ES2204036T3 - Empleo de copolimeros que contienen n-vinilpirrolidona y acetato de vinilo como matriz para la obtencion de preparados farmaceuticos y cosmeticos solidos, orales. - Google Patents
Empleo de copolimeros que contienen n-vinilpirrolidona y acetato de vinilo como matriz para la obtencion de preparados farmaceuticos y cosmeticos solidos, orales.Info
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Abstract
Uso de copolímeros de N-vinil pirrolidona-vinil acetato en composiciones de matriz para formulaciones farmacéuticas y cosméticas de liberación lenta. Se reivindica el uso de copolímeros como matriz para formulaciones farmacéuticas y cosméticas sólidas de administración oral en las que los copolímeros tienen un valor K de 50 a 200 y contienen (1) 15-50% en peso de N-vinilpirrolidona y (b) 85-50% en peso de acetato de vinilo (los ingredientes totales suman el 100%).
Description
Empleo de copolímeros que contienen
N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo como matriz
para la obtención de preparados farmacéuticos y cosméticos sólidos,
orales.
La presente invención se refiere al empleo de
copolímeros que contienen N-vinilpirrolidona y
acetato de vinilo como matriz para la obtención de preparados
farmacéuticos y cosméticos sólidos, orales.
Las formas farmacéuticas orales con una
liberación retardada de producto activo (formas farmacéuticas
retardadas) adquieren significado en medida creciente. Estas están
vinculadas, ventajosamente, con una aceptación mejorada del paciente
debido a una frecuencia de ingestión reducida, con una reducción de
efectos secundarios mediante supresión de máximos de nivel de
plasma, nivel de sangre más reducido del medicamento, así como con
la supresión de irritaciones locales.
Además de formas retardadas revestidas, es decir
formulaciones de núcleos que contienen productos farmacológicos,
que se revisten con una película insoluble en agua pero
semipermeable, o bien porosa, a través de la que se difunde el
producto farmacéutico, se puede conseguir el control y prolongación
de la liberación también mediante un alojamiento del medicamento en
una matriz.
Especialmente el alojamiento del medicamento en
una matriz ofrece las ventajas de una obtención más sencilla y
económica y una alta seguridad del producto farmacéutico, ya que no
se pueden producir efectos de descarga de dosis (por ejemplo la
aparición de concentraciones de plasma elevadas debido a ingestión
incorrecta- a modo de ejemplo el masticado en lugar de la deglución
de comprimidos revestidos).
Las substancias auxiliares empleadas generalmente
a tal efecto, como hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, ácido algínico o bien alginatos, así
como xantano, poseen, no obstante, inconvenientes técnicos de
aplicación. Estos consisten por una parte en una liberación de
producto farmacéutico dependiente del valor de pH, o bien de la
fuerza iónica, y por otra parte en una aptitud para tableteado
directo insuficiente, ya que, debido a la baja acción aglutinante y
a las malas propiedades de fluidez de los polímeros citados
anteriormente, los comprimidos resultantes presentan frecuentemente
sólo una dureza reducida, o bien son inhomogéneos.
Ya que en el caso de las substancias auxiliares
citadas anteriormente se trata parcialmente de productos de origen
natural, o bien de productos de origen natural refinados
adicionalmente, se puede llegar a fluctuaciones en la conformidad de
carga, y con ello a una influencia desfavorable del rendimiento del
preparado farmacéutico.
La DE-A-38 10 343
describe un procedimiento para la obtención de formas retardadas
sólidas farmacéuticas, que contienen como agente aglutinante un
copolímero hidrosoluble que comprende
N-vinilpirrolidona/acetato de vinilo, con un valor
de K de 15 a 35, mezclándose el producto activo farmacéutico, el
agente aglutinante polímero, y en caso dado otras substancias
auxiliares galénicas, por debajo de la temperatura de transición
vítrea del agente aglutinante, comprimiéndose esta mezcla por
encima de la temperatura de transición vítrea del agente
aglutinante, pero por debajo de la temperatura de descomposición
del producto activo, para dar formas farmacéuticas, y desmoldándose
a una temperatura de molde por debajo de la temperatura de
transición vítrea del agente aglutinante.
La WO 97/11688 describe el empleo de copolímeros
que contienen N-vinilpirrolidona/acetato de vinilo
como matriz para la aplicación transdérmica de productos
activos.
La EP 545209 describe un polvo en dispersión
redispersable, susceptible de esparcido, constituido por un
copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo que
contiene un 15 a un 40% en peso de vinilpirrolidona incorporada por
copolimerización.
La US 4647599 da a conocer granulados exentos de
principio activo que forman matriz, apropiados para la obtención de
preparados farmacéuticos, en especial comprimidos, con liberación
de producto activo regulada, o bien retardada.
La US 4551512 da a conocer un terpolímero
fácilmente hidrosoluble y ligeramente higroscópico, constituido por
vinilpirrolidona, acetato de vinilo o propionato de vinilo y
acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo o metacrilato
de hidroxietilo. La aplicación como substancias auxiliares se
reivindica igualmente en cosmética y farmacia.
La US 3851032 da a conocer una matriz de
copolímero que contiene un producto activo cristalizado.
La presente invención tomaba como base la tarea
de encontrar polímeros que fueron apropiados como matriz para la
obtención de preparados farmacéuticos y cosméticos sólidos, orales,
con liberación de producto activo controlada.
Se solucionó este problema mediante el empleo de
copolímeros con un valor de K de 50 a 200, que contienen
\newpage
- a) un 15 a un 50% en peso de N-vinilpirrolidona y
- b) un 85 a un 50% en peso de acetato de vinilo,
sumándose los datos de % en peso de los
componentes aislados para dar un 100%, como matriz para la
obtención de preparados farmacéuticos y cosméticos sólidos,
orales.
La fracción de N-vinilpirrolidona
en el copolímero se sitúa en el intervalo de un 15 a un 50% en
peso, preferentemente un 20 a un 40% en peso, de modo especialmente
preferente en el intervalo de un 25 a un 35% en peso.
La fracción de acetato de vinilo en el copolímero
se sitúa en el intervalo de un 85 a un 50% en peso, preferentemente
un 80 a un 60% en peso, de modo especialmente preferente en el
intervalo de un 75 a un 65% en peso.
En caso dado, puede ser razonable, además de los
ya citados componentes monómeros a) y b), emplear para la
polimerización los comonómeros c) indicados a continuación:
ácidos carboxílicos con insaturación
monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono, como ácido acrílico,
ácido metacrílico, ácido dimetacrílico, ácido etacrílico, ácido
maleico, ácido citracónico, ácido metilenmalónico, ácido
alilacético, ácido vinilacético, ácido protónico, ácido fumárico,
ácido mesacónico y ácido itacónico. De este grupo de monómeros se
emplea preferentemente ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido
maleico o mezclas de los citados ácidos carboxílicos.
Se pueden emplear los ácidos carboxílicos con
insaturación monoetilénica en forma de ácidos libres y -en tanto
estén presentes- de anhídridos, o en forma neutralizada parcial o
completamente en la copolimerización. Para la neutralización se
emplea preferentemente base metálicas alcalinas o alcalinotérreas,
amoniaco o aminas, por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido potásico,
sosa, potasa, hidrógeno carbonato sódico, óxido de magnesio,
hidróxido de calcio, óxido de calcio, amoniaco gaseoso o acuoso,
trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina,
dietilentriamina o tetra-etilenpentamina.
Otros comonómeros c) apropiados son, a modo de
ejemplo, los ésteres, amidas y nitrilos de los ácidos carboxílicos
citados anteriormente, por ejemplo acrilato de metilo, acrilato de
etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de
hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, acrilato de
hidroxibutilo, metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de
hidroxipropilo, acrilato de hidroxiisobutilo, metacrilato de
hidroxiisobutilo, maleinato de monometilo, maleinato de dimetilo,
maleinato de monoetilo, maleinato de dietilo, acrilato de
2-etilhexilo, metacrilato de
2-etilhexilo, acrilamida, metacrilamida,
N,N-dimetilacrilamida,
N-terc.-butilacrilamida, acrilonitrilo,
metacrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de
dietilaminoetilo, metacrilato de dietilaminoetilo, así como las
sales de los monómeros citados en último lugar con ácidos
carboxílicos o ácidos minerales, así como los productos
cuaternizados.
Además son apropiados como otros monómeros
copolimerizables ácido acrilamidoglicólico, ácido vinilsulfónico,
ácido alilsulfónico, ácido metalilsulfónico, ácido estireno
sulfónico, acrilato de (3-sulfopropilo), metacrilato
de (3-sulfopropilo) y ácido
acrilamidametilpropanosulfónico, así como monómeros que contienen
grupos ácido fosfónico, como ácido vinilfosfónico, ácido
alilfosfónico y ácido acrilamidometanopropanofosfónico.
Otros compuestos copolimerizables apropiados son
N-vinilimidazol,
N-vinil-2-metilimidazol,
N-vinil-4-metilimidazol,
cloruro de dialilamonio y propionato de vinilo. Naturalmente,
también es posible emplear mezclas de los citados monómeros.
La fracción de componentes monómeros c) en el
copolímero se puede situar en el intervalo de un 0 a un 30% en
peso, preferentemente un 0 a un 20% en peso, de modo especialmente
preferente en el intervalo de un 0 a un 10% en peso, sumándose los
datos de % en peso de los componentes a) a c) para dar un 100%.
La obtención de los copolímeros se efectúa según
procedimientos conocidos, por ejemplo de polimerización en
disolución, precipitación, emulsión o suspensión invertida bajo
empleo de compuestos que forman radicales bajo las condiciones de
polimerización.
Las temperaturas de polimerización se sitúan
habitualmente en el intervalo de 30 a 200, preferentemente a 40 a
110ºC.
Los iniciadores apropiados son, a modo de
ejemplo, azo- y peroxicompuestos, así como los habituales sistemas
iniciadores redox, como combinaciones de peróxido de hidrógeno y
compuestos de acción reductora, por ejemplo sulfito sódico,
bisulfito sódico, formaldehído sulfoxilato sódico e hidracina.
Los copolímeros poseen valores de K de al menos
50, preferentemente 50 a 200, de modo especialmente preferente 55 a
150, de modo muy especialmente preferente 60 a 100. Se determina
los valores de K según H. Fikentscher,
Cellulose-Chemie, tomo 13, 58 a 64 y 71 a 74 (1932),
en disolución acuosa o alcohólica a 25ºC, a concentraciones que se
sitúan entre un 0,1% y un 5% según el intervalo de valor de K.
\newpage
Para el aumento de los pesos moleculares de los
copolímeros empleados según la invención se pueden añadir
adicionalmente reticulantes transversales en concentraciones de
hasta un 5% en peso, preferentemente un 0,2 a un 3% en peso,
referido a los demás componentes monómeros, en la
polimerización.
Como reactivos de reticulado son apropiados,
entre otros, diviniléteres de dioles alifáticos, a modo de ejemplo
diviniléter de 1,3-butanodiol,
1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol,
1,6-hexanodiol, 1,7-heptanodiol,
1,8-octanodiol, 1,9-nonadiol,
1,10-decanodiol, 1,11-undecanodiol y
1,12-dodecanodiol, así como diviniléteres de
dietilenglicol, trietilenglicol, hasta polietilenglicol con un peso
molecular de hasta 6.000.
Otros reactivos de reticulados son
N,N'-divinilimidazolidona, divinilbenceno,
derivados de aliléteres de polihidroxialcoholes, trialilaminas,
tetraaliletilendiaminas, así como ftalatos de dialilo.
Los reticulantes copolimerizables preferentes son
N,N'-divinilimidazolidona, diviniletilenurea,
pentaeritritol-trialiléter.
Las dispersiones o disoluciones de polímero
obtenidas se pueden transformar en forma de polvo mediante diversos
procedimientos de secado, como por ejemplo secado por pulverizado,
Fluidized Spray Drying, secado por laminado o liofilizado.
Los polímeros son apropiados según la invención
como matriz para la obtención de formas de presentación cosméticas
y farmacéuticas, en especial de preparados sólidos, aplicables
oralmente, en los cuales se debe liberar de manera retardada el
producto activo o los productos activos.
Según cantidad y composición y propiedades de
hinchamiento resultante de las mismas de los polímeros empleados
según la invención, en este caso se puede modificar selectivamente
la velocidad de liberación de los productos activos.
Sorprendentemente, los copolímeros empleados
según la invención, con valores de K mayores que 50 y un contenido
en acetato de vinilo en el copolímero de un 50 a un 85% en peso,
muestran propiedades de retardado claramente mejores que los
copolímeros de N-vinilpirrolidona/acetato de vinilo
conocidos hasta la fecha, a modo de ejemplo Kollidon® VA 64 (firma
BASF, con un contenido en acetato de vinilo de un 40% en peso).
Por lo tanto, son objeto de la invención también
preparados farmacéuticos y cosméticos sólidos, orales, que
contienen como matriz al menos un copolímero con un valor de K de 50
a 200 constituido por
- a) un 15 a un 50% en peso de N-vinilpirrolidona y
- b) un 85 a un 50% en peso de acetato de vinilo,
sumándose los datos de % en peso de los
componentes aislados para dar un
100%.
Son preferentes aquellos preparados farmacéuticos
y cosméticos sólidos, orales, que contienen como matriz al menos un
copolímero con un valor de K de 50 a 200 constituido por
- a) un 20 a un 40% en peso de N-vinilpirrolidona y
- b) un 80 a un 60% en peso de acetato de vinilo.
Son especialmente preferentes aquellos preparados
farmacéuticos y cosméticos sólidos, orales, que contienen como
matriz al menos un copolímero con un valor de K de 50 a 200
constituidos por
- a) un 25 a un 35% en peso de N-vinilpirrolidona y
- b) un 75 a un 65% en peso de acetato de vinilo.
Los preparados farmacéuticos y cosméticos
sólidos, orales según la invención están caracterizados porque
contienen el copolímero que sirve como matriz en una concentración
de un 0,5 a un 90% en peso, preferentemente un 20 a un 80% en peso,
de modo especialmente preferente de un 30 a un 80% en peso.
Se debe entender por preparados famacéuticos o
cosméticos sólidos, orales, comprimidos, granulados, píldoras,
pastillas, grageas, cápsulas, comprimidos o polvos.
Los preparados pueden obtenerse según métodos
conocidos en sí, entre otros mediante tableteado directo,
compactado en seco o granulado en húmedo, así como extrusión en
húmedo de los copolímeros según la invención con el producto activo
farmacéutico o cosmético. Un procedimiento preferente para la
obtención de preparados farmacéuticos y cosméticos sólidos es en
este caso el tableteado directo.
\newpage
Según la composición de los copolímeros según la
invención, se pueden obtener preparados farmacéuticos o cosméticos
en los cuales la liberación de productos activos se efectúa en un
intervalo de tiempo de 0,25 a 24 horas, preferentemente 0,5 a 20
horas, de modo especialmente preferente en el intervalo de 2 a 16
horas.
Como productos activos farmacéuticos cítense en
este caso medicamentos, a modo de ejemplo, del grupo de
benzodiazepinas, agentes antihipertensivos, vitaminas, citostáticos,
anestésicos, neurolépticos, antidepresivos, antibióticos,
antimicóticos, fungicidas, productos químicos terapéuticos,
urológicos, inhibidores de agregación de trombocitos, sulfonamidas,
espamolíticos, hormonas, inmunoglobulina, sueros, terapéuticos
tiroideos, psicofármacos, agentes contra el parkinson y otros
antihipercinéticos, agentes oftálmicos, preparados de neuropatía,
reguladores del metabolismo de calcio, relajantes musculares,
narcóticos, reductores de lípidos, agentes terapéuticos para el
hígado, agentes coronarios, cardiacos, inmunoterapéuticos, péptidos
reguladores y sus inhibidores, hipnóticos, sedantes, ginecológicos,
agentes antigota, fibrinolíticos, preparados enzimáticos y proteínas
de transporte, inhibidores enzimáticos, eméticos, agentes
circulatorios, diuréticos, diagnósticos, corticoides, colinérgicos,
terapéuticos biliares, antiasmáticos, broncolíticos, agentes de
bloqueo de beta receptores, antagonistas de calcio, inhibidores de
ACE, agentes antiarterioesclerosis, antiflojísticos,
anticoagulantes, antihipotónicos, antihipoglucémicos,
antihipertónicos, antifibrinolíticos, antiepilépticos, antieméticos,
antídotos, antidiabéticos, antiarrítmicos, antianémicos,
antialérgicos, antihelmínticos, analgésicos, analépticos,
antagonistas de aldosterona, agentes adelgazantes.
Cítense como productos activos cosméticos, entre
otros, vitaminas, substancias olorosas y aceites perfumados,
preferentemente vitaminas.
Naturalmente, en la formulación de los preparados
se pueden añadir también otras substancias auxiliares habituales
para la obtención de formas de presentación sólidas orales.
Estos pueden ser, entre otros:
cargas y agentes aglutinantes, como por ejemplo
lactosa, fosfato de calcio, celulosa y derivados de celulosa,
almidón y derivados de almidón, polivinilpirrolidona, alcohol
polivinílico, acetato de polivinilo parcialmente saponificado,
alcoholes sacáricos, azúcares, grasa, ceras;
agentes explosivos, como por ejemplo Kollidon® CL
(firma BASF), carboximetilalmidón de Na, carboximetilcelulosa de
Na;
agentes deslizantes y lubricantes, como por
ejemplo estearato de Mg, behenato de Ca, ácido esteárico, PEG;
agentes reguladores de fluidez, como por ejemplo
dióxido de silicio altamente disperso;
agentes filmógenos, como por ejemplo
poliacrilatos y polimetacrilatos (tipos Eudragit), copolímeros a
base de derivados de acrilato, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de
celulosa, y otros materiales de revestimiento resistentes a los
jugos gástricos;
agentes humectantes, como por ejemplo glicerina,
propilenglicol, sorbitol, manitol, polietilenglicoles, así como
plastificantes, colorantes, agentes
tensioactivos, sales, agentes auxiliares dispersantes.
En los siguientes ejemplos se explica más
detalladamente el empleo de los copolímeros según la invención.
Se mezclaron respectivamente 160 mg de polímeros
indicados en la tabla 1 con 160 mg de
propanolol-HCl, 3,4 mg de dióxido de silicio
altamente disperso y 1,6 mg de estearato de magnesio, y a
continuación se tabletearon directamente en forma faceteada con una
presión de 18 KN con moldes faceteados de 10 mm.
Se analizaron los comprimidos en una instalación
de liberación (Paddle-Apparatus USP XXIII) a 37ºC y
una velocidad de giro del agitador de 50 rpm, para verificar sus
propiedades de liberación. Se liberó el producto activo en 900 ml de
tampón fosfato pH 7,4 (USP XXIII).
| Composición | % en peso | Valor de K*) | Liberación después de x min [%] | |||
| 60 | 240 | 480 | 960 | |||
| Vinilpirrolidona/acetato de | 40/60 | 78,9 | 15 | 45 | 72 | 100 |
| vinilo**) | ||||||
| Vinilpirrolidona/acetato de | 40/60 | 63,3 | 15 | 34 | 55 | 90 |
| vinilo***) | ||||||
| Vinilpirrolidona/acetato de | 20/80 | 63,5 | 14 | 43 | 75 | 92 |
| vinilo | ||||||
| Vinilpirrolidona/acetato de | 30/70 | 80,0 | 16 | 36 | 51 | 78 |
| vinilo | ||||||
| Vinilpirrolidona/acetato de | 30/70 | 60,0 | 12 | 30 | 49 | 82 |
| vinilo | ||||||
| Vinilpirrolidona/acetato de | 40/60 | 74,4 | 19 | 53 | 85 | 100 |
| vinilo | ||||||
| Vinilpirrolidona/acetato de | 35/65 | 70,6 | 19 | 58 | 94 | 100 |
| vinilo | ||||||
| Ensayos comparativos | ||||||
| Vinilpirrolidona/acetato de | 60/40 | 42,0 | 81 | 100 | ||
| vinilo | ||||||
| Vinilpirrolidona/acetato de | 60/40 | 81,8 | 36 | 100 | ||
| vinilo | ||||||
| Vinilpirrolidona/acetato de | 60/40 | 66,1 | 31 | 100 | ||
| vinilo***) | ||||||
| Vinilpirrolidona/acetato de | 30/70 | 28,9 | 84 | 83 | 100 | |
| vinilo | ||||||
| *) \hskip0.5cm Se determinaron los valores de K en etanol a una concentración de polímero de un 1% en peso. | ||||||
| **) \hskip0.3cm Copolímeros reticulados [reticulante: diviniletilenurea (0,5% en peso)] | ||||||
| ***) \hskip0.1cm Copolímeros reticulados [reticulante: diviniletilenurea (1,0% en peso)]. |
Claims (9)
1. Empleo de copolímeros con un valor de K de 50
a 200, que contienen
- a) un 15 a un 50% en peso de N-vinilpirrolidona y
- b) un 85 a un 50% en peso de acetato de vinilo,
sumándose los datos de % en peso de los
componentes aislados para dar un 100%, como matriz para la
obtención de formas de presentación farmacéuticas y cosméticas
sólidas,
orales.
2. Empleo de copolímeros según la reivindicación
1, que contienen
empleo de copolímeros con un valor de K de 50 a
200, que
contienen
- a) un 25 a un 35% en peso de N-vinilpirrolidona y
- b) un 75 a un 65% en peso de acetato de vinilo.
3. Empleo de copolímeros según una de las
reivindicaciones 1 y 2, que contienen un 0 a un 30% en peso de
otros monómeros (copolimerizables a través de radicales, sumándose
los datos de % en peso de los componentes aislados a) a c) para dar
un 100%.
4. Empleo de copolímeros según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los copolímeros
están reticulados transversalmente.
5. Empleo de copolímeros según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se elaboran
mediante tableteado directo, compactado en seco o granulado en
húmedo, así como mediante extrusión en húmedo, con el producto
activo farmacéutico o cosmético.
6. Preparados farmacéuticos y cosméticos sólidos,
orales, que contienen como matriz al menos un copolímero, definido
según la reivindicación 1, constituido por
- a) un 15 a un 50% en peso de N-vinilpirrolidona y
- b) un 85 a un 50% en peso de acetato de vinilo,
sumándose los datos de % en peso de los
componentes aislados para dar un
100%.
7. Preparados farmacéuticos y cosméticos sólidos,
orales, según la reivindicación 6, que contienen como matriz al
menos un copolímero, definido según la reivindicación 2,
constituido por
- a) un 25 a un 35% en peso de N-vinilpirrolidona y
- b) un 75 a un 65% en peso de acetato de vinilo,
sumándose los datos de % en peso de los
componentes aislados para dar un
100%.
8. Preparados farmacéuticos y cosméticos sólidos,
orales, según una de las reivindicaciones 6 y 7, que contienen el
copolímero que sirve como matriz en una concentración de un 0,5 a
un 90% en peso.
9. Preparados farmacéuticos y cosméticos sólidos,
orales, según una de las reivindicaciones 6 y 8, a partir de los
cuales se liberan los productos activos en un intervalo de tiempo
de 0,25 a 24 horas.
Applications Claiming Priority (2)
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Families Citing this family (4)
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