KR20200088394A - 코팅된 경질 셸 캡슐의 제조 방법 - Google Patents
코팅된 경질 셸 캡슐의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200088394A KR20200088394A KR1020207016920A KR20207016920A KR20200088394A KR 20200088394 A KR20200088394 A KR 20200088394A KR 1020207016920 A KR1020207016920 A KR 1020207016920A KR 20207016920 A KR20207016920 A KR 20207016920A KR 20200088394 A KR20200088394 A KR 20200088394A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- polymer
- capsule
- cap
- hard shell
- weight
- Prior art date
Links
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 title claims abstract description 123
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 84
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 215
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 189
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 91
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 78
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims abstract description 67
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims abstract description 67
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 65
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 48
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 26
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims description 26
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 25
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 25
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 20
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 17
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 238000007373 indentation Methods 0.000 claims description 13
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 13
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 12
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 12
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 12
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 claims description 12
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 11
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 claims description 9
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 9
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 9
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 9
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 239000005019 zein Substances 0.000 claims description 9
- 229940093612 zein Drugs 0.000 claims description 9
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920006321 anionic cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 3
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 claims description 3
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 3
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 claims description 3
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 47
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 description 30
- -1 methyl meth Chemical compound 0.000 description 29
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 18
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 12
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 11
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 11
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 9
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 9
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 9
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 8
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 8
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 4
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 3
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 2
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 2
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 2
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 2
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 2
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000219793 Trifolium Species 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 2
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 2
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 2
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 2
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 2
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 2
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 2
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 2
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCOC(=O)C(C)=C ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229930013032 isoflavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000003817 isoflavonoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000012891 isoflavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000019457 neutral methacrylate copolymer Nutrition 0.000 description 2
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 2
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 2
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 2
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[5-[5-(4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-12,14-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- 244000308180 Brassica oleracea var. italica Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 235000005881 Calendula officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102100028675 DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N Dihydrostreptomycin Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(NC)C1OC1C(CO)(O)C(C)OC1OC1C(N=C(N)N)C(O)C(N=C(N)N)C(O)C1O ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000837415 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004400 Neutral Methacrylate Copolymer Substances 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000000785 Tagetes erecta Species 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical class CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000012874 anionic emulsifier Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 1
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 1
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- MRVMMFMJFZHZLV-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C MRVMMFMJFZHZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- OFQNFLLLCMQNEP-MIPXGPCFSA-N deterelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OFQNFLLLCMQNEP-MIPXGPCFSA-N 0.000 description 1
- 229950003747 detirelix Drugs 0.000 description 1
- 108700027435 detirelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002222 dihydrostreptomycin Drugs 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N dihydrostreptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](CO)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical class CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940011399 escin Drugs 0.000 description 1
- 229930186222 escin Natural products 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 229940091249 fluoride supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000010647 garlic oil Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950008491 ilaprazole Drugs 0.000 description 1
- HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N ilaprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)N2C=CC=C2)=C1C HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- JCPWEYMVKJCSHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C JCPWEYMVKJCSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N progabide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(O)C=1C(=N/CCCC(=O)N)/C1=CC=C(Cl)C=C1 IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N 0.000 description 1
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- BHRKTJMAZMWXOS-UHFFFAOYSA-N propyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCCOC(=O)C(C)=C BHRKTJMAZMWXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 108010001670 prosomatostatin Proteins 0.000 description 1
- GGYTXJNZMFRSLX-UHFFFAOYSA-N prosomatostatin Chemical compound C1CCC(C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(=O)NCC(=O)NC2C(NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CSSC2)C(O)=O)C(C)O)C(C)O)=O)N1C(=O)C(C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(C)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CO GGYTXJNZMFRSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229950008375 tenatoprazole Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 238000009997 thermal pre-treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004078 waterproofing Methods 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
- A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
- A61J3/074—Filling capsules; Related operations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Abstract
본 발명은 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 제조 방법을 개시하며, 여기서 경질 셸 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 폐쇄된 상태에서 캡은 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 셸 캡슐을 예비-봉쇄 상태로 제공하고 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 분무-코팅하여 예비-봉쇄 상태의 경질 셸 캡슐의 외부 표면을 덮는 코팅층을 형성한다.
Description
본 발명은 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 제조 방법의 분야에 관한 것이다.
US 4138013에는 장용 특성을 갖는 경질 셸 캡슐이 기술되어 있다. 경질 셸 캡슐은 포개어 끼워 넣는 식으로 결합되는 본체 및 캡 부분을 포함한다. 캡슐 본체 및 캡 부분은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), (1) 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 암모늄 염 또는 (2) 젤라틴 및 (메트)아크릴산과 메타크릴산 알킬 에스테르의 공중합체의 암모늄 염의 혼합물로부터 선택되는 균질한 막-형성 혼합물을 사용하는 침지-성형에 의해 형성된다. 캡슐 그 자체는 추가의 장용성 코팅층으로 도포되지 않고서도 이미 장용 특성을 갖는다.
문헌(Huyghebaert et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 617-623)에는, 즉시 사용 가능한 장용성 캡슐 부품을 수득할 수 있게 하는, HPMC로 제조된 캡슐의 장용성 코팅을 위한 대안적인 방법이 기술되어 있다. 젤라틴 캡슐과는 대조적으로, HPMC 캡슐은 수성 제제로부터 상대적으로 쉽게 장용성 코팅될 수 있는 것으로 기재되어 있다. 그러나, 캡슐의 누출 및 위장으로의 내용물의 제어되지 않은 누설을 회피하기 위해, 캡슐 절반부들 사이에, 예를 들어 젤라틴 용액을 수동으로 도포함으로써, 밀봉을 추가로 부여할 필요가 있다. 또 다른 기술은 물/에탄올 혼합물을 캡슐 절반부들 사이에 도포하고 부품들을 40-60℃에서 서로 용접하는 것이다.
(메트)아크릴레이트 공중합체 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 가소제, 예컨대 트리에틸 시트레이트 및 추가의 보조제, 예컨대, 예를 들어, 활석을 기재로 하는 수성 제제 (유드라지트(EUDRAGIT)® FS 30 D, 유드라지트® L 30 D-55, 아쿠오아트(Aquoat)® AS-HF 또는 수레테릭(Sureteric)®)를 사용하여, 개별적으로 코팅된 본체 및 캡으로부터 장용성 막을 갖는 HPMC 캡슐을 제공하는 것이 가능하다. 이러한 코팅 기술의 경우에 개별적인 밀봉 단계를 사용하지 않을 수 있다. 특히, (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 HPMC 캡슐은 그것의 특성을 총체적으로 봤을 때 특히 유리한 것으로 나타나 있다.
WO 2011/012369A1에는 수용성 또는 수팽윤성 중합체 재료로 제조된 캡슐 절반부의 장용성 코팅을 위한 코팅 조성물이 기술되어 있다.
US 8590278B2에는 충전된 약제 캡슐의 유밀(fluid-tight) 밀봉 방법이 기술되어 있다. 캡슐 부품은 캡슐 외부의 온도 또는 압력 또는 둘 다와 상이한 온도 또는 압력 또는 둘 다를 갖는 가스로 충전된다. 캡슐 부품은 캡슐 본체 및 캡슐 캡 내의 차압이 감소되도록 서로 끼워 맞춰진다. 캡슐 본체와 캡슐 캡 사이의 틈새에는 누출-방지 밀봉이 제공되며, 여기서 틈새는 약 20 내지 50 마이크로미터이다.
US 20170035699A1에는 내산성 2피스 경질 캡슐을 위한 내산성 밴딩(banding) 용액이 기술되어 있다.
WO 2015/177028에는 비-액체 충전물을 함유하고 변형 방출(modified release)을 하며 상기 변형 방출 코팅 아래에 밴드 밀봉되는 것을 특징으로 하는 캡슐이 기술되어 있다. 변형 방출 코팅은, 장용성 코팅일 수 있는, 지연 방출 코팅 또는 제어 방출 코팅일 수 있다. 장용성 코팅을 위한 막 형성제는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 음이온성 셀룰로스로부터 선택될 수 있다. 코팅량은 관련 캡슐 표면적 cm2당 약 2 내지 12 mg의 범위일 수 있다. 코팅이 용이하게 충전되고 폐쇄된 캡슐에 도포되기 전에, 본체와 캡 사이의 틈새가 밴드로 밀봉되어 누출이 방지된다.
WO2013/1710012A2, WO2007/070052A2, WO2011/151722A2 및 WO2017/120592A1에는 경질 셸 캡슐을 분말 배합물을 함유하는 활성 성분으로 충전하고 폐쇄하고 후속적으로 장용성 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅하는 예가 수록되어 있다.
도면
도 1/4는 도 1a, 1b 및 1c를 포함한다.
도 1a)는 본체 및 캡을 포함하는 캡슐의 예를 개별적으로 보여준다.
도 1b)는 예비-봉쇄(locked) 상태의 본체 및 캡을 보여준다.
도 1c)는 최종-봉쇄 상태의 본체 및 캡을 보여준다.
1 = 본체
11 = 포위(encircling) 노치(notch)
12 = 테이퍼형 테두리
2 = 캡
21 = 포위 노치
22 = 장방형 함입부(dimple)
도 2/4
도 2/2는, 관련 치수 (mm)가 표시되어 있는, 브이캡스(Vcaps)® 플러스(Plus) 크기 #1 경질 셸 캡슐의 본체 (왼쪽) 및 캡 (오른쪽)의 개략도를 보여준다. 상기 치수는 실시예 2에서 예비-봉쇄 상태의 외부 캡슐 표면적의 계산을 위해 사용된다.
본체: 길이 = 16.61 mm, 원통 (원통형 부분의 길이) = 13.29 mm, 외경 = 6.63 mm
캡: 길이 = 9.78 mm, 원통 (원통형 부분의 길이) = 6.32 mm, 외경 = 6.91 mm
도 3/4
도 3/4는 본체 및 캡이 중합체로 개별적으로 분무-코팅된 것인 비교 실시예 C4를 나타낸다. 도 3/4는, B1 내지 B10으로 번호 매겨진, 분무 코팅 공정에 의해 제조되고 무작위적으로 선택된 10개의 본체의 테두리 선의 개방 면의 현미경 이미지를 각각 보여준다. 이미지를 촬영하고 선명한 재현을 위해 축소하여 흑백 이미지를 얻었다. 그림 B1 내지 B10에서 보는 바와 같이, 본체를 개별적으로 코팅하는 공정은 고유의 둥근 테두리의 다양한 종류의 변형을 유발한다.
도 4/4
도 4/4는 본체 및 캡이 중합체로 개별적으로 분무-코팅된 것인 비교 실시예 C4를 나타낸다. 도 3/4는 C1 내지 C10으로 번호 매겨진, 분무 코팅 공정에 의해 제조되고 무작위적으로 선택된 10개의 캡의 테두리 선의 개방 면의 현미경 이미지를 각각 보여준다. 이미지를 촬영하고 선명한 재현을 위해 축소하여 흑백 이미지를 얻었다. 그림 C1 내지 C10에서 보는 바와 같이, 캡을 개별적으로 코팅하는 공정은 고유의 둥근 테두리의 다양한 종류의 변형을 유발한다.
도 1/4는 도 1a, 1b 및 1c를 포함한다.
도 1a)는 본체 및 캡을 포함하는 캡슐의 예를 개별적으로 보여준다.
도 1b)는 예비-봉쇄(locked) 상태의 본체 및 캡을 보여준다.
도 1c)는 최종-봉쇄 상태의 본체 및 캡을 보여준다.
1 = 본체
11 = 포위(encircling) 노치(notch)
12 = 테이퍼형 테두리
2 = 캡
21 = 포위 노치
22 = 장방형 함입부(dimple)
도 2/4
도 2/2는, 관련 치수 (mm)가 표시되어 있는, 브이캡스(Vcaps)® 플러스(Plus) 크기 #1 경질 셸 캡슐의 본체 (왼쪽) 및 캡 (오른쪽)의 개략도를 보여준다. 상기 치수는 실시예 2에서 예비-봉쇄 상태의 외부 캡슐 표면적의 계산을 위해 사용된다.
본체: 길이 = 16.61 mm, 원통 (원통형 부분의 길이) = 13.29 mm, 외경 = 6.63 mm
캡: 길이 = 9.78 mm, 원통 (원통형 부분의 길이) = 6.32 mm, 외경 = 6.91 mm
도 3/4
도 3/4는 본체 및 캡이 중합체로 개별적으로 분무-코팅된 것인 비교 실시예 C4를 나타낸다. 도 3/4는, B1 내지 B10으로 번호 매겨진, 분무 코팅 공정에 의해 제조되고 무작위적으로 선택된 10개의 본체의 테두리 선의 개방 면의 현미경 이미지를 각각 보여준다. 이미지를 촬영하고 선명한 재현을 위해 축소하여 흑백 이미지를 얻었다. 그림 B1 내지 B10에서 보는 바와 같이, 본체를 개별적으로 코팅하는 공정은 고유의 둥근 테두리의 다양한 종류의 변형을 유발한다.
도 4/4
도 4/4는 본체 및 캡이 중합체로 개별적으로 분무-코팅된 것인 비교 실시예 C4를 나타낸다. 도 3/4는 C1 내지 C10으로 번호 매겨진, 분무 코팅 공정에 의해 제조되고 무작위적으로 선택된 10개의 캡의 테두리 선의 개방 면의 현미경 이미지를 각각 보여준다. 이미지를 촬영하고 선명한 재현을 위해 축소하여 흑백 이미지를 얻었다. 그림 C1 내지 C10에서 보는 바와 같이, 캡을 개별적으로 코팅하는 공정은 고유의 둥근 테두리의 다양한 종류의 변형을 유발한다.
발명의 요약
본 발명은 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 경질 셸 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 폐쇄된 단계에서 캡은 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 셸 캡슐을 예비-봉쇄 상태로 제공하고 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅 용액 또는 분산액으로 분무-코팅하여 예비-봉쇄 상태의 경질 셸 캡슐의 외부 표면을 덮는 코팅층을 형성한다. 본 발명은 또한 기술된 바와 같은 방법에 의해 수득된 중합체-코팅 경질 셸 캡슐, 및 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 함유하는, 최종-봉쇄 단계의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 포함하는 제약상 또는 기능식품상 투여 형태에 관한 것이다.
문헌(Huyghebaert et al. European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 617-623)에는 경질 셸 캡슐의 본체 및 캡을 특정한 중합체로 개별적으로 코팅하는 것이 기술되어 있다. 본체 및 캡은 활성 성분으로 충전될 수 있으며 방출 시험에서 누출을 나타내지 않는다. 또한 추가의 밴딩이 필요하지 않다. 그러나, 이러한 방법의 단점은 개별적으로 중합체-코팅된 본체 및 캡을 후속적으로 수동으로 충전하고 폐쇄해야 한다는 것이다. 본체 및 캡은 종종 공차를 갖기 때문에 정합되는(matching) 본체 및 캡을 수동으로 선택해야 한다. 더욱이, 코팅되지 않은 본체 및 캡의 원래 형태는 코팅 공정에서 손상되어, 그것의 둥근 형태가 왜곡될 수 있다. 따라서 규격을 벗어나는 부품의 백분율이 통상적으로 증가하며, 이는 개별적으로 코팅된 캡 및 본체는 서로 용이하게 끼워 맞춰지지 않음을 의미한다. 그러므로, 끼워 맞춰지는 캡 및 본체를 수동으로 선택해야 하므로 여러번 반복해야 하며 이는 처음부터 올바르게 된(first time right) 과정이 아니다. 수동 가공이 필요하므로 대규모의 산업적 응용이 제한된다.
종래의 캡슐 충전 기계는 예비-봉쇄 상태의 코팅되지 않은 캡슐을 개방하고, 활성 성분 또는 활성 성분-함유 조성물로 충전하고, 최종-봉쇄 상태로 폐쇄함으로써 가공하도록 설계된다. 그러나, 개별적으로 중합체-코팅된 본체 및 캡을 가공할 수 있는 종래의 기계는 존재하지 않는 것으로 보인다. 따라서, 특수하게 설계된 기계가 설계되고 제작되어야 한다. 이러한 기계는 또한 개별적으로 코팅된 본체 및 캡의 진원도의 왜곡의 백분율이 증가하는 문제에 대처해야 하며, 이는 높은 수준의 기술적 노력을 야기할 수 있다.
따라서, 폐쇄된 캡슐을 추가로 밴딩할 필요가 없고 활성 성분의 원치 않는 누출 없이 단단히 폐쇄된 캡슐을 제조하는 경질 셸 캡슐을 위한 중합체 코팅 공정이 필요하다. 본체 및 캡이 개별적으로 중합체-코팅될 때 발생할 수 있는, 중합체 코팅 공정에 의해 본체 및 캡의 진원도가 왜곡되는 문제는 회피되어야 한다. 공정은 종래의 캡슐 충전 기계와 연계되기에 적합해야 한다.
문헌(Huyghebaert et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 617-623)에 기술된 바와 같은 개별적인 코팅에 비해, 기술된 방법은 단지 하나의 코팅 공정만이 필요하다는 이점을 갖는다. 코팅 재료는 캡슐 절반부의 내부에 분무되지 않는다. 따라서, 값비싼 코팅 용액 또는 분산액의 손실이 현저히 더 적다. 캡슐이 예비-봉쇄 상태에서 사용될 때 본체 및 캡의 진원도의 왜곡이 없거나 거의 없는 것으로 밝혀졌다. 이러한 변형된 캡슐 형상의 안정성은 아마도 예비-봉쇄 상태에서 중첩 영역에서의 두 개의 캡슐 절반부들의 안정화 효과와 관련될 수 있을 것이다. 따라서, 예비-봉쇄 상태는 종래의 코팅 장비, 예컨대 유동층 코팅기 및 드럼 코팅기에서의 코팅 및 건조 공정 동안에 충분한 기계적 안정성을 제공한다. 더욱이, 예비-봉쇄 상태로 제공된 캡슐 부품인 본체 및 캡은 이미 서로 정합되기 때문에 정합되는 본체 및 캡의 선택을 수행할 필요가 없다. 개선의 결과로서, 예비-봉쇄 상태의 중합체-코팅 캡슐은 종래의 캡슐 충전 기계에 의해 추가로 가공될 수 있다. 따라서, 예비-봉쇄 상태로 코팅된 캡슐은, 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 함유하는 최종-봉쇄 단계의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 포함하는 제약상 또는 기능식품상 투여 형태의 대규모 산업적 제조, 예를 들어 예비-봉쇄 상태의 코팅된 캡슐의 개방, 활성 성분 또는 활성 성분-함유 조성물의 충전 및 최종-봉쇄 상태로의 폐쇄의 일부로서 적합하다.
놀랍게도, 본 발명의 방법에 의해 코팅된 경질 셸 캡슐은 본체와 캡 사이의 중첩 영역의 단지 일부만이 코팅에 의해 밀봉되더라도 단단히 폐쇄되고 누출을 나타내지 않음이 밝혀졌다. 기술된 방법은, 위장 내성을 갖고 소장에서 의도된 대로 빠르게 방출되는 제약상 또는 기능식품상 투여 형태를 위한, 단단히 최종-봉쇄된 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 제공하는 데 특히 유용하다. 기술된 방법은 또한 개선된 방수 특성을 갖는, 특히 저장 동안에 수분 흡수가 저감된 중합체-코팅 경질 셸 캡슐 및 이러한 종류의 캡슐을 기재로 하는 제약상 또는 기능식품상 투여 형태를 제공하는 데 유용하다.
용어 중합체 또는 중합체의 혼합물은 한 가지의 중합체 또는 두 가지 이상의 중합체의 혼합물, 예를 들어 두 가지 또는 세 가지의 중합체의 혼합물로서 이해될 것이다. 코팅층은 각각 중합체 또는 중합체 혼합물을 함유하는 여러 개의 개별 층, 아마도 두 개의 층을 포함하거나 그것으로 이루어질 수 있으며, 이는 두 개 이상의 층에서 동일하거나 상이한 중합체를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 코팅층은 바람직하게는 단지 한 가지의 중합체 또는 두 가지의 중합체의 혼합물로 이루어진 단지 하나의 코팅층만을 포함하거나 그것으로 이루어진다. 하나의 중합체는 주 중합체의 기능에 본질적으로 영향을 미치지 않는 무시될 만한 양 (주 중합체의 중량에 대해 계산 시 5 또는 2 또는 1 중량% 이하)의 추가의 중합체가 첨가된 단지 하나의 중합체 또는 단지 하나의 주 중합체를 의미할 것이다. 캡슐 재료에의 코팅층의 접착을 개선하는 것과 같은 부형제 기능을 위해 무시될 만한 양의 추가의 중합체가 첨가될 수 있다.
발명의 구체적인 내용
경질 셸 캡슐
제약상 또는 기능식품상 목적을 위한 경질 셸 캡슐은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 경질 셸 캡슐은 본체 및 캡이라고 지칭되는 두 개의 캡슐 절반부로 구성된 2피스 캡슐화 캡슐이다. 캡슐 본체 및 캡 재료는 통상적으로 경질이면서도 때로는 부서지기 쉬운 재료로 제조된다. 경질 셸 캡슐은 본체 및 캡을 포함한다. 본체 및 캡은 통상적으로 한쪽 단부에서 개방되고 반대쪽 단부에 폐쇄된 둥근 반구형 단부를 갖는 원통 형태이다. 캡 및 본체의 형상 및 크기는 본체의 개방 단부가 캡의 개방 단부와 포개어져서 끼워 넣어지는 식으로 본체가 밀릴 수 있도록 하는 것이다.
본체 및 캡은 캡슐이 예비-봉쇄 단계에서 폐쇄될 때 부분적으로 중첩되고 최종-봉쇄 단계에서 완전히 중첩되는 잠재적인 중첩 정합 영역 (중첩 영역)을 본체의 외부 및 캡의 내부에 포함한다. 캡이 본체의 중첩 정합 영역 위를 부분적으로 미끄러질 때 캡슐은 예비-봉쇄 단계에 있게 된다. 캡이 본체의 중첩 정합 영역 위로 완전히 미끄러지면 캡슐은 최종-봉쇄 단계에 있게 된다. 예비-봉쇄 단계 또는 최종-봉쇄 단계의 유지는 통상적으로 본체 및 캡의 스냅식 맞물림(snap-in) 봉쇄 메커니즘, 예컨대 정합 포위 노치 또는 함입부, 바람직하게는 장방형 함입부에 의해 지원된다.
통상적으로 본체는 캡보다 더 길다. 캡슐을 폐쇄하거나 봉쇄하기 위해 본체의 외부 중첩 영역은 캡에 의해 덮일 수 있다. 폐쇄 단계에서, 캡은 본체의 외부 중첩 영역을 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태에서 덮는다. 최종-봉쇄 상태에서 캡은 본체의 외부 중첩 영역을 총괄적적으로 덮고, 예비-봉쇄 상태에서 캡은 본체의 외부 중첩 영역과 단지 부분적으로만 중첩된다. 캡은 본체 위로 미끄러져서, 캡슐이 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태에서 폐쇄되는 두 개의 상이한 위치 중 통상적으로 하나에서 고정될 수 있다.
경질 셸 캡슐은 다양한 크기로 상업적으로 입수 가능하다. 경질 셸 캡슐은 통상적으로 이미 예비-봉쇄 상태로 위치된 본체 및 캡을 갖는 빈 용기로서 제공되며, 필요 시에 개별적인 캡슐 절반부들인 본체 및 캡으로서 제공된다. 예비-봉쇄 경질 셸 캡슐은, 개방, 충전 및 최종-봉쇄 상태로의 캡슐의 폐쇄를 수행하는 캡슐-충전 기계에 제공될 수 있다. 통상적으로 경질 셸 캡슐은 건조 재료, 예를 들어 생물학적 활성 성분을 포함하는 분말 또는 과립으로 충전된다.
캡 및 본체에는 캡슐의 예비-봉쇄 (임시) 및/또는 최종-봉쇄에 유리한 폐쇄 수단이 제공된다.
그러므로, 캡의 내벽에 점 형상의 볼록부가 제공될 수 있고 본체의 외벽에 약간 더 큰 점 형상의 오목부가 제공되며, 이것들은 캡슐이 폐쇄될 때 볼록부가 오목부에 끼워 맞춰지도록 배열된다. 대안적으로, 볼록부가 본체의 외벽에 형성될 수 있고 오목부는 캡의 내벽에 형성될 수 있다. 볼록부 또는 오목부가 벽 주위에 환형 또는 나선형으로 배열된 배열. 유리하게는 가스가 캡슐 내부의 내외로 교환될 수 있게 하는 리세스 및 개구가 제공될 수 있긴 하지만, 볼록부 및 오목부는 점-유사 형상을 갖기 보다는 고리형 형상으로 캡 또는 본체의 벽을 포위할 수 있다.
캡슐의 최종-봉쇄 위치에서, 캡의 볼록부가 본체의 볼록부에 인접하게 위치하도록, 하나 이상의 볼록부가 캡의 내벽 및 본체의 외벽 주위에 고리형 배열로 제공될 수 있다. 캡슐의 최종-봉쇄 위치에서, 본체의 볼록부가 캡의 오목부에 걸쇠식으로 고정되도록(latch), 볼록부는 때로는 개방 단부에 가깝게 본체의 외부에 형성되고 오목부는 개방 단부에 가깝게 캡에 형성된다. 볼록부는, 캡슐에 손상이 가지 않게 언제라도 캡을 예비-봉쇄 상태로 개방될 수 있게 하는 것일 수 있거나, 대안적으로, 일단 캡슐이 폐쇄되면 캡슐을 파괴하지 않고서는 다시 개방할 수 없도록 하는 것일 수 있다.
하나 이상의 이러한 걸쇠식 고정 메커니즘 (걸쇠식 고정자) (예를 들어, 두 개의 포위 홈)을 갖는 캡슐이 바람직하다. 두 개의 캡슐 부품들을 상이한 정도로 고정하는 적어도 두 개의 이러한 걸쇠식 고정 수단을 갖는 캡슐이 더 바람직하다. 이러한 종류의 부품에서, 제1 걸쇠식 고정 수단 (함입부 또는 포위 노치)은 캡슐 캡 및 캡슐 본체의 개구에 가깝게 형성될 수 있고, 제2 걸쇠식 고정 수단 (포위 노치)은 캡슐 부품의 폐쇄된 단부 쪽으로 약간 더 이동될 수 있다. 제1 걸쇠식 고정 수단은 제2 걸쇠식 고정 수단보다 덜 강하게 두 개의 캡슐 부품들을 고정한다. 이러한 변형양태는 빈 캡슐을 제조한 후에, 캡슐 캡 및 캡슐 본체를 초기에 제1 걸쇠식 고정 메커니즘을 사용하여 서로 예비-봉쇄하여 결합시킬 수 있다는 이점을 갖는다. 캡슐을 충전하기 위해 두 개의 캡슐 부품들을 다시 분리한다. 충전 후에, 제2 걸쇠식 고정자 세트에 의해 캡슐 부품들이 최종-봉쇄 단계로 견고하게 고정될 때까지, 두 개의 캡슐 부품들을 함께 밀어낸다.
바람직하게는, 경질 셸 캡슐의 본체 및 캡은, 캡이 본체 위로 미끄러질 수 있는 영역에서, 각각의 포위 노치 및/또는 함입부를 포함한다. 본체의 포위 노치와 캡의 함입부는 서로 정합되어 스냅식 맞물림 또는 스냅식 체결(snap into-place) 메커니즘을 제공한다. 함입부는 종방향으로 원형 또는 장방형 (타원형)일 수 있다.
본체의 포위 노치 및 캡의 포위 노치 (잘 정합된 환)도 서로 정합되어 스냅식 맞물림 또는 스냅식 체결 메커니즘을 제공한다. 이는 캡슐이 스냅식 체결 메커니즘에 의해 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태로 폐쇄될 수 있게 한다.
바람직하게는, 본체의 정합 포위 노치 및 캡의 장방형 함입부는 본체 및 캡을 서로 예비-봉쇄 상태로 고정하는 데 사용된다. 본체 및 캡의 정합 포위 노치는 본체 및 캡을 서로 최종-봉쇄 상태로 고정하거나 봉쇄하는 데 바람직하게 사용된다.
캡이 본체 위로 미끄러질 수 있는 영역은 본체와 캡의 중첩 영역 또는 줄여서 중첩 영역이라고 지칭될 수 있다. 캡이 단지 부분적으로만, 아마도 중첩 영역의 20 내지 90 또는 60 내지 85%에서 본체와 중첩되는 경우에, 경질 셸 캡슐은 단지 부분적으로만 폐쇄 (예비-봉쇄)된다. 바람직하게는, 봉쇄 메커니즘, 예컨대 본체 및 캡의 정합 포위 노치 및/또는 함입부의 존재 하에, 부분적으로 폐쇄된 캡슐은 예비-봉쇄되었다고 지칭될 수 있다. 캡슐이 예비-봉쇄 단계에서 중합체-코팅될 때, 코팅은 이러한 예비-봉쇄 단계에서 캡에 의해 중첩되지 않은 본체 및 캡의 중첩 영역의 일부를 포함하는 외부 표면을 완전히 덮을 것이다. 캡슐이 예비-봉쇄 단계에서 중합체-코팅된 후에 최종-봉쇄 단계에서 폐쇄될 때, 예비-봉쇄 단계에서 캡에 의해 중첩되지 않은 본체 및 캡의 중첩 영역의 일부의 코팅은 캡에 의해 덮일 것이다. 최종-봉쇄 단계에서 본체와 캡 사이에서 에워싸인 코팅의 일부의 존재는 경질 셸 캡슐이 단단히 밀봉되게 하기에 충분하다. 이것은 예견된 것이 아니었다.
캡이 본체의 전체 중첩 영역에 걸쳐 본체와 중첩되면, 경질 셸 캡슐은 최종적으로 폐쇄되거나 최종-봉쇄 상태로 된다. 바람직하게는, 봉쇄 메커니즘, 예컨대 본체 및 캡의 정합 포위 노치 및/또는 함입부의 존재 하에, 최종적으로 폐쇄된 캡슐은 최종-봉쇄되었다고 지칭될 수 있다.
통상적으로 함입부는 본체 및 캡을 예비-봉쇄 상태로 고정하기에 바람직하다. 구속력이 없는 규칙으로서, 함입부의 정합 영역은 포위 노치의 정합 영역보다 더 작다. 따라서 스냅식으로 맞물려진 함입부는, 포위 노치들을 정합시킴으로써 스냅식으로 맞물린 고정을 스냅식으로 푸는 데 필요한 힘보다 적은 힘을 가함으로써, 다시 스냅식으로 풀릴 수 있다.
본체 및 캡의 함입부는, 캡이 본체 위로 미끄러질 수 있는 영역에 위치하여 스냅식 맞물림 또는 스냅식 체결 메커니즘에 의해 예비-봉쇄 상태로 서로 정합된다. 예를 들어, 2, 4 또는 바람직하게는 6개의 노치 또는 함입부가 캡 주위에 원형으로 분포될 수 있다.
통상적으로 캡의 함입부 및 본체의 포위 노치는 캡이 본체 위로 미끄러질 수 있는 영역에서 서로 정합됨으로써, 캡슐이 스냅식 체결 메커니즘에 의해 예비-봉쇄 상태로 폐쇄될 수 있게 한다. 예비-봉쇄 상태에서, 경질 셸 캡슐은 손상 없이 수동으로 또는 기계에 의해 재-개봉될 수 있는데, 왜냐하면 개봉하는 데 힘이 비교적 적게 들기 때문이다. 따라서 "예비-봉쇄 상태"는 때로는 "느슨한 캡핑"이라고도 표현된다.
통상적으로 본체 및 캡의 포위 노치 또는 정합 봉쇄 환은, 캡이 본체 위로 미끄러져서 서로 정합되게 할 수 있는 영역에서 서로 정합됨으로써, 캡슐이 스냅식 체결 메커니즘에 의해 최종-봉쇄 상태로 폐쇄될 수 있게 한다. 최종-봉쇄 상태에서, 경질 셸 캡슐은 손상되지 않고서는 수동으로 또는 기계에 의해 재-개봉될 수 없거나 거의 개봉될 수 없는데, 왜냐하면 개봉하는 데 힘이 비교적 많이 들기 때문이다.
통상적으로 함입부 및 포위 노치는 캡슐 본체 또는 캡슐 캡에 형성된다. 이러한 볼록부 및 오목부가 제공된 캡슐 부품들이 서로 끼워 맞춰질 때, 캡슐 본체 및 그것 위에 존재하는 캡슐 캡 사이의 접촉 표면을 따라 10 마이크로미터 내지 150 마이크로미터, 더 특히 20 마이크로미터 내지 100 마이크로미터의 이상적으로 규정된 균일한 틈새가 형성된다.
바람직하게는, 경질 셸 캡슐의 본체는 테이퍼형 테두리를 포함한다. 테이퍼형 테두리는, 캡슐이 수동으로 또는 기계에 의해 폐쇄될 때, 본체의 테두리와 캡이 부딪쳐서 손상되는 것을 방지한다.
경질 셸 캡슐과는 대조적으로, 연질 셸 캡슐은 용접된 1피스 캡슐화 캡슐이다. 연질 겔 캡슐은 종종 취입 성형된 연질 겔화 물질로 제조되며, 통상적으로 주사에 의해 생물학적 활성 성분을 포함하는 액체로 충전된다. 본 발명은 용접된 연질 셸 1피스 캡슐화 캡슐에 관한 것이 아니다.
경질 셸 캡슐의 크기
폐쇄된 최종-봉쇄 경질 셸 캡슐은 약 5 내지 40 mm 범위의 총 길이를 가질 수 있다. 캡의 직경은 약 4 내지 12 mm의 범위일 수 있다. 본체의 직경은 약 2 내지 11 mm의 범위일 수 있다. 캡의 길이는 약 4 내지 20 mm의 범위일 수 있고 본체의 길이는 8 내지 30 mm의 범위일 수 있다. 충전 부피는 약 0.1 내지 2 ml일 수 있다. 예비-봉쇄 길이와 최종-봉쇄 길이의 차이는 약 1 내지 5 mm일 수 있다.
캡슐은 표준화된 크기, 예를 들어 크기 000 내지 5로 분류될 수 있다. 크기 000의 폐쇄된 캡슐은 예를 들어 약 28 mm의 총 길이 및 약 9.9 mm의 캡의 외경 및 약 9.5 mm의 본체의 외경을 갖는다. 캡의 길이는 약 14 mm이고, 본체의 길이는 약 22 mm이다. 충전 부피는 약 1.4 ml이다.
크기 5의 폐쇄된 캡슐은, 예를 들어, 약 10 mm의 총 길이 및 약 4.8 mm의 캡의 외경 및 약 4.6 mm의 본체의 외경을 갖는다. 캡의 길이는 약 5.6 mm이고, 본체의 길이는 약 9.4 mm이다. 충전 부피는 약 0.13 ml이다.
크기 0의 캡슐은 예비-봉쇄 단계에서 약 23 내지 24 mm의 길이 및 최종-봉쇄 단계에서 약 20.5 내지 21.5 mm의 길이를 나타낼 수 있다. 따라서, 예비-봉쇄 길이와 최종-봉쇄 길이의 차이는 약 2 내지 3 mm일 수 있다.
코팅된 경질 셸 캡슐
본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 방법에 의해 수득된 중합체-코팅 경질 셸 캡슐에 관한 것이다.
본체 및 캡의 재료
본체 및 캡의 재료는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 전분, 젤라틴, 풀루란, 및 (메트)아크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르와 (메트)아크릴산의 공중합체로부터 선택될 수 있다. 본체 및 캡이 HPMC 또는 젤라틴을 포함하거나 그것으로 이루어진 것인 경질 셸 캡슐이 바람직하고, HPMC가 중합체 코팅에 대해 우수한 접착 특성을 갖기 때문에 가장 바람직하다.
코팅층에 포함된 중합체 또는 중합체 혼합물
코팅층에 포함된 중합체 또는 중합체 혼합물은 바람직하게는 막-형성 중합체이고 음이온성 중합체, 양이온성 중합체 및 중성 중합체 또는 그것의 임의의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 일반적인 또는 특정한 중합체 특징 또는 실시양태의 목록은 본원에 개시된 바와 같은 재료 또는 수치상 특징 또는 실시양태의 임의의 다른 일반적 또는 특정한 목록, 예컨대 캡슐 재료, 캡슐 크기, 코팅 두께, 생물학적 활성 성분 및 개시된 바와 같은 임의의 다른 특징 또는 실시양태와 제한 없이 조합될 수 있다.
음이온성 중합체 - 장용성 코팅 및 위장 내성
기술된 방법은, 위장 내성을 갖고 소장 (장용성 코팅) 또는 대장 (결장 표적화)에서 의도된 대로 빠르게 방출되는 제약상 또는 기능식품상 투여 형태를 위한 단단히 폐쇄된 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 제공하는 데 특히 유용하다.
코팅층에 포함된 중합체 또는 중합체 혼합물은 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체, 음이온성 폴리비닐 중합체 또는 공중합체 및 음이온성 셀룰로스의 군으로부터 선택되는 음이온성 중합체일 수 있다.
상기 언급된 음이온성 중합체는 또한 "장용성 중합체"라고 지칭된다. 코팅층에서 이러한 중합체는 캡슐에 장 보호를 제공할 수 있다.
장 보호는, 캡슐이 최종 폐쇄 상태에 있고 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 포함할 때, 0.1 HCl, pH 1.2에서 120 min 후에, 포함된 생물학적 활성 성분의 10% 미만이 방출됨을 의미한다. 가장 바람직하게는 0.1 HCl pH 1.2에서 120 min 후에 및 후속적으로 pH 6.8의 완충 매질로 변화시키는 경우에, 165 min 또는 180 min의 총 시간 후에, 포함된 생물학적 활성 성분의 약 80% 이상이 방출될 것이다.
결장 표적화는, 캡슐이 최종 폐쇄 상태에 있고 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 포함할 때, 0.1 HCl, pH 1.2에서 120 min 후에, 포함된 생물학적 활성 성분의 10% 미만이 방출됨을 의미한다. 바람직하게는 0.1 HCl pH 1.2에서 120 min 후에 및 후속적으로 pH 6.8의 완충 매질로 변화시키는 경우에, 165 min의 총 시간 후에, 포함된 생물학적 활성 성분의 약 80% 이상이 방출될 것이다. 가장 바람직하게는 0.1 HCl pH 1.2에서 120 min 후에 및 후속적으로 pH 6.5 또는 6.8의 완충 매질로 중간 변화시키고 60 min 후에 및 후속적으로 pH 7.2 또는 pH 7.4의 완충 매질로 최종 변화시키는 경우에, 225 min 또는 240 min의 총 시간 후에, 포함된 생물학적 활성 성분의 약 80% 이상이 방출될 것이다.
용해 시험은 75 rpm의 패들 속도를 갖는 USP 장치 II를 사용하여 미국 약전 40 (USP) 챕터 <711>에 따라 수행된다. 시험 매질 온도는 37 + 0.5℃로 조절될 것이다. 샘플은 적절한 시점에서 채취될 것이다.
음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체
바람직하게는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 25 내지 95, 바람직하게는 40 내지 95, 특히 60 내지 40 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 C1- 내지 C12-알킬 에스테르, 바람직하게는 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 75 내지 5, 바람직하게는 60 내지 5, 특히 40 내지 60 중량%의 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체를 포함한다. 언급된 비율은 통상적으로 합산되면 100 중량%가 된다. 그러나, 추가로, 본질적인 특성의 손상 또는 변경이 유발되지 않는 한, 비닐 공중합 가능한 추가의 단량체, 예컨대, 예를 들어, 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 히드록시-에틸 아크릴레이트가 약 0 내지 10, 예를 들어 1 내지 5 중량%의 범위의 소량으로 존재하는 것이 또한 가능하다. 비닐 공중합 가능한 추가의 단량체가 존재하지 않는 것이 바람직하다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들어 아크릴산이고, 바람직하게는 메타크릴산이다.
적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트로부터 중합된 것 (유드라지트® L 또는 유드라지트® L 100 55 유형)이다.
유드라지트® L은 50 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 장액 또는 인공 장액에서 특정한 활성 성분 방출의 개시의 pH는 약 pH 6.0인 것으로 언급될 수 있다.
유드라지트® L 100-55는 50 중량% 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 유드라지트® L 30 D-55는 30 중량% 유드라지트® L 100-55를 포함하는 분산액이다. 장액 또는 인공 장액에서 특정한 활성 성분 방출의 개시의 pH는 약 pH 5.5인 것으로 언급될 수 있다.
마찬가지로 20 내지 40 중량%의 메타크릴산 및 80 내지 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트로부터 중합된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라지트® S 유형)가 적합하다. 장액 또는 인공 장액에서 특정한 활성 성분 방출의 개시의 pH는 약 pH 7.0인 것으로 언급될 수 있다.
적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된다 (유드라지트® FS 유형). 장액 또는 인공 장액에서 특정한 활성 성분 방출의 개시의 pH는 약 pH 7.0인 것으로 언급될 수 있다.
유드라지트® FS는 25 중량% 메틸 메타크릴레이트, 65 중량% 메틸 아크릴레이트 및 10 중량% 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 유드라지트® FS 30 D는 30 중량% 유드라지트® FS를 포함하는 분산액이다.
20 내지 34 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,
20 내지 69 중량%의 메틸 아크릴레이트 및
0 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및/또는 적절한 경우에
0 내지 10 중량%의 비닐 공중합 가능한 추가의 단량체
로 구성된 공중합체가 적합하고,
단, ISO 11357 2, 서브섹션 3.3.3에 따른 공중합체의 유리 전이 온도는 60℃ 이하이다. 이러한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 우수한 파단 신율 특성을 갖기 때문에 펠렛을 압축하여 정제로 만드는 데 있어서 특히 적합하다.
20 내지 33 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,
5 내지 30 중량%의 메틸 아크릴레이트 및
20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및
10 중량% 초과 내지 30 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 적절한 경우에
0 내지 10 중량%의 비닐 공중합 가능한 추가의 단량체
로부터 중합되고, 여기서 단량체의 비율이 합산되면 100 중량%가 되는 것인
공중합체가 적합하고,
단, ISO 11357 2, 서브섹션 3.3.3에 따른 공중합체의 유리 전이 온도 (중간점 온도 Tmg)는 55 내지 70℃이다. 이러한 유형의 공중합체는 우수한 기계적 특성을 갖기 때문에 펠렛을 압축하여 정제로 만드는 데 있어서 특히 적합하다.
공중합체는 바람직하게는 본질적으로 내지 전적으로 90, 95 또는 99 내지 100 중량%의, 상기에 지시된 양의 범위의 단량체 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트로 이루어진다. 그러나, 본질적인 특성의 손상이 반드시 유발되는 것이 아니라면, 비닐 공중합 가능한 추가의 단량체, 예컨대, 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐-말론산, 스티렌, 비닐 알콜, 비닐 아세테이트 및/또는 그것의 유도체가 추가로 0 내지 10, 예를 들어 1 내지 5 중량%의 범위의 소량으로 존재하는 것이 가능하다.
추가의 적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 WO 2012/171575A2 또는 2012/171576A1에 기술된 바와 같은 소위 코어/셸 중합체일 수 있다. 적합한 코어 셸 중합체는 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위체를 포함하는 75 중량%의 코어, 및 50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산로부터 중합된 25 중량%를 구성하는 중합체 단위체의 셸을 갖는, 2단계 유화 중합 공정에 의해 제조된 공중합체이다.
적합한 코어-셸 중합체는 65 내지 75 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 25 내지 35 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위체를 포함하는 70 내지 80 중량%의 코어 및 45 내지 55 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 45 내지 55 중량%의 메타크릴산의 중합된 단위체를 포함하는 20 내지 30 중량%의 셸을 갖는, 2단계 유화 중합 공정에 의해 제조된 공중합체일 수 있다.
음이온성 셀룰로스
음이온성 셀룰로스는 카르복시메틸 에틸 셀룰로스 및 그것의 염, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (CAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP, HP50, HP55), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-LF, -MF, -HF)로부터 선택될 수 있다.
음이온성 비닐 공중합체
음이온성 비닐 공중합체는, 폴리비닐아세테이트프탈레이트 또는 비닐아세테이트와 크로톤산의 공중합체 (바람직하게는 9:1의 비를 가짐)로 예시된 바와 같이, 아크릴산 또는 메타크릴산을 제외한 불포화 카르복실산으로부터 선택될 수 있다.
양이온성 중합체 - 방수
기술된 방법은 개선된 방수 특성을 갖는, 예를 들어 저장 동안에 수분 흡수가 저감된 중합체-코팅 경질 셸 캡슐 및 이러한 종류의 캡슐을 기재로 하는 제약상 또는 기능식품상 투여 형태를 제공하는 데 특히 유용하다. 이러한 목적을 위해, 양이온성 중합체, 바람직하게는 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 갖는 코팅이 제안된다.
코팅층에 포함된 적합한 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 알킬 기에 3급 또는 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 알킬 에스테르를 포함하는 단량체로부터 중합될 수 있다.
양이온성 수용성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 알킬 라디칼에 3급 아미노 기를 갖는 알킬 아크릴레이트 및/또는 알킬 메타크릴레이트로부터 부분적으로 또는 완전히 중합될 수 있다. 이러한 종류의 중합체를 포함하는 코팅은 경질 셸 캡슐에 방수를 제공하는 이점을 가질 수 있다. 방수는 용이하게 충전된 최종-봉쇄 캡슐의 저장 동안에 수분 또는 물의 흡수가 저감되는 것으로 이해해야 한다.
적합한 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 30 내지 80 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르, 및 70 내지 20 중량%의, 알킬 라디칼에 3급 아미노 기를 갖는 알킬 (메트)아크릴레이트 단량체로부터 중합될 수 있다.
바람직한 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 20 - 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 20 - 30 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 60 - 40 중량%의 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트로부터 중합될 수 있다 (유드라지트® E 유형 중합체).
3급 아미노 기를 갖는 특히 적합한 상업적 (메트)아크릴레이트 공중합체는 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 25 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트로부터 중합된다 (유드라지트® E100 또는 유드라지트® E PO (분말 형태)). 유드라지트® E 100 및 유드라지트® E PO는 약 pH 5.0 미만에서 수용성이므로 위액에도 용해된다.
적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 85 내지 98 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 15 내지 2 중량%의, 알킬 라디칼에 4급 아미노 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로 구성될 수 있다.
바람직한 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트이다.
추가의 적합한 양이온성 (메트)아크릴레이트 중합체는 2 트리메틸암모늄-에틸 메타크릴레이트 클로라이드 또는 트리메틸암모늄-프로필 메타크릴레이트 클로라이드의 중합된 단량체 단위체를 함유할 수 있다.
적절한 공중합체는 50 내지 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 7 내지 2 중량%의 2 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 중합될 수 있다.
특히 적합한 공중합체는 65 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 5 중량%의 2 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 중합된다 (유드라지트® RS).
추가의 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 85 중량% 내지 93 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르, 및 7 중량% 초과 내지 15 중량%의, 알킬 라디칼에 4급 아미노 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로부터 중합될 수 있다. 이러한 (메트)아크릴레이트 단량체는 상업적으로 입수 가능하고 서방성 코팅에 오랫동안 사용되어 왔다.
특히 적합한 공중합체는 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 2 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 중합된다 (유드라지트® RL).
중성 중합체
중성 중합체는 중성 단량체, 및 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만의, 이온성 기를 갖는 단량체로부터, 가장 바람직하게는 이러한 단량체 없이, 중합된 중합체로서 규정된다.
경질 셸 캡슐의 코팅에 적합한 중성 중합체는 메타크릴레이트 공중합체, 바람직하게는 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 예컨대 유드라지트® NE 또는 유드라지트® NM, 중성 셀룰로스, 예컨대 셀룰로스의 메틸-, 에틸- 또는 프로필 에테르, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트 또는 폴리비닐 알콜이다.
중성 메타크릴레이트 공중합체는 종종 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체와의 혼합물로서 유용하다.
중성 메타크릴레이트 공중합체는 적어도, 95 중량% 초과 정도, 특히 적어도 98 중량% 정도, 바람직하게는 적어도 99 중량% 정도, 특히 적어도 99 중량% 정도, 더 바람직하게는 100 중량% 정도의, 중성 라디칼, 특히 C1- 내지 C4-알킬 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로부터 중합된다.
중성 라디칼을 갖는 적합한 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트이다. 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트가 바람직하다.
음이온성 라디칼을 갖는 메타크릴레이트 단량체, 예를 들어 아크릴산 및/또는 메타크릴산은 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 더 바람직하게는 1 중량% 이하 또는 0.05 내지 1 중량%의 소량으로 존재할 수 있다.
적합한 예는 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 또는 0.05 내지 1 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산으로부터 중합된 중성 또는 사실상 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체이다.
적합한 예는 20 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 또는 0.05 내지 1 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산으로부터 중합된 중성 또는 사실상 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라지트® NE 또는 유드라지트® NM 유형)이다.
유드라지트® NE 및 유드라지트® NM은 28 내지 32 중량%의 메틸 메타크릴레이트와 68 내지 72 중량%의 에틸 아크릴레이트의 자유-라디칼 중합된 단위체를 포함하는 공중합체이다.
WO 01/68767에 따르면, 15.2 내지 17.3의 HLB 값을 갖는 1 - 10 중량%의 비이온성 유화제를 사용하여 분산액으로서 제조된 중성 또는 본질적으로 중성인 메틸 아크릴레이트 공중합체가 바람직하다. 후자는 유화제에 의한 결정 구조의 형성을 수반하는 상 분리가 없다는 이점을 제공한다 (유드라지트® NM 유형).
그러나, EP 1 571 164 A2에 따르면, 0.05 내지 1 중량%의 적은 비율의 모노올레핀계 불포화 C3-C8-카르복실산과의 상응하는 사실상 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 또한 비교적 소량의, 예를 들어 0.001 내지 1 중량%의 음이온성 유화제의 존재 하에 유화 중합에 의해 제조될 수 있다.
천연 중합체
많은 고객들은 특히 기능식품상 투여 형태의 경우에 소위 "천연 중합체" 코팅을 선호한다. 천연 중합체는 자연, 식물, 미생물 또는 동물 원천을 기재로 하지만 때로는 추가로 화학적으로 가공된다. 코팅을 위한 천연 중합체는 전분, 알기네이트 또는 알기네이트의 염, 바람직하게는 소듐 알기네이트, 펙틴, 셸락, 제인, 카르복시메틸-제인, 변형 전분, 예를 들어 유드라가드(EUDRAGUARD)® 네츄럴(Natural), 해양 해면 콜라겐, 키토산, 젤란 검과 같은 중합체로부터 선택될 수 있다. 적합한 중합체 혼합물은 에틸 셀룰로스 및 펙틴, 변형 전분 (유드라가드® 네츄럴) 및 알기네이트 및/또는 펙틴, 셸락 및 알기네이트 및/또는 펙틴, 셸락 및 이눌린, 유청 단백질 및 검 (예컨대 구아 검 또는 트라가칸트 검), 제인 및 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 알기네이트 및 키토산을 포함할 수 있다.
코팅층
경질 셸 캡슐은 개시된 바와 같은 중합체 또는 중합체 혼합물 및 임의로 부형제, 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제를 포함하는 코팅층으로 코팅된다.
코팅층은 10 중량% 이상, 20 중량% 이상, 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상 또는 100 중량%의, 본원에 개시된 바와 같은 중합체 또는 중합체 혼합물을 포함할 수 있다. 코팅층은 10 - 100, 10 - 90, 12 - 80, 15 - 70, 18 - 60 또는 20 - 50 중량%의, 본원에 개시된 바와 같은 중합체를 포함할 수 있다.
코팅층은 임의로 최대 10, 최대 20, 최대 30, 최대 40, 최대 50, 최대 60, 최대 70, 최대 80, 최대 90 중량%의 부형제, 바람직하게는 제약상 및 및/또는 기능식품상 부형제 (제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제)를 포함할 수 있다. 코팅층은 0 - 100, 10 - 90, 20 - 88, 30 - 85, 40 - 82 또는 50 - 80 중량%의 부형제, 바람직하게는 제약상 및/또는 기능식품상 부형제를 포함할 수 있다. 중합체 또는 중합체 혼합물 및 임의로 포함된 제약상 및/또는 기능식품상 부형제는 합산되면 100%가 될 수 있다.
코팅층의 양 및 두께
도포된 코팅층의 양 (= 코팅층의 총 중량 증가분)은 캡에 의해 덮인 본체의 외부 중첩 영역 사이의 모세관의 충전을 허용하기에 충분해야 한다. 도포된 코팅층의 양이 너무 적으면, 가교가 초래되지 않거나 가교가 너무 적을 수 있다. 캡슐이 최종-봉쇄 단계에서 폐쇄될 때에는 본체와 캡 사이에 충분한 양의 코팅층이 없을 수 있으며, 이로 인해 캡슐의 불충분한 기밀성 및 누출이 초래될 수 있다.
경질 셸 캡슐의 경우에, 코팅층의 양이 너무 많아서는 안된다. 도포된 코팅층의 양이 너무 많으면, 중합체-코팅 예비-봉쇄 경질 셸 캡슐을 후속적으로 캡슐-충전 기계에서 가공하기가 어려울 수 있다. 코팅층의 양이 8 mg/cm2 미만, 예를 들어 1 내지 8 mg/cm2 또는 1 내지 5 mg/cm2 또는 1 내지 4 mg/cm2인 경우에, 통상적으로 변형 없이도 표준 캡슐-충전 기계와 관련한 문제가 발생하지 않을 것이다. 4 내지 최대 약 8 mg/cm2의 범위에서 캡슐-충전 기계가 여전히 사용될 수 있지만, 본체 및 캡의 형태는 약간 더 넓은 것이도록 조정되어야 한다. 이러한 조정은 기계 기사에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 따라서, 캡슐-충전 기계는 약 1 내지 약 8 mg/cm2의 코팅층의 양의 범위 내에서 유리하게 사용될 수 있다.
크기 #0의 경질 셸 캡슐의 경우에 코팅층의 양이 너무 많아서는 안된다. 도포된 코팅층의 양이 너무 많으면, 중합체-코팅 예비-봉쇄 경질 셸 캡슐을 후속적으로 캡슐-충전 기계에서 가공하기가 어려울 수 있다. 코팅층의 양이 5 mg/cm2 미만, 예를 들어 1 내지 4 mg/cm2 인 경우에, 통상적으로 변형 없이도 표준 캡슐-충전 기계와 관련된 문제가 발생하지 않을 것이다. 4 내지 최대 약 8 mg/cm2의 범위에서 캡슐-충전 기계가 여전히 사용될 수 있지만, 본체 및 캡의 형태는 약간 더 넓은 것이도록 조정되어야 한다. 이러한 조정은 기계 기사에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 따라서, 캡슐-충전 기계는 약 1 내지 약 8 mg/cm2의 코팅층의 양의 범위 내에서 유리하게 사용될 수 있다.
크기 #1의 경질 셸 캡슐의 경우에 코팅층의 양이 너무 많아서는 안된다. 도포된 코팅층의 양이 너무 많으면, 중합체-코팅 예비-봉쇄 경질 셸 캡슐을 후속적으로 캡슐-충전 기계에서 가공하기가 어려울 수 있다. 코팅층의 양이 4 mg/cm2 미만, 예를 들어 1 내지 3.5 mg/cm2 인 경우에, 통상적으로 변형 없이도 표준 캡슐-충전 기계와 관련된 문제가 발생하지 않을 것이다. 3.5 내지 최대 약 8 mg/cm2의 범위에서 캡슐-충전 기계가 여전히 사용될 수 있지만, 본체 및 캡의 형태는 약간 더 넓은 것이도록 조정되어야 한다. 이러한 조정은 기계 기사에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 따라서, 캡슐-충전 기계는 약 1 내지 약 8 mg/cm2의 코팅층의 양의 범위 내에서 유리하게 사용될 수 있다.
크기 #3의 경질 셸 캡슐의 경우에 코팅층의 양이 너무 많아서는 안된다. 도포된 코팅층의 양이 너무 많으면, 중합체-코팅 예비-봉쇄 경질 셸 캡슐을 후속적으로 캡슐-충전 기계에서 가공하기가 어려울 수 있다. 코팅층의 양이 3 mg/cm2 미만, 예를 들어 1 내지 2.5 mg/cm2 인 경우에, 통상적으로 변형 없이도 표준 캡슐-충전 기계와 관련된 문제가 발생하지 않을 것이다. 2.5 내지 최대 약 6 mg/cm2의 범위에서 캡슐-충전 기계가 여전히 사용될 수 있지만, 본체 및 캡의 형태는 약간 더 넓은 것이도록 조정되어야 한다. 이러한 조정은 기계 기사에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 따라서, 캡슐-충전 기계는 약 1 내지 약 6 mg/cm2의 코팅층의 양의 범위 내에서 유리하게 사용될 수 있다.
8 mg/cm2 초과 및 최대 약 20 mg/cm2에서는, 중합체 코팅의 손상을 야기하지 않으면서, 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 조심스러운 수동 개봉, 충전 및 예비-봉쇄 상태로의 폐쇄가 여전히 가능할 수 있다. 코팅층이 코팅되지 않은 본체와 캡 사이의 틈새보다 더 두꺼우면, 도포된 코팅에 손상이 가지 않게 하면서 코팅된 예비-봉쇄 캡슐을 폐쇄할 수는 없는데, 왜냐하면 캡이 더 이상 최종-봉쇄 상태로 본체 위로 미끄러질 수 없기 때문이다. 코팅된 예비-봉쇄 경질 셸 캡슐을 손상 없이 최종-봉쇄 상태로 수동 폐쇄하기 위한 상한은 최대 약 20 mg/cm2의 코팅층의 양일 수 있다. 20 mg/cm2 초과에서는 심지어 매우 정확하고 조심스럽게 캡슐을 수동으로 폐쇄해도 손상을 야기하지 않는 것이 더 이상 가능하지 않을 수 있다.
도포된 코팅층의 양이 너무 많으면, 본체와 캡 사이의 틈새가 예비-봉쇄 단계에 있을 때 캡의 테두리에 너무 많은 코팅층이 모여 있게 될 것이다. 이로 인해, 건조 후에, 코팅된 예비-봉쇄 경질 셸 캡슐을 수동으로 또는 기계를 사용하여 개방할 때 코팅층이 균열될 수 있다. 균열로 인해 나중에 캡슐의 누출이 초래될 수 있다. 끝으로, 너무 두꺼운 코팅은 개방된 코팅된 경질 셸 캡슐을 최종-봉쇄 단계로 폐쇄하는 것을 어렵게 하거나 불가능하게 할 수 있는데, 왜냐하면 코팅층이 본체와 캡 사이의 중첩 영역에서의 틈새보다 더 두껍기 때문이다.
대략적으로, 경질 셸 캡슐의 코팅층은 0.7 내지 20, 1.0 - 18, 2 내지 10, 4 내지 8, 1.0 내지 8, 1.5 내지 5.5, 1.5 내지 4 mg/cm2의 양 (= 총 중량 증가분)으로 도포될 수 있다.
대략적으로, 경질 셸 캡슐의 코팅층은 약 5 내지 100, 10 내지 50, 15 내지 75 ㎛의 평균 두께를 가질 수 있다.
대략적으로, 경질 셸 캡슐의 코팅층은 예비-봉쇄 캡슐의 중량과 관련하여 5 내지 50, 바람직하게는 8 - 40% 건조 중량의 양으로 도포될 수 있다.
통상의 기술자라면, 이러한 지침을 사용하여, 코팅층의 양을 너무 적은 양 내지 너무 많은 양의 범위에서 조정할 수 있을 것이다.
바람직한 실시양태
바람직한 제1 실시양태는 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 제조 방법을 개시하며, 여기서 경질 셸 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 폐쇄된 단계에서 캡은 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 셸 캡슐을 예비-봉쇄 상태로 제공하고 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅 용액 또는 분산액으로 분무-코팅하여 예비-봉쇄 상태의 경질 셸 캡슐의 외부 표면을 덮는 코팅층을 형성하고,
여기서 코팅층은 60 내지 90, 바람직하게는 70 내지 85 중량%의 중합체 혼합물, 및 10 내지 40, 바람직하게는 15 내지 30 중량%의, 적어도 가소제 및 유화제, 바람직하게는 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS), 트리에틸시트레이트 (TEC) 및 폴리옥시에틸렌(20)-소르비탄모노올레에이트 (폴리소르베이트 80)를 포함하는 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제를 포함하고,
여기서 중합체 혼합물 및 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제는 합산되면 100%가 되고, 여기서 중합체 혼합물은 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량% 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량% 메타크릴산으로부터 중합된 60 내지 90, 바람직하게는 70 내지 85 중량%의 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라지트® FS 유형) 및 40 내지 60 중량% 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 에틸 아크릴레이트로부터 중합된 10 내지 40, 바람직하게는 15 내지 30 중량%의 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라지트® L 100 55 유형)를 포함하고,
여기서 코팅층의 양 (총 중량 증가분)은 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4 mg/cm2이다.
제1 실시양태의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐은 유리하게는 제약상 활성 성분 메살라민 또는 카페인 충전물과 조합될 수 있다.
바람직한 제2 실시양태는 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 제조 방법을 개시하며, 여기서 경질 셸 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 폐쇄된 단계에서 캡은 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 셸 캡슐을 예비-봉쇄 상태로 제공하고 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅 용액 또는 분산액으로 분무-코팅하여 예비-봉쇄 상태의 경질 셸 캡슐의 외부 표면을 덮는 코팅층을 형성하고,
여기서 코팅층은 60 내지 85, 바람직하게는 70 내지 80 중량%의 중합체, 및 15 내지 40, 바람직하게는 20 내지 30 중량%의, 적어도 가소제 및 유화제, 바람직하게는 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸시트레이트 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제를 포함하고,
여기서 중합체 및 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제는 합산되면 100%가 되고, 여기서 중합체는 40 내지 60 중량% 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 에틸 아크릴레이트로부터 중합된 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라지트® L 100 55 유형)를 포함하고,
여기서 코팅층의 양 (총 중량 증가분)은 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4 mg/cm2이다.
제2 실시양태의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐은 유리하게는 제약상 활성 성분 메토프롤올 또는 오메프라졸 충전물과 조합될 수 있다.
바람직한 제3 실시양태는 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 제조 방법을 개시하며, 여기서 경질 셸 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 폐쇄된 단계에서 캡은 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 셸 캡슐을 예비-봉쇄 상태로 제공하고 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅 용액 또는 분산액으로 분무-코팅하여 예비-봉쇄 상태의 경질 셸 캡슐의 외부 표면을 덮는 코팅층을 형성하고,
여기서 코팅층은 60 내지 85, 바람직하게는 70 내지 80 중량%의 중합체, 및 15 내지 40, 바람직하게는 20 내지 30 중량%의, 적어도 가소제 및 유화제, 바람직하게는 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸시트레이트 및 폴리소르베이트 80을 포함하는, 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제를 포함하고,
여기서 중합체 및 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제는 합산되면 100%가 되고, 여기서 중합체는 10 내지 30 중량% 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량% 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량% 메타크릴산으로부터 중합된 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라지트® FS 유형)이고,
여기서 코팅층의 양은 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4 mg/cm2이다.
제3 실시양태의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐은 유리하게는 제약상 활성 성분 메살라민 또는 메토프롤올 충전물과 조합될 수 있다.
생물학적 활성 성분
생물학적 활성 성분은 바람직하게는 제약상 활성 성분 및/또는 기능식품상 활성 성분이다.
제약상 또는 기능식품상 활성 성분
본 발명은 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 활성 성분 충전물을 갖는 속방성, 장용성 또는 서방성으로 배합된 제약상 또는 기능식품상 투여 형태에 유용하다.
기술된 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 위한 충전물로서 사용될 수 있는 제약상 활성 성분의 적합한 치료적 및 화학적 부류는 예를 들어 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물 유래 항원, 항류마티스제, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-차단제, 심혈관 약제, 화학요법제, CNS 약제, 디기탈리스 글리코시드, 위장 약제, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, 펩티드 호르몬 단백질, 치료용 박테리아, 펩티드, 단백질 (금속) 염, 즉 아스파르테이트, 클로라이드, 오르테이트, 비뇨기과 약제, 백신이다.
기술된 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 위한 충전물로서 사용될 수 있는 약제의 추가의 예는 예를 들어 아캄프로세이트, 에스신, 아밀라제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노살리실산, 오레오마이신, 바시트라신, 발살라진, 베타 카로틴, 비칼루타미드, 비사코딜, 브로멜라인, 브로멜라인, 부데소니드, 칼시토닌, 카르바마시핀, 카르보플라틴, 세팔로스포린, 세트로렐릭스, 클라리트로마이신, 클로로미세틴, 시메티딘, 시사프리드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱슬란소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디기톡신 및 다른 디기탈리스 글리코시드, 디히드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘록세틴, 효소, 에리트로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포시드, 파모티딘, 플루오라이드, 마늘 오일, 글루카곤, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 히드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터류킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리다세테이트 리파제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메텐아민, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보비오신, 올살라진, 오메프라졸, 오로테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 파라티로이드호르몬, 파록세틴, 페니실린, 페르프라졸, 핀돌올, 폴리믹신, 칼륨, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신 프로가비드, 프로-소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴 스트렙토마이신, 수브틸린, 술파살라진, 술파닐아미드, 탐술로신, 테나토프라졸, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연, 그것의 염, 유도체, 다형체, 동형체, 또는 그것의 임의의 종류의 혼합물 또는 조합이다.
통상의 기술자라면, 용어 제약상 및 기능식품상 활성 성분, 부형제 및 조성물, 각각 제약상 또는 기능식품상 투여 형태는 서로 상당히 겹친다는 것을 명백히 알 것이다. 기능식품으로서 열거된 많은 물질이 또한 제약상 활성 성분으로 사용될 수 있다. 특정한 용도 및 지방 당국의 법령 및 분류에 따라, 동일한 물질이 제약상 또는 기능식품상 활성 성분, 각각 제약상 또는 기능식품상 조성물 또는 심지어 둘 다로서 열거될 수 있다.
기능식품은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 기능식품은 종종 인간 건강에 의학적 효과가 있다고 주장되는 식품의 추출물로서 규정된다. 따라서, 기능식품상 활성 성분은 또한 제약상 활성을 나타낼 수 있다: 기능식품상 활성 성분의 예는 항산화제로서의 포도 제품으로부터의 레스베라트롤, 가용성 식이 섬유 제품, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 완화시키기 위한 차전자피, 암 예방약으로서의 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 개선하기 위한 콩 또는 클로버 (이소플라보노이드)일 수 있다. 따라서, 기능식품으로서 열거된 많은 물질이 또한 제약상 활성 성분으로 사용될 수 있음은 분명하다.
기술된 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 위한 충전물로서 사용될 수 있는 전형적인 기능식품 또는 기능식품상 활성 성분은 또한 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스를 포함할 수 있다. 프로바이오틱스는 소비될 때 인간 또는 동물의 건강을 지원하는 것으로 여겨지는 살아있는 미생물이다. 프리바이오틱스는 인간 또는 동물 내장에서 유익한 미생물의 성장 또는 활성을 유도하거나 촉진하는 기능식품 또는 기능식품상 활성 성분이다.
기능식품의 예는 항산화제로서의 포도 제품으로부터의 레스베라트롤, 오메가-3-지방산 또는 블루베리로부터의 프로안토시아닌, 가용성 식이 섬유 제품, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 완화시키기 위한 차전자피, 암 예방약으로서의 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 개선하기 위한 콩 또는 클로버 (이소플라보노이드)이다. 다른 기능식품의 예는 플라보노이드, 항산화제, 아마씨로부터의 알파-리놀레산, 금잔화 꽃잎으로부터의 베타-카로틴 또는 딸기류로부터의 안토시아닌이다. 때로는 약효식품 또는 건강기능식품이라는 표현이 기능식품의 동의어로서 사용된다.
바람직한 생물학적 활성 성분은 메토프롤올, 메살라민 및 오메프라졸이다.
부형제
부형제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 종종 코팅된 경질 셸 캡슐에 함유된 생물학적 활성 성분 및/또는 본원에 개시되고 청구된 경질 셸 캡슐의 중합체 코팅과 함께 배합된다. 사용되는 모든 부형제는 독성학적으로 안전해야 하며 환자 또는 소비자에게 위험하지 않게 제약 또는 기능식품에 사용되어야 한다.
투여 형태는 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 유화제, 기공-형성제 또는 안정화제 또는 그것의 조합의 군으로부터 선택되는 부형제, 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 제약상으로 또는 기능식품상 허용가능한 부형제는 개시된 바와 같은 중합체를 포함하는 코어 및/또는 코팅층에 포함될 수 있다. 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제는 제약상 또는 기능식품상 분야에서의 응용에 사용되도록 허용된 부형제이다.
코팅층은 최대 90, 최대 80, 최대 70, 최대 50, 최대 60, 최대 50, 최대 40, 최대 30, 최대 20, 최대 10 중량%의 부형제, 각각 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제를 포함하거나 임의의 부형제를 전혀 포함하지 않을 수 있다 (0%). 바람직하게는, 코팅층의 중합체 또는 중합체 혼합물을 제외하고는, 추가의 (부형제) 중합체가 코팅층에 존재하지 않는다.
가소제
경질 셸 캡슐의 중합체 코팅은 하나 이상의 가소제를 포함할 수 있다. 가소제는, 첨가된 양에 따라, 중합체와의 물리적 상호 작용을 통해 유리 전이 온도의 저하를 달성하고 막 형성을 촉진한다. 적합한 물질은 통상적으로 100 내지 20,000의 분자량을 가지며, 분자 내에 하나 이상의 친수성 기, 예를 들어 히드록실, 에스테르 또는 아미노 기를 포함한다.
적합한 가소제의 예는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12,000이다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 디에틸 세바케이트 및 디부틸 세바케이트 (DBS)이다. 통상적으로 실온에서 액체인 에스테르, 예컨대 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유가 추가로 언급되어야 한다. 시트르산 및 세바신산의 에스테르가 바람직하게 사용된다. 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)는 가소화 특성을 갖는다. 본 개시내용의 의미상, 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)는, 비록 그것이 또한 일부 활택 특성을 갖고 때로는 활택제라고 표현됨에도 불구하고, 본원에서는 가소제로서 간주된다.
배합물에의 가소제의 첨가는 공지된 방식으로, 직접, 수용액에서 또는 혼합물의 열적 전처리 후에 수행될 수 있다. 가소제의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, 본원에 개시된 바와 같은 중합체는 35℃ 이하의 최저 막 형성 온도 (MFFT)를 나타내기 때문에, 가소제를 첨가하지 않고서, 예를 들어 수성 중합체 분산액으로부터 중합체 코팅을 도포하는 것이 가능하다. 경질 셸 캡슐의 중합체 코팅은 하나 이상의 가소제를, 중합체 또는 중합체 혼합물에 대해 계산 시, 바람직하게는 최대 60, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10, 최대 5, 5 중량% 미만으로 포함할 수 있거나, 임의의 가소제가 전혀 포함되지 않을 수 있다 (0%). 중합체 또는 중합체 혼합물에 대해 계산 시, 가장 바람직하게는 20 내지 30 중량%의 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)와 트리에틸시트레이트의 혼합물이 코팅층에 포함될 수 있다.
충전제
표준 충전제가 통상적으로 코팅 및 결합제로의 가공 동안에 본 발명의 배합물에 첨가된다. 표준 충전제의 도입된 양 및 제약상 코팅 또는 덧층에 있어서의 그것의 사용은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 표준 충전제의 예는 이형제, 안료, 안정화제, 항산화제, 기공-형성제, 침투-촉진제, 증백제, 향료 또는 향미제이다. 그것은 가공 보조제로서 사용되며, 우수한 장기 저장 안정성뿐만 아니라 신뢰성 있고 재현 가능한 제조 공정을 보장하도록 의도되거나, 그것은 제약상 형태로 추가적인 유리한 특성을 달성한다. 그것은 가공 전에 중합체 배합물에 첨가되고 코팅의 투과성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 특성은 필요한 경우에 추가의 제어 매개변수로서 사용될 수 있다.
활택제 (이형제):
활택제 또는 이형제는 통상적으로 친지방성 특성을 가지며 통상적으로 분무 현탁액에 첨가된다. 그것은 막 형성 동안에 코어의 응집을 방지한다. 적합한 활택제는 활석, Mg- 또는 Ca-스테아레이트, 분쇄 실리카, 카올린 또는 2 내지 8의 HLB 값을 갖는 비이온성 유화제이다. 본 발명의 코팅 및 결합제에 있어서 이형제가 사용되는 경우에 표준 비율은 중합체에 대해 0.5 내지 100 중량%의 범위이다.
특히 유리한 실시양태에서, 활택제 또는 이형제는 농축된 형태로 외부 층으로서 첨가된다. 도포는 분말 형태로 또는 5 내지 30% (중량/중량(w/w))의 고체 함량을 갖는 수성 현탁액으로부터의 분무에 의해 수행된다. 필요한 농도는 중합체 층으로의 혼입의 경우보다 더 낮고 제약상 형태의 중량에 대해 0.1 내지 2 중량%이다.
투여 형태의 코팅층은 예를 들어 20 - 80, 바람직하게는 30 - 70 중량%의, 개시된 바와 같은 본 발명의 중합체, 및 20 - 80, 30 - 70 중량%의 활석을 포함할 수 있다. 본 발명의 중합체 및 활석은 합산되면 100 중량%가 될 수 있다.
안료
안료만은 가용성 형태로 거의 첨가되지 않는다. 대체로 안료, 예컨대 산화알루미늄 또는 산화철 안료는 분산된 형태로 사용된다. 이산화티타늄은 증백 안료로서 사용된다. 안료의 사용에 대한 표준 비율은 코팅층에 포함된 중합체 또는 중합체 혼합물에 대해 10 - 200, 20 - 200 중량%이다. 중합체 또는 중합체 혼합물에 대해 계산 시, 최대 200 중량%의 비율이 쉽게 가공될 수 있다.
특히 유리한 실시양태에서, 안료는 농축된 형태로 소위 탑 코트라고 하는 추가의 외부 층으로서 직접 사용된다. 도포는 분말 형태로 또는 5 내지 35% (w/w) 고체 함량을 갖는 수성 현탁액으로부터의 분무에 의해 수행된다. 필요한 농도는 중합체 층으로의 혼입의 경우보다 더 낮고 제약상 형태의 중량에 대해 0.1 내지 2 중량%이다.
임의적 탑 코트 및 서브 코트
임의로 경질 셸 캡슐은 서브 코트 또는 탑 코트 또는 둘 다로 추가로 코팅될 수 있다.
서브 코트는, 개시된 바와 같은 중합체 또는 중합체 혼합물을 포함하는, 캡슐과 코팅층 사이에 위치할 수 있다. 서브 코트는 활성 성분 방출 특징에 본질적으로 영향을 미치지 않지만, 예를 들어 중합체 코팅층의 접착을 개선할 수 있다. 서브 코트는 바람직하게는 본질적으로 수용성이며, 예를 들어, 그것은 막 형성제로서 HPMC와 같은 물질로 이루어질 수 있다. 서브 코트 층의 평균 두께는 통상적으로 매우 얇고, 예를 들어 15 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하 (0.1 - 0.6 mg/cm2)이다. 서브 코트 또는 탑 코트는 반드시 예비-봉쇄 상태의 경질 셸 캡슐에 도포될 필요는 없다.
탑 코트는 개시된 바와 같은 중합체 또는 중합체 혼합물을 포함하는 코팅층 위에 위치될 수 있다. 탑 코트는 또한 바람직하게는 수용성 또는 본질적으로 수용성이다. 탑 코트는 제약상 또는 기능식품상 형태를 착색하거나, 저장 동안에 환경적 영향으로부터, 예를 들어 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 탑 코트는 결합제, 예를 들어 수용성 중합체, 예컨대 다당류 또는 HPMC, 또는 당 화합물, 예컨대 사카로스로 이루어질 수 있다. 탑 코트는 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제, 예컨대 안료 또는 활택제를 다량으로 추가로 함유할 수 있다. 탑 코트는 방출 특징에 본질적으로 영향을 미치지 않는다. 탑 코트는 본원에 기술된 바와 같은 최종-봉쇄 단계의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 포함하는 제약상 또는 기능식품상 투여 형태 위에 도포될 수 있다. 탑 코트 층의 평균 두께는 통상적으로 매우 얇고, 예를 들어 15 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하 (0.1 - 0.6 mg/cm2)이다.
코팅된 경질 셸 캡슐의 제조 방법
제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 제조 방법이 기술되며, 여기서 경질 셸 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 폐쇄된 상태에서 캡은 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 셸 캡슐을 예비-봉쇄 상태로 제공하고 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 분무-코팅하여 예비-봉쇄 상태의 경질 셸 캡슐의 외부 표면을 덮는 코팅층을 형성한다.
추가의 공정 단계에서, 예비-봉쇄 경질 셸 캡슐에 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 제공할 수 있고 최종-봉쇄 상태로 폐쇄한다.
이러한 추가의 공정 단계에서, 예비-봉쇄 상태의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 개방할 수 있고, 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물로 충전하고, 최종-봉쇄 상태로 폐쇄한다. 바람직하게는, 예비-봉쇄 상태의 코팅된 경질 셸 캡슐을, 개방, 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물의 충전 및 최종-봉쇄 상태로의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 폐쇄를 수행하는 캡슐-충전 기계에 제공함으로써, 이러한 추가의 공정 단계를 수행한다.
이러한 추가의 공정 단계에 의해, 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기인, 최종-봉쇄 중합체-코팅 경질 셸 캡슐이 제조된다. 최종-봉쇄 중합체-코팅 경질 셸 캡슐은 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서의 제약상 또는 기능식품상 투여 형태이다.
제약상 또는 기능식품상 투여 형태는 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 함유하는 최종-봉쇄 단계의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 포함하고, 여기서 중합체-코팅 경질 셸 캡슐은 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅층을 포함하고, 여기서 코팅층은 예비-봉쇄 단계의 캡슐의 외부 표면 영역을 덮지만, 예비-봉쇄 단계에서 캡이 본체를 덮은 중첩 영역을 덮지는 않는다.
중합체 또는 중합체 혼합물 및 임의의 부형제를 포함하는 코팅 용액은 유기 용매, 예를 들어 아세톤, 이소-프로판올 또는 에탄올 중 중합체의 용액일 수 있다. 유기 용매 중 건조 중량 재료의 농도는 약 5 내지 50 중량% 중합체일 수 있다. 적합한 분무 농도는 건조 중량 기준으로 약 5 내지 25%일 수 있다.
코팅 분산액은 수성 매질, 예를 들어 물 또는 80 중량% 이상의 물과 20 중량% 이하의 수용성 용매, 예컨대 아세톤 또는 이소프로판올의 혼합물 중 중합체 또는 중합체 혼합물 및 임의의 부형제의 분산액일 수 있다. 수성 매질 중 건조 중량 재료의 적합한 농도는 약 5 내지 50 중량%일 수 있다. 적합한 분무 농도는 건조 중량을 기준으로 약 5 내지 25 %일 수 있다.
분무 코팅을, 바람직하게는 코팅 용액 또는 분산액을 드럼 코팅기 또는 유동층 코팅 장치에서 예비-봉쇄 캡슐 위에 분무함으로써 수행한다.
투여 형태를 위한 충전물의 제조 공정
제약상 또는 기능식품상 투여 형태를 위한 충전물을 제조하기 위한 적합한 공정은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 본원에 개시된 바와 같은 제약상 또는 기능식품상 투여 형태를 위한 충전물을 제조하기 위한 적합한 공정을, 펠렛 형태의 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어를 형성함으로써 수행할 수 있는데, 이는 직접 압축하거나, 건조한, 습윤한 또는 소결된 과립을 압축하기나, 압출하고 후속적으로 둥글게 만들거나(rounding off), 습식 또는 건식 과립화하거나, 직접 펠렛화하거나, 분말을 활성 성분을 갖지 않는 비드 또는 중성 코어 또는 활성 성분-함유 입자 또는 펠렛에 결합시키고 임의로 분무 공정에서 수성 분산액 또는 유기 용액 형태의 코팅층을 도포하거나 유동층 분무 과립화함으로써 수행된다.
용도/사용 방법/방법 단계
본원에 기술된 바와 같은 적합한 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 제조 방법은, 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 제조를 위한, 본체 및 캡을 포함하는 경질 셸 캡슐의 사용 방법으로서 이해될 수 있고, 이는
a) 경질 셸 캡슐을 예비-봉쇄 상태로 제공하는 단계 및
b) 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 분무-코팅함으로써, 예비-봉쇄 상태의 경질 셸 캡슐의 외부 표면을 덮는 코팅층을 생성하는 단계
를 포함하며,
여기서 폐쇄된 단계에서 캡은 본체와 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태로 중첩된다.
분무-코팅을 바람직하게는 드럼 코팅기 장비 또는 유동층 코팅 장비를 사용하여 도포할 수 있다. 분무-코팅 공정 동안에 적합한 생성물 온도는 약 15 내지 40, 바람직하게는 약 20 내지 35℃의 범위일 수 있다. 적합한 분무 속도는 약 0.3 내지 4.0, 바람직하게는 0.5 내지 3.9 [g/min/kg]의 범위일 수 있다. 분무-코팅 후에 건조 단계가 포함된다.
예비-봉쇄 상태의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 단계 c)에서 개방할 수 있고, 단계 d)에서 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물로 충전한 후에, 단계 e)에서 최종-봉쇄 상태로 폐쇄할 수 있다.
단계 c) 내지 e)를 수동으로 수행하거나 바람직하게는 적합한 장비, 예를 들어 캡슐-충전 기계를 사용하여 지원할 수 있다. 바람직하게는, 예비-봉쇄 상태의 코팅된 경질 셸 캡슐을, 개방 단계 c), 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물의 충전 단계 d) 및 최종-봉쇄 상태로의 캡슐의 폐쇄 단계 e)를 수행하는 캡슐-충전 기계에 제공한다.
본원에 개시된 바와 같은 그것의 모든 일반적인 또는 특정한 특징 및 실시 양태에서 공정의 목록은 본원에 개시된 바와 같은 재료 또는 수치상 특징 또는 실시양태의 임의의 다른 일반적 또는 특정한 목록, 예컨대 중합체, 캡슐 재료, 캡슐 크기, 코팅 두께, 생물학적 활성 성분 및 개시된 바와 같은 임의의 다른 실시양태와 제한 없이 조합될 수 있다.
제약상 또는 기능식품상 투여 형태
제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 함유하는 최종-봉쇄 단계의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 포함하는 제약상 또는 기능식품상 투여 형태가 개시되며, 여기서 중합체-코팅 경질 셸 캡슐은 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅층을 포함하고, 여기서 코팅층은 예비-봉쇄 단계의 캡슐의 외부 표면 영역을 덮는다. 예비-봉쇄 단계에서의 캡슐의 외부 표면적은 최종-봉쇄 단계에서의 캡슐의 외부 표면적보다 더 크기 때문에, 중합체 코팅층의 일부는 경질 셸 캡슐의 본체와 캡 사이에 숨겨지거나 둘러싸이며, 이로써 효율적인 밀봉이 제공된다.
항목
본 발명은 하기 항목에 관한 것이다. 통상의 기술자에 의해, 본 개시내용은 넓은 의미에서 임의의 단일 항목의 또는 임의의 다른 항목 또는 다른 항목과의 임의의 가능한 조합을 제한 없이 포함하는 것으로 이해될 것이다.
항목 1: 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 제조 방법이며, 여기서 경질 셸 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 폐쇄된 상태에서 캡은 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 셸 캡슐을 예비-봉쇄 상태로 제공하고 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 분무-코팅하여 예비-봉쇄 상태의 경질 셸 캡슐의 외부 표면을 덮는 코팅층을 형성하는 것인 방법.
2. 제1 항목에 있어서, 예비-봉쇄 상태의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 개방하고, 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물로 충전하고, 최종-봉쇄 상태로 폐쇄하는 것인 방법.
3. 제1 또는 제2 항목 중 하나 이상에 있어서, 예비-봉쇄 상태의 코팅된 경질 셸 캡슐을, 개방, 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물의 충전, 최종-봉쇄 상태로의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐의 폐쇄를 수행하는 캡슐-충전 기계에 제공하는 것인 방법.
4. 제1 내지 제3 항목 중 하나 이상에 있어서, 본체 및 캡의 재료가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 전분, 젤라틴, 풀루란, 및 (메트)아크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르와 (메트)아크릴산의 공중합체로부터 선택되는 것인 방법.
5. 제1 내지 제4 항목 중 하나 이상에 있어서, 코팅층에 포함된 중합체 또는 중합체의 혼합물이 음이온성 중합체, 양이온성 중합체 또는 중성 중합체의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
6. 제1 내지 제5 항목 중 하나 이상에 있어서, 코팅층에 포함된 중합체 또는 중합체의 혼합물이 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 셀룰로스의 군으로부터 선택되는 음이온성 중합체인 것인 방법.
7. 제1 내지 제6 항목 중 하나 이상에 있어서, 코팅층에 포함된 음이온성 중합체가, 25 내지 95, 바람직하게는 40 내지 95, 특히 60 내지 40 중량%의, 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 C1- 내지 C12-알킬 에스테르, 바람직하게는 C1- 내지 C4-알킬 에스테르, 및 75 내지 5, 바람직하게는 60 내지 5, 특히 40 내지 60 중량%의, 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로부터 중합된 공중합체인 것인 방법.
8. 제1 내지 제7 항목 중 하나 이상에 있어서, 코팅층에 포함된 중합체 또는 중합체 혼합물이 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 방법.
9. 제1 내지 제8 항목 중 하나 이상에 있어서, 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 알킬 기에 3급 또는 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 알킬 에스테르를 포함하는 단량체로부터 중합되는 것인 방법.
10. 제1 내지 제8 항목 중 하나 이상에 있어서, 코팅층에 포함된 중합체 또는 중합체 혼합물이 전분, 알기네이트 또는 알기네이트의 염, 소듐 알기네이트, 펙틴, 셸락, 제인, 카르복시메틸-제인, 변형 전분, 해양 해면 콜라겐, 키토산, 젤란 검, 에틸 셀룰로스 및 펙틴, 변형 전분 및 알기네이트 및/또는 펙틴, 셸락 및 알기네이트 및/또는 펙틴, 셸락 및 이눌린, 유청 단백질 및 검, 제인 및 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 알기네이트 및 키토산으로부터 선택되는 것인 방법.
11. 제1 내지 제10 항목 중 하나 이상에 있어서, 본체 및 캡이, 캡이 본체와 중첩되는 영역에, 캡슐이 스냅식 체결 메커니즘에 의해 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태로 폐쇄될 수 있게 하는 포위 노치 및/또는 함입부를 포함하는 것인 방법.
12. 제1 내지 제11 항목 중 하나 이상에 있어서, 본체가 테이퍼형 테두리를 포함하는 것인 방법.
13. 제1 내지 제12 항목 중 하나 이상에 있어서, 코팅층을 약 0.7 내지 20, 1.0 - 18, 2 내지 10, 4 내지 8, 1.0 내지 8, 1.5 내지 5.5, 1.5 내지 4 mg/cm2의 양으로 도포하는 것인 방법.
14. 제1 내지 제13 항목 중 하나 이상에 있어서, 코팅층에 포함된 중합체가, 65 내지 75 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 25 내지 35 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위체를 포함하는 70 내지 80 중량%의 코어, 및 45 내지 55 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 45 내지 55 중량%의 메타크릴산의 중합된 단위체를 포함하는 20 내지 30 중량%의 셸을 갖는, 2단계 유화 중합 공정에 의해 제조된 공중합체인 코어-셸 중합체인 것인 방법.
15. 제1 내지 제14 항목 중 하나 이상에 따른 방법에 의해 수득된, 중합체-코팅 경질 셸 캡슐.
16. 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 함유하는, 최종-봉쇄 단계의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 포함하고, 여기서 중합체-코팅 경질 셸 캡슐은 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅층을 포함하고, 여기서 코팅층은 예비-봉쇄 단계의 캡슐의 외부 표면 영역을 덮는 것인, 제16 항목에 따른 제약상 또는 기능식품상 투여 형태.
17. 제16 항목에 있어서, 0.1 HCl pH 1.2에서 120 min 후에 및 후속적으로 pH 6.8 또는 pH 7.4의 완충 매질 (USP, 예를 들어 USP 40에 따름)로 변화시키는 경우에, 165 min (120 + 45 min)의 총 시간 후에, 포함된 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분의 약 80% 이상이 방출되는 것인 제약상 또는 기능식품상 투여 형태. 용해 시험은 75 rpm의 패들 속도를 갖는 USP 장치 II를 사용하여 미국 약전 (USP 40) 챕터 <711>에 따라 수행된다. 시험 매질 온도는 37 +/- 0.5℃로 조정될 것이다. 샘플은 적절한 시점에서 채취될 것이다.
18. 제16 또는 제17 항목에 있어서, 0.1 HCl pH 1.2에서 120 min 후에 및 후속적으로 pH 6.5 또는 6.8의 완충 매질로 중간 변화시키고 60 min 후에 및 후속적으로 pH 7.2 또는 pH 7.4의 완충 매질로 최종 변화시키는 경우에, 225 min 또는 240 min의 총 시간 후에, 포함된 생물학적 활성 성분의 약 80% 이상이 방출되는 것인 제약상 또는 기능식품상 투여 형태. 용해 시험은 75 rpm의 패들 속도를 갖는 USP 장치 II를 사용하여 미국 약전 (USP 40) 챕터 <711>에 따라 수행된다. 시험 매질 온도는 37 +/- 0.5℃로 조정될 것이다. 샘플은 적절한 시점에서 채취될 것이다.
실시예
실시예에서 사용된 중합체:
유드라지트® FS는 25 중량% 메틸 메타크릴레이트, 65 중량% 메틸 아크릴레이트 및 10 중량% 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 유드라지트® FS 30 D는 30 중량% 유드라지트® FS를 포함하는 수성 분산액이다.
유드라지트® L 100-55는 50 중량% 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 유드라지트® L 30 D-55는 30 중량% 유드라지트® L 100-55를 포함하는 수성 분산액이다.
유드라지트® NE는 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트와 70 중량%의 에틸 아크릴레이트의 자유-라디칼 중합된 단위체를 포함하는 공중합체이다. 유드라지트® NE 30 D는 30 중량% 유드라지트® NE를 포함하는 수성 분산액이다.
유드라지트® E PO는 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 25 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트로부터 중합된 분말 형태의 공중합체이다.
실시예 1
예비-봉쇄 길이와 봉쇄 길이의 평균 차이에 있어 다양한 상업적으로 입수 가능한 캡슐의 치수 및 공차.
<표 1> 경질 셸 캡슐 치수 (1/2)
<표 2> 경질 셸 캡슐 치수 (2/2)
실시예 2 - 예비-봉쇄 캡슐의 표면적 계산 및 드럼 코팅기에서의 결장 표적화 코팅
원하는 막 기능을 달성하기 위해서는 특정한 코팅층 두께가 필요하기 때문에, 필요한 코팅 재료의 양은 기재의 표면적에 따라 달라진다. 이러한 이유로 코팅량은 기재 표면적 cm2당 총 건조 물질 mg으로서 표현된다. 예비-봉쇄 상태와 개별적인 캡슐 절반부들인 본체 및 캡의 누적된 길이 사이의 평균 차이를 고려한, 예비-봉쇄 캡슐 표면적에 대한 식이 하기에 기술되어 있다.
예비-봉쇄 캡슐의 기능성 장용성 코팅을 위한 코팅 배합물에 대한 계산.
더욱이, 코팅 배합물은 중합체 외에도 추가의 적합한 부형제, 예컨대 가소제, 점착-방지제 등을 포함할 수 있다. 적합한 부형제 양 [Ei]을 계산하기 위해, 건조 중합체 물질을 기준으로 하는 각각의 해당 부형제의 양 (%)을 계산할 필요가 있다. 총 중량 증가분을 계산하기 위해, 중합체 중량 증가분에 계수 [E]를 곱해야 한다.
예비-봉쇄 상태에서의 외부 캡슐 표면적의 계산을 위한 계산 실시예 2.
<표 3> 브이캡스® 플러스 캡슐 규격:
도 2/4는 관련 치수 (mm)가 표시되어 있는, 브이캡스® 플러스 크기 1 경질 셸 캡슐의 본체 (왼쪽) 및 캡 (오른쪽)의 개략도를 보여준다. 상기 치수는 계산 실시예 2에서 예비-봉쇄 상태의 외부 캡슐 표면적의 계산을 위해 사용된다. 상기 치수는
본체: 길이 = 16.61 mm, 원통 (원통형 부분의 길이) = 13.29 mm, 외경 = 6.63 mm
캡: 길이 = 9.78 mm, 원통 (원통형 부분의 길이) = 6.32 mm, 외경 = 6.91 mm
이다.
<표 4> 캡슐 표면적
건조 중합체 물질의 양:
건조 물질의 총량:
브이캡스® 플러스 크기 1을 사용한 결장 표적화를 위한 배합물 실시예 2
유드라지트® FS 30 D 및 유드라지트® L 30 D-55는 각각 30 중량%의 중합체 함량을 갖는 수성 중합체 분산액이다. 중합체 분산액 유드라지트® FS 30 D 및 유드라지트® L 30 D-55를 용기에서 혼합하였다. 부형제를 부드럽게 교반하면서 물에 첨가하였다. 부형제 현탁액을 중합체 분산액 혼합물에 첨가하였다. 코팅 공정 동안에 분무 현탁액을 부드럽게 교반하였다.
브이캡스® 플러스 크기 1 캡슐을 예비-봉쇄 상태에서 드럼 코팅기를 사용하여 코팅하였다. 그 후에, 캡슐을 카페인 200 mg으로 수동으로 충전하고 최종-봉쇄 상태로 폐쇄하였다.
<표 5> 배합물 실시예 2 - 브이캡스® 플러스 크기 1 (배치 크기 300 g)
* 건조 중합체 물질을 기준으로 하는 양 [%]
<표 6> 공정 매개변수 실시예 2
LOD
캡슐 이전의 코팅 4.1%
캡슐 중간 샘플 2.5 mg/cm2 4.7%
캡슐 최종 샘플 5 mg/cm2 4.6%
용해 시험 방법:
장치: 에르베카(ERWEKA) DT 700 패들 장치 (USP II)
감지 방법: 온라인 UV
온도: 37.5℃
매질 I: 0.1 N HCL 700 ml를 pH 1.20으로 조정한 것 (2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용함)
매질 II: 2시간 후에 매질 I에 0.2 N Na3PO4 용액 194 ml를 첨가하여 pH를 6.5로 증가시킨 것 (2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용하여 pH를 미세 조정함).
매질 III: 추가로 1시간 후에 매질 II에 0.2 N Na3PO4 용액 67 ml를 첨가하여 pH를 7.2로 증가시킨 것 (다시 2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용하여 pH를 미세 조정함).
패들 속도: 75 rpm
<표 7> 용해 결과 실시예 2
결장 표적화를 위한 중합체 블렌드를 사용하는 또 다른 실시예. 결과는 위장 (pH 1.2) 및 상부 소장 (pH 6.5)에서의 내성 및 회맹판/결장 pH 7.4에서의 방출에 대한 성공적인 시험관내 평가를 잘 보여준다. 캡슐 셸의 현저한 물 흡수를 회피하면서 코팅 공정이 잘 수행되었다.
실시예 3 - 드럼 코팅기에서의 예비-봉쇄 캡슐의 장용성 코팅
유드라지트® L 30 D-55를 30 중량% 수성 중합체 분산액으로서 제공하였다. 추가의 부형제를 부드럽게 교반하면서 물에 첨가하였다. 부형제 현탁액을 중합체 분산액에 첨가하였다. 코팅 공정 동안에 분무 현탁액을 부드럽게 교반하였다. 캡슐을 예비-봉쇄 상태에서 드럼 코팅기를 사용하여 코팅하였다. 그 후에, 캡슐을 카페인 200 mg으로 수동으로 충전하고 최종-봉쇄 상태로 폐쇄하였다.
<표 8> 배합물 실시예 3 - 브이캡스® 플러스 크기 1 (배치 크기: 300 g)
* 건조 중합체 물질을 기준으로 하는 양 [%]
<표 9> 공정 매개변수 실시예 3
용해 시험
중합체-코팅 예비-봉쇄 캡슐을 카페인 200 mg으로 수동으로 충전하고, 최종-봉쇄 상태로 폐쇄하고, 용해 시험에서 시험하였다.
방법:
장치: 에르베카 DT 700 패들 장치 (USP II)
감지 방법: 온라인 UV
온도: 37.5℃
매질 I: 0.1 N HCL 700 ml를 pH 1.2으로 조정한 것 (2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용함)
매질 II: 2시간 후에 매질 I에 0.2 N Na3PO4 용액 214 ml를 첨가하여 pH를 6.8로 증가시킨 것 (2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용하여 pH를 미세 조정함).
패들 속도: 75 rpm
<표 10> 용해 결과 - 실시예 3
실시예 C4 (비교 실시예) - 개별적인 캡슐 절반부들 (본체 및 캡)의 유동층 코팅
유드라지트® FS 30 D를 30 중량% 수성 중합체 분산액으로서 제공하였다. 부형제를 부드럽게 교반하면서 물에 첨가하였다. 부형제 현탁액을 중합체 분산액에 첨가하였다. 코팅 공정 동안에 분무 현탁액을 부드럽게 교반하였다. 캡슐을 예비-봉쇄 상태에서 유동층 코팅기를 사용하여 코팅하였다. 그 후에, 캡슐을 카페인 200 mg으로 수동으로 충전하였다.
<표 11> 배합물 실시예 C4 - 브이캡스® 플러스 크기 0
* 건조 중합체 물질을 기준으로 하는 양 [%]
<표 12> 공정 매개변수 실시예 C4
본체 및 캡의 캡슐 진원도 조사
장비:
광학 현미경 자이스(ZEISS) 악시오 줌.(AXIO Zoom.) V16
대물렌즈 자이스 플란네오플루아르(PlanNeoFluar) Z 1x/0.25 FWD 56 mm
광원 쇼트(SCHOTT) MC 1500
입사광 - 환형 조명 쇼트 S80-55
카메라 자이스 악시오캠(Axiocam) 503 컬러
소프트웨어 악시오비젼(AxioVision) SE64
상 분석용 소프트웨어 오림푸스 소프트 이미징 솔루션즈 게엠베하(Oympus Soft Imaging Solutions GmbH)
샘플 준비:
캡슐 절반부들인 캡 및 본체를 개별적으로 분석하였다. 각각의 조사에 대해 절반부당 n = 10개의 샘플을 조사하였다. 그러므로, 캡슐 절반부들을 개방 단부가 수직으로 위쪽을 향하도록 샘플 홀더에 넣었다. 그 후에, 샘플을 상기에 열거된 장비를 사용하여 분석하였다.
샘플 조사:
현미경을 10배 배율로 설정하였고, 초점 영역은 수직으로 아래쪽으로 관찰되는 캡슐 셸이었다. 비-수직 위치와 관련된 그림자를 회피하기 위해 캡슐의 위치를 조정하였다. 관련 초점 영역으로서, 광의 강도 및 콘트라스트를 적절하게 조정할 필요가 있다.
이미지화 및 결과 표:
흑백 이미지로서의 이미지를 촬영하고 (캡슐 본체의 경우에 도 3/4, 캡의 경우에 도 4/4), 스칸듐 데이터베이스로 전송하였다. 수직으로 아래쪽으로 향하는 위치에서 조사된 캡슐 셸의 원주를 소프트웨어 툴박스를 사용하여 선택하였다. 이러한 원주에 대해 면적 [mm2], 페렛(feret) 직경 및 원주 길이를 감지하고 계산하였다. 페렛 직경 또는 페렛의 직경은 지정된 방향에 따른 물체 크기의 척도이다. 일반적으로, 그것은 물체를 상기 방향에 대해 수직으로 제한하는 두 개의 평행한 평면들 사이의 거리로서 규정될 수 있다. 그러므로 그것은 캘리퍼를 사용하여 측정된 물체 크기를 나타내는 캘리퍼 직경이라고도 지칭된다. 원주 면적 [mm2], 페렛 직경 및 길이에 대한 최솟값, 최댓값, 평균 및 표준편차를 요약한 결과가 하기 표에 기재되어 있다. 각각의 캡슐 캡 및 본체 샘플에 대해 측정을 총 20회 반복하였다. 사용되는 형상 계수는 가장 큰 직경과 그것에 직교하는 가장 작은 직경의 함수인 종횡비이다.
표준화된 종횡비는, 변형되지 않고 코팅되지 않은 캡슐의 경우의 약 1로부터, 변형 정도에 따라 증가하는 값으로 다양하게 변한다.
<표 13> 캡슐 진원도 결과
SEM 분석
개별적으로 코팅된 캡슐 절반부들인 본체 및 캡을 SEM으로 조사한 결과, 테이퍼형 테두리 주위에 균열이 형성되었음을 알 수 있었다. 더욱이, 거시적 및 주사 현미경 이미지에서 개별적으로 코팅된 캡 및 본체는 코팅 공정 동안에 현저히 변형되는 경향을 나타냄이 관찰되었고, 이는 가역적이지 않은 것으로 보인다. 이러한 변형으로 인해 수동 캡슐화 공정 동안에 어려움을 겪게 되며, 이는 선택된 캡슐과 본체만 서로 끼워 맞춰지기 때문에 자동 캡슐화 공정이 실현 가능하지 않다는 가정을 허용한다. 그러므로, 개별적인 캡슐의 유동층 코팅은 자동 캡슐 충전을 허용하는 캡슐의 제조에 적합한 공정이 아니다.
기술된 배합물 및 공정의 수동 캡슐화는 처음부터 올바르게 하는 캡슐화를 고려하여 85%의 거부율을 유발한다. 하기 용해 시험은 처음에 올바르게 충전된 캡슐을 사용하여 수행되었다. "처음부터 올바르게 하는 것"은 첫 번째 반복 단계에서 캡슐이 충전된 후에 폐쇄되었음을 의미한다.
용해 시험
캡슐을 카페인 200 mg으로 수동으로 충전하였다.
방법:
장치: 에르베카 DT 700 패들 장치 (USP II)
감지 방법: 온라인 UV
온도: 37.5℃
매질 I: 0.1 N HCL 700 ml를 pH 1.20으로 조정한 것 (2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용함)
매질 II: 2시간 후에 매질 I에 0.2 N Na3PO4 용액 214 ml를 첨가하여 pH를 6.8로 증가시킨 것 (2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용한 pH의 미세 조정)
매질 III: 추가의 1시간 후에 매질 II에 0.2 N Na3PO4 용액 46 ml를 첨가하여 pH를 7.4로 증가시킨 것 (다시 2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용하여 pH를 미세 조정함).
패들 속도: 75 rpm
<표 14> 용해 결과 실시예 C4
실시예 5 - 드럼 코팅기에서의 예비-봉쇄 캡슐의 장용성 코팅 및 자동 캡슐 충전
캡슐화 공정에 적합한 최대 중량 증가분을 계산하기 위해, 최대 층 두께는 예비-봉쇄 또는 최종-봉쇄 캡슐의 캡슐 캡과 본체 사이의 틈새 너비와 동일한 것으로 예측되었다. 실시예 11에서 브이캡스® 플러스 캡슐의 평균 틈새 너비는 50 μm로 계산되었다. 더욱이, 코팅의 절대 밀도는 약 1 mg/cm3로 예측되었고, 샘플을 주사 전자 현미경으로 조사함으로써 값을 확인하였다.
<표 15> 예측된 층 두께
유드라지트® 중합체(들)를 적합한 크기의 용기에서 혼합하였다. 추가의 부형제를 부드럽게 교반하면서 물에 첨가하였다. 교반 후에 적합한 시간이 경과한 후에, 부형제 현탁액을 중합체 분산액에 첨가하였다. 코팅 공정 동안에 분무 현탁액을 부드럽게 교반하였다. 캡슐을 예비-봉쇄 상태에서 드럼 코팅기를 사용하여 코팅하였다.
<표 16> 배합물 실시예 5 - 브이캡스® 플러스 크기 0 (배치 크기 300 g)
* 건조 중합체 물질을 기준으로 하는 양 [%]
<표 17> 공정 매개변수 실시예 5
캡슐화 매개변수
MCC와 카페인의 50:50 블렌드 400 mg을, 캡슐 개방, 이송, 충전 및 폐쇄를 위해 표준 포멧 크기 0 툴링을 사용하는 분말 충전 설정을 갖는 자동 MG2 라비(Labby) 캡슐 충전 장비를 사용하여 중합체-코팅 예비-봉쇄 캡슐에 충전하였다. 기계의 산출량을 2000 cps/시간으로 설정하였다.
자동 캡슐 충전 기계에서 시험된 캡슐은 2.6 및 3.9 mg/cm2의 총 고체 중량 증가분에서 자동 가공 실현이 가능하다. 5.1 mg/cm2의 총 고체 중량 증가분에서 한계는 증가된 층 두께로 인해 예비-봉쇄 캡슐을 위해 사용될 수 없는 표준 툴링이었다. 조사를 위해, 특정한 배합물에 대해 4 mg/cm2 초과의 중합체 중량 증가분이 관찰되는 경우에, 증가된 캡슐 직경을 고려하면 변형된 툴링이 필요할 수 있다.
본체 및 캡의 SEM 분석에 대한 설명
예비-봉쇄 캡슐의 코팅은 개별적인 캡슐에의 유체 코팅에 비해 우수한 캡슐 충전을 허용한다. 예비-봉쇄 캡슐은 개별적인 캡슐 피스에 비해 더 우수한 기계적 안정성을 제공한다는 이점이 있다. 더욱이, 코팅된 예비-봉쇄 캡슐은 충전 공정 동안에 두 개의 캡슐 피스들을 서로 끼워 맞추는 것을 보장한다. 더욱이, 테이퍼형 테두리는 온전하여, 캡슐이 최종-봉쇄될 때까지 캡이 본체 위로 미끄러지는 것을 지원한다. 코팅된 예비-봉쇄 정제는 피스 둘 다가 약간 가교된 경우에도 캡슐 충전 기계에서 분리될 수 있음이 입증되었다.
용해 시험
방법:
장치: 에르베카 DT 700 패들 장치 (USP II)
감지 방법: 온라인 UV
온도: 37.5℃
매질 I: 0.1 N HCL 700 ml를 pH 1.20으로 조정한 것 (2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용함)
매질 II: 2시간 후에 매질 I에 0.2 N Na3PO4 용액 214 ml를 첨가하여 pH를 6.8로 증가시킨 것 (2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용한 pH의 미세 조정)
패들 속도: 75 rpm
<표 18> 용해 결과 실시예 5
실시예 6 내지 9 - 유동층 코팅기에서의 예비-봉쇄 캡슐의 장용성 코팅 및 결장 표적화
유동층 코팅 실시예 및 수동 캡슐 충전
유드라지트® 중합체(들)를 용기에서 혼합하였다. 추가의 부형제를 부드럽게 교반하면서 물에 첨가하였다. 교반 후에 적합한 시간이 경과한 후에 부형제 현탁액을 중합체 분산액에 첨가하였다. 코팅 공정 동안에 분무 현탁액을 부드럽게 교반하였다. 캡슐을 예비-봉쇄 상태에서 유동층 코팅기를 사용하여 코팅하였다. 그 후에, 캡슐을 카페인 200 mg으로 수동으로 충전하고 이어서 최종-봉쇄 상태로 폐쇄하였다.
<표 19> 배합물 실시예 6-9 - 다양한 캡슐 유형
* 건조 중합체 물질을 기준으로 하는 양 [%]
** FS 30D의 경우에, 0.1N HCl에서 2시간 후, 및 뒤이어 pH 6.8에서 1시간 후에, 10% 미만의, 라벨 표시 캡슐의 약제 방출
*** FS 30D의 경우에, pH 7.4 완충제에서 1시간 후의 약제 방출
실시예 10 - 방수
<표 20> 배합물 실시예 10 - 브이캡스® 플러스 크기 0
* 건조 중합체 물질을 기준으로 하는 양 [%]
소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산 및 유드라지트® E PO를 약 1-1.5 h 동안 황색을 띤 밝고 혼탁한 용액이 수득될 때까지 용해기 플레이트를 사용하여 물에 연속적으로 교반해 넣는다. 활석을 중합체 용액에 첨가하고 용해기 플레이트를 사용하여 15분 동안 균질화한다.
공정 매개변수
예비-봉쇄 HPMC 캡슐 약 70-100 그램을 채취하여 우스터(Wuster) 어셈블리를 갖는 유동층 코팅기 (팜 글라트(Pam Glatt) GPCG 1.1)에 넣었다.
<표 21> 공정 매개변수 실시예 10
용해:
방법:
장치: 에르베카 DT 700 패들 장치 (USP II)
감지 방법: 온라인 UV
온도: 37.5℃
매질 I: 0.1 N HCL 700 ml를 pH 1.20으로 조정한 것 (2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용함)
매질 II: 인산염 완충제 700 ml를 pH 4.5로 조정한 것 (2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용함)
매질 III: 인산염 완충제 700 ml를 pH 6.8로 조정한 것 (2 N NaOH 및 2 N HCl을 사용함)
패들 속도: 75 rpm
용해 시험을 위한 캡슐을 7.2 mg/cm2의 총 고체 중량 증가분으로 코팅하고 카페인 200 mg으로 수동으로 충전하고 시험하였다.
<표 22> 용해 결과 실시예 10
수분 흡수 연구
실리카로 충전되거나 충전되지 않은 EPO 코팅된 HPMC 캡슐을 염화칼륨 과포화 용액과 함께 건조기에서 20±2℃/84±5% RH에서 저장하였다.
<표 23> 실리카로 충전된, 코팅된 캡슐 및 코팅되지 않은 캡슐의 수분 흡수 데이터
<표 24> 실리카로 충전되지 않은, 코팅된 캡슐 및 코팅되지 않은 캡슐의 수분 흡수 데이터
상기 실시예는 또한 방수 코팅을 위한 배합물의 설계 가능성을 입증한다. 실리카로 충전되고 봉쇄된 캡슐은 건조기에 저장될 때 물 흡수의 현저한 저감을 나타낸다. 이러한 실시예는 특히 수분 민감성 배합물의 설계 가능성을 입증한다.
실시예 11 - 브이캡스® 플러스 경질 셸 캡슐의 평균 틈새 너비
예를 들어, 전체 브이캡스® 플러스 경질 셸 캡슐 크기 범위에 대해, 예비-봉쇄 또는 최종-봉쇄 상태의 캡슐 본체와 캡 사이의 틈새 너비를 캡슈겔(Capsugel) 제품 설명서 [Dominique Cade; Vcaps® Plus Capsules - A New HPMC Capsule for Optimum Formulation]에 기술된 바와 같이 100 μm 캡슐 캡 벽 두께 값을 기준으로 계산하였다. 캡슐 캡 벽 두께를 캡슐 캡 외경으로부터 빼어서 캡슐 캡 내경을 얻었다. 다음 단계에서, 캡슐 캡 내경을 캡슐 본체 외경으로부터 빼어서, 예비-봉쇄 또는 최종-봉쇄 상태의 캡슐 본체와 캡 사이의 평균 틈새 너비를 구하였다. 틈새 너비는 브이캡스® 플러스 크기 3의 경우 25 μm 내지 브이캡스® 플러스 크기 00의 경우 75 μm의 범위이다.
<표 25> 브이캡스® 플러스 경질 셸 캡슐의 평균 틈새 너비
* 캡슈겔 설명서로부터 발췌된 값
Claims (15)
- 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 제조하는 방법이며, 여기서 경질 셸 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 폐쇄된 상태에서 캡은 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 셸 캡슐을 예비-봉쇄 상태로 제공하고 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 분무-코팅하여 예비-봉쇄 상태의 경질 셸 캡슐의 외부 표면을 덮는 코팅층을 형성하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 예비-봉쇄 상태의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 개방하고, 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물로 충전하고, 최종-봉쇄 상태로 폐쇄하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 예비-봉쇄 상태의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을, 개방, 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물로의 충전, 최종-봉쇄 상태로의 폐쇄를 수행하는 캡슐-충전 기계에 제공하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 본체 및 캡의 재료가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 전분, 젤라틴, 풀루란, 및 (메트)아크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르와 (메트)아크릴산의 공중합체로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층에 포함되는 중합체 또는 중합체의 혼합물이 음이온성 중합체, 양이온성 중합체 또는 중성 중합체의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층에 포함되는 중합체 또는 중합체의 혼합물이 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 음이온성 셀룰로스의 군으로부터 선택되는 음이온성 중합체인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층에 포함되는 음이온성 중합체가, 25 내지 95 중량%의, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C12-알킬 에스테르와 75 내지 5 중량%의, 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로부터 중합된 공중합체인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층에 포함되는 중합체 또는 중합체 혼합물이 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 알킬 기에 3급 또는 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 알킬 에스테르를 포함하는 단량체로부터 중합되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층에 포함되는 중합체 또는 중합체 혼합물이 전분, 알기네이트 또는 알기네이트의 염, 소듐 알기네이트, 펙틴, 셸락, 제인, 카르복시메틸-제인, 변형 전분, 해양 해면 콜라겐, 키토산, 젤란 검, 에틸 셀룰로스 및 펙틴, 변형 전분 및 알기네이트 및/또는 펙틴, 셸락 및 알기네이트 및/또는 펙틴, 셸락 및 이눌린, 유청 단백질 및 검, 제인 및 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 알기네이트 및 키토산으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 본체 및 캡이, 캡이 본체와 중첩되는 영역에, 캡슐이 스냅식 체결(snap-into-place) 메커니즘에 의해 예비-봉쇄 상태 또는 최종-봉쇄 상태로 폐쇄될 수 있게 하는 포위 노치 또는 함입부를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 본체가 테이퍼형 테두리를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층이 약 0.7 내지 20 mg/cm2의 양으로 도포되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 중합체-코팅 경질 셸 캡슐.
- 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 함유하는, 최종-봉쇄 단계의 중합체-코팅 경질 셸 캡슐을 포함하고, 여기서 중합체-코팅 경질 셸 캡슐은 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅층을 포함하고, 여기서 코팅층은 예비-봉쇄 상태의 캡슐의 외부 표면 영역을 덮는 것인, 제약상 또는 기능식품상 투여 형태.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201731041169 | 2017-11-17 | ||
| IN201731041169 | 2017-11-17 | ||
| PCT/EP2018/081204 WO2019096833A1 (en) | 2017-11-17 | 2018-11-14 | Process for preparing a coated hard shell capsule |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200088394A true KR20200088394A (ko) | 2020-07-22 |
Family
ID=64564818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207016920A KR20200088394A (ko) | 2017-11-17 | 2018-11-14 | 코팅된 경질 셸 캡슐의 제조 방법 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3709979A1 (ko) |
| JP (2) | JP2021503463A (ko) |
| KR (1) | KR20200088394A (ko) |
| CN (1) | CN111936121A (ko) |
| BR (1) | BR112020009567A2 (ko) |
| CA (1) | CA3084219A1 (ko) |
| IL (1) | IL274579A (ko) |
| MX (1) | MX2020005012A (ko) |
| WO (1) | WO2019096833A1 (ko) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11904056B2 (en) | 2019-03-14 | 2024-02-20 | Evonik Operations Gmbh | Capsule shell comprising a core-shell polymer and a cellulose |
| KR20220008271A (ko) * | 2019-05-15 | 2022-01-20 | 에보닉 오퍼레이션스 게엠베하 | 캡슐 충전 기계를 사용한 셀룰로오스 또는 전분을 기반으로 하는 코팅을 갖는 충전된 경질 쉘 캡슐의 제조 방법 |
| BR112021022769A2 (pt) * | 2019-05-15 | 2022-01-11 | Evonik Operations Gmbh | Processo para preparar cápsulas de invólucro duro cheias com revestimentos à base de copolímero de (met)acrilato com uma máquina de enchimento de cápsulas |
| EP3916029A1 (en) | 2020-05-28 | 2021-12-01 | Evonik Operations GmbH | Novel methacrylate copolymer and compositions comprising it |
| WO2022078823A1 (en) * | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Evonik Operations Gmbh | Nutraceutical or pharmaceutical composition comprising a modified starch |
| BR112023024450A2 (pt) | 2021-05-25 | 2024-03-12 | Evonik Operations Gmbh | Cápsula de casca dura revestida com polímero, uso e processo de preparação da mesma |
| BR112023024622A2 (pt) | 2021-05-25 | 2024-02-20 | Evonik Operations Gmbh | Cápsulas duras com revestimento de liberação modificada |
| EP4366708A1 (en) * | 2021-07-09 | 2024-05-15 | Evonik Operations GmbH | Hard shell capsules having improved colon release |
| CN113509449A (zh) * | 2021-08-30 | 2021-10-19 | 浙江新昌康平胶囊有限公司 | 一种肠溶植物空心胶囊 |
| WO2023161177A1 (en) | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Evonik Operations Gmbh | Hard-shell capsule with at least one coating layer with a low oxygen permeability |
| WO2023166179A1 (en) * | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Cyprumed Gmbh | Improved oral pharmaceutical formulations of therapeutic peptides and proteins |
| CN114848605B (zh) * | 2022-03-25 | 2023-08-11 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种供吸入粉雾剂用的明胶胶囊 |
| WO2023186757A1 (en) | 2022-03-30 | 2023-10-05 | Evonik Operations Gmbh | Formulations composed of cationic lipids and poly(lactic-co-glycolic acid) for the delivery of polynucleotides into cells |
| WO2024019133A1 (ja) * | 2022-07-22 | 2024-01-25 | クオリカプス株式会社 | 多層構造腸溶性硬質カプセル |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4930524A (ko) * | 1972-07-17 | 1974-03-19 | ||
| US4138013A (en) | 1976-08-27 | 1979-02-06 | Parke, Davis & Company | Enteric capsules |
| DE2722806C2 (de) * | 1977-05-20 | 1984-12-13 | Capsugel AG, Basel | Kapselkörper für eine Steckkapsel für Arzneimittel oder andere portionsweise zu verpackende Stoffe, sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
| JPS61221117A (ja) * | 1985-03-26 | 1986-10-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 腸溶性硬カプセル剤 |
| DE10011447A1 (de) | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Dispersion mit nichtionischem Emulgator |
| JP2003325642A (ja) * | 2002-05-09 | 2003-11-18 | Sansho Pharmaceutical Co Ltd | 腸溶性皮膜付き硬質空カプセルと、腸溶性皮膜付き硬質空カプセルの製造方法と、腸溶性皮膜付き硬質カプセル剤 |
| DE102004011349A1 (de) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Basf Ag | Wässrige Polymerdispersion auf Basis von Alkyl(meth)-acrylaten |
| AU2005339139A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Oxthera, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating or preventing oxalate-related disease |
| WO2009007377A1 (de) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dichtes verschliessen von gefüllten arzneimittelkapseln |
| DE102009028076A1 (de) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Evonik Röhm Gmbh | Beschichtungsmittel zum Tauchbeschichten von Kapselhälften |
| US8790692B2 (en) * | 2009-09-09 | 2014-07-29 | Patheon Pharmaceuticals Inc. | Break resistant gel capsule |
| JP5926243B2 (ja) | 2010-06-01 | 2016-05-25 | ガイストリヒ・ファーマ・アクチェンゲゼルシャフトＧｅｉｓｔｌｉｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ａｇ | 経口薬物療法のための方法および組成物 |
| CN103608001B (zh) | 2011-06-17 | 2015-10-14 | 赢创罗姆有限公司 | 适用于药物或营养制品剂型的包衣组合物 |
| KR101799625B1 (ko) | 2011-06-17 | 2017-11-20 | 에보니크 룀 게엠베하 | 제약 또는 기능식품 투여 형태에 적합한 코팅 조성물 |
| EP3566698A1 (en) | 2011-11-09 | 2019-11-13 | Capsugel Belgium NV | Acid resistant banding solution for acid resistant two piece hard capsules |
| KR20150032939A (ko) | 2012-05-09 | 2015-03-31 | 웨스턴 유니버시티 오브 헬스 사이언시스 | 프로리포좀 테스토스테론 제제 |
| EP2946773A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-25 | Tillotts Pharma AG | Modified release coated capsules |
| JP2019501199A (ja) | 2016-01-08 | 2019-01-17 | ウエスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ | プロリポソームテストステロンウンデカノエート製剤 |
-
2018
- 2018-11-14 JP JP2020526937A patent/JP2021503463A/ja active Pending
- 2018-11-14 BR BR112020009567-2A patent/BR112020009567A2/pt unknown
- 2018-11-14 CN CN201880086513.5A patent/CN111936121A/zh active Pending
- 2018-11-14 EP EP18811726.1A patent/EP3709979A1/en active Pending
- 2018-11-14 MX MX2020005012A patent/MX2020005012A/es unknown
- 2018-11-14 WO PCT/EP2018/081204 patent/WO2019096833A1/en unknown
- 2018-11-14 KR KR1020207016920A patent/KR20200088394A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-11-14 CA CA3084219A patent/CA3084219A1/en active Pending
-
2020
- 2020-05-11 IL IL274579A patent/IL274579A/en unknown
-
2023
- 2023-11-30 JP JP2023203415A patent/JP2024019417A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2020005012A (es) | 2020-08-27 |
| IL274579A (en) | 2020-06-30 |
| JP2021503463A (ja) | 2021-02-12 |
| JP2024019417A (ja) | 2024-02-09 |
| EP3709979A1 (en) | 2020-09-23 |
| WO2019096833A1 (en) | 2019-05-23 |
| CA3084219A1 (en) | 2019-05-23 |
| CN111936121A (zh) | 2020-11-13 |
| US20210361585A1 (en) | 2021-11-25 |
| BR112020009567A2 (pt) | 2020-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20200088394A (ko) | 코팅된 경질 셸 캡슐의 제조 방법 | |
| US11523992B2 (en) | Process for preparing filled hard-shell capsules with (meth)acrylate copolymer based coatings with a capsule-filling machine | |
| AU2012388441B2 (en) | Pharmaceutical or nutraceutical composition with sustained release characteristic and with resistance against the influence of ethanol | |
| JP6397813B2 (ja) | ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ｈｐｍｃａｓ）の水性分散液 | |
| CN107708677B (zh) | 耐乙醇影响的药物或保健品组合物 | |
| US20220241155A1 (en) | Process for preparing filled hard-shell capsules with cellulose or starch-based coatings with a capsule-filling machine | |
| CA2939018C (en) | Pharmaceutical or nutraceutical composition with sustained release characteristic and with resistance against the influence of ethanol | |
| KR20070034067A (ko) | 다층형 약제 | |
| US11980692B2 (en) | Process for preparing a coated hard shell capsule | |
| KR20240012433A (ko) | 변형 방출 코팅을 갖는 경질 쉘 캡슐 | |
| WO2023214016A1 (en) | Dosage form with drug release at ph 3 to 6 using double coating system with at least one release acceleration agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |