DE19844903A1

DE19844903A1 - Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyether-haltigen Polymerisaten als Überzugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff in pharmazeutischen Darreichungsformen

Info

Publication number: DE19844903A1
Application number: DE1998144903
Authority: DE
Inventors: Michael Gotsche; Karl Kolter; Axel Sanner; Maximilian Angel; Alfred Leinenbach
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1998-09-30
Filing date: 1998-09-30
Publication date: 2000-04-06

Abstract

Verwendung von Polymerisaten, die erhältlich sind durch Polymerisation von DOLLAR A a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C¶1¶-C¶24¶-Carbonsäuren, in Gegenwart von DOLLAR A b) Polyethern der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben: DOLLAR A R·1· Wasserstoff, C¶1¶-C¶24¶-Alkyl, R·6·-C(=O)-, Polyalkoholrest; DOLLAR A R·5· Wasserstoff, C¶1¶-C¶24¶-Alkyl, R·6·-C(=O)-; DOLLAR A R·2· bis R·4· -(CH¶2¶)¶2¶-, -(CH¶2¶)¶3¶-, -(CH¶2¶)¶4¶-, -CH¶2¶-CH(CH¶3¶)-, -CH¶2¶-CH(CH¶2¶-CH¶3¶)-, -CH¶2¶-CHOR·7·-CH¶2¶-; DOLLAR A R·6· C¶1¶-C¶24¶-Alkyl; DOLLAR A R·7· Wasserstoff, C¶1¶-C¶24¶-Alkyl, R·6·-C(=O)-; DOLLAR A n 1 bis 5; DOLLAR A x 1 bis 5000; DOLLAR A y 0 bis 5000; DOLLAR A z 0 bis 5000 DOLLAR A und anschließende vollständige oder teilweise Verseifung der Polyvinylestergruppen, als Überzugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff in pharmazeutischen Darreichungsformen.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyether-haltigen Polymerisaten als Über zugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff in pharmazeutischen Darreichungsformen.

Feste pharmazeutische Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pellets, Granulate, Kristalle etc. werden aus sehr unterschied lichen Gründen gecoatet, d. h. mit einem Filmüberzug versehen. So kann beispielsweise ein schlechter Geruch oder Geschmack maskiert sowie die Schluckbarkeit verbessert werden. Die Stabilität des Wirkstoffes kann durch das Coating erhöht werden, indem weniger Wasserdampf und Sauerstoff an das Tabletteninnere gelangt. Die Darreichungsformen sehen besser aus und können durch die Einar beitung von Farbstoffen besser unterschieden werden. Darüberhi naus läßt sich insbesondere die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes durch den Filmüberzug einstellen.

Generell unterscheidet man Instant-Release-Formen und Retard- bzw. Slow-Release-Formen.

Bei Instant-Release-Formen sollen der Zerfall der Tablette und die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Darreichungsform nach Mög lichkeit nicht durch das Coating beeinflußt werden, deshalb muß sich der Filmüberzug schnell im Magensaft auflösen. Daneben muß er über gute Filmeigenschaften verfügen. Die Zugfestigkeit und die Reißdehnung sollten hoch sein, damit der Filmüberzug mechani schen Einwirkungen standhält, wie sie bei der pharmazeutischen Verarbeitung - insbesondere der Konfektionierung - und auch wäh rend des Versandes bzw. der Lagerung auftreten.

Ein häufig eingesetztes Produkt für das Coaten von Instant- Release-Tabletten ist Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Hydroxypropylmethylcellulose weist in wäßriger Lösung bei zunehmender Konzentration einen steilen Viskositätsanstieg auf. Ein ähnliches Verhalten zeigt auch Hydroxypropylcellulose (HPC).

Da die Filmbildnerlösung beim Coaten von Tabletten fein zer stäubt werden muß und die gebildeten Tröpfchen die Oberfläche der Tabletten gut benetzen und auch gut spreiten müssen, darf die Viskosität eine gewisse Grenze (zwischen 150 und 250 mPas), die abhängig ist von der Art der Sprühdüse und des Gerätes, nicht überschreiten. Deshalb können im Falle von HPMC nur verhältnis mäßig niedrige Filmbildnerkonzentrationen eingesetzt werden.

Als Empfehlung für die Konzentration von Pharmacoat® 606 (Fa. Shin-etsu) werden in der Literatur 5 bis 7 Gew.-% angegeben (Pharmaceutical Coating Technology, edited by Graham Cole, Taylor and Francis Ltd. 1995 und Technische Merkblätter der Hersteller). Diese geringe Sprühkonzentrationen bedingen relativ lange Ver arbeitungszeiten und damit hohe Kosten.

Darüber hinaus zeigt Hydroxypropylmethylcellulose weitere Nach teile u. a. im Benetzungsverhalten, in der Adhesivität auf der Tablettenoberfläche, im Pigmentbindevermögen, in den mechanischen Eigenschaften der Filme, in der Hygroskopizität sowie in der Permeabilität gegenüber Wasserdampf und Sauerstoff, in der Auf lösungsgeschwindigkeit und in der Zerfallszeitdifferenz zwischen Filmtabletten und Kern.

Die geringe Elastizität der Filme aus Hydroxypropylmethyl cellulose führt häufig dazu, daß die Filmtabletten bei feuchter Lagerung infolge der Quellung des Kerns aufreißen. Auch der Ein satz von Weichmachern ergibt keine nennenswerten Verbesserungen dieses Problems. Er kann vielmehr zu klebrigen Filmen und durch Migration zu Veränderungen der Tabletteneigenschaften führen.

Bindemittel werden in pharmazeutischen Darreichungsformen ein gesetzt, um die Verarbeitbarkeit und die mechanische Festigkeit zu erhöhen. Sie werden üblicherweise in Tabletten, Granulaten und Pellets eingesetzt und führen zu verbesserter Fließfähigkeit, höherer Bruchfestigkeit und geringerer Friabilität.

Die derzeit verwendeten Bindemittel wie Maltodextrin oder Poly vinylpyrrolidone führen häufig zu nicht zufriedenstellenden Bruchfestigkeiten und Friabilitäten. Andere Bindemittel wie Stärkekleister und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) lassen sich aufgrund ihrer hohen Viskosität nur niedrigkonzentriert einsetzen.

Weiterhin werden filmbildende Hilfsstoffe in Lösungen und Sprays eingesetzt, die auf der Haut oder Schleimhaut aufgebracht oder auch dem Körper systemisch zugeführt werden. Beispiele hierfür sind Zubereitungen für die Wundbehandlung, Sprayverbände aber auch Zubereitungen zur Applikation auf intakter Haut bzw. Schleimhaut. Dabei wird die Haut durch einen Film geschützt und die Wirkstoffe können in bzw. durch die Haut dringen.

Bei transdermalen therapeutischen Systemen und bei Wundpflastern ist ebenfalls wie bei den oben genannten Darreichungsformen eine hohe Flexibilität erforderlich, die die derzeit zur Verfügung stehenden Produkte nicht aufweisen. Der Einsatz von möglichen Weichmachern zur Erreichung der notwendigen Flexibilität ist aus toxikologischen und pharmakologischen Gründen nicht erwünscht.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, wasserlös liche oder wasserdispergierbare Polymere als Überzugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildende Hilfsstoffe in pharmazeutischen Darreichungsformen bereitzustellen, die die oben genannten Nach teile nicht aufweisen.

Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch Verwendung von Polymerisaten, insbesondere von solchen Polymerisaten, die was serlöslich oder wasserdispergierbar sind und die erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₂₄-Carbon säuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel I,
R¹ O R²-O)_x R³-O)_y R⁴-O)_z-R⁵)_n I
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-, Polyalkoholrest;
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₂-CH₃)-, -CH₂-CHOR⁷-CH₂-;
R⁶ C₁-C₂₄-Alkyl;
R⁷ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-;
n 1 bis 5;
x 1 bis 5000;
y 0 bis 5000;
z 0 bis 5000

und anschließende vollständige oder teilweise Verseifung der Polyvinylestergruppen, als Überzugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff in pharmazeutischen Darreichungsformen.

Polyalkylenoxid-haltige Pfropfpolymerisate, u. a. auch als Hilfs mittel in pharmazeutischen Zubereitungen sind bereits bekannt.

So beschreibt DE-A-23 63 853 die Verwendung von teilverseiften Pfropfcopolymerisaten von Vinylacetat auf Polyethylenglykol zur Herstellung von selbsttragenden Packungen oder Kapseln für Medikamente. Diese aus den Pfropfpolymerisaten hergestellten Kapseln sollen als Alternative zu den bekannten Hartgelatine kapseln, wie sie beispielsweise beschrieben sind in Pharmazie in unserer Zeit, 23(4), 226-229 (1994), eingesetzt werden. Für die Verwendung der Pfropfpolymerisate als Überzugs- bzw. Bindemittel für pharmazeutische Darreichungsformen finden sich in dieser Schrift keine Hinweise.

DE 10 77 430, DE 10 94 457 und DE 10 81 229 beschreiben Verfahren zur Herstellung von Pfropfpolymerisaten von Polyvinylestern und deren Verwendung als wasserlösliche Verpackungsfolien sowie als Hilfsmittel in der Kosmetik.

Bei den erfindungsgemäß verwendeten Polymerisaten handelt es sich um sogenannte Pfropfpolymerisate, bei denen als Pfropfgrund lage b) generell Polyether der allgemeinen Formel I, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyalkylenoxiden auf Basis von Ethylenoxid, Propylenoxid und Butylenoxid sowie Polyglycerin verwendet werden. Je nach Art der Monomerbausteine ergeben sich Polymere mit folgenden Struktureinheiten.

-(CH₂)₂-0-, -(CH₂)₃-0-, -(CH₂)₄-0-, -CH₂-CH(CH₃)-0-, -CH₂-CH(CH₂-CH₃)-0-, -CH₂-CHOR⁷-CH₂-0-;

Dabei kann es sich sowohl um Homopolymere als auch um Copolymere handeln, wobei die Copolymere statistisch verteilt sein können oder als sogenannte Blockpolymere vorliegen.

Je nach Pfropfungsgrad sind unter den erfindungsgemäß verwendeten Polymerisaten sowohl reine Pfropfpolymerisate als auch Mischungen der o. g. Pfropfpolymerisate mit ungepfropften Polyethern der Formel I und Homo- oder Copolymerisaten der Monomeren a) und gegebenenfalls c) zu verstehen.

Die endständigen primären Hydroxylgruppen der, auf Basis von Alkylenoxiden oder Glycerin hergestellten Polyether sowie außer dem die sekundären OH-Gruppen von Polyglycerin können sowohl in ungeschützter Form frei vorliegen als auch mit Alkoholen einer Kettenlänge C₁-C₂₄ bzw. mit Carbonsäuren einer Kettenlänge C₁-C₂₄ verethert bzw. verestert werden.

Als Alkylreste für R¹ und R⁵ bis R⁷ seien verzweigte oder unver zweigte C₁-C₂₄-Alkylketten, bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methyl pentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl oder n-Eicosyl genannt.

Als bevorzugte Vertreter der oben genannten Alkylreste seien verzweigte oder unverzweigte C₁-C₁₂-, besonders bevorzugt C₁-C₆-Alkylketten genannt.

Das Molekulargewicht der Polyether liegt im Bereich kleiner 500.000 (nach Zahlenmittel), bevorzugt im Bereich von 300 bis 100.000, besonders bevorzugt im Bereich von 500 bis 20.000, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 800 bis 15.000.

Vorteilhafterweise verwendet man Homopolymerisate des Ethylen oxids oder Copolymerisate, mit einem Ethylenoxidanteil von 40 bis 99 Gew.-%. Für die bevorzugt einzusetzenden Ethylenoxidpolymeri sate beträgt somit der Anteil an einpolymerisiertem Ethylenoxid 40 bis 100 Mol-%. Als Comonomer für diese Copolymerisate kommen Propylenoxid, Butylenoxid und/oder Isobutylenoxid in Betracht. Geeignet sind beispielsweise Copolymerisate aus Ethylenoxid und Propylenoxid, Copolymerisate aus Ethylenoxid und Butylenoxid so wie Copolymerisate aus Ethylenoxid, Propylenoxid und mindestens einem Butylenoxid. Der Ethylenoxidanteil der Copolymerisate be trägt vorzugsweise 40 bis 99 Mol.-%, der Propylenoxidanteil 1 bis 60 Mol.-% und der Anteil an Butylenoxid in den Copolymerisaten 1 bis 30 Mol.-%. Neben geradkettigen können auch verzweigte Homo- oder Copolymerisate als Pfropfgrundlage verwendet werden.

Verzweigte Polymerisate können hergestellt werden, indem man beispielsweise an niedrigmolekularen Polyalkoholresten (= R¹ in der allgemeinen Formel I, wie z. B. Pentaerythrit, Glycerin oder an Zuckern bzw. Zuckeralkoholen wie Saccharose, D-Sorbit und D-Mannit) Ethylenoxid und gegebenenfalls noch Propylenoxid und/ oder Butylenoxide oder Polyglycerin anlagert.

Dabei können Polymerisate gebildet werden, bei denen mindestens eine, bevorzugt eine bis acht, besonders bevorzugt eine bis fünf der in den Polyalkoholen vorhandenen Hydroxylgruppen in Form einer Etherbindung mit dem folgenden Polyetherrest P, gemäß Formel I

P = O R²-O)_x R³-O)_y R⁴-O)_z-R⁵)_n n = 1 bis 8

verknüpft sein können.

Die Alkylenoxid-Einheiten können im Polymerisat statistisch verteilt sein oder in Form von Blöcken vorliegen.

Es ist aber auch möglich, Polyester von Polyalkylenoxiden und aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäuren, z. B. Oxalsäure, Bernsteinsäure oder Adipinsäure mit Molmassen von 1500 bis 25.000, beschrieben in EP-A-0 743 962, als Pfropfgrundlage zu verwenden.

Bevorzugt werden Polymerisate verwendet, die dadurch gekennzeich net sind, daß sie erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₁₂-Carbon säuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel I mit einem mittleren Mole kulargewicht von 300 bis 100.000 (nach dem Zahlenmittel), in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Polyalkoholrest;
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂-CH(CH₃)-, -(CH₂-CH(CH₂-CH₃)-, -CH₂-CHOR⁷-CH₂-;
R⁷ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl;
n 1 bis 5
x 2 bis 2000;
y 0 bis 2000;
z 0 bis 2000

und anschließende vollständige oder teilweise Verseifung der Polyvinylestergruppen.

Besonders bevorzugt werden Polymerisate verwendet, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₆-Carbon säuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel I mit einem mittleren Molekulargewicht von 500 bis 20.000 (nach dem Zahlenmittel), in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹, R⁵
Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CHOR⁷-CH₂-;
R⁷ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl;
n 1
x 5 bis 500;
y 0 bis 500;
z 0 bis 500

Für die Polymerisation in Gegenwart der Polyether der Formel I seien als Komponente a) folgende copolymerisierbare Monomere genannt:

Vinylester von aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₂₄-Carbonsäuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propion säure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Undecylensäure, Laurinsäure, Myristin säure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure sowie Melissensäure.

Bevorzugt werden Vinylester der oben genannten C₁-C₁₂-Carbon säuren, insbesondere der C₁-C₆-Carbonsäuren verwendet.

Selbstverständlich können auch Mischungen der jeweiligen Mono meren aus der Gruppe a) pfropfpolymerisiert werden.

Die hydrophoben Monomere können daneben auch in Mischung mit einem oder mehreren, ebenfalls hydrophoben Comonomeren, beispielsweise schwer verseifbaren Estern von ungesättigten Carbonsäuren und/oder Alkylethern eingesetzt werden, wobei der Anteil dieser zusätzlichen Monomeren auf maximal 30% beschränkt sein sollte. Bevorzugt sind Anteile von 1 bis 20%.

Als zusätzliche Monomere können für die Polymerisation u. a. mindestens eine weitere Komponente c), ausgewählt aus der Gruppe

1. c₁) C₁-C₂₄-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
2. c₂) C₁-C₂₄-Hydroxyalkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
3. c₃) C₁-C₂₄-Alkyl-Vinylether;
4. c₄) N-Vinyllactame;
5. c₅) monoethylenisch ungesättigte C₃-C₈-Carbonsäuren eingesetzt werden.

Als monoethylenisch ungesättigte C₃-C₈-Carbonsäure kommen Acryl säure, Methacrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Itaconsäure oder Aconitsäure in Frage.

Als Alkylreste seien verzweigte oder unverzweigte C₁-C₂₄-Alkyl ketten, bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl pentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethyl propyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, n-Heptyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl oder n-Eicosyl sowie deren hydroxylierte Derivate genannt.

Bevorzugt sind verzweigte oder unverzweigte C₁-C₄-Alkylketten, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl und deren hydroxylierte Derivate zu nennen.

Besonders bevorzugte Monomere c₁-c₃) sind Methyl(meth)acrylat, Ethyl(meth)acrylat, Hydroxymethyl(meth)acrylat, 2-Hydroxy ethyl(meth)acrylat, Methylvinylether und Ethylvinylether.

Die hydrophoben Monomeren können daneben auch in Mischung mit einem oder mehreren hydrophilen Comonomeren eingesetzt werden. Verwendbar sind monoethylenisch ungesättigte C₃-C₈-Carbonsäuren wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Itacon säure, Aconitsäure, daneben auch N-Vinyllactame wie N-Vinyl pyrrolidon, N-Vinylimidazol oder N-Vinylcaprolactam.

Bevorzugte hydrophile Comonomeren sind (Meth)acrylsäure und N-Vinylpyrrolidon.

Die K-Werte der Polymerisate sollen im Bereich von 10 bis 200, bevorzugt 15 bis 150, besonders bevorzugt 15 bis 100, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 20 und 80 liegen. Der jeweils gewünschte K-Wert läßt sich in an sich bekannter Weise durch die Zusammensetzung der Einsatzstoffe einstellen. Die K-Werte werden bestimmt nach Fikentscher, Cellulosechemie, Bd. 13, S. 58 bis 64 und 71 bis 74 (1932) in N-Methylpyrrolidon bei 25°C und Polymer konzentrationen, die je nach K-Wert-Bereich zwischen 0,1 Gew.-% und 5 Gew.-% liegen.

Zur Herstellung der Polymerisate können die Monomeren der Kompo nente a) in Gegenwart der Polyether sowohl mit Hilfe von Radikale bildenden Initiatoren als auch durch Einwirkung energiereicher Strahlung, worunter auch die Einwirkung energiereicher Elektronen verstanden werden soll, polymerisiert werden.

Hierbei kann man so vorgehen, daß man das Polyalkylenoxid in min destens einem Monomer der Gruppe a) löst und nach Zugabe eines Polymerisationsinitiators die Mischung auspolymerisiert. Die Pfropfpolymerisation kann auch halbkontinuierlich durchgeführt werden, indem man zunächst einen Teil, z. B. 10% des zu poly merisierenden Gemisches aus Polyalkylenoxid, mindestens einem Monomeren der Gruppe a) und Initiator vorlegt, das Gemisch auf Polymerisationstemperatur erhitzt und nach dem Anspringen der Polymerisation den Rest der zu polymerisierenden Mischung nach Fortschritt der Polymerisation zugibt. Die Pfropfpolymerisate können auch dadurch erhalten werden, daß man die Polyalkylenoxide der Gruppe b) in einem Reaktor vorlegt, auf die Polymerisations temperatur erwärmt und mindestens ein Monomer der Gruppe a) und Polymerisationsinitiator entweder auf einmal, absatzweise oder vorzugsweise kontinuierlich zufügt und polymerisiert.

Das Mengenverhältnis der als Pfropfgrundlage verwendeten Poly ether zu den eingesetzten Vinylestern liegt im Bereich von 1 : 0,5 bis 1 : 50, bevorzugt im Bereich von 1 : 1,5 bis 1 : 35, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 30.

Als Polymerisationsinitiatoren eignen sich vor allem organische Peroxide, wie Diacetylperoxid, Dibenzoylperoxid, Succinylperoxid, Di-tert.-butylperoxid, tert.-Butylperbenzoat, tert.-Butylper pivalat, tert.-Butylpermaleinat, Cumolhydroperoxid, Diisopropyl peroxidicarbamat, Bis-(o-toluoyl)-peroxid, Didecanoylperoxid, Dioctanoylperoxid, Dilauroylperoxid, tert.-Butylperisobutyrat, tert.-Butylperacetat, Di-tert.-Amylperoxid, tert.-Butylhydroper oxid sowie Mischungen der genannten Initiatoren, Redoxinitiatoren und Azostarter.

Die verwendeten Mengen an Initiator bzw. Initiatorgemischen bezogen auf eingesetztes Monomer liegen zwischen 0,01 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,3 und 5 Gew.-%.

Die Pfropfpolymerisation erfolgt im Temperaturbereich von 40 bis 200°C, bevorzugt im Bereich von 50 bis 140°C, besonders bevorzugt im Bereich von 60 bis 110°C. Sie wird üblicherweise unter atmosphärischem Druck durchgeführt, kann jedoch auch unter vermindertem oder erhöhtem Druck, vorzugsweise zwischen 1 und 5 bar ablaufen.

Falls gewünscht, kann die oben beschriebene Pfropfpolymerisation auch in einem Lösemittel durchgeführt werden. Geeignete Löse mittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol, n-Hexanol und Cyclohexanol sowie Glykole, wie Ethylenglykol, Propylenglykol und Butylenglykol sowie die Methyl- oder Ethyl ether der zweiwertigen Alkohole, Diethylenglykol, Triethylen glykol, Glycerin und Dioxan. Die Pfropfpolymerisation kann auch in Wasser als Lösemittel durchgeführt werden. In diesem Fall liegt zunächst eine Lösung vor, die in Abhängigkeit von der Menge der zugegebenen Monomeren der Komponente a) in Wasser mehr oder weniger gut löslich ist. Um wasserunlösliche Produkte, die wäh rend der Polymerisation entstehen können in Lösung zu überführen, kann man beispielsweise organische Lösemittel zusetzen, wie einwertige Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aceton oder Dimethylformamid. Man kann jedoch auch bei der Pfropfpoly merisation in Wasser so verfahren, daß man die wasserunlöslichen Pfropfpolymerisate durch Zugabe üblicher Emulgatoren oder Schutz kolloide, z. B. Polyvinylalkohol, in eine feinteilige Dispersion überführt.

Als Emulgatoren verwendet man beispielsweise ionische oder nicht ionische Tenside, deren HLB-Wert im Bereich von 3 bis 13 liegt. Zur Definition des HLB-Werts wird auf die Veröffentlichung von W. C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem., Band 5, 249 (1954) hin gewiesen.

Die Menge an Tensiden, bezogen auf das Pfropfcopolymerisat, be trägt 0,1 bis 5 Gew.-%. Bei Verwendung von Wasser als Lösemittel erhält man Lösungen bzw. Dispersionen der Pfropfpolymerisate. Sofern man Lösungen des Pfropfpolymerisates in einem organischen Lösemittel herstellt bzw. in Mischungen aus einem organischen Lösemittel und Wasser, so verwendet man pro 100 Gew.-Teile des Pfropfpolymerisates 5 bis 200, vorzugsweise 10 bis 100 Gew.-Teile des organischen Lösemittels oder des Lösemittelgemisches.

Zur Erhöhung der Hydrophilie der erfindungsgemäß verwendeten Polymeren werden die Estergruppen nach der Polymerisation ver seift. Die Verseifung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Zugabe einer Base, bevorzugt durch Zugabe einer methanolischen Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung bei Temperaturen im Bereich von 10 bis 50°C, bevorzugt im Bereich von 15 bis 30°C. Der Ver seifungsgrad hängt ab von der Menge der eingesetzten Base, von der Verseifungstemperatur und der Verseifungszeit.

Der Verseifungsgrad der Polyvinylestergruppen liegt im Bereich von 20 bis 100%, bevorzugt im Bereich von 40 bis 100%, besonders bevorzugt im Bereich von 65 bis 100%, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 80 bis 100%.

Der Feststoffgehalt der erhaltenen wäßrigen Polymerisat-Disper sionen bzw. Lösungen beträgt in der Regel 10 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 15 bis 65 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 60 Gew.-%.

Je nach Verseifungsgrad und Konzentration erhält man wäßrige Dispersionen oder Lösungen der erfindungsgemäß verwendeten Poly merisate mit einer Viskosität kleiner 600 mPas, bevorzugt mit einer Viskosität von 5 bis 400 mPas, besonders bevorzugt von 10 bis 250 mPas bei einer Polymerisatkonzentration von 20 Gew.-%.

Die Polymerisat-Dispersionen oder Lösungen können durch ver schiedene Trocknungsverfahren wie z. B. Sprühtrocknung, Fluidized Spray Drying, Walzentrocknung oder Gefriertrocknung in Pulverform überführt werden. Durch die vorteilhafte geringe Viskosität der Polymerlösungen bzw. Dispersionen wird als Trocknungsverfahren bevorzugt die Sprühtrocknung eingesetzt. Aus dem so erhaltenen Polymer-Trockenpulver läßt sich durch Redispergieren in Wasser erneut eine wäßrige Dispersion bzw. Lösung herstellen läßt. Die Überführung in Pulverform hat den Vorteil einer besseren Lager fähigkeit, einer einfacheren Transportmöglichkeit sowie eine geringere Neigung für Keimbefall.

Die erfindungsgemäßen wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyalkylenoxid- bzw. Polyglycerin-haltigen Polymerisate eignen sich hervorragend als magensaftlösliche oder als im Magensaft dispergierbare Filmbildner, Bindemittel, Benetzungshilfsstoff und/oder Löslichkeitsverbesserer für pharmazeutische Darrei chungsformen.

Aufgrund der enormen Flexibilität und der niedrigen Viskosität sind in der Regel keine zusätzlichen Weichmacher erforderlich.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Dar reichungsformen, enthaltend mindestens ein wasserlösliches oder wasserdispergierbares Polymerisat als Überzugsmittel, Bindemittel und/oder filmbildender Hilfsstoff, wobei das Polymerisat erhält lich ist durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₂₄-Carbon säuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia,
R¹ O R²-O)_x R³-O)_y R⁴-O)_z-R⁵) Ia
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-, Polyalkoholrest;
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂-CH(CH₃)-, -(CH₂-CH(CH₂-CH₃)-, -CH₂-CHOR⁷-CH₂-;
R⁶ C₁-C₂₄-Alkyl;
R⁷ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-;
n 1 bis 8;
x 0 bis 5000;
y 0 bis 5000; z 0 bis 5000

Bezüglich einer näheren Erläuterung der Pfropfpolymerisate, ein schließlich der Variablen und deren bevorzugte Ausführungsformen, sei auf die bereits eingangs erfolgte Beschreibung hingewiesen.

Bei den überzogenen Darreichungsformen handelt es sich bevorzugt u. a. um Filmtabletten, Filmmikrotabletten, Dragees, überzogene Pastillen, Kapseln, Kristalle, Granulate oder Pellets.

Bei den bindemittelhaltigen Darreichungsformen handelt es sich bevorzugt u. a. um Tabletten, Mikrotabletten, Kerne, Granulate oder Pellets.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Polymere zur Herstellung von Lösungen und Sprays verwendet werden, die, auf Haut oder Schleimhaut aufgebracht, einen Film ausbilden. Bedingt durch die enorme Dehnbarkeit und Adhäsivität haften die Filme lange auf der Haut oder Schleimhaut. Die Applikationsfrequenz kann so reduziert werden und der Tragekomfort ist erhöht. Beispiele hierfür sind Sprühverbände für Wunden, Desinfektionssprays, Lösungen mit Myco statica, Mundsprays oder -lösungen mit Antibiotika etc. Aufgrund der Flexibilität ist auch der Einsatz bei transdermalen thera peutischen Systemen vorteilhaft.

Die erfindungsgemäß verwendeten Pfropfpolymerisate benetzen leicht lipophile Oberflächen und besitzen hervorragende Schutzkolloideigenschaften. Eingearbeitet in Suspensionen und Emulsionen lagern sie sich an die Teilchen der dispersen Phase und stabilisieren diese. Sie können daher als Benetzungs hilfsmittel und Stabilisatoren in dispersen Systemen verwendet werden.

Durch Wechselwirkung mit schwer wasserlöslichen Arzneistoffen verbessern sie deren Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit, wodurch Resorbierbarkeit und Bioverfügbarkeit der Arzneistoffe verbessert werden. Diese vorteilhafte Wirkung zeigt sich bei spielsweise bei den Darreichungsformen, bei denen der Wirk stoff nicht gelöst vorliegt, wie z. B. Tabletten, Granulate, Suspensionen etc.

Die erfindungsgemäß verwendeten Polymere können gegebenenfalls auch in Kombination mit anderen Hilfsstoffen zusammen mit Wirk stoffen zu Polymer-Wirkstoffschmelzen verarbeitet werden, die entweder zu Arzneistoffen extrudiert und kalandriert werden oder nach der Extrusion zu Granulaten oder Pulvern zerteilt werden und erst anschließend in Arzneiformen verarbeitet werden, beispiels weise zu Tabletten verpreßt werden. Dabei bringen die Pfropfpoly merisate die bereits oben aufgeführten Eigenschaften in die Dar reichungsform ein.

Bei der Verwendung zur Herstellung von Suppositorien und Vaginal globuli gewährleisten die Polymere einerseits die Flexibilität der Darreichungsform und fördern andererseits den Zerfall und die Wirkstoffauflösung und sie kleiden die Schleimhaut mit einem wirkstoffhaltigen Film aus, der die Resorption verstärkt.

Wie Tabelle 1 zeigt, weisen die wäßrigen Lösungen der erfindungs gemäßen Polymerisate eine deutlich niedrigere Viskosität auf als entsprechende Lösungen von Hydroxypropylmethylcellulose.

Tabelle 1

Somit können beim Coaten von Tabletten mit den Polymerisatdisper sionen ebenso wie bei Bindemittelanwendungen konzentriertere Polymerzubereitungen eingesetzt werden, wodurch sich die Ver fahren wesentlich kostengünstiger und zeitsparender gestalten lassen.

Die Auflösung bzw. Redispergierung der pulver- oder granulat förmigen Polymerisate zu wäßrigen Dispersionen bzw. Lösungen erfolgt wesentlich schneller als bei anderen Filmbildnern oder Bindemitteln, da die erfindungsgemäßen Polymerisate gut von Wasser benetzt werden, wenig klumpen und eine sehr hohe Auf lösungsgeschwindigkeit aufweisen.

Magensaftlösliche Tabletten, die mit den erfindungsgemäßen Poly merisaten gecoatet wurden, zeigen eine gegenüber dem Kern nur geringfügig verlängerte Zerfallszeit, d. h. der Filmüberzug löst sich sehr schnell in künstlichem Magensaft auf.

Im Fall von Hydroxypropylmethylcellulose, Typ Pharmacoat 606 als Coatingmaterial ist der Zerfall deutlich verlängert (Siehe Bei spiele 7 und 8 mit den jeweiligen Vergleichsbeispielen). Ferner wird durch die erfindungsgemäße Verwendung der Polymerisate die mechanische Festigkeit der Tabletten im Vergleich zu Hydroxy propylmethylcellulose sehr viel stärker erhöht.

Tabletten quellen in Abhängigkeit von den verwendeten Hilfs- und Wirkstoffen, der Lagerzeit und den Lagerbedingungen, wie Temperatur und Feuchtigkeit, unterschiedlich stark. Ein starrer Filmüberzug erleidet bei Quellung des Kernes Risse. Deshalb ist die Elastizität von Filmbildnern eine wichtige Größe. Pfropf polymerisate besitzen eine ausgesprochen hohe Flexibilität und Elastizität. So kann die Reißdehnung bis zu 300% betragen. Eine Rißbildung ist daher auch bei starker Kernquellung nicht zu erwarten.

Die Pfropfpolymere können in reiner Form oder aber zusammen mit den üblichen Hilfsstoffen auf den wirkstoffhaltigen Kern appliziert werden. Übliche Hilfsstoffe sind z. B. Farbpigmente zur Einfärbung, Weißpigmente, wie Titandioxid, zur Erhöhung der Deckkraft, Talkum und Siliciumdioxid als Antiklebemittel, Poly ethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol, Triacetin, Triethyl citrat als Weichmacher und verschiedene oberflächenaktive Stoffe, wie Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Pluronics und Cremophore, zur Verbesserung des Benetzungsverhaltens. Die exemplarisch genannten Stoffe stellen keine Begrenzung dar. Es können alle bekanntermaßen für magensaftlösliche Filmüberzüge geeigneten Zusatzstoffe verwendet werden.

Es ist ferner möglich, die erfindungsgemäß verwendeten Polymeri sate mit anderen Filmbildnern bzw. Polymeren im Verhältnis 1 : 9 bis 9 : 1 zu kombinieren.

Hierzu können beispielsweise folgende Polymere eingesetzt werden:
Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon-Copolymere, wasserlös liche Cellulosederivate, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxy propylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Acrylat- und Methacrylat-Copolymere, Polyethylenglykole, Poly ethylenoxid-Polypropylenoxid-Blockpolymere.

Als Uberzugsverfahren lassen sich die gebräuchlichen Verfahren, wie das Coaten in der Wirbelschicht oder im Horizontaltrommel coater, das Tauchschwertverfahren und das Kesselcoatingverfahren, anwenden. Neben der Anwendung auf Tabletten können die erfin dungsgemäßen Polymere auch für das Coating von anderen pharma zeutischen Zubereitungen, wie Granulaten, Pellets, Kristallen oder Kapseln, eingesetzt werden. Die neuen Überzugsmittel werden wie üblich in einer Stärke von 5-200 µm, vorzugsweise 10-100 µm, aufgetragen.

Bei der Verwendung als Bindemittel unterscheidet man je nach Verarbeitungsverfahren zwischen Feucht- und Trockenbindemittel. Letztere werden u. a. bei der Direkttablettierung und bei der Trockengranulation bzw. Kompaktierung verwendet. Hierbei wird das Bindemittel mit dem Wirkstoff und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen vermischt und anschließend direkttablettiert oder granuliert bzw. kompaktiert.

Im Gegensatz dazu wird bei der Feuchtgranulation die Wirkstoff- Hilfsstoffmischung mit einer Lösung des Bindemittels in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel befeuchtet, die feuchte Masse durch ein Sieb gegeben und anschließend getrocknet. Befeuchtung und Trocknung können dabei auch parallel ablaufen, wie z. B. in der Wirbelschichtgranulation.

Für eine optimale Verarbeitung soll das Bindemittel in Lösung niedrigviskos sein, da viskose Lösungen zu inhomogenen Granulaten führen.

Ein Bindemittel soll zu gleichmäßigen, harten, abriebsstabilen Granulaten bzw. Tabletten führen. Insbesondere bei Tabletten kommt der Bruchfestigkeit besondere Bedeutung zu, da sich viele 1 Wirkstoffe schlecht verpressen lassen und somit Tabletten mit unzureichender mechanischer Stabilität ergeben.

Weiterhin soll der Zerfall der Arzneiformen sowie die Frei setzungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe durch das Bindemittel nicht nennenswert nachteilig beeinflußt werden.

Die gängigsten Bindemittel sind beispielsweise Polyvinyl pyrrolidon, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon Copolymere, Gelatine, Stärkekleister, Maltodextrine, hydroxyalkylierte bzw. carboxy alkylierte Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose sowie natürliche Gummisorten, wie beispielsweise Gummi Arabicum, Pektin oder Alginat.

Viele dieser Bindemittel weisen in Lösung eine hohe Viskosität auf und sind schlecht verarbeitbar. Durch die hohe Viskosität werden die zu granulierenden Pulverteilchen schlecht und un gleichmäßig benetzt, so daß daraus eine zu geringe Granulat festigkeit und eine ungünstige Korngrößenverteilung resultieren.

Viele Bindemittel sind zudem hygroskopisch und quellen bei Wasseraufnahme. Dadurch können sich die Granulat- und Tabletten eigenschaften dramatisch verändern.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Polymerisate über ausgezeichnete Bindemittelwirkungen verfügen und zudem in Konzentrationsbereichen von 0,5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtmenge der Formulierung den Zerfall nicht nennenswert beeinflussen. Aufgrund des guten Benetzungsverhaltens der Pfropfpolymerisate kann sich zudem die Freisetzung von schlecht löslichen Wirkstoffen verbessern.

Mit den Pfropfpolymeren als Bindemittel ergeben sich mechanisch außerordentlich stabile und auch über lange Lagerzeiten stabile Granulate bzw. Tabletten.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Polymerisate, die erhält lich sind durch Pfropfen von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₂₄-Carbon säuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia,
R¹ O R²-O)_x R³-O)_y R⁴-O)_z-R⁵)_n Ia
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-, Polyalkoholrest;
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂-CH(CH₃)-,
-(CH₂-CH(CH₂-CH₃)-;
R⁶ C₁-C₂₄-Alkyl;
n 1 bis 8;
x 1 bis 5000;
y 0 bis 5000;
z 0 bis 5000
zusammen mit
c) mindesten einem Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe
- 1. c₁) C₁-C₂₄-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
- 2. c₂) C₁-C₂₄-Hydroxyalkylester von monoethylenisch unge sättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
- 3. c₃) C₁-C₂₄-Alkyl-Vinylether;
- 4. c₄) N-Vinyllactame;
- 5. c₅) monoethylenisch ungesättigte C₃-C₈-Carbonsäuren und anschließende vollständige oder teilweise Verseifung der Polyvinylestergruppen.

Bevorzugt sind Polymerisate, die erhältlich sind durch Polymeri sation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₁₂-Carbon säuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia, in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Polyalkoholrest;
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₂-CH₃)-;
n 1 bis 5;
x 2 bis 2000;
y 0 bis 2000;
z 0 bis 2000
zusammen mit
c) mindestens einem Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe
- 1. c₁) C₁-C₁₂-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
- 2. c₂) C₁-C₁₂-Hydroxyalkylester von monoethylenisch unge sättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
- 3. c₃) C₁-C₁₂-Alkyl-Vinylether;
- 4. c₄) N-Vinyllactame;
- 5. c₅) monoethylenisch ungesättigte C₃-C₈-Carbonsäuren

und anschließende vollständige oder teilweise Verseifung der Polyvinylestergruppen.Ganz besonders bevorzugt sind Pfropfpolymerisate, die erhältlich sind durch Pfropfen von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₆-Carbon säuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia, in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹, R⁵ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₂-CH₃)-;
n 1;
x 2 bis 500;
y 0 bis 500;
z 0 bis 500
zusammen mit
c) mindestens einem Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe
- 1. c₁) C₁-C₆-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
- 2. c₄) N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylimidazol, N-Vinylcaprolactam;
- 3. c₅) (Meth)acrylsäure

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Polymerisate, die erhält lich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₂₄-Carbon säuren in Gegenwart von
b) Polyglycerin der allgemeinen Formel II,
R¹ O CH₂-CHOR³CH₂-O)_x-R²)_n II
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁴-C(= O)-, Polyalkoholrest;
R² und R³ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁴-C(= O)-;
R⁴ C₁-C₂₄-Alkyl;
n 1 bis 8;
x 1 bis 2000

Bevorzugt sind Polymerisate, die erhältlich sind durch Poly merisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₁₂-Carbon säuren in Gegenwart von
b) Polyglycerin der allgemeinen Formel II, in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Polyalkoholrest;
R² und R³ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl;
n 1 bis 5;
x 1 bis 500

Besonders bevorzugt sind Polymerisate, die erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₆-Carbon säuren in Gegenwart von
b) Polyglycerin der allgemeinen Formel II, in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ bis R³ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl;
n 1;
x 1 bis 100

Neben den linearen Polyglycerinen der allgemeinen Formel II können auch verzweigte und/oder cyclische Polyglycerine als Pfropfgrundlage verwendet werden.

Die Pfropfpolymerisate auf Basis von Polyglycerin sind dadurch gekennzeichnet, daß für die Pfropfung zusätzlich zu den Vinyl estern mindestens ein weiteres Monomer c), ausgewählt aus der Gruppe

1. c₁) C₁-C₂₄-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
2. c₂) C₁-C₂₄-Hydroxyalkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
3. c₃) C₁-C₂₄-Alkyl-Vinylether;
4. c₄) N-Vinyllactame;
5. c₅) monoethylenisch ungesättigte C₃-C₈-Carbonsäuren

verwendet werden kann.

Bevorzugte Monomere c) sind C₁-C₆-Alkylester von monoalkylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren, N-Vinylpyrrolidon, N-Vinyl imidazol, N-Vinylcaprolactam und (Meth)acrylsäure.
Bezüglich einer näheren Erläuterung der Pfropfpolymerisate auf Basis der Polyether der Formel Ia sowie auf Basis von Poly glycerin der Formel II, einschließlich der bevorzugten Aus führungsformen, sei auf die bereits eingangs erfolgte Be schreibung hingewiesen.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung und Ver wendung der erfindungsgemäßen Pfropfpolymerisate näher erläutert.

Herstellung der Pfropfpolymerisate Beispiel 1

In einem Polymerisationsgefäß wurden 72 g Polyethylenglykol (mittleres Molekulargewicht 6000, Pluriol® E 6000) vorgelegt und unter Rühren und leichtem Stickstoffstrom auf 80°C erhitzt. Unter Rühren wurde unter Aufrechterhaltung der 80°C ein Zulauf von 410 g Vinylacetat in 3 h und gleichzeitig ein weiterer Zulauf von einer Lösung vom 1,4 g tert.-Butylperpivalat in 30 g Methanol ebenfalls in 3 h zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 2 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Polymerisat in 450 ml Methanol gelöst. Zur Verseifung wurden bei 30°C 50 ml einer 10%igen methanolischen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach ca. 40 min. wurde die Reaktion durch Zugabe von 750 ml 1%iger Essig säure abgebrochen. Zur Entfernung des Methanols wurde die Lösung wasserdampfdestilliert. Nach anschließender Gefriertrocknung der klaren Lösung erhielt man ein weißes Pulver. Eine 20% wäßrige Lösung des erhaltenen Polymeren wies eine Viskosität von 124 mPas auf. Der K-Wert lag bei 54, die Reißdehnung betrug 74%.

Beispiel 2

In einem Polymerisationsgefäß wurden 30 g Polyethylenglykol (mittleres Molekulargewicht 6000, Pluriol E 6000) vorgelegt und unter Rühren und leichtem Stickstoffstrom auf 80°C erhitzt. Unter Rühren wurde unter Aufrechterhaltung der 80°C ein simultaner Zu lauf von 570 g Vinylacetat und einer Lösung vom 2 g tert.-Butyl perpivalat in 45 g Methanol ebenfalls in 3 h zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 2 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Polymerisat in 550 ml Methanol gelöst. Zur Verseifung wurden bei 30°C 65 ml einer 10 gew.-%igen methanoli schen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach ca. 40 min. wurde die Reaktion durch Zugabe von 500 ml 1%iger Essigsäure abgebrochen. Zur Entfernung des Methanols wurde die Lösung wasserdampfdestil liert. Nach anschließender Gefriertrocknung der klaren Lösung erhielt man ein weißes Pulver. Eine 20 gew.-%ige wäßrige Lösung des erhaltenen Polymeren wies eine Viskosität von 46 mPas auf. Der K-Wert betrug 73, die Reißdehnung lag bei 171%.

Beispiel 3

In einem Polymerisationsgefäß wurden 100 g Polyethylenglykol (mittleres Molekulargewicht 9000) vorgelegt und unter Rühren und leichtem Stickstoffstrom auf 80°C erhitzt. Unter Rühren wurde unter Aufrechterhaltung der 80°C ein simultaner Zulauf von 300 g Vinylacetat und einer Lösung vom 1,5 g tert.-Butylperpivalat in 30 ml Methanol in 3 h zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 2 h bei 80°C nachpolymerisiert. Nach dem Abkühlen wurde das Polymerisat in 400 ml Methanol gelöst. Zur Verseifung wurden bei 30°C 40 ml einer 10 gew.-%igen methanolischen Natriumhydroxid lösung zugegeben. Nach ca. 40 min. wurde die Reaktion durch Zugabe von 550 ml 1%iger Essigsäure abgebrochen. Zur Entfernung des Methanols wurde die Lösung wasserdampfdestilliert. Nach anschließender Gefriertrocknung der klaren Lösung erhielt man ein weißes Pulver. Eine 20 gew.-%ige wäßrige Lösung des erhaltenen Polymeren wies eine Viskosität von 199 mPas auf. Der K-Wert betrug 58, die Reißdehnung lag bei 225%.

Beispiel 4

In einem Polymerisationsgefäß wurden 60 g Polyglycerin (mittleres Molekulargewicht 2200) vorgelegt und unter Rühren und leichtem Stickstoffstrom auf 80°C erhitzt. Unter Rühren wurde unter Auf rechterhaltung der 80°C ein simultaner Zulauf von 340 g Vinyl acetat und einer Lösung vom 1,2 g tert.-Butylperpivalat in 30 ml Methanol in 3 h zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 2 h bei 80°C nachpolymerisiert. Nach dem Abkühlen wurde das Poly merisat in 400 ml Methanol gelöst. Zur Verseifung wurden bei 30°C 40 ml einer 10 gew.-%igen methanolischen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach ca. 40 min. wurde die Reaktion durch Zugabe von 640 ml 1%iger Essigsäure abgebrochen. Zur Entfernung des Methanols wurde die Lösung wasserdampfdestilliert. Nach anschlie ßender Gefriertrocknung der klaren Lösung erhielt man ein weißes Pulver. Eine 20 gew.-%ige wäßrige Lösung des erhaltenen Polymeren wies eine Viskosität von 199 mPas auf. Der K-Wert betrug 66, die Reißdehnung betrug 313%.

Beispiel 5

In einem Polymerisationsgefäß wurden 60 g Polyethylenglykol-Poly propylenglykol-Blockcopolymer (mittleres Molekulargewicht ca. 8000) vorgelegt und unter Rühren und leichtem Stickstoffstrom auf 80°C erhitzt. Unter Rühren wurde unter Aufrechterhaltung der 80°C ein simultaner Zulauf von 340 g Vinylacetat und einer Lösung vom 1,2 g tert.-Butylperpivalat in 30 ml Methanol in 3 h zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 3 h bei 80°C nachpolymeri siert. Nach dem Abkühlen wurde das Polymerisat in 400 ml Methanol gelöst. Zur Verseifung wurden bei 30°C 40 ml einer 10 gew.-%igen methanolischen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach ca. 40 min. wurde die Reaktion durch Zugabe von 650 ml l%iger Essigsäure ab gebrochen. Zur Entfernung des Methanols wurde die Lösung wasser dampfdestilliert. Nach anschließender Gefriertrocknung der klaren Lösung erhielt man ein weißes Pulver. Eine 20 gew.-%ige wäßrige Lösung des erhaltenen Polymeren wies eine Viskosität von 145 mPas auf. Der K-Wert betrug 45, die Reißdehnung lag bei 110%.

Beispiel 6

In einem Polymerisationsgefäß wurden 60 g Polyethylenglykol (mittleres Molekulargewicht ca. 6000) vorgelegt und unter Rühren und leichten Stickstoffstrom auf 80°C erhitzt. Unter Rühren wurde unter Aufrechterhaltung der 80°C ein simultaner Zulauf von 320 g Vinylacetat und 20 g Methylmethacrylat in 3 h und gleichzeitig ein weiterer Zulauf von einer Lösung vom 1,2 g tert.-Butylper pivalat in 30 ml Methanol ebenfalls in 3 h zugetropft. Nach voll ständiger Zugabe wurde noch 2 h bei 80°C nachpolymerisiert. Nach dem Abkühlen wurde das Polymerisat in 400 ml Methanol gelöst. Zur Verseifung wurden bei 30°C 40 ml einer 10 gew.-%igen methano lischen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach ca. 40 min. wurde die Reaktion durch Zugabe von 600 ml 1%iger Essigsäure abge brochen. Zur Entfernung des Methanols wurde die Lösung wasser dampfdestilliert. Nach anschließender Gefriertrocknung der klaren Lösung erhielt man ein weißes Pulver. Eine 20%ige wäßrige Lösung des erhaltenen Polymeren wies eine Viskosität von mPas auf. Der K-Wert betrug, die Reißdehnung %.

Beispiel 7 Herstellung von Propranolol-HCl Filmtabletten (magensaftlöslicher Überzug)

Auf 9 mm gewölbte Tablettenkerne mit 40 mg Propranolol-HCl (Fa. Knoll AG), 195,0 mg Ludipress® (Fa. BASF AG), 12,50 mg Kollidon® VA 64 (Fa. BASF AG) und 2,50 mg Magnesiumstearat wurde in einem Horizontaltrommelcoater (Accela-Cota 24", Fa. Manesty) ein Filmüberzug gemäß folgender Zusammensetzung aufgesprüht:

Zur Herstellung der Sprühdispersion wurde das Pfropfpolymerisat in Wasser gelöst, mit Sicovit® rot, Titandioxid und Talkum ver setzt und anschließend in einer Korundscheibenmühle homogeni siert. 1260 g (incl. eines Zuschlages von 10% für Sprühverluste) wurden bei einer Zulufttemperatur von 60°C und einer Sprührate von 30 g/min mit einer 1,0 mm weiten Sprühdüse und einem Sprühdruck von 2,0 bar auf 5 000 g Kerne appliziert. Nach der Sprühung wurde noch 5 min. bei 60°C nachgetrocknet.

Man erhielt sehr glatte, glänzende, rote Filmtabletten mit folgenden Eigenschaften:
Aussehen: sehr glatte Oberfläche, schön ausgebildete Gravur
Zerfall (künstl. Magensaft): 5 min. 26 s.
Zerfallszeitdifferenz (Filmtablette-Kern): 57 s.
Bruchfestigkeit: 92 N
Bruchfestigkeitsdifferenz (Filmtablette-Kern): 23 N

Vergleichsbeispiel

Analog Beispiel 7 wurde anstelle des Pfropfpolymerisats Pharma coat® 606 (Hydroxypropylmethylcellulose, Fa. Shin-etsu) ein gesetzt und wie laut Herstellerangaben empfohlen, 1,0 Gew.-% Polyethylenglykol 6000 (Lutrol® 6000, BASF AG) zugesetzt.

Folgende Tabletteneigenschaften wurden erzielt:
Aussehen: leicht rauhe Oberfläche, zugeschmierte Gravur
Zerfall (künstl. Magensaft): 11 min. 12 s.
Zerfallszeitdifferenz (Filmtablette-Kern): 6 min. 43 s.
Bruchfestigkeit: 87 N
Bruchfestigkeitsdifferenz (Filmtablette-Kern): 18 N

Beispiel 8

Gemäß Beispiel 7 wurde ein Pfropfpolymerisat aus Methyl-PEG 1500/VAc (hergestellt analog Beispiel 1) verarbeitet. Die ver wendete Sprühlösung war wie folgt zusammengesetzt:

Es wurden wiederum glatte, leicht glänzende, rote Filmtabletten erhalten.
Aussehen: glatte Oberfläche, schön ausgebildete Gravur
Zerfall (künstl. Magensaft): 5 min. 35 s.
Zerfallszeitdifferenz (Filmtablette-Kern): 1 min. 06 s.
Bruchfestigkeit: 94 N
Bruchfestigkeitsdifferenz (Filmtablette-Kern): 25 N

Vergleichsbeispiel

Analog Beispiel 8 wurde anstelle von Methyl-PEG 1500/VAc Pharma coat® 606 eingesetzt. Aufgrund der enorm hohen Viskosität von Pharmacoat® 606 konnte die Lösung nicht aufgesprüht werden.

Beispiel 9 Verwendung als Bindemittel in Glibenclamid-Tabletten

890 g Calciumhydrogenphosphat (Fa. Rhone Poulenc) und 30 g Glibenclamid (Fa. Arzneimittelwerk Dresden) wurden über ein 0,8 mm-Sieb gesiebt und in einem Turbulamischer (Fa. Bachofen) 5 min. gemischt. Diese Pulvermischung wurde in einem Stephanmischer (Fa. Stephan) mit 119 g einer 25 gew.-%igen wäßrigen Zubereitung eines Pfropfpolymers aus PEG 1500/VAc (hergestellt analog Bei spiel 2) unter Rühren langsam befeuchtet. Zur vollständigen Durchfeuchtung wurde nach der Zugabe der Bindemittelzubereitung noch 2 min. bei 800 U/min weitergerührt. Die feuchte Masse wurde anschließend durch ein 0,8 mm-Sieb gegeben und auf einer Horde 20 Std. bei 25°C abgetrocknet. Nach der Zugabe von 45 g Kollidon® CL (Fa. BASF) und 5 g Magnesiumstearat (Fa. Bärlocher) erfolgte die Endmischung wiederum im Turbulamischer über 5 min. Diese Tablettiermischung wurde anschließend auf einer Korsch PH 106 Rundläuferpresse (Fa. Korsch) bei 10 kN und 18 kN Preßkraft zu biplanaren, facettierten Tabletten mit 12 mm Durchmesser und 500 mg Gesamtgewicht verpreßt.

Vergleichsbeispiel

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 9, jedoch mit Hydroxy propylmethylcellulose (Pharmacoat® 603, Fa. Shin-etsu) als Binde mittel, wobei die Konzentration des Bindemittels in der Lösung aus Viskositätsgründen auf 20 Gew.-% reduziert werden mußte.

Beispiel 10 Verwendung als Bindemittel in einer Hydrochlorothiazid-Tablette

Eine Mischung aus 8950 g feiner Lactose (Fa. Meggle), 350 g Hydrochlorothiazid (Fa. Chemag) und 350 g Kollidon® CL (Fa. BASF) wird in einem Wirbelschichtgranulationsgerät WSG 15 (Fa. Glatt) mit einer Bindemittelzubereitung bestehend aus 350 g eines Pfropfpolymers aus Polyglycerin 2200/VAc (Beispiel 4) und 3000 g Wasser besprüht und so in der Wirbelschicht granuliert.

Folgende Prozeßparameter wurden eingestellt:
Zulufttemperatur: 90°C
Ablufttemperatur: 37°C
Sprührate: 143 g/min
Sprühdruck: 4 bar

Nach der Granulation wurde noch 2,5 min bei 90°C im Gerät nach getrocknet. Das Granulat wurde über ein 0,8 mm-Sieb gegeben, mit 5 g Magnesiumstearat (Fa. Bärlocher) versetzt und 5 min. in einem Turbulamischer (Fa. Bachofen) gemischt. Die Tablettierung er folgte auf einer Korsch PH 106 (Fa. Korsch) Rundläuferpresse bei 18 KN Preßkraft zu biplanen, facettierten Tabletten mit 10 mm Durchmesser und 300 mg Gesamtgewicht.

Granulateigenschaften:
Böschungswinkel: 30°
Aussehen: sehr gleichmäßig, ohne nennens werten Feinanteil

Tabletteneigenschaften:
Bruchfestigkeit: 186 N
Friabilität: < 0,1%
Zerfall: 4 min. 20 s.
Freisetzung im künstl. Magensaft (Ph. Eur.): 92% nach 15 min.

Vergleichsbeispiel

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 10, jedoch mit Hydroxy propylmethylcellulose (Pharmacoat® 603, Fa. Shin-etsu) als Binde mittel.

Granulateigenschaften:
Böschungswinkel: 33°
Aussehen: etwas ungleichmäßig, teilweise größere Verklumpungen

Tabletteneigenschaften:
Bruchfestigkeit: 175 N
Friabilität: 0,2%
Zerfall: 5 min. 10 s.
Freisetzung im künstl. Magensaft (Ph. Eur.): 82% nach 15 min.

Beispiel 11 Verwendung als Hilfsstoff zur Herstellung von Ultraschallgelen

5 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester wurden bei 50°C in 724 g demineralisiertem Wasser gelöst. Anschließend wurden 6 g Poly acrylsäure (Carbopol® 940, Fa. Goodrich) und 15 g eines Pfropf polymerisats aus PEG 9000/VAc (Beispiel 3) unter Rühren einge arbeitet. Nach Zugabe von 200 g demineralisiertem Wasser und 50 g 4%iger wäßriger Natronlauge wurde noch 15 min gerührt, wobei dar auf geachtet wurde, daß keine Luft eingearbeitet wurde. Es ent stand ein Gel mit einem sehr angenehmen Hautgefühl und guten Kontakteigenschaften.

Beispiel 12 Verwendung als Stabilisator in einer Ibuprofensuspension

250 g Saccharose, 20 g eines Pfropfpolymers aus Lutrol® F68/VAc (Beispiel 5) und 20 g Natriumcitrat wurden in demineralisiertem Wasser gelöst. Anschließend wurden 80 g quervernetztes Polyvinyl pyrrolidon (Kollidon® CL-M, BASF AG) und 40 g Ibuprofen 50 (Knoll AG) eingerührt und mit demineralisiertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Es entstand eine niedrigviskose, homogene weiße Suspension, die über Wochen Sedimentationsstabilität, keinerlei Verklumpungen oder Kuchenbildung zeigte.

Beispiel 13 Verwendung als Filmbildner in einem Desinfektionsspray

150 g eines Pfropfpolymers aus PEG 6000/VAc (Beispiel 1) wurden in 375 demineralisiertem Wasser gelöst und mit 375 g Ethanol ver setzt. Anschließend wurden in dieser Polymerlösung unter Rühren 100 g Polyvinylpyrrolidon-Jod (PVP-Jod 30/06, BASF AG) gelöst und die Zubereitung in Pumpsprayflaschen abgefüllt. Das Desinfek tionsspray zeigte sehr gute Filmeigenschaften auf der Haut und wies keinen Jodverlust nach Lagerung unter Streßbedingungen (7 Tage bei 52°C) auf.

Claims

1. Verwendung von Polymerisaten, die erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₂₄-Carbonsäuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel I,
R¹ -O R²-O)_x R³-O)_y R⁴-O)_z-R⁵)_n I
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-, Polyalkohol rest;
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₂-CH₃)-, -CH₂-CHOR⁷-CH₂-;
R⁶ C₁-C₂₄-Alkyl;
R⁷ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-;
n 1 bis 8;
x 1 bis 5000;
y 0 bis 5000;
z 0 bis 5000

2. Verwendung von Polymerisaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₁₂-Carbonsäuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel I mit einem mittleren Molekulargewicht von 300 bis 100.000 (nach dem Zahlen mittel), in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Polyalkoholrest;
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₂-CH₃)-, -CH₂-CHOR⁷-CH₂-;
R⁷ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl;
n 1 bis 5
x 2 bis 2000;
y 0 bis 2000;
z 0 bis 2000.

3. Verwendung von Polymerisaten nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₆-Carbonsäuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel I mit einem mittleren Molekulargewicht von 500 bis 20.000 (nach dem Zahlen mittel), in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹, R⁵ Wasserstoff, C₁-C⁶-Alkyl;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CHOR⁷-CH₂-;
R⁷ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl;
n 1
x 5 bis 500;
y 0 bis 500;
z 0 bis 500.

4. Verwendung von Polymerisaten nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zu den Vinylestern a) mindestens ein weiteres Monomer c), ausgewählt aus der Gruppe

1. c₁) C₁-C₂₄-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈)-Carbonsäuren;
2. c₂) C₁-C₂₄-Hydroxyalkylester von monoethylenisch ungesättig ten C₃-C₈-Carbonsäuren;
3. c₃) C₁-C₂₄-Alkyl-Vinylether;
4. c₄) N-Vinyllactame;
5. c₅) monoethylenisch ungesättigte C₃-C₈-Carbonsäuren

für die Polymerisation eingesetzt wird.

5. Verwendung von Polymerisaten nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit einem Verseifungsgrad von 20 bis 100%, bezogen auf die Polyvinylestergruppen.

6. Verwendung von Polymerisaten nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit einem K-Wert von 10 bis 200.

7. Verwendung von Polymerisaten nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerisate wasser löslich oder wasserdispergierbar sind.

8. Pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend mindestens einen der Polymerisate, definiert gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.

9. Polymerisate, die erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₂₄-Carbonsäuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia,
R¹ O R²-O)_x R³-O)_y R⁴-O)_z-R⁵)_n Ia
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-, Polyalkohol rest;
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁶-C(= O)-;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₂-CH₃)-;
R⁶ C₁-C₂₄-Alkyl;
n 1 bis 8;
x 1 bis 5000;
y 0 bis 5000;
z 0 bis 5000
zusammen mit
c) mindesten einem Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe
- 1. c₁) C₁-C₂₄-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
- 2. c₂) C₁-C₂₄-Hydroxyalkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
- 3. c₃) C₁-C₂₄-Alkyl-Vinylether;
- 4. c₄) N-Vinyllactame;
- 5. c₅) monoethylenisch ungesättigte C₃-C₈-Carbonsäuren
und anschließende vollständige oder teilweise Verseifung der Polyvinylestergruppen.

10. Polymerisate nach Anspruch 9, die erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₁₂-Carbonsäuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia, in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Polyalkoholrest;
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₂-CH₃)-;
n 1 bis 5;
x 2 bis 2000;
y 0 bis 2000;
z 0 bis 2000
zusammen mit
c) mindestens einem Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe
- 1. c₁) C₁-C₁₂-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
- 2. c₂) C₁-C₁₂-Hydroxyalkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
- 3. c₃) C₁-C₁₂-Alkyl-Vinylether;
- 4. c₄) N-Vinyllactame;
- 5. c₅) monoethylenisch ungesättigte C₃-C₈-Carbonsäuren.

11. Polymerisate nach einem der Ansprüche 9 oder 10, die erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₆-Carbonsäuren, in Gegenwart von
b) Polyethern der allgemeinen Formel Ia, in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹, R⁵ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl;
R² bis R⁴
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₂-CH₃)-;
n 1;
x 2 bis 500;
y 0 bis 500;
z 0 bis 500
zusammen mit
c) mindestens einem Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe
- 1. c₁) C₁-C₆-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
- 2. c₄) N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylimidazol, N-Vinylcapro lactam;
- 3. c₅) (Meth)acrylsäure.

12. Polymerisate nach einem der Ansprüche 9 bis 11 mit einem Verseifungsgrad von 20 bis 100%, bezogen auf die Polyvinyl esterguppen.

13. Polymerisate nach einem der Ansprüche 9 bis 12 mit einem K-Wert von 10 bis 200.

14. Polymerisate, die erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₂₄-Carbonsäuren in Gegenwart von
b) Polyglycerin der allgemeinen Formel II,
R¹ O CH₂-CHOR³-CH₂-O)_x-R²)_n II
in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁴-C(= O)-, Polyalkohol rest;
R² und R³ Wasserstoff, C₁-C₂₄-Alkyl, R⁴-C( = O)-;
R⁴ C₁-C₂₄-Alkyl;
n 1 bis 8;
x 1 bis 2000

15. Polymerisate nach Anspruch 14, die erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₁₂-Carbonsäuren in Gegenwart von
b) Polyglycerin der allgemeinen Formel II, in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Polyalkoholrest;
R² und R³ Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl;
n 1 bis 5;
x 1 bis 500.

16. Polymerisate nach einem der Ansprüche 14 oder 15, die erhältlich sind durch Polymerisation von

a) mindestens einem Vinylester von aliphatischen C₁-C₆-Carbonsäuren in Gegenwart von
b) Polyglycerin der allgemeinen Formel II, in der die Variablen unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R¹ bis R³ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl;
n 1;
x 1 bis 100.

17. Polymerisate nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß für die Polymerisation zusätzlich zu den Vinylestern mindestens ein weiteres Monomer c), ausgewählt aus der Gruppe

1. c₁) C₁-C₂₄-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
2. c₂) C₁-C₂₄-Hydroxyalkylester von monoethylenisch ungesättig ten C₃-C₈-Carbonsäuren;
3. c₃) C₁-C₂₄-Alkyl-Vinylether;
4. c₄) N-Vinyllactame;
5. c₅) monoethylenisch ungesättigte C₃-C₈-Carbonsäuren

verwendet wird.

18. Polymerisate nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß für die Polymerisation zusätzlich zu den Vinylestern mindestens ein weiteres Monomer c), ausgewählt aus der Gruppe

1. c₁) C₁-C₆-Alkylester von monoethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäuren;
2. c₄) N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylimidazol, N-Vinylcaprolactam;
3. c₅) (Meth)acrylsäure

verwendet wird.

19. Polymerisate nach einem der Ansprüche 14 bis 18 mit einem Verseifungsgrad von 20 bis 100%, bezogen auf die Polyvinyl estergruppen.

20. Polymerisate nach einem der Ansprüche 14 bis 19 mit einem K-Wert von 10 bis 200.