BR112020009567A2 - processo para preparar uma cápsula de carcaça dura revestida - Google Patents

Abstract

A invenção revela um processo para preparar uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero, adequada como recipiente para ingredientes biologicamente ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, em que a cápsula de carcaça dura compreende um corpo e uma tampa, em que, no estado fechado, a tampa sobrepõe o corpo ou em um estado pré-travado ou em um estado travado final, em que a cápsula de carcaça dura é fornecida no estado pré-travado e revestida por aspersão com uma solução de revestimento, suspensão ou dispersão que compreende um polímero ou uma mistura polimérica para criar uma camada de revestimento que cobre a superfície externa da cápsula de carcaça dura no estado pré-travado.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “PROCESSO PARA PREPARAR UMA CÁPSULA DE CARCAÇA DURA REVESTIDA”

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção encontra-se no campo de processos para preparar cápsulas de carcaça dura revestidas por polímero.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[002] O documento US 4138013 descreve cápsulas de carcaça dura com propriedades entéricas. As cápsulas de carcaça dura compreendem corpo telescopicamente engatado e porções de tampa. O corpo de cápsula e porções de tampa são formados por moldagem por imersão com o uso de mistura de formação de filme homogênea que compreende selecionar, a partir de hidroxipropil metil celulose (HPMC), uma mistura de (1) hidroxipropil metil celulose e um sal de amônio de ftalato de acetato de celulose ou (2) gelatina e um sal de amônio de um copolímero de ácido (met)acrílico e alquil éster de ácido metacrílico. As próprias cápsulas já têm propriedades entéricas sem a aplicação de uma camada de revestimento entérico adicional.

[003] Huyghebaert et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 617 a 623, descrevem um método alternativo para o revestimento entérico de cápsulas fabricadas de HPMC em que são obtidas partes de cápsula entérica pronta para uso. Relata-se que, ao contrário de cápsulas de gelatina, cápsulas de HPMC podem ser entéricas revestidas de maneira relativamente fácil a partir de preparações aquosas. Entretanto, é necessário aplicar adicionalmente uma vedação entre as metades de cápsula, por exemplo, através de uma solução de gelatina a ser aplicada manualmente, a fim de evitar um vazamento da cápsula e um escape descontrolado de conteúdo no estômago. Uma outra técnica é aplicar misturas de água/etanol entre as metades de cápsula e unir as partes a 40 a 60 °C.

[004] Por meio do uso de preparações aquosas (EUDRAGIT® FS 30 D, EUDRAGIT® L 30 D-55, Aquoat® AS-HF ou Sureteric®) à base de copolímero de (met)acrilato ou ftalato acetato de polivinila, plastificantes como citrato de trietila e auxiliares adicionais, como, por exemplo, talco, é possível fornecer cápsulas de HPMC com um filme entérico de corpos e tampas separadamente revestidos. Uma etapa de vedação separada pode ser evitada no caso dessa tecnologia de revestimento. Em particular, relatam-se cápsulas de HPMC que foram revestidas com copolímeros de

(met)acrilato como particularmente vantajosas na soma de suas propriedades.

[005] O documento WO 2011/012369A1 descreve uma composição de revestimento para o revestimento entérico de metades de cápsula fabricadas de material polimérico solúvel em água ou intumescível em água.

[006] O documento US 8590278B2 descreve um método para vedação à prova de fluidos de cápsulas carregadas com medicamento. As partes de cápsula são carregadas com um gás que está a uma temperatura ou pressão diferente ou ambas da temperatura ou pressão do lado de fora da cápsula. As partes de cápsula são encaixadas de modo que resulte em uma redução de pressão diferencial no corpo de cápsula e da tampa de cápsula. É fornecida uma vedação à prova de vazamentos no vão entre o corpo de cápsula e a tampa de cápsula, em que o vão é de cerca de 20 a 50 mícrons.

[007] O documento US 20170035699A1 descreve uma solução de bandagem resistente a ácido para cápsulas duras de duas peças resistentes a ácido.

[008] O documento WO 2015/177028 descreve uma cápsula contendo uma carga não líquida e que compreende uma liberação modificada caracterizada por a cápsula ser vedada por banda abaixo do revestimento de liberação modificada. O revestimento de liberação modificada pode ser um revestimento de liberação atrasada ou um revestimento de liberação controlada, que pode ser um revestimento entérico. Agentes formadores de filme para o revestimento entérico podem ser selecionados de copolímeros de (met)acrilato aniônicos ou celuloses aniônicas. A quantidade de revestimento pode encontrar-se na faixa de cerca de 2 a 12 mg por cm 2 da área superficial de cápsula relevante. Antes de o revestimento ser aplicado sobre as cápsulas prontamente carregadas e fechadas, o vão entre corpo e tampa é vedado com uma banda para evitar vazamentos.

[009] Os documentos WO2013/1710012A2, WO2007/070052A2, WO2011/151722A2 e WO2017/120592A1 contém exemplos em que cápsulas de carcaça dura são carregadas com formulações em pó contendo ingrediente ativo, são fechadas e subsequentemente revestidas com copolímeros de (met)acrilato entéricos.

FIGURAS

[010] A Figura 1/4 inclui as Figuras 1a, 1b e 1c.

[011] A Figura 1a) mostra um exemplo para uma cápsula que compreende corpo e tampa separadamente

[012] A Figura 1b) mostra o corpo e tampa no estado pré-travado

[013] A Figura 1c) mostra o corpo e a tampa no estado travado final 1 = Corpo 11 = Entalhe circundante 12 = Aro afunilado 2 = Tampa 21 = Entalhe circundante 22 = Concavidades alongadas FIGURA 2/4

[014] A Figura 2/2 mostra um desenho esquemático do corpo (esquerda) e a tampa (direita) de uma cápsula de carcaça dura Vcaps® Plus tamanho n° 1 com as dimensões relevantes em mm. As dimensões são usadas no Exemplo 2 para o cálculo da superfície de cápsula externa no estado pré-travado.

[015] Corpo: comprimento = 16,61 mm, cilindro (comprimento da parte cilíndrica) = 13,29 mm, diâmetro externo = 6,63 mm

[016] Tampa: comprimento = 9,78 mm, cilindro (comprimento da parte cilíndrica) = 6,32 mm, diâmetro externo = 6,91 mm FIGURA 3/4

[017] A Figura 3/4 se refere ao Exemplo Comparativo C4, em que corpos e tampas foram separadamente revestidos por aspersão com um polímero. A Figura 3/4 mostra as imagens microscópicas do lado aberto, respectivamente da linha de aro de dez corpos aleatoriamente escolhidos do processo de revestimento por aspersão, numerados B1 a B10. As imagens foram registradas e reduzidas a imagens em preto e branco para proporcionar uma reprodução clara. Conforme mostrado nas gravuras B1 a B10, o processo de revestimento separado dos corpos conduz a diferentes tipos de deformação dos aros originalmente redondos. FIGURA 4/4

[018] A Figura 4/4 se refere ao Exemplo Comparativo C4, em que corpos e tampas foram separadamente revestidos por aspersão com um polímero. A Figura 3/4 mostra as imagens microscópicas do lado aberto, respectivamente da linha de aro de dez tampas aleatoriamente escolhidas do processo de revestimento por aspersão, numeradas C1 a C10. As imagens foram registradas e reduzidas a imagens em preto e branco para proporcionar uma reprodução clara. Conforme mostrado nas gravuras

C1 a C10, o processo de revestimento separado das tampas conduz a diferentes tipos de deformação dos aros originalmente redondos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[019] A invenção se refere a um processo para preparar uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero, adequada como recipiente para ingredientes biologicamente ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, em que a cápsula de carcaça dura compreende um corpo e uma tampa, em que, no estágio fechado, a tampa sobrepõe o corpo ou em um estado pré-travado ou em um estado travado final, em que a cápsula de carcaça dura é fornecida no estado pré-travado e revestida por aspersão com uma solução de revestimento ou dispersão que compreende um polímero ou uma mistura polimérica para criar uma camada de revestimento que cobre a superfície externa da cápsula de carcaça dura no estado pré-travado. A invenção também se refere a uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero obtida a partir do processo conforme descrito e com uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica que compreende a cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estágio travado final contendo uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico.

[020] Em Huyghebaert et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 617 a 623, descreve o revestimento separado de corpos e tampas de cápsulas de carcaça dura com certos polímeros. Os corpos e tampas podem ser carregados com um ingrediente ativo e não exibir vazamentos em testes de liberação. Também não há necessidade de bandagem adicional. Uma desvantagem desse método é, no entanto, que os corpos e tampas revestidos separadamente por polímero precisam ser subsequentemente carregados e manualmente fechados. Visto que corpos e tampas frequentemente têm tolerâncias, corpos e tampas compatíveis devem ser manualmente selecionados. Ademais, a forma anterior dos corpos e tampas não revestidos pode sofrer com o processo de revestimento visto que sua forma redonda pode ser destorcida. Dessa forma, o percentual de partes fora da especificação é usualmente aumentado; significando que tampas e corpos separadamente revestidos não se encaixam entre si. Portanto, tampas e corpos compatíveis devem ser manualmente selecionados, o que exige iteração múltipla e não é um processo acertado na primeira vez. A necessidade de processamento manual limita a grande aplicação em escala industrial.

[021] As máquinas convencionais de carregamento de cápsula são projetadas para processar cápsulas não revestidas no estado pré-travado por meio da abertura, carregando com ingrediente ativo ou composição contendo ingrediente ativo e fechando para o estado travado final. Entretanto, parece não existir máquinas convencionais que poderiam processar separadamente corpos e tampas revestidos por polímero. Dessa forma, seriam projetadas e construídas máquinas projetadas específicas. Essas máquinas também teriam que lidar com o problema de percentual aumentado de circularidade distorcida de corpos e tampas separadamente revestidos, o que poderia ocasionar esforços técnicos de grandes proporções.

[022] Dessa forma, existe uma necessidade por um processo de revestimento de polímero para cápsulas de carcaça dura que evita a necessidade de bandagem adicional das cápsulas fechadas e que resulta em cápsulas bem fechadas sem vazamento indesejado de ingrediente ativo. O problema de circularidade distorcida de corpos e tampas por um processo de revestimento de polímero que podem ocorrer quando corpos e tampas são separadamente revestidos por polímero deveria ser evitado. O processo deveria ser adequado para envolver máquinas convencionais de carregamento de cápsula.

[023] Em comparação com o revestimento separado conforme descrito em Huyghebaert et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 617 a 623, o processo descrito tem a vantagem que apenas um processo de revestimento é necessário. Nenhum material de revestimento é aspergido dentro das metades de cápsula. Dessa forma, a perda de solução de revestimento ou dispersão dispendiosa é significativamente menor. Foi constatado que, quando as cápsulas são usadas no estado pré-travado não há ou quase não há distorção da circularidade do corpo e da tampa. Essa estabilidade de cápsula modificada também está relacionada a um efeito estabilizante das duas metades de cápsula na área de sobreposição no estado pré- travado. Dessa forma, o estado pré-travado fornece estabilidade mecânica suficiente durante o processo de revestimento e secagem em equipamento convencional de revestimento como dispositivo de aplicação de revestimento de leito fluidizado e dispositivo de aplicação de revestimento de tambor. Além disso, nenhuma seleção de corpos e tampas compatíveis deve ser realizada visto que partes de cápsula entregues pré-travadas, corpo e tampa, já são compatíveis entre si. Como uma consequência dos aprimoramentos, as cápsulas revestidas por polímero no estado pré-travado podem ser adicionalmente processadas por máquinas convencionais de carregamento de cápsula. Dessa forma, as cápsulas revestidas pré-travadas são adequadas como uma parte da produção industrial em grande escala, por exemplo, cápsulas revestidas na abertura de estado pré-travado, carregando com um ingrediente ativo ou composição contendo ingrediente ativo e fechando no estado travado final, de formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas que compreendem uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estágio travado final contendo uma carga que compreende um ingrediente farmacêutica ou nutraceuticamente ativo.

[024] Constatou-se, surpreendentemente, que cápsulas de carcaça dura revestidas no processo inventivo são bem fechadas e não demonstram vazamento embora apenas uma parte da área de sobreposição entre corpo e tampa seja vedada por um revestimento. O processo descrito é especialmente útil para fornecer cápsulas de carcaça dura revestidas por polímero bem travadas para formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas com resistência gástrica e uma liberação rápida pretendida no intestino delgado. O processo descrito também é útil para fornecer cápsulas de carcaça dura revestidas por polímero e formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas com base nesse tipo de cápsulas com propriedades aprimoradas de proteção contra umidade, especialmente com absorção de umidade diminuída durante o armazenamento.

[025] O termo “um polímero” ou “uma mistura polimérica” deve ser entendido como um polímero ou uma mistura de dois ou mais polímeros, por exemplo, uma mistura de dois ou três polímeros. Também é possível que a camada de revestimento possa compreender ou consistir em diversas camadas individuais, talvez duas camadas, em que cada uma contém um polímero ou uma mistura polimérica, que pode compreender os mesmos ou polímeros diferentes nas duas ou mais camadas. De preferência, a camada de revestimento compreende ou consiste em apenas uma camada de revestimento, de preferência, apenas um polímero ou uma mistura de dois polímeros. Um polímero deve significar apenas um polímero ou apenas um polímero principal com a adição de quantidades desprezíveis de polímeros adicionais (percentual de 5 ou 2 ou 1 ou menos em peso calculado com base no peso do polímero principal) que não influenciam essencialmente a função do polímero principal. Quantidades desprezíveis de polímeros adicionais podem ser adicionadas para funções excipientes como aprimorar a adesão da camada de revestimento sobre o material de cápsula.

DETALHES DA INVENÇÃO CÁPSULAS DE CARCAÇA DURA

[026] Cápsulas de carcaça dura para propósitos farmacêuticos ou nutracêuticos são bem conhecidas por um versado na técnica. Uma cápsula de carcaça dura é uma cápsula de encapsulação de duas peças que compreende as duas metades de cápsula, denominadas o corpo e a tampa. O material de corpo e tampa de cápsula é usualmente produzido de material duro e às vezes quebradiço. A cápsula de carcaça dura compreende um corpo e uma tampa. O corpo e tampa são usualmente de uma forma cilíndrica de extremidade aberta com extremidades hemisféricas arredondadas fechadas a extremidade oposta. O formato e tamanho da tampa e corpo são tais que o corpo pode ser empurrado telescopicamente com sua extremidade aberta para a extremidade aberta da tampa.

[027] O corpo e a tampa compreendem uma área compatível de sobreposição potencial (área de sobreposição) fora do corpo e dentro da tampa que parcialmente sobrepõem quando a cápsula está fechada no estágio pré-travado e totalmente sobreposta no estágio travado final. Quando a tampa é parcialmente deslizada sobre a área de compatibilidade de sobreposição do corpo, a cápsula está no estágio pré- travado. Quando a tampa é totalmente deslizada sobre a área de compatibilidade de sobreposição do corpo, a cápsula está no estágio travado final. A manutenção do estágio pré-travado ou do estágio travado final é usualmente suportada por mecanismos de encaixe por pressão do corpo e da tampa como entalhes ou concavidades circulantes compatíveis, de preferência, concavidades alongadas.

[028] Usualmente, o corpo é mais longo que a tampa. A área de sobreposição de fora do corpo pode ser coberta pela tampa a fim de fechar ou travar a cápsula. No estágio fechado, a tampa cobre a área de sobreposição de fora do corpo ou em um estado pré-travado ou em um estado travado final. No estado travado final, a tampa cobre a área de sobreposição de fora do corpo na totalidade; no estado pré-travado, a tampa se sobrepõe à área de sobreposição de fora do corpo apenas parcialmente. A tampa pode ser deslizada sobre o corpo para ser fixada usualmente em uma das duas posições diferentes nas quais a cápsula é fechada ou em um estado pré-travado ou em um estado travado final.

[029] Cápsulas de carcaça dura estão comercialmente disponíveis em diferentes tamanhos. Cápsulas de carcaça dura são usualmente entregues como recipientes vazios com o corpo e tampa já posicionados no estado pré-travado e conforme solicitado como metades separadas de cápsulas, corpos e tampas. As cápsulas de carcaça dura pré-travadas podem ser fornecidas para uma máquina de carregamento de cápsula, que realiza a abertura, o carregamento e o fechamento da cápsula para o estado travado final. Usualmente, as cápsulas de carcaça dura são carregadas com materiais secos, por exemplo, com pós ou grânulos que compreendem um ingrediente biologicamente ativo.

[030] A tampa e corpo são dotados de meios de fechamento que são vantajosos para o pré-travamento (temporário) e/ou travamento final da cápsula.

[031] Portanto, pontos elevados podem ser fornecidos na parede interna da tampa e pontos recuados um pouco maiores são fornecidos na parede externa do corpo, que são dispostos de modo que, quando a cápsula é fechada, as elevações se encaixem nos recuos. Alternativamente, as elevações podem ser formadas na parede externa do corpo e dos recuos na parede interna da tampa. Disposições nas quais as elevações ou recuos dispostos em um anel ou espiral ao redor da parede. Em vez da configuração do tipo ponto das elevações e recuos, os mesmos podem circundar a parede da tampa ou corpo em uma configuração anular, embora vantajosamente sejam fornecidas reentrâncias e aberturas que permitem uma troca de gases dentro e fora da cápsula interior.

[032] Uma ou mais elevações podem ser fornecidas em uma disposição anular ao redor da parede interna da tampa e da parede externa do corpo de modo que, na posição travada final da cápsula, uma elevação na tampa esteja situada adjacente a uma elevação no corpo. Às vezes, elevações são formadas do lado de fora do corpo próximo à extremidade aberta e recuos são formados na tampa próximo à extremidade aberta de modo que as elevações no corpo travem nos recuos na tampa na posição travada final da cápsula. As elevações podem ser de modo que a tampa possa ser aberta no estado pré-travado a qualquer instante sem danificar a cápsula ou, alternativamente, de modo que, uma vez que foi fechada, a cápsula não possa ser aberta novamente sem destruir a mesma.

[033] Cápsulas com um ou mais desses mecanismos de trava (travas) (por exemplo, dois sulcos circundantes) são preferenciais. São ainda mais preferenciais as cápsulas com pelo menos dois desses meios de trava que prendem as duas partes de cápsula em diferentes graus. Em uma parte desse tipo, um primeiro meio de trava (concavidades ou entalhes circundantes) pode ser formado próximo às aberturas na tampa de cápsula e no corpo de cápsula e um segundo meio de trava (entalhes circundantes) pode ser deslocado de alguma forma na direção da extremidade fechada das partes de cápsula. Os primeiros meios de trava prendem as duas partes de cápsula com menos força que os segundos. Essa variante tem a vantagem que, após a produção das cápsulas vazias, a tampa de cápsula e o corpo de cápsula podem inicialmente ser pré-travados unidos com o uso do primeiro mecanismo de trava. A fim de carregar a cápsula, as duas partes de cápsula são, então, separadas novamente. Após o carregamento, as duas partes de cápsula são empurradas juntas até que o segundo conjunto de travas prenda com firmeza as partes de cápsula em um estágio travado final.

[034] De preferência, o corpo e a tampa da cápsula de carcaça dura compreendem, cada um, entalhes circundantes e/ou concavidades na área, em que a tampa pode ser deslizada sobre o corpo. Entalhes circundantes do corpo e concavidades da tampa são compatíveis entre si para fornecer um mecanismo de encaixe ou de encaixe no lugar. As concavidades podem ser circulares ou alongadas (oval) na direção longitudinal.

[035] Entalhes circundantes do corpo e entalhes circundantes da tampa (anéis rigorosamente compatíveis) também são compatíveis entre si para fornecer um mecanismo de encaixe ou de encaixe no lugar. Isso permite que a cápsula seja fechada por um mecanismo de encaixe no lugar ou em um estado pré-travado ou em um estado travado final.

[036] De preferência, entalhes circundantes compatíveis do corpo e concavidades alongadas da tampa são usados para fixar o corpo e a tampa entre si no estado pré-travado. Entalhes circundantes compatíveis do corpo e da tampa são, de preferência, usados para fixar ou travar o corpo e a tampa entre si no estado travado final.

[037] A área, em que a tampa pode ser deslizada sobre o corpo, pode ser chamada de área de sobreposição do corpo e da tampa ou, em suma, a área de sobreposição. Se a tampa sobrepõe o corpo apenas parcialmente, talvez 20 a 90 ou 60 a 85% da área de sobreposição, a cápsula de carcaça dura é apenas parcialmente fechada (pré-travada). De preferência, na presença de um mecanismo de trava, como entalhes circundantes compatíveis e/ou concavidades no corpo e tampa, a cápsula parcialmente fechada pode ser denominada pré-travada. Quando a cápsula é revestida por polímero no estágio pré-travado, o revestimento irá cobrir completamente a superfície externa, incluindo aquela parte da área de sobreposição do corpo e tampa que não é sobreposta pela tampa nesse estágio pré-travado. Quando a cápsula é revestida por polímero no estágio pré-travado e, então, fechada para o estágio travado final, o revestimento dessa parte da área de sobreposição do corpo e da tampa que não estava sobreposta pela tampa no estágio pré-travado será então coberto pela tampa. A presença dessa parte do revestimento que é, então, confinado no estágio travado final entre o corpo e a tampa é suficiente para a cápsula de carcaça dura a ser bem vedada. Esse não era um meio a ser previsto.

[038] Se a tampa sobrepõe o corpo, a área de sobreposição total do corpo, a cápsula de carcaça dura é finalmente fechada ou no estado travado final. De preferência, na presença de um mecanismo de trava, como entalhes circundantes compatíveis e/ou concavidades no corpo e tampa, a cápsula totalmente fechada pode ser denominada travada final.

[039] Usualmente, concavidades são preferenciais para fixar o corpo e a tampa no estado pré-travado. Como uma regra não vinculativa, a área compatível de concavidades é menor que a área compatível de entalhes circundantes. Dessa forma, concavidades encaixadas por pressão podem ser desencaixadas por pressão novamente por meio da aplicação de forças menores do que aquelas que seriam necessárias para desencaixar por pressão uma fixação encaixada por pressão por entalhes circundantes compatíveis.

[040] As concavidades do corpo e tampa estão situadas na área, em que a tampa pode ser deslizada sobre o corpo, são compatíveis entre si no estado pré-travado por um mecanismo de encaixe por pressão ou de encaixe no lugar. Pode haver, por exemplo, 2, 4, ou preferencialmente 6 entalhes ou concavidades situadas distribuídas de maneira circular ao redor da tampa.

[041] Usualmente, as concavidades da tampa são os entalhes circundantes do corpo na área, em que a tampa pode ser deslizada sobre o corpo são compatíveis entre si de modo que não permitem que a cápsula seja fechada por um mecanismo de encaixe no lugar no estado pré-travado. No estado pré-travado, a cápsula de carcaça dura pode ser aberta novamente manualmente ou por uma máquina sem danos, devido ao fato de que as forças necessárias para abertura são relativamente pequenas. Então, o “estado pré-travado” é, às vezes, também designado como “tampado com folga”.

[042] Usualmente, os entalhes circundantes ou anéis de travamento compatíveis do corpo e da tampa na área, em que a tampa pode ser deslizada sobre o corpo são compatíveis entre si de modo que os mesmos não permitam que a cápsula seja fechada por um mecanismo de encaixe no lugar no estado travado final. No estado travado final, a cápsula de carcaça dura não pode ou pode ser aberta novamente com força manualmente ou por uma máquina sem danos, devido ao fato de que as forças necessárias para abertura são comparativamente grandes.

[043] Usualmente, as concavidades e os entalhes circundantes são formados no corpo de cápsula ou tampa de cápsula. Quando as partes de cápsula dotadas dessas elevações e recuos são encaixadas entre si, vãos uniformes idealmente definidos de 10 mícrons a 150 mícrons, mais particularmente 20 mícrons a 100 mícrons, são formados ao longo da superfície de contato entre o corpo de cápsula e a tampa de cápsula colocada no mesmo.

[044] De preferência, o corpo da cápsula de carcaça dura compreende um anel afunilado. O anel afunilado evita que os aros do corpo e da tampa colidam e sejam danificados quando a cápsula é fechada manualmente ou por uma máquina.

[045] Ao contrário de uma cápsula de carcaça dura, uma cápsula de carcaça macia é uma cápsula de encapsulação de uma peça soldada. Uma cápsula de gel macia é frequentemente produzida a partir de substâncias gelificantes moldadas por sopro e é usualmente carregada com líquidos que compreendem um ingrediente biologicamente ativo por injeção. A invenção não se refere a cápsulas de encapsulação de uma peça de carcaça macia soldada.

TAMANHOS DE CÁPSULAS DE CARCAÇA DURA

[046] Uma cápsula de carcaça dura travada final fechada pode ter um comprimento total na faixa de cerca de 5 a 40 mm. O diâmetro da tampa pode encontrar-se na faixa de cerca de 4 a 12 mm. O diâmetro do corpo pode encontrar-se na faixa de cerca de 2 a 11 mm. O comprimento da tampa pode encontrar-se na faixa de cerca de 4 a 20 mm e aquele do corpo, na faixa de 8 a 30 mm. O volume de carga pode encontrar-se na faixa de cerca de 0,1 a 2 ml. A diferença entre o comprimento pré-travado e o comprimento travado final pode ser de cerca de 1 a 5 mm.

[047] As cápsulas podem ser divididas em tamanhos padronizados, por exemplo, de tamanhos de 000 a 5. Uma cápsula fechada de tamanho 000 tem, por exemplo, um comprimento total de cerca de 28 mm com um diâmetro externo da tampa de cerca de 9,9 mm e um diâmetro externo do corpo de cerca de 9,5 mm. O comprimento da tampa é de cerca de 14 mm, aquele do corpo, de cerca de 22 mm. O volume de carga é de cerca de 1,4 ml.

[048] Uma cápsula fechada de tamanho 5 tem, por exemplo, um comprimento total de cerca de 10 mm e um diâmetro externo da tampa de cerca de 4,8 mm e um diâmetro externo do corpo de cerca de 4,6 mm. O comprimento da tampa é de cerca de 5,6 mm, aquele do corpo, de cerca de 9,4 mm. O volume de carga é de cerca de 0,13 ml.

[049] Uma cápsula de tamanho 0 pode mostrar um comprimento de cerca de 23 a 24 mm no estágio pré-travado e de cerca de 20,5 a 21,5 mm no estágio travado final. Dessa forma, a diferença entre o comprimento pré-travado e o comprimento travado final pode ser de cerca de 1 a 3 mm.

CÁPSULA DE CARCAÇA DURA REVESTIDA

[050] A invenção se refere a uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero, obtida a partir de um processo conforme descrito aqui.

MATERIAL DO CORPO E DA TAMPA

[051] O material do corpo e da tampa pode ser selecionado dentre hidroxipropil metil celulose, amido, gelatina, pululano e um copolímero de C1- a C4-alquiléster de ácido (met)acrílico e ácido (met)acrílico. São preferenciais cápsulas de carcaça dura em que corpo e tampa compreendem ou consistem em HPMC ou gelatina, com máxima preferência, HPMC devido ao fato de suas boas propriedades de adesão para o revestimento polimérico.

POLÍMERO OU MISTURA POLIMÉRICA COMPREENDIDA NA CAMADA DE REVESTIMENTO

[052] O polímero ou mistura polimérica compreendida na camada de revestimento são, de preferência, polímeros formadores de filme e podem ser selecionados dos grupos de polímeros aniônicos, polímeros catiônicos e polímeros neutros ou quaisquer misturas dos mesmos.

[053] A seleção de características ou modalidades genéricas ou específicas de polímero, conforme revelado neste documento, pode ser combinada sem restrição com qualquer outra seleção genérica ou específica de material ou características ou modalidades numéricas reveladas neste documento, como materiais de cápsulas, tamanhos de cápsulas, espessuras de revestimento, ingredientes biologicamente ativos e quaisquer outras características ou modalidades conforme reveladas. POLÍMEROS ANIÔNICOS – REVESTIMENTO ENTÉRICO E

RESISTÊNCIA GÁSTRICA

[054] O processo descrito é especialmente útil para fornecer cápsulas de carcaça dura revestidas com polímero bem fechadas para formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas com resistência gástrica e uma liberação rápida pretendida no intestino delgado (revestimento entérico) ou intestino grosso (direcionamento do cólon).

[055] O polímero ou mistura polimérica compreendido na camada de revestimento pode ser um polímero aniônico selecionado dos grupos de copolímeros aniônicos de (met)acrilato, polímeros de polivinila aniônicos ou copolímeros e celuloses aniônicas.

[056] Os polímeros aniônicos mencionados acima também são chamados de “polímeros entéricos”. Na camada de revestimento, esses polímeros têm a capacidade de fornecer proteção entérica à cápsula.

[057] Proteção entérica significa que, quando a cápsula está no estado fechado final e compreende uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico, menos de 10% do ingrediente biologicamente ativo compreendido será liberado após 120 min em 0,1 HCl, pH 1,2. Com máxima preferência, após 120 minutos em 0,1 HC1 pH 1,2 e subsequente alteração para um meio tamponado de pH 6,8, cerca de 80% ou mais do ingrediente biologicamente ativo compreendido será liberado após um tempo total de 165 minutos ou 180 minutos.

[058] Direcionamento de cólon significa que, quando a cápsula está no estado fechado final e compreende uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico, menos de 10% do ingrediente biologicamente ativo compreendido será liberado após 120 min em 0,1 HCl, pH 1,2. De preferência, após 120 min em 0,1 HC1 pH 1,2 e subsequente alteração para um meio tamponado de pH 6,8, cerca de 80% ou mais do ingrediente biologicamente ativo compreendido será liberado após um tempo total de 165 min. Com máxima preferência, após 120 min em 0,1 HCl pH 1,2 e 60 min em uma mudança intermediária subsequente para um meio tamponado de pH 6,5 ou 6,8 e subsequente mudança final para um meio tamponado de pH 7,2 ou pH 7,4 cerca de 80% ou mais do composto biologicamente o ingrediente ativo será liberado após um tempo total de 225 min ou 240 min.

[059] O teste de dissolução é realizado de acordo com o capítulo <711> da Farmacopeia 40 dos EUA (USP), com o uso do Aparelho II da USP com uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do meio de teste será ajustada para 37 + 0,5 °C. As amostras serão coletadas em momentos apropriados. COPOLÍMEROS DE (MET)ACRILATO ANIÔNICOS

[060] De preferência, o copolímero aniônico de (met)acrilato compreende 25 a 95, preferencialmente 40 a 95, em particular 60 a 40% em peso de ésteres de C1 a C12-alquila polimerizados por radicais livres, de preferência, ésteres de C1 a C4- alquila de acrílico ou de ácido metacrílico e 75 a 5, preferencialmente 60 a 5, em particular 40 a 60% em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo aniônico. As proporções mencionadas normalmente somam 100% em peso. No entanto, também é possível, além disso, sem que isso leve a uma diminuição ou alteração das propriedades essenciais, que pequenas quantidades na região de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% em peso de outros monômeros com capacidade de copolimerização vinílica, como, por exemplo, metacrilato de hidroxietil ou acrilato de hidroxietil, estejam presentes. É preferencial que não estejam presentes outros monômeros com capacidade de copolimerização vinílica.

[061] Os ésteres C1 a C4-alquila de ácido acrílico ou metacrílico são, em particular, metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.

[062] Um monômero de (met)acrilato com um grupo aniônico é, por exemplo, ácido acrílico, com preferência pelo ácido metacrílico.

[063] Copolímeros aniônicos de (met)acrilato adequados são aqueles polimerizados de 40 a 60% em peso de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de metacrilato de metila ou 60 a 40% em peso de acrilato de etila (tipos EUDRAGIT® L ou EUDRAGIT® L 100 55).

[064] O EUDRAGIT® L é um copolímero polimerizado a partir de 50% em peso de metacrilato de metila e 50% em peso de ácido metacrílico. O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal ou no fluido intestinal simulado pode ser declarado em pH 6,0.

[065] O EUDRAGIT® L 100-55 é um copolímero polimerizado a partir de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® L 30 D-55 é uma dispersão que compreende 30% em peso de EUDRAGIT ® L 100-55. O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal ou no fluido intestinal simulado pode ser declarado em pH 5,5.

[066] São igualmente adequados copolímeros aniônicos de (met)acrilato polimerizados de 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e 80 a 60% em peso de metacrilato de metila (tipo EUDRAGIT® S). O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal ou no fluido intestinal simulado pode ser declarado em pH 7,0.

[067] Os copolímeros adequados de (met)acrilato são polimerizados de 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS). O pH no início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal ou no fluido intestinal simulado pode ser declarado em pH 7,0.

[068] O EUDRAGIT® FS é um copolímero polimerizado a partir de 25% em peso de metacrilato de metila, 65% em peso de acrilato de metila e 10% em peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30 D é uma dispersão que compreende 30% em peso de EUDRAGIT® FS.

[069] É adequado um copolímero composto por 20 a 34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, 20 a 69% em peso de acrilato de metila, e 0 a 40% em peso de acrilato de etila e/ou, quando apropriado, 0 a 10% em peso de monômeros adicionais com capacidade de copolimerização vinílica, com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com ISO 11357 2, subseção 3.3.3, não seja maior que 60 °C. Esse copolímero de (met)acrilato é particularmente adequado, devido a suas boas propriedades de alongamento na ruptura, para compactar péletes em tabletes.

[070] É adequado um copolímero polimerizado a partir de 20 a 33% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,

5 a 30% em peso de acrilato de metila, e 20 a 40% em peso de acrilato de etila, e mais que 10 a 30% em peso de metacrilato de butila e, quando apropriado, 0 a 10% em peso de monômeros adicionais com capacidade de copolimerização vinílica, em que as proporções dos monômeros somam até 100% em peso, com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com ISO 11357 2, subseção 3.3.3 (temperatura do ponto médio Tmg), seja de 55 a 70 °C. Os copolímeros desse tipo são particularmente adequados, devido às suas boas propriedades mecânicas, para compactar péletes em tabletes.

[071] O copolímero consiste, de preferência, essencialmente a exclusivamente em 90, 95 ou 99 a 100% em peso dos monômeros de ácido metacrílico, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de etila e metacrilato de butila nas faixas de quantidades indicadas acima. No entanto, é possível, sem que isso necessariamente leve a uma diminuição das propriedades essenciais, para pequenas quantidades na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% em peso de outros monômeros com capacidade de copolimerização vinílica adicionalmente presentes, como, por exemplo, metacrilato de metila, acrilato de butila, metacrilato de hidroxietila, metacrilato de hidroxietila, vinilpirrolidona, ácido vinil-malônico, estireno, álcool vinílico, acetato de vinila e/ou derivados dos mesmos.

[072] Copolímeros aniônicos de (met)acrilato adicionais adequados podem ser chamados de polímeros de núcleo/carcaça, como descrito no documento WO 2012/171575A2 ou 2012/171576A1. Um polímero de Núcleo/Carcaça adequado é um copolímero de um processo de polimerização em emulsão de duas etapas com um núcleo de 75% em peso, que compreende unidades polimerizadas de 30% em peso de acrilato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila e uma carcaça de unidades polimerizadas que compreende 25% em peso de polimerizado a partir de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico.

[073] Um polímero de Núcleo-Carcaça adequado pode ser um copolímero de um processo de polimerização em emulsão de duas etapas com um núcleo com 70 a 80% em peso, que compreende unidades polimerizadas de 65 a 75% em peso de acrilato de etila e 25 a 35% em peso de metila metacrilato e uma carcaça com 20 a 30% em peso, que compreende unidades polimerizadas de 45 a 55% em peso de acrilato de etila e 45 a 55% em peso de ácido metacrílico.

CELULOSES ANIÔNICAS

[074] As celuloses aniônicas podem ser selecionadas a partir de carboximetil etil celulose e seus sais, ftalato de acetato de celulose (CAP), acetato succinato de celulose (CAS), acetato trimelitato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP, HP50, HP55), acetato succinato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS-LF, -MF, -HF).

COPOLÍMEROS DE VINILA ANIÔNICOS

[075] Os copolímeros de vinila aniônicos podem ser selecionados a partir de ácidos carboxílicos insaturados que não sejam o ácido acrílico ou o ácido metacrílico, como exemplificado pelo polivinilacetatoftalato ou um copolímero de acetato de vinila e ácido crotônico (preferencialmente na proporção de 9:1). POLÍMEROS CATIÔNICOS – PROTEÇÃO CONTRA UMIDADE

[076] O processo descrito é especialmente útil para fornecer cápsulas de carcaça dura revestidas por polímero e formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas com base nesse tipo de cápsulas com propriedades aprimoradas de proteção contra umidade, por exemplo, com absorção de umidade diminuída durante o armazenamento. Para este fim, sugere-se um revestimento com um polímero catiônico, preferencialmente com copolímero catiônico de (met)acrilato.

[077] Um copolímero catiônico de (met)acrilato adequado compreendido na camada de revestimento pode ser polimerizado a partir de monômeros que compreendem ésteres de C1 a C4-alquila de acrílico ou de ácido metacrílico e um éster alquílico de acrílico ou de ácido metacrílico com um grupo terciário ou quaternário de amônio no grupo alquila.

[078] O copolímero catiônico de (met)acrilato solúvel em água pode ser polimerizado parcial ou totalmente em alquila a partir de acrilatos e/ou metacrilatos de alquila com um grupo amino terciário no radical alquila. Um revestimento que compreende esse tipo de polímero pode ter a vantagem de fornecer proteção contra umidade à cápsula de carcaça dura. A proteção contra umidade deve ser entendida como uma captação reduzida de umidade ou água durante o armazenamento das cápsulas prontamente carregadas e de trava final.

[079] Um copolímero catiônico de (met)acrilato adequado pode ser polimerizado de 30 a 80% em peso de ésteres de C1 a C4-alquila de acrílico ou de ácido metacrílico e de 70 a 20% em peso de monômeros de alquil(met)acrilato com um terciário grupo amino no radical alquila.

[080] O copolímero catiônico de (met)acrilato preferencial pode ser polimerizado de 20 a 30% em peso de metacrilato de metila, 20 a 30% em peso de metacrilato de butila e 60 a 40% em peso de metacrilato de dimetilaminoetila (polímero do tipo EUDRAGIT® E).

[081] Um copolímero comercial de (met)acrilato especificamente adequado com grupos amino terciários é polimerizado a partir de 25% em peso de metacrilato de metila, 25% em peso de metacrilato de butila e 50% em peso de metacrilato de dimetilaminoetil (EUDRAGIT® E100 ou EUDRAGIT® E PO (forma de pó)). EUDRAGIT® E 100 e EUDRAGIT® E PO são solúveis em água abaixo de aprox. pH 5,0 e, portanto, também são solúveis em suco gástrico.

[082] Um copolímero de (met)acrilato adequado pode ser composto de 85 a 98% em peso de ésteres de C1 a C4-alquila polimerizados por radicais livres de ácido acrílico ou metacrílico e 15 a 2% em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo amino quaternário no radical alquila.

[083] Os ésteres de C1 a C4-alquila preferenciais de ácido acrílico ou metacrílico são acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila, metacrilato de butila e metacrilato de metila.

[084] Outros polímeros catiônicos de (met)acrilato adequados podem conter unidades de monômeros polimerizados de cloreto de 2 trimetilamônio-etilmetacrilato ou cloreto de trimetilamônio-propilmetacrilato.

[085] Um copolímero apropriado pode ser polimerizado a partir de 50 a 70% em peso de metacrilato de metila, 20 a 40% em peso de acrilato de etila e 7 a 2% em peso de cloreto de 2 trimetilamôniometil metacrilato.

[086] Um copolímero especificamente adequado é polimerizado a partir de 65% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto de 2 trimetilamônioetil metacrilato (EUDRAGIT® RS).

[087] Um copolímero adicional de (met)acrilato adequado pode ser polimerizado de 85 a menos de 93% em peso de ésteres de C1 a C4-alquila de ácido acrílico ou metacrílico e mais de 7 a 15% em peso de monômeros de (met)acrilato com um amino quaternário grupo no radical alquila. Tais monômeros de (met)acrilato estão disponíveis comercialmente e há muito são usados para revestimentos que retardam a liberação.

[088] Um copolímero especificamente adequado é polimerizado a partir de 60% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 10% em peso de cloreto de 2 trimetil-amônioetil metacrilato (EUDRAGIT® RS).

POLÍMEROS NEUTROS

[089] Polímeros neutros são definidos como polímeros que são polimerizados a partir de monômeros neutros e inferiores a 5, preferencialmente inferiores a 2% em peso ou mais preferenciais nem todos os monômeros com grupos iônicos.

[090] Polímeros neutros adequados para o revestimento da cápsula de carcaça dura são copolímeros de metacrilato, preferencialmente copolímeros de acrilato de etila e metacrilato de metila como EUDRAGIT® NE ou EUDRAGIT® NM, celuloses neutras, como éteres metílicos, etílicos ou propílicos de celulose, por exemplo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, acetato de polivinil ou álcool polivinílico.

[091] Os copolímeros neutros de metacrilato são frequentemente úteis em mistura com copolímeros aniônicos de (met)acrilato.

[092] Os copolímeros neutros de metacrilato são polimerizados a partir de pelo menos até uma extensão de mais de 95% em peso, em particular até uma extensão de pelo menos 98% em peso, de preferência até uma extensão de pelo menos 99% em peso, em particular até uma extensão de pelo menos 99% em peso, mais preferencialmente até 100% em peso, de monômeros de (met)acrilato com radicais neutros, especialmente radicais de C1 a C4-alquila.

[093] Os monômeros de (met)acrilato adequados com radicais neutros são, por exemplo, metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila. É dada preferência ao metacrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de metila.

[094] Monômeros de metacrilato com radicais aniônicos, por exemplo, ácido acrílico e/ou ácido metacrílico, podem estar presentes em pequenas quantidades inferiores a 5% em peso, preferencialmente não mais de 2% em peso, mais preferencialmente não mais que 1 ou 0,05 a 1% por peso.

[095] Exemplos adequados são copolímeros de (met)acrilato neutros ou virtualmente neutros polimerizados de 20 a 40% em peso de acrilato de etila, 60 a 80% em peso de metacrilato de metila e 0 a menos de 5% em peso, preferencialmente 0 a 2 ou 0,05 a 1% em peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico.

[096] Exemplos adequados são copolímeros de (met)acrilato neutros ou virtualmente neutros polimerizados de 20 a 40% de metacrilato de metila em peso de, 60 a 80% em peso de acrilato de etila e 0 a menos de 5% em peso, de preferência 0 a 2 ou 0,05 a 1% em peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico. (tipo EUDRAGIT ® NE ou EUDRAGIT® NM).

[097] EUDRAGIT® NE e EUDRAGIT® NM são copolímeros que compreendem unidades polimerizados via radicais livres de 28 a 32% em peso de metacrilato de metila e 68 a 72% em peso de acrilato de etila.

[098] É dada preferência a copolímeros de metil acrilato neutros ou essencialmente neutros que, de acordo com o documento WO 01/68767, foram preparados como dispersões com o uso de 1 a 10% em peso de um emulsificante não iônico com um valor de HLB de 15,2 a 17,3. Esses últimos oferecem a vantagem de que não há separação de fases com a formação de estruturas cristalinas pelo emulsificante (tipo EUDRAGIT® NM).

[099] De acordo com o documento EP 1 571 164 A2, copolímeros correspondentes de (met)acrilato praticamente neutros com pequenas proporções de 0,05 a 1% em peso de ácidos C3-C8-carboxílicos monoolefinicamente insaturados podem, no entanto, também ser preparados por polimerização em emulsão na presença de quantidades comparativamente pequenas de emulsionantes aniônicos, por exemplo, 0,001 a 1% em peso.

POLÍMEROS NATURAIS

[0100] Especialmente para formas de dosagem nutracêuticas, os chamados revestimentos de “polímero natural” são preferenciais para muitos clientes. Os polímeros naturais são baseados em uma fonte da natureza, plantas, micro- organismos ou animais, mas às vezes processados quimicamente. Os polímeros naturais para revestimentos podem ser selecionados dentre polímeros como amido, alginatos ou sais de alginatos, preferencialmente alginato de sódio, pectina, goma- laca, zeína, carboximetil-zeína, amido modificado, por exemplo, EUDRAGUARD® Natural, colágeno de esponja marinha, quitosana, goma de gel. As misturas de polímeros adequadas podem compreender:

[0101] Etilcelulose e pectina, amido modificado (EUDRAGUARD® Natural) e alginato e/ou pectina, goma-laca e alginato e/ou pectina, goma-laca e inulina, proteínas e gomas de soro de leite (como goma de guar ou goma de tragacanto),

zeína e polietileno glicol, alginato de sódio e quitosana.

CAMADA DE REVESTIMENTO

[0102] A cápsula de carcaça dura é revestida com uma camada de revestimento que compreende o polímero ou misturas de polímeros conforme revelado e opcionalmente excipientes, de preferência excipientes aceitáveis farmacêuticos ou nutracêuticos.

[0103] A camada de revestimento pode compreender 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais em peso ou 100% em peso do polímero ou mistura polimérica conforme revelado no presente documento. A camada de revestimento pode compreender 10 a 100, 10 a 90, 12 a 80, 15 a 70, 18 a 60 ou 20 a 50% em peso do polímero conforme revelado no presente documento.

[0104] A camada de revestimento pode opcionalmente compreender até 10, até 20, até 30, até 40, até 50, até 60, até 70, até 80, até 90% em peso de excipientes, preferencialmente excipientes farmacêuticos e/ou nutracêuticos (excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis). A camada de revestimento pode compreender 0 a 100, 10 a 90, 20 a 88, 30 a 85, 40 a 82 ou 50 a 80% em peso de excipientes, de preferência excipientes farmacêuticos e/ou nutracêuticos. O polímero ou mistura polimérica e os excipientes farmacêuticos e/ou nutracêuticos opcionalmente compreendidos podem somar 100%.

QUANTIDADE E ESPESSURA DA CAMADA DE REVESTIMENTO

[0105] A quantidade da camada de revestimento (= ganho de peso total da camada de revestimento) aplicada deve ser suficiente para permitir o carregamento do capilar entre a área de sobreposição externa do corpo coberto pela tampa. Se a quantidade de camada de revestimento aplicada for muito baixa, isso pode resultar em nenhuma ponte ou a ponte é muito baixa. Pode não haver quantidade suficiente de camada de revestimento entre o corpo e a tampa quando a cápsula é fechada no estágio travado final, o que pode resultar em aperto insuficiente e vazamento da cápsula.

[0106] Para cápsulas de carcaça dura, a quantidade da camada de revestimento não deve ser muito elevada. Se a quantidade de camada de revestimento aplicada for muito alta, isso poderá resultar em dificuldades para processar as cápsulas de carcaça dura pré-travadas revestidas com polímero subsequentemente em uma máquina de carregamento de cápsulas. Se a quantidade de camada de revestimento é menor que 8 mg/cm2, por exemplo, 1 a 8 mg/cm2 ou 1 a 5 mg/cm² ou 1 a 4 mg/cm² usualmente não irá ocorrer nenhum problema com máquinas padrão de carregamento de cápsula sem modificação. No intervalo de 4 e até cerca de 8 mg/cm 2, as máquinas de carregamento de cápsulas ainda podem ser usadas, no entanto, as formas dos corpos e das tampas devem ser ajustadas para serem um pouco mais amplas. Tal ajuste pode ser facilmente realizado por um engenheiro mecânico. Dessa forma, as máquinas de carregamento de cápsulas podem ser vantajosamente usadas dentro de uma faixa de uma quantidade de camada de revestimento de cerca de 1 a cerca de 8 mg/cm2.

[0107] Para uma cápsula de carcaça dura de tamanho 0, a quantidade da camada de revestimento não deve ser muito elevada. Se a quantidade de camada de revestimento aplicada for muito alta, isso poderá resultar em dificuldades para processar as cápsulas de carcaça dura pré-travadas revestidas com polímero subsequentemente em uma máquina de carregamento de cápsulas. Se a quantidade de camada de revestimento é menor que 5 mg/cm 2, por exemplo, 1 a 4 mg/cm2, usualmente não irá ocorrer nenhum problema com máquinas padrão de carregamento de cápsula sem modificação. No intervalo de 4 e até cerca de 8 mg/cm 2, as máquinas de carregamento de cápsulas ainda podem ser usadas, no entanto, as formas dos corpos e das tampas devem ser ajustadas para serem um pouco mais amplas. Tal ajuste pode ser facilmente realizado por um engenheiro mecânico. Dessa forma, as máquinas de carregamento de cápsulas podem ser vantajosamente usadas dentro de uma faixa de uma quantidade de camada de revestimento de cerca de 1 a cerca de 8 mg/cm2.

[0108] Para uma cápsula de carcaça dura de tamanho 1, a quantidade da camada de revestimento não deve ser muito elevada. Se a quantidade de camada de revestimento aplicada for muito alta, isso poderá resultar em dificuldades para processar as cápsulas de carcaça dura pré-travadas revestidas com polímero subsequentemente em uma máquina de carregamento de cápsulas. Se a quantidade de camada de revestimento é menor que 4 mg/cm 2, por exemplo, 1 a 3,5 mg/cm2, usualmente não irá ocorrer nenhum problema com máquinas padrão de carregamento de cápsula sem modificação. No intervalo de 3,5 e até cerca de 8 mg/cm 2, as máquinas de carregamento de cápsulas ainda podem ser usadas, no entanto, as formas dos corpos e das tampas devem ser ajustadas para serem um pouco mais amplas. Tal ajuste pode ser facilmente realizado por um engenheiro mecânico. Dessa forma, as máquinas de carregamento de cápsulas podem ser vantajosamente usadas dentro de uma faixa de uma quantidade de camada de revestimento de cerca de 1 a cerca de 8 mg/cm2.

[0109] Para uma cápsula de carcaça dura de tamanho 3, a quantidade da camada de revestimento não deve ser muito elevada. Se a quantidade de camada de revestimento aplicada for muito alta, isso poderá resultar em dificuldades para processar as cápsulas de carcaça dura pré-travadas revestidas com polímero subsequentemente em uma máquina de carregamento de cápsulas. Se a quantidade de camada de revestimento é menor que 3 mg/cm 2, por exemplo, 1 a 2,5 mg/cm2, usualmente não irá ocorrer nenhum problema com máquinas padrão de carregamento de cápsula sem modificação. No intervalo de 2,5 e até cerca de 6 mg/cm 2, as máquinas de carregamento de cápsulas ainda podem ser usadas, no entanto, as formas dos corpos e das tampas devem ser ajustadas para serem um pouco mais amplas. Tal ajuste pode ser facilmente realizado por um engenheiro mecânico. Dessa forma, as máquinas de carregamento de cápsulas podem ser vantajosamente usadas dentro de uma faixa de uma quantidade de camada de revestimento de cerca de 1 a cerca de 6 mg/cm2.

[0110] Acima de 8 mg/cm2 e até cerca de 20 mg/cm2, a abertura manual cuidadosa, o carregamento e o fechamento da cápsula revestida com polímero no estado pré-travado ainda podem ser possíveis sem ocasionar danos ao revestimento de polímero. Se a camada de revestimento for mais espessa que o vão entre o corpo não revestido e a tampa, as cápsulas pré-travadas revestidas não poderão ser fechadas sem danificar o revestimento aplicado, pois a tampa dificilmente poderá deslizar sobre o corpo para o estado travado final. O limite superior para o fechamento manual de cápsulas de carcaça dura pré-travadas até o estado travado final sem ocasionar danos pode ser de até uma quantidade da camada de revestimento de cerca de 20 mg/cm2. Acima de 20 mg/cm2, mesmo um fechamento manual muito preciso e cuidadoso da cápsula pode não ser mais possível sem ocasionar danos.

[0111] Se a quantidade de camada de revestimento aplicada for muito alta, também haverá uma montagem de muita camada de revestimento no aro da tampa, onde o vão entre o corpo e a tampa está no estágio pré-travado. Isso pode resultar após a secagem em fissuras da camada de revestimento quando a cápsula de carcaça dura pré-travada revestida é aberta manualmente ou em uma máquina. As fissuras podem resultar em um vazamento posterior da cápsula. Finalmente, um revestimento muito espesso pode resultar em dificuldades ou impossibilitar o fechamento da cápsula de carcaça dura revestida aberta para o estágio travado final, uma vez que a camada de revestimento é mais espessa do que o vão na área de sobreposição entre o corpo e a tampa.

[0112] Como regra geral, a camada de revestimento na cápsula de carcaça dura pode ser aplicada em uma quantidade (= um ganho total de peso) de 0,7 a 20, 1,0 a 18, 2 a 10, 4 a 8, 1,0 a 8, 1,5 a 5,5, 1,5 a 4 mg/cm 2.

[0113] Como regra geral, a camada de revestimento na cápsula de carcaça dura pode ter uma espessura média de cerca de 5 a 100, 10 a 50, 15 a 75 µm.

[0114] Como regra geral, a camada de revestimento na cápsula de carcaça dura pode ser aplicada em uma quantidade de 5 a 50, de preferência 8 a 40% em peso seco em relação ao peso da cápsula pré-bloqueada.

[0115] Com essa orientação, um versado na técnica poderá ajustar as quantidades da camada de revestimento em uma faixa entre muito baixa e muito elevada.

MODALIDADES PREFERENCIAIS

[0116] Uma primeira modalidade preferencial revela um processo para preparar uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero, adequada como recipiente para ingredientes biologicamente ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, em que a cápsula de carcaça dura compreende um corpo e uma tampa, em que, no estágio fechado, a tampa sobrepõe o corpo ou em um estado pré-travado ou em um estado travado final, em que a cápsula de carcaça dura é fornecida no estado pré-travado e revestida por aspersão com uma solução de revestimento ou dispersão que compreende um polímero ou uma mistura polimérica para criar uma camada de revestimento que cobre a superfície externa da cápsula de carcaça dura no estado pré-travado, em que a camada de revestimento compreende 60 a 90, preferencialmente 70 a 85% em peso de uma mistura polimérica e 10 a 40, preferencialmente 15 a 30% em peso de excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos aceitáveis, que compreende pelo menos um plastificante e um emulsificante, preferencialmente monoestearato de glicerol (GMS), trietilcitrato (TEC) e polioxietilen(20)-sorbitanomonooleato (polissorbato 80), em que a mistura polimérica e os excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos aceitáveis somam 00%, em que a mistura polimérica compreende 60 a 90, preferencialmente 70 a 85 % em peso de copolímeros de (met)acrilato são polimerizados a partir de 10 a 30% em peso de metil metacrilato, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT ® FS) e 10 a 40, preferencialmente 15 a 30% em peso de um copolímero de (met)acrilato polimerizado a partir de 40 a 60% em peso de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de acrilato de etila (tipo EUDRAGIT® L 100 55), e em que a quantidade da camada de revestimento (ganho de peso total) é de 1 a 8, de preferência de 1 a 4 mg/cm2.

[0117] A cápsula de carcaça dura revestida com polímero da primeira modalidade pode ser vantajosamente combinada com uma carga dos ingredientes ativos farmacêuticos mesalamina ou cafeína.

[0118] Uma segunda modalidade preferencial revela um processo para preparar uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero, adequada como recipiente para ingredientes biologicamente ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, em que a cápsula de carcaça dura compreende um corpo e uma tampa, em que, no estágio fechado, a tampa sobrepõe o corpo ou em um estado pré-travado ou em um estado travado final, em que a cápsula de carcaça dura é fornecida no estado pré-travado e revestida por aspersão com uma solução de revestimento ou dispersão que compreende um polímero ou uma mistura polimérica para criar uma camada de revestimento que cobre a superfície externa da cápsula de carcaça dura no estado pré-travado, em que a camada de revestimento compreende 60 a 85, preferencialmente 70 a 80% em peso de um polímero, e 15 a 40, preferencialmente 20 a 30% em peso de excipientes aceitáveis farmacêuticos ou nutracêuticos, que compreende pelo menos um plastificante e um emulsificante, preferencialmente monoestearato de glicerol, trietilcitrato e polissorbato 80, em que o polímero e os excipientes aceitáveis farmacêuticos ou nutracêuticos somam 100%, em que o polímero é um copolímero de (met)acrilato polimerizado a partir de 40 a 60% em peso de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de acrilato de etila (tipo EUDRAGIT® L 100 55), e em que a quantidade da camada de revestimento (ganho de peso total) é de 1 a 8, de preferência de 1 a 4 mg/cm2.

[0119] A cápsula de carcaça dura revestida com polímero da segunda modalidade pode ser vantajosamente combinada com uma carga dos ingredientes ativos farmacêuticos metoprolol ou omeprazol.

[0120] Uma terceira modalidade preferencial revela um processo para preparar uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero, adequada como recipiente para ingredientes biologicamente ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, em que a cápsula de carcaça dura compreende um corpo e uma tampa, em que, no estágio fechado, a tampa sobrepõe o corpo ou em um estado pré-travado ou em um estado travado final, em que a cápsula de carcaça dura é fornecida no estado pré-travado e revestida por aspersão com uma solução de revestimento ou dispersão que compreende um polímero ou uma mistura polimérica para criar uma camada de revestimento que cobre a superfície externa da cápsula de carcaça dura no estado pré-travado, em que a camada de revestimento compreende 60 a 85, preferencialmente 70 a 80% em peso de um polímero, e 15 a 40, preferencialmente 20 a 30% em peso de excipientes aceitáveis farmacêuticos ou nutracêuticos, que compreende pelo menos um plastificante e um emulsificante, preferencialmente monoestearato de glicerol, trietilcitrato e polissorbato 80, em que o polímero e os excipientes aceitáveis farmacêuticos ou nutracêuticos somam 100%, em que o polímero é um (met)acrilato copolímeros são polimerizados de 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de metacrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS), e em que a quantidade da camada de revestimento é de 1 a 8, de preferência de 1 a 4 mg/cm2.

[0121] A cápsula de carcaça dura revestida com polímero da terceira modalidade pode ser vantajosamente combinada com uma carga dos ingredientes ativos farmacêuticos mesalamina ou metoprolol.

INGREDIENTE BIOLOGICAMENTE ATIVO

[0122] O ingrediente biologicamente ativo é, de preferência, um ingrediente ativo farmacêutico e/ou um ingrediente ativo nutracêutico.

INGREDIENTES ATIVOS FARMACÊUTICOS OU NUTRACÊUTICOS

[0123] A invenção é preferencialmente útil para formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas formuladas de liberação imediata, entérica ou sustentada com uma carga de ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêuticos.

[0124] Classes terapêuticas e químicas adequadas de ingredientes ativos farmacêuticos cujos membros podem ser usados como carga para as cápsulas revestidas com polímero descritas são, por exemplo: analgésicos, antibióticos ou anti- infecciosos, anticorpos, antiepiléticos, antígenos de plantas, antirreumáticos, derivados de benzimidazol, betabloqueador, medicamentos cardiovasculares, quimioterápicos, medicamentos do SNC, glicosídeos digitálicos, medicamentos gastrointestinais, por exemplo, inibidores da bomba de prótons, enzimas, hormônios, extratos naturais líquidos ou sólidos, oligonucleotídeos, proteínas de hormônios peptídicos, bactérias terapêuticas, peptídeos, sal de proteínas (metal), isto é, aspartatos, cloretos, ortatos, fármacos para urologia, vacinas.

[0125] Outros exemplos de medicamentos que podem ser usados como preenchimento para as cápsulas revestidas com polímero descrito são, por exemplo, acamprosat, aescina, amilase, ácido acetilsalicílico, adrenalina, ácido 5-amino salicílico, aureomicina, bacitracina, balsalazina, beta-caroteno, bicalutamida, bisacodil, bromelina, bromelina, budesonida, calcitonina, carbamacipina, carboplatina, cefalosporinas, cetrorelix, claritromicina, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, cromalyn, 1-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopressina, deramciclano, detirelix, dexlansoprazol, diclofenac, didanosina, digitoxina e outros glisosídeos digitálicos, di-hidrotreptomicina, dimeticona, divalproex, drospirenona, duloxetina, enzimas, eritromicina, esomeprazol, estrogênios, etoposido, famotidina, fluoretos, óleo de alho, glucagon, fator estimulador de colônias de granulócitos (G- CSF), heparina, hidrocortisona, hormônio do crescimento humano (hGH), ibuprofeno, ilaprazol, insulina, Interferon, Interleucina, Íntron A, cetoprofeno, lansoprazol, leuprolidacetat lipase, ácido lipoico, lítio, cinina, memantina, mesalazina, metenamina, milamelina, minerais, minoprazol, naproxeno, natamicina, nitrofuranção, novobiocina, olsalazina, omeprazol, orotatos, pancreatina, pantoprazol, paratireoidhormona,

paroxetina, penicilina, pericorazazina, pindolol, polimixina, potássio, pravastatina, prednisona, preglumetacina progabida, pró-somatostatina, protease, quinapril, rabeprazol, ranitidina, ranolazina, reboxetina, rutosid, somatostatina estreptomicina, subtilin, sulfasalazina, sulfanilamida, tamsulosin, tenatoprazol, tripsina, ácido valproico, vasopressina, vitaminas, zinco, incluindo seus sais, derivados, polimorfos, isomorfos, ou quaisquer tipos de misturas ou combinações dos mesmos.

[0126] É evidente para um versado na técnica que existe uma ampla sobreposição entre os termos ingredientes ativos farmacêuticos e nutracêuticos, excipientes e composições, respectivamente, uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica. Muitas substâncias listadas como nutracêuticos também podem ser usadas como ingredientes ativos farmacêuticos. Dependendo da aplicação específica e da legislação e classificação das autoridades locais, a mesma substância pode ser listada como um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico, respectivamente, uma composição farmacêutica ou nutracêutica ou mesmo ambos.

[0127] Os nutracêuticos são bem conhecidos pelos versados na técnica. Os nutracêuticos são frequentemente definidos como extratos de alimentos que alegam ter efeitos médicos na saúde humana. Dessa forma, os ingredientes ativos nutracêuticos também podem exibir atividades farmacêuticas: Exemplos de ingredientes ativos nutracêuticos podem ser o resveratrol de produtos de uva como um antioxidante, produtos de fibras solúveis na dieta, como casca de semente de psyllium para reduzir a hipercolesterolemia, brócolis (sulfato) como conservante de câncer e soja ou trevo (isoflavonoides) para melhorar a saúde arterial. Assim, é claro que muitas substâncias listadas como nutracêuticos também podem ser usadas como ingredientes ativos farmacêuticos.

[0128] Nutracêuticos típicos ou ingredientes ativos nutracêuticos que podem ser usados como carga para as cápsulas de carcaça dura revestidas com polímero descritas também podem incluir probióticos e prebióticos. Probióticos são micro- organismos vivos que se acredita apoiarem a saúde humana ou animal quando consumidos. Os prebióticos são nutracêuticos ou ingredientes ativos nutracêuticos que induzem ou promovem o crescimento ou a atividade de micro-organismos benéficos no intestino humano ou animal.

[0129] Exemplos de nutracêuticos são o resveratrol de produtos de uva, ácidos graxos ômega-3 ou pró-antocianinas de mirtilos como antioxidantes, produtos de fibras alimentares solúveis, como casca de semente de psyllium para reduzir a hipercolesterolemia, brócolis como conservante de câncer e soja ou soja ou trevo (isoflavonoides) para melhorar a saúde arterial. Outros exemplos nutracêuticos são flavonoides, antioxidantes, ácido alfa-linoleico de semente de linho, beta-caroteno de pétalas de calêndula ou antocianinas de bagas. Às vezes, a expressão nutracêuticos ou nutracêuticos é usada como sinônimo de nutracêuticos.

[0130] Os ingredientes biologicamente ativos preferenciais são o metoprolol, mesalamina e omeprazol.

EXCIPIENTES

[0131] Os excipientes são bem conhecidos por um versado na técnica e frequentemente formulados juntamente com o ingrediente biologicamente ativo contido na cápsula revestida de carcaça dura e/ou com o revestimento de polímero da cápsula de carcaça dura como revelado e reivindicado aqui. Todos os excipientes usados devem ser toxicologicamente seguros e ser usados em produtos farmacêuticos ou nutracêuticos sem risco para pacientes ou consumidores.

[0132] A forma de dosagem pode compreender excipientes, preferencialmente excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos aceitáveis, selecionados do grupo de antioxidantes, branqueadores, agentes ligantes, aromatizantes, auxiliares de fluxo, fragrâncias, deslizantes, agentes promotores de penetração, pigmentos, plastificantes, emulsificante, formadores de poros agentes ou estabilizadores ou combinações dos mesmos. Os excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis podem estar compreendidos no núcleo e/ou na camada de revestimento que compreende o polímero, conforme revelado. Um excipiente farmacêutico ou nutracêutico aceitável é um excipiente que pode ser usado para a aplicação no campo farmacêutico ou nutracêutico.

[0133] A camada de revestimento pode compreender até 90, até 80, até 70, até 50, até 60, até 50, até 40, até 30, até 20, até 10% em peso ou nenhum (0%) excipiente, respectivamente, excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis. De preferência, exceto para polímero ou mistura polimérica da camada de revestimento, nenhum outro polímero (excipiente) está presente na camada de revestimento.

PLASTIFICANTES

[0134] O revestimento de polímero da cápsula de carcaça dura pode compreender um ou mais plastificantes. Os plastificantes conseguem através da interação física com um polímero uma redução na temperatura de transição vítrea e promovem a formação de filme, dependendo da quantidade adicionada. Substâncias adequadas geralmente têm um peso molecular entre 100 e 20.000 e compreendem um ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, grupos hidroxila, éster ou amino.

[0135] Exemplos de plastificantes adequados são citratos de alquila, ésteres de glicerol, ftalatos de alquila, sebacatos de alquila, ésteres de sacarose, ésteres de sorbitano, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, sebacato de dibutila, propilenglicol e polietileno glicois 200 a 12.000. Os plastificantes preferenciais são citrato de trietil (TEC), citrato de acetil trietila (ATEC), sebacato de dietila e sebacato de dibutila (DBS). Além disso, deve-se mencionar ésteres que geralmente são líquidos à temperatura ambiente, como citratos, ftalatos, sebacatos ou óleo de rícino. São preferencialmente usados ésteres de ácido cítrico e ácido sebacínico. Monoestearato de glicerol (GMS) tem propriedades plastificantes. No sentido desta revelação, o monoestearato de glicerol (GMS), embora também tenha algumas propriedades deslizantes e, às vezes, seja designado como deslizante, é aqui considerado um plastificante.

[0136] A adição dos plastificantes à formulação pode ser realizada de uma maneira conhecida, diretamente, em solução aquosa ou após pré-tratamento térmico da mistura. Também é possível empregar misturas de plastificantes. No entanto, uma vez que o polímero, como aqui revelado, mostra uma temperatura mínima de formação de filme (MFFT) de 35 °C ou menos, é possível aplicar o revestimento de polímero, por exemplo, a partir de uma dispersão aquosa de polímero, sem a adição de um plastificante. O revestimento de polímero da cápsula de carcaça dura pode compreender um ou mais plastificantes, preferencialmente até 60, até 30, até 25, até 20, até 15, até 10, até 5, menos que 5% em peso, calculado no polímero ou mistura polimérica, de um plastificante ou nenhum (0%) plastificante pode estar compreendido. Com a máxima preferência, 20 a 30 em peso de mistura de monoestearato de glicerol (GMS) e trietilicitado, calculado no polímero ou na extensão do polímero, podem estar compreendidos na camada de revestimento.

CARGAS

[0137] As cargas padrão são geralmente adicionadas à formulação inventiva durante o processamento dos agentes de revestimento e ligação. As quantidades introduzidas e o uso de cargas padrão em revestimentos farmacêuticos ou sobre camadas são familiares para os versados na técnica. Exemplos de cargas padrão são agentes liberadores, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, agentes formadores de poros, agentes promotores de penetração, branqueadores, fragrâncias ou agentes aromatizantes. As mesmas são usadas como adjuvantes de processamento e destinam-se a garantir um processo de preparação confiável e reproduzível, bem como uma boa estabilidade de armazenamento a longo prazo, ou alcançam propriedades adicionais vantajosas na forma farmacêutica. As mesmas são adicionadas às formulações de polímeros antes do processamento e podem influenciar a permeabilidade dos revestimentos. Essa propriedade pode ser usada, se necessário, como um parâmetro de controle adicional. DESLIZANTES (AGENTES DE LIBERAÇÃO):

[0138] Os deslizantes ou agentes de liberação geralmente têm propriedades lipofílicas e geralmente são adicionados às suspensões por aspersão os mesmos impedem a aglomeração de núcleos durante a formação do filme. Os deslizantes adequados são o talco, estearato de Mg ou Ca, sílica moída, caulim ou emulsificantes não iônicos com um valor de HLB entre 2 e 8. As proporções padrão para uso de agentes de liberação no revestimento e nos agentes de ligação da invenção variam entre 0,5 e 100% em peso em relação ao polímero.

[0139] Em uma modalidade particularmente vantajosa, o deslizante ou agente de liberação é adicionado na forma concentrada como a camada externa. A aplicação ocorre na forma de pó ou por aspersão a partir de suspensão aquosa com 5 a 30% (em peso) de conteúdo sólido. A concentração necessária é mais baixa do que a incorporação na camada de polímero e atinge 0,1 a 2% em peso em relação ao peso da forma farmacêutica.

[0140] A camada de revestimento da forma de dosagem pode, por exemplo, compreender 20 a 80, preferencialmente 30 a 70% em peso do polímero da invenção como revelado e 20 a 80, 30 a 70% em peso de talco. O polímero e o talco da invenção podem somar até 100% em peso.

PIGMENTOS

[0141] Apenas raramente um pigmento é adicionado na forma solúvel. Como regra, pigmentos como óxido de alumínio ou óxido de ferro são usados na forma dispersa. O dióxido de titânio é usado como pigmento clareador. As proporções padrão para uso de pigmentos estão entre 10 a 200, 20 a 200% em peso em relação ao polímero ou mistura polimérica na camada de revestimento. Proporções de até

200% em peso calculadas sobre o polímero ou mistura polimérica podem ser facilmente processadas.

[0142] Em uma modalidade particularmente vantajosa, o pigmento é usado diretamente na forma concentrada como uma camada externa adicional, a chamada camada superior. A aplicação ocorre na forma de pó ou por aspersão a partir de suspensão aquosa com 5 a 35% (em peso) de conteúdo sólido. A concentração necessária é mais baixa do que a incorporação na camada de polímero e atinge 0,1 a 2% em peso em relação ao peso da forma farmacêutica.

REVESTIMENTOS SUPERIORES E REVESTIMENTOS INFERIORES OPCIONAIS

[0143] Opcionalmente, a cápsula de carcaça dura pode ser adicionalmente revestida com um revestimento inferior ou um revestimento superior ou ambos.

[0144] Um revestimento inferior pode estar localizado entre a cápsula e a camada de revestimento, que compreende o polímero ou mistura polimérica, conforme revelado. Um revestimento inferior não tem essencialmente influência nas características de liberação do ingrediente ativo, mas pode, por exemplo, melhorar a adesão da camada de revestimento de polímero. Um revestimento inferior é preferencialmente essencialmente solúvel em água, por exemplo, pode consistir em substâncias como HPMC como formador de filme. A espessura média de uma camada de revestimento inferior é geralmente muito fina, por exemplo, não mais que 15 µm, preferencialmente, não mais que 10 µm (0,1 a 0,6 mg/cm 2). Um revestimento inferior ou um revestimento superior não necessariamente deve ser aplicado à cápsula de carcaça dura no estado pré-travado.

[0145] Um revestimento superior pode estar localizado sobre a camada de revestimento, que compreende o polímero ou mistura polimérica, conforme revelado. Um revestimento superior também é preferencialmente solúvel em água ou essencialmente solúvel em água. Um revestimento superior pode ter a função de colorir a forma farmacêutica ou nutracêutica ou proteger contra influências ambientais, por exemplo, contra umidade durante o armazenamento. O revestimento superior pode consistir de um aglutinante, por exemplo, um polímero solúvel em água como um polissacarídeo ou HPMC, ou um composto de açúcar como sacarose. O revestimento superior pode ainda conter excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis, como pigmentos ou deslizantes, em quantidades elevadas. O revestimento superior não tem influência sobre as características de liberação. Um revestimento superior pode ser aplicado no topo da forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica que compreende a cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estágio travado final, como descrito aqui. A espessura média de uma camada de revestimento superior é geralmente muito fina, por exemplo, não mais que 15 µm, preferencialmente, não mais que 10 µm (0,1 a 0,6 mg/cm 2).

PROCESSO PARA PREPARAR UMA CÁPSULA DE CARCAÇA DURA REVESTIDA

[0146] É descrito um processo para preparar uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero, adequada como recipiente para ingredientes biologicamente ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, em que a cápsula de carcaça dura compreende um corpo e uma tampa, em que, no estado fechado, a tampa sobrepõe o corpo ou em um estado pré-travado ou em um estado travado final, em que a cápsula de carcaça dura é fornecida no estado pré-travado e revestida por aspersão com uma solução de revestimento, suspensão ou dispersão que compreende um polímero ou uma mistura polimérica para criar uma camada de revestimento que cobre a superfície externa da cápsula de carcaça dura no estado pré-travado.

[0147] Em outra etapa do processo, a cápsula de carcaça dura pré-travada pode ser dotada de uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico e é fechada no estado travado final.

[0148] Em uma etapa posterior desse processo, a cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estado pré-travado pode ser aberta, carregada com uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico e é fechada no estado travado final. Essa etapa de processo adicional é realizada, de preferência, na medida em que a cápsula de carcaça dura revestida, no estado pré-travado, é fornecida a uma máquina de carregamento de cápsula, que realiza a abertura, carregamento com uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico e fechamento da cápsula de carcaça dura revestida com polímero para o estado travado final.

[0149] Essa etapa do processo adicional resulta em uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero travada final, que é um recipiente para ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico. A cápsula de carcaça dura revestida com polímero travada final, que como um recipiente para o ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico é uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica.

[0150] A forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica compreende uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estágio travado final contendo uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico, em que a cápsula de carcaça dura revestida com polímero compreende uma camada de revestimento que compreende um polímero ou uma mistura polimérica, em que a camada de revestimento cobre a superfície externa área da cápsula no estágio pré-travado, mas não a área de sobreposição em que a tampa cobre o corpo no estágio pré-travado.

[0151] Uma solução de revestimento que compreende o polímero ou mistura polimérica e excipientes opcionais pode ser a solução do polímero em um solvente orgânico, por exemplo, acetona, isopropanol ou etanol. A concentração de material em peso seco no solvente orgânico pode ser de cerca de 5 a 50% em peso de polímero. Uma concentração de aspersão adequada pode ser de cerca de 5 a 25% em peso seco.

[0152] Uma dispersão de revestimento pode ser a dispersão da mistura de polímero ou polímero e excipientes opcionais em um meio aquoso, por exemplo, água ou uma mistura de 80% em peso ou mais de água e 20% ou menos em peso de solventes solúveis em água, como acetona ou isopropanol. Uma concentração adequada de material em peso seco no meio aquoso pode ser de cerca de 5 a 50% em peso. Uma concentração de aspersão adequada pode ser de cerca de 5 a 25% em peso seco.

[0153] O revestimento por aspersão é realizado preferencialmente por aspersão da solução ou dispersão de revestimento nas cápsulas pré-travadas em um dispositivo de aplicação de revestimento de tambor ou em um equipamento de revestimento de leito fluidizado.

PROCESSO PARA PREPARAR UMA CARGA PARA A FORMA DE DOSAGEM

[0154] Os processos adequados para preparar a carga para a forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica são bem conhecidos por um versado na técnica. Um processo adequado para preparar a carga para a forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica como aqui revelado pode ser por meio da formação de um núcleo que compreende o ingrediente biologicamente ativo na forma de grânulos por compactação direta, compactação de grânulos secos, úmidos ou sinterizados, por extrusão e subsequente arredondamento, por granulação úmida ou seca, por granulação direta ou por meio da ligação de pós a microesferas livres de ingrediente ativo ou núcleos neutros ou partículas ou granulados contendo ingrediente ativo e, opcionalmente, por meio da aplicação de camadas de revestimento na forma de dispersões aquosas ou soluções orgânicas em processos de aspersão ou por granulação por aspersão em leito fluidizado. USO / MÉTODO DE USO / ETAPAS DE MÉTODO

[0155] O processo para a preparação de uma cápsula de carcaça dura revestida de polímero adequada como descrito aqui pode ser entendido como um método de uso de uma cápsula de carcaça dura que compreende um corpo e uma tampa, em que no estágio fechado a tampa se sobrepõe ao corpo em estado travado ou em um estado travado final, para preparar uma cápsula de carcaça dura revestida de polímero, adequada como recipiente para ingredientes biologicamente ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, que compreende as etapas de a) fornecer a cápsula de carcaça dura no estado pré-travado, e b) revestir por aspersão com uma solução de revestimento, suspensão ou dispersão que compreende um polímero ou uma mistura polimérica para criar uma camada de revestimento que cobre a superfície externa da cápsula de carcaça dura no estado pré-travado.

[0156] O revestimento por aspersão pode ser aplicado, de preferência, com o uso de um equipamento de revestimento de tambor ou um equipamento de revestimento em leito fluidizado. Uma temperatura adequada do produto durante o processo de revestimento por aspersão pode estar na faixa de cerca de 15 a 40, preferencialmente de cerca de 20 a 35 °C. Uma taxa de aspersão adequada pode estar na faixa de cerca de 0,3 a 4,0, preferencialmente 0,5 a 3,9 [g/min/kg]. Após o revestimento por aspersão, é incluída uma etapa de secagem.

[0157] A cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estado pré-travado pode ser aberta na etapa c), carregada com uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico na etapa d) e é, então, fechada na etapa e) para o estado travado final.

[0158] As etapas c) a e) podem ser realizadas manualmente ou, de preferência,

suportados por um equipamento adequado, por exemplo, uma máquina de carregamento de cápsulas. De preferência, a cápsula de carcaça dura revestida no estado pré-travado é fornecida para uma máquina de carregamento de cápsula, que realiza a etapa de abertura c), o carregamento com uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico na etapa d) e o fechamento da cápsula para o estado travado final na etapa e).

[0159] A seleção dos processos em todas as suas características e modalidades genéricas ou específicas, conforme revelado neste documento, pode ser combinada sem restrição com quaisquer outras seleções genéricas ou específicas de materiais ou características e modalidades numéricas reveladas neste documento, como polímeros, materiais de cápsulas, tamanhos de cápsulas, espessuras de revestimento, ingredientes biologicamente ativos e quaisquer outras modalidades como revelado.

FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA OU NUTRACÊUTICA

[0160] É revelada uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica que compreende uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estágio travado final contendo uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico, em que a cápsula de carcaça dura revestida com polímero compreende uma camada de revestimento que compreende um polímero ou uma mistura polimérica, em que a camada de revestimento cobre a superfície externa área da cápsula no estágio pré-travado. Visto que a superfície externa área da cápsula no estágio pré-travado é maior que a superfície externa área da cápsula no estágio travado final, uma parte do polímero camada de revestimento é ocultada ou confinada entre o corpo e a tampa da cápsula de carcaça dura, o que fornece uma vedação eficiente.

ITENS

[0161] A invenção se refere aos seguintes itens. A revelação deve ser entendida por um versado na técnica em sentido amplo como incluindo qualquer combinação possível de qualquer item único ou com qualquer outro item ou outros itens sem limites.

[0162] Item 1: Processo para preparar uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero, adequada como recipiente para ingredientes biologicamente ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, em que a cápsula de carcaça dura compreende um corpo e uma tampa, em que, no estado fechado, a tampa sobrepõe o corpo ou em um estado pré-travado ou em um estado travado final, em que a cápsula de carcaça dura é fornecida no estado pré-travado e revestida por aspersão com uma solução de revestimento, suspensão ou dispersão que compreende um polímero ou uma mistura polimérica para criar uma camada de revestimento que cobre a superfície externa da cápsula de carcaça dura no estado pré-travado.

[0163] 2. Processo, de acordo com item 1, em que a cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estado pré-travado é aberta, carregada com uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico, e é fechada no estado travado final.

[0164] 3. Processo, de acordo com um ou mais dos itens 1 ou 2, em que a cápsula de carcaça dura revestida no estado pré-travado é fornecida para uma máquina de carregamento de cápsula, que realiza abertura, carregamento com uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico e fechamento da cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estado travado final.

[0165] 4. Processo, de acordo com um ou mais dos itens 1 a 3, em que o material do corpo e a tampa é selecionado dentre hidroxipropil metil celulose, amido, gelatina, pululano e um copolímero de C1- a C4-alquiléster de ácido (met)acrílico e ácido (met)acrílico.

[0166] 5. Processo, de acordo com um ou mais dos itens 1 a 4, em que o polímero ou mistura polimérica compreendida na camada de revestimento é selecionado dos grupos de polímeros aniônicos, polímeros catiônicos ou polímeros neutros.

[0167] 6. Processo, de acordo com um ou mais dos itens 1 a 5, em que o polímero ou mistura polimérica compreendida na camada de revestimento é um polímero aniônico selecionado dos grupos de copolímeros de (met)acrilato e celuloses.

[0168] 7. Processo, de acordo com um ou mais dos itens 1 a 6, em que o polímero aniônico compreendido na camada de revestimento é um copolímero polimerizado de 25 a 95%, preferencialmente 40 a 95%, em particular 60 a 40%, em peso de C1- a C12-alquil ésteres polimerizados de radical livre, de preferência C1- a C4-alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico e 75 a 5, preferencialmente 60 a 5, em particular 40 a 60% em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo aniônico.

[0169] 8. Processo, de acordo com um ou mais dos itens 1 a 7, em que o polímero ou mistura polimérica compreendida na camada de revestimento compreende um copolímero de (met)acrilato catiônico.

[0170] 9. Processo, de acordo com um ou mais dos itens 1 a 8, em que o copolímero de (met)acrilato catiônico é polimerizado de monômeros que compreendem C1- a C4-alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico e um alquil éster de ácido acrílico ou metacrílico com um grupo amônio terciário ou quaternário no grupo alquila.

[0171] 10. Processo, de acordo com um ou mais dos itens 1 a 8, em que o polímero ou mistura polimérica compreendido na camada de revestimento é selecionado dentre amido, alginatos ou sais de alginatos, alginato de sódio, pectina, goma-laca, zeína, carboximetil-zeína, amido modificado, colágeno de esponja marinha, quitosana, goma de gel, etil celulose e pectina, amido e alginato modificado e/ou pectina, goma-laca e alginato e/ou pectina, goma-laca e inulina, proteína de soro e gomas, zeína e polietilenoglicol, alginato de sódio e quitosana.

[0172] 11. Processo, de acordo com um ou mais dos itens 1 a 10, em que o corpo e a tampa compreendem entalhes circundantes e/ou concavidades na área, em que a tampa sobrepõe o corpo, que permitem que a cápsula seja fechada por um mecanismo de encaixe no lugar ou no estado pré-travado ou no estado travado final.

[0173] 12. Processo, de acordo com um ou mais dos itens 1 a 11, em que o corpo compreende um anel afunilado.

[0174] 13. Processo, de acordo com um ou mais dos itens 1 a 12, em que a camada de revestimento é aplicada em uma quantidade de cerca de 0,7 a 20, 1,0 a 18, 2 a 10, 4 a 8, 1,0 a 8, 1,5 a 5,5, 1,5 a 4 mg/cm 2.

[0175] 14. Processo, de acordo com um ou mais dos itens 1 a 13, em que o polímero compreendido na camada de revestimento é um polímero de Núcleo- Carcaça, que é um copolímero de um processo de polimerização de emulsão de dois estágios com um núcleo com 70 a 80% em peso, que compreende unidades polimerizadas de 65 a 75% em peso de acrilato de etila e 25 a 35% em peso de metacrilato de metila, e uma carcaça com 20 a 30% em peso, que compreende unidades polimerizadas de 45 a 55% em peso de acrilato de etila e 45 a 55% em peso de ácido metacrílico.

[0176] 15. Cápsula de carcaça dura revestida com polímero obtida a partir de um processo de acordo com um ou mais dos itens 1 a 14.

[0177] 16. Forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com item 16, que compreende uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estágio travado final contendo uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico, em que a cápsula de carcaça dura revestida com polímero compreende uma camada de revestimento que compreende um polímero ou uma mistura polimérica, em que a camada de revestimento cobre a superfície externa área da cápsula no estágio pré-travado.

[0178] 17. Forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica de acordo com item 16, em que, após 120 min em 0,1 HCl pH 1,2 e mudança subsequente para um meio tamponado (de acordo com USP, por exemplo, USP 40) de pH 6,8 ou pH 7,4 cerca de 80 % ou mais do ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico compreendido é liberado após um tempo total de 165 min (120 + 45 min). O teste de dissolução é realizado de acordo com o capítulo <711> da Farmacopeia 40 dos EUA (USP), com o uso do Aparelho II da USP com uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do meio de teste será ajustada para 37 +/- 0,5 °C. As amostras serão coletadas em momentos apropriados.

[0179] 18. Forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com item 16 ou 17, em que, após 120 min em 0,1 HCl pH 1,2 e 60 min a uma mudança intermediária subsequente para um meio tamponado de pH 6,5 ou 6,8 e mudança final subsequente para um meio tamponado de pH 7,2 ou pH 7,4 cerca de 80% ou mais do ingrediente biologicamente ativo compreendido é liberado após um tempo total de 225 min ou 240 min. O teste de dissolução é realizado de acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP 40) capítulo <711> com o uso do Aparelho II USP com uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do meio de teste será ajustada para 37 +/- 0,5 °C. As amostras serão coletadas em momentos apropriados.

EXEMPLOS

[0180] Polímeros usados nos exemplos: O EUDRAGIT® FS é um copolímero polimerizado a partir de 25% em peso de metacrilato de metila, 65% em peso de acrilato de metila e 10% em peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30 D é uma dispersão aquosa que compreende 30% em peso de EUDRAGIT® FS. O EUDRAGIT® L 100-55 é um copolímero polimerizado a partir de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® L 30 D-55 é uma dispersão aquosa que compreende 30% em peso de EUDRAGIT® L 100-55. EUDRAGIT® NE é um copolímero que compreende unidades polimerizadas via radicais livres de 30% em peso de metacrilato de metila e 70% em peso de acrilato de etila. EUDRAGIT® NE 30 D é uma dispersão aquosa que compreende 30% em peso de EUDRAGIT® NE. EUDRAGIT® E PO é um copolímero em forma de pó polimerizado de 25% em peso de metacrilato de metila, 25% em peso de metacrilato de butila e 50% em peso de metacrilato de dimetilaminoetila. EXEMPLO 1

[0181] Dimensões e tolerâncias de diferentes cápsulas disponíveis comercialmente em relação à diferença média entre comprimentos pré-travados e travados. TAB. 1: DIMENSÕES DE CÁPSULA DE CARCAÇA DURA (1/2) Fabricante Capsugel Capsugel Capsugel Cor Transparente Branco Transparente Tamanho n° 0 Vcaps® plus n° 0 Vcaps® plus n° 1 Vcaps® plus pré- Trava pré- Trava pré- Trava Estágio de Destra Destr Destra travad do travad do travad do travamento vado avado vado o Final o Final o Final Comprimento 29,16 23,65 21,38 29,16 23,76 20,91 26,39 21,19 19,03 [mm] DP [mm] 0,19 0,2 0,16 0,17 0,15 0,07 Mínimo [mm] 23,25 21 23,43 20,67 20,95 18,9 Máximo [mm] 23,95 21,7 23,99 21,31 21,4 19,15 Comprimento de 5,51 2,27 5,4 2,85 5,2 2,16 sobreposição [mm] Comprimento de 7,78 8,25 7,36 Sobreposição Total [mm] Nível de 71% 100% 65% 100% 71% 100% Sobreposição TAB. 2: DIMENSÕES DE CÁPSULA DE CARCAÇA DURA (2/2)

Fabricante Capsugel ACG ACG Cor Transparente Transparente Branco Tamanho n° 3 Vcaps® plus n° 0 Naturecaps n° 0EL Naturecaps pré- pré- pré- Estágio de Destra Travad Destr Travad Destr Travad travad travad travad travamento vado o Final avado o Final avado o Final o o o Compriment 21,67 17,69 15,74 29,2 23,04 20,92 32 25,17 22,87 o [mm] DP [mm] 0,16 0,17 0,12 0,16 0,07 0,17 Mínimo 17,39 15,23 22,65 20,68 25,01 22,59 [mm] Máximo 17,94 15,98 23,21 21,22 25,29 23,1 [mm] Compriment o de 3,98 1,95 6,16 2,12 6,83 2,3 sobreposiçã o [mm] Sobreposiç ão Total 5,93 8,28 9,13 [mm] Nível de Sobreposiç 67% 100% 74% 100% 75% 100% ão EXEMPLO 2 – CÁLCULO DE ÁREA SUPERFICIAL E REVESTIMENTO DE DIRECIONAMENTO NO CÓLON DE CÁPSULAS PRÉ-TRAVADAS EM

DISPOSITIVO DE APLICAÇÃO DE REVESTIMENTO DE TAMBOR

[0182] Como é necessária uma certa espessura da camada de revestimento para obter a funcionalidade desejada do filme, a quantidade necessária de material de revestimento depende da área superficial do substrato. Por esse motivo, as quantidades de revestimento são expressas em mg de substância seca total por cm 2 de área superficial de substrato. Abaixo, é descrita a equação da superfície da cápsula pré-travada, considerando a diferença média entre o estado pré-travado e o comprimento acumulado das metades de cápsula, corpo e tampa separados. 𝑑 2 𝐴1𝐸𝑠𝑓𝑒𝑟𝑎 = 2( ) 𝜋 2 2 𝑑 𝐴𝐶𝑖𝑙𝑖𝑛𝑑𝑟𝑜,𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜 = 2𝜋 ( ) (ℎ − ℎ𝑠𝑜𝑏𝑟𝑒𝑝𝑜𝑠𝑖çã𝑜 ) 2 𝑑 𝐴𝐶𝑖𝑙𝑖𝑛𝑑𝑟𝑜,𝑡𝑎𝑚𝑝𝑎 = 2𝜋 ( ) ℎ 2 𝐴𝐶á𝑝𝑠𝑢𝑙𝑎−𝑠𝑒𝑔𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜 = 𝐴1𝐸𝑠𝑓𝑒𝑟𝑎 + 𝐴𝐶𝑖𝑙𝑖𝑛𝑑𝑟𝑜 2 𝐴𝐶á𝑝𝑠𝑢𝑙𝑎 𝑝𝑟𝑒−𝑡𝑟𝑎𝑣𝑎𝑑𝑎 = 𝐴𝐶𝑜𝑟𝑝𝑜 + 𝐴𝐶𝑖𝑙𝑖𝑛𝑑𝑟𝑜

[0183] Cálculo de uma formulação de revestimento para um revestimento entérico funcional de cápsulas pré-travadas. 𝑆𝑢𝑏𝑠𝑡â𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑠𝑒𝑐𝑎 𝑝𝑜𝑙𝑖𝑚é𝑟𝑖𝑐𝑎 [𝑔] 𝑚𝑔 𝑇𝑎𝑚𝑎𝑛ℎ𝑜 𝑑𝑒 𝑙𝑜𝑡𝑒 [𝑔] = 𝑔𝑎𝑛ℎ𝑜 𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑙í𝑚𝑒𝑟𝑜 [ 2 ] 𝐴𝐶á𝑝𝑠𝑢𝑙𝑎 𝑝𝑟é−𝑡𝑟𝑎𝑣𝑎𝑑𝑎 [𝑚𝑚2 ] ( ) 100 ∗ 𝑐𝑚 𝑊𝐶á𝑝𝑠𝑢𝑙𝑎 𝑝𝑟é−𝑡𝑟𝑎𝑣𝑎𝑑𝑎 [𝑚𝑔]

[0184] Além disso, uma formulação de revestimento pode incluir, além do polímero, outros excipientes adequados, como plastificante, agente antiaderente, etc. A fim de calcular quantidades adequadas de excipiente [Ei], é necessário calcular a quantidade de cada excipiente respectivo com base na substância polimérica seca em percentual. Para calcular o ganho de peso total, o ganho de peso do polímero deve ser multiplicado pelo fator [E]. 100% + 𝐸1 + 𝐸2 + ⋯ + 𝐸𝑛 𝐸= 100% 𝑆𝑢𝑏𝑠𝑡â𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑠𝑒𝑐𝑎 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 [𝑔] 𝑚𝑔 𝑇𝑎𝑚𝑎𝑛ℎ𝑜 𝑑𝑒 𝑙𝑜𝑡𝑒 [𝑔] = 𝑔𝑎𝑛ℎ𝑜 𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑙í𝑚𝑒𝑟𝑜 [ 2 ] 𝐴𝑐á𝑝𝑠𝑢𝑙𝑎 𝑝𝑟é−𝑡𝑟𝑎𝑣𝑎𝑑𝑎 [𝑚𝑚2 ] ( )𝐸 100 ∗ 𝑐𝑚 𝑊𝑐á𝑝𝑠𝑢𝑙𝑎 𝑝𝑟é−𝑡𝑟𝑎𝑣𝑎𝑑𝑎 [𝑚𝑔]

[0185] Exemplo de cálculo 2 para o cálculo da superfície de cápsula externa no estado pré-travado. TAB. 3: ESPECIFICAÇÕES DE CÁPSULA VCAPS® PLUS: Tamanho 00el 00 0el 0 1 1el 2 3 4 Peso Peso [mg] 130 122 107 96 76 81 61 47 38 Tolerância ± 10 ±7 ±7 ±6 ±5 ±5 ±4 ±3 ±3 [mg] Comprimento das metades de cápsula (corpo e tampa) Corpo [mm] 22,20 20,22 20,19 18,44 16,61 17,70 15,27 13,59 12,19 Tolerância ±0,46 ±0,46 ±0,46 ±0,46 ± 0,46 ± 0,46 ± 0,46 ± 0,46 ± 0,46 [mm] Tampa [mm] 12,95 11,74 11,68 10,72 9,78 10,49 8,94 8,08 7,21 Tolerância ±0,46 ±0,46 ±0,46 ±0,46 ± 0,46 ± 0,46 ± 0,46 ± 0,46 ± 0,46

[mm] Diâmetro externo Corpo [mm] 8,18 8,18 7,34 7,34 6,63 6,63 6,07 5,57 5,05 Tampa [mm] 8,53 8,53 7,65 7,64 6,91 6,91 6,35 5,82 5,32 Comprimento geral no estado travado final Comprimento 25,3 23,30 23,5 21,70 19,40 20,40 18,00 15,90 14,30 [mm] Tolerância ±0,30 ±0,30 ±0,30 ±0,30 ±0,30 ±0,30 ±0,30 ±0,30 ±0,30 [mm]

[0186] A Figura 2/4 mostra um desenho esquemático do corpo (esquerda) e a tampa (direita) de uma cápsula de carcaça dura Vcaps® Plus tamanho 1 com as dimensões relevantes em mm. As dimensões são usadas no Exemplo de Cálculo 2 para o cálculo da superfície de cápsula externa no estado pré-travado. As dimensões são: Corpo: comprimento = 16,61 mm, cilindro (comprimento da parte cilíndrica) = 13,29 mm, diâmetro externo = 6,63 mm Tampa: comprimento = 9,78 mm, cilindro (comprimento da parte cilíndrica) = 6,32 mm, diâmetro externo = 6,91 mm 6,63 2 𝐴1𝐸𝑠𝑓𝑒𝑟𝑎,𝐶𝑜𝑟𝑝𝑜 = 2( ) 𝜋 = 69,05[𝑚𝑚²] 2 2 6,63 𝐴𝐶𝑖𝑙𝑖𝑛𝑑𝑟𝑜,𝐶𝑜𝑟𝑝𝑜 = 2𝜋 ( ) (13,29 − 5.2) = 168,50 [𝑚𝑚²] 2 6,91 2 𝐴1𝐸𝑠𝑓𝑒𝑟𝑎,𝑇𝑎𝑚𝑝𝑎 = 2 ( ) 𝜋 = 75,00[𝑚𝑚²] 2 2 6,91 𝐴𝐶𝑖𝑙𝑖𝑛𝑑𝑟𝑜,𝑇𝑎𝑚𝑝𝑎 = 2𝜋 ( ) 6,32 = 137,20 [𝑚𝑚²] 2 𝐴𝐶á𝑝𝑠𝑢𝑙𝑎−𝐶𝑜𝑟𝑝𝑜 = 69,05 + 168,50 = 237,55 [𝑚𝑚²] 𝐴𝐶á𝑝𝑠𝑢𝑙𝑎−𝑇𝑎𝑚𝑝𝑎 = 75,00 + 137,20 = 212,20 [𝑚𝑚²] 𝐴𝐶á𝑝𝑠𝑢𝑙𝑎 𝑝𝑟é−𝑡𝑟𝑎𝑣𝑎𝑑𝑎 = 237,55 + 212,20 = 449,75[𝑚𝑚²] TAB. 4: ÁREA SUPERFICIAL DE CÁPSULA Parâmetro Corpo Tampa A1/2 Esfera [mm²] 69,05 75,00 A Cilindro [mm²] 168,50 137,20

A Segmento [mm²] 237,55 212,20 A Cápsula pré-travada [mm²] 449,75

[0187] Quantidade de polímero de substância polimérica seca: 𝑚𝑔 300 [𝑔] 𝑆𝑢𝑏𝑠𝑡â𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑝𝑜𝑙𝑖𝑚é𝑟𝑖𝑐𝑎 𝑠𝑒𝑐𝑎 [𝑔] = 5 [ 2 ] 449,75[𝑚𝑚2 ] ( ) = 88,77 [𝑔] 100 ∗ 𝑐𝑚 76[𝑚𝑔]

[0188] Quantidade de substância seca total: 100 % + 17% + 10% + 2,5% 𝐸= = 1,295 100 % 𝑚𝑔 300 [𝑔] 𝑆𝑢𝑏𝑠𝑡â𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑠𝑒𝑐𝑎 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 [𝑔] = 5 [ 2 ] 449,75[𝑚𝑚2 ] ( ) 1,295 = 114,96 [𝑔] 100 ∗ 𝑐𝑚 76[𝑚𝑔] EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 2 PARA DIRECIONAMENTO NO CÓLON COM VCAPS® PLUS TAMANHO 1

[0189] EUDRAGIT® FS 30 D e EUDRAGIT® L 30 D-55 são dispersões poliméricas aquosas cada uma com 30% em peso de teor de polímero. As dispersões poliméricas EUDRAGIT® FS 30 D e EUDRAGIT® L 30 D-55 foram misturadas em um recipiente. Os excipientes foram adicionados à água durante agitação suave. A suspensão de excipiente foi adicionada à mistura de dispersão polimérica. A suspensão de aspersão foi agitada suavemente durante o processo de revestimento.

[0190] As cápsulas Vcaps® plus tamanho 1 foram revestidas no estado pré- travado com o uso de um dispositivo de aplicação de revestimento por tambor. Posteriormente, as cápsulas foram carregadas manualmente com 200 mg de cafeína e fechadas para o estado travado final. TAB. 5: EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 2 - VCAPS® PLUS TAMANHO 1 (TAMANHO DE LOTE 300 G) Percentual Composiç Quantidad Substância de Material ão es seca Composiçã o Sólida EUDRAGIT® FS 30 D 4,0 mg/cm² 295,89 g 88,77 g 77,21 % EUDRAGIT® FS 30 D 1,0 mg/cm² Monoestearato de Glicerila 8,5% em 7,55 g 7,55 g 6,57 % (40 a 55%) ds* Polissorbato 80 (33% aq) 10,3% em 27,81 g 9,18 g 7,99 %

ds* 10,7% em Citrato de trietila 9,46 g 9,46 g 8,23 % ds* Sob Água Desmineralizada 425,34 g n/a n/a demanda Total n/a 766,35 g 114,95 g 15% em Teor de sólidos peso Ganho de peso sólido total 6,5 mg/cm² *Quantidade com base na substância polimérica seca [%] TAB. 6: EXEMPLO DE PARÂMETRO DE PROCESSO 2 Parâmetro Valor Máquina Lödige LHC Furo de bocal [mm] 1,0 Diâmetro de tubo interno [mm] 1,0 Sistema de entrega Bomba Peristáltica Verder Lab Pressão de atomização [bar] 0,4 Pressão de padrão plano [bar] 0,4 Velocidade de deslocamento [rpm] 20 a 22 Volume de ar de entrada [m³/h] 90 a 92 Temperatura de ar de entrada [°C] 29 a 39 Temperatura de ar de exaustão [°C] 26 a 30 Temperatura de produto [°C] 26 a 30 Taxa de aspersão [g/min/kg] 0,8 a 2,7 Umidade do ar de exaustão [% de u.r.] 30,0 a 37,5

LOD

[0191] Cápsula antes do revestimento 4,1%

[0192] Amostra intermediária de cápsula 2,5 mg/cm² 4,7%

[0193] Amostra final de cápsula 5 mg/cm² 4,6%

[0194] Método de teste de dissolução:

[0195] Aparelho: Aparelho ERWEKA DT 700 Paddle (USP II)

[0196] Método de detecção. UV online

[0197] Temperatura: 37,5 °C

[0198] Meio I: 700 ml de HCL 0,1 N ajustado para pH 1,20 (por meio do uso de NaOH 2 N e HCl 2 N)

[0199] Meio II: Após 2 horas no meio I, 194 ml de solução de Na3PO4 0,2 N adicionado para aumentar pH para 6,5 (ajuste fino de pH por meio do uso de NaOH de 2 N e HCl de 2 N)

[0200] Meio III: Após mais uma hora no meio II, 67 ml de solução de Na 3PO4 0,2 N adicionado para aumentar pH para 7,2 (novamente ajuste fino de pH por meio do uso de NaOH 2 N e HCl 2 N).

[0201] Velocidade de Pá: 75 rpm TAB. 7: RESULTADOS DE DISSOLUÇÃO EXEMPLO 2 Amostra 1 Amostra 2 Amostra 3 Amostra 1 Amostra 2 Amostra 3 Tem 6,5 6,5 6,5 5,2 5,2 5,2 Meio po mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² [min] [% [% [% [% [% [% liberado] liberado] liberado] liberado] liberado] liberado] HCl 0,1 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

N HCl 0,1 60 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

N HCl 0,1 120 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

N pH 6,5 135 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 pH 6,5 150 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 pH 6,5 165 0,41 0,11 0,13 0,00 0,00 0,00 pH 6,5 180 1,00 0,62 0,77 0,47 0,24 0,11 pH 7,4 185 1,47 1,10 1,37 0,87 0,49 0,32 pH 7,4 190 2,05 2,87 2,11 3,16 0,92 1,03 pH 7,4 195 17,67 7,70 2,98 19,66 24,48 22,23 pH 7,4 210 92,26 45,15 63,04 96,67 99,78 90,81 pH 7,4 225 99,92 99,79 99,93 99,88 99,88 99,83 pH 7,4 240 99,88 99,86 99,86 99,93 99,92 99,92 pH 7,4 255 99,95 99,92 99,91 99,95 99,94 99,92 pH 7,4 270 99,96 99,94 99,93 99,96 99,96 99,92 pH 7,4 300 100,01 100,00 99,97 99,99 99,97 99,97

[0202] Outro exemplo com o uso de uma mistura polimérica para direcionamento no cólon. Os resultados mostram bem uma avaliação in vitro bem-sucedida com resistência no estômago (pH 1,2) e intestino delgado superior (pH 6,5) e liberação na válvula ileocecal / pH colônico 7,4. O processo de revestimento foi bem estabelecido, evitando a absorção significativa de água da cápsula. EXEMPLO 3 – REVESTIMENTO ENTÉRICO DE CÁPSULAS PRÉ-

TRAVADAS EM DISPOSITIVO DE APLICAÇÃO DE REVESTIMENTO DE TAMBOR

[0203] EUDRAGIT® L 30 D-55 foi fornecido como 30 % em peso de dispersão polimérica aquosa. Os excipientes adicionais foram adicionados à água durante agitação suave. A suspensão de excipiente foi adicionada à dispersão polimérica. A suspensão de aspersão foi agitada suavemente durante o processo de revestimento. As cápsulas foram revestidas no estado pré-travado com o uso de um dispositivo de aplicação de revestimento de tambor. Posteriormente, as cápsulas foram carregadas manualmente com 200 mg de cafeína e fechadas para o estado travado final. TAB. 8: EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 3 - VCAPS® PLUS TAMANHO 1 (TAMANHO DE LOTE: 300 G) Percentual de Material Composição Composição Sólida EUDRAGIT® FS 30 D 5,5 mg/cm² 77,77 % Monoestearato de Glicerila (40 a 55%) 7,5% em ds* 5,83 % Polissorbato® 80 3,0 % em ds* 2,33 % Citrato de trietila 18,1 % em ds* 14,07 % Água Desmineralizada Sob demanda n/a Teor de sólidos 16% em peso Ganho de peso sólido total 7,1 mg/cm² *Quantidade com base na substância polimérica seca [%] TAB. 9: PARÂMETRO DE PROCESSO EXEMPLO 3 Parâmetro Valor Máquina Lödige LHC

Tamanho de lote [g] 91 Furo de bocal [mm] 1,2 Diâmetro de tubo interno [mm] 1,0 Bomba peristáltica Verder lab Pressão de atomização [bar] 0,4 Pressão de padrão plano [bar] 0,4 Temperatura ambiente [°C] 22,8 a 24,1 Umidade ambiente [% de u.r.] 36,6 a 38,7 Velocidade de deslocamento [rpm] 22 Volume de ar de entrada [m³/h] 74 a 76 Temperatura de ar de entrada [°C] 28,6 a 33,5 Temperatura de ar de exaustão [°C] 26,6 a 29,5 Temperatura de produto [°C] 25,8 a 27,4 Taxa de aspersão [g/min/kg] 0,9 a 4,6 Umidade do ar de exaustão [% de u.r.] 31,8 a 38,0 Tempos de processo [min] 68

TESTE DE DISSOLUÇÃO

[0204] As cápsulas pré-travadas revestidas com polímero foram carregadas manualmente com 200 mg de cafeína, fechadas no estado travado final e testadas em um teste de dissolução. MÉTODO:

[0205] Aparelho: Aparelho ERWEKA DT 700 Paddle (USP II)

[0206] Método de detecção: UV online

[0207] Temperatura: 37,5 °C

[0208] Meio I: 700 ml de HCL 0,1 N ajustado para pH 1,2 (por meio do uso de NaOH 2 N e HCl 2 N)

[0209] Meio II: Após 2 horas no meio I, 214 ml de solução de Na 3PO4 0,2 N adicionado para aumentar pH para 6,8 (ajuste fino de pH por meio do uso de NaOH de 2 N e HCl de 2 N)

[0210] Velocidade de Pá: 75 rpm TAB. 10: RESULTADOS DE DISSOLUÇÃO - EXEMPLO 3

Amostra Amostra Amostra Amostra Amostra Amostra 1 2 3 1 2 3 Tem 7,1 7,1 7,1 5,1 5,1 5,1 Meio po mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² [min] [% [% [% [% [% [% liberado] liberado] liberado] liberado] liberado] liberado] HCL 0,1 N 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 HCL 0,1 N 30 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 HCL 0,1 N 60 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 HCL 0,1 N 90 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 HCL 0,1 N 120 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 pH 6,8 130 0,28 0,13 0,08 0,18 0,10 -0,03 pH 6,8 140 73,21 43,84 45,92 54,60 50,76 64,65 pH 6,8 150 99,83 87,28 97,74 92,97 85,50 95,25 pH 6,8 165 100,07 99,87 100,36 99,46 99,70 99,93 pH 6,8 180 100,07 99,99 100,07 99,79 100,32 99,86 pH 6,8 210 100,14 99,93 100,26 99,81 100,18 99,98 pH 6,8 240 100,10 99,98 100,37 99,83 100,48 100,35 EXEMPLO C4 (EXEMPLO COMPARATIVO) - REVESTIMENTO DE LEITO FLUIDIZADO DE METADES DE CÁPSULA SEPARADAS (CORPO E TAMPA)

[0211] EUDRAGIT® FS 30 D foi fornecido como 30% em peso de dispersão polimérica aquosa. Os excipientes foram adicionados à água durante agitação suave. A suspensão de excipiente foi adicionada à dispersão polimérica. A suspensão de aspersão foi agitada suavemente durante o processo de revestimento.

[0212] As cápsulas foram revestidas no estado pré-travado com o uso de um dispositivo de aplicação de revestimento de leito fluidizado. Posteriormente, as cápsulas foram carregadas manualmente com 200 mg de cafeína. TAB. 11: EXEMPLO DE FORMULAÇÃO C4 - VCAPS® PLUS TAMANHO 0 Percentual de Composiçã Material Composição composição o sólida Segmento de Cápsula corpos tampas

Tamanho de lote (Peso inicial 36 g 35 g de cápsula) EUDRAGIT® FS 30 D 6,0 mg/cm² 6,0 mg/cm² 83,67 % Monoestearato de Glicerila (40 a 8,5% em ds* 8,5% em ds* 7,11 % 55%) 0,34% em Polissorbato® 80 0,34% em ds* 0,28 % ds* 10,66 % em 10,66 % em Citrato de trietila 8,92 % ds* ds* Sob Água Desmineralizada Sob demanda n/a demanda

10% em Teor de sólidos 10% em peso2 peso2 Ganho de peso sólido total 7,2 mg/cm² 7,2 mg/cm² *Quantidade com base na substância polimérica seca [%] TAB. 12: PARÂMETRO DE PROCESSO EXEMPLO C4

Parâmetro Valor Valor Bosch Hüttlin Mycrolab com Máquina pequeno recipiente de produto Tamanho de lote [g] 36 35 Furo de bocal [mm] 0,8 0,8 Diâmetro de tubo interno [mm] 1,0 1,0 Bomba peristáltica Flocon periflo 1003 Pressão de atomização [bar] 1,0 1,0 Micro clima [bar] 0,2 a 0,4 0,2 Temperatura ambiente [°C] 23,4 a 23,6 22,4 a 22,9 Umidade ambiente [% de u.r.] 35,1 a 38,5 35,5 a 37,0 Volume de ar de entrada [m³/h] 19,9 a 23,0 19,0 a 22,0 Temperatura de ar de entrada [°C] 25,0 a 27,1 24,9 a 28,0 Temperatura de ar de exaustão [°C] 19,4 a 21,5 18,9 a 21,5 Temperatura de produto [°C] 22,5 a 25,2 21,0 a 23,6 Taxa de aspersão [g/min] 1,6 a 2,8 1,6 a 2,6

Umidade do ar de exaustão [% de u.r.] 33,1 a 46,9 34,4 a 48,2 Tempo de processo [min] 99 73

INVESTIGAÇÃO DE CIRCULARIDADE DE CÁPSULA DE CORPOS E TAMPAS EQUIPAMENTO:

[0213] Microscópio óptico de luz ZEISS AXIO Zoom.V16

[0214] Objektive ZEISS PlanNeoFluar Z 1x/0.25 FWD 56mm

[0215] Fonte de luz SCHOTT MC 1500

[0216] Luz incidente - luz anular SCHOTT S80-55

[0217] Câmera ZEISS Axiocam 503 color

[0218] Software AxioVision SE64

[0219] Software para análise de imagens Olympus Soft Imaging Solutions GmbH PREPARAÇÃO DE AMOSTRA:

[0220] As metades de cápsula, tampa e corpo, foram separadamente analisadas. Para cada investigação, n = 10 amostras pela metade foram investigadas. Portanto, as metades de cápsula foram colocadas em um suporte de amostra com a extremidade aberta na direção vertical para cima. Posteriormente, as amostras foram analisadas com os equipamentos listados acima. INVESTIGAÇÃO DE AMOSTRA:

[0221] O microscópio foi montado com uma ampliação de 10 vezes, a área focal diminui a carcaça de cápsula, conforme observado da direção vertical para baixo. A posição das cápsulas foi ajustada para evitar sombras relacionadas a uma posição não vertical. Como área focal relevante, a intensidade da luz e o contraste precisam ser ajustados adequadamente. IMAGEAMENTO E TABELA DE RESULTADOS:

[0222] As imagens foram gravadas como imagens em preto e branco (corpos de cápsula figura 3/4 e tampas figura 4/4) e transferidas para o banco de dados de escândio. A circunferência da carcaça de cápsula, investigada a partir da posição vertical para baixo, foi selecionada com o uso da caixa de ferramentas do software. Para essa circunferência, a área [mm²], o diâmetro de feret e comprimento de circunferência foram detectados e calculados. O diâmetro feret ou diâmetro de feret é uma medida do tamanho de um objeto ao longo de uma direção especificada. Em geral, pode ser definida como a distância entre os dois planos paralelos que restringem o objeto perpendicular a essa direção. É, portanto, também chamado de diâmetro da pinça, referindo-se à medição do tamanho do objeto com uma pinça. Os resultados são apresentados na tabela abaixo, descrevendo o desvio mínimo, máximo, médio e padrão para a área de circunferência [mm²], diâmetro de feret e comprimento. A medição foi repetida para cada tampa de cápsula e amostra de corpo no total de 20 vezes. O fator de formato utilizado é a razão de aspecto, uma função do maior diâmetro e do menor diâmetro ortogonal a isso: 𝑑𝑚𝑖𝑛 𝑅𝑎𝑧ã𝑜 𝑑𝑒 𝑎𝑠𝑝𝑒𝑐𝑡𝑜 = 𝑑𝑚𝑎𝑥

[0223] A razão de aspecto normalizada varia de cerca de 1 para uma cápsula não revestida sem deformação e aumenta os valores dependendo do grau de deformação.

TAB. 13: RESULTADOS DE CIRCULARIDADE DE CÁPSULA

CORPO TAMPA Imagem n° Comprimen Razão de Imagem n° Comprimen Razão de Área Média Feret Área Média Feret [Objeto 2D] to aspecto [Objeto 2D] to aspecto [mm²] [mm] [mm] [mm²] [mm] [mm] B1 39,1 7,39 26,33 1,51 C1 44,7 7,69 26,77 1,28 B2 40,6 7,37 28,31 1,17 C2 42,6 7,61 28,63 1,42 B3 41,7 7,43 25,06 1,15 C3 45,2 7,69 30,36 1,20 B4 42,3 7,43 24,77 1,22 C4 44,7 7,64 28,76 1,20 B5 41,6 7,34 24,51 1,09 C5 45,1 7,61 26,22 1,02 B6 39,6 7,33 24,75 1,32 C6 43,8 7,56 28,26 1,12 53/65 B7 38,6 7,29 24,44 1,48 C7 44,5 7,64 26,33 1,22 B8 38,9 7,33 24,57 1,45 C8 43,4 7,59 27,37 1,29 B9 42,0 7,44 24,69 1,29 C9 44,2 7,64 27,19 1,28 B10 41,3 7,32 24,34 1,08 C10 44,1 7,60 26,53 1,25 Mín 38,6 7,29 24,34 1,08 Mín 42,6 7,56 26,22 1,02 Média 40,6 7,37 25,18 1,28 Média 44,2 7,63 27,64 1,23 Máx 42,3 7,44 28,31 1,51 Máx 45,2 7,69 30,36 1,42

ANÁLISE SEM

[0224] A investigação SEM de metades de cápsulas revestidas separadas, corpos e tampas, mostrou que se formaram fissuras ao redor do aro afunilado. Além disso, foi observado em imagens microscópicas e microscópicas de varredura que as tampas e o corpo revestidos separadamente mostraram tendências significativas de deformação durante o processo de revestimento, o que parece não ser reversível. Essa deformação leva a dificuldades durante o processo de encapsulação manual, que permitem a suposição de que um processo de encapsulação automático não é viável, pois apenas as tampas e os corpos selecionados se encaixam. Portanto, um revestimento de leito fluidizado de cápsulas separadas não é um processo adequado para produzir cápsulas que permitem o carregamento automático de cápsulas.

[0225] A encapsulação manual da formulação e processo descritos levou a uma taxa de rejeição considerando uma primeira vez certa da encapsulação de 85%. O teste de dissolução abaixo foi realizado com cápsulas que foram carregadas pela primeira vez certa. A primeira vez certa significa que as cápsulas foram carregadas e fechadas em uma primeira iteração.

TESTE DE DISSOLUÇÃO

[0226] Cápsula manualmente carregada com 200 mg de cafeína MÉTODO:

[0227] Aparelho: Aparelho ERWEKA DT 700 Paddle (USP II)

[0228] Método de detecção: UV online

[0229] Temperatura: 37,5 °C

[0230] Meio I: 700 ml de HCL 0,1 N ajustado para pH 1,20 (por meio do uso de NaOH 2 N e HCl 2 N)

[0231] Meio II: Após 2 horas no meio I, 214 ml de solução de Na3PO4 0,2 N adicionado para aumentar pH para 6,8 (ajuste fino de pH por meio do uso de NaOH de 2 N e HCl de 2 N)

[0232] Meio III: Após mais uma hora no meio II, 46 ml de solução de Na 3PO4 0,2 N adicionado para aumentar pH para 7,4 (novamente ajuste fino de pH por meio do uso de NaOH 2 N e HCl 2 N).

[0233] Velocidade de Pá: 75 rpm TAB. 14: RESULTADOS DE DISSOLUÇÃO EXEMPLO C4 Meio Temp Amostra 1 Amostra 2 Amostra 3 Amostra 1 Amostra 2 Amostra 3 o 7,2 7,2 7,2 6 mg/cm² 6 mg/cm² 6 mg/cm² [min] mg/cm² mg/cm² mg/cm² [% [% [% [% [% [% liberado] liberado] liberado] liberado] liberado] liberado] HCl 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,08 0,00 0,1 N HCl 15 0,00 0,00 0,00 0,00 0,06 0,00 0,1 N HCl 30 0,00 0,00 0,00 0,00 0,11 0,00 0,1N HCl 60 0,00 0,00 0,00 0,00 0,15 0,24 0,1N HCl 120 0,00 0,00 0,00 0,00 0,31 1,12 0,1N pH 6,8 135 0,00 0,00 0,00 0,00 0,34 1,96 pH 6,8 150 0,00 0,00 0,00 0,00 0,43 2,28 pH 6,8 165 0,00 0,00 0,00 0,00 0,50 2,52 pH 6,8 180 0,00 0,00 0,00 0,00 0,46 5,50 pH 7,4 185 0,00 0,00 0,00 0,00 0,39 6,20 pH 7,4 190 0,00 0,00 0,00 0,00 0,51 5,84 pH 7,4 195 0,00 0,00 0,00 0,00 2,14 5,95 pH 7,4 210 77,00 0,78 79,88 75,40 99,76 100,56 pH 7,4 225 99,69 99,58 99,44 99,64 99,86 99,30 pH 7,4 240 99,76 99,86 99,92 99,85 100,13 99,16 pH 7,4 255 99,81 99,94 100,07 99,91 100,15 99,59 pH 7,4 270 99,83 100,07 99,91 100,10 100,14 100,37 pH 7,4 285 99,94 99,95 99,93 99,93 100,12 100,27 pH 7,4 300 99,82 99,95 99,96 99,96 100,18 101,53 EXEMPLO 5 - REVESTIMENTO ENTÉRICO DE CÁPSULAS PRÉ-

TRAVADAS EM DISPOSITIVO DE APLICAÇÃO DE REVESTIMENTO DE TAMBOR E CARREGAMENTO DE CÁPSULA AUTOMÁTICO

[0234] Para calcular o ganho de peso máximo adequado para um processo de encapsulação, a espessura máxima de camada foi prevista como igual à largura de vão entre a tampa de cápsula e o corpo de cápsulas pré-travadas ou travadas finais. No exemplo 11, a largura média de vão de cápsulas Vcaps® Plus foi calculada com

50 µm. Além disso, a densidade absoluta de um revestimento foi prevista com aprox. 1 mg/cm³, o valor foi verificado por microscopia eletrônica de varredura das amostras. 𝐸𝑠𝑝𝑒𝑠𝑠𝑢𝑟𝑎 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑚𝑎𝑑𝑎 [µ𝑚] 𝑚𝑔 ∗ 10.000 [ ] 𝑔 ∗ 1.000 = 𝑔𝑎𝑛ℎ𝑜 𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑐𝑚2 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒𝑎𝑏𝑠𝑜𝑙𝑢𝑡𝑎 [ ] 𝑐𝑚³ TAB. 15: ESPESSURA PREVISTA DE CAMADA Ganho de peso total Espessura prevista de camada 2,6 mg/cm² 26 µm 3,9 mg/cm² 39 µm 5,1 mg/cm² 51 µm

[0235] O polímero (ou polímeros) EUDRAGIT® foi misturado em um recipiente de tamanho adequado. Os excipientes adicionais foram adicionados à água durante agitação suave. Após um período de pós-agitação adequado, a suspensão do excipiente foi adicionada à dispersão do polímero. A suspensão de aspersão foi agitada suavemente durante o processo de revestimento. As cápsulas foram revestidas no estado pré-travado com o uso de um dispositivo de aplicação de revestimento de tambor. TAB. 16: EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 5 - VCAPS® PLUS TAMANHO 0 (TAMANHO DE LOTE 300 G) Percentual de Material Composição Composição Sólida EUDRAGIT® FS 30 D 4 mg/cm² 77,77% Monoestearato de Glicerila (40 a 7,5% em ds* 5,83% 55%) Polissorbato® 80 3,0 % em ds* 2,33% Citrato de trietila 18,1% em ds* 14,07% Água desmineralizada Sob demanda n/a Teor de sólidos 16% em peso Ganho de peso sólido total 5,1 mg/cm² *Quantidade com base na substância polimérica seca [%] TAB. 17: PARÂMETRO DE PROCESSO EXEMPLO 5

Parâmetro Valor Máquina Lödige LHC Tamanho de lote [g] 300 Furo de bocal [mm] 1,0 Diâmetro de tubo interno [mm] 1,0 Bomba peristáltica Verder lab Pressão de atomização [bar] 0,5 Pressão de padrão plano [bar] 0,5 Temperatura ambiente [°C] 22,6 a 23,1 Umidade ambiente [% de u.r.] 39,6 a 47,0 Velocidade de deslocamento [rpm] 15 Volume de ar de entrada [m³/h] 90 a 92 Temperatura de ar de entrada [°C] 35,0 a 42,7 Temperatura de ar de exaustão [°C] 24,7 a 28,4 Temperatura de produto [°C] / Taxa de aspersão [g/min/kg] 3,5 a 10,5 Umidade do ar de exaustão [% de u.r.] 37,1 a 53,2 Tempo de processo [min] 81

PARÂMETRO DE ENCAPSULAÇÃO

[0236] Uma cápsula de 400 mg de uma mistura 50:50 com MCC e cafeína foi colocada nas cápsulas pré-travadas revestidas com polímero com o uso de um equipamento de carregamento MG2 Labby Capsule automático com um carregamento de pó configurado com o uso de ferramentas padrão de formato de tamanho 0 para abertura da cápsula, transporte, carregamento e fechamento. A saída da máquina foi ajustada para 2.000 cps/h.

[0237] Cápsulas testadas em uma máquina automática de carregamento de cápsulas, ganho total de peso sólido de 2,6 e 3,9 mg/cm², viável para processar automaticamente. Com um ganho de peso total de 5,1 mg/cm², a limitação foi o ferramental padrão que não teve a capacidade de operar com as cápsulas pré- travadas devido ao aumento da espessura de camada. Para investigar, se ganhos de peso de polímero acima de 4 mg/cm² para essa formulação específica pudessem observar ferramentas modificadas, seriam necessários considerando o aumento do diâmetro de cápsula.

DESCRIÇÃO DA ANÁLISE SEM DE CORPOS E TAMPAS

[0238] O revestimento das cápsulas pré-travadas permite o carregamento de cápsulas superiores em comparação com as cápsulas separadas com revestimento de fluido. A vantagem é que as cápsulas pré-travadas fornecem mais estabilidade mecânica em comparação com as peças de cápsula separadas. Além disso, as cápsulas pré-travadas revestidas garantem que, durante o processo de carregamento, as duas peças das cápsulas se ajustem entre si. Além disso, o aro afunilado está intacto e suporta o deslizamento das tampas sobre o corpo até a cápsula ser travada final. Está provado que os tabletes revestidos pré-travados podem ser separados em uma máquina de carregamento de cápsulas também quando as duas peças estão ligeiramente ligadas em ponte.

TESTE DE DISSOLUÇÃO MÉTODO:

[0239] Aparelho: Aparelho ERWEKA DT 700 Paddle (USP II)

[0240] Método de detecção: UV online

[0241] Temperatura: 37,5 °C

[0242] Meio I: 700 ml de HCL 0,1 N ajustado para pH 1,20 (por meio do uso de NaOH 2 N e HCl 2 N)

[0243] Meio II: Após 2 horas no meio I, 214 ml de solução de Na 3PO4 0,2 N adicionado para aumentar pH para 6,8 (ajuste fino de pH por meio do uso de NaOH de 2 N e HCl de 2 N)

[0244] Velocidade de Pá: 75 rpm TAB. 18: RESULTADOS DE DISSOLUÇÃO EXEMPLO 5 Amostra Amostra Amostra Amostra Amostra Amostra 1 2 3 1 2 3 Tempo 2,6 2,6 2,6 3,9 3,9 3,9 Meio [min] mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² [% [% [% [% [% [% liberado] liberado] liberado] liberado] liberado] liberado] HCL 0,1N 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 HCL 0,1 30 0,06 0,03 0,00 0,09 0,11 0,04

N HCL 0,1 60 0,05 0,08 0,04 0,11 0,15 0,05

N HCL 0,1 90 0,07 0,09 0,05 0,12 0,17 0,07

N HCL 0,1 120 0,12 0,12 0,06 0,11 0,17 0,05

N pH 6,8 125 0,23 0,26 0,17 0,19 0,30 0,16 pH 6,8 130 95,59 87,88 73,04 16,93 49,07 29,61 pH 6,8 135 99,36 99,46 96,27 96,96 78,31 89,08 pH 6,8 140 99,72 100,00 98,18 99,62 94,18 98,65 pH 6,8 150 99,86 99,96 100,18 99,77 99,73 100,00 pH 6,8 165 99,96 100,05 100,20 99,91 100,19 99,98 pH 6,8 180 100,29 100,06 100,38 99,90 99,81 100,01

EXEMPLOS 6 A 9 - REVESTIMENTO ENTÉRICO E DIRECIONAMENTO NO CÓLON DE CÁPSULAS PRÉ-TRAVADAS

EM DISPOSITIVO DE APLICAÇÃO DE REVESTIMENTO DE LEITO FLUIDIZADO EXEMPLOS DE REVESTIMENTO DE LEITO FLUIDIZADO E CARREGAMENTO MANUAL DE CÁPSULA

[0245] O polímero (ou polímeros) EUDRAGIT® foi misturado em um recipiente. Os excipientes adicionais foram adicionados à água durante agitação suave. Após um período de pós-agitação adequado, a suspensão do excipiente foi adicionada à dispersão do polímero. A suspensão de aspersão foi agitada suavemente durante o processo de revestimento. As cápsulas foram revestidas no estado pré-travado com o uso de um dispositivo de aplicação de revestimento de leito fluidizado. Posteriormente, as cápsulas foram carregadas manualmente com 200 mg de cafeína e, então, fechadas para o estado travado final. TAB. 19: EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO 6 A 9 – VÁRIOS TIPOS DE CÁPSULA % de liberação de 60/65 fármaco de reivindicação % de ganho de marca Tamanh Carcaça Exemplo de peso % de o de de Fórmula API nº sólido total < 10% após liberação Cápsula Cápsula [mg/cm2] 2 h HCl 0,1 após 45 min N** em pH 6,8/ 7,4*** EUDRAGIT® L 30 D-55 / EUDRAGIT® NM 30 D (razão de 5% (0,9) Sim 99% Tamanh HPMC pré- mistura 9:1) 6 Metoprolol 10% (1,8) Sim 97% o0 travado + 10% TEC em ds* 15% (2,7) Sim 96% Diluente água. teor sólido 10% em peso Tamanh HPMC pré- EUDRAGIT® L 30 D-55 / 10% (1,8) Sim 97%** 7 Metoprolol o0 travado EUDRAGIT® NM 30 D (razão de 15% (2,7) Sim 92%**

mistura 7:3) + 10% TEC em ds* Diluente água. teor sólido 10% em peso EUDRAGIT® L 30 D-55 Tamanh HPMC pré- + 50% TEC em ds* 5% (0,9) Sim 96% 8 Metoprolol o0 travado Diluente água. teor sólido 10% em 8% (1.5) Sim 96% peso EUDRAGIT® L 30 D-55 5% (0,9) Sim 98% Metoprolol HPMC pré- + 50% TEC em ds* 8% (1.2) Sim 96% 9 Tamanh travado Diluente água. teor sólido 10% em o3 Omeprazol 8% (1,2) Sim 86%** peso * Quantidade com base na substância polimérica seca [%]

61/65 ** No caso de FS 30D, a liberação de fármaco da reivindicação de marca abaixo de 10% após 2 horas em HCl 0,1 N, seguido por 1 hora em pH 6,8 *** No caso de FS 30D, liberação de fármaco após 1 hora em tampão pH 7,4

EXEMPLO 10 – PROTEÇÃO CONTRA UMIDADE TAB. 20: EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 10 - VCAPS® PLUS TAMANHO 0 Percentual de Material Composição Composição Sólida EUDRAGIT® E PO 11,1 mg/cm² 57,15% Lauril sulfato de sódio 10% em ds* 5,71% Ácido esteárico 15% em ds* 8,57% Talco 50% em ds* 28,57 % Água Desmineralizada Sob demanda n/a Teor de sólidos 10% em peso2 Ganho de peso sólido total 19,4 mg/cm² *Quantidade com base na substância polimérica seca [%] Lauril sulfato de sódio, ácido esteárico e EUDRAGIT® E PO são agitados sucessivamente na água, com o uso de uma placa dissolvente, até que seja obtida uma solução turva amarelo claro que dura cerca de 1 a 1,5 h. O talco é adicionado à solução polimérica e homogeneizado com uma placa dissolvente por 15 minutos.

PARÂMETRO DE PROCESSO

[0246] Cerca de 70 a 100 cápsulas de HPMC pré-travadas foram coletadas e carregadas no dispositivo de aplicação de revestimento de leito fluidizado (Pam Glatt GPCG 1.1) com o conjunto Wuster. TAB. 21: PARÂMETRO DE PROCESSO EXEMPLO 10 Parâmetro Valor Furo de bocal [mm] 0,8 Altura de coluna Wuster [mm] 45 Temperatura de Produto [°C] 25 a 30 Temperatura de ar de entrada [°C] 35 a 40 Taxa de aspersão [g/min] 1a3 Fluxo de ar [CFM] 25 a 40 Pressão de ar de atomização [bar] 1,0 a 1,2

DISSOLUÇÃO: MÉTODO:

[0247] Aparelho: Aparelho ERWEKA DT 700 Paddle (USP II)

[0248] Método de detecção: UV online

[0249] Temperatura: 37,5 °C

[0250] Meio I: 700 ml de HCL 0,1 N ajustado para pH 1,20 (por meio do uso de NaOH 2 N e HCl 2 N)

[0251] Meio II: 700 ml de tampão de Fosfato ajustado para pH 4,5 (por meio do uso de NaOH 2 N e HCl 2 N)

[0252] Meio III: 700 ml de tampão de Fosfato ajustado para pH 6,8 (por meio do uso de NaOH 2 N e HCl 2 N)

[0253] Velocidade de Pá: 75 rpm

[0254] Cápsulas para teste de dissolução foram revestidas com 7,2 mg/cm² de ganho de peso sólido total e manualmente carregadas com 200 mg de cafeína e testadas. TAB. 22: RESULTADOS DE DISSOLUÇÃO EXEMPLO 10 Tampão de fosfato pH Tampão de fosfato pH Tempo HCl 0,1 N 4,5 6,8 % de % de % de min DP DP DP liberação liberação liberação 0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 15 40,9 9,9 29,1 12,8 0,2 0,0 30 83,5 10,7 82,5 9,1 17,0 12,7 45 95,6 1,5 98,4 4,2 58,7 18,0 60 97,5 0,3 101,3 2,3 85,5 12,3 90 97,6 0,5 101,2 2,3 98,8 1,5 120 97,8 0,4 101,3 2,3 100,6 0,7

ESTUDO DE ABSORÇÃO DE UMIDADE

[0255] As cápsulas de HPMC revestidas com EPO carregadas com e sem Sílica foram armazenadas a 20±2 °C/84 ± 5% de UR em um dessecador com solução supersaturada de cloreto de Potássio. TAB. 23: DADOS DE ABSORÇÃO DE UMIDADE DE CÁPSULAS REVESTIDAS E NÃO REVESTIDAS COM SÍLICA.

Cápsul Cápsul a de a de apenas 3 6,6 9,8 13,9 16,7 19,4 Dias HPMC HPMC Sílica mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² s/ c/ Sílica Sílica 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 1 20,31 8,06 7,93 5,06 4,36 3,46 2,09 1,65 1,42 2 30,86 9,68 17,05 10,14 7,90 6,02 4,54 3,77 3,25 3 33,59 11,29 22,72 14,02 11,44 8,28 6,17 5,36 5,07 4 33,59 11,29 26,49 17,90 14,09 10,83 8,08 6,95 6,11 7 33,59 11,29 30,27 25,96 21,16 16,50 12,44 10,66 9,76 8 33,59 11,29 30,27 27,75 23,23 18,20 14,07 12,24 10,81 9 33,59 11,29 30,27 28,34 25,00 19,90 15,16 13,30 11,85 10 33,59 11,29 30,27 28,34 25,88 21,04 16,52 14,36 12,89 11 33,59 11,29 30,27 28,34 26,18 22,17 17,34 15,16 13,67 14 33,59 11,29 30,27 28,34 27,94 25,29 20,33 17,80 16,28 15 33,59 11,29 30,27 28,64 28,24 25,57 21,42 18,60 16,80 17 33,59 11,29 30,27 28,94 28,53 26,99 23,05 20,45 18,63 18 33,59 11,29 30,27 28,94 28,53 27,27 23,60 20,98 19,67 TAB. 24: DADOS DE ABSORÇÃO DE UMIDADE DE CÁPSULAS REVESTIDAS E NÃO REVESTIDAS SEM SÍLICA.

cápsula 3 6,6 9,8 13,9 16,7 19,4 Dias de HPMC mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² mg/cm² s/ Sílica 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 1 8,06 8,22 7,14 5,26 4,55 4,24 3,97 2 9,68 9,59 9,52 6,32 5,45 5,08 4,76 5 11,29 9,59 9,52 7,37 7,27 6,78 6,35 6 11,29 9,59 9,52 7,37 7,27 6,78 6,35 8 11,29 9,59 9,52 7,37 7,27 6,78 6,35 9 11,29 9,59 9,52 7,37 7,27 6,78 6,35

[0256] O exemplo demonstra as capacidades do conceito de formulação também para revestimentos de proteção contra umidade. Cápsulas carregadas com sílica e travadas mostram diminuição significativa da sorção de água quando armazenadas em um dessecador. Esse exemplo demonstra os recursos do conceito especialmente para formulações sensíveis à umidade. EXEMPLO 11 – LARGURA MÉDIA DE VÃO DE CÁPSULA DE CARCAÇA DURA VCAPS® PLUS

[0257] Por exemplo, para toda a faixa de tamanho de cápsula de carcaça dura Vcaps® Plus, a largura de vão entre o corpo de cápsula e a tampa no estado pré- travado ou travado final foi calculada com base em um valor de espessura de tampa de cápsula de 100 µm conforme descrito em Capsugel Product Brochure [Dominique Cadé; Vcaps® Plus Capsules - A New HPMC Capsule for Optimum Formulation]. A espessura de parede de tampa de cápsula foi subtraída do diâmetro externo da tampa de cápsula, chegando ao diâmetro interno de tampa de cápsula. Na próxima etapa, o diâmetro interno de tampa da cápsula foi subtraído do diâmetro externo de corpo de cápsula e resultou na largura média de vão entre o corpo de cápsula e tampa no estado pré-travado ou travado final. A largura de vão varia entre 25 µm para Vcaps® Plus tamanho 3 e 75 µm para Vcaps® Plus tamanho 00. TAB. 25: LARGURA MÉDIA DE VÃO DE CÁPSULA DE CARCAÇA DURA VCAPS® PLUS Tamanho 00el 00 0el 0el 0 1 1el 2 3 4 Espessura Média de 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Parede de Tampa [µm]* Diâmetro Externo Corpo [mm] 8,18 8,18 7,34 7,36 7,34 6,63 6,63 6,07 5,57 5,05 Tampa [mm] 8,53 8,53 7,65 7,66 7,64 6,91 6,91 6,35 5,82 5,32 Largura de 75 75 55 50 50 40 40 40 25 35 Vão [µm] * Valor de Capsugel Brochure

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Processo caracterizado por preparar uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero, adequada como recipiente para ingredientes biologicamente ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, em que a cápsula de carcaça dura compreende um corpo e uma tampa, em que, no estado fechado, a tampa sobrepõe o corpo ou em um estado pré-travado ou em um estado travado final, em que a cápsula de carcaça dura é fornecida no estado pré-travado e revestida por aspersão com uma solução de revestimento, suspensão ou dispersão que compreende um polímero ou uma mistura polimérica para criar uma camada de revestimento que cobre a superfície externa da cápsula de carcaça dura no estado pré-travado.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estado pré-travado ser aberta, carregada com uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico, e ser fechada no estado travado final.

3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estado pré- travado ser fornecida para uma máquina de carregamento de cápsula, que realiza abertura, carregamento com uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico e fechamento no estado travado final.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o material do corpo e da tampa ser selecionado dentre hidroxipropil metil celulose, amido, gelatina, pululano e um copolímero de um C1- a C4-alquiléster de ácido (met)acrílico e ácido (met)acrílico.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o polímero ou mistura polimérica compreendida na camada de revestimento ser selecionado dos grupos de polímeros aniônicos, polímeros catiônicos ou polímeros neutros.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,

caracterizado por o polímero ou mistura polimérica compreendida na camada de revestimento ser um polímero aniônico selecionado dos grupos de copolímeros aniônicos de (met)acrilato e celuloses aniônicas.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o polímero aniônico compreendido na camada de revestimento ser um copolímero polimerizado de 25 a 95 % em peso de C1- a C12-alquilésteres de ácido acrílico ou de ácido metacrílico e 75 a 5% em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo aniônico.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o polímero ou mistura polimérica compreendida na camada de revestimento compreende um copolímero de (met)acrilato catiônico.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o copolímero de (met)acrilato catiônico ser polimerizado de monômeros que compreendem C1- a C4-alquilésteres de ácido acrílico ou metacrílico e um alquiléster de ácido acrílico ou metacrílico com um grupo amônio terciário ou quaternário no grupo alquila.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o polímero ou mistura polimérica compreendida na camada de revestimento ser selecionado dentre amido, alginatos ou sais de alginatos, alginato de sódio, pectina, goma-laca, zeína, carboximetil-zeína, amido modificado, colágeno de esponja marinha, quitosana, goma de gel, etil celulose e pectina, amido e alginato modificado e/ou pectina, goma-laca e alginato e/ou pectina, goma-laca e inulina, proteína de soro e gomas, zeína e polietilenoglicol, alginato de sódio e quitosana.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o corpo e a tampa compreenderem entalhes circundantes e/ou concavidades na área em que a tampa sobrepõe o corpo, que permitem que a cápsula seja fechada por um mecanismo de encaixe no lugar ou no estado pré-travado ou no estado travado final.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11,

caracterizado por o corpo compreender um anel afunilado.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por a camada de revestimento ser aplicada em uma quantidade de cerca de 0,7 a 20 mg/cm2.

14. Cápsula de carcaça dura revestida com polímero caracterizada por ser obtida a partir de um processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

15. Forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica caracterizada por compreender uma cápsula de carcaça dura revestida com polímero no estágio travado final contendo uma carga que compreende um ingrediente biologicamente ativo farmacêutico ou nutracêutico, em que a cápsula de carcaça dura revestida com polímero compreende uma camada de revestimento que compreende um polímero ou uma mistura polimérica, em que a camada de revestimento cobre a superfície externa área da cápsula no estágio pré-travado.