ES2212633T3 - Empleo de polimeros hidrosolubles o dispersables en agua, que contienen polieter como agente de recubrimiento, aglutinante y/o producto auxiliar formador de pelicula en formas de presentacion farmaceuticas. - Google Patents
Empleo de polimeros hidrosolubles o dispersables en agua, que contienen polieter como agente de recubrimiento, aglutinante y/o producto auxiliar formador de pelicula en formas de presentacion farmaceuticas.Info
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Abstract
Empleo de polímeros de injerto hidrosolubles o bien dispersables en agua, que se obtienen mediante polimerización de: a) al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 24 átomos de carbono, en presencia de b) poliéteres de la fórmula general I, en la cual tienen las variables independientemente entre sí los siguientes significados: R1hidrógeno, alquilo con 1 a 2 4 átomos de carbono, R9- C(O=)-, R9-NH-C(=O)- y resto polialcohol; R8 hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de carbono R9- C(O=)-, R9-NH-C(=O)-; R2 hasta R7 R9 alquilo con 1 a 24 átomos de carbono; R10 hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de carbono, R9-C(=O)-; A B -(CH2)t-, arileno, en caso dado substituido; n1 hasta 8; s 0 hasta 500; t1 hasta 12; u1 hasta 5000; v0 hasta 5000; w0 hasta 5000; x1 hasta 5000; y 0 hasta 5000; z0 hasta 5000, caracterizado porque el peso molecular del poliéter se sitúa en el intervalo de 300 hasta 100000, como agente de recubrimiento, aglutinante y/o producto auxiliar de formaciónde película en formas de presentación farmacéuticas.
Description
Empleo de polímeros hidrosolubles o dispersables
en agua, que contienen un poliéter como agente de recubrimiento,
aglutinante y/o producto auxiliar formador de película en formas de
presentación farmacéuticas.
La invención se refiere al empleo de polímeros de
injerto, que contienen poliéteres hidrosolubles o dispersables en
agua como agentes de recubrimiento, aglutinantes y/o productos
auxiliares formadores de película en formas de presentación
farmacéuticas.
Las formas de presentación farmacéuticas sólidas
como tabletas, cápsulas, pellets, granulados, cristales, etc.., se
recubren por muy diversas razones, es decir, se presentan con
recubrimiento de película. así puede enmascararse, por ejemplo, un
olor o un sabor malo así como mejorarse la ingestión. La estabilidad
del producto activo puede aumentarse mediante el recubrimiento, de
tal manera que llegue la menor cantidad de vapor de agua y oxígeno
al interior de la tableta. Las formas de presentación se ven mejor y
pueden distinguirse mejor mediante la incorporación de colorantes.
Pueden ajustarse además particularmente la velocidad de liberación
del producto activo por el recubrimiento de película.
Generalmente se diferencian formas
Instant-Release y formas Retard- o bien
Slow-Release.
En las formas de Instant-Release
no tienen que influir la descomposición de la tableta y la
liberación de la substancia activa de la forma de presentación según
la posibilidad de la forma de representación del recubrimiento,
debiéndose disolver por el contrario el recubrimiento de película de
forma rápida en el jugo gástrico. Tiene que disponer además de
buenas propiedades de película. La resistencia a la tracción y la
dilatación de rotura tienen que ser elevadas, para que resista el
recubrimiento de película influencias mecánicas, como se producen en
la elaboración farmacéutica - particularmente en la confección - y
también durante el envío o del almacenaje.
Un producto frecuentemente empleado para el
recubrimiento de tabletas Instant-Release es
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). La hidroxipropilmetilcelulosa
muestra en solución acuosa a una concentración ascendente un aumento
de la viscosidad pronunciado. Un comportamiento similar muestra
también la hidroxipropilcelulosa (HPC).
Ya que la solución formadora de película tiene
que pulverizarse finamente en el recubrimiento de las tabletas y las
gotitas formadas humedecer y extenderse bien sobre la superficie de
las tabletas para que la viscosidad no traspase un límite deseado
(entre 150 y 250 mPas), que es dependiente del tipo de boquilla de
pulverización y del aparato. Por eso pueden emplearse en el caso de
HPMC tan solo concentraciones de formación de películas
relativamente
bajas.
bajas.
Como recomendación para la concentración de
Pharmacoat® 606 (firma Shin-etsu) se indican por la
literatura de un 5 hasta un 7% en peso (Pharmaceutical Coating
Technology, editado por Graham Cole, Taylor and Francis Ltd. 1995 y
hojas de marcas técnicas del fabricante). Estas concentraciones de
pulverización reducidas condicionan tiempos de elaboración
relativamente largos y con ello costes elevados.
Además muestra la hidroxipropilcelulosa otros
inconvenientes, entre otras cosas, en el comportamiento de
humectación, en la adhesión sobre la superficie de la tableta, en la
aptitud de aglutinación de pigmentos, en las propiedades mecánicas
de las películas, en la higroscopicidad así como en la permeabilidad
en presencia de vapor de agua y oxígeno, en la velocidad de
recubrimiento y en la diferencia del tiempo de descomposición entre
las tabletas de película y el núcleo.
La elasticidad reducida de la película, formada
por hidroxipropilcelulosa conducen a menudo al hecho que se agrieten
las tabletas de película en almacenaje en húmedo a lo largo del
hinchamiento del núcleo. El empleo de plastificantes no proporciona
ninguna mejora notable de estos problemas. Puede conducir varias
veces a películas pegajosas y mediante migración a retardos de las
propiedades de las tabletas.
Las formas de medicamentos orales con una
liberación del medicamento durante un intervalo de tiempo prolongado
con la finalidad del cambio del efecto del componente activo
(generalmente las formas del medicamento de retardo) obtienen una
creciente importancia. Con ella van ventajosamente unidas una mejor
colaboración del paciente por una frecuencia de toma, una reducción
de los efectos secundarios por reducción de puntas de plasma,
niveles en sangre más uniformes del medicamento así como la
evitación de irritaciones locales. Además de la formulación de
núcleos, que contienen medicamentos, que se recubrieron con una
película insoluble pero semipermeable o bien porosa, a través de la
cual se difunde el medicamento, puede alcanzarse el control mediante
el almacenaje del medicamento en matrices. Es posible además el
empleo de resinas intercambiadoras de iones y sistemas terapéuticos
(por ejemplo,
OROS).
OROS).
Particularmente el alojamiento del medicamento en
matrices de hidrocoloides ofrece las ventajas de una obtención
sencilla y más económica y una seguridad del medicamento elevada, ya
que no pueden producirse efectos de Dose Dumping. Los productos
auxiliares empleados en este caso, como hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC), hidroxipropilcelulosa, ácido algínico así como xantano
muestran inconvenientes en la aplicación. En este caso se citan:
propiedades de fluencias deficientes, que dificultan un tabletado
directo, una dependencia de la liberación del medicamento de la
osmolaridad (contenido de sal) y del valor de pH del medio de
liberación. Esto vale tanto para HPMC, como para
hidroxipropilcelulosa, xantano y alginatos. El empleo de xantano
conduce además a tabletas con una menor dureza, que resultan del
tabletado directo de alginatos en piezas prensadas con tan solo
propiedades retardantes reducidas (un máximo de 8 horas). Los
productos de hinchamiento naturales (por ejemplo alginatos) muestran
en su totalidad una fuerte variación de carga.
Se encontró sorprendentemente, que los polímeros
descritos a continuación no muestran estos inconvenientes para el
empleo en preparaciones farmacéuticas orales como matriz para la
liberación de producto activo.
Los aglutinantes se emplean en formas de
presentación farmacéuticas, para el aumento de la elaborabilidad y
de la solidez mecánica. Los mismos se emplean habitualmente en
tabletas, granulados y pellets y conducen a una fluencia mejorada,
una mayor resistencia a la rotura y una friabilidad reducida.
Los aglutinantes actualmente empleados como
maltodextrina o polivinilpirrolidonas conducen a menudo a
resistencias a la rotura y friabilidades insatisfactorias. Otros
aglutinantes, como engrudo de almidón e hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC) pueden emplearse por su viscosidad elevada tan solo en
concentraciones bajas.
Se emplean además productos auxiliares formadores
de películas en soluciones y esprais, que se aplican de forma
sistemática sobre la piel o sobre la mucosa o se aplican al cuerpo
de forma sistemática. Los ejemplos para ello son preparaciones para
el tratamiento de lesiones, vendajes de esprais pero también
preparaciones para la aplicación sobre la piel intacta o bien mucosa
intacta. En este caso se protege la piel mediante una película y los
productos activos pueden penetrar en o bien a través de la piel.
En el caso de sistemas terapéuticos transdermales
y en el caso de superficies lesionadas se necesita al igual que en
las formas de presentación anteriormente citadas una flexibilidad
elevada, que no muestran los productos actualmente puestos a
disposición. El empleo de posibles plastificantes para lograr la
flexibilidad necesaria no es deseable por bases toxicológicas y
farmacológicas.
El objeto de la presente invención consistía en
la puesta a disposición de polímeros hidrosolubles o dispersables en
agua como agentes de recubrimiento, aglutinantes y/o productos
auxiliares formadores de película en formas de presentación
farmacéuticas, que no muestran los inconvenientes anteriormente
citados.
La tarea se resolvió según la invención mediante
el empleo de polímeros de injerto, particularmente de aquellos
polímeros, que son hidrosolubles o dispersables en agua y que son
obtenibles mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 24 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general I,
en la cual tienen las variables
independientemente entre sí los siguientes
significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(O=)-,
R^{9}-NH-C(=O)-, un resto
polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono R^{9}-C(O=)-,
R^{9}-NH-C(=O)-;
R^{2} hasta R^{7}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}-CH(CH_{3})-,
R^{9} alquilo con 1 a 24 átomos de carbono;
R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(=O)-;
A
-C(=O)-O-,
-C(=O)-B-C(=O)-O-,
-C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O-;
B -(CH_{2})_{t}-, arileno, en caso
dado substituido;
n 1 hasta 8;
s 0 hasta 500;
t 1 hasta 12;
u 1 hasta 5000;
v 0 hasta 5000;
w 0 hasta 5000;
x 1 hasta 5000;
y 0 hasta 5000;
z 0 hasta 5000, caracterizado porque el peso
molecular de los poliéteres se sitúa en el intervalo de 300 hasta
100000,
como agente de recubrimiento, aglutinante y/o
producto auxiliar de formación de película en formas de presentación
farmacéuticas.
Se conocen ya los polímeros de injerto, que
contienen óxido de polialquileno, entre otras cosas, como agentes
auxiliares en preparaciones farmacéuticas.
Así describe la
DE-A-23 63 853 el empleo de
copolímeros de injerto parcialmente saponificados de acetato de
vinilo sobre propilenglicol para la obtención de formas
autoportantes o cápsulas para medicamentos. Estas cápsulas obtenidas
a partir de polímeros de injerto tienen que emplearse como
alternativa a las cápsulas de gelatina rígida conocidas, como se
describen, por ejemplo, en "Pharmazie" de nuestro tiempo,
23(4), 226-229 (1994). Para el empleo de los
polímeros de injerto como agentes de recubrimiento o bien
aglutinantes para las formas de presentación farmacéuticas no se
encuentran referencias en esta publicación.
Las DE 1 077 430, DE 1 094 457 y DE 1 081 229
describen procedimientos para la obtención de polímeros de injerto
de ésteres polivinílicos y su empleo como láminas de embalaje
hidrosolubles así como agentes auxiliares en la cosmética.
La DE 43 36 493 describe composiciones de resina
de polivinilalcohol, que contienen grupos oxialquilenos
hidrosolubles y su empleo, por ejemplo, como material de
embalaje.
La US 4,548,990 ofrece un compuesto carrier,
transmisor de productos activos con liberación controlada, que
comprende un copolímero reticulado e hinchable, que contiene de un
50 hasta un 99% en peso de monómeros insolubles en agua.
La US 4,224,427 describe un procedimiento para la
obtención de partículas polímeras esféricas uniformes para la
polimerización en suspensión de un 30 hasta un 95% de un monómero
monoolefínico hidrosoluble, de un 0 hasta un 70% de un monómero
insoluble en agua y de un 5 hasta un 70% en peso de un macromonómero
reticulante. Los polímeros solicitados son hidrogeles hinchables e
insolubles en agua.
La US 4,873,086 ofrece un procedimiento para la
obtención de un compuesto con liberación controlada. En este
procedimiento se emplean para la obtención de los polímeros
macromonómeros, que contienen grupos poliéteres reticulantes. Los
polímeros son de igual modo hidrogeles insolubles en agua e
hinchables con agua.
La EP 797 987 comprende una preparación, que se
obtiene mediante el granulado en húmedo de una suspensión acuosa y
que contiene un producto medicinal, un polímero y un
plastificante.
En los polímeros empleados según la invención se
tratan de los denominados polímeros de injerto, en los cuales se
emplean como base de injerto b) generalmente poliéteres de la
fórmula general I, escogidos del grupo, que consiste en óxidos de
polialquileno a base de óxido de etileno, óxido de propileno y óxido
de butileno así como poliglicerina. Según el tipo de los componentes
monómeros resultarán polímeros con las siguientes unidades
estructurales.
-(CH_{2})_{2}-O-,
-(CH_{2})_{3}-O-, -(CH_{2})_{4}-O-,
-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-,
En este caso puede tratarse bien de homopolímeros
como también de copolímeros, pudiendo distribuirse estadísticamente
los copolímeros o presentarse como denominados polímeros bloque.
Según el grado de injerto se entienden entre los
polímeros empleados según la invención bien polímeros de injerto
puros como también mezclas de los polímeros de injerto anteriormente
citados con poliéteres no injertados de la fórmula I y homo- o
copolímeros de los monómeros a) y, en caso dado, otros monómeros
c).
Los grupos hidroxilo primarios dispuestos en los
extremos de los poliéteres obtenidos a base de óxidos de alquileno o
glicerina así como además de los grupos de OH secundarios de
poliglicerina pueden presentarse bien en forma no protegida, como
también eterificarse o esterificarse con alcoholes de una longitud
de cadena de 1 a 24 átomos de carbono o bien con ácidos carboxílicos
de una longitud de cadena de 1 a 24 átomos de carbono.
Como restos alquilo para R^{1} y R^{8} hasta
R^{10} se citan cadenas alquileno con 1 a 24 átomos de carbono
ramificadas o no ramificadas, preferentemente metilo, etilo,
n-propilo, 1-metiletilo,
n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetilbutilo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
n-hexilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-petilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-primetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
n-heptilo, 2-etilhexilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-decilo, n-undecilo,
n-dodecilo, n-tridecilo,
n-tetradecilo, n-pentadecilo,
n-hexadecilo, n-heptadecilo,
n-octadecilo, n-nonadecilo o
n-eicosilo.
Como representantes de los restos alquilo
anteriormente citados se citan cadenas alquileno con 1 a 12 átomos
de carbono, particularmente preferente con 1 a 6 átomos de carbono,
ramificadas o no ramificadas.
El peso molecular de los poliéteres se sitúa en
el intervalo de menos de 500000 (según promedio en número),
preferentemente en el intervalo de 300 hasta 100000, particularmente
preferente en el intervalo de 500 hasta 20000 y muy particularmente
preferente en el intervalo de 800 hasta 15000.
De manera ventajosa se emplean homopolímeros del
óxido de etileno o copolímeros, con un porcentaje de óxido de
etileno de un 40 hasta un 99% en peso. Para los polímeros de óxido
de etileno empleados preferentemente a emplear asciende, existe, por
consiguiente, el porcentaje de óxido de etileno incorporado por
polimerización de un 40 hasta un 100% en mol. Como comonómeros para
estos copolímeros entran en consideración óxido de propileno, óxido
de butileno y/o óxido de isobutileno. Son adecuados, por ejemplo,
copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímeros de
óxido de etileno y óxido de butileno así como copolímeros de óxido
de etileno, óxido de propileno y al menos un óxidos de butileno. El
porcentaje de óxido de etileno de los copolímeros asciende
preferentemente a un 40 hasta un 99% en mol, el porcentaje de óxido
de propileno a un 1 hasta un 60% en mol y el porcentaje de óxido de
butileno en los copolímeros a un 1 hasta un 40% en mol. Además de
las cadenas lineales pueden emplearse también homo- o copolímeros
ramificados como base de injerto.
Los polímeros ramificados pueden obtenerse, de
forma que se adicione, por ejemplo, en los restos de polialcohol de
bajo peso molecular (=R^{1} en la fórmula general I, como, por
ejemplo, pentaeritrita, glicerina o de azucares o bien alcoholes de
azúcar, como sacarosa, D-sorbita y
D-manita) óxido de etileno y, en caso dado, todavía
óxido de propileno y/u óxidos de butileno o poliglicerina.
En este caso pueden formarse polímeros, en los
cuales al menos uno, preferentemente uno hasta ocho, particularmente
preferente uno hasta cinco de los grupos hidroxilo mencionados en
los polialcoholes puedan enlazarse en forma de un enlace de éter con
el siguiente resto poliéter P, según la fórmula I
n= 1 hasta
8.
Las unidades de óxido de alquileno pueden
repartirse estadísticamente en el polímero o presentarse en forma de
bloques.
Es también posible de emplear como base de
injerto poliésteres de óxidos de polialquileno y ácidos
dicarboxílicos con 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6
átomos de carbono o ácidos dicarboxílicos aromáticos, por ejemplo,
ácido oxálico, ácido succínico, ácido adípico o ácido tereftálico
con masas moleculares de 1500 hasta 25000, descritos en la
EP-A-0 743 962, como base de
injerto.
Es también posible de emplear policarbonatos
obtenidos mediante fosgenación de óxidos de polialquileno o también
poliuretanos de óxidos de polialquileno y diisocianatos alifáticos
con 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente con 1 a 6 átomos de
carbono o diisocianatos aromáticos, por ejemplo,
hexametilendiisocianato o fenilendiisocianato, como base de
injerto.
Los poliésteres, policarbonatos o poliuretanos
anteriormente citados pueden contener hasta 500, preferentemente
hasta 100 unidades de óxido de polialquileno, pudiendo consistir las
unidades de óxido de polialquileno bien en homopolímeros como
también en copolímeros de óxidos de alquileno diversos,
Preferentemente se emplean polímeros de injerto
hidrosolubles o dispersables en agua, que se caracterizan porque se
obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 24 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general I,
en la cual tienen las variables
independientemente entre sí los siguientes significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(O=)- y resto
polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono R^{9}-C(O=)-;
R^{2} hasta R^{4}
-(CH_{2})_{2},
-(CH_{2})_{3}, -(CH_{2})_{4},-CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{2}-CH_{3})-,
-CH_{2}-CHOR^{10}-CH_{2}-;
R^{9} alquilo con 1 a 24 átomos de carbono;
R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(=O)-;
n 1 hasta 8;
s 0;
u 1 hasta 5000;
v 0 hasta 5000, y
w 0 hasta 5000.
Particularmente preferente se emplean polímeros
de injerto, que se caracterizan porque son obtenibles mediante
polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 12 átomos de carbono, en presencia de
poliéteres de la fórmula general I con un peso
molecular medio de 300 hasta 100000 (según el promedio en número),
en la cual tienen las variables independientemente entre sí el
siguiente
significado:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 12 átomos de
carbono y resto polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 12 átomos de
carbono;
R^{2} hasta R^{4}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{2}-CH_{3})-,
-CH_{2}-CHOR^{10}-CH_{2}-;
R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 12 átomos de
carbono;
n 1 hasta 5;
s 0;
u 2 hasta 2000;
v 0 hasta 2000, y
w 0 hasta 2000.
Muy particularmente preferente se emplean
polímeros de injerto hidrosolubles o bien dispersables en agua, que
se caracterizan porque se obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 6 átomos de carbono, particularmente acetato de vinilo, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general I con un peso molecular medio de 500 hasta 20000 (según el promedio en número), en la cual tienen las variables independientemente entre sí el siguiente significado:
R^{1}, R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, particularmente hidrógeno;
R^{2} hasta R^{4}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-COHR^{10}-CH_{2}-, particularmente
-(CH_{2})_{2}-;
R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono;
n 1 ;
s 0;
u 5 hasta 500;
v 0 hasta 500, particularmente 0, y
w 0 hasta 500, particularmente 0.
Para la polimerización en presencia de los
poliéteres de la fórmula I se citan como componente a) los
siguientes monómeros copolimerizables:
ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos con 1 a
24 átomos de carbono saturados o insaturados, como, por ejemplo,
ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico,
ácido valérico, ácido isovalérico, ácido capróico, ácido caprílico,
ácido undecilénico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico,
ácido palmitoléico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido aráquico,
ácido behénico, ácido lignocerínico, ácido cerotínico así como ácido
melísico.
Preferentemente se emplean ésteres vinílicos de
los ácidos carboxílicos con 1 a 12 átomos de carbono anteriormente
citados, particularmente los ácidos carboxílicos con 1 a 6 átomos de
carbono.
Naturalmente pueden polimerizarse por injerto
también mezclas de los monómeros respectivos del grupo a).
Los monómeros hidrófobos pueden emplearse además
también con uno o varios comonómeros también hidrófobos, por
ejemplo, ésteres difícilmente saponificables de ácidos carboxílicos
insaturados y/o éteres alquílicos, debiéndose limitar el porcentaje
de estos monómeros a un máximo de un 30%. Son preferentes
porcentajes de un 1 hasta un 20%.
Como monómeros adicionales pueden emplearse para
la polimerización, entre otras cosas, al menos otro componente c),
escogido del grupo
C_{1}) ésteres alquílicos con 1 a 24 átomos de
carbono de ácidos carboxílicos monoetilénicamente insaturados con 3
a 8 átomos de carbono;
C_{2}) ésteres hidroxialquílicos con 1 a 24
átomos de carbono de ácidos carboxílicos monoetilénicamente
insaturados con 3 a 8 átomos de carbono;
C_{3}) éter alquilvinílico con 1 a 24 átomos de
carbono;
C_{4})
N-vinil-lactamas;
C_{5}) ácidos carboxílicos monoetilénicamente
insaturados con 3 a 8 átomos de carbono.
Como ácidos carboxílicos monoetilénicamente
insaturados con 3 a 8 átomos de carbono entran en consideración
ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, ácido fumárico,
ácido itacónico o ácido aconítico.
Como restos alquilo se citan cadenas alquilo con
1 a 24 átomos de carbono ramificadas o no ramificadas con 1 a 24
átomos de carbono, preferentemente metilo, etilo,
n-propilo, 1-metiletilo,
n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetilbutilo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
n-hexilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-petilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
n-heptilo, 2-etilhexilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-decilo, n-undecilo,
n-dodecilo, n-tridecilo,
n-tetradecilo, n-pentadecilo,
n-hexadecilo, n-heptadecilo,
n-octadecilo, n-nonadecilo o
n-eicosilo, así como sus derivados etoxilados.
Preferentemente se citan cadenas alquilo con 1 a
4 átomos de carbono ramificadas o no ramificadas, particularmente
metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo, n-butilo,
i-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo y sus derivados etoxilados.
Los monómeros particularmente preferentes
C_{1}-C_{3}) son (met)acrilato de metilo,
(met)acrilato de etilo, (met)acrilato de
hidroximetilo, (met)acrilato de
2-hidroxietilo, éteres metilvinílicos y éteres
etilvinílicos.
Los monómeros hidrófobos pueden emplearse también
en mezcla con uno o varios comonómeros hidrófilos. Pueden emplearse
ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente
insaturados, como ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico,
ácido fumárico, ácido itacónico, ácido aconítico, además también
N-vinil-lactamas, como
N-vinilpirrolidona, N-vinilimidazol
o N-vinilcaprolactama.
Los comonómeros hidrófilos preferentes son ácido
(met)acrílico y N-vinilpirrolidona.
Los valores K de los polímeros tienen que
situarse en el intervalo de 10 hasta 200, preferentemente de 15
hasta 150, particularmente preferente de 15 hasta 100 y muy
particularmente preferente en el intervalo de 20 hasta 80. El valor
k respectivamente deseado puede ajustarse de manera en sí conocida
mediante la composición de los productos empleados. Los valores K se
determinan según Fikentscher, Cellulosechemie, tomo 13, páginas 58
hasta 64 y 71 hasta 74 (1932) en N-metilpirrolidona
a 25ºC y concentraciones polímeras, que se sitúan según el intervalo
del valor k entre un 0,1 hasta un 5% en peso.
Para la obtención de los polímeros pueden
polimerizarse los monómeros de los componentes a) en presencia de
los poliéteres bien con ayuda de iniciadores formadores de radicales
como también con influencia de irradiación de gran energía, por lo
cual se entiende también la influencia de electrones de gran
energía.
La polimerización puede ser, por ejemplo, una
polimerización en solución, polimerización en substancia,
polimerización en emulsión, polimerización en emulsión invertida,
polimerización en suspensión, polimerización en suspensión invertida
o polimerización por precipitación, sin que se limiten los métodos
empleables para ello.
En el caso de la polimerización llevada a cabo
preferentemente en substancia puede procederse de manera tal que el
óxido de polialquileno se disuelva en al menos un monómero del grupo
a) y se termine la polimerización de la mezcla después de la adición
de un iniciador de polimerización. La polimerización de injerto
puede llevarse a cabo también de forma semicontinua, de tal manera,
que se dispone una parte, por ejemplo, un 10% de la mezcla a
polimerizar, constituida por óxido de polialquileno, al menos un
monómero del grupo a) e iniciador, se calienta la mezcla hasta la
temperatura de polimerización y después del inicio de la
polimerización se agrega el resto de la mezcla a polimerizar según
el proceso de la polimerización. Los polímeros de injerto pueden
obtenerse también de tal manera, que se disponen los óxidos de
polialquileno del grupo b) en un reactor, se calienta hasta la
temperatura de polimerización, se agrega al menos un monómero del
grupo a) y un iniciador de polimerización bien de una vez,
escalonadamente o preferentemente de forma continua y se
polimeriza.
La proporción cuantitativa de los poliéteres
empleados como base de injerto para dar los ésteres vinílicos
empleados se sitúa en el intervalo de 1:0,5 hasta 1:50,
preferentemente en el intervalo de 1:1,5 hasta 1:35, particularmente
preferente en el intervalo de 1:2 hasta 1:30.
Como iniciadores de polimerización sirven sobre
todo peróxidos orgánicos, como diacetilperóxido, dibenzoilperóxido,
succinilperóxido, di-terc.-butilperóxido,
terc.-butilperbenzoato, terc.-butilperpivalato,
terc.-butilpermaleinato, hidroperóxido de cumol,
diisopropilperoxidicarbamato,
bis-(o-toluil)-peróxido,
didecanoilperóxido, dioctanoilperóxido, peróxido de lauroilo,
terc.-butilperisobutirato, terc.-butilperacetato,
di-terc.-amilperóxido, hidroperóxido de butilo
terciario así como mezclas de los iniciadores citados, iniciadores
Redox e iniciadores azóicos.
Las cantidades empleadas de iniciador o bien
mezclas de iniciadores referidas al monómero empleado se sitúan
entre un 0,01 y un 10% en peso, preferentemente entre un 0,3 y un 5%
en peso.
La polimerización de injerto se lleva a cabo en
el intervalo de temperatura de 40 hasta 200ºC, preferentemente en el
intervalo de 50 hasta 140ºC y particularmente preferente en el
intervalo de 60 hasta 110ºC. Los mismos se llevan a cabo
habitualmente bajo presión atmosférica, pudiendo transcurrir, pero,
sin embargo, puede llevarse a cabo también bajo presión reducida o
aumentada, preferentemente entre 1 y 5 bar.
Si se desea puede llevarse a cabo la
polimerización de injerto anteriormente descrita también en un
disolvente. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, alcoholes,
como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, butanol secundario, butanol terciario,
n-hexanol y ciclohexanol así como glicoles, como
etilenglicol, propilenglicol y butilenglicol así como los éteres
metílicos o etílicos de los alcoholes bivalentes, dietilenglicol,
trietilenglicol, glicerina y dioxano. La polimerización de injerto
puede llevarse a cabo también en agua como disolvente. En este caso
se presenta primero una solución, que es más o menos bien soluble en
función de la cantidad de los monómeros agregados del componente a)
en agua. Para transferir los productos insolubles en agua, que se
llevan a cabo durante la polimerización en solución, puede
agregarse, por ejemplo, disolvente orgánico, como alcoholes
monovalentes con 1 a 3 átomos de carbono, acetona o
dimetilformamida. Puede procederse, sin embargo, también en la
polimerización de injerto en agua de manera que los polímeros de
injerto insolubles en agua se consigan mediante adición de
emulsionantes o coloides protectores habituales, por ejemplo,
polivinilalcohol, en una dispersión finamente dividida.
Como emulsionantes se emplean, por ejemplo,
tensioactivos iónicos o no iónicos, cuyo valor de HLB se sitúa en el
intervalo de 3 hasta 13. Para la definición del valor de HLB se
refiere en la publicación de W.C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem.,
tomo 5, 249 (1954).
La cantidad de tensioactivos, referido al
copolímero de injerto, asciende a un 0,1 hasta un 5% en peso. En el
empleo de agua como disolvente se obtienen soluciones o bien
dispersiones de los polímeros de injerto. En cuanto se obtengan las
soluciones o bien mezclas, constituidas por un disolvente orgánico y
agua, se emplearán por 100 partes en peso del polímero de injerto de
5 hasta 200, preferentemente de 10 hasta 100 partes en peso del
disolvente orgánico o de la mezcla de disolventes.
Para el aumento de la hidrofilización de los
polímeros empleados según la invención pueden saponificarse también
los grupos éteres después de la polimerización o bien saponificarse
en parte. La saponificación se lleva a cabo de manera en sí conocida
mediante adición de una base, preferentemente mediante adición de
una solución de hidróxido sódico o potásico metanólica a
temperaturas en el intervalo de 10 hasta 50ºC, preferentemente en el
intervalo de 15 hasta 30ºC. El grado de saponificación va en función
de la cantidad de la base empleada, de la temperatura de
saponificación y del tiempo de saponificación.
El grado se saponificación de los grupos de éter
polivinílico puede situarse bien en el intervalo de un 0 hasta un
100%. Preferentemente se sitúa en el intervalo de un 20 hasta un
100% en peso, particularmente preferente en el intervalo de un 40
hasta un 100%, particularmente de un 65 hasta un 100% y muy
particularmente preferente en el intervalo de un 80 hasta un
100%.
El contenido de producto sólido de las
dispersiones o bien soluciones polímeras acuosas obtenidas asciende
generalmente de un 10 hasta un 70% en peso, preferentemente de un 15
hasta un 65% en peso y particularmente preferente de un 20 hasta un
60% en peso.
Según el grado se saponificación y la
concentración se obtiene dispersiones o soluciones acuosas de los
polímeros empleados según la invención con una viscosidad menor que
1000 mPas, preferentemente con una viscosidad de 5 hasta 400 mPas,
particularmente preferente de 10 hasta 250 mPas a una concentración
de polimerización de un 20% en peso.
Las dispersiones o soluciones polímeras pueden
transferirse mediante procedimientos de secado diversos, como, por
ejemplo, secado por pulverización, Fluidized Spray Drying, secado
por cilindros o liofilización en forma de polvos. Por la ventajosa
viscosidad reducida de las soluciones polímeras o bien dispersiones
se emplea como procedimiento de secado preferentemente el secado por
pulverización. A partir del polvo seco de polímero así obtenido
puede obtenerse mediante redispersión en agua de nuevo una
dispersión o solución acuosa. La realización en forma de polvos
tiene la ventaja de una aptitud de almacenaje mejorada, de una
posibilidad del transporte más sencilla así como una tendencia menor
a la aparición de gérmenes.
Los polímeros, que contienen óxido de
polialquileno o bien poliglicerina hidrosolubles o bien dispersables
en agua según la invención sirven excelentemente como formadores de
película solubles en el jugo gástrico o dispersables en el jugo
gástrico, aglutinantes, productos auxiliares de humectación y/o
mejorantes de la solubilidad para formas de presentación
farmacéuticas.
Por la enorme flexibilidad y la baja viscosidad
no hacen falta generalmente ningún plastificante adicional.
El objeto de la presente invención son, por
consiguiente, también formas de presentación farmacéuticas, que
contienen al menos un polímero de injerto hidrosoluble o dispersable
en agua como agente de recubrimiento, aglutinante y/o agente
auxiliar formador de película, siendo obtenible el polímero de
injerto mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 24 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general I,
en la cual tienen las variables
independientemente entre sí los siguientes
significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(O=)-,
R^{9}-NH-C(=O)-, un resto
polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono R^{9}-C(O=)-,
R^{9}-NH-C(=O)-;
R^{2} hasta R^{7}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}CH(CH_{3})-,
-CH_{2}CH(CH_{2}-CH_{3})-,
-CH_{2}-CHOR^{10}-CH_{2}-;
R^{9} alquilo con 1 a 24 átomos de carbono;
R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(=O)-;
A
-C(=O)-O-,
-C(=O)-B-C(=O)-O-,
-C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O-;
B -(CH_{2})_{t}-, arileno, en caso
dado substituido;
n 1 hasta 8;
s 0 hasta 500;
t 1 hasta 12;
u 1 hasta 5000;
v 0 hasta 5000;
w 0 hasta 5000;
x 1 hasta 5000;
y 0 hasta 5000;
z 0 hasta 5000, caracterizado porque el peso
molecular de los poliéteres se sitúa en el intervalo de 300 hasta
100000.
Referente a una explicación más detallada de los
polímeros de injerto, incluso de las variables y de sus formas de
ejecución preferentes, se hace referencia a la descripción llevada a
cabo al comienzo.
Las formas de presentación, que contienen
aglutinante se tratan preferentemente, entre otras cosas, de
tabletas, de microtabletas, núcleos, granulados o pellets.
Pueden emplearse además los polímeros según la
invención para la obtención de soluciones y esprais, que forman,
aplicado sobre la piel o mucosa, una película. Condición para una
enorme dilatabilidad y adherencia es la adherencia de las películas
sobres la piel o mucosa. La frecuencia de aplicación puede reducirse
así y el confort de llevarla es aumentado. Los ejemplos para ello
son vendajes de pulverizado para lesiones, esprais desinfectantes,
soluciones con micostática, esprais o soluciones bucales con
antibióticos, etc... Por la flexibilidad es también de ventaja el
empleo en sistemas terapéuticos transdermales.
Los polímeros de injerto empleados según la
invención humectan ligeramente superficies lipófilas y muestran
propiedades sorprendentes de coloides protectores. De incorporar en
la elaboración en suspensiones y emulsiones se alojaran en las
partículas de la fase dispersa y se estabilizará la misma. Las
mismas pueden emplearse, por consiguiente, como agente auxiliar de
humectación y estabilizante en sistemas dispersos.
Por el efecto recíproco con medicamentos
difícilmente hidrosolubles mejoran los mismos su solubilidad y
velocidad de solución, por lo cual se mejoran la readsorbilidad y la
biodisponibilidad de los medicamentos. Este efecto ventajoso se
muestra, por ejemplo, en formas de presentación, en las cuales se
presenta el producto activo como no disuelto, como, por ejemplo,
tabletas, granulados, suspensiones, etc.
Los polímeros empleados según la invención pueden
elaborarse, en caso dado, también en combinación con otros productos
auxiliares conjuntamente con productos activos para dar fusiones de
substancias activas polímeras, que se extrusionan y calandran para
dar medicamentos o dividirse después de la extrusión para dar
granulados o polvos y elaborarse solo a continuación en formas de
medicamentos, por ejemplo, prensarse para dar tabletas. En este caso
se incorporan a los polímeros de injerto las propiedades ya antes
indicadas en las formas de presentación.
En formas diversas de presentación farmacéuticas
pueden solventar sorprendentemente los polímeros según la invención
las siguiente funciones:
producto auxiliar de dispersión, producto
auxiliar de dispersión, humectante, solubilizante para medicamentos
difícilmente solubles, emulsionante, inhibidor a la cristalización,
producto auxiliar anticaking, coloide protector, bioadhesivo para
la permanencia e intensificación del contacto con la mucosa,
producto auxiliar de extensión, regulador de la viscosidad, agente
auxiliar para la obtención de soluciones sólidas con medicamentos,
agente auxiliar para el ajuste de la liberación de la substancia
activa en formulaciones retard.
Los polímeros según la invención no o solo poco
solubles en agua, pero dispersables en agua pueden emplearse también
como polímeros retardantes así como adhesivos para emplastes de
productos activos.
En el empleo para la obtención de supositorios y
globulina vaginal garantizan los polímeros por un lado la
flexibilidad de la forma de presentación y por otro lado fomentan la
descomposición y la solución de la substancia activa y dotan la
mucosa con una película, que contiene substancia activa, que
refuerza la reabsorción.
Como enseña la tabla 1, muestran las soluciones
acuosas de los polímeros saponificados o bien parcialmente
saponificados según la invención una viscosidad claramente menor que
las soluciones correspondientes de hidroxipropilmetilcelulosa.
Por consiguiente, pueden emplearse en los
recubrimientos de tabletas con las dispersiones polímeras también
como en las aplicaciones de aglutinante, preparaciones polímeras
concentradas, por lo cual puede configurarse el procedimiento
esencialmente más favorable en costes y económico en tiempo.
La solución o bien redispersión de los polímeros
pulverulentos o en forma de granulados para dar dispersiones o bien
soluciones acuosas, se lleva a cabo esencialmente más rápido que en
otras formaciones de películas o aglutinantes, ya que los polímeros
según la invención se humectan bien por el agua, mostrando pocos
grumos y una velocidad de solución muy elevada.
Las tabletas solubles en el jugo gástrico, que se
recubrieron con los polímeros saponificados o bien parcialmente
saponificados según la invención, muestran frente al núcleo tan solo
un tiempo de descomposición prolongado, es decir, el recubrimiento
de película se disuelve muy rápido en jugos gástricos
sintéticos.
En el caso de hidroxipropilmetilcelulosa, tipo
Pharmacoat 606 como material de recubrimiento se prolonga claramente
la descomposición (véase ejemplos 7 y 8 con los respectivos ejemplos
comparativos). Además se aumenta mucho más fuerte mediante el empleo
según la invención de polímeros la resistencia mecánica de las
tabletas en comparación con hidroxipropilmetilcelulosa.
Las tabletas se hinchan diferentemente fuerte en
función de los productos auxiliares y de las substancias activas
empleadas, del tiempo de permanencia y de las condiciones de
almacenaje, como la temperatura y la humedad. Un recubrimiento de
película rígido soporta grietas en el hinchamiento del núcleo. Por
esta razón es la elasticidad de las formaciones de película de una
magnitud importante. Los polímeros de injerto poseen una
flexibilidad y elasticidad muy pronunciada. De este modo puede
ascender la dilatación de rotura hasta un 300%. Una formación de
grietas no puede esperarse tan solo en el hinchamiento del
núcleo.
Los polímeros de injerto pueden aplicarse en
forma pura o, sin embargo, conjuntamente con los agentes auxiliares
habituales en el núcleo, que contiene substancias activas. Los
agentes auxiliares habituales son, por ejemplo, pigmentos colorantes
para la coloración, pigmentos blancos, como dióxido de titanio, para
el aumento de la fuerza cubriente, talco y dióxido de silicio como
agente antiadherente, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol,
triacetina, trietilcitrato como plastificantes y productos
tensioactivos diversos, como lauroilsulfato sódico, Polysorbat 80,
Pluronics y Cremophores, para la mejora del comportamiento de
humectación. Los productos ejemplarmente citados no reflejan ninguna
limitación. Pueden emplearse todos los aditivos adecuados y
conocidos para recubrimientos de película solubles en el jugo
gástrico.
También es posible de combinar los polímeros
empleados según la invención con otros formadores de película o bien
polímeros en la proporción 1:9 hasta 9:1.
Para este caso pueden emplearse, por ejemplo, los
siguientes polímeros:
polivinilpirrolidona, copolímeros de
polivinilpirrolidona, derivados de celulosa hidrosolubles, como
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, copolímeros de acrilato y metacrilato,
polivinilalcoholes, polietilenglicoles y polímeros bloque de óxido
de polietileno-óxido de
polipropileno.
Como procedimientos de recubrimiento pueden
aplicarse los procedimientos habituales, como el cubrimiento en la
capa remolinada o en el recubrimiento de tambor horizontal, el
procedimiento de cuchillas por inmersión y el procedimiento de
recubrimiento en la cuba. Además de la aplicación sobre tabletas
pueden emplearse los polímeros según la invención también para el
recubrimiento de otras preparaciones farmacéuticas, como granulados,
pellets, cristales o cápsulas. Los nuevos agentes de recubrimiento
se aplican, habitualmente con un espesor de 5 hasta 200 \mum,
preferentemente de 10 hasta 100 \mum.
En el empleo como aglutinantes se diferencia
según el procedimiento de elaboración entre aglutinantes en mojado o
aglutinantes en seco. Entre otras cosas se emplean en el tabletado
directo y en la granulación en seco o bien compactación. En este
caso se mezcla el aglutinante con la substancia activa y, en caso
dado, otros agentes auxiliares, y a continuación tabletea
directamente o granula o bien compacta.
En comparación con esto se humecta en la
granulación en húmedo la mezcla de producto
auxiliar-substancia activa con una solución del
aglutinante en agua o con un disolvente orgánico, se pasa a la masa
húmeda por un tamiz y a continuación se seca. El humectado y el
secado pueden transcurrir, en este caso, también en paralelo, como,
por ejemplo, en la granulación en lecho remolinado.
Para una elaboración óptima tendrá que ser el
aglutinante en solución de baja viscosidad, para que las soluciones
viscosas conduzcan a granulados inhomogéneos.
Un aglutinante tiene que conducir a granulados o
bien tabletas estables a la abrasión, duras y homogéneas.
Particularmente en el caso de tabletas adquiere gran importancia la
resistencia a la rotura, ya que pueden prensarse malamente muchas
substancias activas, y con ello resultar tabletas con una
estabilidad mecánica insuficiente.
Además no tiene que influirse notablemente de
forma inconveniente la descomposición de las formas de medicamentos
así como la velocidad de liberación de las substancias activas por
el aglutinante.
Los aglutinantes más corrientes son, por ejemplo,
polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de
vinilo-vinilpirrolidona, gelatinas, engrudo de
almidón, maltodextrinas, derivados de celulosa hidroxialquiladas o
bien carboxialquiladas, como hidroxipropilmetilcelulosa,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica así como tipos de goma
naturales, como, por ejemplo, goma arábiga, pectina o alginato.
Un gran número de estos aglutinantes muestran en
solución una viscosidad elevada y son malamente elaborables. Por la
viscosidad elevada se humectan las partículas de polvo a granular y
enlazan de forma inhomogénea, de manera que resulte de ello una
resistencia al granulado reducida y una distribución de tamaños de
grano desfavorable.
Muchos aglutinantes son además higroscópicos y se
hinchan en la absorción del agua. Por ello pueden alterarse las
propiedades del granulado y del tableteado de forma dramática.
Sorprendentemente se encontró ahora, que los
polímeros según la invención disponen de efectos excelentes de
aglutinantes y no influyen de manera mencionablemente además en
intervalos de concentraciones de un 0,5 hasta un 20% en peso,
preferentemente de un 1 hasta un 10% en peso de la cantidad total de
la formulación a la descomposición. Por su buen comportamiento de
humectación de los polímeros de injerto puede mejorarse además la
liberación de las substancias activas malamente solubles.
Con los polímeros de injerto como aglutinantes
resultan granulados o bien tabletas sorprendentemente estables de
forma mecánica y también estables a tiempos de almacenaje
prolongados.
El objeto de la invención son también polímeros
de injerto hidrosolubles o bien dispersables en agua, que se
obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 24 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general I,
en la cual tienen las variables
independientemente entre sí los siguientes
significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(O=)-, un resto
polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono R^{9}-C(O=)-;
R^{2} hasta R^{7}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{2}-CH_{3})-,
-CH_{2}-CHOR^{10}-CH_{2}-;
R^{9} alquilo con 1 a 24 átomos de carbono;
R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(=O)-;
A
-C(=O)-O-,
-C(=O)-B-C(=O)-O-,
B -(CH_{2})_{t}-, arileno, en caso
dado substituido;
n 1 hasta 8;
s 0 hasta 500;
t 1 hasta 12;
u 1 hasta 5000;
v 0 hasta 5000;
w 0 hasta 5000;
x 1 hasta 5000;
y 0 hasta 5000;
z 0 hasta 5000,
caracterizados porque el peso molecular de los
poliéteres se sitúa en el intervalo de 300 hasta
100000.
El objeto de la invención son además polímeros de
injerto hidrosolubles o bien dispersables en agua, que se obtienen
mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 24 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general Ia,
en la cual tienen las variables
independientemente entre sí los siguientes
significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(O=)- y resto
polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono R^{9}-C(O=)-;
R^{2} hasta R^{4}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{2}-CH_{3})-;
R^{9} alquilo con 1 a 24 átomos de carbono;
n 1 hasta 8;
u 1 hasta 5000;
v 0 hasta 5000;
w 0 hasta 5000;
junto con
c) al menos un monómero, escogido del grupo
- c_{1})
- ésteres alquílicos con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamante insaturados;
- c_{2})
- ésteres hidroxialquílicos con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos monoetilénicamente insaturados con 3 a 8 átomos de carbono;
- c_{3})
- éteres alquilvinílicos con 1 a 24 átomos de carbono;
- c_{4})
- N-vinil-lactamas; y
- c_{5})
- ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente insaturados.
Preferentes son polímeros de injerto, que son
obtenibles mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos dicarboxílicos alifáticos con 1 a 12 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general Ia, en los cuales tienen las variables independientemente entre sí el siguiente significado:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 12 átomos de
carbono, restos polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 12 átomos de
carbono;
R^{2} hasta R^{4}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, (CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{2}-CH_{3})-;
n 1 hasta
5;
u 2 hasta 2000;
v 0 hasta 2000;
w 0 hasta 2000;
junto con
c) al menos un monómero, escogido del grupo
- c_{1})
- ésteres alquílicos con 1 a 12 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamante insaturados;
- c_{2})
- ésteres hidroxialquílicos con 1 a 12 átomos de carbono de ácidos carboxílicos monoetilénicamente insaturados con 3 a 8 átomos de carbono;
- c_{3})
- éteres alquilvinílicos con 1 a 12 átomos de carbono;
- c_{4})
- N-vinil-lactamas; y
- c_{5})
- ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente insaturados.
Muy particularmente preferentes son polímeros de
injerto, que se obtienen mediante injertado de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos dicarboxílicos alifáticos con 1 a 6 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general Ia, en la cual tienen las variables independientemente entre sí el siguiente significado:
R^{1} y R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono;
R^{2} hasta R^{4}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}CH(CH_{2}-CH_{3})-;
n
1;
u 2 hasta 500;
v 0 hasta 500;
w 0 hasta 500;
junto con
- c)
- al menos un monómero, escogido del grupo
- c_{1})
- ésteres alquílicos con 1 a 6 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamante insaturados;
- c_{4})
- N-vinilpirrolidona, N-vinilimidazol, N-vinilcaprolactama; y
- c_{5})
- ácido (met)acrílico.
El objeto de la invención son igualmente
polímeros de injerto hidrosolubles o bien dispersables en agua, que
se obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 24 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliglicerina de la fórmula general Ib,
en la cual tienen las variables
independientemente entre sí los siguientes
significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(O=)- y resto
polialcohol;
R^{8} y R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 24
átomos de carbono R^{9}-C(O=)-;
R^{9} alquilo con 1 a 24 átomos de carbono;
n 1 hasta 8;
u 1 hasta 2000.
Preferentes son polímeros de injerto, que se
obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 12 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliglicerina de la fórmula general Ib, en la cual tienen las variables independientemente entre sí los siguientes significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 12 átomos de
carbono, un resto polialcohol;
R^{8} y R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 12
átomos de carbono;
n 1 hasta 5;
u 1 hasta 500.
Preferentes son polímeros de injerto, que se
obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 6 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliglicerina de la fórmula general Ib, en la cual tienen las variables independientemente entre sí los siguientes significados:
R^{1}, R^{8} y R^{10} hidrógeno, alquilo
con 1 a 6 átomos de carbono;
n 1; y
u 1 hasta 100.
Además de las poliglicerinas lineales de la
fórmula general II pueden emplearse también poliglicerinas
ramificadas y/o cíclicas como base de injerto.
Los polímeros de injerto a base de poliglicerina
se caracterizan porque pueden emplearse para el injertado
adicionalmente a los ésteres vinílicos al menos otro monómeros c),
escogido entre el grupo
- c_{1})
- ésteres alquílicos con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamante insaturados;
- c_{2})
- ésteres hidroxialquílicos con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono;
- c_{3})
- éteres alquilvinílicos con 1 a 24 átomos de carbono;
- c_{4})
- N-vinil-lactamas; y
- c_{5})
- ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente insaturados.
Los monómeros c) preferentes son ésteres
alquílicos con 1 a 6 átomos de carbono de ácidos carboxílicos
monoalquilénicamente insaturados con 3 a 8 átomos de carbono,
N-vinilpirrolidona, N-vinilimidazol,
N-vinilcaprolactama y ácido
(met)acrílico.
En referencia a una explicación más detallada de
los polímeros de injerto a base de los poliéteres de la fórmula Ia
así como a base de poliglicerina de la fórmula Ib, incluyendo de las
formas de ejecución preferentes, se refiere la descripción ya
llevada a cabo al comienzo.
En los siguientes ejemplos se explicará con más
detalle la obtención y el empleo de los polímeros de injerto según
la invención, sin que se limite la invención, sin embargo, a los
ejemplos de ejecución.
En un recipiente de polimerización se dispusieron
72 g de polietilenglicol (peso molecular medio 6000, Pluriol® E
6000) y se calentaron agitando y bajo corriente de nitrógeno ligera
a 80ºC. Se agregaron gota a gota agitando con mantenimiento de los
80ºC una alimentación de 410 g de acetato de vinilo en 3 horas y
simultáneamente una otra adición de una solución de 1,4 g de
butilperpivalato terciario en 30 g de metanol igualmente en 3 horas.
Después de la adición al completo se agitó todavía durante 2 horas a
80ºC. Después del enfriamiento se disolvió el polímero en 450 ml de
metanol. Para la saponificación se agregaron a 30ºC 50 ml de una
solución de hidróxido sódico metanólica al 10%. Después de
aproximadamente 40 minutos se interrumpió la reacción mediante
adición de 750 ml de ácido acético al 1%. Para la eliminación del
metanol se destiló por vapor de agua la solución. Después del
liofilizado posterior de la solución clara se obtuvo un polvo
blanco. Una solución acuosa al 20% de los polímeros obtenidos mostró
una viscosidad de 124 mPas. El valor de K se sitúo en 54, la
dilatación de rotura ascendió a un 74%.
En un recipiente de polimerización se dispusieron
30 g de polietilenglicol (peso molecular medio 6000, Pluriol® E
6000) y calentaron agitando y con corriente de nitrógeno ligera a
80ºC. Se agregaron gota a gota agitando con mantenimiento de los
80ºC una alimentación simultánea de 570 g de acetato de vinilo y una
solución de 2 g de butilperpivalato terciario en 45 g de metanol
igualmente en el transcurso de 3 horas. Después de la adición al
completo se agitó todavía durante 2 horas a 80ºC. Después del
enfriado se disolvió el polímero en 550 ml de metanol. Para la
saponificación se agregaron a 30ºC 65 ml de una solución de
hidróxido sódico metanólica al 10%. Después de aproximadamente 40
minutos se interrumpió la reacción mediante adición de 500 ml de
ácido acético al 1%. Para la eliminación del metanol se destiló
mediante vapor de agua la solución. Después del liofilizado
posterior de la solución clara se obtuvo un polvo blanco. Una
solución acuosa al 20% del polímero obtenido mostró una viscosidad
de 46 mPas. El valor de K se sitúo en 73, la dilatación de rotura
ascendió a un 171%.
En un recipiente de polimerización se dispusieron
100 g de polietilenglicol (peso molecular medio 9000) y se
calentaron agitando y bajo corriente de nitrógeno ligera a 80ºC. Se
agregaron gota a gota agitando con mantenimiento de los 80ºC una
alimentación simultánea de 300 g de acetato de vinilo y una solución
de 1,5 g de butilperpivalato terciario en 30 ml de metanol en el
transcurso de 3 horas. Después de la adición al completo se
polimerizó todavía adicionalmente durante 2 horas a 80ºC. Después
del enfriado se disolvió el polímero en 400 ml de metanol. Para la
saponificación se agregaron a 30ºC 40 ml de una solución de
hidróxido sódico metanólica al 10%. Después de aproximadamente 40
minutos se interrumpió la reacción mediante adición de 550 ml de
ácido acético al 1%. Para la eliminación del metanol se destiló
mediante vapor de agua la solución. Después del liofilizado
posterior de la solución clara se obtuvo un polvo blanco. Una
solución acuosa al 20% del polímero obtenido mostró una viscosidad
de 199 mPas. El valor de K se sitúo en 58, la dilatación de rotura
ascendió a un 225%.
En un recipiente de polimerización se dispusieron
60 g de poliglicerina (peso molecular medio 2200) y se calentaron
agitando y bajo corriente de nitrógeno ligera a 80ºC. Se agregaron
gota a gota agitando con mantenimiento de los 80ºC una alimentación
simultánea de 340 g de acetato de vinilo y una solución de 1,2 g de
butilperpivalato terciario en 30 ml de metanol en el transcurso de 3
horas. Después de la adición al completo se polimerizó todavía
adicionalmente durante 2 horas a 80ºC. Después del enfriado se
disolvió el polímero en 400 ml de metanol. Para la saponificación se
agregaron a 30ºC 40 ml de una solución de hidróxido sódico
metanólica al 10%. Después de aproximadamente 40 minutos se
interrumpió la reacción mediante adición de 640 ml de ácido acético
al 1%. Para la eliminación del metanol se destiló por vapor de agua
la solución. Después del liofilizado posterior de la solución clara
se obtuvo un polvo blanco. Una solución acuosa al 20% del polímero
obtenido mostró una viscosidad de 199 mPas. El valor de K se sitúo
en 66, la dilatación de rotura ascendió a un 313%.
En un recipiente de polimerización se dispusieron
60 g de copolímero bloque de
polietilenglicol-polipropilenglicol (peso molecular
medio aproximado 8000) y se calentaron agitando y bajo corriente de
nitrógeno ligera a 80ºC. Se agregaron gota a gota agitando con
mantenimiento de los 80ºC una alimentación simultánea de 340 g de
acetato de vinilo y una solución de 1,2 g de butilperpivalato
terciario en 30 ml de metanol en 3 horas. Después de la adición al
completo se polimerizó adicionalmente todavía durante 3 horas a
80ºC. Después del enfriado se disolvió el polímero en 400 ml de
metanol. Para la saponificación se agregaron a 30ºC 40 ml de una
solución de hidróxido sódico metanólica al 10%. Después de
aproximadamente 40 minutos se interrumpió la reacción mediante
adición de 650 ml de ácido acético al 1%. Para la eliminación del
metanol se destiló mediante vapor de agua la solución. Después del
liofilizado posterior de la solución clara se obtuvo un polvo
blanco. Una solución acuosa al 20% del polímeroobtenido mostró una
viscosidad de 145 mPas. El valor de K ascendió a 45, la dilatación
de rotura se situó en un 225%.
En un recipiente de polimerización se dispusieron
60 g de polietilenglicol (peso molecular medio aproximado 6000) y se
calentaron agitando y bajo corriente de nitrógeno ligera a 80ºC. Se
agregaron gota a gota agitando con mantenimiento de los 80ºC una
alimentación simultánea de 332 g de acetato de vinilo y 8 g de
metacrilato de metilo en el transcurso de 3 horas y al mismo tiempo
una otra alimentación de una solución de 1,2 g de butilperpivalato
terciario en 30 g de metanol igualmente en 3 horas. Después de la
adición al completo se polimerizó todavía durante 2 horas a 80ºC.
Después del enfriado se disolvió el polímero en 400 ml de metanol.
Para la saponificación se agregaron a 30ºC 40 ml de una solución de
hidróxido sódico metanólica al 10%. Después de aproximadamente 40
minutos se interrumpió la reacción mediante adición de 600 ml de
ácido acético al 1%. Para la eliminación del metanol se destiló por
vapor de agua la solución. Después del liofilizado posterior de la
solución clara se obtuvo un polvo blanco. Una solución acuosa al 20%
del polímero obtenido mostró una viscosidad de 144 mPas. El valor de
K se sitúo en 56, la dilatación de rotura ascendió a un 122%.
Sobre núcleos de tabletas abovedados con espesor
de 9 mm con 40 mg de propanolol-HCl (firma Knoll
AG), 195,0 mg de Ludipress® (firma BASF AG), 12,50 mg de Kollidon®
VA 64 (firma BASF AG) y 2,50 mg de estearato de magnesio se aplicó
por pulverización en un recubrimiento de tambor horizontal
(Accela-Cota 24'', firma Manesty) un recubrimiento
de película según la siguiente composición:
| Polímero de injerto PEG 6000/Vac del ejemplo 1 | un 10,0% en peso |
| Sicovit® rojo (firma BASF AG) | un 1,5% en peso |
| Dióxido de titanio BN 56 (firma Kronos) | un 3,0% en peso |
| Polvo de talco (firma Riedel de Haen) | un 4,5% en peso |
| Agua | un 81,0% en peso |
Para la obtención de la dispersión de
pulverización se disolvió el polímero de injerto en agua, hizo
reaccionar con Sicovit® rojo, dióxido de titanio y talco y
homogeneizó a continuación en un molino de discos de corindón. Se
aplicaron 1260 g (incluido un aumento de un 10% para la pérdida del
pulverizado) a una temperatura de aire entrante de 60ºC y una cuota
de pulverizado de 30 g/min con una tobera de pulverizado de 1,0 mm
de anchura y una presión de pulverizado de 2,0 bar sobre 5000 g de
núcleo. Después del pulverizado se secó adicionalmente todavía
durante 5 minutos a 60ºC.
Se obtuvieron tabletas de película muy lisas,
brillantes y rojas con las siguientes propiedades:
| aspecto: | superficie muy lisa, gravado bonitamente acabado; |
| descomposición (jugo gástrico artificial): | 5 minutos, 26 segundos; |
| diferencia temporal de descomposición | |
| (tableta de película-núcleo): | 57 segundos. |
| resistencia a la rotura: | 92 N. |
| Diferencia de resistencia a la rotura | |
| (tableta de película-núcleo): | 23 N. |
Ejemplo
comparativo
De forma análoga al ejemplo 7 se empleó en lugar
del polímero de injerto Pharmacoat® 606 (hidroxietilmetilcelulosa,
firma Shin-etsu) y agregó, como recomendado en las
indicaciones del fabricante, un 1,0% en peso de polietilenglicol
6000 (Lutrol® 6000, BASF AG).
Se obtuvieron las siguientes propiedades de
tableta:
| aspecto: | superficie ligeramente rugosa, gravado lubricado; |
| descomposición (jugo gástrico artificial): | 11 minutos, 12 segundos; |
| diferencia temporal de descomposición | |
| (tableta de película-núcleo): | 6 minutos, 43 segundos. |
| resistencia a la rotura: | 87 N. |
| Diferencia de resistencia a la rotura | |
| (núcleo de tableta de película): | 18 N. |
Según el ejemplo 7 se elaboró un polímero de
injerto, formado por metilo-PEG 1500/Vac (obtenido
de forma análoga al ejemplo 1). La solución de pulverización
empleada estaba compuesta como se compone a continuación:
| Metil-PEG 1500/VAc | un 20,0% en peso |
| Sicovit® rojo (firma BASF AG) | un 1,5% en peso |
| Dióxido de titanio BN 56 (firma Kronos) | un 3,0% en peso |
| Polvo de talco (firma Riedel de Haen) | un 4,5% en peso |
| Agua | un 71,0% en peso |
Se obtuvieron de nuevo tabletas de película rojas
lisas, ligeramente brillantes con las siguientes propiedades:
| aspecto: | superficie lisa, gravado bonitamente acabado; |
| descomposición (jugo gástrico artificial): | 5 minutos, 35 segundos; |
| diferencia temporal de descomposición | |
| (tableta de película-núcleo): | 1 minuto, 0,6 segundos. |
| resistencia a la rotura: | 94 N. |
| Diferencia de resistencia a la rotura | |
| (tableta de película-núcleo): | 25 N. |
\newpage
Ejemplo
comparativo
De forma análoga al ejemplo 8 se emplearon en
lugar de metilo-PEG 1500/Vac Pharmacoat® 606. Por la
viscosidad enormemente elevada de Pharmacoat® 606 no pudo
pulverizarse la solución.
Se tamizaron 890 g de hidrogenfosfato cálcico
(firma Rhone Poulenc) y 30 g de Glibenclamid (firma Arzneimittelwerk
Dresden) a través de un tamiz de 0,8 mm y mezclaron en una
mezcladora Turbula (firma Bachofen) durante 5 minutos. Esta mezcla
pulverulenta se humectó lentamente en una mezcladora de Stephan
(firma Stephan) con 119 g de una preparación acuosa al 25% de un
polímero de injerto, formado por PEG 1500/Vac (obtenido de forma
análoga al ejemplo 2) agitando. Para la humectación al completo se
agitó adicionalmente después de la adición de la preparación de
aglutinante todavía durante 2 minutos a 800 revoluciones por minuto.
La masa húmeda se pasó a continuación a través de un tamiz de 0,8 mm
y se secó sobre una rejilla durante 20 horas a 25ºC. Después de la
adición de 45 g de Kollidon® CL (firma BASF) y 50 g de estearato de
magnesio (firma Bärlocher) se llevó a cabo la mezcla terminal otra
vez en una mezcladora Turbula durante 5 minutos. Esta mezcla de
tabletado se prensó a continuación en una prensa giratoria Korsch PH
106 (firma Korsch) a 10 kN y 18 kN de fuerza de prensado para dar
tabletas afacetadas y biplanares con 12 mm de diámetro y 500 mg de
peso total.
| Propiedades: | fuerza de prensado 10 kN | fuerza de prensado 18 kN |
| Resistencia a la rotura: | 28 N | 53 N |
| Friabilidad: | un 0,7% | un 0% |
| Descomposición: | 29 segundos | 37 segundos. |
Ejemplo
comparativo
La obtención se llevó a cabo de forma análoga al
ejemplo 9, sin embargo, con hidroxipropilmetilcelulosa
(Pharma-
coat® 603, firma Shin-etsu) como aglutinante, debiendo reducirse la concentración del aglutinante en la solución por razones de viscosidad a un 20% en peso.
coat® 603, firma Shin-etsu) como aglutinante, debiendo reducirse la concentración del aglutinante en la solución por razones de viscosidad a un 20% en peso.
| Propiedades: | fuerza de prensado 10 kN | fuerza de prensado 18 kN |
| Resistencia a la rotura: | 16 N | 40 N |
| Friabilidad: | un 8,0% | un 0,6% |
| Descomposición: | 35 segundos | 58 segundos. |
Se humecta una mezcla, constituida por 8950 g de
una lactosa fina (firma Meggle), 350 g de hidroclorotiazida (firma
Chemag) y 350 g de Kollidon® CL (firma BASF) en un aparato de
granulación de capa remolinada WSG 15 (firma Glatt) polímero de
injerto, formado por poliglicerina 2200/Vac (ejemplo 4) y 3000 g de
agua y se granula de este modo en la capa remolinada.
Se ajustaron los siguientes parámetros del
proceso:
| temperatura de aire de entrada: | 90ºC, |
| temperatura de aire de salida: | 37ºC, |
| cuota de pulverizado: | 143 g/min, |
| presión de pulverizado: | 4 bar. |
Después de la granulación se secó adicionalmente
todavía durante 2,5 minutos a 90ºC en el aparato. El granulado se
pasó a través de un tamiz de 0,8 mm, hizo reaccionar con 5 g de
estearato de magnesio (firma Bärlocher) y mezcló durante 5 minutos
en una mezcladora tubular (firma Bachofen). El tabletado se llevó a
cabo en una prensa giratoria Korsch PH 106 (firma Korsch) a 18 KN de
fuerza de prensado, para dar tabletas afacetadas y biplanares con 10
mm de diámetro y 300 mg de peso total.
| Angulo de talud: | 30º |
| Aspecto | muy uniforme, sin porcentaje fino apreciable. |
| Resistencia a la rotura: | 186 N, |
| Friabilidad: | < un 0,1%, |
| Descomposición: | 4 minutos, 20 segundos, |
| Liberación en el jugo gástrico | |
| artificial (Ph. Eur) | un 92% después de 15 minutos. |
Ejemplo
comparativo
La obtención se llevó a cabo de forma análoga al
ejemplo 10, sin embargo con hidroxipropilmetilcelulosa
(Pharma-
coat® 603, firma Shin-etsu) como aglutinante.
coat® 603, firma Shin-etsu) como aglutinante.
| ángulo de talud: | 33º, |
| aspecto: | algo no uniforme, engrumado parcialmente superior. |
| Resistencia a la rotura: | 175 N, |
| Friabilidad: | un 0,2%, |
| Descomposición: | 5 minutos, 10 segundos, |
| Liberación en el jugo gástrico | |
| artificial (Ph. Eur) | un 82% después de 15 minutos. |
Se disolvieron 5 g de éster metílico del ácido
p-hidroxibenzóico a 50ºC en 724 g de agua
desmineralizada. A continuación se incorporaron en la elaboración 6
g de ácido poliacrílico (Carbopol® 940, firma Goodrich) y 15 g de un
polímero de injerto, formado por PEG 9000/VAc (ejemplo 3) agitando.
Después de la adición de 200 g de agua desmineralizada y 50 g de
lejía sódica acuosa al 4% se agitó todavía durante 15 minutos,
teniendo cuidado de que no se incorpore ninguna corriente de aire.
El mismo consiste en un gel con un tacto a la piel muy agradable y
buenas propiedades de contacto.
Se disolvieron 250 g de sacarosa, 20 g de un
polímero de injerto, formado por Lutrol® F68/VAc (ejemplo 5) y 20 g
de citrato sódico en agua desmineralizada. A continuación se
incorporaron agitando 80 g de polivinilpirrolidona reticulada
transversalmente (Kollidon® CL-M, firma BASF AG) y
40 g de ibuprofeno 50 (Knoll AG) y se rellenó con agua
desmineralizada hasta los 1000 ml. Se formó una suspensión blanca,
homogénea y poco viscosa, que mostró durante semanas una estabilidad
de sedimentación semanal, ningún engrumado o formación de
tortas.
Se disolvieron 150 g de un polímero de injerto,
formado por PEG 6000/VAc (ejemplo 1) en 375 ml de agua
desmineralizada e hicieron reaccionar con 375 g de etanol. A
continuación se disolvieron en esta solución polímera agitando 100 g
de yodo de polivinilpirrolidona (PVP-Jod 30/06,
firma BASF AG) y se llenó la preparación en una botellas de bombeo
para esprais. El rociador desinfectante mostró muy buenas
propiedades de película sobre la piel y no mostró ninguna pérdida de
yodo después del almacenaje bajo condiciones de estrés (7 días a
52ºC).
Claims (22)
1. Empleo de polímeros de injerto hidrosolubles o
bien dispersables en agua, que se obtienen mediante polimerización
de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 24 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general I,
en la cual tienen las variables
independientemente entre sí los siguientes
significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 2 4átomos de
carbono, R^{9}-C(O=)-,
R^{9}-NH-C(=O)- y resto
polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono R^{9}-C(O=)-,
R^{9}-NH-C(=O)-;
R^{2} hasta R^{7}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{2}-CH_{3})-,
-CH_{2}-CHOR^{10}-CH_{2}-;
R^{9} alquilo con 1 a 24 átomos de carbono;
R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(=O)-;
A
-C(=O)-O-,
-C(=O)-B-C(=O)-O-,
-C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O-;
B -(CH_{2})_{t}-, arileno, en caso
dado substituido;
n 1 hasta 8;
s 0 hasta 500;
t 1 hasta 12;
u 1 hasta 5000;
v 0 hasta 5000;
w 0 hasta 5000;
x 1 hasta 5000;
y 0 hasta 5000;
z 0 hasta 5000, caracterizado porque el
peso molecular del poliéter se sitúa en el intervalo de 300 hasta
100000,
como agente de recubrimiento, aglutinante y/o
producto auxiliar de formación de película en formas de presentación
farmacéuticas.
2. Empleo de polímeros según la reivindicación 1,
que se obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 24 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general I,
en la cual tienen las variables
independientemente entre sí los siguientes significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(O=)-, un resto
polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono R^{9}-C(O=)-;
R^{2} hasta R^{4}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{2}-CH_{3})-,
-CH_{2}-CHOR^{10}-CH_{2}-;
R^{9} alquilo con 1 a 24 átomos de carbono;
R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(=O)-;
n 1 hasta 8;
s 0;
u 1 hasta 5000;
v 0 hasta 5000; y
w 0 hasta 5000;
como agentes de recubrimiento, aglutinantes y/o
producto auxiliar de formación de película en formas de presentación
farmacéuticas.
3. Empleo de polímeros según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque se obtienen
mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 12 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general I con un peso molecular medio de 300 hasta 100000 (según el promedio en número), en la cual tienen las variables independientemente entre sí el siguiente significado:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 12 átomos de
carbono, resto polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 12 átomos de
carbono;
R^{2} hasta R^{4}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{2}-CH_{3})-,
-CHOR^{10}-CH_{2}-;
R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 12 átomos de
carbono;
n 1 hasta 5 ;
s 0;
u 2 hasta 2000;
v 0 hasta 2000; y
w 0 hasta 2000.
4. Empleo de polímeros según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se obtienen
mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 6 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general I con un peso molecular medio de 500 hasta 20000 (según el promedio en número), en la cual tienen las variables independientemente entre sí el siguiente significado:
R^{1}, R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono;
R^{2} hasta R^{4}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-COHR^{10}-CH_{2}-;
R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono;
n 1 ;
s 0;
u 5 hasta 500;
v 0 hasta 500; y
w 0 hasta 500.
5. Empleo de polímeros según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se emplea
adicionalmente para dar los ésteres vinílicos a) al menos otro
monómero c), escogido del grupo
- C_{1})
- ésteres alquílicos con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos monoetilénicamente insaturados con 3 a 8 átomos de carbono;
- C_{2})
- ésteres hidroxialquílicos con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos monoetilénicamente insaturados con 3 a 8 átomos de carbono;
- C_{3})
- éteres alquilvinílicos con 1 a 24 átomos de carbono;
- C_{4})
- N-vinil-lactamas;
- C_{5})
- ácidos carboxílicos monoetilénicamente insaturados con 3 a 8 átomos de carbono, para la polimerización.
6. Empleo de polímeros según una de las
reivindicaciones 1 a 5 con un grado de saponificación de un 20 hasta
un 100%, referido a los grupos de ésteres polivinílicos.
7. Empleo de polímeros según una de las
reivindicaciones 1 a 6 con un valor de K de 10 hasta 200.
8. Empleo de polímeros según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque los polímeros
son hidrosolubles o dispersables en agua.
9. Formas de presentación farmacéuticas, que
contienen al menos un polímero, definido según una de las
reivindicaciones 1 a 8.
10. Polímeros de injerto hidrosolubles o bien
dispersables en agua, que se obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 24 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general I,
en la cual tienen las variables
independientemente entre sí los siguientes
significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(O=)-, un resto
polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono R^{9}-C(O=)-;
R^{2} hasta R^{7}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{2}-CH_{3})-,
-CHOR^{10}-CH_{2}-;
R^{9} alquilo con 1 a 24 átomos de carbono;
R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(=O)-;
A
-C(=O)-O-,
-C(=O)-B-C(=O)-O-,
B -(CH_{2})_{t}-, arileno, en caso
dado substituido;
n 1 hasta 8;
s 0 hasta 5000;
t 1 hasta 12;
u 1 hasta 5000;
v 0 hasta 5000;
w 0 hasta 5000;
x 1 hasta 5000;
y 0 hasta 5000; y
z 0 hasta 5000, caracterizado porque el
peso molecular de los poliéteres se sitúa en el intervalo de 300
hasta 100000.
11. Polímeros de injerto hidrosolubles o bien
dispersables en agua, que se obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 24 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general Ia,
en la cual tienen las variables
independientemente entre sí los siguientes
significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(O=)- y resto
polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono R^{9}-C(O=)-;
R^{2} hasta R^{4}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{2}-CH_{3})-;
R^{9} alquilo con 1 a 24 átomos de carbono;
n 1 hasta 8;
u 1 hasta 5000;
v 0 hasta 5000; y
w 0 hasta 5000, caracterizado porque el
peso molecular de los poliéteres se sitúa en el intervalo de 300
hasta 100000;
junto con
- c)
- al menos un monómero, escogido del grupo
- c_{1})
- ésteres alquílicos con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamante insaturados;
- c_{2})
- ésteres hidroxialquílicos con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono;
- c_{3})
- éteres alquilvinílicos con 1 a 24 átomos de carbono;
- c_{4})
- N-vinil-lactamas;
- c_{5})
- ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamante insaturados.
12. Polímeros según la reivindicación 11, que se
obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos dicarboxílicos alifáticos con 1 a 12 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general Ia, en la cual tienen las variables independientemente entre sí el siguiente significado:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 12 átomos de
carbono, un resto polialcohol;
R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 12 átomos de
carbono;
R^{2} hasta R^{4}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{2}-CH_{3})-;
n 1 hasta
5;
u 2 hasta 2000;
v 0 hasta 2000; y
w 0 hasta 2000;
junto con
- c)
- al menos un monómero, escogido del grupo
- c_{1})
- ésteres alquílicos con 1 a 12 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamante insaturados;
- c_{2})
- ésteres hidroxialquílicos con 1 a 12 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono;
- c_{3})
- éteres alquilvinílicos con 1 a 12 átomos de carbono;
- c_{4})
- N-vinil-lactamas; y
- c_{5})
- ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente insaturados.
13. Polímeros según una de las reivindicaciones
11 ó 12, que se obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 6 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliéteres de la fórmula general Ia, en la cual tienen las variables independientemente entre sí el siguiente significado:
R^{1} y R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono;
R^{2} hasta R^{4}
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH(CH_{2}-CH_{3})-;
n
1;
u 2 hasta 500;
v 0 hasta 500; y
w 0 hasta 500;
junto con
- c)
- al menos un monómero, escogido del grupo
- c_{1})
- ésteres alquílicos con 1 a 6 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamante insaturados;
- c_{4})
- N-vinilpirrolidona, N-vinilimidazol, N-vinilcaprolactama;
- c_{5})
- ácido (met)acrílico.
14. Polímeros según una de las reivindicaciones
10 a 13 con un grado de saponificación de un 20 hasta un 100%,
referido a los grupos de poliviniléster.
15. Polímeros según una de las reivindicaciones
10 a 14 con un valor de k de 10 hasta 200.
16. Polímeros de injerto hidrosolubles o bien
dispersables en agua, que se obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 24 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliglicerina de la fórmula general Ib,
en la cual tienen las variables
independientemente entre sí los siguientes
significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 24 átomos de
carbono, R^{9}-C(O=)- y resto
polialcohol;
R^{8} y R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 24
átomos de carbono y R^{9}-C(O=)-;
R^{9} alquilo con 1 a 24 átomos de carbono;
n 1 hasta 8; y
u 1 hasta 2000, caracterizado porque el
peso molecular de los poliéteres se sitúa en el intervalo de 300
hasta 100000.
17. Polímeros según la reivindicación 16, que se
obtiene mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 12 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliglicerina de la fórmula general Ib, en la cual tienen las variables independientemente entre sí los siguientes significados:
R^{1} hidrógeno, alquilo con 1 a 12 átomos de
carbono y resto polialcohol;
R^{8} y R^{10} hidrógeno, alquilo con 1 a 12
átomos de carbono;
n 1 hasta 5; y
u 1 hasta 500.
18. Polímeros según una de las reivindicaciones
16 ó 17, que se obtienen mediante polimerización de
- a)
- al menos un éster vinílico de ácidos carboxílicos alifáticos con 1 a 6 átomos de carbono, en presencia de
- b)
- poliglicerina de la fórmula general Ib, en la cual tienen las variables independientemente entre sí los siguientes significados:
R^{1}, R^{8} y R^{10} hidrógeno, alquilo
con 1 a 6 átomos de carbono;
n 1; y
u 1 hasta 100.
19. Polímeros según una de las reivindicaciones
16 hasta 18, caracterizados porque se emplea para la
polimerización adicionalmente a los ésteres vinílicos al menos otro
monómero c), escogido del grupo
- c_{1})
- ésteres alquílicos con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamante insaturados;
- c_{2})
- ésteres hidroxialquílicos con 1 a 24 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono;
- c_{3})
- éteres alquilvinílicos con 1 a 24 átomos de carbono;
- c_{4})
- N-vinil-lactamas;
- c_{5})
- ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamente insaturados.
20. Polímeros según una de las reivindicaciones
16 hasta 19, caracterizados porque se emplea para la
polimerización adicionalmente a los ésteres vinílicos al menos otro
monómero c), escogido del grupo
- c_{1})
- ésteres alquílicos con 1 a 6 átomos de carbono de ácidos carboxílicos con 3 a 8 átomos de carbono monoetilénicamante insaturados;
- c_{4})
- N-vinilpirrolidona, N-vinilimidazol, N-vinilcaprolactama; y
- c_{5})
- ácido (met)acrílico.
21. Polímeros según una de las reivindicaciones
16 hasta 20 con un grado de saponificación de un 20 hasta un 100%,
referido a los grupos de ésteres de polivinilo.
22. Polímeros según una de las reivindicaciones
16 hasta 21 con un valor de K de 10 hasta 200.
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