ARTÍCULOS DE DOSIFICACIÓN SOLIDA COMPRIMIDOS DIRECTAMENTE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a polímeros copolímeros ligeramente reticulados derivados generalmente a partir de uno o más ácidos carboxílicos no saturados, que se mezclan con uno o más ingredientes activos, y uno o más excipientes, en donde la mezcla tiene propiedades deseadas tales como buena velocidad de flujo y compresibilidad apropiada de manera que sin procesarla adicionalmente puede fluir a través de un troquel y comprimirse directamente en una tableta u otro artículo de dosificación sólida. Hasta ahora, los agentes de reología eran generalmente inadecuados para la utilización en la formación de tabletas directamente comprimidas, debido generalmente a su tamaño de partícula fina, naturaleza de generación estática, y deficientes características de flujo que se impartían a mezclas de polvo tales como mezclas farmacéuticas. Para formar tales mezclas de polvo, un agente reoiógico en la forma de un polvo no granulado se mezclaba con un ingrediente activo y un excipiente y se granulaba. Subsecuentemente, la mezcla granulada se comprimía en una tableta. Los agentes reoiógicos utilizados incluyen compuestos tales come Carbopo ?, 934 PNF, 971 PNF, 974 PNF, 940, 941, y 934 elaborados por B. F. Goodrich Company. Otros agentes reoiógicos similares incluyen Synthalen K, L, y M
hechos por 3V/Sigma, Hivis Wako elaborados por Wako Puré Chemicals Co., y Aqupec elaborado por Sumitomo Seika. Las formas de dosificación sólida tales como tabletas para uso farmacéutico se comprimen directamente a partir de una mezcla de polímeros o copolímeros que modifican la reología granulados, ingredientes activos, y excipientes. El modificador de reología es un homopolímero o copolímero derivado a partir de uno o más ácidos carboxílicos no saturados y está ligeramente reticulado. El polímero o copolímero que modifica la reología se procesa a un tamaño granular deseable como al compactarse en aglomerados o agregados grandes y subsecuentemente fracturado en granulos más pequeños y generalmente seleccionados para obtener tamaños de partícula adecuados que tienen cantidades bajas de polvo. El polímero o copolímero se vuelve altamente dilatado en un medio acuoso y es adecuado para uso en un ser humano o animal. El polímero o copolímero puede combinarse con numerosos tipos diferentes de ingredientes activos para uno o más usos finales específicos. Además, pueden utilizarse numerosos tipos diferentes de excipientes. La combinación de uno o más excipientes, ingredientes activos, y el polímero o copolímero que modifica la reología cuando se mezclan generalmente forman mezclas adecuadas para tabletas directamente comprimibles debido a sus buenas características de flujo y compresibilidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un esquema de un aparato de compactación/granulación. El modificador de reología polimérico proporciona liberación controlada de los compuestos biológicamente activos como se contienen en una tableta de manera que cuando se coloca en agua, el modificador de la invención se dilata para formar un gel viscoso que retrasa la difusión del material activo. Los polímeros o copolímeros que modifican la reología se derivan a partir de uno o más monómeros de ácido carboxílico no saturado que tienen generalmente uno o dos grupos de ácido carboxílico, que tienen deseablemente un doble enlace de carbono a carbono y que contienen generalmente un total de 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono y preferiblemente de 3 hasta aproximadamente 5 átomos de carbono tales como ácidos monocarboxílicos a-ß no saturados, por ejemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico, y ácido crotónico, y similares, o ácidos dicarboxílicos tales como ácido itacónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido aconítico, y similares. Además, monómeros semiéster de tales diácidos con alcanoles que contienen de 1 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono pueden utilizarse también. Los ácidos preferidos incluyen ácido acrílico o ácido maleico. Opcionalmente, también pueden utilizarse uno o más
co-moncmeros no saturados que contienen oxígeno que tienen un total de 3 hasta aproximadamente 40 átomos de carbono, tales como esteres de los ácidos idi) carboxílicos no saturados anteriores, esto es mono o di, especialmente alquilésteres que contienen un total de 1 hasta aproximadamente 30 átomos de carbono en el grupo alquilo como ao-monómeros para formar el copolímero. Ejemplos de tales esteres incluyen acrilato de etilo, acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de dodecilo, acriiato de hexadecilo, y acrilato de octadecilo, y similares, prefiriéndose los acrilatos de Cío a C¿o. Otra clase opcional de co-monómeros son los diversos anhídridos de los ácidos carboxílicos anteriores anotados tales como anhídrido maleico y similares. Además, otra clase opcional de co-monómeros adecuados son los diversos éteres alquilvinílicos en donde el grupo alquilo contiene de aproximadamente i hasta aproximadamente 20 átomos de carbono incluyendo los ejemplos éter etilvinílico, éter metilvinílico, y similares. La cantidad de uno o más co-monómeros de ácido que contienen oxígeno cuando se utilizan es generalmente una cantidad menor, tal como de aproximadamente 0.01° hasta aproximadamente 40% en peso, en forma deseable de aproximadamente 0.5? hasta aproximadamente 35% en peso, y de preferencia de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 25í
en peso con base en el peso total de todos los monómeros y co-monómeros que forman polímero o copolímero que modifica la reología. Así, la cantidad de uno o más monómeros de ácido carboxílico no saturados, semiésteres de los mismos, o combinaciones de los mismos, es en forma general de aproximadamente 60% a 99.99% en peso, en forma deseable de aproximadamente 65% hasta aproximadamente 99.5% en peso, y de preferencia de aproximadamente 75% hasta aproximadamente 99% en peso con base en el peso total de todos los monómeros o co-monómeros que forman el polímero o copolímero que modifica la reología. Los diversos polímeros o copslímeros que modifican la reología de la presente invención son generalmente anhidros. Esto es, contienen generalmente 5 partes en peso o menos, deseablemente 3 partes o 2 partes en peso o menos, y preferiblemente una parte o menos en peso, y aún nada, esto es en partes en peso, de agua por 100 partes en peso de uno o más polímeros o copolímeros que modifican la reología. El uno o más polímeros o copolímeros que modifican la reología también contienen generalmente cantidades bajas en peso de cationes metálicos multivalentes tales como fierro, por ejemplo 1 parte en peso o menos, deseablemente 0.1 partes en peso o menos, y preferiblemente 0.01 partes en peso o menos por 100 partes en peso de todos los polímeros o copolímeros que modifican la reología. Los polímeros o
copolímeros que modifican ia reelegía pueden contener hasta cinco partes en peso de cationes metálicos monovalentes tales como sodio, potasio, y similares. Es un aspecto importante de la presente invención que el polímero o copolímero que modifica la reología esté ligeramente reticulado con uno o más monómeros o comonómeros poliinsaturados. Los agentes reticuladores adecuados incluyen generalmente los diversos aliléteres de sacarosa o pentaeritritol, o derivados de los mismos, o diversos polialcoholes. Ejemplos específicos incluyen: ftalato de dialilo, divinilbenceno, (met) acrilato de alilo, di (met) acrilato - de etilenglicol, divinilglicolmetilenbisacrilamida, tri (met) acrilato de trimetilolpropano, itaconato de dialilo, fumarato de dialilo, o maleato de dialilo. Derivados de aceite de ricino o polioles tales como esterificados con un ácido carboxílico etilénicamente no saturado y similares también pueden usarse. Los agentes de reticulación preferidos incluyen aliléter de sacarosa, aliléter de pentaeritritol, ftalato de di-alilo, y combinaciones de los mismos. La cantidad del agente de reticulación es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 2 partes en peso, en forma deseable de aproximadamente 0.02 hasta aproximadamente 1.5 partes en peso, y de preferencia de aproximadamente 0.03 hasta aproximadamente 1 parte en peeo
por 100 partes totales en pese de uno o más monómeros o comonómeros. Los polímeros o copolímeros que modifican ia reología ligeramente reticulacos se utilizan tanto como puedan conformarse bajo presión ligera como en un aparato compactador y en un molino para formar mezclas granulares que fluyen fácilmente. Los polímeros o copolímeros que modifican la reología altamente reticulados tienden a no conformarse bajo presión ligera y consecuentemente se fracturan en un molino formando así partículas de tamaño fino que no fluyen fácilmente y son por lo tanto inadecuadas para formar una forma de dosificación sólida comprimida directamente. Tales polímeros o copolímeros de moderados hasta altamente reticulados también tienden a generar ojos de pescado en el mismo. Esto es, cuando se colocan en agua, presentan partículas incompletamente dilatadas fácilmente visibles en el gei transparente. Ejemplos de polímeros o copolímeros que modifican la reología comercialmente disponibles ligeramente reticulados adecuados incluyen Carbopol©, 941, 971 PNF y 981 fabricado por B. F. Goodrich, así como Syntalen L elaborado por 3V/Sigma, Aqupec HV-501 y HV 501 E elaborado por Sumitomo Seika. Los polímeros o copolímeros de la presente invención se producen por métodos convencionales conocidos en y ia literatura tales como por polimerización por
dispersión o precipitación utilizando solventes orgánicos adecuados tales como diversos hidrocarburos, esteres, compuestos hidrocarburos halogenados y similares, incluyendo los ejemplos específicos, solventes aromáticos tales como benceno, o tolueno; diversos solventes cicloalifáticos tales como ciciohexano; diversos esteres tales como acetato de etilo y formiato de metilo, formiato de etilo, diversos hidrocarburos clorados tales como diclorometano; y combinaciones de los mismos. Los solventes preferidos incluyen generalmente benceno, cloruro de metileno, combinaciones de acetato de etilo y ciciohexano, o acetato de etilo, y similares. El uno o más monómeros o comonómeros se polimerizan • en una forma conocida en la técnica y en la literatura tal como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 2,798,053; 3,915,921; 4,267,103; 5,288,814; y 5,349,030 que se incorporan completamente por la presente para referencia. Deseablemente, los polímeros o copolímeros que modifican la reología tienen un pH ácido en agua como de aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 4.0, en forma deseable de aproximadamente 2.5 hasta aproximadamente 3.5. También es un aspecto importante de la presente invención granular los polímeros o copolímeros que modifican la reología ligeramente reticulados. Lo mismo puede lograrse por procesos conocidos en la técnica y en la literatura tales
rromc por e^empirr. oor compactado:"- de rodillo, golpeando o utilizando métodos húmedos tales ccmo un lecho fluidizado. Un métoao deseado para la granulación se indica en el dibujo. Un granulador, generalmente indicado por el número i, contiene un alimentador 10 que alimenta el polímero y copolímero que modifican la reología ligeramente reticulados en ei fondo de la tolva 12. El polímero o copolímero se alimenta después a través dei canal 14 de alimentación hasta la tolva 16 superior. La tolva 16 contiene adicionalmente polímeros o copolímeros granulados de tamaño grande y/o fino que no son de un tamaño adecuado como se indica en la presente posteriormente. El polímero o eopolímero ligeramente reticulado en la tolva 16, junto con los polímeros o copolímeros granulados de tamaño grande y/o fino, se alimenta después por medio del tornillo 18 de alimentación horizontal al granulador. La velocidad de rotación del tornillo 18 de alimentación horizontal puede ajustarse para permitir el flujo continuo de los diversos polímeros o copolímeros dimensionados dentro del granulador sin atorarse. Después, el tornillo 20 vertical comprime y desairea los diversos polímeros o copolímeros dimensionados alimentados al mismo y alimenta a los mismos dentro de los rodillos 22 de compactación. El accionador 24 hidráulico aplica una presión adecuada a ios rodillos de compactación. La presión se aplica a los rodillos de compactación
-O dei accicnaacr hidráulico u otro dispositivo de co pactación para producir un material compactado que tiene una densidad de aproximadamente 0.3 g/cc hasta aproximadamente 1.5 g/cc. Preferiblemente, la densidad del material compactado es de aproximadamente 0.38 g/cc hasta aproximadamente 0.5 g/cc. Estas densidades forman agregados suficientemente fuertes y/o aglomerados tales que la cantidad de partículas de tamaño menor pueda reducirse sin eliminar así muchos de los huecos, grietas, y hendeduras (volumen hueco) dentro de los agregados y aglomerados para prevenir que se dilaten uniformemente en agua o soluciones de electrolito. Los rodillos de compaetación pueden tener conjugado periférico, indentaciones de bolsillo o corrugados en la dirección axial a través de lo ancho del rodillo. Deseablemente, los rodillos de compactación giran en direcciones opuestas de manera que los diversos modificadores de reología dimensionados alimentados al mismo, se jalan entre los rodillos, se comprimen, y se dejan caer subsecuentemente dentro del mecanismo 26 de pre-fracturado. El mecanismo 26 de pre-fracturado fractura los chips de reología modificada de diversos tamaños comprimidos en hojuelas que caen después dentro del frotador 28. El frotador fractura en forma subsecuente adicionalmente los chips en hojuelas que caen a través del tamiz 30. Las partículas granuladas caen después dentro del aparato 32 de selección
que contienen generalmente una pluralidad de tamices que separan las partículas grandes así como las de menor tamaño (es decir, fino) . Las partículas de tamaño deseado se alimentan al recipiente 36 de producto. Las partículas 38 gruesas y de tamaño menor se reciclan a través del mecanismo 40 de alimentación que las dirige dentro del canal 14 de alimentación reciclando con el mismo las partículas gruesas y de menor tamaño hacia la tolva 16 superior. El procedimiento de granulación anterior se indica en la Patente Norteamericana Solicitud No. de Serie 09/329,471, presentada el 10 de junio de 1999 para 'Controlled Reléase Polyacrylic Acid Granules and a Process for Prepardng the Same' que se incorpora completamente por la presente para referencia. Los polímeros y copolímeros que modifican la reología granulados tienen deseablemente un rango de tamaño de partícula específico de manera que cuando se combinan con uno o más ingredientes activos, y uno o más excipientes, se produce una mezcla fluida. Deseablemente, el tamaño de granulo o partícula de uno o más polímeros o copolímeros puede clasificarse como que caen dentro de los rangos de tamaño como se define por los tamices de Malla Estándar U.S. Por ejemplo, el tamaño de partícula de los polímeros y copolímeros que modifican la reología granulados es generalmente el que cae a través de la malla 40 pero se retiene en la malla 200, deseablemente el que cae a través de
la malla 45 pero se retiene en ia malla 150, y preferiblemente ei que cae a través de la malla 50 pero se retiene en un tamiz de malla 100. La cantidad de material grueso o de menor tamaño que se contiene dentro de tales rangos es también generalmente limitada. Por ejemplo, el material grueso puede contenerse dentro de un rango de partícula deseado como cuando las partículas son elongadas . Las partículas de tamaño menor, o finos, también pueden encontrarse dentro del rango de tamaño de partícula deseado como cuando los mismos se pegan o juntan entre los productos de tamaño de partícula deseado. La cantidad del material grueso contenido dentro de las partículas granulares de los rangos deseados anteriormente es en forma general aproximadamente 5 por ciento o menos, en forma deseable aproximadamente 3 por ciento o menos, y de preferencia aproximadamente 1 por ciento o menos en peso con base en el peso total de las partículas que caen a través del tamiz de malla de tamaño más grande pero que se retienen sobre el tamiz de malla más pequeño. Igualmente, la cantidad de finos contenidos dentro de las partículas granulares de los rangos deseados anteriormente, es en forma general de aproximadamente 25 por ciento o menos, en forma deseable aproximadamente 20 por ciento o menos, y de preferencia aproximadamente 15 por ciento en peso o menos de las partículas totales que caen entre el tamiz de malla más
grande pero que se retienen por el tamiz de malla más pequeño. El resultado neto es que se utilizan los granulos de tamaño adecuado que fluyen libremente a través de un troquel de manera que pueden comprimirse directamente. Como se anotó anteriormente, lo mismo no es cierto para las partículas modificadas de reología granuladas elaboradas a partir de polímeros o copolímeros de moderado a altamente reticulados, puesto que los mismos tienden a fracturarse y formar cantidades excesivas de partículas de tamaño fino que tapan un troquel de diámetro deseado, u otra constricción estrecha. Si se comprimen para evitar la formación de cantidades excesivas de partículas de tamaño fino, las partículas de reología modificadas tienden a formar ojos de pescado como se describió anteriormente, y se impide la dilatación de manera que se deterioran las propiedades deseables de control de liberación. Los polímeros y copolímeros que modifican la reología ligeramente reticulados, granulados de la presente invención tienen diversas propiedades favorables tales como eficiencia de espesamiento, densidad en masa, y densidad asentada. Cuando se dispersan en agua a una concentración de 10 gramos por litro y se neutralizan a un pH de 7, los polímeros o copoií eros granulados retienen generalmente al menos 70, 80 y aún 90 por ciento de la capacidad de espesamiento dei polvo original. La viscosidad de tal
solución es deseablemente al menos 350, 400, o 450, y preferiblemente al menos 1,400, 1,600, o 1,800 centipoise hasta aproximadamente 16,000 centipoise. La densidad en masa de los granulos se mide de acuerdo a un método de densidad en masa típico para polvo. Se usa una taza de 30-100 mL que puede asentarse ligeramente una vez después rellenada. El polvo se deja caer partir de un embudo de polvo que descarga aproximadamente 4 a 8 cm arriba del borde de la taza. El material en exceso que se acumula arriba del borde de la taza puede eliminarse raspando con una espátula y determinarse el peso del contenido. La densidad en masa es el peso del contenido dividido -entre su volumen. Las densidades en masa adecuadas varían en forma general de aproximadamente 0.35 hasta aproximadamente 0.60 y en forma deseable de aproximadamente 0.38 hasta aproximadamente 0.55 gramos por centímetro cúbico. También puede determinarse una densidad asentada usando un cilindro graduado de 100 mL en lugar de una taza. El polvo se descarga a partir del fondo de un embudo de polvo como se indicó anteriormente. Un aparato de densidad asentada tal como un Aparato de Densidad Asentada de J. Englesmann A-G se usa para asentar el cilindro y el contenido 1,000 veces. El volumen y peso del polvo después de asentar se registra y la densidad se calcula como el peso dividido entre el volumen. Las densidades asentadas adecuadas varían de aproximadamente 0.40 hasta aproximadamente 0.70, en
forma deseable de aproximadamente 0.42 hasta aproximadamente 0.60 y de preferencia de aproximadamente 0.45 hasta aproximadamente 0.5S gramos por centímetro cúbico. Un componente importante dei artículo de dosificación sólida comprimido directamente tal como una tableta es la utilización de un ingrediente activo. Tal o tales ingredientes activos se clasifican generalmente como ingredientes biológicos tales como farmacéuticos, medicinales, nutricionales, y similares. Ejemplos de ingredientes biológicos incluyen
Tretinoin; Progesterona; Salicilato de metilo; Capsaicina; Lidocaína; Prilocaína; Nicotinato de • Metilo; Crotamiton; Avobenzona; Oxibenzona; Caolín; Pectina; Sulfametoxazol; Fentoina; Albendazol; Pilocarpina HCl; Fenilpropanolamina HCl; Fluocinonida; Activos Formulados en el 1998 Physicians Desk Reference ©, y similares. Diversas clases de medicinas que puede utilizarse incluyen lo siguiente: androgenoterapia; anestésico; anoréxico; anti-alergia; anti-as ático; antibacteriano; antibióticos; antidepresivos; antidermatosis; anti-diarrea; anti-emético; antifúngico; antiinflamatorio; analgésico antiinflamatorio; anti-prurítico antiinflamatorio; vasoconstrictor antiinflamatorio; anti-malaria; antiparasitario; antiséptico; antiviral; anti-vómito; bronquitis; quemaduras; conjuntiva, terapia de córnea; tos; estrógeno;
tratamiento gastrointestinal; giauco a; tratamiento de hemorroides; pérdida de cabello; afección cardiaca; trastorno de ritmo cardiaco; impotencia; laxante; progestógeno; revulsivo; adelgazante; espas ofilia; salud dental; urología; terapia de venas; tratamiento de heridas; y similares. Otros diversos ingredientes medicinales activos que pueden utilizarse incluyen acetazolamida; aescina; aesculi hippocastan; alantoina; anfepramona; aminopropilon; amorolfina; androstanolona; árnica; sulfato de bametan; benproperinembonato; cloruro de benzalconio; benzocaina; peróxido de benzoilo; nicotinato de bencilo; betametasona; clohidrato de betaxolol; clorhidrato de bufenina; cafeína; caléndula; alcanfor; cloruro de cetilpiridinio; fosfato de cloroquin; claritromicina; fumarato de cle astinhidrógeno; fosfato de clindamicin-2-dihidrógeno; clobetasol-propionato; clotrimazol; fosfato de codeína; croconazol; crotamiton; acetato de dexametasona; dexpantenol; diclofenaco; salicilato de dietilamina; diflucortolona; valerato de diflucortolona; diflucortolona, clorquinaldol; difluoroprednato; sulfóxido de dimetilo; dimeticona 350-dióxido de silicio; dimetinden; di etindenmaleato; disopiramida; domperidona; ergotoxina; estradiol; estriol; etofenamato; felbinac; flubendazol; ácido flufenámico; fluocinolona; acetónido de fluocinolona; fluocortolona; ácido fusídico; gelacturoglicani; heparina; hidrocortisona; salicilato de hidroxietilo; ibuprofen;
idoxuridina; salicilato de imidazol; indometacina; sulfato de isoprenalina; quetoprofen; levomentol; clorhidrato de lidocaína; lindano; mentol; mepiramina; mesalazina; nicotinato de metilo; salicilato de metilo; metronidazol; miconazol; minoxidil; naftifin; ácido nalixídico; naproxen; ácido niflúmico; nifuratel; nifuratel nistatina; nifuroxazida; nitroglicerina; nonivamid; nistatinifuratel; nitrato de omoconazol; o-rutosida; oxatomida; oxerutin; oxifenbutazona; pancreatina; polisulfato de pentosano; fenolftaleina; fenilbutazona-piperacina; fenilefrina; pilocarpina; piroxicam; extractos vegetales; polidocanol; policarbofil; polisacárido; fosfato de potasio; prednisolona; prilocaina; primicin sulfato lidocaina; progesterona; proteínas; racem.canfer; verapamil; viloxazina; vitamina B6; xilitol; xilometazolina; zincu hialurónico, y similares. Otros compuestos activos incluyen retacnil tritinoine; palmitato de retinol; salicilamida; ácido salicílico; sobrerol; alginato de sodio; bicarbonato de sodio; fluoruro de sodio; polisulfato pentosan sódico; fosfato de sodio; terpina; teofilina; tromboplastina; timol; acetato de tocoferol; tolmetin; tretinoin; troxerutina, y similares . Diversos ingredientes farmacéuticos que pueden utilizarse incluyen Ácido Ascórbico; Guaifenesin; Gluconato de Quinidina; Aspirina; Dinitrato de Isosorbida; Quinidina
Sulfatef; Atenoioi; Isoniacida; Valproato de Sodio; Caramifen HCl; Carbonato de Litio; Suifa etizol ; Maleato de Clorfeniramina; Maleato de Mepiramina; Teofilina Dexclorfeniramina; Metadona HCl; Tiamina; Dietil Propion HCl Metoclopromida; Tridecamina; Difenhidramina; Nitrofurantoina Verapamil HCl; Efedrina HCl; Fenilpropanolamina HCl Viloxazina; Furosemida; Pseudoefedrina; Salicilato de 2-Etilhexilo; Pivalato de Clocortolona; Caolín; Permetrin; Adapaleno; Crota iton; Lidocaína; Acid Sulfónico de Fenilbenzimidazol; Albendazol; Desoxi etasona; Mentol; Fenilpropanolamina; Avobenzona; Dimeticona; Mesalamina; Pilocarpina HCl; Cloruro de Benzalconio; Nicotinato de Metilo; Butóxido de Piperonilo; Benzocaina; Eritromicina; Salicilato de Metilo; Prilocaína; Peróxido de Benzoilo; Etilhexil p-Metoxicinamato; Metronidazol; Progesterona; Dipropionato de betametasona; Fenitoina; Naftifina HCl; Extracto de Piretrum; Betaxolol HCl; Fluocinonida; Ácido nalidíxico; Rimexolona; Alcanfor; Guaifenesina; Nitrofurantoina; monohidrato; Simeticona; Capsaicinas; Homosalato; Octil Metoxicinamato; Sulfa etoxazol; Claritromicina; Hidrocortisona, Oxibenzona Tretinoin; Fosfato de clindamicina; Vaierato de hidrocortisona; Padimato; Cloruro de Zinc; Propionato de clobetasol; Hidroquinona; Pectina; Salicilato 2-Etilhexilo; Pivalato de Clocortolona; Caolín; Permetrin; Adapaleno; Crotamiton; Lidocaína; Ácido
"eniibenzi idazol; Aibendazol; Desoximetasona; Mentol; Fenilpropanolamina; Avobenzona; Dimeticona; y Mesalamina. Como se conoce por aquellos expertos en la técnica y en la literatura, la cantidad de ios diversos ingredientes activos puede variar ampliamente, por ejemplo dependiendo dei tipo de uso final, la actividad biológica o farmacéutica del ingrediente, el nivel de dosis biológico farmacéutico deseado, y similares. Así, por ejemplo, el ingrediente activo puede usarse en una cantidad de unas cuantas partes por millón hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de la tableta comprimida directamente. Los excipientes se utilizan generalmente para dar un perfil de liberación lento deseable así como otros atributos deseables de una tableta comprimida tal como color, dureza, resistencia al aplastamiento, y baja des enusabilidad, etc. En consecuencia, tales excipientes pueden ser uno o más rellenos, aglutinantes, colorantes, agentes de recubrimiento, compuestos de lenta liberación y similares. Para producir una mezcla fluida que contiene el polímero o copolímeros de reología modificados ligeramente reticulados de la presente invención así como los ingredientes activos, se utilizan deseablemente sólo excipientes directamente comprimibles. Ejemplos de algunos
excipientes adecuados incluyen celulosa microcristalina tal como Avicel © PH101, Avicel ® PH102, Avicel ® PH200, Avicel ® PH301, y Avicel ® PH302 disponible a partir de FMC Corporation, Vivapur 101 y Virapur 102 disponible a partir de Rettenmaier and Sohne GMBH, Emcocel 50 M y Emcocel 90 M disponible a partir de Pen est Company; fosfato dicálcico tal como Elcema ® disponible a partir de Degussa; A-Tab® disponible a partir de DiTab ® disponible a partir de Rhodia; lactosa monohidratada tal como Flow-Lac® 100; Pharmatose®DCLll, Pharmatose®DCL15, Pharmatose®DCL21 disponible a partir de DMV International; Tablettose® 80 disponible a partir de Meggle; y fosfato tricálcico tal como Tri-Tab®; Fast Fio Lactose a partir de Foremost y Prosolve® (Silici-fied MCC) a partir de Penwest. La cantidad del uno o más excipientes utilizados en la composición de dosificación sólida comprimible directamente es simplemente el restante del material requerido para elaborar una forma de dosificación sólida adecuada, por ejemplo una tableta comprimida que tiene una cantidad deseada de ingrediente activo en el mismo así como una cantidad deseable de polímeros que modifica la reología reticulados ligeramente granulados. En consecuencia, las cantidades del excipiente pueden variar ampliamente. El uno o más polímeros y copolímeros que modifican la reología ligeramente reticulados, el uno o más
ingredientes activos, así como el uno o más excipientes se mezclan en cualquier forma convencional para producir una combinación. Por ejemplo, puede mezclarse en una mezcladora cilindrica, un mezcladora de Vee, una mezcladora de doble cono, un mezclador de cinta y similares. La mezcla que contiene el polímero o copolímero ligeramente reticulado, granulado se alimenta después directamente dentro de cualquier máquina convencional para hacer tabletas en donde una cantidad deseada de la mezcla o combinación se alimenta a través de un orificio o abertura dentro de un troquel de tabletas. El troquel se cierra y se ' comprime la mezcla para producir un artículo de dosificación sólido de forma o tamaño adecuado, tal como una tableta. Inesperadamente, el uso del polímero o copolímero que modifica la reología ligeramente reticulado, granulado en la mezcla del excipiente comprimible directamente deseable y el ingrediente activo no necesita granularse sino que, como se declaró en la presente anteriormente, se alimenta directamente dentro de una máquina que forma tabletas comprimiendo directamente para formar un artículo de dosificación sólida y similares. Esto es, la presente invención está libre generalmente de cualquier otro paso de proceso o compuesto entre la formación de la mezcla o combinación que comprende los tres componentes anotados anteriormente y su formación de un artículo de dosificación sólido.
Un aspecto importante de ia presente invención es que las mezclas para tabletear granulares tienen propiedades de flujo adecuadas o índices de flujo y las mismas pueden determinarse fácilmente en una forma conocida en la técnica y la literatura. Por ejemplo, el índice de flujo puede medirse por el equipo Flodex™ que comprende un tubo de 35-45 mm de diámetro de aproximadamente 8-10 cm de largo. Se usan tapas de fondo con aberturas de diámetro crecientemente más grandes en el aparato hasta que se encuentra la abertura de suficiente diámetro que vacía el contenido del tubo sustancialmente a partir del tubo cuando la abertura no está bloqueada por el operador. Se asigna un valor de índice de flujo igual al diámetro de la abertura usada en mm a través del cual el material fluye fácilmente. Si la abertura es demasiado pequeña, entonces ocurre el puenteo reteniéndose una cantidad sustancial del contenido del tubo en el tubo. Las mezclas para tabletear granulares de la presente invención tienen valores Flodex™ de generalmente 25 ó 20 o menos, deseablemente 15 ó 10 o menos, y preferiblemente 8, 6, 5, o 4 o menos, y aún 3 o menos. Deseablemente, las características de flujo de la mezcla granular comprimible de la presente invención es tal que puede fluir a través de al menos un orificio del mismo tamaño o menor que el diámetro del troquel en que la tableta va a hacerse. En otros términos, si el diámetro de la tableta
es 16 mm, la mezcla compresible será capaz de fluir a través de por lo menos un orificio de 16 mm, deseablemente por lo menos un diámetro de 1 mm más pequeño, es decir 15 mm, y preferiblemente un diámetro de al menos 2 mm menos, es decir 14 mm o más pequeño. La invención se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos que sirven para ilustrar pero no para limitar la presente invención. En los siguientes ejemplos, R es un polímero y copolímero que modifica la reología, E es el excipiente y Al es el ingrediente activo. E em lo 1
1) Agregar al Mezclador V Gramos Acetaminofen 30.0 agregado al mezclador V
Lactosa Monohidratada 30.0 agregado al mezclador V
Emcompress 30.0 agregado al mezclador V Carbopoi EX507 30.0 agregado al mezclador V DiTab 30.0 agregado al mezclador V
2) La formulación anterior se mezcló durante 15 minutos en un Mezclador Cilindrico Doble Patterson-Kelly (no. de serie
B10497) . 3) Se colocó en una jarra de 8 onzas y se probó. Propiedades Físicas de la Formulación: Flodex : 4 mm Velocidad de flujo: 9.46 g/seg Densidad en masa: 0.655 g/cc Densidad Asentada: 0.790 g/cc Relación de Hausner 1.206 Compresibilidad: 17.09 % de Humedad: 14 * EX 507 es Carbopol® 971 PNF que se fabrica y vende por B.F. Goodrich y es esencialmente un homopolímero de ácido acrílico ligeramente reticulado con aliléter pentaeritritol, que se ha granulado en una forma como se indicó anteriormente en la presente. Ejemplo 2
1) Agregar al Mezclador V Gramos Acetaminofeno 30.0 agregado al mezclador V
Lactosa Monohidratada 30.0 agregado al mezclador V
Emcompress 30.0 agregado al mezclador V
Carbopol EX507 30.0 agregado al mezclador V
DiTab 3 300..00 agregado al mezclador V
2) La formulación anterior se mezcló durante 15 minutos en un Mezclador Cilindrico Doble Patterson-Kelly (no. de serie B10497) . 3) Se colocó en una jarra de 8 onzas y se probó. Propiedades Físicas de la Formulación: Flodex: 4 mm Velocidad de flujo: 11.84 g/seg Densidad en masa: 0.668 g/cc Densidad Asentada: 0.821 g/cc Relación de Hausner 1.229 Compresibilidad: 18.64 % de Humedad: 20
Ejemplo 3
Agregar al Mezclador V Gramos Acetaminofen 30.0 agregado al mezclador V
Lactosa Monohidratada 30.0 agregado al mezclador V
Emcompress 30.0 agregado al mezclador V
Carbopol EX507 30.0 agregado al mezclador V
DiTab 3 300..00 agregado al mezclador V
2) La formulación experimental anterior se mezcló durante 25 minutos en un Mezclador Cilindrico Doble Patterson-Kelly (no. de serie B10497) . 3) Se colocó en una jarra de 8 onzas y se probó. Propiedades Físicas de la Formulación: Flodex: 4 m Velocidad de flujo: 7.19 g/seg Densidad en masa: 0.599 g/cc
Densidad Asentada: 0.731 g/cc Relación de Hausner 1.220 Compresibilidad: 18.06 'i de Humedad: 8 Como es aparente de lo anterior, el índice de flujo de la mezcla comprimible de los Ejemplos 1, 2, y 3 que contiene un polímero que modifica la reología granulado fue excelente, es decir, siendo fácilmente capaz de fluir a través de un orificio de 4 mm de diámetro. En contraste, los Ejemplos 4 y 5 indicados posteriormente, que utilizan el mismo polímero que modifica la reología granulado, no produjeron índices de flujo bajos adecuados para producir mezclas comprimibles directamente debido a que no se utilizó un excipiente comprimible directamente. E em lo 4
Agregar líe t claco J ij-ramos Acetammofen Cri stal ino 30.0 agregado al mezclador V Lactosa Anhidra Cristalina 90. u agregado al mezclador V Granular Carbopoi EX507 30.0 agregado al mezclador V
2) La formulación anterior se mezcló durante 15 minutos en un Mezclador Cilindrico Doble Patterson-Kelly (no. de serie B10497) . 3) Se colocó en una jarra de 8 onzas y se probó. Propiedades Físicas de la Formulación: Flodex: 18 mm Velocidad de flujo: 0 g/seg Densidad en masa: 0.525 g/cc Densidad Asentada: 0.708 g/cc Relación de Hausner 1.349 Compresibilidad: 25.85 % de Humedad: 18 Ejemplo 5
1 ) Mezclado con un mortero y manilla Gramos Cab-O-Sil 1.2 molido hasta un polvo fino Teofilina 48.7 mezclado con el Cab-O-Sil transferido al Mezclador V
2) Agregado al Mezclador V Gramos * Teofilina Cristalina 50.0 agregado al mezclador V Lactosa Anhidra Cristalina 67.1 agregado al mezclador V Lactosa Anhidra Cristalina 100.0 agregado al mezclador V Carbopol Granular EX507 30.0 agregado al mezclador V
3) La formulación experimental anterior se mezcló durante 25 minutos en un Mezclador Cilindrico Doble Patterson-Kelly (no. de serie B10497) . 4) Se agregó 3.0 g de estearato de Mg a la formulación y se mezcló durante 2 minutos. 5) Se dividió en muestras de 100 gramos y se colocó en tres jarras de 8 onzas y se probó. Propiedades Físicas de la Formulación: Flodex: 16 mm
JU
Velocidad de flujo: 3.35 g/seg Densidad en masa: 0.495 g/cc Densidad Asentada: 0.634 g/cc Relación de Hausner 1.281 Compresibilidad: 21.92 % de Humedad : 9 Ejemplo 6
El Ejemplo 6 se preparó en una forma similar al Ejemplo 5, que es, Cab-O-Sil y Teofilina se mezclaron inicialmente con mortero y manilla y se agregaron después a un mezclador Vee junto con Teofilina Cristalina adicional, la Lactosa Anhidra Cristalina y el Polvo de Carbopol y se mezcló durante 25 minutos en un mezclador cilindrico doble, y similares. Se obtuvieron las siguientes propiedades físicas:
Propiedades Físicas de la Formulación: Flodex: 26 mm Velocidad de flujo: sin flujo g/seg Densidad en masa: 0.550 g/cc Densidad Asentada: 0.753 g/cc Relación de Hausner 1.369 Compresibilidad: 26.96 Este Ejemplo muestra que el uso de un polímero que modifica la reología sin • granulado reduce drásticamente la velocidad de flujo volviéndola totalmente inaceptable para la formación de un artículo sólido comprimido directamente tal como una tableta. Las mezclas granulares de los Ejemplos 1 hasta 3 se probaron en una máquina que hace tabletas y produjo tabletas de compresión directa adecuadas. Esto es, la mezcla que contiene el polímero granular per se se comprimió y se formó una tableta sin que intervenga ningún intermediario, u otros pasos. Así, el proceso para elaborar las tabletas comprimidas involucra sencillamente fluir la cantidad adecuada del polímero o copolímero que modifica la reología granulado, el ingrediente activo, y la mezcla de excipientes dentro de un troquel y comprimir los mismos. El proceso está así libre de cualquier otro paso. Las tabletas producidas en los ejemplos
1, 2 y 3 tienen buenas propiedades de liberación controlada. Esto es el tiempo de liberación del acetaminofen fue 260
minutos cuando se probó usando fluido intestinal sintético en un aparato de paleta U. S. P. Tipo II. Mientras que de acuerdo con los Estatutos de Patentes, se ha indicado el mejor modo y modalidades preferidas, el alcance de la invención no se limita al mismo, sino más bien por el alcance de las reivindicaciones anexas.