formada otras dos horas a 80ºC, a continuación
se enfría a temperatura ambiente y se ajusta con hidróxido sódico
diluido a un valor de pH de aproximadamente 8 y se destila
10-15% del agua de dispersión. A continuación se
diluye la dispersión hasta un contenido en sólido de
aproximadamente 30%. A continuación se filtra la dispersión.
Las propiedades indicadas en la tabla se
ensayaron en la dispersión obtenida. En la tabla se citan los
valores analíticos de las dispersiones según las condiciones de
fabricación arriba mencionadas.
En un aparato de lecho fluidificado (GPCG 1,
marca GLATT) se recubren 800 g de cristales de KCl
(0,3-0,8 mm) con una suspensión de pulverización a
partir de 373,3 g de dispersión según la invención según el ejemplo
12, 112 g
de talco, 0,95 g de emulsión antiespumante y 412 g de agua purificada. La temperatura de aireación asciende a 30ºC y la presión de pulverización en la tobera (diámetro 1,2 mm) a 2,0 bar. La duración de la pulverización asciende a aproximadamente 90 minutos. Tras un secado de 16 horas a temperatura ambiente se obtienen cristales regulares recubiertos.
de talco, 0,95 g de emulsión antiespumante y 412 g de agua purificada. La temperatura de aireación asciende a 30ºC y la presión de pulverización en la tobera (diámetro 1,2 mm) a 2,0 bar. La duración de la pulverización asciende a aproximadamente 90 minutos. Tras un secado de 16 horas a temperatura ambiente se obtienen cristales regulares recubiertos.
La liberación de los cristales de cloruro
potásico se midió durante 6 horas en un aparato de palas a 100 rpm
en 900 ml de agua. El contenido en cloruro potásico se determinó
potenciométricamente.
El perfil de liberación de los cristales de
cloruro potásico recubiertos con la dispersión según la invención
permiten obtener un retardo regular durante 6 h (véase dibujo
1/2).
Se fabrican comprimidos matriz con una masa total
de 600 mg y un contenido en diprofilina de 150 mg. Para 1,2 kg de
comprimidos matriz, en la STEPHAN UM 12 se mezclan 300 g de
diprofilina con 400 g de hidrogenofosfato cálcico dihidrato
(0,1-0,2 mm) y a continuación se humedecen con la
dispersión según la invención según el ejemplo 12. Tras el secado a
40ºC durante 6 horas la masa de los comprimidos se introduce en un
tamiz de 1 mm, se mezcla con 12 g de estearato magnésico y se
comprime con 10 kN en una prensa de comprimidos excéntrica KORSCH.
Los comprimidos resultantes brillan ligeramente, poseen buena
resistencia mecánica y muestran una velocidad de liberación regular
durante 6-7 horas.
El perfil de liberación de los comprimidos matriz
con diprofilina muestra también un retardo regular (dibujo 2/2). La
liberación del principio activo se determinó durante 6 horas en un
aparato de palas a 50 rpm en 900 ml de agua con un
espectrofotómetro UV-vis
Perkin-Elmer Lambda 20 a 274 nm.
Claims (8)
1. Dispersión apropiada para el uso como agente
de recubrimiento y aglutinante para formas farmacéuticas, con un
contenido en sólido de 10-70% en peso, que
contiene
- a.
- 90 a 99% en peso de un co-polímero de metacrilato, que se compone al menos de 90% en peso de monómeros de (met)acrilato con restos neutros y una temperatura de transición vítrea Tg de -20ºC a +20ºC determinada según el procedimiento de DSC y
- b.
- un emulsionante,
caracterizado porque como emulsionante b)
contiene 1-10% en peso de un emulsionante no iónico
con un valor HLB de 15,2 a 17,3.
2. Dispersión según la reivindicación 1,
caracterizada porque el co-polímero de
metacrilato se compone de 20 a 50% en peso de metacrilato de metilo,
80 a 50% en peso de acrilato de etilo y dado el caso 0 a 10% en
peso de ácido metacrílico.
3. Dispersión según la reivindicación 1 A 3,
caracterizada porque el emulsionante no iónico se selecciona
entre el grupo de sustancias de los ésteres o éteres de ácidos
grasos etoxilados, éter etoxilado de sorbitan, alquilfenoles
etoxilados, ésteres de glicerina o azúcar o derivados de ceras.
4. Dispersión según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque el emulsionante no iónico se selecciona
entre el grupo monolaurato de polioxietilenglicerina, monoestearato
de polioxietilenglicerina, estearato de
polioxietilen-20-cetilo, estearato
de polioxietilen-25-cetilo,
monoestearato de polioxietilen(25)oxipropileno,
monopalmitato de
polioxietilen-20-sorbitano,
polioxietilen-16-tert-octilfenol,
éter polioxietilen-20-cetílico, éter
monocetílico de polioxietilenglicol(1000), aceite de ricino
etoxilado, derivados de cera
completa-polioxietilensorbitol, estearato de
polioxietilen(25)propilenglicol, éster de
polioxietilensorbitol, estearato de
polioxietilen-25-cetilo,
monopalmitato de
polioxietilen-20-sorbitano, y
polioxietilen-16-tert-octilfenol,
éter polioxietilen-20-cetílico.
5. Procedimiento para la fabricación de una
dispersión según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 de
forma conocida mediante polimerización en emulsión.
6. Uso de una dispersión según una o varias de
las reivindicaciones 1 a 4 como agente de recubrimiento o
aglutinante para la fabricación de formas farmacéuticas.
7. Uso según la reivindicación 6
caracterizado porque los medicamentos recubiertos o
aglutinados contienen uno de los principios activos morfina y sus
derivados, tramadol, ácido acetilsalicílico, diclofenaco,
indometacina, lonazolaco, ibuprofeno, ketoprofeno, propifenazona,
naproxeno, paracetamol, flurbiprofeno, dimetindeno, quinidina,
metoprolol, propanolol, oxprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol,
disopiramida, verapamil, diltiazem, galopamil, nifedipino,
nicardipino, nisoldipino, nimodipino, amlodipino, teofilina,
salbutamol, terbutalin, ambroxol, aminofilina, colinteofilinato,
piridostigmina, piretanida, furosemida, pentoxifilina,
naftidrofurilo, buflomedilo, xantinolnicotinato, benciclan,
alopurinol, norefedrina, clorfenamina, mononitrato isosórbido,
dinitrato isosórbido, trinitrato de glicerol, molsidomina,
bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, cerivastatina, pravastatina,
fluvastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, xantinol,
metoclopramida, amitriptilina, dibencepina, venlafaxina,
tioridazina, oxazepam, litio, nitrofurantoina, extractos secos de
plantas, ácido ascórbico y potasio y sus sales usadas
farmacéuticamente.
8. Forma farmacéutica que contiene un principio
activo farmacéutico caracterizado porque el principio activo
está recubierto o aglutinado con un polímero en emulsión que se
obtiene por secado a partir de una dispersión según uno o varias de
las reivindicaciones 1 a 5.
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