CN102048722A - 双丙戊酸钠缓释片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于治癫痫,含有双丙戊酸钠缓释片的制备方法。该缓释片包含双丙戊酸钠、缓释材料、粘合剂、润滑剂;制备方法为将双丙戊酸钠与缓释材料混合,得到混合物,加入粘合剂湿法制粒,干燥,整粒,加入混合均匀的其他辅料中,压片,即得。该缓释片能缓慢释放24h,外观良好,性质稳定,服用方便。
Description
技术领域
本发明提供了一种用于治疗癫痫的缓释制剂,其主要成分为双丙戊酸钠。
背景技术
丙戊酸、2-丙戊酸及其衍生物广泛地用于治疗躁狂症、偏头痛和癫痫。这些化合物在胃肠道内解离成丙戊酸根离子。
丙戊酸及其衍生物的一些物理性质使其在配制成剂型时存在问题。它们是液体或迅速液化,且具有粘性。而且就性质而言,大多数丙戊酸及其衍生物极其吸湿。丙戊酸及其衍生物的这些物理化学性质使其在制造药物制剂时存在严重问题。
此外,丙戊酸及其衍生物的消除半衰期也较短,例如,已报道,成人中丙戊酸的半衰期在6~17小时,儿童中为4~17小时,为保持合理稳定的血浆浓度,需频繁给药,而这又造成患者不方便,最终导致患者顺应性差且血浆浓度波动大。
美国专利6,419,953揭示一种缓释骨架,它包括丙戊酸化合物、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素和平均粒径为1~10μm的二氧化硅。该专利还揭示,将1%二氧化硅和/或5%微晶纤维素加入到该发明亲水骨架制剂中可使片剂硬度加倍。,然而,当使用常规级别的二氧化硅时,仍存在粘性问题,并且只能通过使用平均粒度较小,约为1~10μm的特定级别的二氧化硅来克服。
发明内容
一方面,本发明提供一种缓释药物制剂,该制剂包含约65%~约90%重量的选自丙戊酸、丙戊酸的可药用盐或酯、双丙戊酸钠、和丙戊酰胺的活性成分、约15%~约25%重量的低粘度级羟丙基甲基纤维素、约2%~约10%重量的高粘度级羟丙基甲基纤维素、和约2%~约10%重量的润滑剂。
该制剂的实施方式包括一个或多个下述特性。例如,能够分解产生丙戊酸根离子的药物可以是丙戊酸及其药物上可接受的盐、酯和酰胺。丙戊酸盐可以是双丙戊酸钠,含量约占片剂总重量的约65%~约90%重量。
本发明制剂可以是每天一次给药,为片剂。
低粘度级羟丙基甲基纤维素可以是2%水溶液标示粘度小于约1,000cP或标示粘度约为5~100cP的低粘度级羟丙基甲基纤维素。低粘度级羟丙基甲基纤维素存在的量可以是片剂总重量的约15%~约25%重量。
高粘度级羟丙基甲基纤维素可以是2%水溶液标示粘度大于约10,000cP或标示粘度约为10,000~100,000cP的高粘度级羟丙基甲基纤维素。高粘度级羟丙基甲基纤维素存在的量 可以是片剂总重量的约2%~约10%重量。
所述制剂还可包含一种或多种药学上惰性的辅料。该一种或多种药学上惰性的辅料可以是一种或多种助流剂、润滑剂、稀释剂和粘合剂。
所述缓释制剂可不含微晶纤维素。
另一方面,本发明提供了制备缓释制剂的方法,该方法包括:混合能够分解产生丙戊酸根离子的药物、约15%~约25%重量的低粘度级羟丙基甲基纤维素、约2%~约10%重量的高粘度级羟丙基甲基纤维素、和约2%~约10%重量的润滑剂以形成混合物;任选地将该混合物造粒;润滑该化合物;压制或填充到合适大小的固体剂型中。
所述方法的实施方式包括一个或多个下述特性。例如,能够分解产生丙戊酸根离子的药物可以是丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯和酰胺,或者是双丙戊酸钠。
可通过湿法造粒、干法造粒或熔融挤压法进行造粒。
另一方面,本发明提供了需要这种治疗的患者中治疗躁狂症、偏头痛和癫痫的方法。该方法包括给予包含能分解产生丙戊酸根离子的药物、约15%~约25%重量的低粘度级羟丙基甲基纤维素、约2%~约10%重量的高粘度级羟丙基甲基纤维素、和约2%~约10%重量的润滑剂的缓释制剂。
发明详述
本发明人现已开发了一种口服给药的缓释制剂,该缓释制剂包含能分解产生丙戊酸根离子的药物、低粘度级羟丙基甲基纤维素、高粘度级羟丙基甲基纤维素和润滑剂。本发明人发现,低粘度级羟丙基甲基纤维素有助于维持骨架完整性,从而在控制药物从骨架的释放中起重要作用。
每天一次给药后,缓释制剂在延长的时间范围内释放药物,以提供持续的药物血浆浓度。
双丙戊酸钠是有效的抗癫痫剂,还可用于偏头痛和双相性情感障碍,类似于丙戊酸,它在肠道中也可分解产生丙戊酸根离子。它是一种稳定的配位化合物,包含1∶1的丙戊酸钠和丙戊酸,在用0.5当量氢氧化钠部分中和丙戊酸时形成。药物的量可在制剂总重量的约65%~90%之间变化。
除了这些具体的化合物,本领域普通技术人员容易明白,丙戊酸化合物的羧酸部分可以各种方式官能化。这包括形成容易在体内代谢产生丙戊酸盐如丙戊酸酰胺的化合物,以及该酸的其他药学上可接受的酰胺和酯(即前药),也包括各种药学上可接受的盐。
术语“缓释制剂”在这里包括能在延长的时间周期内缓慢释放药物的任何药物组合物,包括延长释放和控制释放的制剂。
术语“高粘度级羟丙基甲基纤维素”在这里包括其2重量%水溶液的标示粘度大于约10, 000cP的羟丙基甲基纤维素级别。
术语“低粘度级羟丙基甲基纤维素”在这里包括其2重量%水溶液的标示粘度小于约1,000cP的羟丙基甲基纤维素级别。
可通过本领域已知的方法,例如,粉碎,混合,造粒,熔化,筛分,填充,干燥,模制,浸渍,包衣,压制中的一种或多种来制备缓释药物制剂。
可通过湿法造粒来制备缓释制剂,该方法包括,将在胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物与一种或多种缓释聚合物和任选地一种或多种药学惰性辅料混合;将混合物与造粒液,或粘合剂溶液/分散液进行造粒;干燥和筛选颗粒;任选地与一种或多种药学惰性的颗粒外辅料混合;润滑颗粒/混合物;将润滑的混合物/颗粒压制成大小合适的片剂;和任选地用一种或多种成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
也可通过干法造粒来制备缓释制剂。该方法包括:将在胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物与一种或多种缓释聚合物和任选地一种或多种药学惰性辅料混合;通过压实机或击压法将混合物干法造粒;润滑颗粒/混合物;将润滑的混合物/颗粒压制成大小合适的片剂;和任选地用一种或多种成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
也可通过直接压制法制备缓释制剂,该方法包括:将在胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物与一种或多种缓释聚合物和任选地一种或多种药学惰性辅料混合;通过压实机或击压法将混合物干法造粒;润滑颗粒/混合物;将润滑的混合物直接压制成大小合适的片剂;和任选地用一种或多种成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
可通过熔融挤出法制备缓释药物制剂。该方法包括:将在胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物与一种或多种缓释聚合物和任选地一种或多种药学惰性辅料混合;熔融混合物后,将其固化为致密体;破碎该致密体形成颗粒;任选地将一种或多种药学惰性颗粒外辅料混合;润滑颗粒/混合物;将润滑的混合物/颗粒压制成大小合适的片剂;和任选地用一种或多种成膜聚合物和报以添加剂包衣。
在此使用的术语“药学上可接受的惰性辅料”包括固体剂型制造领域中使用的所有辅料。例子包括粘合剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂/助流剂、着色剂及其混合物中的一种或多种。
合适的粘合剂例子包括:甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯比咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、预胶凝的淀粉、琼脂、藻酸钠、丙二醇及其混合物中的一种或多种。
合适的稀释剂包括:碳酸钙、二代磷酸钙、三代磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖辅料、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖、可压制糖、糖果及其混合物中的一种或多种。
表面活性剂包括适用于药物剂型的非离子和离子(阳离子、阴离子和两性)表面活性剂。这些包括:聚乙氧基化脂肪酸及其衍生物,例如,聚乙二醇400二硬脂酸酸酯、聚乙二醇20-二油酸酯、聚乙二醇4-150单二月桂酸 、聚乙二醇-20硬脂酸甘油酯;醇-油反酯化混合物,例如,聚乙二醇-6玉米油;聚甘油化脂肪酸,例如,聚甘油基-6五油酸酯,例如,丙二醇单辛酸酯;单和二甘油,例如,蓖麻油酸甘油酯;甾醇和甾醇衍生物;脱水山梨糖醇脂肪酸及其衍生物,例如,聚乙二醇-20脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯;聚乙二醇烷基醚或酚,例如,聚乙二醇-20鲸蜡醚、聚乙二醇-10-100-壬基苯酚;糖酯类,例如,蔗糖单棕榈酸酯;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、称作“泊洛沙姆”;离子型表面活性剂,例如,己酸钠、甘氨胆酸钠、大豆卵磷脂、硬脂基延胡索酸钠、丙二醇藻酸酯、辛基磺基琥珀酸二钠、棕榈酰肉碱等。
合适的润滑剂/增流剂包括:胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、微晶蜡、黄蜂蜡、白蜂蜡及其混合物中的一种或多种。
如果需要,药物制剂可任选地具有包含成膜聚合物的功能性和/或非功能性层包衣。
合适的成膜聚合物包括:乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯偏三酸纤维素。
下述实施例进一步描述本发明,实施例是示例性目的而不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1、2、3、4
在快速混合造粒机中混合双丙戊酸钠、Methocel K-100M和Methocel K-4M。通过将造粒液(50%乙醇)加入到药物/聚合物混合物中,制备颗粒。在流化床干燥机中干燥所得颗粒,通过合适的筛网筛分。将干燥的颗粒与滑石粉、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合,压制成合适大小的片剂,并用PEG400和Opardry水性分散液包衣。
表1 双丙戊酸钠缓释片的组成
成分 | 重量/片(mg) 实施例1 | 重量/片(mg) 实施例2 | 重量/片(mg) 实施例3 | 重量/片(mg) 实施例4 |
双丙戊酸钠 | 500 | 500 | 500 | 500 |
Methocel K-4M | 200 | 150 | 150 | 100 |
Methocel K-100M | 0 | 0 | 50 | 100 |
50%乙醇 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
硬脂酸镁 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
滑石粉 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 |
胶体二氧化硅 | 17.0 | 17.0 | 17.0 | 17.0 |
体外溶出试验
采用溶出度第一法装置(中国药典2005年版二部附录XD第一法),转速100rpm,在500ml人工胃液中释放1小时,在900ml含1%月桂醇硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH6.8)中释放23小时,对组成如实施例1、2、3和4所示的双丙戊酸钠缓释片进行体外溶出度试验,结果如表2所示。
表2 缓释制剂的药物释放分布图
时间 (小时) | 累计释放百分率 实施例1 | 累计释放百分率 实施例2 | 累计释放百分率 实施例3 | 累计释放百分率 实施例4 |
1 | 3.79 | 4.50 | 2.89 | 2.13 |
3 | 17.72 | 21.52 | 14.39 | 11.99 |
9 | 41.73 | 46.57 | 37.71 | 36.51 |
12 | 59.75 | 71.98 | 55.89 | 48.02 |
18 | 80.96 | 98.00 | 73.09 | 70.24 |
24 | 95.02 | 102.0 | 88.45 | 80.07 |
虽然上文描述了具体制剂,应明白,不背离本发明的精神的范围可对本文详细描述的制剂进行各种改进和组合。例如,可改变高粘度级和低粘度级聚合物的浓度。
虽然上文描述了具体制剂,应明白,不背离本发明的精神的范围可对本文详细描述的制剂进行各种改进和组合。例如,可改变高粘度级和低粘度级聚合物的浓度。
以下实施例描述了采用上述实施例所述方法,包含相当于250mg和125mg丙戊酸钠制剂。
实施例5、6
成分 | 重量/片(mg) 实施例5 | 重量/片(mg) 实施例6 |
双丙戊酸钠 | 250 | 125 |
Methocel K-4M | 50 | 20 |
Methocel K-100M | 10 | 3 |
50%乙醇 | 适量 | 适量 |
硬脂酸镁 | 2.0 | 1.0 |
滑石粉 | 3.0 | 2.0 |
胶体二氧化硅 | 10.0 | 4.0 |
因此,本发明缓释片制剂提供了一种有效的递送系统,用于每天一次对需要治疗的患者给予丙戊酸(双丙戊酸钠)。
因此,本发明缓释片制剂提供了一种有效的递送系统,用于每天一次对需要治疗的患者给予丙戊酸(双丙戊酸钠)。
虽然描述了本发明的一些具体实施方式,某些改进和等价形式对本领域技术人员是显而易见的,且包括在本发明范围内。
Claims (11)
1.缓释片剂,其中包含
a)约65%~约90%重量的选自丙戊酸、丙戊酸的可药用盐或酯、双丙戊酸钠、和丙戊酰胺的活性成分;
b)约15%~约25%重量的低粘度级羟丙基甲基纤维素、和约2%-约10%重量高粘度级羟丙基甲基纤维素;
c)约2%~约10%重量润滑剂;
其中所有重量百分比都是按所述片剂的总重量计的;
2.权利要求1的缓释片剂,其中所述活性成分是双丙戊酸钠;
3.权利要求1中的缓释片剂,其中包含约65%~约90%重量的双丙戊酸钠、约15%~约25%重量的低粘度级羟丙基甲基纤维素、约2%-约10%重量的高粘度级羟丙基甲基纤维素、和约2%~约10%重量的润滑剂;
4.用于压制成缓释片剂的颗粒混合物,所述颗粒组合物的粒径介于约0.1mm~约1.0mm之间,并包含
a)约65%~约90%重量的选自丙戊酸、丙戊酸的可药用盐或酯、双丙戊酸钠和丙戊酰胺的活性成分;
b)约15%~约25%重量的低粘度级羟丙基甲基纤维素、和约2%-约10%重量的高粘度级羟丙基甲基纤维素;
c)约2%~约10%重量的润滑剂;
其中所有重量百分比都是按所述颗粒组合物的总重量计的;
5.权利要求4颗粒组合物,其中所述活性成分是双丙戊酸钠;
6.权利要求4颗粒组合物,其中按片剂的总重量计,包括约15%~约25%重量的低粘度级羟丙基甲基纤维素、约2%-约10%重量的高粘度级羟丙基甲基纤维素;
7.权利要求4颗粒组合物,其中按片剂的总重量计,所述润滑剂含量为约2~约10%重量;
8.用于压制成缓释片剂的颗粒混合物,其中包含约65%~约90%重量的双丙戊酸钠、约15%~约25%重量的低粘度级羟丙基甲基纤维素、约2%-约10%重量的高粘度级羟丙基甲基纤维素、和约2%~约10%重量的润滑剂;
9.制备适于压制成缓释片剂的颗粒组合物的方法,其中包括下述步骤:
a)将约65%~约90%重量的双丙戊酸钠、约15%~约25%重量的低粘度级羟丙基甲基纤维素、约2%-约10%重量的高粘度级羟丙基甲基纤维素、和约2%~约10%重量的润滑剂的混合物干混合,以形成干燥组分的均匀混合物;
b)将步骤a)所得干燥均匀混合物湿法制粒;
c)将步骤b)所得湿颗粒干燥并筛分以选择平均粒径小于约1mm的颗粒;
10.双丙戊酸钠缓释片剂的制备方法,其中包括以下步骤:
a)将批量的双丙戊酸钠碾磨,并筛分以获得粒径小于0.3mm的双丙戊酸钠;
b)将约65%~约90%重量的双丙戊酸钠、约15%~约25%重量的低粘度级羟丙基甲基纤维素、约2%-约10%重量的高粘度级羟丙基甲基纤维素、和约2%~约10%重量的润滑剂的混合物干混合,以形成干燥组分的均匀混合物;
c)将步骤b)所得干燥均匀混合物湿法制粒;
d)将步骤c)所得湿颗粒干燥并筛分以选择平均粒径小于约1mm的颗粒;
e)将步骤d)的混合颗粒压片;
11.治疗癫痫的方法,包括给需要这种治疗的患者以每天一次的方式施用缓释制剂,所述缓释片剂在基质中包含日治疗剂量的双丙戊酸钠,所述基质包含:
a)约15%~约25%重量的低粘度级羟丙基甲基纤维素;
b)约2%-约10%重量的高粘度级羟丙基甲基纤维素;
c)约2%~约10%重量的润滑剂;
其中所有重量百分比都是按所述片剂的总重量计的。
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