PL199225B1 - Zawiesina do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych, proces wytwarzania zawiesiny i jej zastosowanie oraz mieszanina farmaceutyczna - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy zawiesiny nadaj acej si e do stosowania jako czynnik powlekaj acy i spoiwo do preparatów farmaceutycznych posiadaj acych zawartosc cia l sta lych 10-70% wagowo, zawieraj acej a) od 90 do 99% wagowo kopolimeru metakrylanowego z lo zonego z co najmniej 90% wagowo mo- nomerów (met)akrylanowych zawieraj acych oboj etne rodniki i posiadaj acych temperatur e zeszklenia Tg od -20°C do +20°C oznaczon a sposobem DSC (ró znicowej kalorymetrii skaningowej) oraz b) emulgator charakteryzuj acej si e tym, ze zawiera 1-10% wagowo niejonowego emulgatora posiadaj a- cego równowag e hydrofilowo-lipofilow a 15,2-17,3. Zawiesina okre slona powy zej znajduje zastosowa- nie w charakterze czynnika powlekaj acego lub spoiwa leków. W szczególno sci z zawiesiny tej otrzy- muje si e emulsj e wi azac a lub powlekaj ac a farmaceutyczn a substancj e czynn a mieszaniny farmaceu- tycznej. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy zawiesiny do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwa do preparatów farmaceutycznych, procesu wytwarzania zawiesiny i jej zastosowania oraz mieszaniny farmaceutycznej.

Zastosowanie tak zwanych obojętnych kopolimerów metakrylanowych, to znaczy kopolimerów metakrylanowych złożonych głównie z monomerów akrylanowych z rodnikami obojętnymi, takich jak metakrylan metylu lub metakrylan etylu, w charakterze czynników powłokowych i spoiw do form farmaceutycznych o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej jest od dawna znane.

Zastosowanie mieszanin z zawiesinami anionowymi opisano na przykład w EP-A 152 038, EP-A 208 213 lub EP-A 617 972.

Obojętne kopolimery metakrylanowe są obecnie korzystnie stosowane jako zawiesiny. Zawiesiny tego rodzaju wytwarza się przez polimeryzację w emulsji i dlatego zawierają one w wyniku ich wytworzenia emulgator, który powoduje również stabilność wynikowej zawiesiny per se. W gotowej postaci farmaceutycznej emulgator ten wpływa ponadto na właściwości uwalniania substancji czynnej.

W wyniku zamierzonego stosowania w farmaceutykach i ze względu na fakt, że dzięki tej kompozycji monomerowej kopolimery mają niewiele ładunków (jeśli w ogóle mają), wybór odpowiednich emulgatorów jest bardzo ograniczony.

Gopferich i Lee w „The influence of endogenous surfactant on the structure and drug-release properties of Eudragit NE30D matrices, Journal of Controlled Release 18 (1992), s. 133-144, opisują jak emulgator typu nonylofenolu zawarty w zawiesinie powoduje problemy z uwalnianiem substancji czynnej z powleczonych form farmaceutycznych. Autorzy opisują anizotropową strukturę w błonkach kopolimerowych otrzymanych z takiej zawiesiny. Zarówno w przypadku błonek zawierających substancję czynną, jak i błonek pozbawionych substancji czynnej rozdzielanie faz i krystalizacja emulgatora jest funkcją czasu składowania i zawartości substancji czynnej. Powoduje to nierówne uwalnianie substancji czynnej klenbuterolu. Jeżeli emulgator usunie się z kopolimeru suszonego przez wymrażanie, przez płukanie wodą, wówczas w oczyszczonym kopolimerze obserwuje się jednakowe, chociaż spowolnione, uwalnianie substancji czynnej.

DE-A 195 03 099 opisuje proces wytwarzania wodnych zawiesin polimeru addycyjnego sposobem polimeryzacji rodnikowej w emulsji wodnej w obecności niejonowego emulgatora. Odpowiednimi niejonowymi emulgatorami są te, których temperatura mętnienia jest niższa niż temperatura polimeryzacji. Istnieje długa lista odpowiednich związków, obejmująca emulgatory nonylofenolowe.

Wynalazek ujawniony w patencie JP 01113322 opisuje otrzymywanie emulsji akrylowej przystosowanej do powlekania leku, pozwalającej na jego powolne uwalnianie bez względu na PH otoczenia. Wodna emulsja kopolimeru powstaje w wyniku polimeryzacji kopolimerów (met)akrylanu, przy czym komonomerem jest metakrylan hydroxyalkilu (SDS).

Opis patentowy DE19918435 przedstawia sposób otrzymywania środka powlekającego i wiążącego preparatu farmakologicznego zawierającego m.in. kopolimer akrylanu z trzeciorzędową amonową grupą funkcyjną, przy czym użyty kopolimer jest w formie proszku o średniej wielkości cząstek 1-40 μm, zaś równowaga hydrofilowo-lipofilowa (HBL) emulsyfikatora wynosi co najmniej 14.

Zadaniem wynalazku jest ulepszenie znanych zawiesin zawierających kopolimery metakrylanowe z małymi ilościami (jeśli w ogóle) monomerów zawierających jonowe rodniki w taki sposób, aby przy zachowaniu stabilności zawiesiny i jej rozkładu wielkości cząstek możliwe było stosowanie jej do wytwarzania formulacji leków, w których nie występuje rozdzielanie faz z tworzeniem struktur krystalicznych w wyniku działania emulgatora. Równocześnie nie powinno być szkodliwej zmiany charakterystyk uwalniania substancji czynnej i szkodliwego wpływu na inne właściwości, na przykład mechaniczne.

Problem ten rozwiązano za pomocą zawiesiny do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych posiadających zawartość ciał stałych 10-70% wagowo, zawierającej

a) od 90 do 99% wagowo kopolimeru metakrylanowego złożonego z co najmniej 90% wagowo monomerów (met)akrylanowych zawierających obojętne rodniki i posiadających temperaturę zeszklenia Tg od -20°C do +20°C oznaczoną sposobem DSC (różnicowej kalorymetrii skaningowej) oraz

b) emulgator charakteryzującej się tym, że zawiera 1-10% wagowo niejonowego emulgatora posiadającego równowagę hydrofilowo-lipofilową 15,2 -17,3.

Kopolimer metakrylanowy złożony jest korzystnie z 20-50% wagowo metakrylanu metylu, 80-50% wagowo akrylanu etylu i w razie potrzeby 0-10% wagowo kwasu metakrylowego.

PL 199 225 B1

Niejonowy emulgator jest wybrany korzystnie z grupy substancji zawierającej etoksylowane estry lub etery kwasów tłuszczowych, etoksylowane etery sorbitanowe, etoksylowane alkilofenole, estry glicerolu lub estry cukru, albo pochodne wosku.

Korzystniej niejonowy emulgator wybrany jest z grupy złożonej z monolaurynianu polioksyetylenoglicerolu, monostearynianu polioksyetylenoglicerolu, stearynianu polioksyetyleno-20-cetylowego, stearynianu polioksyetyleno-25-cetylowego, monostearynianu polioksyetyleno(25)oksypropylenowego, monopalmitynianu polioksyetyleno-20-sorbitanowego, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenolu, eteru polioksyetyleno-20-cetylowego, monocetylowego eteru glikolu polietylenowego(1000), etoksylowanego oleju rycynowego, pochodnych lanoliny-sorbitolu polioksyetylenowego, stearynianu glycolu polioksyetyleno(25)propylenowego, estrów, polioksyetylenosorbitolowych, korzystnie stearynianu polioksyetyleno-25-cetylowego, monopalmitynianu polioksyetyleno-20-sorbitanowego, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenolu oraz eteru polioksyetyleno-20-cetylowego.

Korzystnie proces wytwarzania zawiesiny przebiega w znany sposób przez polimeryzację w emulsji.

Zawiesina określona powyżej znajduje zastosowanie w charakterze czynnika powlekającego lub spoiwa do wytwarzania leków, przy czym powlekane lub spajane leki zawierają jedną z następujących substancji czynnych: morfinę i jej pochodne, tramadol, kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacynę, lonazolak, ibuprofen, ketoprofen, propyfenazon, naproksen, paracetamol, flurbiprofen, dimetinden, chinidynę, metoprolol, propanolol, oksprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramid, werapamil, diltiazem, galopamil, nifedypinę, nicardypinę, nisoldypinę, nimodypinę, amlodypinę, teofilinę, salbutamol, terbutalinę, ambroksol, aminofilinę, cholinteofilinat, pirydostygminę, piretanid, furosemid, pentoksyfilinę, naftydrofuryl, buflomedyl, nikotynian ksantynolowy, bencyklan, alopurynol, norefedrynę, izosorbidowy monoazotan chlorofenaminy, diazotan izosorbidowy, triazotan glicerolu, molsidominę, bezafibrat, fenofibrat, gemfibrozyl, cerywastatynę, prawa-statynę, fluwastatynę, Iowastatynę, atorwastatynę, simwastatynę, ksantynol, metoklopramid, amitryptylinę, dibenzepinę, wenlafaksynę, tiorydazynę, oksazepam, lit, nitrofurantoinę, suchy ekstrakt roślinny, kwas askorbinowy oraz potas i jego sole stosowane w farmacji.

Z opisanej powyższej zawiesiny otrzymuje się korzystnie emulsję wiążącą lub powlekającą farmaceutyczną substancję czynną mieszaniny farmaceutycznej.

Wynalazek zostanie poniżej wyjaśniony na podstawie opisu realizacji wynalazku.

KOPOLIMER METAKRYLANOWY

Zawiesina według wynalazku zawiera 90-99% wagowo kopolimeru metakrylanowego w stosunku do zawartości ciał stałych.

Kopolimer metakrylanowy złożony jest z co najmniej 90, zwłaszcza 95, korzystnie 97, w szczególności 99, szczególnie korzystnie 100% wagowo monomerów (met)akrylanowych zawierających obojętne rodniki, zwłaszcza rodniki alkilowe C1-C4.

Przykładami odpowiednich monomerów są metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu i akrylan butylu. Korzystny jest metakrylan metylu, akrylan etylu i akrylan metylu.

W niewielkich iloś ciach, nie wię cej niż 10, korzystnie nie więcej niż 5, szczególnie korzystnie nie więcej niż 3 lub nie więcej niż 1% wagowo, mogą występować monomery metakrylanowe zawierające rodniki anionowe, np. kwas metakrylowy.

Kopolimer metakrylanowy ma temperaturę zeszklenia Tg od -25°C do +20°C, korzystnie od -10°C do 0°C, oznaczoną sposobem DSC (różnicowej kalorymetrii skaningowej) (ISO 11357).

Typowy kopolimer metakrylanowy może być złożony np. z 25-35% wagowo metakrylanu metylu i 75 - 65% wagowo akrylanu etylu.

Według wynalazku polimery, które są obojętne per se, mogą zawierać małe ilości kwasu metakrylowego, który chociaż nie powoduje w rzeczywistości żadnych zmian nierozpuszczalności polimeru w wodzie, jednakże może wpływać na pęcznienie i umożliwia zależne od wartości współczynnika pH kontrolowanie przenikalności.

EMULGATORY

Zawiesina według wynalazku zawiera 1-10, korzystnie 2-8, szczególnie korzystnie w stosunku do zawartości ciał stałych 4-6% wagowo niejonowego emulgatora posiadającego równowagę hydrofilowo-lipofilową 15,7-16,2.

Emulgatory kontrolują przebieg procesu polimeryzacji w emulsji przez umożliwianie reakcji tworzenia łańcuchów emulgowanych monomerów w fazie wodnej. Dlatego stanowią one środek pomocniczy,

PL 199 225 B1 który jest niezbędny dla wytwarzania i określa właściwości zawiesiny. Nie można ich normalnie usunąć bez istotnych zmian odpowiednich właściwości zawiesiny.

Wprowadzone przez Griffina w 1950 r. pojęcie równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) jest miarą hydrofilowości-lipofilowości niejonowych środków powierzchniowo czynnych. Można ją określić doświadczalnie metodą miareczkowania fenolu według Marszalla, patrz „Perfumerie, Kosmetik”, w. 60, 1979, s. 444-448; dalsze pozycje literatury są podane w Rompp, Chemie-Lexikon, 8. wydanie, 1983, s. 1750. Patrz również na przykład w opisie patentowym USA 4.795.643 (Seth).

Równowagę hydrofilowo-lipofilową można dokładnie określić tylko wobec emulgatorów niejonowych. W przypadku emulgatorów anionowych wartość tę można określić arytmetycznie, ale jest ona w rzeczywistości zawsze większa lub znacznie większa niż 20.

Wartości równowagi hydrofilowo-lipofilowej w emulgatorach mają wyraźny wpływ na krystalizację emulgatora. W idealnym wypadku wartości te wynoszą 15,7-16,2. Powyżej zastrzeganego zakresu emulgatory krystalizują po suszeniu. Emulgatory posiadające równowagę hydrofilowo-lipofilową poniżej zastrzeganego zakresu nie są zdolne do wystarczającego stabilizowania zawiesiny, jak to wynika ze znacznej koagulacji. Wartości równowagi hydrofilowo-lipofilowej brane były albo z literatury (Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe), albo były obliczane według W.C. Griffina (suplement do Parfumerie und Kosmetik 64, 311-314, 316 (1983); H^hig Verlag, Heidelberg/Pharm. Ind. 60 nr. 1 (1998); Dielectricity thermoanalysis).

Emulgator powinien nie budzić wątpliwości pod względem toksykologicznym, a zatem korzystne są emulgatory niejonowe.

Odpowiednimi klasami emulgatorów są etoksylowane estry lub etery kwasów tłuszczowych, etoksylowane etery sorbitanowe, etoksylowane alkilofenole, estry glicerolu lub estry cukrowe, albo pochodne wosku.

Odpowiednimi emulgatorami są przykładowo: monolaurynian polioksyetylenoglicerolu, monostearynian polioksyetylenoglicerolu, stearynian polioksyetyleno-20-cetylowy, stearynian polioksyetyleno-25-cetylowy, monostearynian polioksyetyleno(25)-oksypropylenowy, monopalmitynian polioksyetyleno-20-sorbitanowy, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenol, eter polioksyetyleno-20-cetylowy, eter monocetylowy glikolu polietylenowego(1000), etoksylowany olej rycynowy, sorbitolowo-lanolinowe pochodne polioksyetylenu, stearynian glikolu polioksy-etyleno(25)propylenowego oraz estry polioksyetylenosorbitolowe.

Korzystne są stearynian polioksyetyleno-25-cetylowy, monopalmitynian polioksyetyleno-20-sorbitanowy, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenol oraz eter polioksyetyleno-20-cetylowy.

WYTWARZANIE ZAWIESINY

Tę nową zawiesinę otrzymuje się w sposób znany per se przez polimeryzację w emulsji wodnej techniką wsadową lub z doprowadzaniem ciągłym lub półciągłym (patrz np. DE 195 03 099 A1).

Wolnorodnikowa polimeryzacja monomerów w obecności emulgatora przeprowadzana jest za pomocą wytwarzających rodniki, rozpuszczalnych w wodzie inicjatorów polimeryzacji, przy czym wytwarzanie rodników może przebiegać termicznie lub za pomocą procesów redoks. W razie potrzeby dodaje się regulatory masy cząsteczkowej, by regulować masy molowe. Polimery emulsyjne zwykle wytwarza się w stężeniach 10-70% wagowo. Korzystna jest zawartość ciał stałych 30-50% wagowo. Wytwarzanie wsadowe zwykle przeprowadza się w reaktorach mieszalnikowych.

W celu wytwarzania, w wypadku zwykłego wytwarzania wsadowego, wszystkie monomery ładuje się do zbiornika reakcyjnego zgodnie z żądanym składem kopolimeru wraz z emulgatorem, inicjatorami, regulatorami i innymi środkami pomocniczymi i wraz z wodą i rozpuszcza się lub dysperguje w niej. Przez aktywowanie inicjatora (zwiększenie temperatury, dodanie czynnika redoks) inicjuje się i prowadzi reakcję tworzenia łańcucha polimerowego. Podczas tej reakcji wytwarzane są znane cząstki lateksowe złożone z łańcuchów polimerowych.

Do zawiesiny można dodać emulsję przeciwdziałającą spienianiu i stabilizatorów.

ZASTOSOWANIA

Te nowe czynniki powlekające mogą być przetwarzane odpowiednio podobnie jak inne znane wodne czynniki powlekające na bazie akrylanów. Najpospolitszymi powłokami są powłoki o cząstkach o wielkości 0,1-3 mm wytwarzane w procesie powlekania w złożu fluidalnym. Zwykłe dodatki, takie jak pigmenty, wypełniacze, czynniki zagęszczające, czynniki przeciwko spienianiu, środki konserwujące itd., można stosować w normalnych ilościach. Powłoki mogą być wytwarzane na zwykłych tabletkach, kapsułkach, tabletkach powleczonych cienką warstwą, granulkach lub kryształkach. Możliwe jest również

PL 199 225 B1 wytwarzanie tabletek lub granulek szkieletowych. Korzystne temperatury przetwarzania są w zakresie 20-40°C. Odpowiednie grubości cienkiej warstwy są w zakresie 10-80 μm.

Za pomocą folii powłokowej mechanizm uwalniania substancji czynnej przez dyfuzję można wykorzystywać nie tylko w przewodzie pokarmowym, ale również w innych jamach ciała, tkankach, obiegu krwi i siedliskach zwierząt i roślin, aby powodować tam opóźnione uwalnianie substancji czynnych. Przykładami są folie, które wprowadza się do układu krwionośnego za pomocą cewników i wszczepów leków weterynaryjnych.

Podobnie jak w wypadku innych wodnych czynników powlekających można wytwarzać powłoki z wielowarstwowych systemów powlekających. Przykładowo rdzeń zawierający np. podstawowe lub wrażliwe na wodę substancje czynne może zostać zaopatrzony w izolującą powłokę z innego materiału powłokowego, takiego jak ester celulozowy, ester celulozowy, kationowe polimetakrylany (takie jak EUDRAGIT® E100 - RL 100, RS 100, Rohm GmbH) przed nałożeniem czynnika powlekającego według wynalazku. Podobnie można nakładać później dalsze powłoki, np. maskujące zapachy lub ukrywające pastę, albo nadające zachęcającą barwę lub połysk.

Właściwości uwalniania powłok farmaceutycznych in vitro bada się zgodnie z USP normalnie ze sztucznym płynem żołądkowym (0,1N HCI) i sztucznym płynem jelitowym (pH 6,8).

Dalsze zastosowania opisano w następujących pozycjach literatury:

Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang: Coated Dosage Forms, CRC Press LLC, Boca Raton, Floryda, Medpharm Scientific Publishers, Suttgart 1998

l. Ghebre-Sellassie, Multiparticulate Oral Drug Delivery, Marcel Dekker, Inc. Nowy Jork, Bazylea, Hong Kong, 1994.

Natryskowe nakładanie mieszanin z innymi zawiesinami:

K. Lehmann, D. Dreher: Mixtures of Aqueous Polymethakrylan Dispersions for Drug Coating, Drugs made in Germany 31 101-102 (1988).

Tabletki szkieletowe otrzymywane przez granulowanie na mokro:

K. Lehmann, H. -U. Petereit, Verwendung wassriger Poly(meth)acrylat-Dispersionen far die Herstellung von Matrixtabletten, Acta Pharm. Technol. 34(4) 189-195 (1988)

J. McGinity, Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, 2. wydanie, Marcel Dekker, Inc. Nowy Jork, Bazylea, Hong Kong, 1996

Rozpadające się tabletki z opóźnionym uwalnianiem:

K. Lehmann, H.-U. Petereit, D. Dreher, Schnellzerfallende Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe, Pharm. Ind. 55, (10) 940-947 (1993) K. Lehmann, H.-U. Petereit, D. Dreher, Fast Disintegrating Controlled Release Tablets from Coated Particles, Drugs Made in Germany 37(2), 53-60 (1994) R. Bodmeier, Tabletting of Coated Pellets Eur. J. Phar and Biopharm. 431-8 (1997)

Systemy terapii (przez)skórnej:

- Heilmann, K.: Therapeutische Systeme, Ferdinand Euler Verlag, Stuttgart, s. 52-57.

- Brandau, R. i Lippold, B.H. (1982): Dermal and Transdermal Absorption. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, s. 171-200.

H.-U. Petereit, 3rd European Congress of Biopharmaceutics and Pharmacokinetics-Proceed. w. l, 84-93 (1987)

Zastosowanie ciał stałych

Ciała stałe otrzymane z zawiesin według wynalazku przez suszenie, koagulację lub wytłaczanie wyciskowe mogą być wykorzystywane następująco:

Wytłaczanie: ewentualnie po zmieszaniu z substancjami pomocniczymi i/lub substancjami czynnymi w granulaty, folie itp.

Formowanie wtryskowe: według metody odlewania wtryskowego w wydrążone bryły i monolityczne elementy nośne.

Rozpuszczanie: polimer jest rozpuszczalny w zwykłych rozpuszczalnikach, takich jak krótkołańcuchowe alkohole lub ketony. Roztwory takie można wykorzystywać zwykłymi sposobami powlekania.

ZALETY WYNALAZKU

Zawiesiny według wynalazku stosuje się jako czynniki powlekające i spoiwa w produkcji leków. Trzeba zatem uzyskać zasadniczo właściwości fizyczne niezbędne do tego celu (patrz przykład 4 i 5). Szczególnie korzystne w tym kontekście jest niezawodne nakładanie powłok przy temperaturach poniżej 10°C, co umożliwia przetwarzanie bez dodawania środka uplastyczniającego. Powtarzalna koalescencja cząstek lateksowych umożliwia wytwarzanie leków o opóźnionym działaniu.

PL 199 225 B1

Jeżeli występuje opisana powyżej krystalizacja emulgatorów, powoduje to znaczne obniżenie jakości leków. Dla bezpieczeństwa leku trzeba zatem unikać krystalizacji emulgatorów po suszeniu. Uzyskuje się to oczywiście przez strukturalne wzajemne oddziaływanie emulgatora i polimeru. Zawiesiny według wynalazku umożliwiają zatem opracowanie bardziej niezawodnych postaci produktów farmaceutycznych o opóźnionym uwalnianiu.

Wynalazek nadaje się zwłaszcza do wytwarzania farmaceutyków zawierających substancje czynne podane poniżej.

Kategorie terapeutyczne:

Analgetyki, leki przeciwreumatyczne, antyalergiki, leki przeciw arytmii, blokery receptorów beta, blokery kanału wapniowego, inhibitory systemu renina-angiotensyna, środki broncholityczne/antyastmatyczne, cholinergiki, diuretyki, promotory cyrkulacji, leki przeciwdnawe, przeciwgrypowe, przeciw chorobie wieńcowej, reduktory lipidów, leki żołądkowo-jelitowe, leki psychotropowe, inhibitory agregacji trombocytów, leki urologiczne, weneryczne, witaminy i minerały.

Substancje czynne:

Morfina i jej pochodne, tramadol, kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacyna, lonazolak, ibuprofen, ketoprofen, propyfenazon, naproksen, paracetamol, flurbiprofen, dimetinden, chinidyna, metoprolol, propanolol, oksprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramid, werapamil, diltiazem, galopamil, nifedypina, nicardypina, nisoldypina, nimodypina, amlodypina, teofilina, salbutamol, terbutalina, ambroksol, aminofilina, cholinteofilinat, pirydostygmina, piretanid, furosemid, pentoksyfilina, naftydrofuryl, buflomedyl, nikotynian ksantynolowy, bencyklan, alopurynol, norefedryna, izosorbidowy monoazotan chlorofenaminy, diazotan izosorbidowy, triazotan glicerolu, molsidomina, bezafibrat, fenofibrat, gemfibrozyl, cerywastatyna, prawa-statyna, fluwastatyna, Iowastatyna, atorwastatyna, simwastatyna, ksantynol, metoklopramid, amitryptylina, dibenzepina, wenlafaksyna, tiorydazyna, oksazepam, lit, nitrofurantoina, suchy ekstrakt roślinny, kwas askorbinowy oraz potas i jego sole stosowane w farmacji.

P R Z Y K Ł A D Y

Metody badań:

Zawartość ciał stałych: 1 g zawiesiny suszono w piecu przy temperaturze 110°C przez 3 godziny według Pharm. Eur. 2.2.32 metoda d.

Wartość pH: oznaczono według Pharm. Eur. metoda 2.2.3.

Lepkość dynamiczna: oznaczono za pomocą lepkościomierza Brookfielda (adapter UL/30 min^-1/20°C)

Wielkość cząstek: oznaczono z rozcieńczonej zawiesiny za pomocą urządzenia Nanosizer (firma Coulter).

Zawartość koagulatu: 100 g zawiesiny przepuszczono przez dokładnie zważone sito o wielkości oczek 0,09 mm (numer sita 90, ISO) i przepłukano oczyszczoną wodą, aż przesącz był przezroczysty. Sito wraz z pozostałością suszono do stałego ciężaru przy 105°C i dokładnie zważono. Różnicę ciężaru określono jako % ilości badanej zawiesiny.

Krystalizacja emulgatora:

Około 0,3 g zawiesiny umieszczono na szkiełku i suszono przy <10°C przez co najmniej 12 godzin. Krystalizację emulgatora w wysuszonej warstewce badano następnie pod mikroskopem polimeryzacyjnym przy powiększeniu x 400. Krystalizacja objawia się barwnym podwójnym załamaniem światła. Obszary bezpostaciowe pozostają ciemne.

1-5. Zmiana składu polimeru

W celu wytwarzania zawiesiny do zbiornika reakcyjnego załadowano 55,0 kg wody i 328 g eteru polioksyetyleno-20-cetylowego. Po rozpuszczeniu dodano monomerów według tabeli 1, 6,6 kg akrylanu etylu, 7,1 kg metakrylanu metylu i 0,3 kg kwasu metakrylowego i mieszaninę emulgowano przy 30°C.

W celu rozpoczęcia reakcji dodano rozpuszczalnych w wodzie inicjatorów (0,22 g siarczanu żelaza(ll) rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody, 22,0 g peroksodisiarczanu amonu oraz 30,8 g disiarczynu sodu, za każdym razem rozpuszczonych w roztworze w 320 g wody). Po osiągnięciu szczytowej temperatury wsad ochłodzono. Przy około 50°C dodano 754 g emulgatora według tabeli w celu późniejszego stabilizowania. Po osiągnięciu 40°C dodano 6,7 g peroksodisiarczanu amonu w roztworze w 160 g wody do późniejszej reakcji i zawiesinę odfiltrowano, a następnie pozbawiono zapachu.

PL 199 225 B1

przykład	akrylan etylu [części]	metakrylan metylu [części]	kwas metykrylowy [części]	ciała stałe [%]	PH	lepkość dynamiczna [mPa^s]	wielkość cząstek rNS [nm]	krystalizacja emulgatora
1	70	30	0	30,6	2,7	<50	60,3	brak
2	69	30	1	30,9	8,3	<50	76,0	brak
3	68	29	3	30,6	2,8	<50	57,5	brak
4	66	29	5	30,7	2,7	<50	61,8	brak
5	63	27	10	30,3	2,6	<50	89,0	brak

6-15. Zmiana emulgatora

W celu wytwarzania zawiesiny wprowadzono do zbiornika reakcyjnego 55,0 kg wody oraz 328 g emulgatora według tabeli i rozpuszczono. Po rozpuszczeniu dodano 16,6 kg akrylanu etylu, 7,1 kg metakrylan metylu i 0,3 kg kwasu metakrylowego i mieszaninę emulgowano przy 30°C. W celu rozpoczęcia reakcji dodano rozpuszczalne w wodzie inicjatory (0,22 g siarczanu żelaza(ll) w roztworze w 160 g wody, 22,0 g peroksodisiarczanu amonu i 30,8 g disiarczynu sodu, za każ dym razem rozpuszczonych w roztworze w 320 g wody). Po osiągnięciu szczytowej temperatury kąpiel ochłodzono. Przy około 50°C dodano 754 g emulgatora według tabeli w celu późniejszego stabilizowania. Po osiągnięciu 40°C dodano 6,7 g peroksodisiarczanu amonu w roztworze w 160 g wody do późniejszej reakcji i zawiesinę przefiltrowano i pozbawiono zapachu.

przykład	emulgatory	HLB	ciała stałe (%)	pH	lepkość dynamiczna (mPa-s)	wielkość cząstek rNS (nm)	zawartość koagulatu (%)	krystalizacja emulgatora
6	polioksyetyleno-100-izononylofenol	19,1	50,4	2,5	6800	81	<0,5	tak
7	eter polioksyetyleno-100-stearylowy	18,8	50,6	2,4	760	88	no	tak
8	polioksyetyleno-50-nonylofenol	18,3	50,2	2,7	1225	76	0,04	tak
9	polioksyetyleno-35-nonylofenol	17,5	51,7	no	no	72	0,1	tak
10	stearynian polioksyetyleno-25-cetylowy	16,2	48,7	2,6	200	77	0,2	nie
11	monopalmitynian polioksyetyleno-20-sorbitanowy	16,0	45,5	2,7	no	112	no	nie
12	polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenol	15,8	50,6	2,5	2800	90	0,06	nie
13	eter polioksyetyleno-20-cetylowy	15,7	50,5	2,5	350	82	0,06	nie
14	monostearynian polioksyetyleno-20-sorbitanowy	15,6	no	no	no	no	>10	no*
15	monooleinian polioksyetyleno-20-sorbitanowy	15,3	47,7	2,6	480	91	8,21	no*

no*) nie można określić ze względu na koagulację

16-18. Zmiana sposobu wytwarzania

16. Wytwarzanie zawiesiny przez polimeryzację emulsyjną w jednoetapowym procesie wsadowym W celu wytworzenia zawiesiny do zbiornika reakcyjnego wprowadzono 55,0 kg wody i rozpuszczono w niej 328 g eteru polioksyetyleno-20-cetylowego według tabeli. Po rozpuszczeniu dodano 16,6 kg akrylanu etylu, 7,1 kg metakrylanu metylu i 0,3 kg kwasu metakrylowego i mieszaninę emulgowano przy 30°C.

W celu rozpoczęcia reakcji dodano rozpuszczalnych w wodzie emulgatorów (0,22 g siarczanu żelaza(ll) rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody, 22,0 g peroksodisiarczanu amonu i 30,8 g

PL 199 225 B1 disiarczynu sodu, za każdym razem rozpuszczonych w roztworze w 320 g wody). Po osiągnięciu szczytowej temperatury kąpiel ochłodzono. Przy około 50°C dodano 754 g emulgatora według tabeli w celu późniejszego stabilizowania. Po osiągnięciu 40°C dodano 6,7 g peroksodisiarczanu amonu rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody dla późniejszej reakcji i zawiesinę przefiltrowano i pozbawiono zapachu.

17. Wytwarzanie zawiesiny przez polimeryzację emulsyjną w dwuetapowym procesie wsadowym

W celu uzyskania pierwszego wsadu zawiesiny zbiornik reakcyjny załadowano 23,0 kg wody i rozpuszczono w niej 512 g emulgatora według tabeli. Po rozpuszczeniu dodano 8,30 kg akrylanu etylu, 3,55 kg metakrylan metylu i 0,14 kg kwasu metakrylowego i mieszaninę emulgowano przy 30°C.

W celu rozpoczęcia reakcji dodano rozpuszczalne w wodzie emulgatory (0,22 g siarczanu żelaza(ll), 11,0 g peroksodisiarczanu amonu i 15,4 g disiarczynu sodu, za każdym razem w roztworze w 160 g wody). Po osiągnięciu szczytowej temperatury, kąpiel ochłodzono do 50°C.

W celu otrzymania drugiego wsadu dodano do pierwszego wsadu 570 g emulgatora i mieszaninę mieszano przez 30 min. Następnie, analogicznie do pierwszego wsadu dodano taką samą ilość monomerów, wsad mieszano przez 10 min i dodano inicjatorów (11,0 g peroksodisiarczanu amonu i 15,4 g disiarczynu sodu, rozpuszczonego za każdym razem rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody). Po zakończeniu reakcji kąpiel ochłodzono do 40°C i dodano inicjatora (6,7 g peroksodisiarczanu amonu rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody) dla późniejszej reakcji. Aby usunąć zapachy, zawiesinę ustawiono na wartość pH koło 8 stosując rozcieńczony roztwór wodorotlenku sodu i oddestylowano 10-15% wody z zawiesiny. Następnie zawiesinę rozcieńczono do zawartości ciał stałych około 30%. Następnie zawiesinę przefiltrowano.

18. Wytwarzanie zawiesiny przez polimeryzację emulsyjną w procesie zasilanym

W reaktorze szklanym 2370 g wody i 5,0 g emulgatora według tabeli ogrzewano mieszając do 80°C. W tym czasie za pomocą mieszalnika silnie ścinającego wytworzono emulsję wstępną z 1800 g wody, 64,9 g emulgatora, 3,0 g peroksodisiarczanu amonu, 1245,6 g akrylanu etylu, 532,8 g metakrylanu metylu i 21,6 g kwasu metakrylowego. Ilość inicjatora (1,2 g peroksodisiarczanu amonu w roztworze w 30 g wody) przewidzianą do zainicjowania reakcji dodano do początkowego wsadu i dozowano emulsję wstępną do tego początkowego wsadu przez cztery godziny przy 80°C. Po zakończeniu doprowadzania wynikową zawiesinę mieszano przy 80°C jeszcze przez dwie godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i ustawiono wartość pH około 8 stosując rozcieńczony roztwór wodorotlenku sodu i 10-15% wody z zawiesiny oddestylowano. Następnie zawiesinę rozcieńczono do zawartości ciał stałych około 30%. Następnie zawiesinę przefiltrowano.

Otrzymane zawiesiny badano pod kątem właściwości podanych w tabeli. Tabela ta podaje wartości analityczne zawiesin według wymienionych wyżej warunków przetwarzania.

Zawiesina	Zawartość ciał stałych (%)	PH	Lepkość dynamiczna [mPa^s]	Wielkość cząstek rNs [nm]	Krystalizacja emulgatora
16	30,9	8,3	<10	76	no
17	29,6	8,3	<10	78	no
18	30,2	8,3	<10	90	no

19. Zastosowanie zawiesiny w charakterze czynnika powlekającego: a) Powłoki na kryształach chlorku potasu.

W urządzeniu powlekającym ze złożem fluidalnym (GPCG 1, firma GLATT) 800 g kryształów KCI (0,3-0,8 mm) powlekano rozpylaną zawiesiną złożoną z 373,3 g zawiesiny według wynalazku z przykładu 12, 112 g talku, 0,95 g emulsji przeciwpieniącej i 412 g oczyszczonej wody. Temperatura dopływającego powietrza wynosiła 30°C, a ciśnienie rozpylania przy dyszy (średnica 1,2 mm) wynosiło 200 kPa (2,0 barów). Czas rozpylania wynosił około 90 min. Po suszeniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin otrzymano równomiernie powleczone kryształy.

Uwalnianie kryształków chlorku potasu mierzono przez 6 godzin w mieszalniku łopatkowym przy 100 obr/min w 900 ml wody. Zawartość chlorku potasu oznaczono potencjometrycznie.

PL 199 225 B1

Profil uwalniania kryształków chlorku potasu powleczonych zawiesiną według wynalazku wykazuje równomierne opóźnione uwalnianie przez 6 godzin. Zostało to zilustrowane na fig. 1, przedstawiającej krzywą uwalniania kryształków KCI powlekanych zawiesiną według wynalazku.

20. Zastosowanie zawiesiny w charakterze spoiwa:

Wytwarzano tabletki szkieletowe o całkowitej masie 600 mg i o zawartości diprofiliny 150 mg. Aby otrzymać 1,2 kg tabletek szkieletowych, 300 g diprofiliny zmieszano z 400 g dwuwodzianu wodorofosforanu wapnia (0,1-0,2 mm) w STEPHAN UM 12, a następnie mieszaninę tę zwilżoną zawiesiną według wynalazku z przykładu 12. Po suszeniu przy 40°C przez 6 godzin kompozycję tabletkową przesiano przez sito 1 mm, zmieszano z 12 g stearynianu magnezu i sprasowano na mimośrodowej prasie tabletkującej KORSCH z siłą 10 kN. Uzyskane tabletki mają lekki połysk, dobrą wytrzymałość mechaniczną i wykazują równomierne uwalnianie przez 6-7 godzin.

Profil uwalniania tabletek szkieletowych zawierających diprofilinę podobnie wykazuje równomierne opóźnione uwalnianie. Zostało to zilustrowane na fig. 2, przedstawiającej krzywą uwalniania tabletek szkieletowych zawierających diprofilinę. Uwalnianie substancji czynnej oznaczano przez 6 godzin w mieszalniku łopatkowym przy 50 obr/min w 900 ml wody za pomocą spektrometru PerkinElmer Lambda 20 UV-VIS przy 274 nm.

Claims (8)

1. Zawiesina do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych posiadających zawartość ciał stałych 10-70% wagowo, zawierająca

a) od 90 do 99% wagowo kopolimeru metakrylanowego złożonego z co najmniej 90% wagowo monomerów (met)akrylanowych zawierających obojętne rodniki i posiadających temperaturę zeszklenia Tg od -20°C do +20°C oznaczoną sposobem DSC (różnicowej kalorymetrii skaningowej) oraz

b) emulgator znamienna tym, że zawiera 1-10% wagowo niejonowego emulgatora posiadającego równowagę hydrofilowo-lipofilową 15,2-17,3.

2. Zawiesina według zastrz. 1, znamienna tym, że kopolimer metakrylanowy złożony jest z 20-50% wagowo metakrylanu metylu, 80-50% wagowo akrylanu etylu i w razie potrzeby 0-10% wagowo kwasu metakrylowego.

3. Zawiesina według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że niejonowy emulgator jest wybrany z grupy substancji zawierającej etoksylowane estry lub etery kwasów tłuszczowych, etoksylowane etery sorbitanowe, etoksylowane alkilofenole, estry glicerolu lub estry cukru, albo pochodne wosku.

4. Zawiesina według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że niejonowy emulgator wybrany jest z grupy złożonej z monolaurynianu polioksyetylenoglicerolu, monostearynianu polioksyetylenoglicerolu, stearynianu polioksyetyleno-20-cetylowego, stearynianu polioksyetyleno-25-cetylowego, monostearynianu polioksyetyleno(25)oksypropylenowego, monopalmitynianu polioksyetyleno-20-sorbitanowego, polioksyetyleno-16-tert-oktylofenolu, eteru polioksyetyleno-20-cetylowego, monocetylowego eteru glikolu polietylenowego(1000), etoksylowanego oleju rycynowego, pochodnych lanoliny-sorbitolu polioksyetylenowego, stearynianu glycolu polioksyetyleno(25)propylenowego, estrów, polioksyetylenosorbitolowych, korzystnie stearynianu polioksyetyleno-25-cetylowego, monopalmitynianu polioksyetyleno-20-sorbitanowego, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenolu oraz eteru polioksyetyleno-20-cetylowego.

5. Proces wytwarzania zawiesiny według zastrz. 1-4, w znany sposób przez polimeryzację w emulsji.

6. Zastosowanie zawiesiny określonej w zastrz. 1-4 w charakterze czynnika powlekającego lub spoiwa w procesie wytwarzania leków.

7. Zastosowanie zawiesiny według zastrz. 6, znamienne tym, że powlekane lub wiązane mieszaniny farmaceutyczne wytwarzanych leków zawierają jedną z następujących substancji czynnych: morfinę i jej pochodne, tramadol, kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacynę, lonazolak, ibuprofen, ketoprofen, propyfenazon, naproksen, paracetamol, flurbiprofen, dimetinden, chinidynę, metoprolol, propanolol, oksprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramid, werapamil, diltiazem, galopamil, nifedypinę, nicardypinę, nisoldypinę, nimodypinę, amlodypinę, teofilinę, salbutamol, terbutalinę, ambroksol, aminofilinę, cholinteofilinat, pirydostygminę, piretanid, furosemid, pentoksyfilinę, naftydrofuryl, buflomedyl, nikotynian ksantynolowy, bencyklan, alopurynol, norefedrynę, izosorbidowy monoazotan chlorofenaminy, diazotan izosorbidowy, triazotan glicerolu, molsidominę, bezafibrat, fenofibrat,

PL 199 225 B1 gemfibrozyl, cerywastatynę, prawa-statynę, fluwastatynę, Iowastatynę, atorwastatynę, simwastatynę, ksantynol, metoklopramid, amitryptylinę, dibenzepinę, wenlafaksynę, tiorydazynę, oksazepam, lit, nitrofurantoinę, suchy ekstrakt roślinny, kwas askorbinowy oraz potas i jego sole stosowane w farmacji.

8. Mieszanina farmaceutyczna zawierająca farmaceutyczne substancje czynne, znamienna tym, że substancja czynna jest wiązana lub powlekana emulsją otrzymaną z zawiesiny określonej zastrz. 1-5 przez suszenie.

Rysunki

PL 199 225 B1

FIG. 2 Krzywa uwalniania tabletek szkieletowych zawierających diprofilinę