CN1328449A - 水溶性或水可分散性含聚醚聚合物作为在药物给药形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用 - Google Patents

水溶性或水可分散性含聚醚聚合物作为在药物给药形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种聚合物的应用,该聚合物可通过下列组分a)至少1种脂族C1～C24－羧酸的乙烯基酯,在b)通式Ⅰ的聚醚R1－(－O－(R2－O)u－(R3－O)v－(R4－O)w－[－A－(R5－O)x－(R6－O)y－(R7－O)z－]s－R8)n存在下的聚合来制取,通式中诸变量彼此独立地具有如说明书中规定的含义。所述聚合物可用作药物给药形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂。

Description

水溶性或水可分散性含聚醚聚合物作为在药物给药形式中 的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用
本发明涉及水溶性或水可分散性含聚醚聚合物作为在药物形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用。
诸如片剂、胶囊、小丸、粒剂、晶体之类的固态药物形式出于各种各样原因常被加上膜包衣。这样便可以，例如掩盖不愉快的气味和味道以及改善可吞咽性。有效成分的稳定性也可由于包衣而提高，因为进入到片剂内部的水蒸气和氧气减少了。通过加入染料，药物形式可具有较好的外观并更好区别。另外，特别是有效成分的释放速率，可利用膜包衣来调节。
通常，药物形式可划分为瞬间释放形式和缓慢释放形式两大类。
在瞬间释放形式的情况下，片剂的崩解和有效成分从形式中的释放应尽可能不受包衣的影响，因此膜包衣必须迅速溶解在胃内流体中。另外，它必须具有良好的膜性能。其抗张强度和断裂伸长应高到使膜包衣耐受像药物加工——特别是包装——期间，以及运输和贮存期间所遇到的那些机械作用。
一种通常用来包衣瞬间释放片剂的产品是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。羟丙基甲基纤维素显示随水溶液中浓度的增加而陡峭上升的粘度。羟丙基纤维素(HPC)也显示类似的行为。
鉴于成膜剂溶液必须精细地微粒化才适合片剂包衣的需要，而且所形成的液滴也必须充分润湿片剂表面，另外还必须很好地展开，所以其粘度不得超过某一极限(介于150～250mPas)，该极限取决于喷嘴和设备的类型。因此，在HPMC的情况下仅允许采用较低的成膜剂浓度。
文献中给出的Pharmacoat606(Shin-etsu出品)的建议浓度介于5～7wt％(《药物包衣技术》，主编Graham Cole，Taylor and Francis有限公司，1995，以及制造商技术数据说明书)。如此低的喷涂浓度导致较长的加工时间，并由此带来高成本。
另外，羟丙基甲基纤维素还具有其他缺点，特别是其润湿特性、对片剂表面的粘附、颜料粘结能力、被膜的机械性能、吸湿、以及水蒸气和氧气的透过率、溶解速率以及膜包衣片剂与芯之间在崩解时间上的差异。
羟丙基甲基纤维素膜由于弹性低，在潮湿条件下贮存期间芯的溶胀常导致膜包衣片剂开裂。即使使用增塑剂，这一问题的改善仍微乎其微。相反，它还会导致被膜发粘并且，通过迁移作用，而改变片剂性质。
旨在延长有效成分作用时间的能长时间释放疗效物质的口服药物形式(通常为缓释药物形式)，正变得日益重要。它们往往与患者顺应性的改善这一优点相联系，其原因在于服用频率的减少、通过避免出现血浆峰值减轻副作用、疗效物质的血液浓度更为均匀以及避免发生局部刺激。除了采取在含疗效物质的芯的外面涂布一层不溶于水但具有半透性或者包含许多疗效物质能够扩散透过的孔隙的薄膜——此类制剂之外，药物的释放还可通过将疗效物质镶嵌在基质中来达到控制和延长的目的。另外，还可采用离子交换树脂和治疗体系(例如OROS)。
疗效物质在水胶体基质中的镶嵌尤其可提供简单和低成本的制造以及由于不会发生剂量倾倒效应而带来的高度药物安全等优点。通常用于这一目的的赋形剂，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、海藻酸或海藻酸盐以及黄原胶，在使用上均存在缺点。可举出的是：流动性不足，致使难以直接压片，以及疗效物质的释放依赖于渗透性(盐含量)以及释放介质的pH。这一点在同等程度上适用于HPMC和羟丙基纤维素、黄原胶和海藻酸盐。采用黄原胶另外还导致生产的片剂硬度低；海藻酸盐的直接压片所造成的压实效应只能提供轻微的缓释性能(最长8h)。天然溶胀物质(例如海藻酸盐)总的来说表现出批与批之间的巨大波动。
现已惊奇地发现，下面所描述的聚合物不具有这些缺点，有利于用作口服药物制剂中有效成分释放的基质。
粘合剂在药物形式中被用来提高加工性和机械强度。它们通常用于片剂、粒剂和小丸中，可改善流动性、提高硬度和减少脆性。
目前使用的粘合剂，例如麦芽糖糊精或聚乙烯基吡咯烷酮类常常不能产生满意的硬度和脆性。其他粘合剂，例如淀粉糊和羟丙基甲基纤维素(HPMC)由于其粘度高，只能以低浓度使用。
另外，成膜赋形剂被用于施涂到皮肤或粘膜，或者系统地引入到体内的溶液和喷雾剂中。其例子是伤口处理和喷涂敷料用制剂，但也包括施涂到完好皮肤或粘膜上的制剂。在这种情况下，皮肤被一层膜保护起来，而有效成分则可渗入或者通过皮肤进入。
经皮治疗体系和伤口药膏都要求柔性大，正如上面所提到的那些形式，但是目前供应的产品却不具备这一点。采用可用的增塑剂来达到所需要的柔性，又由于毒理学和药理学的原因均不合意。
本发明的目的是提供一种水溶性或水可分散性聚合物作为药物形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂，从而克服上述缺点。
我们发现，这一目的可通过一种聚合物，特别是可溶于或可分散于水中并可通过组分a)在组分b)存在下的聚合制取的聚合物作为药物形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用来达到：
a)至少1种脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，
b)通式I的聚醚，
Figure A9981279800121
其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、R9-NH-C(＝O)-、多元醇残基；
R8：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、R9-NH-C(＝O)-；
R2～R7：
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；
R9：C1～C24-烷基；
R10：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
A：-C(＝O)-O-、-C(＝O)-B-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NH-B-NH-C(＝O)-O-；
B：-(CH2)t-、亚芳基，其任选被取代；
n：1～8；
s：0～500；
t：1～12；
u：1～5000；
v：0～5000；
w：0～5000；
x：1～5000；
y：0～5000；
z：0～5000。
含聚氧化烯的接枝聚合物作为，特别是药物制剂中的助剂，已经公开过。
譬如，DE-A-23 63 853公开醋酸乙烯在聚乙二醇上的部分水解接枝共聚物用于生产自支持药物包装或胶囊的应用。以此种接枝共聚物生产的这种胶囊旨在用作例如描述在《现代制药(Pharmazie inunserer Zeit)》，23(4)，226～229(1994)中的已知硬明胶胶囊的替代物。文中没有提到该接枝共聚物作为药物形式用的包衣剂或粘合剂的应用。
DE1 077 430、DE1 094 457和DE1 081 229描述了生产聚乙烯基酯接枝共聚物的方法及其作为水溶性包装薄膜和作为化妆品助剂的应用。
DE43 36 493描述了水溶性含氧化烯基团聚乙烯醇树脂组合物及其作为例如包装材料的应用。
本发明使用的聚合物是一种接枝共聚物，其中采用一般地为通式I的聚醚作为接枝基础b)，该聚醚选自基于环氧乙烷、环氧丙烷和环氧丁烷的聚氧化烯以及聚甘油。依单体结构单元的性质而定，生成的聚合物具有下列结构单元。
-(CH2)2-O-，-(CH2)3-O-，-(CH2)4-O-，-CH2-CH(CH3)-O-，
-CH2-CH(CH2-CH3)-O-，-CH2-CHOR7-CH2-O-；
它们可以是均聚物和共聚物，而该共聚物则可具有无规分布或者为嵌段共聚物形式。
依接枝度而定，本发明使用的聚合物可包含纯接枝共聚物，也可包含上述接枝共聚物与未接枝的通式(I)聚醚以及单体a)的均聚-或共聚物以及，恰当的话，其他单体c)的混合物。
基于氧化烯或甘油所制备的聚醚中的链端伯羟基基团以及聚甘油的仲羟基基团，可以是游离、未保护形式的和以链长等于C1～C24的醇醚化的或者以链长等于C1～C24的羧酸酯化的。
可举出作为R1以及R8～R10的烷基基团是支链或非支链C1～C24-烷基链，优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基-、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-乙基己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基。
可举出作为上述烷基基团的优选代表是支链或非支链C1～C12-、尤其优选C1～C6-烷基链。
聚醚的数均分子量低于500000，优选介于300～100000，尤其优选500～20000，特别优选800～15000。
有利的是使用环氧乙烷均聚物或者环氧乙烷含量介于40～99wt％的共聚物。譬如，优选使用的环氧乙烷聚合物中的环氧乙烷单元含量介于40～100mol％。适合作此类共聚物的共聚单体是环氧丙烷、环氧丁烷和/或1，1-二甲基环氧乙烷。合适的例子是环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物、环氧乙烷与环氧丁烷的共聚物，以及环氧乙烷、环氧丙烷及至少1种环氧丁烷的共聚物。该共聚物中的环氧乙烷含量优选介于40～99mol％，环氧丙烷含量介于1～60mol％，共聚物中环氧丁烷的含量介于1～30mol％。不仅直链，而且支链的均聚-或共聚物也可用作接枝基础。
支链的聚合物可通过——例如环氧乙烷以及，适当的话，环氧丙烷和/或环氧丁烷或聚甘油加成到低分子量多元醇残基(＝通式I中的R1，例如季戊四醇、甘油或糖或糖醇，例如蔗糖、D-山梨醇和D-甘露醇)上——来制备。
在这种情况下可生成的聚合物是这样的聚合物，其中多元醇中存在的羟基基团当中至少1个，优选1～8，尤其优选1～5个可以醚键的形式连接到通式I中所示下列聚醚残基P上，
Figure A9981279800151
                    n＝1至8
氧化烯单元可无规地分布或者以嵌段形式存在于聚合物中。
然而，作为接枝基础也可使用由氧化烯与脂族C1～C12-，优选C1～C6-二羧酸或芳族二羧酸，例如草酸、琥珀酸、己二酸或对苯二甲酸生成的聚酯，其分子量介于1500～25000，描述在EP-A-0 743 962中。
作为接枝基础也可使用由聚氧化烯经光气化生成的聚碳酸酯，或由聚氧化烯与脂族C1～C12-，优选C1～C6-二异氰酸酯或芳族二异氰酸酯，如六亚甲基二异氰酸酯或亚苯基二异氰酸酯生成的聚氨酯。上述聚酯、聚碳酸酯或聚氨酯可包含最多500，优选最多100个聚氧化烯单元，其中聚氧化烯单元可由均聚物构成，也可由不同氧化烯的共聚物构成。
优选使用的聚合物可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，
b)通式I的聚醚，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇残基；
R8：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
R2～R4
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；
R9：C1～C24-烷基；
R10：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
n：1～8；
s：0；
u：1～5000；
V：0～5000；
w：0～5000。
尤其优选使用的聚合物可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C12-羧酸的乙烯基酯，
b)数均分子量介于300～100,000的通式I的聚醚，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C12-烷基、多元醇残基；
R8：氢、C1～C12-烷基；
R2～R4
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH3-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；
R10：氢、C1～C12-烷基；
n：1～5；
s：0；
u：2～2000；
v：0～2000；
w：0～2000。
特别优选使用的聚合物可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C6-羧酸的乙烯基酯，尤其是醋酸乙烯，
b)数均分子量介于500～20,000的通式I的聚醚，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1、R8：氢、C1～C6-烷基，尤其是氢；
R2～R4：
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-，尤其是-(CH2)2-；
R10：氢、C1～C6-烷基；
n：1；
s：0；
u：5～500；
v：0～500，尤其是0；
w：0～500，尤其是0。
可举出用于在通式I聚醚存在下进行聚合的组分a)包含下列可共聚单体：
脂族饱和或不饱和C1～C24-羧酸的乙烯基酯，该羧酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、肉豆寇酸、棕榈酸、棕桐油酸、硬脂酸、油酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、二十六烷酸以及三十烷酸。
优选使用上面提到的C1～C12-羧酸，特别是C1～C6-羧酸的乙烯基酯。
当然，a)类中的各个单体的混合物也可用来接枝共聚。
另外，疏水单体也可用来与1种或多种同样也是疏水的共聚单体，例如不饱和羧酸和/或烷基醚的难水解的酯，进行混合，但必须将这类附加单体的最高含量限制在30％。其含量优选介于1～20％。
可用于聚合的附加单体，尤其包括至少1种其他组分c)，选自：
c1)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C24-烷基酯；
c2)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C24-羟烷基酯；
c3)C1～C24-烷基乙烯基醚；
c4)N-乙烯基内酰胺；
c5)单烯键不饱和C3～C8-羧酸。
合适的单烯键不饱和C3～C8-羧酸是丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、衣康酸或乌头酸。
可举出的烷基基团是支链或非支链C1～C24-烷基链，优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-乙基己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基及其羟基化衍生物。
支链或非支链C1～C4-烷基链是优选的，特别是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基及其羟基化衍生物。
尤其优选的单体c1～c3)是(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸羟甲基酯、(甲基)丙烯酸2-羟乙基酯、甲基乙烯基醚和乙基乙烯基醚。
另外，疏水单体也可用来与1种或多种亲水共聚单体进行混合。可使用的是单烯键不饱和C3～C8-羧酸，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、衣康酸、乌头酸以及N-乙烯基内酰胺，例如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咪唑或N-乙烯基己内酰胺。
优选的亲水共聚单体是(甲基)丙烯酸和N-乙烯基吡咯烷酮。
这些聚合物的K值应介于10～200，优选15～150，尤其优选15～100，特别优选20～80。每种情况所要求的K值可按照本身已知的方法通过原料组成进行调节。K值是按照Fikentscher在《纤维素化学》，卷13，pp.58～64和71～74(1932)中的方法，在25℃的N-甲基吡咯烷酮中测定的，其中聚合物浓度介于0.1wt％～5wt％，具体视K值范围而定。
该聚合物可通过组分a)的单体在聚醚存在下采用产生自由基的引发剂和借助高能辐射的作用，其中包括高能电子的作用，进行聚合来制备。
聚合方法例如可以是溶液聚合、本体聚合、乳液聚合、反转乳液聚合、悬浮聚合、反转悬浮聚合或沉淀聚合，可使用的方法尚不限于于这些。
本体聚合——这种优选方法的程序可以是这样的：将聚氧化烯溶解在至少1种a)类单体中，在加入聚合引发剂以后，混合物一直聚合到完成。该接枝共聚也可按半连续方式进行，即，首先将一部分，例如10％由聚氧化烯、至少1种a)类单体以及引发剂组成的待聚合混合物进行混合，混合物加热到聚合温度，在聚合开始以后，随着聚合的进行加入其余待聚合的混合物。该接枝共聚物也可这样制备：将b)类的聚氧化烯引入到反应器中并加热到聚合温度，然后加入至少1种a)类单体和聚合引发剂，可以一次全部加入，间歇地，或者优选连续地加入，然后进行聚合。
用作接枝基础的聚醚与所用乙烯基酯之间的用量比介于1∶0.5～1∶50，优选1∶1.5～1∶35，尤其优选1∶2～1∶30。
尤其优选的聚合引发剂是有机过氧化物，例如过氧化二乙酰、过氧化二苯甲酰、过氧化琥珀酰、过氧化二叔丁基、过苯甲酸叔丁酯、过新戊酸叔丁酯、过马来酸叔丁酯、氢过氧化枯烯、二异丙基过氧化二碳酸酯、过氧化双(邻甲苯甲酰)、过氧化二癸酰、过氧化二辛酰、过氧化二月桂酰、过异丁酸叔丁酯、过乙酸叔丁酯、过氧化二叔戊酯、氢过氧化叔丁基以及所述引发剂的混合物，氧化还原引发剂以及偶氮引发剂。
引发剂或引发剂混合物的用量，以单体用量为基准介于0.01～10wt％，优选0.3～5wt％。
接枝共聚在40～200℃的温度进行，优选50～140℃，尤其优选60～110℃。它通常在大气压压力下进行，但也可在减压或高压，优选在1～5bar进行。
需要的话，上面所描述的接枝共聚也可在溶剂中进行。适宜溶剂的例子是，醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正己醇和环己醇，以及二元醇，例如乙二醇、丙二醇和丁二醇，以及二元醇的甲基或乙基醚，二甘醇、三甘醇、甘油以及二氧杂环己烷。接枝共聚也可在作为溶剂的水中进行。在这种情况下，依组分a)单体的加入量而定，最初存在一种或多或少易溶解于水的溶液。为了将聚合反应期间可能产生的不溶于水的产物转化为溶液，可以，例如加入诸如1～3个碳原子的一元醇、丙酮或二甲基甲酰胺之类的有机溶剂。然而，在水中进行的接枝共聚程序也可这样安排：通过加入传统乳化剂或保护胶体，例如聚乙烯醇，将不溶于水的接枝共聚物转化为细颗粒分散体。
使用的乳化剂例如是HLB介于3～13的离子或非离子表面活性剂。关于HLB的定义，可参见W.C.Griffin的出版物，《化妆品化学协会会报》卷5，249(1954)。
表面活性剂的用量，以接枝共聚物为基准介于0.1～5wt％。接枝共聚物的溶液或分散体的制备是采用水作为溶剂的。在制备接枝共聚物在有机溶剂或者在有机溶剂与水的混合物中的溶液的情况下，使用5～200，优选10～100重量份有机溶剂或溶剂混合物，每100重量份接枝共聚物。
为提高本发明使用的聚合物的亲水性，可以在聚合后将酯基团(部分地)水解。水解按本身已知的方式通过加入碱，优选加入氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇溶液来实施，其水解温度介于10～50℃，优选15～30℃。水解度取决于碱的用量、水解温度以及水解时间。
聚乙烯基酯基团的水解度，因此介于0～100％之间。它优选介于20～100％，尤其优选40～100％，特别是65～100％，更特别优选80～100％。
所获聚合物水分散体或溶液的固体含量一般介于10～70wt％，优选15～65wt％，尤其优选20～60wt％。
依水解度和浓度而定，制成的本发明使用的聚合物水分散体或溶液在20wt％聚合物浓度时具有小于1000mPas，优选5～400mPas，尤其优选10～250mPas的粘度。
该聚合物分散体或溶液可利用各种各样的干燥方法，例如喷雾干燥、流化喷雾干燥、转鼓干燥或冷冻干燥，转化为粉末形式。优选采用喷雾干燥作为干燥方法，因为该聚合物溶液或分散体具有低粘度的优点。由所获得的干聚合物粉末通过重新分散在水中可再次制备水分散体或溶液。转化为粉末形式的优点在于，贮存性改善，运输简单以及受微生物侵害的倾向减轻。
该含水溶性或水可分散性聚氧化烯或聚甘油的聚合物极其适合用作药物形式用可溶于或可分散于胃内流体的成膜剂、粘合剂、润湿助剂和/或增溶剂。
其格外的柔软和低粘度意味着，通常不需要附加增塑剂。
因此，本发明还涉及一种药物形式，它包含至少1种水溶性或水可分散性聚合物作为包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂，该聚合物可通过组分a)在组分b)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，
b)通式I的聚醚
Figure A9981279800211
其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、R9-NH-C(＝O)-、多元醇残基；
R8：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、R9-NH-C(＝O)-；
R2～R7：
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；
R9：C1～C24-烷基；
R10：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
A：-C(＝O)-O-、-C(＝O)-B-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NH-B-NH-C(＝O)-O-；
B：-(CH2)t-、亚芳基，其任选被取代；
n：1～8；
s：0～500；
t：1～12；
u：1～5000；
v：0～5000；
w：0～5000；
x：1～5000；
y：0～5000；
z：0～5000
有关该接枝共聚物，包括其各种变量和优选实施方案的更详细描述可参见文章开头给出的说明。
优选的带包衣的形式，特别包括：膜包衣片剂、膜包衣微片剂、糖衣片剂、包衣锭剂、胶囊、晶体、芯、粒剂或小糖丸。
含粘合剂形式尤其优选是片剂、微片剂、芯、粒剂或小丸。
本发明的聚合物还可用来生产施涂到皮肤或粘膜上的溶液和喷雾剂，以便形成膜。由于弹性和粘附性格外好，这层膜能长时间粘附在皮肤或粘膜上。因此，施涂频率可减少，粘附在身上的舒适性提高。其例子是用于伤口的喷涂敷料、消毒喷雾剂、霉菌抑制溶液、口腔抗微生物喷雾剂或溶液等。其柔软性的意义在于，有利于经皮治疗体系的应用。
本发明使用的接枝共聚物容易润湿亲脂表面并具有优异的保护胶体性质。当结合到悬浮体和乳液中时，它们本身附着在分散相颗粒上，从而使之稳定化。因此，它们可用作分散体系中的润湿助剂和稳定剂。
它们通过与疗效物质相互作用改善低水溶解度疗效物质的溶解性和溶解速率，从而改善疗效物质的可吸收性和生物利用率。这一有利效应在例如有效成分不是以溶液形式存在的药物形式上表现得尤为明显，例如片剂、粒剂、悬浮体等。
本发明使用的聚合物在适当的情况下还可与其他赋形剂组合起来与有效成分一起加工成聚合物/有效成分熔体，然后进行挤塑和压片制成药物产品，或者在挤出以后转化为粒料或粉末，只有到了这时候再加工为药物形式，例如压制成片剂。在这类情况下，该接枝共聚物将上面详细描述的各种性质引入到了药物形式中。
本发明的聚合物可在各种各样药物形式中出色地完成下列功能：
分散助剂、悬浮助剂、润湿剂、低溶解度疗效物质的增溶剂、乳化剂、结晶抑制剂、防结块剂、保护胶体、延长和强化与粘膜接触的生物粘合剂、展开助剂、粘度调节剂、与疗效物质生成固溶体的赋形剂、调节缓释制剂中有效成分释放的赋形剂。
本发明聚合物中，仅低溶或不溶于但分散于水中的那些，也可用作有效成分药膏的缓释聚合物和粘合剂。
当用于制造栓剂和子宫托时，该聚合物一方面保证药物形式的柔软性，另一方面促使有效成分的崩解和溶解，并且它们在粘膜上包衣一层含有效成分的膜，从而促进吸收。
如表1所示，部分水解的本发明聚合物的水溶液具有比羟丙基甲基纤维素的对应溶液明显低的粘度。
表1：
    聚合物 粘度(20wt％水溶液)[mPas] 柔软性断裂伸长[％]
PEG 6000/VAc(实例1)     124     74
PEG 6000/VAc(实例2)     181     172
PEG 9000/VAc(实例3)     199     225
Polyglycerol 2200/VAc(实例4)     199     313
LutrolF 68/VAc(实例5)     145     110
PEG 6000/VAC/MMA(实例6)     144     122
Pharmacoat606(对比例) 5168 15
因此，当以聚合物分散体包衣片剂时，允许采用浓度更大的聚合物制剂，而用作粘合剂的情况也是一样，都能使得该方法以更好的成本效益、更短的时间完成。
粉末或粒剂形式的该聚合物的溶解或再分散以形成水分散体或溶液要比采用其他成膜剂或粘合剂进行得更快，因为本发明聚合物能够被水充分润湿，很少显示附聚并且溶解速率非常高。
包衣了本发明(部分)水解聚合物的胃内流体-可溶片剂所表现出的崩解时间仅比芯略微长一点，即，该膜包衣在模拟胃内流体中溶解得非常快。
在以羟丙基甲基纤维素Pharmacoat606型作为涂布材料的情况下，崩解过程显著较长(参见实例7和8与各自的对比例)。另外，片剂的机械强度在使用本发明聚合物时也比使用羟丙基甲基纤维素时有很大的提高。
片剂的溶胀在不同程度上依赖于使用的赋形剂和有效成分、贮存时间和贮存条件，例如温度和湿度。当芯溶胀时刚性包衣膜会产生龟裂。因此，成膜剂的弹性是一项重要品质。接枝共聚物具有异常高的柔软性和弹性。因此，断裂伸长最高可达300％。因此，预期不会龟裂，即便芯有很大程度的溶胀。
该接枝共聚物可以纯的形式或者与传统赋形剂一起施涂到含有效成分的芯上。传统赋形剂的例子是用于着色的彩色颜料、白色颜料，例如二氧化钛以提高遮盖能力，滑石粉和二氧化硅作为防粘连剂，聚乙二醇、甘油、丙二醇、三醋精、柠檬酸三乙基酯等作为增塑剂，以及各种表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、多乙氧基醚、Pluronics和Cremophors，用于改善润湿特性。作为例子举出的这些物质并不构成限制。所有已知适合作胃内流体-可溶包衣膜的添加剂均可使用。
还可将本发明聚合物与其他成膜剂和聚合物按照1∶9～9∶1的比例组合起来使用。
可举出适合此目的应用的聚合物例子如下：
聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮共聚物、水溶性纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙二醇类、聚环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物。
可采用的包衣方法为传统方法，例如在流化床中或卧式转鼓涂布机中包衣、按浸涂法以及盘涂(pan-coating)法。除了用于片剂之外，本发明聚合物还可用于包衣其他药物形式，例如粒剂、小糖丸，晶体或胶囊。该新颖包衣剂按传统方式包衣上5～200μm，优选10～100μm的厚度。
在当作粘合剂的情况下，按照加工方法可划分为湿和干粘合剂。后者尤其用于直接压片和干造粒或压实。在这种情况下，粘合剂与有效成分，适当的话，还有其他赋形剂，一起混合，然后直接压片，或造粒和压实。
与此相反，在湿造粒中，有效成分/赋形剂混合物以粘合剂溶于水或有机溶剂的溶液润湿，然后该湿组合物被压过筛板，然后干燥。润湿和干燥过程也可平行地进行，正如像在流化床中造粒的情况。
为达到最佳加工效果，粘合剂在水中应具有低粘度，因为粘稠的溶液会导致粒剂不均匀。
粘合剂应保证获得均一、坚硬、不易碎的粒剂或片剂。硬度对于片剂尤为重要，因为许多有效成分难以压缩，因此生产出的片剂机械稳定性不足。
另外，粘合剂对药物形式的崩解以及有效成分释放速率的负面影响应小到忽略不计。
使用得最普遍的粘合剂例如是聚乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、明胶、淀粉糊、麦芽糖糊精、羟烷基化或羧烷基化纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，以及天然树胶类，例如阿拉伯树胶、果胶或海藻酸盐。
这些粘合剂中许多在溶液中具有高粘度，因此难以加工。高粘度意味着，待造粒的粉末颗粒润湿得不好和不均匀，从而导致粒剂强度过低和粒度分布不利。
另外，许多粘合剂具有吸湿性并且在吸水后溶胀。这将大大改变粒剂和片剂的性质。
现已惊奇地发现，本发明聚合物具有优异的粘合剂效果，另外在以制剂总重量为基准0.5～20wt％，优选1～10wt％的浓度范围内对崩解的影响可忽略不计。由于该接枝共聚物具有优良润湿特性，因此它还可改善低溶解度有效成分的释放。
当该接枝共聚物用作粘合剂时，所获粒剂和片剂在机械上特别稳定并且贮存长时间以后仍然稳定。
本发明还涉及一种可通过组分a)在组分b)存在下的聚合制取的聚合物：
a)至少1种脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，
b)通式I的聚醚
Figure A9981279800251
其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇残基；
R8：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、；
R2～R7：
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；
R9：C1～C24-烷基；
R10：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
A：-C(＝O)-O-、-C(＝O)-B-C(＝O)-O-；
B：-(CH2)t-、亚芳基，其任选被取代；
n：1～8；
s：1～500；
t：1～12；
u：1～5000；
v：0～5000；
w：0～5000；
x：1～5000；
y：0～5000；
z：0～5000。
本发明还涉及一种可通过下列组分a)在组分b)以及c)存在下的聚合制取的聚合物：
a)至少1种脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，
b)通式Ia的聚醚
其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇残基；
R8：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
R2～R4
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-；
R9：C1～C24-烷基；
n：1～8；
u：1～5000；
v：0～5000；
w：0～5000，以及
c)至少1种单体，选自：
c1)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C24-烷基酯；
c2)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C24-羟烷基酯；
c3)C1～C24-烷基乙烯基醚；
c4)N-乙烯基内酰胺；
c5)单烯键不饱和C3～C8-羧酸。
优选的聚合物可通过下列组分a)在组分b)以及c)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C12-羧酸的乙烯基酯，
b)通式Ia的聚醚，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C12-烷基、多元醇残基；
R8：氢、C1～C12-烷基；
R2～R4
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH3-CH(CH2-CH3)-；
n:1～5；
u：2～2000；
v：0～2000；
w：0～2000，以及
c)至少1种单体，选自：
c1)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C12-烷基酯；
c2)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C12-羟烷基酯；
c3)C1～C12-烷基乙烯基醚；
c4)N-乙烯基内酰胺；
c5)单烯键不饱和C3～C8-羧酸。
更特别优选的接枝共聚物可通过下列组分a)在组分b)以及c)存在下的接枝制取：
a)至少1种脂族C1～C6-羧酸的乙烯基酯，
b)通式Ia的聚醚，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1和R8：氢、C1～C6-烷基；
R2～R4
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-；
n：1；
u：2～500；
v：0～500；
w：0～500，以及
c)至少1种单体，选自：
c1)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C6-烷基酯；
c4)N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基己内酰胺；
c5)(甲基)丙烯酸。
本发明还涉及一种可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取的聚合物：
a)至少1种脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，
b)通式Ib的聚甘油，
Figure A9981279800281
其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇残基；
R8和R10：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
R9：C1～C24-烷基；
n：1～8；
u：1～2000。
优选的聚合物可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C12-羧酸的乙烯基酯，
b)通式Ib的聚甘油，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C12-烷基、多元醇残基；
R8和R10：氢、C1～C12-烷基；
n：1～5；
u：1～500。
尤其优选的聚合物可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C6-羧酸的乙烯基酯，
b)通式Ib的聚甘油，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1、R8和R10：氢、C1～C6-烷基；
n：1；
u：1～100。
除了通式II的线型聚甘油之外，还可使用支链和/或环状聚甘油作为接枝基础。
以聚甘油为基础的接枝共聚物除了使用乙烯基酯之外，还可使用至少1种其他单体c)用于接枝，单体c)选自：
c1)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C24-烷基酯；
c2)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C24-羟烷基酯；
c3)C1～C24-烷基乙烯基醚；
c4)N-乙烯基内酰胺；
c5)单烯键不饱和C3～C8-羧酸。
优选的单体c)是单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C6-烷基酯、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基己内酰胺和(甲基)丙烯酸。
有关以通式Ia的聚醚为基础的以及以通式Ib聚甘油为基础的接枝共聚物，包括优选实施方案的详细描述，可参见文章开头给出的说明。
本发明接枝共聚物的生产和使用将在下面的实施例中详细描述，然而本发明不限于这些实施例。
接枝共聚物的制备
实例1
72g聚乙二醇(平均分子量6000，PluriolE6000)加入到聚合容器中，在徐缓氮气流和搅拌下加热到80℃。在搅拌并维持在80℃的同时，在3h时间内滴加410g醋酸乙烯，与此同时滴加1.4g过新戊酸叔丁酯溶于30g甲醇的溶液，同样在3h内加完。加毕后，混合物在80℃搅拌2h。冷却后，聚合物溶解在450mL甲醇中。为进行水解，在30℃加入50mL10％浓度甲醇氢氧化钠溶液。约40min后，反应通过加入750mL1％浓度的乙酸而停止。溶液经过水蒸气蒸馏以移出甲醇。然后，澄清溶液进行冷冻干燥，形成白色粉末。所获聚合物的20％水溶液具有124 mPas的粘度。K值为54；断裂伸长为74％。
实例2
30 g聚乙二醇(平均分子量6000，Pluriol E6000)加入到聚合容器中，在徐缓氮气流和搅拌下加热到80℃。在搅拌并维持在80℃的同时，在3h时间内滴加570g醋酸乙烯，与此同时滴加2g过新戊酸叔丁酯溶于45g甲醇的溶液。加毕后，混合物在80℃搅拌2h。冷却后，聚合物溶解在550mL甲醇中。为进行水解，在30℃加入65mL10wt％甲醇氢氧化钠溶液。约40min后，反应通过加入500mL1％浓度的乙酸而停止。溶液经过水蒸气蒸馏以移出甲醇。然后，澄清溶液进行冷冻干燥，形成白色粉末。所获聚合物的20％(重量)水溶液具有46mPas的粘度。K值为73；断裂伸长为171％。
实例3
100g聚乙二醇(平均分子量9000)加入到聚合容器中，在徐缓氮气流和搅拌下加热到80℃。在搅拌并维持在80℃的同时，在3h时间内滴加300g醋酸乙烯，与此同时滴加1.5g过新戊酸叔丁酯溶于30g甲醇的溶液。加毕后，聚合反应在80℃继续进行2h。冷却后，聚合物溶解在400mL甲醇中。为进行水解，在30℃加入40mL10wt％甲醇氢氧化钠溶液。约40min后，反应通过加入550mL1％浓度的乙酸而停止。溶液经过水蒸气蒸馏以移出甲醇。然后，澄清溶液进行冷冻干燥，形成白色粉末。所获聚合物的20％wt水溶液具有199mPas的粘度。K值为58；断裂伸长为225％。
实例4
60g聚甘油(平均分子量2200)加入到聚合容器中，在徐缓氮气流和搅拌下加热到80℃。在搅拌并维持在80℃的同时，在3h时间内滴加340g醋酸乙烯，与此同时滴加1.2g过新戊酸叔丁酯溶于30g甲醇的溶液。加毕后，聚合反应在80℃继续进行2h。冷却后，聚合物溶解在400mL甲醇中。为进行水解，在30℃加入40mL10wt％甲醇氢氧化钠溶液。约40min后，反应通过加入640mL1％浓度的乙酸而停止。溶液经过水蒸气蒸馏以移出甲醇。然后，澄清溶液进行冷冻干燥，形成白色粉末。所获聚合物的20％wt水溶液具有199mPas的粘度。K值为66；断裂伸长为313％。
实例5
60g聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物(平均分子量约8000)加入到聚合容器中，在徐缓氮气流和搅拌下加热到80℃。在搅拌并维持在80℃的同时，在3h时间内滴加340g醋酸乙烯，与此同时滴加1.2g过新戊酸叔丁酯溶于30g甲醇的溶液。加毕后，聚合反应在80℃继续进行3h。冷却后，聚合物溶解在400mL甲醇中。为进行水解，在30℃加入40mL10wt％甲醇氢氧化钠溶液。约40min后，反应通过加入650mL1％浓度的乙酸而停止。溶液经过水蒸气蒸馏以移出甲醇。然后，澄清溶液进行冷冻干燥，形成白色粉末。所获聚合物的20％wt水溶液具有145mPas的粘度。K值为45；断裂伸长为110％。
实例6
60g聚乙二醇(平均分子量约6000)加入到聚合容器中，在徐缓氮气流和搅拌下加热到80℃。在搅拌并维持在80℃的同时，在3h时间内滴加332g醋酸乙烯和8g甲基丙烯酸甲酯，与此同时滴加1.2g过新戊酸叔丁酯溶于30g甲醇的溶液，同样在3h内加完。加毕后，聚合反应在80℃继续进行2h。冷却后，聚合物溶解在400mL甲醇中。为进行水解，在30℃加入40mL10wt％甲醇氢氧化钠溶液。约40min后，反应通过加入600mL1％浓度的乙酸而停止。溶液经过水蒸气蒸馏以移出甲醇。然后，澄清溶液进行冷冻干燥，形成白色粉末。所获聚合物的20％浓度水溶液具有144mPas的粘度。K值为56；断裂伸长为122％。
实例7
盐酸普萘洛尔膜包衣片剂的制备(涂层可溶于胃内流体)一种组成如下的包衣膜，
PEG 6000/VAC实例1的接枝共聚物 10.0wt％
Sicovit红(BASF公司) 1.5wt％
二氧化钛BN56(Kronos出品) 3.0wt％
滑石粉(Riedel de Haen出品) 4.5wt％
水 81.0wt％
喷涂到卧式转鼓涂布机(Accela-Cota24英寸，Manesty制造)中的9mm两面凸片剂芯上，芯中包含40mg盐酸普萘洛尔(Knoll公司供应)、195.0mg Ludipress(BASF出品)、12.50mg KollidonVA64(BASF出品)以及2.50mg硬脂酸镁。
喷雾分散体的制备过程如下：将接枝共聚物溶解在水中，加入Sicovit红、二氧化钛以及滑石粉，随后在刚玉圆盘磨中进行均化。1260g(包括10％过量以补偿喷涂损失)施涂到5000g芯上，采用的喷嘴宽1.0mm，工作压力2.0bar，进口空气温度60℃，喷雾速率30g/min。喷涂后，在60℃干燥5min。
所获红色膜包衣片剂非常平滑和光泽，性质如下：外观：                        表面非常光滑，印记成形良好崩解(模拟胃内流体)：             5min.26s.崩解时间差距(膜包衣片剂/芯)：    57s.硬度：                           92N硬度差异(膜包衣片剂/芯)：        23N
对比例
类似于实例7，用Pharmacoat606(羟丙基甲基纤维素，Shin-etsu出品)代替其中的接枝共聚物并按照制造商建议，加入1.0wt％聚乙二醇6000(Lutrol6000，BASF公司)。
获得性质如下的片剂：外观：                         表面略带粗糙，印记模糊崩解(模拟胃内流体)：            11min.12s.崩解时间差距(膜包衣片剂/芯)：   6min.43s.硬度：                          87N硬度差异(膜包衣片剂/芯)：       18N
实例8
甲基-PEG1500/醋酸乙烯接枝共聚物(按实例1那样制备)按照实例7的方式加工。使用的喷涂溶液具有如下组成：
甲基-PEG 1500/醋酸乙烯 20.0wt％
Sicovit红(BASF公司) 1.5wt％
二氧化钛BN56(Kronos出品) 3.0wt％
滑石粉(Riedel de Haen出品) 4.5wt％
水 71.0wt％
再次获得光滑、略带光泽的、红色膜包衣片剂。外观：                          表面光滑，印记成形良好崩解(模拟胃内流体)：             5min.35s.崩解时间差距(膜包衣片剂/芯)：    1min.06s.硬度：                           94N硬度差异(膜包衣片剂/芯)：        25N
对比例
按照类似于实例8的方式，但用Pharmacoat606代替甲基-PEG1500/醋酸乙烯。由于Pharmacoat606的粘度极其高，该溶液无法喷涂上去。
实例9
用作格列本脲片剂中的粘合剂
890g磷酸氢钙(罗纳.普朗克出品)以及30g格列本脲(Arzneimittelwerk Dresden出品)通过0.8mm筛子，并在Turbula混合机(Bachofen出品)中混合5min。在Stephan混合机(Stephan供应)中，不断搅拌下，该粉末混合物119g25wt％PEG1500/醋酸乙烯接枝共聚物(如同在实例2中制备的)的水制剂慢慢地润湿。为达到彻底润湿，粘合剂制剂加入以后搅拌继续800rpm进行2min。湿组合物随后通过0.8mm筛子并在托盘上、25℃干燥20h。加入45g KollidonCL(BASF出品)和5g硬脂酸镁(Brlocher出品)以后，再次在Turbula混合机中最终混合5min。该压片混合物随后被压制成双平面、带导角的片剂，直径12mm，总重500mg，压片机为KorschPH106旋转压片机(Korsch制造)，分别采用10kN和18kN的。性质：               力10kN              力18kN硬度：               28N                 53N脆性：               0.7％               0％崩解：               29s.                37s.
对比例
制备过程按实例9但采用羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat603，Shin-etsu)作为粘合剂，并由于粘度的原因，必须将该粘合剂在溶液中的浓度降低到20wt％。性质：               力10kN              力18kN硬度：            16N               40N脆性：            8.0％             0.6％崩解：            35s.              58s.
实例10
用作氢氯噻嗪片剂中的粘合剂
由8950g细颗粒乳糖(Meggle出品)、350g氢氯噻嗪(Chemag出品)和350g KollidonCL(BASF出品)组成的混合物在WSG15流化床造粒机(Glatt制造)中以由350g聚甘油2200/醋酸乙烯接枝共聚物(实例4)和3000g水组成的粘合剂制剂进行喷涂，从而在流化床中完成造粒。
工艺参数设定值如下：进口空气温度：    90℃出口空气温度：    37℃喷涂速率：        143g/min喷涂压力：        4bar
造粒后，在该设备中、90℃干燥2.5min。该粒剂通过0.8mm的筛子，与5g硬脂酸镁(Brlocher出品)混合在一起并在Turbula混合机(Bachofen制造)中混合5min。压片是在Korsch PH106(Korsch出品)旋转压片机中在18kN的压力下进行的，结果产出双平面、带导角的片剂，直径10mm，总重300mg。
粒剂的性质：
休止角：    30°
外观：      非常均一，
            细粉末可忽略不计
片剂性质：硬度：          186N脆性：          ＜0.1％崩解：          4min.20s.在胃内流体(Ph.Eur.)中的释放15min后，92％
对比例
制备过程按实例10但采用羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat603，Shin-etsu)作为粘合剂。
粒剂的性质：
休止角：    33°
外观：      有些不均一，
            有些较大聚集体
片剂性质：硬度：                      175N脆性：                      0.2％崩解：                      5min.10s.在胃内流体(Ph.Eur.)中的释放 15min后，82％
实例11
作为助剂用于生产超声凝胶
5g对羟基苯甲酸甲酯溶解在50℃的724g去离子水中。然后，在搅拌下结合进6g聚丙烯酸(Carbopol940，Goodrich提供)和15gPEG9000/醋酸乙烯接枝共聚物(实例3)。加入200g去离子水和50g4％浓度氢氧化钠水溶液，然后搅拌15min，期间小心不要带入空气。制成的凝胶具有令人非常愉快的皮肤感觉和良好接触性质。
实例12
用作布洛芬悬浮体中的稳定剂
250g蔗糖、20g LutrolF68/醋酸乙烯接枝共聚物(实例5)和20g柠檬酸钠，溶解在去离子水中。然后，搅拌加入80g交联的聚乙烯基吡咯烷酮(KollidonCL-M，BASF公司出品)和40g布洛芬50(Knoll公司)，用去离子水将体积充满至1000mL。制成的低粘度、均一、白色悬浮体显示抗沉降稳定，几周内不出现聚集体或结团。
实例13
用作消毒喷雾剂中的成膜剂
150g PEG6000/醋酸乙烯接枝共聚物(实例1)，溶解在375g去离子水中，再加入375g乙醇。随后，100g聚乙烯基吡咯烷酮-碘(PVP-碘30/06，BASF公司)，在搅拌下溶解在该聚合物溶液中，该制剂用于灌注唧筒喷雾瓶。该消毒喷雾剂表现出很好的在皮肤上的成膜性，在张力条件下贮存(7日，52℃)后未见碘损失。

Claims (22)

1.一种可通过组分a)在组分b)存在下的聚合制取的聚合物作为药物形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用：
a)至少1种脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，
b)通式I的聚醚
Figure A9981279800021
其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、R9-NH-C(＝O)-、多元醇残基；
R8：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、R9-NH-C(＝O)-；
R2～R7：
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；
R9：C1～C24-烷基；
R10：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
A：-C(＝O)-O-、-C(＝O)-B-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NH-B-NH-C(＝O)-O-；
B：-(CH2)t-、亚芳基，其任选被取代；
n：1～8；
s：0～500；
t：1～12；
u：1～5000；
v：0～5000；
w：O～5000；
x：1～5000；
y：0～5000；
z：0～5000。
2.权利要求1的聚合物作为药物形式中包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用，该聚合物可通过下列组分a)在组分b)存在下聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，
b)通式I的聚醚，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇残基；
R8：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
R2～R4
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；
R9：C1～C24-烷基；
R10：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
n：1～8；
s：0；
u：1～5000；
v：0～5000；
w：0～5000。
3.权利要求1或2的聚合物的应用，该聚合物可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C12-羧酸的乙烯基酯，
b)数均分子量介于300～100,000的通式I的聚醚，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C12-烷基、多元醇残基；
R8：氢、C1～C12-烷基；
R2～R4
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHO R10-CH2-；
R10：氢、C1～C12-烷基；
n：1～5；
s：0；
u：2～2000；
v：0～2000；
w：0～2000。
4.权利要求1～3中任何一项的聚合物的应用，该聚合物可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C6-羧酸的乙烯基酯，
b)数均分子量介于500～20,000的通式I的聚醚，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1、R8：氢、C1～C6-烷基；
R2～R4：
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；
R10：氢、C1～C6-烷基；
n：1；
s：0；
u：5～500；
v：0～500；
w：0～500。
5.权利要求1～4中任何一项的聚合物的应用，其中除了乙烯基酯a)以外，聚合中还使用至少一种其他单体c)，选自：
c1)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C24-烷基酯；
c2)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C24-羟烷基酯；
c3)C1～C24-烷基乙烯基醚；
c4)N-乙烯基内酰胺；
c5)单烯键不饱和C3～C8-羧酸。
6.权利要求1～5中任何一项的聚合物的应用，该聚合物以其聚乙烯基酯基团为基准的水解度介于20～100％。
7.权利要求1～6中任何一项的聚合物的应用，该聚合物的K值介于10～200。
8.权利要求1～7中任何一项的聚合物的应用，该聚合物可溶于或可分散于水中。
9.一种药物形式，它包含至少1种权利要求1～8中任何一项的聚合物。
10.一种聚合物，它可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，
b)通式I的聚醚
其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇残基；
R8：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、；
R2～R7：
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；
R9：C1～C24-烷基；
R10：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
A：-C(＝O)-O-、-C(＝O)-B-C(＝O)-O-；
B：-(CH2)t-、亚芳基，其任选被取代；
n：1～8；
s：1～500；
t：1～12；
u：1～5000；
v：0～5000；
w：0～5000；
x：1～5000；
y：0～5000；
z：0～5000。
11.一种聚合物，它可通过下列组分a)在组分b)以及c)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，
b)通式Ia的聚醚
其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇残基；
R8：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
R2～R4
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-；
R9：C1～C24-烷基；
n：1～8；
u：1～5000；
v：0～5000；
w：0～5000，以及
c)至少1种单体，选自：
c1)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C24-烷基酯；
c2)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C24-羟烷基酯；
c3)C1～C24-烷基乙烯基醚；
c4)N-乙烯基内酰胺；
c5)单烯键不饱和C3～C8-羧酸。
12.权利要求11的聚合物，它可通过下列组分a)在组分b)以及c)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C12-羧酸的乙烯基酯，
b)通式Ia的聚醚，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C12-烷基、多元醇残基；
R8：氢、C1～C12-烷基；
R2～R4
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-；
n：1～5；
u：2～2000；
v：0～2000；
w：0～2000，以及
c)至少1种单体，选自：
c1)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C12-烷基酯；
c2)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C12-羟烷基酯；
c3)C1～C12-烷基乙烯基醚；
c4)N-乙烯基内酰胺；
c5)单烯键不饱和C3～C8-羧酸。
13.权利要求11或12的聚合物，它可通过下列组分a)在组分b)以及c)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C6-羧酸的乙烯基酯，
b)通式Ia的聚醚，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1和R8：氢、C1～C6-烷基；
R2～R4
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-；
n：1；
u：2～500；
v：0～500；
w：0～500，以及
c)至少1种单体，选自：
c1)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C6-烷基酯；
c4)N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基己内酰胺；
c5)(甲基)丙烯酸。
14.权利要求10～13中任何一项的聚合物，该聚合物以聚乙烯基酯基团为基准的水解度介于20～100％。
15.权利要求10～14中任何一项的聚合物，该聚合物的K值介于10～200。
16.一种聚合物，它可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，
b)通式Ib的聚甘油，
Figure A9981279800071
其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇残基；
R8和R10：氢、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；
R9：C1～C24-烷基；
n：1～8；
u：1～2000。
17.权利要求16的聚合物，它可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C12-羧酸的乙烯基酯，
b)通式Ib的聚甘油，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1：氢、C1～C12-烷基、多元醇残基；
R8和R10：氢、C1～C12-烷基；
n：1～5；
u：1～500。
18.权利要求16或17的聚合物，它可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取：
a)至少1种脂族C1～C6-羧酸的乙烯基酯，
b)通式Ib的聚甘油，其中诸变量彼此独立地具有如下含义：
R1、R8和R10∷氢、C1～C6-烷基；
n：1；
u：1～100。
19.权利要求16～18中任何一项的聚合物，其中除了乙烯基酯以外，聚合中还使用至少1种其他单体c)，选自：
c1)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C24-烷基酯；
c2)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C24-羟烷基酯；
c3)C1～C24-烷基乙烯基醚；
c4)N-乙烯基内酰胺；
c5)单烯键不饱和C3～C8-羧酸。
20.权利要求16～19中任何一项的聚合物，其中除了乙烯基酯以外，聚合中还使用至少1种其他单体c)，选自：
c1)单烯键不饱和C3～C8-羧酸的C1～C6-烷基酯；
c4)N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基己内酰胺；
c5)(甲基)丙烯酸。
21.权利要求16～20中任何一项的聚合物，该聚合物以聚乙烯基酯基团为基准的水解度介于20～100％。
22.权利要求16～21中任何一项的聚合物，该聚合物的K值介于10～200。
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