ES2211796T3 - Articulos posologicos solidos; directamente comprimidos. - Google Patents
Articulos posologicos solidos; directamente comprimidos.Info
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Abstract
Un artículo de dosificación sólida, que comprende: una mezcla comprimida directamente de a) un polímero o copolímero modificador de la reología ligeramente reticulado granulado que deriva de al menos un monómero de ácido (di)carboxílico insaturado que tiene un total de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, o al menos un monómero de semiéster del citado ácido dicarboxílico insaturado con un alcanol que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, o combinaciones del mismo, y opcionalmente uno o más comonómeros insaturados que continen oxígeno que tienen de 3 a aproximadamente 40 átomos de carbono, y un agente de reticulación; b) uno o más ingredientes activos; y c) uno o más excipientes
Description
Artículos posológicos sólidos; directamente
comprimidos.
La presente invención se refiere a polímeros y
copolímeros ligeramente reticulados derivados en general de uno o
más ácidos carboxílicos insaturados, que se mezclan con uno o más
ingredientes activos, y uno o más excipientes, donde la mezcla tiene
las propiedades deseadas tales como una buena velocidad de flujo y
compresibilidad apropiada, lo que evita la necesidad de un procesado
posterior ya que puede fluir por la boquilla y ser comprimida
directamente en forma de tableta u otro artículo sólido de
dosificación.
Hasta ahora, los agentes de reología han
resultado por lo general inadecuados para ser utilizados en la
formación de tabletas comprimidas directamente debido por lo
general a su fino tamaño de partícula, naturaleza de generación
estática y pobres características de flujo impartidas a las mezclas
en polvo tales como mezclas farmacéuticas. Con objeto de formar
estas mezclas en polvo, se mezclaba un agente reológico en forma de
polvo no-granulado con in ingrediente activo y un
excipiente y se granulaba. A continuación, la mezcla granulada se
comprimía en forma de tableta. Los agentes reológicos utilizados
incluían compuestos tales como Carbopol® 934 PNF, 971 PNF, 974 PNF,
940, 941 y 934 fabricados por B.F. Goodrich Company. Otros agentes
reológicos similares incluyen Synthalen K, L y M fabricados por
3V/Sigma, Hivis Wako fabricado por Wako Pure Chemicals Co., y Aqupec
fabricado por Sumitomo Seika.
Se comprimen directamente formas de dosificación
sólidas tales como tabletas para usos farmacéuticos a partir de una
mezcla granular de polímeros o copolímeros que modifican la
reología, ingredientes activos y excipientes. El modificador de la
reología es un homopolímero o copolímero derivado de uno o más
ácidos carboxílicos insaturados y ligeramente reticulado. El
polímero o copolímero que modifica la reología se trabaja hasta el
tamaño granular deseable, por ejemplo, haciéndolo compacto en forma
de grandes aglomerados o agregados y a continuación se fractura en
gránulos más pequeños y generalmente se tamiza para obtener tamaños
de partícula adecuados que tienen poca cantidad de polvo fino. El
polímero o copolímero se hincha mucho en un medio acuoso y es
adecuado para su utilización para un ser humano o un animal. El
polímero o copolímero se puede combinar con numerosos tipos
diferentes de ingredientes activos para uno o más usos finales
específicos. Se pueden utilizar además numerosos tipos diferentes
de excipientes. La combinación de uno o más excipientes,
ingredientes activos y polímero o copolímero modificador de la
reología forman al mezclarlos por lo general mezclas adecuadas
directamente comprimibles como tabletas debido a sus buenas
características de flujo y compresibilidad.
OFOELULE S.I.; CHUKWU A en "Uso de acrili"
Bolletino Chimico Farmaceutico, vol. 138, no. 10, 1999,
páginas 526-530 describen la utilización de
derivados de ácido acrílico y metacrílico como matrices de
liberación sostenida para tabletas de hidrato de teofilina.
CELEBI N. y col. en "Development and evaluation
of a buccoadhesive propanolol tablet formulation", Pharmazie,
Veb Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, DD, vol. 50, no. 7, 1 de
julio 1995 (1995-07-01). páginas
470-472, ISSN: 0031-7144, describen
tabletas bucoadhesivas preparadas por compresión directa.
MESHALI M.M. y col. en "Preparation and
evaluation of theofilline sustained-release
tablets" Drug Development and Industrial Pharmacy, vol 22,
1996, páginas 373-376, describen tabletas de
liberación sostenida que comprenden Carbopol 974P.
La figura es un esquema de un aparato de
compactado/granulación.
El modificador de reología polimérico proporciona
liberación controlada de compuestos biológicamente activos
contenidos en una tableta de manera que cuando se colocan en agua,
el modificador de la invención se hincha para formar un gel viscoso
que retarda la difusión del material activo. Los polímeros o
copolímeros que modifican la reología derivan de uno o más
monómeros de ácido carboxílico insaturado que tienen por lo general
uno o dos grupos ácido carboxílico, teniendo deseablemente un doble
enlace carbono-carbono y conteniendo generalmente
de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono y preferiblemente de 3
a aproximadamente 5 átomos de carbono tales como ácidos
monocarboxílicos \alpha,\beta-insaturados, por
ejemplo ácido acrílico, ácido metacrílico, y ácido crotónico, y
similares, o ácidos dicarboxílicos tales como ácido itacónico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido aconítico, y similares. Se
pueden utilizar, además, monómeros de semiéster de tales diácidos
con alcanoles que contienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de
carbono. Los ácidos preferidos incluyen ácido acrílico o ácido
maleico.
Opcionalmente, se pueden utilizar también uno o
más comonómeros insaturados que contienen oxígeno que tienen un
total de 3 a aproximadamente 40 átomos de carbono, tales como
ésteres de los anteriores ácidos (di)carboxílicos
insaturados, es decir mono- o di-ésteres alquílicos especialmente
ésteres alquílicos que contienen un total de 1 a aproximadamente 30
átomos de carbono en el grupo alquilo, como comonómeros para formar
el copolímero. Entre los ejemplos de estos ésteres se incluyen
acrilato de etilo, acrilato de butilo, acrilato de
2-etilhexilo, acrilato de dodecilo, acrilato de
hexadecilo, y acrilato de octadecilo, y similares, siendo los
preferidos los acrilatos de C_{10} a C_{30}.
Otra clase opcional de comonómeros son los
diversos anhidridos de los ácidos carboxílicos antes señalados
tales como anhidrido maleico y similares. Además, otra clase
opcional de comonómeros adecuados son los diversos éteres alquil
vinílicos donde el grupo alquilo contiene de 1 a aproximadamente 20
átomos de carbono con ejemplos que incluyen éter etil vinílico, éter
metil vinílico, y similares.
La cantidad del uno o más comonómeros de ácido
que contienen oxígeno, cuando se utilizann, es generalmente una
cantidad menor, tal como de aproximadamente 0,01% a aproximadamente
40% en peso, deseablemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente
35% en peso, y preferiblemente de aproximadamente 1% a
aproximadamente 25% en peso basado en el peso total de todo los
monómeros y comonómeros que forman el polímero o copolímero
modificador de la reología. Por tanto, la cantidad del uno o más
monómeros de ácido carboxílico insaturado, semiésteres del mismo o
combinaciones del mismo, es por lo general de aproximadamente 60% a
99,99% en peso, deseablemente de aproximadamente 65% a
aproximadamente 99,5% en peso, y preferiblemente de aproximadamente
75% a aproximadamente 99% en peso basado en el peso total de todo
los monómeros o comonómeros que forman el polímero o copolímero
modificador de la reología.
Los diversos polímeros o copolímeros que
modifican la reología de la presente invención son por lo general
anhidros. Es decir, solo contienen por lo general 5 partes en peso
o menos, deseablemente 3 partes o 2 partes en peso o menos, y
preferiblemente 1 parte o menos, en peso, e incluso nada, es decir
no hay partes en peso, de agua por 100 partes en peso del uno o más
polímeros o copolímeros modificadores de la reología.
El uno o más polímeros o copolímeros
modificadores de la reología contienen generalmente también pequeñas
cantidades en peso de cationes de metales multivalentes tales como
hierro, por ejemplo 1 parte en peso o menos, deseablemente 0,1 parte
en peso o menos, y preferiblemente 0,01 parte en peso o menos por
100 partes en peso de todos los polímeros o copolímeros que
modifican la reología. Los polímeros o copolímeros modificadores de
la reología pueden contener hasta cinco partes en peso de cationes
de metal monovalentes tales como sodio, potasio y similares.
Un aspecto importante de la presente invención es
que el polímero o copolímero modificador de la reología está
ligeramente reticulado con uno o más monómeros o comonómeros
poliinsaturados. Entre los agentes de reticulación adecuados se
incluyen en general los diversos éteres alílicos de sacarosa o
pentaeritrita, o derivados de ellos, o varios polialcoholes. Entre
los ejemplos específicos se incluyen: ftatalato de dialilo, divinil
benceno, (met)acrilato de alilo,
di(met)acrilato de etilen glicol, divinilglicol
metilen bisacrilamida, tri(met)acrilato de
trimetilolpropano, itaconato de dialilo, fumarato de dialilo, o
maleato de dialilo. Se pueden utilizar también derivados de aceites
de ricino o polialcoholes tales como los esterificados con un ácido
carboxílico etilénicamente insaturado y similares. Los agentes de
reticulación preferidos incluyen éter alílico de sacarosa, éter
alílico de pentaeritrita, ftalato de alilo y combinaciones de
ellos.
La cantidad de agente de reticulación es de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2 partes en peso,
deseablemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 1,5 partes
en peso y preferiblemente de aproximadamente 0,03 a aproximadamente
1 parte en peso por 100 partes en total en peso del uno o más
monómeros o comonómeros. Los polímeros o copolímeros modificadores
de la reología ligeramente reticulados se utilizan siempre que
puedan ser conformados bajo una ligera presión, tal como en un
aparato de compactado y en un molino para formar mezclas granulares
que fluyen fácilmente. Los polímeros o copolímeros modificadores
de la reología muy reticulados tienden a no poder ser conformados
bajo una ligera presión, consiguientemente han de triturarse en
molino formándose así partículas de tamaño fino que no fluyen
fácilmente y no son por tanto adecuadas para dar una forma de
dosificación sólida directamente comprimida. Estos polímeros o
copolímeros de reticulación moderada a alta tienden a generar
oclusiones conocidas como ojos de pez. Es decir, cuando se colocan
en agua, presentan partículas que no se hinchan por completo que son
fácilmente visibles en el gel transparente.
Entre los ejemplos de polímeros o copolímeros
modificadores de la reología adecuados, disponibles comercialmente,
están Carbopol®, 941, 971 PNF y 981 fabricados por B.F. Goodrich,
así como Synthalen L fabricado por 3V/Sigma, Aqupec
HV-501 y HV 501E fabricados por Sumitomo Seika.
Los polímeros o copolímeros de la presente
invención se producen por métodos convencionales conocidos en la
técnica y que se encuentran en la bibliografía tales como
polimerización por dispersión o precipitación utilizando disolventes
orgánicos adecuados tales como varios hidrocarburos, ésteres,
compuestos hidrocarburo halogenado y similares, con ejemplos
específicos que incluyen disolventes aromáticos tales como benceno o
tolueno; varios disolventes cicloalifáticos tales como ciclohexano;
varios ésteres tales como acetato de etilo y formiato de metilo,
formiato de etilo; varios hidrocarburos clorados tales como
diclorometano; y combinaciones de los mismos. Los disolventes
preferidos incluyen generalmente benceno, cloruro de metileno,
mezclas de acetato de etilo y ciclohexano, o acetato de etilo, y
similares.
El uno o más monómeros o comonómeros se
polimerizan de la forma conocida en la técnica y que se encuentra en
la bibliografía tal como se describe en las Patentes estadounidenses
Nos. 2.798.053; 3.915.921; 4.267.103; 5.288.814; y 5.349.030 que se
incorporan aquí en su integridad como referencia. Es deseable que
los polímeros o copolímeros modificadores de la reología tengan un
pH ácido en agua de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 4,0,
deseablemente de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3,5.
Un aspecto importante de la presente invención es
también la granulación de los polímeros o copolímeros modificadores
de la reología ligeramente reticulados. Se puede llevar a cabo por
procedimientos conocidos en la técnica y que se encuentran en la
bibliografía tales como, por ejemplo, por compactado con rodillo,
por golpeteado o utilizando métodos en húmedo tales como lecho
fluidizado.
En la figura se representa el método de
granulación deseado. El granulador, indicado por el numeral 1,
contiene un depósito alimentador que introduce el polímero y
copolímero modificador de la reología ligeramente reticulado, al
fondo de la tolva 12. Se introduce entonces el polímero o copolímero
a través del canal de alimentación 14 a la tolva superior 16. La
tolva 16 contiene adicionalmente polímeros o copolímeros granulados
de tamaño demasiado grueso y/o tamaño fino que no tienen el tamaño
adecuado como se señala después. El polímero o copolímero
ligeramente reticulado de la tolva 16, junto con los polímeros o
copolímeros granulados con tamaño demasiado grueso y/o tamaño fino,
se introducen entonces como alimentación mediante el tornillo de
alimentación horizontal 18 en el granulador. La velocidad de
rotación del tornillo de alimentación horizontal 18 pueden ajustarse
para permitir el flujo continuo de los diversos polímeros o
copolímeros al granulador sin que haya obstrucción. Entonces, el
tornillo vertical 20 comprime los polímeros y copolímeros de
distintos tamaños que entran en él como alimentación, eliminando el
aire de los mismos, y los lleva a los rodillos de compactado 22. El
accionador hidráulico 24 aplica una presión adecuada a los rodillos
de compactado.
La presión se aplica a los rodillos de compactado
a través del accionador hidráulico u otro dispositivo de compactado
para producir un material de compactado que tiene una densidad de
aproximadamente 0,3 g/cm^{3} a aproximadamente 1,5 g/cm^{3}.
Preferiblemente, la densidad del material compactado es de
aproximadamente 0,38 g/cm^{3} a aproximadamente 0,5 g/cm^{3}.
Estas densidades forman agregados y/o aglomerados lo bastante
fuertes para reducir la cantidad de partículas de tamaño demasiado
pequeño sin eliminar tantos huecos, grietas y hendiduras (volumen
vacío) dentro de los agregados y aglomerados que impedirían su
hinchamiento uniforme en agua o soluciones de electrolitos. Los
rodillos de compactado pueden tener un corrugado a lo largo de la
circunferencia, muescas abolsadas o corrugaciones en dirección axil
todo a lo ancho del rodillo.
Es deseable que los rodillos de compactado giren
en direcciones opuestas de manera que los modificadores de reología
de tamaño diverso que entran en los mismos sean empujados entre los
rodillos, se compriman y a continuación caigan hacia abajo al
mecanismo 26 de pre-fragmentado. El mecanismo de
pre-fragmentado 26 rompe las virutas modificadas en
reología de diverso tamaño, comprimidas, en laminillas que caen
entonces en la trituradora 28. A continuación, la trituradora rompe
aún más las virutas en laminillas que caen a través del tamiz 30.
Las partículas granuladas caen entonces en el aparato de tamizado 32
que contiene generalmente una pluralidad de tamices que separan
tanto las partículas de tamaño demasiado grande como las de tamaño
demasiado pequeño (es decir, los finos). Las partículas del tamaño
deseado se introducen como alimentación en la cuba de producto 36.
Las partículas de tamaño excesivo o las demasiado finas 38 son
recicladas a través del mecanismo de alimentación 40 que las dirige
al canal de alimentación 14 con lo que se reciclan las de tamaño
excesivo o tamaño escaso a la tolva superior 16. El anterior
procedimiento de granulación está descrito en la Solicitud de
Patente estadounidense No. de Serie 09/329.471, registrada el 10 de
junio, 1999, para "Gránulos de ácido poliacrílico de liberación
controlada y un Procedimiento para preparar los mismos" que se
incorpora aquí en su integridad como referencia.
Los polímeros y copolímeros modificadores de la
reología granulados tienen deseablemente un intervalo de tamaño de
partícula específico de manera que cuando se mezcla con uno o más
ingredientes activos y uno o más excipientes, se obtiene una mezcla
que puede fluir. Es deseable que el tamaño granular o de partícula
del uno o más polímeros o copolímeros puedan quedar clasificados
dentro de los intervalos de tamaños definidos por los tamices de
Mallas de las Normas de EEUU. Por ejemplo, el tamaño de partícula de
los polímeros o copolímeros modificadores de la reología granulados
es generalmente el que cae a través la malla 40 pero es retenido
sobre malla 200, deseablemente el que cae a través de malla 45 pero
es retenido sobre malla 150 y preferiblemente el que cae a través de
malla 50 pero es retenido sobre malla 100. La cantidad de material
de medida excesiva o medida escasa que está contenida dentro de
estos intervalos es también generalmente limitada. Por ejemplo,
puede haber un material con tamaño excesivo dentro de un intervalo
de partículas deseado como en el caso de partículas alargadas. Las
partículas de tamaño escaso, o finos, pueden encontrarse también
dentro del intervalo del intervalo de partícula deseado como en el
caso de adherirse a productos de tamaño de partículas deseado o de
inmovilizarse entre productos de tamaño de partículas deseado. La
cantidad del material de tamaños excesivos contenida con las
partículas granulares de los intervalos deseados anteriores es
generalmente de aproximadamente 5 por ciento o menos, deseablemente
de aproximadamente 3 por ciento o menos, y preferiblemente de
aproximadamente 1 por ciento o menos en peso basado en el peso total
de las partículas que caen a través del tamiz de mallas de mayor
tamaño pero que es retenido sobre el tamiz de mallas más pequeñas.
De forma similar, la cantidad de finos contenida con las partículas
granulares de los intervalos deseados anteriores es generalmente de
aproximadamente 25 por ciento o menos, deseablemente de
aproximadamente 20 por ciento o menos, y preferiblemente de
aproximadamente 15 por ciento en peso o menos del total de
partículas que caen por el tamiz de malla más grande pero quedan
retenidas por el tamiz de malla más pequeña. El resultado neto es
que se utilizan gránulos de tamaño adecuado que fluyen libremente a
través de un troquel de manera que pueden comprimirse directamente.
Como se ha señalado antes, no ocurre lo mismo con partículas
granulares modificadas en reología hechas de polímeros o
copolímeros muy reticulados ya que ellos mismos tienden a
fracturarse y formar cantidades excesivas de partículas de tamaño
fino que obstruyen la boquilla de tamaño deseado, u otra limitación
estricta. Si se comprimen para evitar la formación de cantidades
excesivas de partículas de tamaño fino, las partículas modificadas
en reología tienden a formar ojos de pez como se ha descrito antes y
es impedido el hinchamiento de manera que no pueden alcanzarse las
deseables propiedades de liberación controlada.
Los polímeros o copolímeros modificadores de la
reología ligeramente reticulados granulados de la presente invención
tienen varias propiedades favorables tales como eficacia de
espesamiento, densidad aparente y densidad después de golpeteo.
Cuando se dispersan en agua a una concentración de 10 gramos por
litro y se neutralizan a pH 7, los polímeros o copolímeros
granulados retienen por lo general al menos 70, 80 e incluso 90 por
ciento de la capacidad de espesamiento del polvo original. La
viscosidad de tal solución es deseablemente de al menos 350, 400 ó
450 y preferiblemente de al menos 1.400, 1.600 ó 1.800 centipoises
a aproximadamente 16.000 centipoises.
La densidad aparente de los gránulos se mide
según el método típico para polvos. Se utiliza una cápsula de
30-100 ml que puede golpearse ligeramente una llena.
El polvo se hace caer desde un embudo para polvo que descarga
aproximadamente 4 a 8 cm por encima del reborde de la cápsula. El
material en exceso que se acumula por encima del reborde de la
cápsula se puede eliminar por enrasado con una espátula, y
determinarse el peso del contenido. La densidad aparente es el peso
del contenido dividido por su volumen. Las densidades aparentes
adecuadas varían por lo general entre aproximadamente 0,35 y
aproximadamente 0,60 y deseablemente de aproximadamente 0,38 a
aproximadamente 0,55 gramos por centímetro cúbico. La densidad de
golpeteo se puede determinar utilizando una probeta graduada de 100
ml en lugar de la cápsula. El polvo se descarga desde el fondo del
embudo para polvo como se ha señalado antes. Se utiliza un aparato
de densidad de golpeteo tal como el Tap Density Apparatus de J.
Englesmann A-G para golpear la probeta y su
contenido 1.000 veces. Se registra el volumen y el peso del polvo
después del golpeteo y se calcula la densidad como el peso dividido
por el volumen. Las densidades de golpeteo adecuadas varían entre
aproximadamente 0,40 a aproximadamente 0,70, deseablemente de
aproximadamente 0,42 a aproximadamente 0,60 y preferiblemente de
aproximadamente 0,45 a aproximadamente 0,58 gramos por centímetro
cúbico.
Un componente importante del artículo de
dosificación sólido comprimido directamente tal como una tableta es
la utilización del ingrediente activo. El (los)
ingrediente(s) activo(s) se clasifican por lo general
como ingredientes biológicos tales como productos farmacéuticos,
medicinales, nutricionales y similares.
Entre los ejemplos de ingredientes biológicos se
incluyen Tretinoin; Progesterona; Salicilato de metilo; Capsaicina;
Lidocaina; Prilocaina; Nicotinato de Metilo; Crotamiton;
Avobenzona; Oxibenzona; Caolín; Pectina; Sulfametoxazol; Fentoina;
Albendazol; Pilocarpina HCl; Fenilpropanolamina HCl; Fluocinonida;
Activos Formulados en la Physicians Desk Reference® de 1998, y
similares
Entre las diversos tipos de productos
medicinales que se pueden utilizar se incluyen los siguientes:
los de androgenoterapia; anestésicos; anoréxicos;
anti-alérgicos; anti-asmáticos;
antibacterianos; antibióticos; antidepresivos;
anti-dermatosis; anti-diarreicos;
anti-eméticos; antifúngicos; antiinflamatorios;
analgésicos anti-inflamatorios;
anti-pruríticos anti-inflamatorios;
vasoconstrictores anti-inflamatorios; los de
anti-malaria; anti-parasíticos;
antisépticos; antivitrales; anti-vómito; para la
bronquitis; quemaduras; terapia de la conjuntiva, de la córnea;
catarro; estrógeno; tratamiento gastrointestinal; glaucoma;
tratamiento de hemorroides; pérdida de cabello; enfermedades del
corazón; trastornos del ritmo cardiaco; impotencia; laxantes;
progestógeno; revulsivos; adelgazantes; de espasmofilia; salud
dental; urología; terapia en venas; tratamiento de heridas; y
similares.
Entre otros varios ingredientes activos
medicinales que se pueden utilizar se incluyen acetazolamida;
aescina; aesculi hippocastan; alantoina; anfepramona;
aminopropilona; amorolfina; androstanolona; árnica; sulfato de
bametan; benproperinembonato; cloruro de benzalconio; benzocaina;
peróxido de benzoilo; nicotinato de bencilo; betametasona;
clorhidrato de betaxolol; hidrocloruro de bufenina; cafeína;
caléndula; camfer; cloruro de cetilpiridinio; fosfato de
cloroquina; claritromicina; hidrogenfumarato de clemastina;
2-hidrogen fosfato de clindamicina; propionato de
clobetasol; clotrimazol; fosfato de codeína; croconazol;
crotamiton; acetato de dexametasona; dexpantenol; diclofenac;
salicilato de dietilamina; diflucortolona; valerato de
diflucortolona; diflucortolona, clorquinaldol; difluoroprednato;
dimetilsulfóxido; dimeticona 350-dióxido de silicio;
dimetiden; maleato de dimetiden; disopiramida; domperidona;
ergotoxina; estradiol; estriol; etofenamato; felbinac; flubendazol;
ácido flufenámico; fluocinolona, acetonido de fluocinocolona;
fluocortolona; ácido fusídico; gelacturoglicano; heparina;
hidrocortisona; salicilato de hidroxietilo; ibuprofen; idoxuridina;
salicilato de imidazol; indometacina; sulfato de isoprenalina;
cetoprofen; levomentol; hidrocloruro de lidocaína; lindano; mentol;
mepiramina; mesalazina; nicotinato de metilo; salicilato de metilo;
metronidazol; miconazol; minoxidilo; naftifin; ácido nalixídico;
naproxen; ácido niflúmico; nifuratel; nifuratel nistatina;
nifuroxazida; nitroglicerina; nonivamida; nistatinnifuratel; nitrato
de omoconazol; o-rutosido; oxatomida; oxerutina;
oxifenbutazona; pancreatina; polisulfato de pentosano;
fenolftaleína; fenilbutazona-piperazina;
fenilefrina; pilocarpina; piroxicam; extractos de plantas;
polidocanol; policarbofil; polisacárido; fosfato de potasio;
prednisolona; prilocaína; sulfato de primicina lidocaína;
progesterona; proteínas; racem.campfer; verapamil; viloxazina;
vitamina B6; xilita; xilometazolina; zincum hialuronicum, y
similares.
Otros compuestos activos son retacnil tritinoina;
palmitato de retinol; salicilamida; ácido salicílico; sobrerol;
alginato de sodio; bicarbonato de sodio; fluoruro de sodio;
polisulfato de sodio pentosano; fosfato de sodio; terpina;
teofilina; tromboplastina; timol; acetato de tocoferol; tolmetina;
tretinoina; troxerutina, y similares.
Entre los diversos ingredientes farmacéuticos que
pueden ser utilizados se incluyen: Acido ascórbico; Guaifenesin;
Gluconato de Quinidina; Aspirina; Dinitrato de isosorbida;
Quinidina Sulfatef; Atenolol; Isoniazida; Valproato de sodio;
Caramifen HCl; Carbonato de Litio; Sulfametiazol; Maleato de
Clorfeniramina; Maleato de Mepiramina; Teofilina; Dexclorfeniramina;
Metadona HCl; Tiamina; Dietil Propion HCl; Metoclopramida;
Tridecamina; Difenhidramina; Nitrofurantoina; Verapamil HCl;
Efedrina HCl; Fenilpropanolamina HCl; Viloxazina; Furosemida;
Pseudoefedrina; Salicilato de 2-etilhexilo; pivalato
de Clocortolona; Caolín; Permetrina; Adapaleno; Crotamiton;
Lidocaína; Fenilbencimidazol Acido Sulfónico; Albendazol;
Desoximetasona; Mentol; Fenilpropanolamina; Avobenzona; Dimeticona;
Mesalamina; Pilocarpina HCl; Cloruro de Benzalconio; Nicotinato de
Metilo; Butóxido de Piperonilo; Benzocaína; Eritromicina;
Salicilato de Metilo; Prilocaína; Peróxido de benzoilo;
p-Metoxicinamato de Etilhexilo; Metronidazol;
Progesterona; dipropionato de Betametasona; Fenitoína; Naftifina
HCl; Extracto de Piretrum; Betaxolol HCl; Fluocinonida; ácido
Nalidíxico; Rimexolona; Alcanfor; Guaifenesina; Nitrofurantoina,
monohidrato; Simeticona; Capsaicina; Homosalato; Metoxicinamato de
Octilo; Sulfametoxazol; Claritromicina; Hidrocortisona; Oxibenzona
Tretinoina; fosfato de Clindamicina; valerato de Hidrocortisona;
Padimate; Cloruro de Zinc; propionato de Clobetasol; Hidroquinona;
Pectina; Salicilato de 2-Etilhexilo; pivalato de
Clocortolona; Caolín; Permetrina; Adapaleno; Crotamiton; Lidocaína;
Acido Fenilbenzamidazol Sulfónico; Albendazol; Desoximetasona;
Mentol; Fenilpropanolamina; Avobenzona; Dimeticona, y
Mesalamina.
Como es sabido por los especialistas en la
técnica y como aparece en la bibliografía, la cantidad de los
diversos ingredientes activos pueden variar mucho, dependiendo por
ejemplo del tipo de uso final, de la actividad biológica o
farmacéutica del ingrediente, del nivel deseado de dosis
farmacéutica biológica y similares. Así, por ejemplo, el
ingrediente activo se puede utilizar en una cantidad desde unas
cuantas partes por millón a aproximadamente un 80 por ciento en
peso de la tableta comprimida directamente.
Por lo general se utilizan excipientes para
obtener el perfil deseado de liberación lenta, así como otros
atributos deseables de una tableta comprimida tal como color,
dureza, resistencia a disgregación, y baja friabilidad, etc. Según
esto, los excipientes pueden ser una o más cargas, aglutinantes,
colorantes, agentes de recubrimiento, compuestos de liberación
lenta, y similares.
Para producir una mezcla que fluya que contiene
el polímero y copolímeros ligeramente reticulados modificados en
reología de la presente invención así como ingredientes activos, es
deseable utilizar solamente excipientes comprimibles directamente.
Entre los ejemplos de algunos excipientes adecuados se incluyen
celulosa microcristalina tal como Avicel®PH101, Avicel®PH102,
Avicel®PH200, Avicel®301 y Avicel®PH302, de FMC Corporation; Vivapur
101 y Virapur 102 de Rettenmaier y Sohne GMBH, Emcocel 50 M y
Emcocel 90 M de Penwest Company; fosfato dicálcico tal como Elcema®
de Degussa; A-Tab®; DiTab® de Rhodia; monohidrato de
lactosa tal como Flow-Lac® 100; Pharmatose®DCL11,
Pharmatose®DCL15, Pharmatose®DCL21 de DMV International.
Tablettose®80 de Meggle; y fosfato tricálcico tal como
Tri-Tab®; Fast Flo Lactose de Foremost; y Prosolve®
(Silicified MCC) de Penwest.
La cantidad del uno o más excipientes utilizados
en la composición de dosificación sólida directamente comprimible es
simplemente el resto de material requerido para obtener una forma de
dosificación sólida adecuada, por ejemplo una tableta comprimida que
tiene la cantidad deseada de ingrediente activo así como la cantidad
deseable de polímero modificador de la reología ligeramente
reticulado granulado. Por tanto las cantidades de excipiente pueden
variar bastante.
El uno o más polímeros o copolímeros
modificadores de la reología ligeramente reticulados, el uno o más
ingredientes activos, así como el uno o más excipientes, se mezclan
de cualquiera de las maneras convencionales para producir una
mezcla. Por ejemplo se puede mezclar en una mezcladora de casco,
mezcladora V, mezcladora de doble cono, mezcladora de cinta, y
similares. La mezcla que contiene el polímero o copolímero
ligeramente reticulado granulado se introduce entonces directamente
como alimentación en la máquina de hacer tabletas convencional,
generalmente introduciéndose en la boquilla para tabletas la
cantidad de la mezcla o de la combinación deseada a través de un
orificio o abertura. Se cierra la boquilla y se comprime la mezcla
para producir un artículo de dosificación sólido de forma y tamaño
adecuados tal como una tableta. Se ha visto que, inesperadamente,
empleando polímero o copolímero modificador de la reología
ligeramente reticulado, granulado, la mezcla con deseable
excipiente directamente comprimible y el ingrediente activo, no
necesita ser granulada sino que, como se ha establecido aquí antes,
se introduce directamente como alimentación en la máquina de hacer
tabletas de compresión directa para formar un artículo de
dosificación sólido y similar. Es decir, la presente invención está
en general libre de cualquier otra etapa de procesado o combinación
entre la formación de la mezcla o combinación que comprende los tres
componentes antes señalados y la conformación de la misma en forma
de artículo de dosificación sólido.
Un aspecto importante de la presente invención es
que las mezclas de tableteado granulares tienen propiedades de flujo
o índices de flujo adecuados y éstos se pueden determinar
fácilmente de la forma conocida en la técnica y en la bibliografía.
Por ejemplo, el índice de flujo se puede medir con un equipo
Flodex^{TM}, que comprende un tubo de 35-45 mm de
diámetro y aproximadamente 8-10 cm de largo. En el
aparato se utilizan recipientes del fondo con aberturas de
diámetros incrementalmente mayores hasta que se encuentra que la
abertura es de diámetro suficiente para que el tubo quede
substancialmente vaciado de su contenido cuando el operario cierra
la abertura. Al índice de flujo se le asigna un valor en mm igual
al diámetro de la abertura utilizada para que el material fluya
fácilmente. Si la abertura es demasiado pequeña, se forma una bóveda
y queda retenida una cantidad substancial de contenido del tubo en
éste. Las mezclas granulares de tableteado de la presente invención
tienen valores Flodex^{TM} de generalmente 25 ó 20 o menos,
deseablemente 15 ó 10 o menos, y preferiblemente 8, 6, 5 ó 4 o
menos, e incluso 3 o menos.
Es deseable que las características de flujo de
la mezcla granular comprimible de la presente invención sean tales
que ésta pueda fluir a través de al menos un orificio de la misma
medida o más pequeño que el diámetro de la boquilla en el que se
hace la tableta. En otras palabras, si el diámetro de la tableta es
de 16 mm, la mezcla comprimible deberá poder fluir a través de un
orificio de al menos 16 mm, deseablemente al menos 1 mm más pequeño,
es decir, de 15 mm, y preferiblemente un diámetro de al menos 2 mm
menos, es decir de 14 mm o menor.
La invención se comprenderá mejor con los
siguientes ejemplos que sirven para ilustrar la misma, pero no para
limitar la presente invención.
En los siguientes ejemplos, R es un polímero o
copolímero modificador de la reología, E es el excipiente y A I es
el ingrediente activo.
1) Se añaden a una mezcladora V
Gramos | ||
Acetaminofen | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
Monohidrato de lactosa | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
Emcompress (E) | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
Carbopol EX507 | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
DiTab | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
2) Se mezcla la anterior formulación durante 15
minutos en una mezcladora Patterson-Kelly Twin Shell
Mixer (número de serie B10497)
3) Se coloca en un recipiente de 186,4 g (8
onzas) y se realiza el ensayo
Flodex | 4 | mm |
Velocidad de flujo | 9,46 | g/segundo |
Densidad aparente | 0,655 | g/cm^{3} |
Densidad tras golpeteo | 0,790 | g/cm^{3} |
Relación de Hausner | 1,206 | |
Compresibilidad | 17,09 | |
% de humedad | 14 |
* EX 507 es Carbopol® 971 PNF que se fabrica y
vende por B.F. Goodrich y es esencialmente un homopolímero de ácido
acrílico ligeramente reticulado con éter alílico pentaeritrita, que
ha sido granulado de la forma señalada antes.
1) Se añaden a una mezcladora V:
Gramos | ||
Acetaminofen | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
Monohidrato de lactosa | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
Emcompress | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
Carbopol EX507 | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
DiTab | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
2) Se mezcla la anterior formulación durante 15
minutos en una mezcladora Patterson-Kelly Twin Shell
Mixer (número de serie B10497)
3) Se coloca en un recipiente de 186,4 g (8
onzas) y se realiza el ensayo
Flodex | 4 | mm |
Velocidad de flujo | 11,84 | g/segundo |
Densidad aparente | 0,668 | g/cm^{3} |
Densidad tras golpeteo | 0,821 | g/cm^{3} |
Relación de Hausner | 1,229 | |
Compresibilidad | 18,64 | |
% de humedad | 20 |
1) Se añaden a una mezcladora V:
Gramos | ||
Acetaminofen | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
Monohidrato de lactosa | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
Emcompress (E) | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
Carbopol EX507 | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
DiTab | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
2) Se mezcla la anterior formulación experimental
durante 25 minutos en una mezcladora Patterson-Kelly
Twin Shell Mixer (número de serie B10497)
3) Se coloca en un recipiente de 186,4 g ( 8
onzas) y se realiza el ensayo
Flodex | 4 | mm |
Velocidad de flujo | 7,19 | g/segundo |
Densidad aparente | 0,599 | g/cm^{3} |
Densidad tras golpeteo | 0,731 | g/cm^{3} |
Relación de Hausner | 1,220 | |
Compresibilidad | 18,06 | |
% de humedad | 8 |
Como se deduce de lo anterior, el índice de flujo
de la mezcla comprimible de los Ejemplos 1, 2 y 3 que contenía un
polímero modificador de la reología era excelente, es decir, fácil
de fluir a través de un orificio de 4 mm de diámetro.
En contraste con ello, los Ejemplos 4 y 5 dados a
continuación, en los que se utilizaron el mismo polímero granular
modificador de la reología no produjeron índices de flujo bajos
adecuados para obtener mezclas directamente comprimibles debido a
que no se utilizaron excipientes directamente comprimibles.
1) Se añade a una mezcladora V
Gramos | ||
Acetaminofen cristalino | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
Lactosa anhidra cristalina | 90,0 | añadidos a mezcladora V |
Carbopol EX507 granular | 30,0 | añadidos a mezcladora V |
2) Se mezcla la anterior formulación durante 15
minutos en una mezcladora Patterson-Kelly Twin Shell
Mixer (número de serie B10497)
3) Se coloca en un recipiente de 186,4 g (8
onzas) y se realiza el ensayo
Flodex | 18 | mm |
Velocidad de flujo | 0 | g/segundo |
Densidad aparente | 0,525 | g/cm^{3} |
Densidad tras golpeteo | 0,708 | g/cm^{3} |
Relación de Hausner | 1,349 | |
Compresibilidad | 25,85 | |
% de humedad | 18 |
1) Se mezclan en un mortero con su manilla
Gramos | ||
Cab-O-Sil | 1,2 | molido hasta obtener un polvo fino |
Teofilina | 48,7 | mezclado con el Cab-O-Sil y transferido a una |
mezcladora V |
2) Se añaden a la mezcladora V
Gramos | ||
Teofilina cristalina | 50,0 | añadidos a la mezcladora V |
Lactosa anhidra cristalina | 67,1 | añadidos a la mezcladora V |
Lactosa anhidra cristalina | 100,0 | añadidos a la mezcladora V |
Caropol EX507 granular | 30,0 | añadidos a la mezcladora V |
3) Se mezcló la formulación experimental anterior
durante 25 minutos en una mezcladora Patterson-Kelly
Twin Shell Mixer (no. de serie B10497).
4) Se añadieron 3,0 g de estearato de magnesio a
la formulación y se mezcló durante 2 minutos.
5) Se dividió en muestras de 100 g y se colocó en
tres recipientes de 186,4 g (8 onzas) ensayándose a
continuación.
Flodex | 16 | mm |
Velocidad de flujo | 3,35 | g/segundo |
Densidad aparente | 0,495 | g/cm^{3} |
Densidad tras golpeteo | 0,634 | g/cm^{3} |
Relación de Hausner | 1,281 | |
Compresibilidad | 21,92 | |
% de humedad | 9 |
El Ejemplo 6 se preparó de manera similar al
Ejemplo 5, es decir, se mezclaron inicialmente
Cab-O-Sil y Teofilina en un mortero
con su manilla y después se añadieron a una mezcladora en V junto
con teofilina cristalina adicional, la lactosa anhidra cristalinna y
el Carbopol en polvo y se mezcló durante 25 minutos en una
mezcladora de doble casco y similar. Se obtuvieron las siguientes
propiedades físicas.
Flodex | 26 | mm |
Velocidad de flujo | sin flujo | g/segundo |
Densidad aparente | 0,550 | g/cm^{3} |
Densidad tras golpeteo | 0,753 | g/cm^{3} |
Relación de Hausner | 1,369 | |
Compresibilidad | 26,96 |
Este ejemplo muestra que el empleo de un polímero
modificador de la reología no granulado reduce espectacularmente la
velocidad de flujo dejándolo totalmente inaceptable para la
formación de un artículo sólido directamente comprimido tal como
una tableta.
Las mezclas granulares de los Ejemplos 1 al 3 se
ensayaron en una máquina de hacer tabletas y se produjeron tabletas
de compresión directa adecuadas. Es decir, se comprimió en sí misma
la mezcla que contenía el polímero granular y se le dio forma de
tableta sin intervención de intermediarios u otras etapas. Según
esto, el procedimiento para hacer comprimidos supone simplemente el
flujo de una cantidad adecuada de polímero o copolímero modificador
de la reología, granular, el ingrediente activo, y la mezcla de
excipiente por una boquilla y la compresión de la misma. Según esto,
el proceso está libre de cualquier otra etapa. Las tabletas
producidas en los ejemplos 1, 2 y 3 tenían buenas propiedades de
liberación controlada. Es decir, el tiempo de liberación del
acetaminofen fue de 260 minutos al ensayarlas utilizando fluido
intestinal sintético en un aparato de paletas tipo II U.S.P.
(Farmacopea de EE.UU.).
Aunque según los Estatutos de Patente, la mejor
forma y los modos de realización preferidos han sido señalados, el
marco de la invención no queda limitado a ellos, sino por el alcance
de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (29)
1. Un artículo de dosificación sólida, que
comprende:
una mezcla comprimida directamente de
a) un polímero o copolímero modificador de la
reología ligeramente reticulado granulado que deriva de al menos un
monómero de ácido (di)carboxílico insaturado que tiene un
total de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, o al menos un
monómero de semiéster del citado ácido dicarboxílico insaturado con
un alcanol que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, o
combinaciones del mismo, y opcionalmente uno o más comonómeros
insaturados que continen oxígeno que tienen de 3 a aproximadamente
40 átomos de carbono, y un agente de reticulación;
b) uno o más ingredientes activos; y
c) uno o más excipientes
2. Un artículo de dosificación sólido según la
reivindicación 1, donde el citado uno o más comonómeros insaturados
que contienen oxígeno comprenden un anhidrido del citado ácido
carboxílico insaturado, o un éster alquílico del citado ácido
carboxílico insaturado donde dicho grupo alquilo tiene de 1 a
aproximadamente 30 átomos de carbono, o un éter alquil vinílico
donde el citado grupo alquilo tiene de 1 a aproximadamente 20
átomos de carbono, o combinaciones de ellos, donde el citado
polímero o copolímero modificador de la reología ligeramente
reticulado granulado tiene un tamaño de partícula de
aproximadamente malla 40 a aproximadamente malla 200 de las Mallas
de la Norma de EE.UU. (U.S. Standard Mesh), y donde el citado
excipiente es un excipiente comprimible directamente.
3. Un artículo de dosificación sólido según la
reivindicación 2, donde el citado ácido carboxílico insaturado tiene
de 3 a aproximadamente 5 átomos de carbono, donde la cantidad del
citado uno o más comonómeros que contienen oxígeno, cuando se
utilizan, es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 40 por ciento
en peso, siendo la cantidad del citado monómero de ácido
carboxílico insaturado o el citado monómero de semiéster o
combinación de los mismos de aproximadamente 60 a aproximadamente
99,99 por ciento en peso basado en el peso total de los citados
monómeros y comonómeros, y siendo la cantidad del citado agente de
reticulación de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0 partes en
peso por 100 partes en peso de dichos monómeros y comonómeros.
4. Un artículo de dosificación sólido según la
reivindicación 3, donde el citado polímero o copolímero modificador
de la reología granulado ligeramente reticulado tiene un tamaño de
partícula de aproximadamente malla 45 a aproximadamente mallas 150
de la Norma de EEUU, y donde el citado agente de reticulación es
un éter alílico de sacarosa o pentaeritrita, o un derivado del
mismo, un polialcohol, ftalato de dialilo, divinil benceno,
(met)acrilato de alilo,
di(met)acrilato de etilen glicol, metilen bisacrilamida, tri(met)acrilato de trimetilolpropano, itaconato de dialilo, fumarato de dialilo, maleato de dialilo, aceite de ricino o polialcohol esterificado con un ácido carboxílico etilénicamente insdaturado, o combinaciones de ellos.
di(met)acrilato de etilen glicol, metilen bisacrilamida, tri(met)acrilato de trimetilolpropano, itaconato de dialilo, fumarato de dialilo, maleato de dialilo, aceite de ricino o polialcohol esterificado con un ácido carboxílico etilénicamente insdaturado, o combinaciones de ellos.
5. Un artículo de dosificación sólido según la
reivindicación 4, donde el citado polímero o copolímero modificador
de la reología deriva de ácido acrílico o ácido maleico, o
combinaciones de ellos, donde el citado agente de reticulación es
un éter alílico de sacarosa, un éter alílico de pentaeritrita, o
ftalato de dialilo, o combinaciones de ellos, y donde la cantidad
del citado agente de reticulación es de aproximadamente 0,03 a
aproximadamente 1,0 parte en peso por cada 100 partes en peso de
dichos monómeros y comonómeros.
6. Un artículo de dosificación sólido según la
reivindicación 1, donde el citado polímero o copolímero modificador
de la reología, granulado, contiene menos de aproximadamente 5
partes en peso de agua por 100 partes en peso del citado polímero o
copolímero modificador de la reología granulado, y donde el citado
polímero o copolímero modificador de la reología, granulado,
contiene menos de aproximadamente 1 parte en peso de un catión
metálico polivalente por 100 partes en peso del citado polímero y
copolímero modificador de la reología granulado.
7. Un artículo de dosificación sólido según la
reivindicación 3, donde el citado polímero o copolímero modificador
de la reología granulado contiene menos de aproximadamente 5 partes
en peso de agua por 100 partes en peso del citado polímero o
copolímero modificador de la reología granulado, y donde el citado
polímero o copolímero modificador de la reología granulado contiene
menos de aproximadamente 1 parte en peso de un catión metálico
polivalente por 100 partes en peso del citado polímero o copolímero
modificador de la reología granulado.
8. Un artículo de dosificación sólido según la
reivindicación 5, donde el citado polímero o copolímero modificador
de la reología granulado contiene menos de aproximadamente 2 partes
en peso de agua por cien partes en peso del citado polímero o
copolímero modificador de la reología granulado, y donde el citado
polímero o copolímero modificador de la reología granulado contiene
menos de aproximadamente 0,1 parte en peso de un catión metálico
polivalente por 100 partes en peso del citado polímero o copolímero
modificador de la reología granulado.
9. Un artículo de liberación controlada que
comprende el artículo de dosificación sólido directamente comprimido
de la reivindicación 1.
10. Un artículo de liberación controlada que
comprende el artículo de dosificación sólido directamente
comprimido de la reivindicación 3.
11. Un artículo de liberación controlada que
comprende el artículo de dosificación sólido directamente comprimido
de la reivindicación 5.
12. Un artículo de dosificación sólido comprimido
directamente según la reivindicación 1 donde el citado artículo es
una tableta.
13. Un artículo de dosificación sólido comprimido
directamente según la reivindicación 3, donde el citado artículo es
una tableta.
14. Un artículo de dosificación sólido
directamente comprimido según la reivindicación 5, donde el citado
artículo es una tableta.
15. Un procedimiento de compresión directa de
artículos de dosificación sólidos, que comprende las etapas de:
mezclar un polímero o copolímero modificador de
la reología ligeramente reticulado, granulado, con uno o más
ingredientes activos y uno o más excipientes, estando el citado
polímero o copolímero modificador de la reología ligeramente
reticulado derivado de al menos un monómero ácido
(di)carboxílico insaturado que tiene un total de 3 a
aproximadamente 10 átomos de carbono, o al menos un monómero de
semi-éster del citado ácido dicarboxílico insaturado con un alcanol
que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, o
combinaciones de ellos, y opcionalmente uno o más comonómeros
insaturados que contienen oxígeno que tienen de 3 a aproximadamente
40 átomos de carbono, y un agente de reticulación, teniendo el
citado polímero o copolímero ligeramente reticulado granulado un
tamaño de partícula de malla aproximadamente 40 a aproximadamente
200 de la Norma para Mallas de EE.UU;
formar una mezcla que puede fluir, y
comprimir directamente la citada mezcla para
producir un artículo sólido.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15,
donde el citado uno o más comonómeros insaturados que contienen
oxígeno comprenden un anhidrido de dicho ácido carboxílico
insaturado o un éster alquílico de dicho ácido carboxílico
insaturado donde el citado grupo alquilo tiene de 1 a
aproximadamente 30 átomos de carbono, o un éter alquil vinílico
donde el citado grupo alquilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos
de carbono, o combinaciones de ellos, y donde el citado excipiente
es un excipiente directamente comprimible.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16,
donde el citado ácido carboxílico insaturado tiene de 3 a
aproximadamente 5 átomos de carbono, donde la cantidad del citado
uno o más comonómeros que contienen oxígeno, cuando se utilizan, es
de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 40 por ciento en peso,
donde la cantidad del citado monómero de ácido carboxílico
insaturado o el citado monómero de semiéster o combinación de ellos
es de aproximadamente 60 a aproximadamente 99,99 por ciento en peso
basado en el peso total de dichos monómeros y comonómeros, donde la
cantidad del ciado agente de reticulación es de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 2,0 partes en peso por 100 partes en peso de
los citados monómeros y comonómeros, donde dicho polímero o
copolímero modificador reológico ligeramente reticulado reticulado
tiene un tamaño de partícula de aproximadamente malla 45 a
aproximadamente malla 150 de las Normas de EEUU, y donde el citado
agente de reticulación es un éter alílico de sacarosa o
pentaeritrita, o un derivado del mismo, un polialcohol, ftalato de
dialilo, divinilbenceno, (met)acrilato de alilo,
di(met)acrilato de etilen glicol, metilen
bisacrilamida, tri(met)acrilato de trimetilolpropano,
itaconato de dialilo, fumarato de dialilo, maleato de dialilo,
aceite de ricino o un polialcohol esterificado con un ácido
carboxílico etilénicamente insaturado, o combinaciones de
ellos.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17,
donde la cantidad del citado agente de reticulación es de
aproximadamente 0,02 a aproximadamente 1,5 partes en peso por 100
partes en peso de dichos monómeros o comonómeros., y donde el
citado tamaño de partícula es de aproximadamente 50 a
aproximadamente 100 Mallas de la Norma de EEUU.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18,
donde el citado polímero o copolímero deriva de ácido acrílico,
ácido maleico, o combinaciones de ellos, y donde el citado agente de
reticulación es un éter alílico de sacarosa, un éter alílico de
pentaeritrita, o ftalato de dialilo, o combinaciones de ellos.
20. Una mezcla directamente comprimible, que
comprende:
un polímero o copolímero modificador de la
reología ligeramente reticulado granulado derivado de al menos un
monómero ácido (di)carboxílico insaturado que tiene un total
de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, o al menos un monómero
de semi-éster de dicho ácido dicarboxílico insaturado con un
alcanol que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, o
combinaciones de ellos, opcionalmente uno o más comonómeros que
contienen oxígeno que tienen de 3 a aproximadamente 40 átomos de
carbono, y un agente de reticulación;
uno o más excipientes; y
uno o más ingredientes activos.
21. Una mezcla directamente comprimible según la
reivindicación 20, donde el citado uno o más comonómeros
insaturados que contienen oxígeno comprenden un anhidrido del
citado ácido carboxílico insaturado, o un éster alquílico de dicho
ácido carboxílico insaturado donde el citado grupo alquílico tiene
de 1 a aproximadamente 30 átomos de carbono, o un éter alquil
vinílico donde el citado grupo alquílico tiene de 1 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, o combinaciones de ellos,
donde la cantidad del citado uno o más comonómeros que contienen
oxígeno, cuando se utilizan, es de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 40 por ciento en peso, donde la cantidad del citado
monómero de ácido carboxílico insaturado o citado monómero de
semiéster, o combinación de ellos, es de aproximadamente 60 a
aproximadamente 99,99 por ciento en peso basado en el peso total de
dichos monómeros y comonómeros, donde el citado polímero o
copolímero modificador reológico granulado tiene un tamaño de
partícula de aproximadamente Malla 40 a aproximadamente Malla 200
de las Normas de EEUU, y donde el citado excipiente es un
excipiente directamente comprimible.
22. Una mezcla directamente comprimible según la
reivindicación 21, donde el citado ácido carboxílico insaturado
tiene de 3 a aproximadamente 5 átomos de carbono, y donde la
cantidad del citado agente de reticulación es de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 2,0 partes en peso por 100 partes en peso de
dichos monómeros y comonómeros modificadores de la reología.
23. Una mezcla directamente comprimible según la
reivindicación 22, donde el citado polímero o copolímero
modificador de la reología granulado es un polímero derivado de un
monómero que comprende ácido acrílico, donde el citado agente de
reticulación es un éter alílico de sacarosa, un éter alílico de
pentaeritrita, o ftalato de dialilo, o combinaciones de ellos,
donde la cantidad del citado agente de reticulación es de
aproximadamente 0,03 a aproximadamente 1,0 parte en peso por cada
100 partes en peso de los citados monómeros o comonómeros que
modifican la reología y donde el citado polímero o copolímero
modificador de la reología tiene un tamaño de partícula de
aproximadamente malla 45 a malla 150 de la Norma EEUU.
24. Una mezcla directamente comprimible según la
reivindicación 20, que tiene un valor Flodex de aproximadamente 25
o menos.
25. Una mezcla directamente comprimible según la
reivindicación 23, que tiene un valor Flodex de aproximadamente 5 o
menos.
26. Un procedimiento para formación de una mezcla
directamente comprimible, que comprende las etapas de:
mezclar un polímero o copolímero que modifica la
reología ligeramente reticulado granulado con uno o más ingredientes
activos y uno o más excipientes, estando el citado polímero o
copolímero modificador de la reología ligeramente reticulado
derivado de al menos un ácido (di)carboxílico insaturado que
tiene un total de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, o de al
menos un monómero semiéster de dicho ácido dicarboxílico
insaturado con un alcanol que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos
de carbono, o combinaciones de ellos, teniendo opcionalmente uno o
más comonómeros insaturados que contienen oxígeno que tienen de 3 a
aproximadamente 40 átomos de carbono, y un agente de reticulación;
teniendo dicho polímero o copolímero ligeramente reticulado
granulado un tamaño de partícula de aproximadamente Malla 40 a
aproximadamente Malla 200 de la Norma de EEUU; y
formar una mezcla que puede fluir.
27. Un procedimiento según la reivindicación 26
donde el citado ácido carboxílico insaturado tiene de 3 a
aproximadamente 5 átomos de carbono, donde los citados uno o más
comonómeros insaturados que contienen oxígeno comprenden un
anhidrido del citado ácido carboxílico insaturado, o un éster
alquílico de dicho ácido carboxílico insaturado donde el citado
grupo alquilo tiene de 1 a aproximadamente 30 átomos de carbono, o
un éter alquil vinílico donde dicho grupo alquilo tiene de 1 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, o combinaciones de ellos,
donde la cantidad de los citados uno o más comonómeros que contienen
oxígeno, cuando se utilizan, es de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 40 por ciento en peso, donde la cantidad del citado
monómero ácido carboxílico insaturado o el citado monómero
semiéster o combinación de ellos es de aproximadamente 60 a
aproximadamente 99,99 por ciento en peso basado en el peso total de
los citados monómeros y comonómeros, donde el tamaño de partícula
del citado polímero o copolímero modificador de la reología
ligeramente reticulado granulado es de Malla aproximadamente 45 a
Malla aproximadamente 150 de la Norma de EEUU, y donde la citada
mezcla directamente comprimible tiene un valor Flodex de
aproximadamente 25 o menos.
28. Un procedimiento según la reivindicación 27,
donde el citado polímero o copolímero modificador de la reología
granulado ligeramente reticulado tiene un tamaño de partícula de
aproximadamente Malla 45 a aproximadamente Malla 150 de la Norma de
EEUU, donde el citado agente de reticulación es un éter alílico de
sacarosa o pentaeritrita, o un derivado del mismo, un polialcohol,
ftalato de dialilo, divinil benceno, (met)acrilato de alilo,
di(met)acrilato de etilen glicol, metilen
bisacrilamida, tri(met)acrilato de trimetilolpropano,
itaconato de dialilo, fumarato de dialilo, maleato de dialilo,
aceite de ricino o un polialcohol esterificado con un ácido
carboxílico etilénicamente insaturado, o combinaciones de ellos, y
donde la citada mezcla comprimible tiene un valor Flodex de
aproximadamente 20 o menos.
29. Un procedimiento según la reivindicación 28,
donde el citado polímero o copolímero modificador de la reología
deriva de ácido acrílico, o ácido maleico, o combinación de ellos,
donde el citado agente de reticulación es un éter alílico de
sacarosa, un éter alílico de pentaeritrita, o ftalato de dialilo, o
combinaciones de ellos, donde la cantidad del citado agente de
reticulación es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 1,0 parte
en peso por 100 partes en peso de los citados monómeros y
comonómeros, y donde la citada mezcla directamente comprimible
tiene un valor Flodex de aproximadamente 6 o menos.
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US6623754B2 (en) * | 2001-05-21 | 2003-09-23 | Noveon Ip Holdings Corp. | Dosage form of N-acetyl cysteine |
US20030012820A1 (en) * | 2001-06-12 | 2003-01-16 | Upadhyay Ajay Hasmukhlal | Compressible guaifenesin compositions, method for making same and method for making compressed guaifenesin dosage forms therefrom |
US6705028B2 (en) * | 2001-09-12 | 2004-03-16 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Self-propelled snowplow vehicle |
US20040185016A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-09-23 | Popp Karl F | Compositions for treatment of hyperpigmentation and methods for making and using such compositions |
US20040219210A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-11-04 | Jian-Hwa Guo | Controlled release solid dosage nifedipine formulations |
US20050202079A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Novel orally administrable formulation of nitrofurantoin and a method for preparing said formulation |
US7704522B2 (en) * | 2004-09-08 | 2010-04-27 | Clyde Morgan | Topical medicament |
US20070077297A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-04-05 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
FI20080353A0 (fi) * | 2008-05-09 | 2008-05-09 | Atacama Labs Oy | Prosessi erittäin korkean lääkepitoisuuden tabletin valmistamiseksi |
FI20080355A0 (fi) * | 2008-05-09 | 2008-05-09 | Atacama Labs Oy | Prosessi metforminia käsittävien tablettien valmistamiseksi |
FI20080346A0 (fi) * | 2008-05-09 | 2008-05-09 | Atacama Labs Oy | Prosessi lisäaineita sisältävän tabletin valmistamiseksi |
US7749537B2 (en) * | 2006-12-04 | 2010-07-06 | Scolr Pharma, Inc. | Method of forming a tablet |
CN101467988B (zh) * | 2007-12-27 | 2014-07-09 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种含有氨酚伪麻的药用组合物及其制备方法 |
US20110284573A1 (en) * | 2008-12-17 | 2011-11-24 | Allan Dagsland | Method of providing a target dose, powder provider device and its use |
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WO2011112689A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ambit Biosciences Corp. | Saltz of an indazolylpyrrolotriazine |
WO2012030913A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Ambit Biosciences Corporation | An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
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WO2012078649A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Follica, Inc. | Methods for treating baldness and promoting hair growth |
WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
WO2012106299A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions of cytidine analogs and methods of use thereof |
WO2012109398A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
CN104302640A (zh) | 2012-03-16 | 2015-01-21 | 埃克希金医药品有限公司 | 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂 |
NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
US20160229866A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-08-11 | Idenix Pharmaceuticals Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
EP3114122A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
CA2943220C (en) | 2014-03-20 | 2024-01-16 | Capella Therapeutics, Inc. | Benzimidazole derivatives as erbb tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
US10202398B2 (en) | 2014-03-20 | 2019-02-12 | Capella Therapeutics, Inc. | Benzimidazole derivatives as ERBB tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
MY191736A (en) | 2014-12-23 | 2022-07-13 | Axikin Pharmaceuticals Inc | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
US11278506B2 (en) | 2015-10-09 | 2022-03-22 | Rb Health (Us) Llc | Pharmaceutical formulation |
WO2020152304A1 (en) | 2019-01-24 | 2020-07-30 | Novo Nordisk A/S | Roller compactor and method of dry granulation using a roller compactor |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2798053A (en) * | 1952-09-03 | 1957-07-02 | Goodrich Co B F | Carboxylic polymers |
CH606154A5 (es) * | 1974-07-02 | 1978-11-15 | Goodrich Co B F | |
US4267103A (en) * | 1978-12-07 | 1981-05-12 | The B. F. Goodrich Company | Solvent polymerization of carboxyl containing monomers |
EP0335029B1 (en) * | 1988-03-30 | 1994-03-16 | Japan Synthetic Rubber Co., Ltd. | Highly crosslinked polymer particles and process for producing the same |
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US5780055A (en) * | 1996-09-06 | 1998-07-14 | University Of Maryland, Baltimore | Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension |
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