DE19931667A1 - Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyether-haltigen Polymerisaten als Üerzugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff in pharmazeutischen Darreichungsformen - Google Patents
Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyether-haltigen Polymerisaten als Üerzugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff in pharmazeutischen DarreichungsformenInfo
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Abstract
Verwendung von Polymerisaten, die erhältlich sind durch Polymerisation von DOLLAR A a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C 1 -C 24 -Carbonsäuren, in Gegenwart von DOLLAR A b) Polyethern der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 DOLLAR A in der die Variablen unabhängig voneinander die in der Beschreibung genannte Bedeutung haben, als Überzugmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff in pharmazeutischen Darreichungsformen.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von wasserlöslichen oder
wasserdispergierbaren Polyether-haltigen Polymerisaten als Über
zugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff in
pharmazeutischen Darreichungsformen.
Feste pharmazeutische Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln,
Pellets, Granulate, Kristalle etc. werden aus sehr unterschied
lichen Gründen gecoatet, d. h. mit einem Filmüberzug versehen. So
kann beispielsweise ein schlechter Geruch oder Geschmack maskiert
sowie die Schluckbarkeit verbessert werden. Die Stabilität des
Wirkstoffes kann durch das Coating erhöht werden, indem weniger
Wasserdampf und Sauerstoff an das Tabletteninnere gelangt. Die
Darreichungsformen sehen besser aus und können durch die Ein
arbeitung von Farbstoffen besser unterschieden werden. Darüber
hinaus läßt sich insbesondere die Freisetzungsgeschwindigkeit
des Wirkstoffes durch den Filmüberzug einstellen.
Generell unterscheidet man Instant-Release-Formen und Retard-
bzw. Slow-Release-Formen.
Bei Instant-Release-Formen sollen der Zerfall der Tablette und
die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Darreichungsform nach
Möglichkeit nicht durch das Coating beeinflußt werden, deshalb
muß sich der Filmüberzug schnell im Magensaft auflösen. Daneben
muß er über gute Filmeigenschaften verfügen. Die Zugfestigkeit
und die Reißdehnung sollten hoch sein, damit der Filmüberzug
mechanischen Einwirkungen standhält, wie sie bei der pharma
zeutischen Verarbeitung - insbesondere der Konfektionierung -
und auch während des Versandes bzw. der Lagerung auftreten.
Ein häufig eingesetztes Produkt für das Coaten von Instant-
Release-Tabletten ist Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
Hydroxypropylmethylcellulose weist in wäßriger Lösung bei
zunehmender Konzentration einen steilen Viskositätsanstieg auf.
Ein ähnliches Verhalten zeigt auch Hydroxypropylcellulose (HPC).
Da die Filmbildnerlösung beim Coaten von Tabletten fein zer
stäubt werden muß und die gebildeten Tröpfchen die Oberfläche der
Tabletten gut benetzen und auch gut spreiten müssen, darf die
Viskosität eine gewisse Grenze (zwischen 150 und 250 mPas), die
abhängig ist von der Art der Sprühdüse und des Gerätes, nicht
überschreiten. Deshalb können im Falle von HPMC nur verhältnis
mäßig niedrige Filmbildnerkonzentrationen eingesetzt werden.
Als Empfehlung für die Konzentration von Pharmacoat® 606
(Fa. Shin-etsu) werden in der Literatur 5 bis 7 Gew.-% angegeben
(Pharmaceutical Coating Technology, edited by Graham Cole, Taylor
and Francis Ltd. 1995 und Technische Merkblätter der Hersteller).
Diese geringe Sprühkonzentrationen bedingen relativ lange Ver
arbeitungszeiten und damit hohe Kosten.
Darüber hinaus zeigt Hydroxypropylmethylcellulose weitere Nach
teile u. a. im Benetzungsverhalten, in der Adhesivität auf der
Tablettenoberfläche, im Pigmentbindevermögen, in den mechanischen
Eigenschaften der Filme, in der Hygroskopizität sowie in der
Permeabilität gegenüber Wasserdampf und Sauerstoff, in der Auf
lösungsgeschwindigkeit und in der Zerfallszeitdifferenz zwischen
Filmtabletten und Kern.
Die geringe Elastizität der Filme aus Hydroxypropylmethyl
cellulose führt häufig dazu, daß die Filmtabletten bei feuchter
Lagerung infolge der Quellung des Kerns aufreißen. Auch der Ein
satz von Weichmachern ergibt keine nennenswerten Verbesserungen
dieses Problems. Er kann vielmehr zu klebrigen Filmen und durch
Migration zu Veränderungen der Tabletteneigenschaften führen.
Orale Arzneiformen mit einer Arzneistofffreigabe über einen
längeren Zeitraum mit dem Ziel der Wirkungsverlängerung der
aktiven Komponente (allgemein Retardarzneiformen) gewinnen
zunehmend an Bedeutung. Mit ihr sind eine verbesserte Patienten
compliance durch eine reduzierte Einnahmefrequenz, eine Ver
ringerung von Nebenwirkungen durch Vermeidung von Plasmaspitzen,
gleichmäßigere Blutspiegel des Arzneistoffs sowie die Vermeidung
von lokalen Irritationen vorteilhaft verbunden. Neben der Formu-
lierung von arzneistoffhaltigen Kernen, die mit einem wasser
unlöslichen aber semipermeablen bzw. porenhaltigen Film überzogen
wurden, durch die der Arzneistoff diffundiert, kann die Steuerung
und Verlängerung der Freisetzung durch die Einbettung des Arznei
stoffes in Matrices erreicht werden. Weiterhin ist der Einsatz
von Ionenaustauscherharzen und therapeutischen Systemen (z. B.
OROS) möglich.
Besonders die Einbettung des Arzneistoffs in Hydrokolloidmatrices
bietet die Vorteile einer einfachen und preiswerten Herstellung
und einer hohen Arzneimittelsicherheit, da Dose Dumping Effekte
nicht auftreten können. Die hierfür in der Regel eingesetzten
Hilfsstoffe wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxy
propylcellulose, Alginsäure bzw. Alginate sowie Xanthan besitzen
Anwendungsnachteile. Hier sind zu nennen: Mangelnde Fließeigen
schaften, die eine Direkttablettierung erschweren, eine Abhängig
keit der Arzneistofffreigabe von der Osmolarität (Salzgehalt) und
vom pH-Wert des Freisetzungsmediums. Dies gilt ebenso für HPMC
wie für Hydroxypropylcellulose, Xanthan und Alginate. Die Ver
wendung von Xanthan führt ferner zu Tabletten mit geringer Härte,
die Direkttablettierung von Alginaten resultiert in Preßlingen
mit nur noch geringen retardierenden Eigenschaften (max. 8 h).
Die natürlichen Quellstoffe (z. B. Alginate) besitzen insgesamt
eine starke Chargenvariabilität.
Überraschend wurde gefunden, daß die im folgenden beschriebenen
Polymerisate diese Nachteile nicht besitzen und für die Ver
wendung in oralen pharmazeutischen Zubereitungen als Matrix für
die Wirkstofffreisetzung vorteilhaft sind.
Bindemittel werden in pharmazeutischen Darreichungsformen ein
gesetzt, um die Verarbeitbarkeit und die mechanische Festigkeit
zu erhöhen. Sie werden üblicherweise in Tabletten, Granulaten
und Pellets eingesetzt und führen zu verbesserter Fließfähigkeit,
höherer Bruchfestigkeit und geringerer Friabilität.
Die derzeit verwendeten Bindemittel wie Maltodextrin oder Poly
vinylpyrrolidone führen häufig zu nicht zufriedenstellenden
Bruchfestigkeiten und Friabilitäten. Andere Bindemittel wie
Stärkekleister und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) lassen
sich aufgrund ihrer hohen Viskosität nur niedrigkonzentriert
einsetzen.
Weiterhin werden filmbildende Hilfsstoffe in Lösungen und Sprays
eingesetzt, die auf der Haut oder Schleimhaut aufgebracht oder
auch dem Körper systemisch zugeführt werden. Beispiele hierfür
sind Zubereitungen für die Wundbehandlung, Sprayverbände aber
auch Zubereitungen zur Applikation auf intakter Haut bzw.
Schleimhaut. Dabei wird die Haut durch einen Film geschützt
und die Wirkstoffe können in bzw. durch die Haut dringen.
Bei transdermalen therapeutischen Systemen und bei Wundpflastern
ist ebenfalls wie bei den oben genannten Darreichungsformen eine
hohe Flexibilität erforderlich, die die derzeit zur Verfügung
stehenden Produkte nicht aufweisen. Der Einsatz von möglichen
Weichmachern zur Erreichung der notwendigen Flexibilität ist aus
toxikologischen und pharmakologischen Gründen nicht erwünscht.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, wasser
lösliche oder wasserdispergierbare Polymere als Überzugsmittel,
Bindemittel und/oder filmbildende Hilfsstoffe in pharmazeutischen
Darreichungsformen bereitzustellen, die die oben genannten Nach
teile nicht aufweisen.
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch Verwendung von
Polymerisaten, insbesondere von solchen Polymerisaten, die
wasserlöslich oder wasserdispergierbar sind und die erhältlich
sind durch Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C24-Carbon säuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel I,
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, R9-NH-C(=O)-, Poly alkoholrest;
R8 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, R9-NH-C(=O)-;
R2 bis R7
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-, -CH2-CHOR10-CH2-;
R9 C1-C24-Alkyl;
R10 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
A -C(=O)-O-, -C(=O)-B-C(=O)-O-, -C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O-;
B -(CH2)t-, Arylen, gegebenenfalls substituiert;
n 1 bis 8;
s 0 bis 500;
t 1 bis 12;
u 1 bis 5000;
v 0 bis 5000;
w 0 bis 5000;
x 1 bis 5000;
y 0 bis 5000;
z 0 bis 5000
als Überzugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff
in pharmazeutischen Darreichungsformen.
Polyalkylenoxid-haltige Pfropfpolymerisate, u. a. auch als Hilfs
mittel in pharmazeutischen Zubereitungen sind bereits bekannt.
So beschreibt DE-A-23 63 853 die Verwendung von teilverseiften
Pfropfcopolymerisaten von Vinylacetat auf Polyethylenglykol zur
Herstellung von selbsttragenden Packungen oder Kapseln für
Medikamente. Diese aus den Pfropfpolymerisaten hergestellten
Kapseln sollen als Alternative zu den bekannten Hartgelatine
kapseln, wie sie beispielsweise beschrieben sind in Pharmazie in
unserer Zeit, 23(4), 226-229 (1994), eingesetzt werden. Für die
Verwendung der Pfropfpolymerisate als Überzugs- bzw. Bindemittel
für pharmazeutische Darreichungsformen finden sich in dieser
Schrift keine Hinweise.
DE 10 77 430, DE 10 94 457 und DE 10 81 229 beschreiben Verfahren
zur Herstellung von Pfropfpolymerisaten von Polyvinylestern und
deren Verwendung als wasserlösliche Verpackungsfolien sowie als
Hilfsmittel in der Kosmetik.
DE 43 36 493 beschreibt wasserlösliche oxyalkylengruppenhaltige
Polyvinylalkoholharzzusammensetzungen und deren Verwendung bei
spielsweise als Verpackungsmaterialien.
Bei den erfindungsgemäß verwendeten Polymerisaten handelt es sich
um sogenannte Pfropfpolymerisate, bei denen als Pfropfgrundlage
b) generell Polyether der allgemeinen Formel I, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Polyalkylenoxiden auf Basis von
Ethylenoxid, Propylenoxid und Butylenoxid sowie Polyglycerin
verwendet werden. Je nach Art der Monomerbausteine ergeben sich
Polymere mit folgenden Struktureinheiten:
-(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -CH2-CH(CH3)-O-, -CH2-CH(CH2-CH3)-O-, -CH2-CHOR7-CH2-O-.
-(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -CH2-CH(CH3)-O-, -CH2-CH(CH2-CH3)-O-, -CH2-CHOR7-CH2-O-.
Dabei kann es sich sowohl um Homopolymere als auch um Copolymere
handeln, wobei die Copolymere statistisch verteilt sein können
oder als sogenannte Blockpolymere vorliegen.
Je nach Pfropfungsgrad sind unter den erfindungsgemäß verwendeten
Polymerisaten sowohl reine Pfropfpolymerisate als auch Mischungen
der o. g. Pfropfpolymerisate mit ungepfropften Polyethern der
Formel I und Homo- oder Copolymerisaten der Monomeren a) und
gegebenenfalls weiteren Monomeren c) zu verstehen.
Die endständigen primären Hydroxylgruppen der, auf Basis von
Alkylenoxiden oder Glycerin hergestellten Polyether sowie außer
dem die sekundären OH-Gruppen von Polyglycerin können sowohl in
ungeschützter Form frei vorliegen als auch mit Alkoholen einer
Kettenlänge C1-C24 bzw. mit Carbonsäuren einer Kettenlänge C1-C24
verethert bzw. verestert werden.
Als Alkylreste für R1 und R8 bis R10 seien verzweigte oder unver
zweigte C1-C24-Alkylketten, bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl,
1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl,
1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl,
3-Methylbutyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl,
1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methyl
pentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl,
1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl,
2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl,
1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl
propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl,
n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl,
n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl
oder n-Eicosyl genannt.
Als bevorzugte Vertreter der oben genannten Alkylreste seien
verzweigte oder unverzweigte C1-C12-, besonders bevorzugt
C1-C6-Alkylketten genannt.
Das Molekulargewicht der Polyether liegt im Bereich kleiner
500 000 (nach Zahlenmittel), bevorzugt im Bereich von 300 bis
100 000, besonders bevorzugt im Bereich von 500 bis 20 000, ganz
besonders bevorzugt im Bereich von 800 bis 15 000.
Vorteilhafterweise verwendet man Homopolymerisate des Ethylen
oxids oder Copolymerisate, mit einem Ethylenoxidanteil von 40
bis 99 Gew.-%. Für die bevorzugt einzusetzenden Ethylenoxidpoly
merisate beträgt somit der Anteil an einpolymerisiertem Ethylen
oxid 40 bis 100 Mol-%. Als Comonomer für diese Copolymerisate
kommen Propylenoxid, Butylenoxid und/oder Isobutylenoxid in
Betracht. Geeignet sind beispielsweise Copolymerisate aus
Ethylenoxid und Propylenoxid, Copolymerisate aus Ethylenoxid und
Butylenoxid sowie Copolymerisate aus Ethylenoxid, Propylenoxid
und mindestens einem Butylenoxid. Der Ethylenoxidanteil der
Copolymerisate beträgt vorzugsweise 40 bis 99 Mol.-%, der
Propylenoxidanteil 1 bis 60 Mol.-% und der Anteil an Butylenoxid
in den Copolymerisaten 1 bis 30 Mol.-%. Neben geradkettigen
können auch verzweigte Homo- oder Copolymerisate als Pfropf
grundlage verwendet werden.
Verzweigte Polymerisate können hergestellt werden, indem man
beispielsweise an niedrigmolekularen Polyalkoholresten (= R1 in
der allgemeinen Formel I, wie z. B. Pentaerythrit, Glycerin oder
an Zuckern bzw. Zuckeralkoholen wie Saccharose, D-Sorbit und
D-Mannit) Ethylenoxid und gegebenenfalls noch Propylenoxid
und/oder Butylenoxide oder Polyglycerin anlagert.
Dabei können Polymerisate gebildet werden, bei denen mindestens
eine, bevorzugt eine bis acht, besonders bevorzugt eine bis fünf
der in den Polyalkoholen vorhandenen Hydroxylgruppen in Form
einer Etherbindung mit dem folgenden Polyetherrest P, gemäß
Formel I
verknüpft sein können.
Die Alkylenoxid-Einheiten können im Polymerisat statistisch
verteilt sein oder in Form von Blöcken vorliegen.
Es ist aber auch möglich, Polyester von Polyalkylenoxiden und
aliphatischen C1-C12-, bevorzugt C1-C6-Dicarbonsäuren oder aroma
tischen Dicarbonsäuren, z. B. Oxalsäure, Bernsteinsäure, Adipin
säure oder Terephthalsäure mit Molmassen von 1500 bis 25 000,
beschrieben in EP-A-0 743 962, als Pfropfgrundlage zu verwenden.
Es ist weiterhin möglich, durch Phosgenierung hergestellte Poly
carbonate von Polyalkylenoxiden oder auch Polyurethane von Poly
alkylenoxiden und aliphatischen C1-C12-, bevorzugt C1-C6-Diiso
cyanaten oder aromatischen Diisocyanaten, z. B. Hexamethylendiiso
cyanat oder Phenylendiisocyanat als Pfropfgrundlage zu verwenden.
Die o. g. Polyester, Polycarbonate oder Polyurethane können bis
zu 500, bevorzugt bis zu 100 Polyalkylenoxideinheiten enthalten,
wobei die Polyalkylenoxideinheiten sowohl aus Homopolymeren als
auch aus Copolymeren unterschiedlicher Alkylenoxide bestehen
können.
Bevorzugt werden Polymerisate verwendet, die dadurch gekenn
zeichnet sind, daß sie erhältlich sind durch Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C24-Carbon säuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel I,
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, Polyalkoholrest;
R8 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
R2 bis R4
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-, -CH2-CHOR10-CH2-;
R9 C1-C24-Alkyl;
R10 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
n 1 bis 8;
s 0;
u 1 bis 5000;
v 0 bis 5000;
w 0 bis 5000.
Besonders bevorzugt werden Polymerisate verwendet, die dadurch
gekennzeichnet sind, daß sie erhältlich sind durch Polymerisation
von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C12-Carbon säuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel I mit einem mittleren Mole
kulargewicht von 300 bis 100 000 (nach dem Zahlenmittel), in
der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung
haben:
R1 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, Polyalkoholrest;
R8 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl;
R2 bis R4
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-, -CH2-CHOR10-CH2-;
R10 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl;
n 1 bis 5;
s 0;
u 2 bis 2000;
v 0 bis 2000;
w 0 bis 2000.
Ganz besonders bevorzugt werden Polymerisate verwendet, die
dadurch gekennzeichnet sind, daß sie erhältlich sind durch Poly
merisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C6-Carbon säuren, insbesondere Vinylacetat, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel I mit einem mittleren Mole
kulargewicht von 500 bis 20 000 (nach dem Zahlenmittel), in
der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung
haben:
R1, R8
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, insbesondere Wasserstoff;
R2 bis R4
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CHOR10-CH2-, ins besondere -(CH2)2-;
R10 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl;
n 1;
s 0;
u 5 bis 500;
v 0 bis 500, insbesondere 0;
w 0 bis 500, insbesondere 0.
Für die Polymerisation in Gegenwart der Polyether der Formel I
seien als Komponente a) folgende copolymerisierbare Monomere
genannt:
Vinylester von aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten
C1-C24-Carbonsäuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propion
säure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure,
Caprylsäure, Caprinsäure, Undecylensäure, Laurinsäure, Myristin
säure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure,
Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure sowie
Melissensäure.
Bevorzugt werden Vinylester der oben genannten C1-C12-Carbon
säuren, insbesondere der C1-C6-Carbonsäuren verwendet.
Selbstverständlich können auch Mischungen der jeweiligen Mono
meren aus der Gruppe a) pfropfpolymerisiert werden.
Die hydrophoben Monomere können daneben auch in Mischung mit ei
nem oder mehreren, ebenfalls hydrophoben Comonomeren, beispiels
weise schwer verseifbaren Estern von ungesättigten Carbonsäuren
und/oder Alkylethern eingesetzt werden, wobei der Anteil dieser
zusätzlichen Monomeren auf maximal 30% beschränkt sein sollte.
Bevorzugt sind Anteile von 1 bis 20%.
Als zusätzliche Monomere können für die Polymerisation u. a.
mindestens eine weitere Komponente c), ausgewählt aus der Gruppe
c1) C1-C24-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c2) C1-C24-Hydroxyalkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c3) C1-C24-Alkyl-Vinylether
c4) N-Vinyllactame;
c5) monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren
eingesetzt werden.
c1) C1-C24-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c2) C1-C24-Hydroxyalkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c3) C1-C24-Alkyl-Vinylether
c4) N-Vinyllactame;
c5) monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren
eingesetzt werden.
Als monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäure kommen Acryl
säure, Methacrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Itaconsäure oder
Aconitsäure in Frage.
Als Alkylreste seien verzweigte oder unverzweigte C1-C24-Alkyl
ketten, bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl,
n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl,
n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl,
2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl,
1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl
pentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl,
1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl,
3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethyl
propyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl,
1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, n-Nonyl,
n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Penta
decyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl oder
n-Eicosyl sowie deren hydroxylierte Derivate genannt.
Bevorzugt sind verzweigte oder unverzweigte C1-C4-Alkylketten,
insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl,
1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl und deren
hydroxylierte Derivate zu nennen.
Besonders bevorzugte Monomere c1-c3) sind Methyl(meth)acrylat,
Ethyl(meth)acrylat, Hydroxymethyl(meth)acrylat, 2-Hydroxye
thyl(meth)acrylat, Methylvinylether und Ethylvinylether.
Die hydrophoben Monomeren können daneben auch in Mischung mit
einem oder mehreren hydrophilen Comonomeren eingesetzt werden.
Verwendbar sind monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren
wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Itacon
säure, Aconitsäure, daneben auch N-Vinyllactame wie N-Vinyl
pyrrolidon, N-Vinylimidazol oder N-Vinylcaprolactam.
Bevorzugte hydrophile Comonomeren sind (Meth)acrylsäure und
N-Vinylpyrrolidon.
Die K-Werte der Polymerisate sollen im Bereich von 10 bis 200,
bevorzugt 15 bis 150, besonders bevorzugt 15 bis 100, ganz be
sonders bevorzugt im Bereich von 20 und 80 liegen. Der jeweils
gewünschte K-Wert läßt sich in an sich bekannter Weise durch die
Zusammensetzung der Einsatzstoffe einstellen. Die K-Werte werden
bestimmt nach Fikentscher, Cellulosechemie, Bd. 13, S. 58 bis 64
und 71 bis 74 (1932) in N-Methylpyrrolidon bei 25°C und Polymer
konzentrationen, die je nach K-Wert-Bereich zwischen 0,1 Gew.-%
und 5 Gew.-% liegen.
Zur Herstellung der Polymerisate können die Monomeren der Kompo
nente a) in Gegenwart der Polyether sowohl mit Hilfe von Radikale
bildenden Initiatoren als auch durch Einwirkung energiereicher
Strahlung, worunter auch die Einwirkung energiereicher Elektronen
verstanden werden soll, polymerisiert werden.
Die Polymerisation kann beispielsweise eine Lösungspolymerisa
tion, Polymerisation in Substanz, Emulsionspolymerisation, umge
kehrte Emulsionspolymerisation, Suspensionspolymerisation, umge
kehrte Suspensionspolymerisation oder Fällungspolymerisation
sein, ohne daß die verwendbaren Methoden darauf beschränkt sind.
Bei der bevorzugt durchgeführten Polymerisation in Substanz kann
man so vorgehen, daß man das Polyalkylenoxid in mindestens einem
Monomer der Gruppe a) löst und nach Zugabe eines Polymerisations
initiators die Mischung auspolymerisiert. Die Pfropfpoly
merisation kann auch halbkontinuierlich durchgeführt werden,
indem man zunächst einen Teil, z. B. 10% des zu polymerisierenden
Gemisches aus Polyalkylenoxid, mindestens einem Monomeren der
Gruppe a) und Initiator vorlegt, das Gemisch auf Polymerisations
temperatur erhitzt und nach dem Anspringen der Polymerisation
den Rest der zu polymerisierenden Mischung nach Fortschritt der
Polymerisation zugibt. Die Pfropfpolymerisate können auch dadurch
erhalten werden, daß man die Polyalkylenoxide der Gruppe b) in
einem Reaktor vorlegt, auf die Polymerisationstemperatur erwärmt
und mindestens ein Monomer der Gruppe a) und Polymerisationsini
tiator entweder auf einmal, absatzweise oder vorzugsweise konti
nuierlich zufügt und polymerisiert.
Das Mengenverhältnis der als Pfropfgrundlage verwendeten Poly
ether zu den eingesetzten Vinylestern liegt im Bereich von 1 : 0,5
bis 1 : 50, bevorzugt im Bereich von 1 : 1,5 bis 1 : 35,
besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 30.
Als Polymerisationsinitiatoren eignen sich vor allem organische
Peroxide, wie Diacetylperoxid, Dibenzoylperoxid, Succinylperoxid,
Di-tert.-butylperoxid, tert.-Butylperbenzoat, tert.-Butylper
pivalat, tert.-Butylpermaleinat, Cumolhydroperoxid, Diisopropyl
peroxidicarbamat, Bis-(o-toluyl)-peroxid, Didecanoylperoxid,
Dioctanoylperoxid, Dilauroylperoxid, tert.-Butylperisobutyrat,
tert.-Butylperacetat, Di-tert.-Amylperoxid, tert.-Butylhydroper
oxid sowie Mischungen der genannten Initiatoren, Redoxinitiatoren
und Azostarter.
Die verwendeten Mengen an Initiator bzw. Initiatorgemischen
bezogen auf eingesetztes Monomer liegen zwischen 0,01 und
10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,3 und 5 Gew.-%.
Die Pfropfpolymerisation erfolgt im Temperaturbereich von 40
bis 200°C, bevorzugt im Bereich von 50 bis 140°C, besonders bevor
zugt im Bereich von 60 bis 110°C. Sie wird üblicherweise unter
atmosphärischem Druck durchgeführt, kann jedoch auch unter ver
mindertem oder erhöhtem Druck, vorzugsweise zwischen 1 und 5 bar
ablaufen.
Falls gewünscht, kann die oben beschriebene Pfropfpolymerisation
auch in einem Lösemittel durchgeführt werden. Geeignete Löse
mittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol,
n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol,
n-Hexanol und Cyclohexanol sowie Glykole, wie Ethylenglykol,
Propylenglykol und Butylenglykol sowie die Methyl- oder Ethyl
ether der zweiwertigen Alkohole, Diethylenglykol, Triethylen
glykol, Glycerin und Dioxan. Die Pfropfpolymerisation kann auch
in Wasser als Lösemittel durchgeführt werden. In diesem Fall
liegt zunächst eine Lösung vor, die in Abhängigkeit von der Menge
der zugegebenen Monomeren der Komponente a) in Wasser mehr oder
weniger gut löslich ist. Um wasserunlösliche Produkte, die
während der Polymerisation entstehen können in Lösung zu über
führen, kann man beispielsweise organische Lösemittel zusetzen,
wie einwertige Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aceton
oder Dimethylformamid. Man kann jedoch auch bei der Pfropfpoly
merisation in Wasser so verfahren, daß man die wasserunlöslichen
Pfropfpolymerisate durch Zugabe üblicher Emulgatoren oder Schutz
kolloide, z. B. Polyvinylalkohol, in eine feinteilige Dispersion
überführt.
Als Emulgatoren verwendet man beispielsweise ionische oder nicht
ionische Tenside, deren HLB-Wert im Bereich von 3 bis 13 liegt.
Zur Definition des HLB-Werts wird auf die Veröffentlichung von
W. C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem., Band 5, 249 (1954) hin
gewiesen.
Die Menge an Tensiden, bezogen auf das Pfropfcopolymerisat,
beträgt 0,1 bis 5 Gew.-%. Bei Verwendung von Wasser als Lösemittel
erhält man Lösungen bzw. Dispersionen der Pfropfpolymerisate.
Sofern man Lösungen des Pfropfpolymerisates in einem organischen
Lösemittel herstellt bzw. in Mischungen aus einem organischen
Lösemittel und Wasser, so verwendet man pro 100 Gew.-Teile des
Pfropfpolymerisates 5 bis 200, vorzugsweise 10 bis 100 Gew.-Teile
des organischen Lösemittels oder des Lösemittelgemisches.
Zur Erhöhung der Hydrophilie der erfindungsgemäß verwendeten
Polymeren können die Estergruppen nach der Polymerisation ver
seift bzw. teilweise verseift werden. Die Verseifung erfolgt in
an sich bekannter Weise durch Zugabe einer Base, bevorzugt durch
Zugabe einer methanolischen Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung
bei Temperaturen im Bereich von 10 bis 50°C, bevorzugt im Bereich
von 15 bis 30°C. Der Verseifungsgrad hängt ab von der Menge der
eingesetzten Base, von der Verseifungstemperatur und der Ver
seifungszeit.
Der Verseifungsgrad der Polyvinylestergruppen kann also im
Bereich von 0 bis 100% liegen. Bevorzugt liegt er im Bereich von
20 bis 100%, besonders bevorzugt im Bereich von 40 bis 100%,
insbesondere von 65 bis 100% und ganz besonders bevorzugt im
Bereich von 80 bis 100%.
Der Feststoffgehalt der erhaltenen wäßrigen Polymerisat-Disper
sionen bzw. Lösungen beträgt in der Regel 10 bis 70 Gew.-%,
bevorzugt 15 bis 65 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 60 Gew.-%.
Je nach Verseifungsgrad und Konzentration erhält man wäßrige
Dispersionen oder Lösungen der erfindungsgemäß verwendeten Poly
merisate mit einer Viskosität kleiner 1000 mPas, bevorzugt mit
einer Viskosität von 5 bis 400 mPas, besonders bevorzugt von 10
bis 250 mPas bei einer Polymerisatkonzentration von 20 Gew.-%.
Die Polymerisat-Dispersionen oder Lösungen können durch ver
schiedene Trocknungsverfahren wie z. B. Sprühtrocknung, Fluidized
Spray Drying, Walzentrocknung oder Gefriertrocknung in Pulverform
überführt werden. Durch die vorteilhafte geringe Viskosität der
Polymerlösungen bzw. Dispersionen wird als Trocknungsverfahren
bevorzugt die Sprühtrocknung eingesetzt. Aus dem so erhaltenen
Polymer-Trockenpulver läßt sich durch Redispergieren in Wasser
erneut eine wäßrige Dispersion bzw. Lösung herstellen läßt. Die
Überführung in Pulverform hat den Vorteil einer besseren Lager
fähigkeit, einer einfacheren Transportmöglichkeit sowie eine
geringere Neigung für Keimbefall.
Die erfindungsgemäßen wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren
Polyalkylenoxid- bzw. Polyglycerin-haltigen Polymerisate eignen
sich hervorragend als magensaftlösliche oder als im Magensaft
dispergierbare Filmbildner, Bindemittel, Benetzungshilfsstoff
und/oder Löslichkeitsverbesserer für pharmazeutische Darrei
chungsformen.
Aufgrund der enormen Flexibilität und der niedrigen Viskosität
sind in der Regel keine zusätzlichen Weichmacher erforderlich.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Darrei
chungsformen, enthaltend mindestens ein wasserlösliches oder
wasserdispergierbares Polymerisat als Überzugsmittel, Bindemittel
und/oder filmbildender Hilfsstoff, wobei das Polymerisat erhält
lich ist durch Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C24-Carbon säuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel I,
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeu tung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, R9-NH-C(=O)-, Poly alkoholrest;
R8 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, R9-NH-C(=O)-;
R2 bis R7
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH (CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-, -CH2-CHOR10-CH2-;
R9 C1-C24-Alkyl;
R10 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
A -C(=O)-O-, -C(=O)-B-C(=O)-O-, -C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O-;
B -(CH2)t-, Arylen, gegebenenfalls substituiert;
n 1 bis 8;
s 0 bis 500;
t 1 bis 12;
u 1 bis 5000;
v 0 bis 5000;
w 0 bis 5000;
x 1 bis 5000;
y 0 bis 5000;
z 0 bis 5000.
Bezüglich einer näheren Erläuterung der Pfropfpolymerisate, ein
schließlich der Variablen und deren bevorzugte Ausführungsformen,
sei auf die bereits eingangs erfolgte Beschreibung hingewiesen.
Bei den überzogenen Darreichungsformen handelt es sich bevorzugt
u. a. um Filmtabletten, Filmmikrotabletten, Dragees, überzogene
Pastillen, Kapseln, Kristalle, Granulate oder Pellets.
Bei den bindemittelhaltigen Darreichungsformen handelt es sich
bevorzugt u. a. um Tabletten, Mikrotabletten, Kerne, Granulate
oder Pellets.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Polymere zur Herstellung
von Lösungen und Sprays verwendet werden, die, auf Haut oder
Schleimhaut aufgebracht, einen Film ausbilden. Bedingt durch die
enorme Dehnbarkeit und Adhäsivität haften die Filme lange auf der
Haut oder Schleimhaut. Die Applikationsfrequenz kann so reduziert
werden und der Tragekomfort ist erhöht. Beispiele hierfür sind
Sprühverbände für Wunden, Desinfektionssprays, Lösungen mit Myco
statica, Mundsprays oder -lösungen mit Antibiotika etc.. Aufgrund
der Flexibilität ist auch der Einsatz bei transdermalen thera
peutischen Systemen vorteilhaft.
Die erfindungsgemäß verwendeten Pfropfpolymerisate benetzen
leicht lipophile Oberflächen und besitzen hervorragende
Schutzkolloideigenschaften. Eingearbeitet in Suspensionen und
Emulsionen lagern sie sich an die Teilchen der dispersen Phase
und stabilisieren diese. Sie können daher als Benetzungshilfs
mittel und Stabilisatoren in dispersen Systemen verwendet werden.
Durch Wechselwirkung mit schwer wasserlöslichen Arzneistoffen
verbessern sie deren Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit,
wodurch Resorbierbarkeit und Bioverfügbarkeit der Arzneistoffe
verbessert werden. Diese vorteilhafte Wirkung zeigt sich bei
spielsweise bei den Darreichungsformen, bei denen der Wirk
stoff nicht gelöst vorliegt, wie z. B. Tabletten, Granulate,
Suspensionen etc.
Die erfindungsgemäß verwendeten Polymere können gegebenenfalls
auch in Kombination mit anderen Hilfsstoffen zusammen mit Wirk
stoffen zu Polymer-Wirkstoffschmelzen verarbeitet werden, die
entweder zu Arzneistoffen extrudiert und kalandriert werden oder
nach der Extrusion zu Granulaten oder Pulvern zerteilt werden und
erst anschließend in Arzneiformen verarbeitet werden, beispiels
weise zu Tabletten verpreßt werden. Dabei bringen die Pfropf
polymerisate die bereits oben aufgeführten Eigenschaften in die
Darreichungsform ein.
In verschiedenen pharmazeutischen Darreichungsformen können die
erfindungsgemäßen Polymere folgende Funktionen hervorragend
erfüllen:
Dispergierhilfsstoff, Suspendierhilfsstoff, Benetzungsmittel,
Solubilisator für schwerlösliche Arzneistoffe, Emulgator,
Kristallisationsinhibitor, Anticakinghilfsstoff, Schutzkolloid,
Bioadhäsivum zur Verlängerung und Intensivierung des Kontaktes
mit der Schleimhaut, Spreithilfsmittel, Viskositätsregulator,
Hilfsstoff zur Herstellung von festen Lösungen mit Arzneistoffen,
Hilfsstoff zur Einstellung der Wirkstofffreisetzung in Retard
formulierungen.
Die in Wasser nicht oder nur gering löslichen aber dispergier
baren erfindungsgemäßen Polymere können auch als Retardierungs
polymere sowie als Klebstoffe für Wirkstoffpflaster verwendet
werden.
Bei der Verwendung zur Herstellung von Suppositorien und Vaginal
globuli gewährleisten die Polymere einerseits die Flexibilität
der Darreichungsform und fördern andererseits den Zerfall und
die Wirkstoffauflösung und sie kleiden die Schleimhaut mit einem
wirkstoffhaltigen Film aus, der die Resorption verstärkt.
Wie Tabelle 1 zeigt, weisen die wäßrigen Lösungen der erfindungs
gemäßen verseiften bzw. teilverseiften Polymerisate eine deutlich
niedrigere Viskosität auf als entsprechende Lösungen von Hydroxy
propylmethylcellulose.
Somit können beim Coaten von Tabletten mit den Polymerisat
dispersionen ebenso wie bei Bindemittelanwendungen konzen
triertere Polymerzubereitungen eingesetzt werden, wodurch sich
die Verfahren wesentlich kostengünstiger und zeitsparender
gestalten lassen.
Die Auflösung bzw. Redispergierung der pulver- oder granulat
förmigen Polymerisate zu wäßrigen Dispersionen bzw. Lösungen
erfolgt wesentlich schneller als bei anderen Filmbildnern oder
Bindemitteln, da die erfindungsgemäßen Polymerisate gut von
Wasser benetzt werden, wenig klumpen und eine sehr hohe Auf
lösungsgeschwindigkeit aufweisen.
Magensaftlösliche Tabletten, die mit den erfindungsgemäßen ver
seiften bzw. teilverseiften Polymerisaten gecoatet wurden, zeigen
eine gegenüber dem Kern nur geringfügig verlängerte Zerfallszeit,
d. h. der Filmüberzug löst sich sehr schnell in künstlichem
Magensaft auf.
Im Fall von Hydroxypropylmethylcellulose, Typ Pharmacoat 606 als
Coatingmaterial ist der Zerfall deutlich verlängert (Siehe Bei
spiele 7 und 8 mit den jeweiligen Vergleichsbeispielen). Ferner
wird durch die erfindungsgemäße Verwendung der Polymerisate die
mechanische Festigkeit der Tabletten im Vergleich zu Hydroxy
propylmethylcellulose sehr viel stärker erhöht.
Tabletten quellen in Abhängigkeit von den verwendeten Hilfs-
und Wirkstoffen, der Lagerzeit und den Lagerbedingungen, wie
Temperatur und Feuchtigkeit, unterschiedlich stark. Ein starrer
Filmüberzug erleidet bei Quellung des Kernes Risse. Deshalb ist
die Elastizität von Filmbildnern eine wichtige Größe. Pfropf
polymerisate besitzen eine ausgesprochen hohe Flexibilität und
Elastizität. So kann die Reißdehnung bis zu 300% betragen. Eine
Rißbildung ist daher auch bei starker Kernquellung nicht zu
erwarten.
Die Pfropfpolymere können in reiner Form oder aber zusammen
mit den üblichen Hilfsstoffen auf den wirkstoffhaltigen Kern
appliziert werden. Übliche Hilfsstoffe sind z. B. Farbpigmente
zur Einfärbung, Weißpigmente, wie Titandioxid, zur Erhöhung der
Deckkraft, Talkum und Siliciumdioxid als Antiklebemittel, Poly
ethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol, Triacetin, Triethyl
citrat als Weichmacher und verschiedene oberflächenaktive Stoffe,
wie Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Pluronics und Cremophore,
zur Verbesserung des Benetzungsverhaltens. Die exemplarisch
genannten Stoffe stellen keine Begrenzung dar. Es können alle
bekanntermaßen für magensaftlösliche Filmüberzüge geeigneten
Zusatzstoffe verwendet werden.
Es ist ferner möglich, die erfindungsgemäß verwendeten Poly
merisate mit anderen Filmbildnern bzw. Polymeren im Verhältnis
1 : 9 bis 9 : 1 zu kombinieren.
Hierzu können beispielsweise folgende Polymere eingesetzt werden:
Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon-Copolymere, wasser
lösliche Cellulosederivate, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxy
propylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Acrylat- und Methacrylat-Copolymere, Polyvinylalkohole, Poly
ethylenglykole, Polyethylenoxid-Polypropylenoxid-Blockpolymere.
Als Überzugsverfahren lassen sich die gebräuchlichen Verfahren,
wie das Coaten in der Wirbelschicht oder im Horizontaltrommel
coater, das Tauchschwertverfahren und das Kesselcoatingver
fahren, anwenden. Neben der Anwendung auf Tabletten können
die erfindungsgemäßen Polymere auch für das Coating von
anderen pharmazeutischen Zubereitungen, wie Granulaten, Pellets,
Kristallen oder Kapseln, eingesetzt werden. Die neuen Überzugs
mittel werden wie üblich in einer Stärke von 5 bis 200 µm,
vorzugsweise 10 bis 100 µm, aufgetragen.
Bei der Verwendung als Bindemittel unterscheidet man je nach
Verarbeitungsverfahren zwischen Feucht- und Trockenbindemittel.
Letztere werden u. a. bei der Direkttablettierung und bei der
Trockengranulation bzw. Kompaktierung verwendet. Hierbei wird
das Bindemittel mit dem Wirkstoff und gegebenenfalls weiteren
Hilfsstoffen vermischt und anschließend direkttablettiert oder
granuliert bzw. kompaktiert.
Im Gegensatz dazu wird bei der Feuchtgranulation die Wirkstoff-
Hilfsstoffmischung mit einer Lösung des Bindemittels in Wasser
oder einem organischen Lösungsmittel befeuchtet, die feuchte
Masse durch ein Sieb gegeben und anschließend getrocknet.
Befeuchtung und Trocknung können dabei auch parallel ablaufen,
wie z. B. in der Wirbelschichtgranulation.
Für eine optimale Verarbeitung soll das Bindemittel in Lösung
niedrigviskos sein, da viskose Lösungen zu inhomogenen Granulaten
führen.
Ein Bindemittel soll zu gleichmäßigen, harten, abriebsstabilen
Granulaten bzw. Tabletten führen. Insbesondere bei Tabletten
kommt der Bruchfestigkeit besondere Bedeutung zu, da sich viele
Wirkstoffe schlecht verpressen lassen und somit Tabletten mit
unzureichender mechanischer Stabilität ergeben.
Weiterhin soll der Zerfall der Arzneiformen sowie die Frei
setzungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe durch das Bindemittel
nicht nennenswert nachteilig beeinflußt werden.
Die gängigsten Bindemittel sind beispielsweise Polyvinyl
pyrrolidon, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon Copolymere, Gelatine,
Stärkekleister, Maltodextrine, hydroxyalkylierte bzw. carboxy
alkylierte Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose,
Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose sowie natürliche
Gummisorten, wie beispielsweise Gummi Arabicum, Pektin oder
Alginat.
Viele dieser Bindemittel weisen in Lösung eine hohe Viskosität
auf und sind schlecht verarbeitbar. Durch die hohe Viskosität
werden die zu granulierenden Pulverteilchen schlecht und
ungleichmäßig benetzt, so daß daraus eine zu geringe Granulat
festigkeit und eine ungünstige Korngrößenverteilung resultieren.
Viele Bindemittel sind zudem hygroskopisch und quellen bei
Wasseraufnahme. Dadurch können sich die Granulat- und Tabletten
eigenschaften dramatisch verändern.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen
Polymerisate über ausgezeichnete Bindemittelwirkungen verfügen
und zudem in Konzentrationsbereichen von 0,5 bis 20 Gew.-%,
bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtmenge der Formulierung den
Zerfall nicht nennenswert beeinflussen. Aufgrund des guten
Benetzungsverhaltens der Pfropfpolymerisate kann sich zudem die
Freisetzung von schlecht löslichen Wirkstoffen verbessern.
Mit den Pfropfpolymeren als Bindemittel ergeben sich mechanisch
außerordentlich stabile und auch über lange Lagerzeiten stabile
Granulate bzw. Tabletten.
Gegenstand der Erfindung sind auch Polymerisate, die erhältlich
sind durch Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C24-Carbon säuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel I,
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, Polyalkoholrest;
R8 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
R2 bis R7
-(CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-, -CH2-CHOR10-CH2-;
R9 C1-C24-Alkyl;
R10 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
A -C(=O)-O-, -C(=O)-B-C(=O)-O-;
B -(CH2)t-, Arylen, gegebenenfalls substituiert;
n 1 bis 8;
s 1 bis 500;
t 1 bis 12;
u 1 bis 5000;
v 0 bis 5000;
w 0 bis 5000;
x 1 bis 5000;
y 0 bis 5000;
z 0 bis 5000.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Polymerisate, die erhält
lich sind durch Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C24-Carbon säuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia,
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, Polyalkoholrest;
R8 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
R2 bis R4
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH (CH2-CH3) -;
R9 C1-C24-Alkyl;
n 1 bis 8;
u 1 bis 5000;
v 0 bis 5000;
w 0 bis 5000
zusammen mit - c) mindestens einem Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe
c1) C1-C24-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c2) C1-C24-Hydroxyalkylester von monoethylenisch unge sättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c3) C1-C24-Alkyl-Vinylether;
c4) N-Vinyl lactame;
c5) monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren.
Bevorzugt sind Polymerisate, die erhältlich sind durch Poly
merisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C12-Carbon säuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia, in der die Variablen
unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, Polyalkoholrest;
R8 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl;
R2 bis R4
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-;
n 1 bis 5;
u 2 bis 2000;
v 0 bis 2000;
w 0 bis 2000
zusammen mit - c) mindestens einem Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe
c1) C1-C12-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c2) C1-C12-Hydroxyalkylester von monoethylenisch ungesättig ten C3-C8-Carbonsäuren;
c3) C1-C12-Alkyl-Vinylether;
c4) N-Vinyllactame;
c5) monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren.
Ganz besonders bevorzugt sind Pfropfpolymerisate, die erhältlich
sind durch Pfropfen von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C6-Carbon säuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia, in der die Variablen
unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 und R8
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl;
R2 bis R4
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-;
n 1;
u 2 bis 500;
v 0 bis 500;
w 0 bis 500
zusammen mit - c) mindestens einem Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe
c1) C1-C6-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c4) N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylimidazol, N-Vinylcaprolactam;
c5) (Meth)acrylsäure.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Polymerisate, die erhält
lich sind durch Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C24-Carbon säuren in Gegenwart von
- b) Polyglycerin der allgemeinen Formel Ib,
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, Polyalkoholrest;
R8 und R10
Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
R9 C1-C24-Alkyl;
n 1 bis 8;
u 1 bis 2000.
Bevorzugt sind Polymerisate, die erhältlich sind durch Polymeri
sation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C12-Carbon säuren in Gegenwart von
- b) Polyglycerin der allgemeinen Formel Ib, in der die Variablen
unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, Polyalkoholrest;
R8 und R10
Wasserstoff, C1-C12-Alkyl;
n 1 bis 5;
u 1 bis 500.
Besonders bevorzugt sind Polymerisate, die erhältlich sind durch
Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C6-Carbon säuren in Gegenwart von
- b) Polyglycerin der allgemeinen Formel Ib, in der die Variablen
unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1, R8 und R10
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl;
n 1;
u 1 bis 100.
Neben den linearen Polyglycerinen der allgemeinen Formel II
können auch verzweigte und/oder cyclische Polyglycerine als
Pfropfgrundlage verwendet werden.
Die Pfropfpolymerisate auf Basis von Polyglycerin sind dadurch
gekennzeichnet, daß für die Pfropfung zusätzlich zu den Vinyl
estern mindestens ein weiteres Monomer c), ausgewählt aus der
Gruppe
c1) C1-C24-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c2) C1-C24-Hydroxyalkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c3) C1-C24-Alkyl-Vinylether;
c4) N-Vinyllactame;
c5) monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren
verwendet werden kann.
c1) C1-C24-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c2) C1-C24-Hydroxyalkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c3) C1-C24-Alkyl-Vinylether;
c4) N-Vinyllactame;
c5) monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren
verwendet werden kann.
Bevorzugte Monomere c) sind C1-C6-Alkylester von monoalkylenisch
ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren, N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylimida
zol, N-Vinylcaprolactam und (Meth)acrylsäure.
Bezüglich einer näheren Erläuterung der Pfropfpolymerisate auf
Basis der Polyether der Formel Ia sowie auf Basis von Polyglyce
rin der Formel Ib, einschließlich der bevorzugten Ausführungsfor
men, sei auf die bereits eingangs erfolgte Beschreibung hingewie
sen.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung und Ver
wendung der erfindungsgemäßen Pfropfpolymerisate näher erläutert,
ohne die Erfindung jedoch auf die Ausführungsbeispiele einzu
schränken.
In einem Polymerisationsgefäß wurden 72 g Polyethylenglykol
(mittleres Molekulargewicht 6000, Pluriol® E 6000) vorgelegt und
unter Rühren und leichtem Stickstoffstrom auf 80°C erhitzt. Unter
Rühren wurde unter Aufrechterhaltung der 80°C ein Zulauf von 410 g
Vinylacetat in 3 h und gleichzeitig ein weiterer Zulauf von einer
Lösung vom 1,4 g tert.-Butylperpivalat in 30 g Methanol ebenfalls
in 3 h zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 2 h bei
80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Polymerisat in 450 ml
Methanol gelöst. Zur Verseifung wurden bei 30°C 50 ml einer
10%igen methanolischen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach ca.
40 min. wurde die Reaktion durch Zugabe von 750 ml 1%iger Essig
säure abgebrochen. Zur Entfernung des Methanols wurde die Lösung
wasserdampfdestilliert. Nach anschließender Gefriertrocknung der
klaren Lösung erhielt man ein weißes Pulver. Eine 20% wäßrige
Lösung des erhaltenen Polymeren wies eine Viskosität von 124 mPas
auf. Der K-Wert lag bei 54, die Reißdehnung betrug 74%.
In einem Polymerisationsgefäß wurden 30 g Polyethylenglykol
(mittleres Molekulargewicht 6000, Pluriol E 6000) vorgelegt und
unter Rühren und leichtem Stickstoffstrom auf 80°C erhitzt. Unter
Rühren wurde unter Aufrechterhaltung der 80°C ein simultaner
Zulauf von 570 g Vinylacetat und einer Lösung vom 2 g tert.-
Butylperpivalat in 45 g Methanol ebenfalls in 3 h zugetropft.
Nach vollständiger Zugabe wurde noch 2 h bei 80°C gerührt. Nach
dem Abkühlen wurde das Polymerisat in 550 ml Methanol gelöst.
Zur Verseifung wurden bei 30°C 65 ml einer 10 Gew.-%igen metha
nolischen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach ca. 40 min. wurde
die Reaktion durch Zugabe von 500 ml 1%iger Essigsäure abge
brochen. Zur Entfernung des Methanols wurde die Lösung wasser
dampfdestilliert. Nach anschließender Gefriertrocknung der klaren
Lösung erhielt man ein weißes Pulver. Eine 20 Gew.-%ige wäßrige
Lösung des erhaltenen Polymeren wies eine Viskosität von 46 mPas
auf. Der K-Wert betrug 73, die Reißdehnung lag bei 171%.
In einem Polymerisationsgefäß wurden 100 g Polyethylenglykol
(mittleres Molekulargewicht 9000) vorgelegt und unter Rühren und
leichtem Stickstoffstrom auf 80°C erhitzt. Unter Rühren wurde
unter Aufrechterhaltung der 80°C ein simultaner Zulauf von 300 g
Vinylacetat und einer Lösung vom 1,5 g tert.-Butylperpivalat in
30 ml Methanol in 3 h zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde
noch 2 h bei 80°C nachpolymerisiert. Nach dem Abkühlen wurde das
Polymerisat in 400 ml Methanol gelöst. Zur Verseifung wurden bei
30°C 40 ml einer 10 Gew.-%igen methanolischen Natriumhydroxid
lösung zugegeben. Nach ca. 40 min. wurde die Reaktion durch
Zugabe von 550 ml 1%iger Essigsäure abgebrochen. Zur Entfernung
des Methanols wurde die Lösung wasserdampfdestilliert. Nach
anschließender Gefriertrocknung der klaren Lösung erhielt man ein
weißes Pulver. Eine 20 Gew.-%ige wäßrige Lösung des erhaltenen
Polymeren wies eine Viskosität von 199 mPas auf. Der K-Wert
betrug 58, die Reißdehnung lag bei 225%.
In einem Polymerisationsgefäß wurden 60 g Polyglycerin (mittleres
Molekulargewicht 2200) vorgelegt und unter Rühren und leichtem
Stickstoffstrom auf 80°C erhitzt. Unter Rühren wurde unter Auf
rechterhaltung der 80°C ein simultaner Zulauf von 340 g Vinyl
acetat und einer Lösung vom 1,2 g tert.-Butylperpivalat in 30 ml
Methanol in 3 h zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde noch
2 h bei 80°C nachpolymerisiert. Nach dem Abkühlen wurde das Poly
merisat in 400 ml Methanol gelöst. Zur Verseifung wurden bei 30°C
40 ml einer 10 Gew.-%igen methanolischen Natriumhydroxidlösung
zugegeben. Nach ca. 40 min. wurde die Reaktion durch Zugabe von
640 ml 2%iger Essigsäure abgebrochen. Zur Entfernung des Metha
nols wurde die Lösung wasserdampfdestilliert. Nach anschließender
Gefriertrocknung der klaren Lösung erhielt man ein weißes Pulver.
Eine 20 Gew.-%ige wäßrige Lösung des erhaltenen Polymeren wies
eine Viskosität von 199 mPas auf. Der K-Wert betrug 66, die Reiß
dehnung betrug 313%.
In einem Polymerisationsgefäß wurden 60 g Polyethylenglykol-Poly
propylenglykol-Blockcopolymer (mittleres Molekulargewicht ca.
8000) vorgelegt und unter Rühren und leichtem Stickstoffstrom auf
80°C erhitzt. Unter Rühren wurde unter Aufrechterhaltung der 80°C
ein simultaner Zulauf von 340 g Vinylacetat und einer Lösung vom
1,2 g tert.-Butylperpivalat in 30 ml Methanol in 3 h zugetropft.
Nach vollständiger Zugabe wurde noch 3 h bei 80°C nachpolymeri
siert. Nach dem Abkühlen wurde das Polymerisat in 400 ml Methanol
gelöst. Zur Verseifung wurden bei 30°C 40 ml einer 10 Gew.-%igen
methanolischen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach ca. 40 min.
wurde die Reaktion durch Zugabe von 650 ml 1%iger Essigsäure
abgebrochen. Zur Entfernung des Methanols wurde die Lösung
wasserdampfdestilliert. Nach anschließender Gefriertrocknung der
klaren Lösung erhielt man ein weißes Pulver. Eine 20 Gew.-%ige
wäßrige Lösung des erhaltenen Polymeren wies eine Viskosität von
145 mPas auf. Der K-Wert betrug 45, die Reißdehnung lag bei
110%.
In einem Polymerisationsgefäß wurden 60 g Polyethylenglykol
(mittleres Molekulargewicht ca. 6000) vorgelegt und unter Rühren
und leichten Stickstoffstrom auf 80°C erhitzt. Unter Rühren wurde
unter Aufrechterhaltung der 80°C ein simultaner Zulauf von 332 g
Vinylacetat und 8 g Methylmethacrylat in 3 h und gleichzeitig ein
weiterer Zulauf von einer Lösung vom 1,2 g tert.-Butylperpivalat
in 30 ml Methanol ebenfalls in 3 h zugetropft. Nach vollständiger
Zugabe wurde noch 2 h bei 80°C nachpolymerisiert. Nach dem Ab
kühlen wurde das Polymerisat in 400 ml Methanol gelöst. Zur Ver
seifung wurden bei 30°C 40 ml einer 10 Gew.-%igen methanolischen
Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach ca. 40 min. wurde die Reak
tion durch Zugabe von 600 ml 1%iger Essigsäure abgebrochen. Zur
Entfernung des Methanols wurde die Lösung wasserdampfdestilliert.
Nach anschließender Gefriertrocknung der klaren Lösung erhielt
man ein weißes Pulver. Eine 20%ige wäßrige Lösung des erhaltenen
Polymeren wies eine Viskosität von 144 mPas auf. Der K-Wert
betrug 56, die Reißdehnung 122%.
Auf 9 mm gewölbte Tablettenkerne mit 40 mg Propranolol-HCl
(Fa. Knoll AG), 195,0 mg Ludipress® (Fa. BASF AG), 12,50 mg
Kollidon® VA 64 (Fa. BASF AG) und 2,50 mg Magnesiumstearat wurde
in einem Horizontaltrommelcoater (Accela-Cota 24", Fa. Manesty)
ein Filmüberzug gemäß folgender Zusammensetzung aufgesprüht:
Zur Herstellung der Sprühdispersion wurde das Pfropfpolymerisat
in Wasser gelöst, mit Sicovit® rot, Titandioxid und Talkum
versetzt und anschließend in einer Korundscheibenmühle homo
genisiert. 1260 g (incl. eines Zuschlages von 10% für Sprüh
verluste) wurden bei einer Zulufttemperatur von 60°C und einer
Sprührate von 30 g/min mit einer 1,0 mm weiten Sprühdüse und
einem Sprühdruck von 2,0 bar auf 5000 g Kerne appliziert. Nach
der Sprühung wurde noch 5 min. bei 60°C nachgetrocknet.
Man erhielt sehr glatte, glänzende, rote Filmtabletten mit
folgenden Eigenschaften:
Aussehen: sehr glatte Oberfläche, schön ausgebildete Gravur
Zerfall (künstl. Magensaft): 5 min. 26 s.
Zerfallszeitdifferenz (Filmtablette-Kern): 57 s.
Bruchfestigkeit: 92 N
Bruchfestigkeitsdifferenz (Filmtablette-Kern): 23 N
Aussehen: sehr glatte Oberfläche, schön ausgebildete Gravur
Zerfall (künstl. Magensaft): 5 min. 26 s.
Zerfallszeitdifferenz (Filmtablette-Kern): 57 s.
Bruchfestigkeit: 92 N
Bruchfestigkeitsdifferenz (Filmtablette-Kern): 23 N
Analog Beispiel 7 wurde anstelle des Pfropfpolymerisats Pharma
coat® 606 (Hydroxypropylmethylcellulose, Fa. Shin-etsu) ein
gesetzt und wie laut Herstellerangaben empfohlen, 1,0 Gew.-%
Polyethylenglykol 6000 (Lutrol® 6000, BASF AG) zugesetzt.
Folgende Tabletteneigenschaften wurden erzielt:
Aussehen: leicht rauhe Oberfläche, zugeschmierte Gravur
Zerfall (künstl. Magensaft): 11 min. 12 s.
Zerfallszeitdifferenz (Filmtablette-Kern): 6 min. 43 s.
Bruchfestigkeit: 87 N
Bruchfestigkeitsdifferenz (Filmtablette-Kern): 18 N
Aussehen: leicht rauhe Oberfläche, zugeschmierte Gravur
Zerfall (künstl. Magensaft): 11 min. 12 s.
Zerfallszeitdifferenz (Filmtablette-Kern): 6 min. 43 s.
Bruchfestigkeit: 87 N
Bruchfestigkeitsdifferenz (Filmtablette-Kern): 18 N
Gemäß Beispiel 7 wurde ein Pfropfpolymerisat aus Methyl-PEG
1500/VAc (hergestellt analog Beispiel 1) verarbeitet. Die ver
wendete Sprühlösung war wie folgt zusammengesetzt:
Es wurden wiederum glatte, leicht glänzende, rote Filmtabletten
erhalten.
Aussehen: glatte Oberfläche,
schön ausgebildete Gravur
Zerfall (künstl. Magensaft): 5 min. 35 s.
Zerfallszeitdifferenz (Filmtablette-Kern): 1 min. 06 s.
Bruchfestigkeit: 94 N
Bruchfestigkeitsdifferenz (Filmtablette-Kern): 25 N
Zerfall (künstl. Magensaft): 5 min. 35 s.
Zerfallszeitdifferenz (Filmtablette-Kern): 1 min. 06 s.
Bruchfestigkeit: 94 N
Bruchfestigkeitsdifferenz (Filmtablette-Kern): 25 N
Analog Beispiel 8 wurde anstelle von Methyl-PEG 1500/VAc Pharma
coat® 606 eingesetzt. Aufgrund der enorm hohen Viskosität von
Pharmacoat® 606 konnte die Lösung nicht aufgesprüht werden.
890 g Calciumhydrogenphosphat (Fa. Rhone Poulenc) und 30 g
Glibenclamid (Fa. Arzneimittelwerk Dresden) wurden über ein
0,8 mm-Sieb gesiebt und in einem Turbulamischer (Fa. Bachofen) 5
min. gemischt. Diese Pulvermischung wurde in einem Stephanmischer
(Fa. Stephan) mit 119 g einer 25 Gew.-%igen wäßrigen Zubereitung
eines Pfropfpolymers aus PEG 1500/VAc (hergestellt analog Bei
spiel 2) unter Rühren langsam befeuchtet. Zur vollständigen
Durchfeuchtung wurde nach der Zugabe der Bindemittelzubereitung
noch 2 min. bei 800 U/min weitergerührt. Die feuchte Masse wurde
anschließend durch ein 0,8 mm-Sieb gegeben und auf einer Horde
20 Std. bei 25°C abgetrocknet. Nach der Zugabe von 45 g Kollidon®
CL (Fa. BASF) und 5 g Magnesiumstearat (Fa. Bärlocher) erfolgte
die Endmischung wiederum im Turbulamischer über 5 min. Diese
Tablettiermischung wurde anschließend auf einer Korsch PH 106
Rundläuferpresse (Fa. Korsch) bei 10 kN und 18 kN Preßkraft zu
biplanaren, facettierten Tabletten mit 12 mm Durchmesser und
500 mg Gesamtgewicht verpreßt.
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 9, jedoch mit Hydroxy
propylmethylcellulose (Pharmacoat® 603, Fa. Shin-etsu) als Binde
mittel, wobei die Konzentration des Bindemittels in der Lösung
aus Viskositätsgründen auf 20 Gew.-% reduziert werden mußte.
Eine Mischung aus 8950 g feiner Lactose (Fa. Meggle), 350 g
Hydrochlorothiazid (Fa. Chemag) und 350 g Kollidon® CL (Fa. BASF)
wird in einem Wirbelschichtgranulationsgerät WSG 15 (Fa. Glatt)
mit einer Bindemittelzubereitung bestehend aus 350 g eines
Pfropfpolymers aus Polyglycerin 2200/VAc (Beispiel 4) und 3000 g
Wasser besprüht und so in der Wirbelschicht granuliert.
Folgende Prozeßparameter wurden eingestellt:
Zulufttemperatur: 90°C
Ablufttemperatur 37°C
Sprührate 143 g/min
Sprühdruck 4 bar
Zulufttemperatur: 90°C
Ablufttemperatur 37°C
Sprührate 143 g/min
Sprühdruck 4 bar
Nach der Granulation wurde noch 2,5 min bei 90°C im Gerät nach
getrocknet. Das Granulat wurde über ein 0,8 mm-Sieb gegeben, mit
5 g Magnesiumstearat (Fa. Bärlocher) versetzt und 5 min. in einem
Turbulamischer (Fa. Bachofen) gemischt. Die Tablettierung er
folgte auf einer Korsch PH 106 (Fa. Korsch) Rundläuferpresse bei
18 KN Preßkraft zu biplanen, facettierten Tabletten mit 10 mm
Durchmesser und 300 mg Gesamtgewicht.
Granulateigenschaften:
Böschungswinkel: 30°
Aussehen: sehr gleichmäßig, ohne nennens werten Feinanteil
Böschungswinkel: 30°
Aussehen: sehr gleichmäßig, ohne nennens werten Feinanteil
Tabletteneigenschaften:
Bruchfestigkeit: 186 N
Friabilität: < 0,1%
Zerfall: 4 min 20 s
Freisetzung im künstl. Magensaft (Ph. Eur.) 92% nach 15 min.
Bruchfestigkeit: 186 N
Friabilität: < 0,1%
Zerfall: 4 min 20 s
Freisetzung im künstl. Magensaft (Ph. Eur.) 92% nach 15 min.
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 10, jedoch mit Hydroxy
propylmethylcellulose (Pharmacoat® 603, Fa. Shin-etsu) als Binde
mittel.
Granulateigenschaften:
Böschungswinkel: 33°
Aussehen: etwas ungleichmäßig, teilweise größere Verklumpungen
Böschungswinkel: 33°
Aussehen: etwas ungleichmäßig, teilweise größere Verklumpungen
Tabletteneigenschaften:
Bruchfestigkeit: 175 N
Friabilität: 0,2%
Zerfall: 5 min 10 s
Freisetzung im künstl. Magensaft (Ph. Eur.) 82% nach 15 min.
Bruchfestigkeit: 175 N
Friabilität: 0,2%
Zerfall: 5 min 10 s
Freisetzung im künstl. Magensaft (Ph. Eur.) 82% nach 15 min.
5 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester wurden bei 50°C in 724 g
demineralisiertem Wasser gelöst. Anschließend wurden 6 g Poly
acrylsäure (Carbopol® 940, Fa. Goodrich) und 15 g eines Pfropf
polymerisats aus PEG 9000/VAc (Beispiel 3) unter Rühren einge
arbeitet. Nach Zugabe von 200 g demineralisiertem Wasser und 50 g
4%iger wäßriger Natronlauge wurde noch 15 min gerührt, wobei
darauf geachtet wurde, daß keine Luft eingearbeitet wurde. Es
entstand ein Gel mit einem sehr angenehmen Hautgefühl und guten
Kontakteigenschaften.
250 g Saccharose, 20 g eines Pfropfpolymers aus Lutrol® F68/VAc
(Beispiel 5) und 20 g Natriumcitrat wurden in demineralisiertem
Wasser gelöst. Anschließend wurden 80 g quervernetztes Poly
vinylpyrrolidon (Kollidon® CL-M, BASF AG) und 40 g Ibuprofen 50
(Knoll AG) eingerührt und mit demineralisiertem Wasser auf
1000 ml aufgefüllt. Es entstand eine niedrigviskose, homogene
weiße Suspension, die über Wochen Sedimentationsstabilität,
keinerlei Verklumpungen oder Kuchenbildung zeigte.
150 g eines Pfropfpolymers aus PEG 6000/VAc (Beispiel 1) wurden
in 375 demineralisiertem Wasser gelöst und mit 375 g Ethanol ver
setzt. Anschließend wurden in dieser Polymerlösung unter Rühren
100 g Polyvinylpyrrolidon-Jod (PVP-Jod 30/06, BASF Aktiengesell
schaft) gelöst und die Zubereitung in Pumpsprayflaschen abge
füllt. Das Desinfektionsspray zeigte sehr gute Filmeigenschaften
auf der Haut und wies keinen Jodverlust nach Lagerung unter
Stressbedingungen (7 Tage bei 52°C) auf.
Claims (22)
1. Verwendung von Polymerisaten, die erhältlich sind durch
Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C24-Carbonsäuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel I,
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, R9-NH-C(=O)-, Polyalkoholrest;
R8 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, R9-NH-C(=O)-;
R2 bis R7
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4--, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-, -CH2-CHOR10-CH2-;
R9 C1-C24-Alkyl;
R10 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
A -C(=O)-O-, -C(=O)-B-C(= O)-O-, -C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O-;
B -(CH2)t-, Arylen, gegebenenfalls substituiert;
n 1 bis 8;
s 0 bis 500;
t 1 bis 12;
u 1 bis 5000;
v 0 bis 5000;
w 0 bis 5000;
x 1 bis 5000;
y 0 bis 5000;
z 0 bis 5000
als Überzugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff in pharmazeutischen Darreichungsformen.
2. Verwendung von Polymerisaten nach Anspruch 1, die erhältlich
sind durch Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C24-Carbonsäuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel I,
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, Polyalkohol rest;
R8 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
R2 bis R4
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-, -CH2-CHOR10-CH2-;
R9 C1-C24-Alkyl;
R10 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
n 1 bis 8;
s 0;
u 1 bis 5000;
v 0 bis 5000;
w 0 bis 5000
als Überzugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfs stoff in pharmazeutischen Darreichungsformen.
3. Verwendung von Polymerisaten nach einem der Ansprüche 1 oder
2, dadurch gekennzeichnet, daß sie erhältlich sind durch
Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C12-Carbonsäuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel I mit einem mittleren
Molekulargewicht von 300 bis 100 000 (nach dem Zahlen
mittel), in der die Variablen unabhängig voneinander
folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, Polyalkoholrest;
R8 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl;
R2 bis R4
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-, -CH2-CHOR10-CH2-;
R10 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl;
n 1 bis 5;
s 0;
u 2 bis 2000;
v 0 bis 2000;
w 0 bis 2000.
4. Verwendung von Polymerisaten nach einem der Ansprüche 1
bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie erhältlich sind durch
Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C6-Carbonsäuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel I mit einem mittleren
Molekulargewicht von 500 bis 20 000 (nach dem Zahlen
mittel), in der die Variablen unabhängig voneinander
folgende Bedeutung haben:
R1, R8
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl;
R2 bis R4
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CHOR10-CH2-;
R10 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl;
n 1;
s 0;
u 5 bis 500;
v 0 bis 500;
w 0 bis 500.
5. Verwendung von Polymerisaten nach einem der Ansprüche 1 bis
4, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zu den Vinylestern
- a) mindestens ein weiteres Monomer c), ausgewählt aus der
Gruppe
c1) C1-C24-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c2) C1-C24-Hydroxyalkylester von monoethylenisch unge sättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c3) C1-C24-Alkyl-Vinylether;
c4) N-Vinyllactame;
c5) monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren
für die Polymerisation eingesetzt wird.
6. Verwendung von Polymerisaten nach einem der Ansprüche 1 bis 5
mit einem Verseifungsgrad von 20 bis 100%, bezogen auf die
Polyvinylestergruppen.
7. Verwendung von Polymerisaten nach einem der Ansprüche 1 bis 6
mit einem K-Wert von 10 bis 200.
8. Verwendung von Polymerisaten nach einem der Ansprüche 1 bis
7, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerisate wasserlöslich
oder wasserdispergierbar sind.
9. Pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend mindestens
einen der Polymerisate, definiert gemäß einem der Ansprüchen
1 bis 8.
10. Polymerisate, die erhältlich sind durch Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C24-Car bonsäuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel I,
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, Polyalkohol rest;
R8 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
R2 bis R7
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH (CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-, -CH2-CHOR10-CH2-;
R9 C1-C24-Alkyl;
R10 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
A -C(=O)-O-, -C(=O)-B-C(=O)-O-;
B -(CH2)t-, Arylen, gegebenenfalls substituiert;
n 1 bis 8;
s 1 bis 500;
t 1 bis 12;
u 1 bis 5000;
v 0 bis 5000;
w 0 bis 5000;
x 1 bis 5000;
y 0 bis 5000:
z 0 bis 5000.
11. Polymerisate, die erhältlich sind durch Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C24-Carbonsäuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia,
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, Polyalkohol rest;
R8 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
R2 bis R4
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-;
R9 C1-C24-Alkyl;
n 1 bis 8;
u 1 bis 5000;
v 0 bis 5000;
w 0 bis 5000
zusammen mit - c) mindestens einem Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe
c1) C1-C24-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbönsäuren;
c2) C1-C24-Hydroxyalkylester von monoethylenisch unge sättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c3) C1-C24-Alkyl-Vinylether;
c4) N-Vinyllactame;
c5) monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren.
12. Polymerisate nach Anspruch 11, die erhältlich sind durch
Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C12-Carbonsäuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia, in der die
Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung
haben:
R1 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, Polyalkoholrest;
R8 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl;
R2 bis R4
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-;
n 1 bis 5;
u 2 bis 2000;
v 0 bis 2000;
w 0 bis 2000
zusammen mit - c) mindestens einem Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe
c1) C1-C12-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c2) C1-C12-Hydroxyalkylester von monoethylenisch unge sättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c3) C1-C12-Alkyl-Vinylether;
c4) N-Vinyllactame;
c5) monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren.
13. Polymerisate nach einem der Ansprüche 11 oder 12, die
erhältlich sind durch Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C6-Carbonsäuren, in Gegenwart von
- b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia, in der die
Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung
haben:
R1 und R8
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl;
R2 bis R4
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2-CH3)-;
n 1;
u 2 bis 500;
v 0 bis 500;
w 0 bis 500
zusammen mit - c) mindestens einem Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe
c1) C1-C6-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c4) N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylimidazol, N-Vinyl caprolactam;
c5) (Meth)acrylsäure.
14. Polymerisate nach einem der Ansprüche 10 bis 13 mit einem
Verseifungsgrad von 20 bis 100%, bezogen auf die Polyvinyl
esterguppen.
15. Polymerisate nach einem der Ansprüche 10 bis 14 mit einem
K-Wert von 10 bis 200.
16. Polymerisate, die erhältlich sind durch Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C24-Carbonsäuren in Gegenwart von
- b) Polyglycerin der allgemeinen Formel Ib,
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-, Polyalkohol rest;
R8 und R10
Wasserstoff, C1-C24-Alkyl, R9-C(=O)-;
R9 C1-C24-Alkyl;
n 1 bis 8;
u 1 bis 2000.
17. Polymerisate nach Anspruch 16, die erhältlich sind durch
Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C12-Carbonsäuren in Gegenwart von
- b) Polyglycerin der allgemeinen Formel Ib, in der die
Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung
haben:
R1 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, Polyalkoholrest;
R8 und R10
Wasserstoff, C1-C12-Alkyl;
n lbis 5;
u 1 bis 500.
18. Polymerisate nach einem der Ansprüche 16 oder 17, die
erhältlich sind durch Polymerisation von
- a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C1-C6-Carbonsäuren in Gegenwart von
- b) Polyglycerin der allgemeinen Formel Ib, in der die
Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung
haben:
R1, R8 und R10
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl;
n 1;
u 1 bis 100.
19. Polymerisate nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, daß für die Polymerisation zusätzlich zu den
Vinylestern mindestens ein weiteres Monomer c), ausgewählt
aus der Gruppe
c1) C1-C24-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c2) C1-C24-Hydroxyalkylester von monoethylenisch unge sättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c3) C1-C24-Alkyl-Vinylether;
c4) N-Vinyllactame;
c5) monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren
verwendet wird.
c1) C1-C24-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c2) C1-C24-Hydroxyalkylester von monoethylenisch unge sättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c3) C1-C24-Alkyl-Vinylether;
c4) N-Vinyllactame;
c5) monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren
verwendet wird.
20. Polymerisate nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch
gekennzeichnet, daß für die Polymerisation zusätzlich zu den
Vinylestern mindestens ein weiteres Monomer c), ausgewählt
aus der Gruppe
c1) C1-C6-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c4) N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylimidazol, N-Vinylcaprolactam;
c5) (Meth)acrylsäure
verwendet wird.
c1) C1-C6-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren;
c4) N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylimidazol, N-Vinylcaprolactam;
c5) (Meth)acrylsäure
verwendet wird.
21. Polymerisate nach einem der Ansprüche 16 bis 20 mit einem
Verseifungsgrad von 20 bis 100%, bezogen auf die Polyvinyl
estergruppen.
22. Polymerisate nach einem der Ansprüche 16 bis 21 mit einem
K-Wert von 10 bis 200.
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1999131667 DE19931667A1 (de) | 1999-07-08 | 1999-07-08 | Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyether-haltigen Polymerisaten als Üerzugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff in pharmazeutischen Darreichungsformen |
DK99948859T DK1124541T3 (da) | 1998-09-30 | 1999-09-24 | Anvendelse af vandopløselige eller vanddispergerbare polyetherholdige podepolymerisater som overtræksmidler, bindemidler og/eller filmdannende hjælpestoffer til farmaceutiske indgivelsesformer |
JP2000571895A JP4472184B2 (ja) | 1998-09-30 | 1999-09-24 | 医薬投与剤形においてコーティング剤、結合剤および/またはフィルム形成助剤として使用される水溶性または水分散性のポリエーテル含有重合物の適用 |
AT99948859T ATE254908T1 (de) | 1998-09-30 | 1999-09-24 | Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren polyether-haltigen pfropfpolymerisaten als überzugsmittel, bindemittel und/oder filmbildender hilfsstoff in pharmazeutischen darreichungsformen |
ES99948859T ES2212633T3 (es) | 1998-09-30 | 1999-09-24 | Empleo de polimeros hidrosolubles o dispersables en agua, que contienen polieter como agente de recubrimiento, aglutinante y/o producto auxiliar formador de pelicula en formas de presentacion farmaceuticas. |
US09/787,956 US6579953B1 (en) | 1998-09-30 | 1999-09-24 | Application of water-soluble or water-dispersible polymerizates which contain poly-ether and which are used as a coating agent, a binding agent and/or as a film-forming auxiliary agent in pharmaceutical forms of administration |
PCT/EP1999/007123 WO2000018375A1 (de) | 1998-09-30 | 1999-09-24 | Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren polyether-haltigen polymerisaten als überzugsmittel, bindemittel und/oder filmbildender hilfsstoff in pharmazeutischen darreichungsformen |
SI9930476T SI1124541T1 (en) | 1998-09-30 | 1999-09-24 | Application of water-soluble or water-dispersible graft polymerizates which contain poly-ether and which are used as a coating agent, a binding agent and/or as a film-forming auxiliary agent in pharmaceutical forms of administration |
CNB998127981A CN1165296C (zh) | 1998-09-30 | 1999-09-24 | 水溶性或水可分散性含聚醚聚合物作为在药物给药形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用 |
PT99948859T PT1124541E (pt) | 1998-09-30 | 1999-09-24 | Utilizacao de pocimeros de enxerto com polieter hidrossoluveis ou hidrodispersaveis como meio de revestimento agente de ligacao e/ou substancia auxiliar filmogena em formas de administracao farmaceuticas |
DE59907889T DE59907889D1 (de) | 1998-09-30 | 1999-09-24 | Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren polyether-haltigen pfropfpolymerisaten als überzugsmittel, bindemittel und/oder filmbildender hilfsstoff in pharmazeutischen darreichungsformen |
EP99948859A EP1124541B1 (de) | 1998-09-30 | 1999-09-24 | Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren polyether-haltigen pfropfpolymerisaten als überzugsmittel, bindemittel und/oder filmbildender hilfsstoff in pharmazeutischen darreichungsformen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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ID=7913979
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE1999131667 Withdrawn DE19931667A1 (de) | 1998-09-30 | 1999-07-08 | Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyether-haltigen Polymerisaten als Üerzugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff in pharmazeutischen Darreichungsformen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19931667A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2518475A (en) * | 2013-09-23 | 2015-03-25 | Howard Buckley | Composition for the oral delivery of compounds |
-
1999
- 1999-07-08 DE DE1999131667 patent/DE19931667A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2518475A (en) * | 2013-09-23 | 2015-03-25 | Howard Buckley | Composition for the oral delivery of compounds |
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