PL199225B1 - Zawiesina do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych, proces wytwarzania zawiesiny i jej zastosowanie oraz mieszanina farmaceutyczna - Google Patents
Zawiesina do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych, proces wytwarzania zawiesiny i jej zastosowanie oraz mieszanina farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL199225B1 PL199225B1 PL350610A PL35061001A PL199225B1 PL 199225 B1 PL199225 B1 PL 199225B1 PL 350610 A PL350610 A PL 350610A PL 35061001 A PL35061001 A PL 35061001A PL 199225 B1 PL199225 B1 PL 199225B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polyoxyethylene
- weight
- suspension
- emulsifier
- cetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F2/00—Processes of polymerisation
- C08F2/12—Polymerisation in non-solvents
- C08F2/16—Aqueous medium
- C08F2/22—Emulsion polymerisation
- C08F2/24—Emulsion polymerisation with the aid of emulsifying agents
- C08F2/30—Emulsion polymerisation with the aid of emulsifying agents non-ionic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/10—Esters
- C08F220/12—Esters of monohydric alcohols or phenols
- C08F220/16—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms
- C08F220/18—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms with acrylic or methacrylic acids
- C08F220/1802—C2-(meth)acrylate, e.g. ethyl (meth)acrylate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/10—Esters
- C08F220/12—Esters of monohydric alcohols or phenols
- C08F220/16—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms
- C08F220/18—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms with acrylic or methacrylic acids
- C08F220/1803—C3-(meth)acrylate, e.g. (iso)propyl (meth)acrylate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy zawiesiny nadaj acej si e do stosowania jako czynnik powlekaj acy i spoiwo do preparatów farmaceutycznych posiadaj acych zawartosc cia l sta lych 10-70% wagowo, zawieraj acej a) od 90 do 99% wagowo kopolimeru metakrylanowego z lo zonego z co najmniej 90% wagowo mo- nomerów (met)akrylanowych zawieraj acych oboj etne rodniki i posiadaj acych temperatur e zeszklenia Tg od -20°C do +20°C oznaczon a sposobem DSC (ró znicowej kalorymetrii skaningowej) oraz b) emulgator charakteryzuj acej si e tym, ze zawiera 1-10% wagowo niejonowego emulgatora posiadaj a- cego równowag e hydrofilowo-lipofilow a 15,2-17,3. Zawiesina okre slona powy zej znajduje zastosowa- nie w charakterze czynnika powlekaj acego lub spoiwa leków. W szczególno sci z zawiesiny tej otrzy- muje si e emulsj e wi azac a lub powlekaj ac a farmaceutyczn a substancj e czynn a mieszaniny farmaceu- tycznej. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zawiesiny do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwa do preparatów farmaceutycznych, procesu wytwarzania zawiesiny i jej zastosowania oraz mieszaniny farmaceutycznej.
Zastosowanie tak zwanych obojętnych kopolimerów metakrylanowych, to znaczy kopolimerów metakrylanowych złożonych głównie z monomerów akrylanowych z rodnikami obojętnymi, takich jak metakrylan metylu lub metakrylan etylu, w charakterze czynników powłokowych i spoiw do form farmaceutycznych o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej jest od dawna znane.
Zastosowanie mieszanin z zawiesinami anionowymi opisano na przykład w EP-A 152 038, EP-A 208 213 lub EP-A 617 972.
Obojętne kopolimery metakrylanowe są obecnie korzystnie stosowane jako zawiesiny. Zawiesiny tego rodzaju wytwarza się przez polimeryzację w emulsji i dlatego zawierają one w wyniku ich wytworzenia emulgator, który powoduje również stabilność wynikowej zawiesiny per se. W gotowej postaci farmaceutycznej emulgator ten wpływa ponadto na właściwości uwalniania substancji czynnej.
W wyniku zamierzonego stosowania w farmaceutykach i ze względu na fakt, że dzięki tej kompozycji monomerowej kopolimery mają niewiele ładunków (jeśli w ogóle mają), wybór odpowiednich emulgatorów jest bardzo ograniczony.
Gopferich i Lee w „The influence of endogenous surfactant on the structure and drug-release properties of Eudragit NE30D matrices, Journal of Controlled Release 18 (1992), s. 133-144, opisują jak emulgator typu nonylofenolu zawarty w zawiesinie powoduje problemy z uwalnianiem substancji czynnej z powleczonych form farmaceutycznych. Autorzy opisują anizotropową strukturę w błonkach kopolimerowych otrzymanych z takiej zawiesiny. Zarówno w przypadku błonek zawierających substancję czynną, jak i błonek pozbawionych substancji czynnej rozdzielanie faz i krystalizacja emulgatora jest funkcją czasu składowania i zawartości substancji czynnej. Powoduje to nierówne uwalnianie substancji czynnej klenbuterolu. Jeżeli emulgator usunie się z kopolimeru suszonego przez wymrażanie, przez płukanie wodą, wówczas w oczyszczonym kopolimerze obserwuje się jednakowe, chociaż spowolnione, uwalnianie substancji czynnej.
DE-A 195 03 099 opisuje proces wytwarzania wodnych zawiesin polimeru addycyjnego sposobem polimeryzacji rodnikowej w emulsji wodnej w obecności niejonowego emulgatora. Odpowiednimi niejonowymi emulgatorami są te, których temperatura mętnienia jest niższa niż temperatura polimeryzacji. Istnieje długa lista odpowiednich związków, obejmująca emulgatory nonylofenolowe.
Wynalazek ujawniony w patencie JP 01113322 opisuje otrzymywanie emulsji akrylowej przystosowanej do powlekania leku, pozwalającej na jego powolne uwalnianie bez względu na PH otoczenia. Wodna emulsja kopolimeru powstaje w wyniku polimeryzacji kopolimerów (met)akrylanu, przy czym komonomerem jest metakrylan hydroxyalkilu (SDS).
Opis patentowy DE19918435 przedstawia sposób otrzymywania środka powlekającego i wiążącego preparatu farmakologicznego zawierającego m.in. kopolimer akrylanu z trzeciorzędową amonową grupą funkcyjną, przy czym użyty kopolimer jest w formie proszku o średniej wielkości cząstek 1-40 μm, zaś równowaga hydrofilowo-lipofilowa (HBL) emulsyfikatora wynosi co najmniej 14.
Zadaniem wynalazku jest ulepszenie znanych zawiesin zawierających kopolimery metakrylanowe z małymi ilościami (jeśli w ogóle) monomerów zawierających jonowe rodniki w taki sposób, aby przy zachowaniu stabilności zawiesiny i jej rozkładu wielkości cząstek możliwe było stosowanie jej do wytwarzania formulacji leków, w których nie występuje rozdzielanie faz z tworzeniem struktur krystalicznych w wyniku działania emulgatora. Równocześnie nie powinno być szkodliwej zmiany charakterystyk uwalniania substancji czynnej i szkodliwego wpływu na inne właściwości, na przykład mechaniczne.
Problem ten rozwiązano za pomocą zawiesiny do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych posiadających zawartość ciał stałych 10-70% wagowo, zawierającej
a) od 90 do 99% wagowo kopolimeru metakrylanowego złożonego z co najmniej 90% wagowo monomerów (met)akrylanowych zawierających obojętne rodniki i posiadających temperaturę zeszklenia Tg od -20°C do +20°C oznaczoną sposobem DSC (różnicowej kalorymetrii skaningowej) oraz
b) emulgator charakteryzującej się tym, że zawiera 1-10% wagowo niejonowego emulgatora posiadającego równowagę hydrofilowo-lipofilową 15,2 -17,3.
Kopolimer metakrylanowy złożony jest korzystnie z 20-50% wagowo metakrylanu metylu, 80-50% wagowo akrylanu etylu i w razie potrzeby 0-10% wagowo kwasu metakrylowego.
PL 199 225 B1
Niejonowy emulgator jest wybrany korzystnie z grupy substancji zawierającej etoksylowane estry lub etery kwasów tłuszczowych, etoksylowane etery sorbitanowe, etoksylowane alkilofenole, estry glicerolu lub estry cukru, albo pochodne wosku.
Korzystniej niejonowy emulgator wybrany jest z grupy złożonej z monolaurynianu polioksyetylenoglicerolu, monostearynianu polioksyetylenoglicerolu, stearynianu polioksyetyleno-20-cetylowego, stearynianu polioksyetyleno-25-cetylowego, monostearynianu polioksyetyleno(25)oksypropylenowego, monopalmitynianu polioksyetyleno-20-sorbitanowego, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenolu, eteru polioksyetyleno-20-cetylowego, monocetylowego eteru glikolu polietylenowego(1000), etoksylowanego oleju rycynowego, pochodnych lanoliny-sorbitolu polioksyetylenowego, stearynianu glycolu polioksyetyleno(25)propylenowego, estrów, polioksyetylenosorbitolowych, korzystnie stearynianu polioksyetyleno-25-cetylowego, monopalmitynianu polioksyetyleno-20-sorbitanowego, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenolu oraz eteru polioksyetyleno-20-cetylowego.
Korzystnie proces wytwarzania zawiesiny przebiega w znany sposób przez polimeryzację w emulsji.
Zawiesina określona powyżej znajduje zastosowanie w charakterze czynnika powlekającego lub spoiwa do wytwarzania leków, przy czym powlekane lub spajane leki zawierają jedną z następujących substancji czynnych: morfinę i jej pochodne, tramadol, kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacynę, lonazolak, ibuprofen, ketoprofen, propyfenazon, naproksen, paracetamol, flurbiprofen, dimetinden, chinidynę, metoprolol, propanolol, oksprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramid, werapamil, diltiazem, galopamil, nifedypinę, nicardypinę, nisoldypinę, nimodypinę, amlodypinę, teofilinę, salbutamol, terbutalinę, ambroksol, aminofilinę, cholinteofilinat, pirydostygminę, piretanid, furosemid, pentoksyfilinę, naftydrofuryl, buflomedyl, nikotynian ksantynolowy, bencyklan, alopurynol, norefedrynę, izosorbidowy monoazotan chlorofenaminy, diazotan izosorbidowy, triazotan glicerolu, molsidominę, bezafibrat, fenofibrat, gemfibrozyl, cerywastatynę, prawa-statynę, fluwastatynę, Iowastatynę, atorwastatynę, simwastatynę, ksantynol, metoklopramid, amitryptylinę, dibenzepinę, wenlafaksynę, tiorydazynę, oksazepam, lit, nitrofurantoinę, suchy ekstrakt roślinny, kwas askorbinowy oraz potas i jego sole stosowane w farmacji.
Z opisanej powyższej zawiesiny otrzymuje się korzystnie emulsję wiążącą lub powlekającą farmaceutyczną substancję czynną mieszaniny farmaceutycznej.
Wynalazek zostanie poniżej wyjaśniony na podstawie opisu realizacji wynalazku.
KOPOLIMER METAKRYLANOWY
Zawiesina według wynalazku zawiera 90-99% wagowo kopolimeru metakrylanowego w stosunku do zawartości ciał stałych.
Kopolimer metakrylanowy złożony jest z co najmniej 90, zwłaszcza 95, korzystnie 97, w szczególności 99, szczególnie korzystnie 100% wagowo monomerów (met)akrylanowych zawierających obojętne rodniki, zwłaszcza rodniki alkilowe C1-C4.
Przykładami odpowiednich monomerów są metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu i akrylan butylu. Korzystny jest metakrylan metylu, akrylan etylu i akrylan metylu.
W niewielkich iloś ciach, nie wię cej niż 10, korzystnie nie więcej niż 5, szczególnie korzystnie nie więcej niż 3 lub nie więcej niż 1% wagowo, mogą występować monomery metakrylanowe zawierające rodniki anionowe, np. kwas metakrylowy.
Kopolimer metakrylanowy ma temperaturę zeszklenia Tg od -25°C do +20°C, korzystnie od -10°C do 0°C, oznaczoną sposobem DSC (różnicowej kalorymetrii skaningowej) (ISO 11357).
Typowy kopolimer metakrylanowy może być złożony np. z 25-35% wagowo metakrylanu metylu i 75 - 65% wagowo akrylanu etylu.
Według wynalazku polimery, które są obojętne per se, mogą zawierać małe ilości kwasu metakrylowego, który chociaż nie powoduje w rzeczywistości żadnych zmian nierozpuszczalności polimeru w wodzie, jednakże może wpływać na pęcznienie i umożliwia zależne od wartości współczynnika pH kontrolowanie przenikalności.
EMULGATORY
Zawiesina według wynalazku zawiera 1-10, korzystnie 2-8, szczególnie korzystnie w stosunku do zawartości ciał stałych 4-6% wagowo niejonowego emulgatora posiadającego równowagę hydrofilowo-lipofilową 15,7-16,2.
Emulgatory kontrolują przebieg procesu polimeryzacji w emulsji przez umożliwianie reakcji tworzenia łańcuchów emulgowanych monomerów w fazie wodnej. Dlatego stanowią one środek pomocniczy,
PL 199 225 B1 który jest niezbędny dla wytwarzania i określa właściwości zawiesiny. Nie można ich normalnie usunąć bez istotnych zmian odpowiednich właściwości zawiesiny.
Wprowadzone przez Griffina w 1950 r. pojęcie równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) jest miarą hydrofilowości-lipofilowości niejonowych środków powierzchniowo czynnych. Można ją określić doświadczalnie metodą miareczkowania fenolu według Marszalla, patrz „Perfumerie, Kosmetik”, w. 60, 1979, s. 444-448; dalsze pozycje literatury są podane w Rompp, Chemie-Lexikon, 8. wydanie, 1983, s. 1750. Patrz również na przykład w opisie patentowym USA 4.795.643 (Seth).
Równowagę hydrofilowo-lipofilową można dokładnie określić tylko wobec emulgatorów niejonowych. W przypadku emulgatorów anionowych wartość tę można określić arytmetycznie, ale jest ona w rzeczywistości zawsze większa lub znacznie większa niż 20.
Wartości równowagi hydrofilowo-lipofilowej w emulgatorach mają wyraźny wpływ na krystalizację emulgatora. W idealnym wypadku wartości te wynoszą 15,7-16,2. Powyżej zastrzeganego zakresu emulgatory krystalizują po suszeniu. Emulgatory posiadające równowagę hydrofilowo-lipofilową poniżej zastrzeganego zakresu nie są zdolne do wystarczającego stabilizowania zawiesiny, jak to wynika ze znacznej koagulacji. Wartości równowagi hydrofilowo-lipofilowej brane były albo z literatury (Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe), albo były obliczane według W.C. Griffina (suplement do Parfumerie und Kosmetik 64, 311-314, 316 (1983); H^hig Verlag, Heidelberg/Pharm. Ind. 60 nr. 1 (1998); Dielectricity thermoanalysis).
Emulgator powinien nie budzić wątpliwości pod względem toksykologicznym, a zatem korzystne są emulgatory niejonowe.
Odpowiednimi klasami emulgatorów są etoksylowane estry lub etery kwasów tłuszczowych, etoksylowane etery sorbitanowe, etoksylowane alkilofenole, estry glicerolu lub estry cukrowe, albo pochodne wosku.
Odpowiednimi emulgatorami są przykładowo: monolaurynian polioksyetylenoglicerolu, monostearynian polioksyetylenoglicerolu, stearynian polioksyetyleno-20-cetylowy, stearynian polioksyetyleno-25-cetylowy, monostearynian polioksyetyleno(25)-oksypropylenowy, monopalmitynian polioksyetyleno-20-sorbitanowy, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenol, eter polioksyetyleno-20-cetylowy, eter monocetylowy glikolu polietylenowego(1000), etoksylowany olej rycynowy, sorbitolowo-lanolinowe pochodne polioksyetylenu, stearynian glikolu polioksy-etyleno(25)propylenowego oraz estry polioksyetylenosorbitolowe.
Korzystne są stearynian polioksyetyleno-25-cetylowy, monopalmitynian polioksyetyleno-20-sorbitanowy, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenol oraz eter polioksyetyleno-20-cetylowy.
WYTWARZANIE ZAWIESINY
Tę nową zawiesinę otrzymuje się w sposób znany per se przez polimeryzację w emulsji wodnej techniką wsadową lub z doprowadzaniem ciągłym lub półciągłym (patrz np. DE 195 03 099 A1).
Wolnorodnikowa polimeryzacja monomerów w obecności emulgatora przeprowadzana jest za pomocą wytwarzających rodniki, rozpuszczalnych w wodzie inicjatorów polimeryzacji, przy czym wytwarzanie rodników może przebiegać termicznie lub za pomocą procesów redoks. W razie potrzeby dodaje się regulatory masy cząsteczkowej, by regulować masy molowe. Polimery emulsyjne zwykle wytwarza się w stężeniach 10-70% wagowo. Korzystna jest zawartość ciał stałych 30-50% wagowo. Wytwarzanie wsadowe zwykle przeprowadza się w reaktorach mieszalnikowych.
W celu wytwarzania, w wypadku zwykłego wytwarzania wsadowego, wszystkie monomery ładuje się do zbiornika reakcyjnego zgodnie z żądanym składem kopolimeru wraz z emulgatorem, inicjatorami, regulatorami i innymi środkami pomocniczymi i wraz z wodą i rozpuszcza się lub dysperguje w niej. Przez aktywowanie inicjatora (zwiększenie temperatury, dodanie czynnika redoks) inicjuje się i prowadzi reakcję tworzenia łańcucha polimerowego. Podczas tej reakcji wytwarzane są znane cząstki lateksowe złożone z łańcuchów polimerowych.
Do zawiesiny można dodać emulsję przeciwdziałającą spienianiu i stabilizatorów.
ZASTOSOWANIA
Te nowe czynniki powlekające mogą być przetwarzane odpowiednio podobnie jak inne znane wodne czynniki powlekające na bazie akrylanów. Najpospolitszymi powłokami są powłoki o cząstkach o wielkości 0,1-3 mm wytwarzane w procesie powlekania w złożu fluidalnym. Zwykłe dodatki, takie jak pigmenty, wypełniacze, czynniki zagęszczające, czynniki przeciwko spienianiu, środki konserwujące itd., można stosować w normalnych ilościach. Powłoki mogą być wytwarzane na zwykłych tabletkach, kapsułkach, tabletkach powleczonych cienką warstwą, granulkach lub kryształkach. Możliwe jest również
PL 199 225 B1 wytwarzanie tabletek lub granulek szkieletowych. Korzystne temperatury przetwarzania są w zakresie 20-40°C. Odpowiednie grubości cienkiej warstwy są w zakresie 10-80 μm.
Za pomocą folii powłokowej mechanizm uwalniania substancji czynnej przez dyfuzję można wykorzystywać nie tylko w przewodzie pokarmowym, ale również w innych jamach ciała, tkankach, obiegu krwi i siedliskach zwierząt i roślin, aby powodować tam opóźnione uwalnianie substancji czynnych. Przykładami są folie, które wprowadza się do układu krwionośnego za pomocą cewników i wszczepów leków weterynaryjnych.
Podobnie jak w wypadku innych wodnych czynników powlekających można wytwarzać powłoki z wielowarstwowych systemów powlekających. Przykładowo rdzeń zawierający np. podstawowe lub wrażliwe na wodę substancje czynne może zostać zaopatrzony w izolującą powłokę z innego materiału powłokowego, takiego jak ester celulozowy, ester celulozowy, kationowe polimetakrylany (takie jak EUDRAGIT® E100 - RL 100, RS 100, Rohm GmbH) przed nałożeniem czynnika powlekającego według wynalazku. Podobnie można nakładać później dalsze powłoki, np. maskujące zapachy lub ukrywające pastę, albo nadające zachęcającą barwę lub połysk.
Właściwości uwalniania powłok farmaceutycznych in vitro bada się zgodnie z USP normalnie ze sztucznym płynem żołądkowym (0,1N HCI) i sztucznym płynem jelitowym (pH 6,8).
Dalsze zastosowania opisano w następujących pozycjach literatury:
Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang: Coated Dosage Forms, CRC Press LLC, Boca Raton, Floryda, Medpharm Scientific Publishers, Suttgart 1998
l. Ghebre-Sellassie, Multiparticulate Oral Drug Delivery, Marcel Dekker, Inc. Nowy Jork, Bazylea, Hong Kong, 1994.
Natryskowe nakładanie mieszanin z innymi zawiesinami:
K. Lehmann, D. Dreher: Mixtures of Aqueous Polymethakrylan Dispersions for Drug Coating, Drugs made in Germany 31 101-102 (1988).
Tabletki szkieletowe otrzymywane przez granulowanie na mokro:
K. Lehmann, H. -U. Petereit, Verwendung wassriger Poly(meth)acrylat-Dispersionen far die Herstellung von Matrixtabletten, Acta Pharm. Technol. 34(4) 189-195 (1988)
J. McGinity, Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, 2. wydanie, Marcel Dekker, Inc. Nowy Jork, Bazylea, Hong Kong, 1996
Rozpadające się tabletki z opóźnionym uwalnianiem:
K. Lehmann, H.-U. Petereit, D. Dreher, Schnellzerfallende Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe, Pharm. Ind. 55, (10) 940-947 (1993) K. Lehmann, H.-U. Petereit, D. Dreher, Fast Disintegrating Controlled Release Tablets from Coated Particles, Drugs Made in Germany 37(2), 53-60 (1994) R. Bodmeier, Tabletting of Coated Pellets Eur. J. Phar and Biopharm. 431-8 (1997)
Systemy terapii (przez)skórnej:
- Heilmann, K.: Therapeutische Systeme, Ferdinand Euler Verlag, Stuttgart, s. 52-57.
- Brandau, R. i Lippold, B.H. (1982): Dermal and Transdermal Absorption. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, s. 171-200.
H.-U. Petereit, 3rd European Congress of Biopharmaceutics and Pharmacokinetics-Proceed. w. l, 84-93 (1987)
Zastosowanie ciał stałych
Ciała stałe otrzymane z zawiesin według wynalazku przez suszenie, koagulację lub wytłaczanie wyciskowe mogą być wykorzystywane następująco:
Wytłaczanie: ewentualnie po zmieszaniu z substancjami pomocniczymi i/lub substancjami czynnymi w granulaty, folie itp.
Formowanie wtryskowe: według metody odlewania wtryskowego w wydrążone bryły i monolityczne elementy nośne.
Rozpuszczanie: polimer jest rozpuszczalny w zwykłych rozpuszczalnikach, takich jak krótkołańcuchowe alkohole lub ketony. Roztwory takie można wykorzystywać zwykłymi sposobami powlekania.
ZALETY WYNALAZKU
Zawiesiny według wynalazku stosuje się jako czynniki powlekające i spoiwa w produkcji leków. Trzeba zatem uzyskać zasadniczo właściwości fizyczne niezbędne do tego celu (patrz przykład 4 i 5). Szczególnie korzystne w tym kontekście jest niezawodne nakładanie powłok przy temperaturach poniżej 10°C, co umożliwia przetwarzanie bez dodawania środka uplastyczniającego. Powtarzalna koalescencja cząstek lateksowych umożliwia wytwarzanie leków o opóźnionym działaniu.
PL 199 225 B1
Jeżeli występuje opisana powyżej krystalizacja emulgatorów, powoduje to znaczne obniżenie jakości leków. Dla bezpieczeństwa leku trzeba zatem unikać krystalizacji emulgatorów po suszeniu. Uzyskuje się to oczywiście przez strukturalne wzajemne oddziaływanie emulgatora i polimeru. Zawiesiny według wynalazku umożliwiają zatem opracowanie bardziej niezawodnych postaci produktów farmaceutycznych o opóźnionym uwalnianiu.
Wynalazek nadaje się zwłaszcza do wytwarzania farmaceutyków zawierających substancje czynne podane poniżej.
Kategorie terapeutyczne:
Analgetyki, leki przeciwreumatyczne, antyalergiki, leki przeciw arytmii, blokery receptorów beta, blokery kanału wapniowego, inhibitory systemu renina-angiotensyna, środki broncholityczne/antyastmatyczne, cholinergiki, diuretyki, promotory cyrkulacji, leki przeciwdnawe, przeciwgrypowe, przeciw chorobie wieńcowej, reduktory lipidów, leki żołądkowo-jelitowe, leki psychotropowe, inhibitory agregacji trombocytów, leki urologiczne, weneryczne, witaminy i minerały.
Substancje czynne:
Morfina i jej pochodne, tramadol, kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacyna, lonazolak, ibuprofen, ketoprofen, propyfenazon, naproksen, paracetamol, flurbiprofen, dimetinden, chinidyna, metoprolol, propanolol, oksprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramid, werapamil, diltiazem, galopamil, nifedypina, nicardypina, nisoldypina, nimodypina, amlodypina, teofilina, salbutamol, terbutalina, ambroksol, aminofilina, cholinteofilinat, pirydostygmina, piretanid, furosemid, pentoksyfilina, naftydrofuryl, buflomedyl, nikotynian ksantynolowy, bencyklan, alopurynol, norefedryna, izosorbidowy monoazotan chlorofenaminy, diazotan izosorbidowy, triazotan glicerolu, molsidomina, bezafibrat, fenofibrat, gemfibrozyl, cerywastatyna, prawa-statyna, fluwastatyna, Iowastatyna, atorwastatyna, simwastatyna, ksantynol, metoklopramid, amitryptylina, dibenzepina, wenlafaksyna, tiorydazyna, oksazepam, lit, nitrofurantoina, suchy ekstrakt roślinny, kwas askorbinowy oraz potas i jego sole stosowane w farmacji.
P R Z Y K Ł A D Y
Metody badań:
Zawartość ciał stałych: 1 g zawiesiny suszono w piecu przy temperaturze 110°C przez 3 godziny według Pharm. Eur. 2.2.32 metoda d.
Wartość pH: oznaczono według Pharm. Eur. metoda 2.2.3.
Lepkość dynamiczna: oznaczono za pomocą lepkościomierza Brookfielda (adapter UL/30 min-1/20°C)
Wielkość cząstek: oznaczono z rozcieńczonej zawiesiny za pomocą urządzenia Nanosizer (firma Coulter).
Zawartość koagulatu: 100 g zawiesiny przepuszczono przez dokładnie zważone sito o wielkości oczek 0,09 mm (numer sita 90, ISO) i przepłukano oczyszczoną wodą, aż przesącz był przezroczysty. Sito wraz z pozostałością suszono do stałego ciężaru przy 105°C i dokładnie zważono. Różnicę ciężaru określono jako % ilości badanej zawiesiny.
Krystalizacja emulgatora:
Około 0,3 g zawiesiny umieszczono na szkiełku i suszono przy <10°C przez co najmniej 12 godzin. Krystalizację emulgatora w wysuszonej warstewce badano następnie pod mikroskopem polimeryzacyjnym przy powiększeniu x 400. Krystalizacja objawia się barwnym podwójnym załamaniem światła. Obszary bezpostaciowe pozostają ciemne.
1-5. Zmiana składu polimeru
W celu wytwarzania zawiesiny do zbiornika reakcyjnego załadowano 55,0 kg wody i 328 g eteru polioksyetyleno-20-cetylowego. Po rozpuszczeniu dodano monomerów według tabeli 1, 6,6 kg akrylanu etylu, 7,1 kg metakrylanu metylu i 0,3 kg kwasu metakrylowego i mieszaninę emulgowano przy 30°C.
W celu rozpoczęcia reakcji dodano rozpuszczalnych w wodzie inicjatorów (0,22 g siarczanu żelaza(ll) rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody, 22,0 g peroksodisiarczanu amonu oraz 30,8 g disiarczynu sodu, za każdym razem rozpuszczonych w roztworze w 320 g wody). Po osiągnięciu szczytowej temperatury wsad ochłodzono. Przy około 50°C dodano 754 g emulgatora według tabeli w celu późniejszego stabilizowania. Po osiągnięciu 40°C dodano 6,7 g peroksodisiarczanu amonu w roztworze w 160 g wody do późniejszej reakcji i zawiesinę odfiltrowano, a następnie pozbawiono zapachu.
PL 199 225 B1
przykład | akrylan etylu [części] | metakrylan metylu [części] | kwas metykrylowy [części] | ciała stałe [%] | PH | lepkość dynamiczna [mPa^s] | wielkość cząstek rNS [nm] | krystalizacja emulgatora |
1 | 70 | 30 | 0 | 30,6 | 2,7 | <50 | 60,3 | brak |
2 | 69 | 30 | 1 | 30,9 | 8,3 | <50 | 76,0 | brak |
3 | 68 | 29 | 3 | 30,6 | 2,8 | <50 | 57,5 | brak |
4 | 66 | 29 | 5 | 30,7 | 2,7 | <50 | 61,8 | brak |
5 | 63 | 27 | 10 | 30,3 | 2,6 | <50 | 89,0 | brak |
6-15. Zmiana emulgatora
W celu wytwarzania zawiesiny wprowadzono do zbiornika reakcyjnego 55,0 kg wody oraz 328 g emulgatora według tabeli i rozpuszczono. Po rozpuszczeniu dodano 16,6 kg akrylanu etylu, 7,1 kg metakrylan metylu i 0,3 kg kwasu metakrylowego i mieszaninę emulgowano przy 30°C. W celu rozpoczęcia reakcji dodano rozpuszczalne w wodzie inicjatory (0,22 g siarczanu żelaza(ll) w roztworze w 160 g wody, 22,0 g peroksodisiarczanu amonu i 30,8 g disiarczynu sodu, za każ dym razem rozpuszczonych w roztworze w 320 g wody). Po osiągnięciu szczytowej temperatury kąpiel ochłodzono. Przy około 50°C dodano 754 g emulgatora według tabeli w celu późniejszego stabilizowania. Po osiągnięciu 40°C dodano 6,7 g peroksodisiarczanu amonu w roztworze w 160 g wody do późniejszej reakcji i zawiesinę przefiltrowano i pozbawiono zapachu.
przykład | emulgatory | HLB | ciała stałe (%) | pH | lepkość dynamiczna (mPa-s) | wielkość cząstek rNS (nm) | zawartość koagulatu (%) | krystalizacja emulgatora |
6 | polioksyetyleno-100-izononylofenol | 19,1 | 50,4 | 2,5 | 6800 | 81 | <0,5 | tak |
7 | eter polioksyetyleno-100-stearylowy | 18,8 | 50,6 | 2,4 | 760 | 88 | no | tak |
8 | polioksyetyleno-50-nonylofenol | 18,3 | 50,2 | 2,7 | 1225 | 76 | 0,04 | tak |
9 | polioksyetyleno-35-nonylofenol | 17,5 | 51,7 | no | no | 72 | 0,1 | tak |
10 | stearynian polioksyetyleno-25-cetylowy | 16,2 | 48,7 | 2,6 | 200 | 77 | 0,2 | nie |
11 | monopalmitynian polioksyetyleno-20-sorbitanowy | 16,0 | 45,5 | 2,7 | no | 112 | no | nie |
12 | polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenol | 15,8 | 50,6 | 2,5 | 2800 | 90 | 0,06 | nie |
13 | eter polioksyetyleno-20-cetylowy | 15,7 | 50,5 | 2,5 | 350 | 82 | 0,06 | nie |
14 | monostearynian polioksyetyleno-20-sorbitanowy | 15,6 | no | no | no | no | >10 | no* |
15 | monooleinian polioksyetyleno-20-sorbitanowy | 15,3 | 47,7 | 2,6 | 480 | 91 | 8,21 | no* |
no*) nie można określić ze względu na koagulację
16-18. Zmiana sposobu wytwarzania
16. Wytwarzanie zawiesiny przez polimeryzację emulsyjną w jednoetapowym procesie wsadowym W celu wytworzenia zawiesiny do zbiornika reakcyjnego wprowadzono 55,0 kg wody i rozpuszczono w niej 328 g eteru polioksyetyleno-20-cetylowego według tabeli. Po rozpuszczeniu dodano 16,6 kg akrylanu etylu, 7,1 kg metakrylanu metylu i 0,3 kg kwasu metakrylowego i mieszaninę emulgowano przy 30°C.
W celu rozpoczęcia reakcji dodano rozpuszczalnych w wodzie emulgatorów (0,22 g siarczanu żelaza(ll) rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody, 22,0 g peroksodisiarczanu amonu i 30,8 g
PL 199 225 B1 disiarczynu sodu, za każdym razem rozpuszczonych w roztworze w 320 g wody). Po osiągnięciu szczytowej temperatury kąpiel ochłodzono. Przy około 50°C dodano 754 g emulgatora według tabeli w celu późniejszego stabilizowania. Po osiągnięciu 40°C dodano 6,7 g peroksodisiarczanu amonu rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody dla późniejszej reakcji i zawiesinę przefiltrowano i pozbawiono zapachu.
17. Wytwarzanie zawiesiny przez polimeryzację emulsyjną w dwuetapowym procesie wsadowym
W celu uzyskania pierwszego wsadu zawiesiny zbiornik reakcyjny załadowano 23,0 kg wody i rozpuszczono w niej 512 g emulgatora według tabeli. Po rozpuszczeniu dodano 8,30 kg akrylanu etylu, 3,55 kg metakrylan metylu i 0,14 kg kwasu metakrylowego i mieszaninę emulgowano przy 30°C.
W celu rozpoczęcia reakcji dodano rozpuszczalne w wodzie emulgatory (0,22 g siarczanu żelaza(ll), 11,0 g peroksodisiarczanu amonu i 15,4 g disiarczynu sodu, za każdym razem w roztworze w 160 g wody). Po osiągnięciu szczytowej temperatury, kąpiel ochłodzono do 50°C.
W celu otrzymania drugiego wsadu dodano do pierwszego wsadu 570 g emulgatora i mieszaninę mieszano przez 30 min. Następnie, analogicznie do pierwszego wsadu dodano taką samą ilość monomerów, wsad mieszano przez 10 min i dodano inicjatorów (11,0 g peroksodisiarczanu amonu i 15,4 g disiarczynu sodu, rozpuszczonego za każdym razem rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody). Po zakończeniu reakcji kąpiel ochłodzono do 40°C i dodano inicjatora (6,7 g peroksodisiarczanu amonu rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody) dla późniejszej reakcji. Aby usunąć zapachy, zawiesinę ustawiono na wartość pH koło 8 stosując rozcieńczony roztwór wodorotlenku sodu i oddestylowano 10-15% wody z zawiesiny. Następnie zawiesinę rozcieńczono do zawartości ciał stałych około 30%. Następnie zawiesinę przefiltrowano.
18. Wytwarzanie zawiesiny przez polimeryzację emulsyjną w procesie zasilanym
W reaktorze szklanym 2370 g wody i 5,0 g emulgatora według tabeli ogrzewano mieszając do 80°C. W tym czasie za pomocą mieszalnika silnie ścinającego wytworzono emulsję wstępną z 1800 g wody, 64,9 g emulgatora, 3,0 g peroksodisiarczanu amonu, 1245,6 g akrylanu etylu, 532,8 g metakrylanu metylu i 21,6 g kwasu metakrylowego. Ilość inicjatora (1,2 g peroksodisiarczanu amonu w roztworze w 30 g wody) przewidzianą do zainicjowania reakcji dodano do początkowego wsadu i dozowano emulsję wstępną do tego początkowego wsadu przez cztery godziny przy 80°C. Po zakończeniu doprowadzania wynikową zawiesinę mieszano przy 80°C jeszcze przez dwie godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i ustawiono wartość pH około 8 stosując rozcieńczony roztwór wodorotlenku sodu i 10-15% wody z zawiesiny oddestylowano. Następnie zawiesinę rozcieńczono do zawartości ciał stałych około 30%. Następnie zawiesinę przefiltrowano.
Otrzymane zawiesiny badano pod kątem właściwości podanych w tabeli. Tabela ta podaje wartości analityczne zawiesin według wymienionych wyżej warunków przetwarzania.
Zawiesina | Zawartość ciał stałych (%) | PH | Lepkość dynamiczna [mPa^s] | Wielkość cząstek rNs [nm] | Krystalizacja emulgatora |
16 | 30,9 | 8,3 | <10 | 76 | no |
17 | 29,6 | 8,3 | <10 | 78 | no |
18 | 30,2 | 8,3 | <10 | 90 | no |
19. Zastosowanie zawiesiny w charakterze czynnika powlekającego: a) Powłoki na kryształach chlorku potasu.
W urządzeniu powlekającym ze złożem fluidalnym (GPCG 1, firma GLATT) 800 g kryształów KCI (0,3-0,8 mm) powlekano rozpylaną zawiesiną złożoną z 373,3 g zawiesiny według wynalazku z przykładu 12, 112 g talku, 0,95 g emulsji przeciwpieniącej i 412 g oczyszczonej wody. Temperatura dopływającego powietrza wynosiła 30°C, a ciśnienie rozpylania przy dyszy (średnica 1,2 mm) wynosiło 200 kPa (2,0 barów). Czas rozpylania wynosił około 90 min. Po suszeniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin otrzymano równomiernie powleczone kryształy.
Uwalnianie kryształków chlorku potasu mierzono przez 6 godzin w mieszalniku łopatkowym przy 100 obr/min w 900 ml wody. Zawartość chlorku potasu oznaczono potencjometrycznie.
PL 199 225 B1
Profil uwalniania kryształków chlorku potasu powleczonych zawiesiną według wynalazku wykazuje równomierne opóźnione uwalnianie przez 6 godzin. Zostało to zilustrowane na fig. 1, przedstawiającej krzywą uwalniania kryształków KCI powlekanych zawiesiną według wynalazku.
20. Zastosowanie zawiesiny w charakterze spoiwa:
Wytwarzano tabletki szkieletowe o całkowitej masie 600 mg i o zawartości diprofiliny 150 mg. Aby otrzymać 1,2 kg tabletek szkieletowych, 300 g diprofiliny zmieszano z 400 g dwuwodzianu wodorofosforanu wapnia (0,1-0,2 mm) w STEPHAN UM 12, a następnie mieszaninę tę zwilżoną zawiesiną według wynalazku z przykładu 12. Po suszeniu przy 40°C przez 6 godzin kompozycję tabletkową przesiano przez sito 1 mm, zmieszano z 12 g stearynianu magnezu i sprasowano na mimośrodowej prasie tabletkującej KORSCH z siłą 10 kN. Uzyskane tabletki mają lekki połysk, dobrą wytrzymałość mechaniczną i wykazują równomierne uwalnianie przez 6-7 godzin.
Profil uwalniania tabletek szkieletowych zawierających diprofilinę podobnie wykazuje równomierne opóźnione uwalnianie. Zostało to zilustrowane na fig. 2, przedstawiającej krzywą uwalniania tabletek szkieletowych zawierających diprofilinę. Uwalnianie substancji czynnej oznaczano przez 6 godzin w mieszalniku łopatkowym przy 50 obr/min w 900 ml wody za pomocą spektrometru PerkinElmer Lambda 20 UV-VIS przy 274 nm.
Claims (8)
1. Zawiesina do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych posiadających zawartość ciał stałych 10-70% wagowo, zawierająca
a) od 90 do 99% wagowo kopolimeru metakrylanowego złożonego z co najmniej 90% wagowo monomerów (met)akrylanowych zawierających obojętne rodniki i posiadających temperaturę zeszklenia Tg od -20°C do +20°C oznaczoną sposobem DSC (różnicowej kalorymetrii skaningowej) oraz
b) emulgator znamienna tym, że zawiera 1-10% wagowo niejonowego emulgatora posiadającego równowagę hydrofilowo-lipofilową 15,2-17,3.
2. Zawiesina według zastrz. 1, znamienna tym, że kopolimer metakrylanowy złożony jest z 20-50% wagowo metakrylanu metylu, 80-50% wagowo akrylanu etylu i w razie potrzeby 0-10% wagowo kwasu metakrylowego.
3. Zawiesina według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że niejonowy emulgator jest wybrany z grupy substancji zawierającej etoksylowane estry lub etery kwasów tłuszczowych, etoksylowane etery sorbitanowe, etoksylowane alkilofenole, estry glicerolu lub estry cukru, albo pochodne wosku.
4. Zawiesina według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że niejonowy emulgator wybrany jest z grupy złożonej z monolaurynianu polioksyetylenoglicerolu, monostearynianu polioksyetylenoglicerolu, stearynianu polioksyetyleno-20-cetylowego, stearynianu polioksyetyleno-25-cetylowego, monostearynianu polioksyetyleno(25)oksypropylenowego, monopalmitynianu polioksyetyleno-20-sorbitanowego, polioksyetyleno-16-tert-oktylofenolu, eteru polioksyetyleno-20-cetylowego, monocetylowego eteru glikolu polietylenowego(1000), etoksylowanego oleju rycynowego, pochodnych lanoliny-sorbitolu polioksyetylenowego, stearynianu glycolu polioksyetyleno(25)propylenowego, estrów, polioksyetylenosorbitolowych, korzystnie stearynianu polioksyetyleno-25-cetylowego, monopalmitynianu polioksyetyleno-20-sorbitanowego, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenolu oraz eteru polioksyetyleno-20-cetylowego.
5. Proces wytwarzania zawiesiny według zastrz. 1-4, w znany sposób przez polimeryzację w emulsji.
6. Zastosowanie zawiesiny określonej w zastrz. 1-4 w charakterze czynnika powlekającego lub spoiwa w procesie wytwarzania leków.
7. Zastosowanie zawiesiny według zastrz. 6, znamienne tym, że powlekane lub wiązane mieszaniny farmaceutyczne wytwarzanych leków zawierają jedną z następujących substancji czynnych: morfinę i jej pochodne, tramadol, kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacynę, lonazolak, ibuprofen, ketoprofen, propyfenazon, naproksen, paracetamol, flurbiprofen, dimetinden, chinidynę, metoprolol, propanolol, oksprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramid, werapamil, diltiazem, galopamil, nifedypinę, nicardypinę, nisoldypinę, nimodypinę, amlodypinę, teofilinę, salbutamol, terbutalinę, ambroksol, aminofilinę, cholinteofilinat, pirydostygminę, piretanid, furosemid, pentoksyfilinę, naftydrofuryl, buflomedyl, nikotynian ksantynolowy, bencyklan, alopurynol, norefedrynę, izosorbidowy monoazotan chlorofenaminy, diazotan izosorbidowy, triazotan glicerolu, molsidominę, bezafibrat, fenofibrat,
PL 199 225 B1 gemfibrozyl, cerywastatynę, prawa-statynę, fluwastatynę, Iowastatynę, atorwastatynę, simwastatynę, ksantynol, metoklopramid, amitryptylinę, dibenzepinę, wenlafaksynę, tiorydazynę, oksazepam, lit, nitrofurantoinę, suchy ekstrakt roślinny, kwas askorbinowy oraz potas i jego sole stosowane w farmacji.
8. Mieszanina farmaceutyczna zawierająca farmaceutyczne substancje czynne, znamienna tym, że substancja czynna jest wiązana lub powlekana emulsją otrzymaną z zawiesiny określonej zastrz. 1-5 przez suszenie.
Rysunki
PL 199 225 B1
FIG. 2 Krzywa uwalniania tabletek szkieletowych zawierających diprofilinę
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10011447A DE10011447A1 (de) | 2000-03-10 | 2000-03-10 | Dispersion mit nichtionischem Emulgator |
PCT/EP2001/001108 WO2001068767A1 (de) | 2000-03-10 | 2001-02-02 | Dispersion mit nichtionischem emulgator |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL350610A1 PL350610A1 (en) | 2003-01-27 |
PL199225B1 true PL199225B1 (pl) | 2008-08-29 |
Family
ID=7634069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL350610A PL199225B1 (pl) | 2000-03-10 | 2001-02-02 | Zawiesina do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych, proces wytwarzania zawiesiny i jej zastosowanie oraz mieszanina farmaceutyczna |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6998140B2 (pl) |
EP (1) | EP1200521B1 (pl) |
JP (1) | JP4944334B2 (pl) |
AT (1) | ATE282067T1 (pl) |
AU (1) | AU3023201A (pl) |
CA (1) | CA2386932C (pl) |
DE (2) | DE10011447A1 (pl) |
DK (1) | DK1200521T3 (pl) |
ES (1) | ES2228799T3 (pl) |
PL (1) | PL199225B1 (pl) |
WO (1) | WO2001068767A1 (pl) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10220470A1 (de) * | 2002-04-30 | 2003-11-20 | Roehm Gmbh | ph-sensitives Polymer |
DE19961334A1 (de) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Roehm Gmbh | Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere |
DE10043868A1 (de) * | 2000-09-04 | 2002-04-04 | Roehm Gmbh | PMMA Formmassen mit verbesserter Schlagzähigkeit |
WO2002068557A1 (de) * | 2001-02-07 | 2002-09-06 | Röhm GmbH & Co. KG | Heissversiegelungsmasse für aluminiumfolien gegen polypropylen und polystyrol |
DE10127134A1 (de) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Roehm Gmbh | verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß |
DE10204890A1 (de) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Roehm Gmbh | Schlagzähe Formmasse und Formkörper |
DE10208335A1 (de) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Roehm Gmbh | Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10214002A1 (de) * | 2002-03-27 | 2003-10-09 | Roehm Gmbh | Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid |
DE10243062A1 (de) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Röhm GmbH & Co. KG | Heißwasserwechseltestbeständiges Sanitärmaterial aus PMMA-Formmasse oder schlagzäher PMMA-Formmasse |
DE10250543A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform |
DE10260089A1 (de) * | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von wässrigen Dispersionen |
DE10260065A1 (de) * | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Kern-Schale-Teilchen zur Schlagzähmodifizierung von Poly(meth)acrylat-Formmassen |
MXPA04010956A (es) * | 2003-01-30 | 2005-01-25 | Roehm Gmbh | Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma. |
DE10345045A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Oberflächenvergütung von Werkstoffen durch Aufbringen insbesondere transparenter Schichten auf Basis von Polymethacrylaten |
DE10349144A1 (de) * | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Roehm Gmbh | Polymermischung für mattierte Spritzgußteile |
MX2007008855A (es) * | 2003-10-18 | 2008-03-13 | Roehm Gmbh | Masas de pieza moldeada de poli (met) acrilato resistentes a impactos con alta estabilidad termica. |
DE10351535A1 (de) * | 2003-11-03 | 2005-06-09 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtfolie aus (Meth)acrylatcopolymer und Polycarbonat |
DE10354379A1 (de) | 2003-11-20 | 2005-06-23 | Röhm GmbH & Co. KG | Formmasse, enthaltend ein Mattierungsmittel |
US20050202079A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Novel orally administrable formulation of nitrofurantoin and a method for preparing said formulation |
US9498563B2 (en) * | 2004-04-23 | 2016-11-22 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical articles having therapeutic-agent-containing regions formed from coalesced polymer particles |
DE102004022540A1 (de) * | 2004-05-05 | 2005-12-08 | Röhm GmbH & Co. KG | Formmasse für Formkörper mit hoher Witterungsbeständigkeit |
DE102004045296A1 (de) * | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Röhm GmbH & Co. KG | Verwendung von Polyalkyl (meth) acrylat-Perlpolymerisaten und Formmasse zur Herstellung von extrudierten Formteilen mit mattierter Oberfläche |
DE102004058083A1 (de) | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Röhm GmbH & Co. KG | Gedeckt eingefärbte, infrarotreflektierende Kunststoffformmasse |
JP4537870B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2010-09-08 | ガンツ化成株式会社 | アルキル(メタ)アクリレート共重合体エマルジョンの製造法。 |
RU2409600C2 (ru) * | 2005-04-18 | 2011-01-20 | Эвоник Рем ГмбХ | Формовочная масса и формованное изделие из термопластичной пластмассы, содержащей наноскалярные неорганические частицы, способ получения формовочной массы и формованного изделия, а также их применение |
DE102005021335A1 (de) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Röhm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Perlpolymerisaten mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 1 µm bis 40 µm sowie Perlpolymerisat aufweisende Formmassen und Formkörper |
DE102005055793A1 (de) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Röhm Gmbh | Transparente TPU (thermoplastische Polyurethane)/ PMMA (Polymethyl(meth)acrylat) Abmischungen mit verbesserter Kältesschlagzähigkeit |
US20070190141A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Aaron Dely | Extended release opiate composition |
DE102006029613A1 (de) * | 2006-06-26 | 2007-12-27 | Röhm Gmbh | Transparenter Kunststoff-Verbund |
US20080035703A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Daewoong Suh | Oxidation resistant solder preform |
US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
DE102007005432A1 (de) * | 2007-01-30 | 2008-07-31 | Evonik Röhm Gmbh | Formmassen für mattierte Polyacrylat-Formkörper |
DE102007009242A1 (de) | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix |
DE102007009243A1 (de) | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit einer Wirkstoff-Matrix und einem Polymerüberzug, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Pellets |
DE102007026200A1 (de) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Evonik Röhm Gmbh | Zusammensetzung mit erhöhter Spannungsrissbeständigkeit |
DE102007026201A1 (de) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Evonik Röhm Gmbh | Eingefärbte Zusammensetzung mit erhöhter Spannungsrissbeständigkeit |
DE102007028601A1 (de) | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Evonik Röhm Gmbh | Reaktivgemisch zur Beschichtung von Formkörpern mittels Reaktionsspritzguss sowie beschichteter Formkörper |
DE102007029263A1 (de) * | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Evonik Röhm Gmbh | PMMA/PVDF-Folie mit besonders hoher Witterungsbeständigkeit und hoher UV-Schutzwirkung |
DE102007051482A1 (de) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Evonik Röhm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von beschichteten Formkörpern |
DE102008001231A1 (de) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Evonik Röhm Gmbh | Flammfeste PMMA-Formmasse |
DE102008001695A1 (de) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Evonik Röhm Gmbh | Poly(meth)acrylimide mit verbesserten optischen und Farbeigenschaften, insbesondere bei thermischer Belastung |
BR112013003581B8 (pt) | 2010-08-18 | 2022-07-05 | Evonik Roehm Gmbh | Composição farmacêutica ou nutracêutica gastro resistente, que compreende um ou mais sais do ácido algínico, e seu processo de produção |
CA2839525C (en) | 2011-06-17 | 2019-07-02 | Evonik Roehm Gmbh | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol |
BR112013032095A8 (pt) | 2011-06-17 | 2022-07-05 | Evonik Roehm Gmbh | Composição de revestimento adequada para formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas |
WO2013031654A1 (ja) * | 2011-08-30 | 2013-03-07 | 住友精化株式会社 | 吸水性樹脂の製造方法、及びそれにより得られる吸水性樹脂 |
EP2887926B1 (en) | 2012-08-27 | 2016-08-10 | Evonik Röhm GmbH | Pharmaceutical or nutraceutical composition with sustained release characteristic and with resistance against the influence of ethanol |
BR112015001371A8 (pt) | 2012-08-27 | 2022-07-05 | Evonik Industries Ag | Composição farmacêutica ou nutracêutica resistente ao suco gástrico com resistência contra a influência de etanol |
US20150366825A1 (en) | 2013-02-13 | 2015-12-24 | Evonik Roehm Gmbh | Multiparticulate pharmaceutical composition comprising a multitude of two kinds of pellets |
MX358196B (es) | 2014-02-17 | 2018-08-08 | Evonik Roehm Gmbh | Composicion farmaceutica o nutraceutica con caracteristica de liberacion sostenida y con resistencia contra la influencia del etanol. |
US10111838B2 (en) | 2014-11-26 | 2018-10-30 | Evonik Roehm Gmbh | Pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol |
WO2016193034A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Evonik Röhm Gmbh | Pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol |
KR20200088394A (ko) | 2017-11-17 | 2020-07-22 | 에보니크 오퍼레이션즈 게엠베하 | 코팅된 경질 셸 캡슐의 제조 방법 |
KR20220008817A (ko) | 2019-05-15 | 2022-01-21 | 에보닉 오퍼레이션스 게엠베하 | 캡슐 충전 기계를 사용한 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기반으로 하는 코팅을 갖는 충전된 경질 쉘 캡슐의 제조 방법 |
CN113950321A (zh) | 2019-06-13 | 2022-01-18 | 赢创运营有限公司 | 包含共聚物混合物和水溶性纤维素的粉末组合物 |
US20240245611A1 (en) | 2021-05-25 | 2024-07-25 | Evonik Operations Gmbh | Hard-shell capsule with influx prevention of gastric fluids |
CN117355295A (zh) | 2021-05-25 | 2024-01-05 | 赢创运营有限公司 | 具有调释包衣的硬壳胶囊 |
EP4176874A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-10 | Evonik Operations GmbH | Pharmaceutical or nutraceutical composition with an alcohol resistant single layer coating system |
WO2023174722A1 (en) | 2022-03-15 | 2023-09-21 | Evonik Operations Gmbh | Pre-functionalized hard shell capsule with accelerated drug release at ph value 5 to 5.5 |
WO2023214016A1 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Evonik Operations Gmbh | Dosage form with drug release at ph 3 to 6 using double coating system with at least one release acceleration agent |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4259315A (en) * | 1980-06-13 | 1981-03-31 | A. H. Robins Company, Inc. | Controlled release potassium dosage form |
JPH0667835B2 (ja) * | 1984-03-01 | 1994-08-31 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 医薬組成物 |
JPH01113322A (ja) * | 1987-10-23 | 1989-05-02 | Tomoaki Fukuda | アクリル系エマルジョンおよびこれを用いたpH非依存性遅延放出型製剤 |
DE9414066U1 (de) * | 1994-08-31 | 1994-11-03 | Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt | Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform |
JPH08311399A (ja) * | 1995-05-24 | 1996-11-26 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 水性塗料用樹脂組成物 |
JPH11100234A (ja) * | 1996-12-09 | 1999-04-13 | Nippon Sheet Glass Co Ltd | 防曇物品及びその製造方法 |
DE19918435A1 (de) * | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Roehm Gmbh | Überzugs- und Bindemittel für orale oder dermale Arzneiformen |
JP2000328455A (ja) * | 1999-05-25 | 2000-11-28 | Sekisui Chem Co Ltd | 繊維処理剤 |
DE10013029A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe |
EP1248599B1 (de) * | 2001-01-31 | 2007-12-05 | Evonik Röhm GmbH | Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen |
DE10208335A1 (de) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Roehm Gmbh | Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10214002A1 (de) * | 2002-03-27 | 2003-10-09 | Roehm Gmbh | Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid |
-
2000
- 2000-03-10 DE DE10011447A patent/DE10011447A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-02-02 AU AU30232/01A patent/AU3023201A/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 WO PCT/EP2001/001108 patent/WO2001068767A1/de active IP Right Grant
- 2001-02-02 JP JP2001567255A patent/JP4944334B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 US US09/926,484 patent/US6998140B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 CA CA2386932A patent/CA2386932C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 EP EP01902385A patent/EP1200521B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 DE DE50104475T patent/DE50104475D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 PL PL350610A patent/PL199225B1/pl unknown
- 2001-02-02 AT AT01902385T patent/ATE282067T1/de active
- 2001-02-02 ES ES01902385T patent/ES2228799T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 DK DK01902385T patent/DK1200521T3/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4944334B2 (ja) | 2012-05-30 |
EP1200521A1 (de) | 2002-05-02 |
ES2228799T3 (es) | 2005-04-16 |
CA2386932A1 (en) | 2001-09-20 |
PL350610A1 (en) | 2003-01-27 |
WO2001068767A1 (de) | 2001-09-20 |
ATE282067T1 (de) | 2004-11-15 |
US20030060381A1 (en) | 2003-03-27 |
DE50104475D1 (de) | 2004-12-16 |
DE10011447A1 (de) | 2001-09-20 |
EP1200521B1 (de) | 2004-11-10 |
DK1200521T3 (da) | 2005-03-14 |
CA2386932C (en) | 2010-08-24 |
AU3023201A (en) | 2001-09-24 |
JP2003526724A (ja) | 2003-09-09 |
US6998140B2 (en) | 2006-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6998140B2 (en) | Dispersion comprising a non-ionic emulsifier | |
JP5632282B2 (ja) | N,n−ジエチルアミノエチルメタクリラートをベースとする水性ポリマーディスパージョン、その調製及び使用 | |
RU2606588C2 (ru) | Композиция покрытия, подходящая для фармацевтических или нутрицевтических дозированных форм | |
CA2839494C (en) | Coating composition suitable for pharmaceutical or nutraceutical dosage forms | |
JP2009525300A5 (pl) | ||
CA2839525C (en) | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol | |
EP1478352A1 (de) | Azneiform und verfahren ihrer herstellung | |
KR20050088200A (ko) | 약제학적 용도의 기질을 두 가지 막-형성 피복제의혼합물을 사용하여 피복하는 방법 | |
KR20120047243A (ko) | 음이온 중합체 물질 및 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지는 포화 모노카르복실산의 염을 포함하는 조성물 | |
US20220054421A1 (en) | Process for Preparing Polymeric Particles | |
EP2720683A1 (en) | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol |