CN111936121A

CN111936121A - 制备包衣硬壳胶囊的方法

Info

Publication number: CN111936121A
Application number: CN201880086513.5A
Authority: CN
Inventors: A·古哈; V·卡内里亚; V·加因; S·乔施; M·罗伯塔; F·霍夫曼; M·安德特; H·贝尔
Original assignee: Evonik Operations GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2017-11-17
Filing date: 2018-11-14
Publication date: 2020-11-13
Also published as: WO2019096833A1; MX2020005012A; EP3709979A1; JP2024019417A; IL274579A; JP2021503463A; US11980692B2; KR20200088394A; BR112020009567A2; CA3084219A1; US20210361585A1

Abstract

本发明公开了一种制备适合作为药物或保健品生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖，其中在闭合状态下帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并用包含聚合物或聚合物混合物的包衣溶液、悬浮液或分散体喷涂以产生覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面的包衣层。

Description

制备包衣硬壳胶囊的方法

技术领域

本发明属于制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法领域。

背景技术

US 4138013描述了具有肠溶性质的硬壳胶囊。硬壳胶囊包含套叠式接合的主体和帽盖部分。胶囊主体和帽盖部分通过使用均匀成膜混合物的浸渍模塑形成，所述均匀成膜混合物包含选自羟丙基甲基纤维素 (HPMC)的物质，(1)羟丙基甲基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素的铵盐的混合物或(2)明胶和(甲基)丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物的铵盐的混合物。该胶囊本身已具有肠溶性质而不施加另外的肠溶包衣层。

Huyghebaert等人,European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004)617-623描述了替代的由HPMC制成的胶囊的肠溶包衣方法，其中获得即用型肠溶胶囊部件。据报道，不同于明胶胶囊，HPMC胶囊可相对容易地由水性制剂进行肠溶包衣。但是，必须另外在胶囊半壳之间施加密封，例如通过手动施加明胶溶液，以避免胶囊泄漏和内容物在胃中不受控漏出。另一技术是在胶囊半壳之间施加水/乙醇混合物并在 40-60℃下将这些部件焊接在一起。

使用基于(甲基)丙烯酸酯共聚物或聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、增塑剂如柠檬酸三乙酯和附加辅助剂，例如滑石的水性制剂(

FS 30 D、

L 30D-55、

AS-HF或

)，有可能由单独包衣的主体和帽盖提供具有肠溶膜的HPMC胶囊。在这种包衣技术的情况下可避免单独密封步骤。特别地，已用(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的HPMC胶囊被描述为总体性质方面特别有利的。

WO 2011/012369A1描述了用于由水溶性或水溶胀性聚合物材料制成的胶囊半壳的肠溶包衣的包衣组合物。

US 8590278B2描述了装有药物的胶囊的液密密封方法。向胶囊部件填充在与胶囊外的温度或压力或两者不同的温度或压力或两者下的气体。将胶囊部件装配在一起以使得产生胶囊主体和胶囊帽盖中的压差降低。在胶囊主体和胶囊帽盖之间的间隙中提供防漏密封，其中该间隙为大约20至50微米。

US 20170035699A1描述了用于耐酸两件式硬胶囊的耐酸带封 (banding)溶液。

WO 2015/177028描述了含有非液体填充物并包含调释包衣的胶囊，其特征在于该胶囊在调释包衣下方带式密封。调释包衣可以是迟释包衣或控释包衣，其可以是肠溶包衣。用于该肠溶包衣的成膜剂可选自阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物或阴离子纤维素。包衣量可为大约2至12 mg/cm²相关胶囊表面积。在已填充和闭合的胶囊上施加包衣之前，用带密封主体与帽盖之间的间隙以防止泄漏。

WO2013/1710012A2、WO2007/070052A2、WO2011/151722A2和 WO2017/120592A1含有其中向硬壳胶囊中装填含活性成分的粉末制剂、闭合和随后用肠溶(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的实施例。

发明内容

附图说明

图1/4包括图1a、1b和1c。

图1a)显示分开包含主体和帽盖的胶囊的一个实例

图1b)显示在预锁定状态下的主体和帽盖

图1c)显示在最终锁定状态下的主体和帽盖

1＝主体

11＝环绕切口(notch)

12＝锥形凸缘

2＝帽盖

21＝环绕切口

22＝细长凹窝(dimple)

图2/4

图2/2显示具有以mm计的相关尺寸的

Plus size#1硬壳胶囊的主体(左)和帽盖(右)的示意图。这些尺寸在实施例2中用于计算在预锁定状态下的胶囊外表面。

主体:长度＝16.61mm，圆柱体(圆柱部分的长度)＝13.29mm，外直径＝6.63mm

帽盖:长度＝9.78mm，圆柱体(圆柱部分的长度)＝6.32mm，外直径＝6.91mm

图3/4

图3/4涉及对比例C4，其中主体和帽盖被分开喷涂聚合物。图3/4 显示来自喷涂过程的10个随机选择的主体的开口侧或者说凸缘线的显微图像，编号为B1至B10。记录图像并转换成黑白图像以给出清晰的再现。如图片B1至B10中所示，分开涂布主体的过程导致初始圆形凸缘的不同类型的变形。

图4/4

图4/4涉及对比例C4，其中主体和帽盖被分开喷涂聚合物。图3/4 显示来自喷涂过程的10个随机选择的帽盖的开口侧或者说凸缘线的显微图像，编号为C1至C10。记录图像并转换成黑白图像以给出清晰的再现。如图片C1至C10中所示，分开涂布帽盖的过程导致初始圆形凸缘的不同类型的变形。

发明概述

本发明涉及一种制备适合作为药物或保健品生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖，其中在闭合阶段中帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供，并用包含聚合物或聚合物混合物的包衣溶液或分散体喷涂以产生覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面的包衣层。本发明还涉及由所述方法获得的聚合物包衣硬壳胶囊，和包含装有包含药物或保健品生物活性成分的填充物的、在最终锁定阶段的聚合物包衣硬壳胶囊的药物或保健品剂型。

在Huyghebaert等人,European Journal of Pharmaceutical Sciences 21(2004)617-623中描述了用某些聚合物分开包衣硬壳胶囊的主体和帽盖。主体和帽盖可装填活性成分并在释放试验中没有表现出泄漏。也不需要另外的带封。但是这种方法的一个缺点在于分开用聚合物包衣的主体和帽盖必须随后手动填充和闭合。由于主体和帽盖经常具有公差，必须手动选择匹配的主体和帽盖。此外，未包衣主体和帽盖的先前形式可能因包衣过程受损以致它们的圆形形状可能变形。因此，不合格部件的百分比通常提高；意味着分开包衣的帽盖和主体不容易互相匹配。因此，需要手动选择匹配的帽盖和主体，这需要多次反复而非一次成功的过程。手动加工的需要限制了大规模工业应用。

常规胶囊填充机被设计为如下加工在预锁定状态下的未包衣胶囊：打开、填充活性成分或含活性成分的组合物并闭合为最终锁定状态。但是，好像不存在可加工分开用聚合物包衣的主体和帽盖的常规机器。因此，必须设计和构造专门设计的机器。这些机器也必须应对分开包衣的主体和帽盖的圆度变形百分比提高的问题，这可能导致大量技术努力。

因此，需要避免对闭合胶囊的额外带封的需要并产生没有不想要的活性成分泄漏的密闭胶囊的用于硬壳胶囊的聚合物包衣法。应该避免当主体和帽盖分开用聚合物包衣时可能发生的由聚合物包衣过程造成的主体和帽盖的圆度变形的问题。该方法应该适用于采用常规胶囊填充机。

与如Huyghebaert等人,European Journal of Pharmaceutical Sciences 21(2004)617-623中描述的分开包衣相比，所述方法的优点在于只需要一个包衣过程。没有包衣材料喷涂在胶囊半壳内侧。因此，昂贵包衣溶液或分散体的损失明显较小。发现当胶囊以预锁定状态使用时，主体和帽盖的圆度没有或几乎没有变形。这种改进的胶囊形状稳定性可能与两个胶囊半壳在预锁定状态下在套接区域的稳定效果相关。因此，预锁定状态在常规包衣设备，如流化床包衣机和鼓式包衣机中的包衣和干燥过程中提供足够的机械稳定性。此外，不必进行匹配的主体和帽盖的选择，因为预锁定供应的胶囊部件，主体和帽盖，已互相匹配。由于这些改进，在预锁定状态下的聚合物包衣胶囊可通过常规胶囊填充机进一步加工。因此，预锁定的包衣胶囊适合作为包含装有包含药物或保健品生物活性成分的填充物的在最终锁定阶段的聚合物包衣硬壳胶囊的药物或保健品剂型的大规模工业生产的一部分，例如在预锁定状态打开、填充活性成分或含活性成分的组合物并闭合为最终锁定状态中的包衣胶囊。

令人惊讶地发现，在本发明的方法中包衣的硬壳胶囊紧密闭合并且尽管仅通过包衣密封主体与帽盖之间的套接区域的一部分，但没有表现出泄漏。所述方法尤其可用于提供具有耐胃液性并预期在小肠中快速释放的药物或保健品剂型用的紧密最终锁定的聚合物包衣硬壳胶囊。所述方法也可用于提供具有改进的防潮性质，尤其是在储存过程中具有降低的吸湿性的聚合物包衣硬壳胶囊和基于这些类型的胶囊的药物或保健品剂型。

术语“聚合物或聚合物混合物”应该被理解为是指一种聚合物或两种或更多种聚合物的混合物，例如两种或三种聚合物的混合物。也可能的是，包衣层可包含几个单个的层或由其组成，可能是两层，其各自含有聚合物或聚合物混合物，在这两个或更多个层中可包含相同或不同的聚合物。优选地，包衣层包含仅一个包衣层或由其组成，其优选具有仅一种聚合物或两种聚合物的混合物。一种聚合物应该是指仅一种聚合物或仅一种主要聚合物并添加基本不影响主要聚合物的功能的微不足道的量的其它聚合物(基于主要聚合物的重量计5或2或1重量％或更少)。可为赋形剂功能加入微不足道的量的其它聚合物，例如为了改进包衣层在胶囊材料上的粘合性。

发明详述

硬壳胶囊

用于药物或保健品目的的硬壳胶囊是本领域技术人员众所周知的。硬壳胶囊是由被称为主体和帽盖的两个胶囊半壳组成的两件式封装胶囊。胶囊主体和帽盖材料通常由硬质和有时脆性材料制成。硬壳胶囊包含主体和帽盖。主体和帽盖通常为一端开放的圆柱体形式，在相对的末端具有封闭的圆形半球形末端。帽盖和主体的形状和尺寸使得主体可以其开放端套叠式推入帽盖的开放端中。

主体和帽盖包含在主体外侧和帽盖内侧的潜在套接配合区域(套接区域)，其在预锁定阶段中闭合胶囊时部分套接并在最终锁定阶段中完全套接。当帽盖部分滑动到主体的套接配合区域上方时，胶囊处于预锁定阶段。当帽盖完全滑动到主体的套接配合区域上方时，胶囊处于最终锁定阶段。通常通过主体和帽盖的卡扣(snap-in)锁定机构，如匹配的环绕切口或凹窝，优选细长凹窝，支持预锁定阶段或最终锁定阶段的维持。

主体通常比帽盖长。主体的外侧套接区域可被帽盖覆盖以闭合或锁定胶囊。在闭合阶段中帽盖以预锁定状态或最终锁定状态覆盖主体的外侧套接区域。在最终锁定状态下，帽盖完全覆盖主体的外侧套接区域，在预锁定状态下，帽盖仅部分覆盖主体的外侧套接区域。帽盖可在主体上滑动以固定在通常两个不同位置的一个中，其中胶囊以预锁定状态或最终锁定状态闭合。

硬壳胶囊可以不同尺寸购得。硬壳胶囊通常作为空容器供应，其主体和帽盖已定位在预锁定状态，并按需要作为分开的胶囊半壳，即主体和帽盖供应。可向胶囊填充机提供预锁定的硬壳胶囊，所述胶囊填充机实施胶囊的打开、填充和闭合为最终锁定状态。通常向硬壳胶囊中填充干材料，例如包含生物活性成分的粉末或颗粒剂。

帽盖和主体带有有利于胶囊的预锁定(暂时)和/或最终锁定的闭合机构。

因此，可在帽盖的内壁上提供凸点，并在主体的外壁上提供略大的凹点，它们设置为使得在闭合胶囊时使凸点配合入凹点。或者，可在主体的外壁上形成凸起并在帽盖的内壁上形成凹陷。其中凸起或凹陷围绕壁以环或螺旋形式布置的布置。代替凸起和凹陷的点状配置，这些可以环形配置环绕帽盖或主体的壁，但是有利地提供凹槽和开口，其允许进出胶囊内部的气体的交换。

可以围绕帽盖的内壁和主体的外壁以环形布置提供一个或多个凸起，以使得在胶囊的最终锁定位置下，帽盖上的凸起紧邻主体上的凸起。有时在主体外侧上靠近开口端形成凸起并在帽盖中靠近开口端形成凹陷，以使得主体上的凸起在胶囊的最终锁定位置锁入帽盖中的凹陷中。凸起可以使得在预锁定状态下可随时打开帽盖而不损坏胶囊，或者使得一旦已经闭合，无法再次无破坏地打开胶囊。

具有一个或多个这样的闭锁机构(锁扣)(例如两个环绕凹槽)的胶囊是优选的。更优选的是具有至少两个这样的闭锁机构的胶囊，它们以不同程度固定这两个胶囊部件。在一部分这种情况下，第一闭锁机构 (凹窝或环绕切口)可靠近胶囊帽盖和胶囊主体中的开口形成且第二闭锁机构(环绕切口)可稍微进一步朝胶囊部件的封闭端移动。第一闭锁机构不如第二闭锁机构那样强地固定这两个胶囊部件。这一变体的优点在于在制成空胶囊后，胶囊帽盖和胶囊主体可初始使用第一闭锁机构预锁定连接在一起。为了填充胶囊，随后将两个胶囊部件再次分开。在填充后，将两个胶囊部件推在一起直至第二组锁扣将胶囊部件牢固固定在最终锁定阶段。

优选地，硬壳胶囊的主体和帽盖各自在帽盖可在主体上方滑动的区域中包含环绕切口和/或凹窝。主体的环绕切口和帽盖的凹窝互相匹配以提供卡扣或卡入到位(snapinto-place)机构。凹窝可以是圆环形的或纵向细长(椭圆形)。

主体的环绕切口和帽盖的环绕切口(紧密匹配的环)也互相匹配以提供卡扣或卡入到位机构。这允许通过卡入到位机构将胶囊闭合在预锁定状态或最终锁定状态。

优选，使用匹配的主体的环绕切口和帽盖的细长凹窝将主体和帽盖互相固定在预锁定状态。优选使用匹配的主体的环绕切口和帽盖的环绕切口将主体和帽盖互相固定或锁定在最终锁定状态。

帽盖可在主体上方滑动的区域可被称为主体和帽盖的套接区域 (overlappingarea)，或简称为套接区(overlap area)。如果帽盖仅部分套接主体——可能是套接区的20至90或60至85％，则硬壳胶囊仅部分闭合(预锁定)。优选地，在闭锁机构，如在主体和帽盖中的匹配的环绕切口和/或凹窝存在下，部分闭合的胶囊可被称为预锁定。当胶囊在预锁定阶段中用聚合物包衣时，包衣将覆盖整个外表面，包括在这种预锁定阶段中未被帽盖覆盖的主体和帽盖的套接区的部分。当胶囊在预锁定阶段中用聚合物包衣，然后闭合到最终锁定阶段时，在预锁定阶段中未被帽盖覆盖的主体和帽盖的套接区部分的包衣随后将被帽盖覆盖。随后在最终锁定阶段中封在主体与帽盖之间的这部分包衣的存在足以紧密密封硬壳胶囊。这不是无法预见的。

如果帽盖套接主体的整个套接区域，硬壳胶囊最终闭合或在最终锁定状态。优选地，在闭锁机构，如在主体和帽盖中的匹配的环绕切口和 /或凹窝存在下，最终闭合的胶囊可被称为最终锁定的。

凹窝通常优选用于将主体和帽盖固定在预锁定状态。非限制性地，凹窝的配合区小于环绕切口的配合区。因此，与脱开通过配合环绕切口的卡入固定所需的力相比，可通过施加较少的力再次脱开卡入的凹窝。

主体和帽盖的凹窝位于帽盖可在主体上方滑动的区域中，它们通过卡扣或卡入到位机构互相配合在预锁定状态。可能有例如2、4或优选6 个切口或凹窝环绕帽盖分布设置。

通常，在帽盖可在主体上方滑动的区域中，帽盖的凹窝和主体的环绕切口互相配合以使得它们允许胶囊通过卡入到位机构闭合在预锁定状态。在预锁定状态下，由于打开所需的力较低，可手动或通过机器无破坏地重新打开硬壳胶囊。因此“预锁定状态”有时也被称为“松盖帽”。

通常，在帽盖可在主体上方滑动的区域中，主体和帽盖的环绕切口或匹配的锁环互相配合以使得它们允许胶囊通过卡入到位机构闭合在最终锁定状态。在最终锁定状态下，由于打开所需的力较高，无法或仅能困难地手动或通过机器无破坏地重新打开硬壳胶囊。

通常在胶囊主体或胶囊帽盖中形成凹窝和环绕切口。当胶囊部件带有互相配合的这些凸起和凹陷时，沿胶囊主体和置于其上的胶囊帽盖之间的接触表面形成10微米至150微米，更特别是20微米至100微米的理想限定的均一间隙。

优选地，硬壳胶囊的主体包含锥形凸缘。锥形凸缘防止在手动或通过机器闭合胶囊时主体和帽盖的凸缘碰撞并受损。

不同于硬壳胶囊，软壳胶囊是焊接的一件式封装胶囊。软凝胶胶囊经常由吹塑成型的软胶凝物质制成并通常通过注射填充包含生物活性成分的液体。本发明不涉及焊接的软壳一件式封装胶囊。

硬壳胶囊的尺寸

闭合的最终锁定硬壳胶囊可具有大约5至40mm的总长度。帽盖的直径可在大约4至12mm的范围内。主体的直径可在大约2至11mm 的范围内。帽盖的长度可在大约4至20mm的范围内且主体的长度可在8至30mm的范围内。填充体积可在大约0.1至2ml之间。预锁定长度与最终锁定长度之间的差值可为大约1至5mm。

可将胶囊分成例如000至5号的标准化尺寸。000号闭合胶囊具有例如大约28mm的总长度，其中帽盖外直径为大约9.9mm且主体外直径为大约9.5mm。帽盖的长度为大约14mm，主体的长度为大约22mm。填充体积为大约1.4ml。

5号闭合胶囊具有例如大约10mm的总长度和大约4.8mm的帽盖外直径和大约4.6mm的主体外直径。帽盖的长度为大约5.6mm，主体的长度为大约9.4mm。填充体积为大约0.13ml。

0号胶囊可表现出在预锁定阶段大约23至24mm和在最终锁定阶段大约20.5至21.5mm的长度。因此，预锁定长度与最终锁定长度之差可为大约2至3mm。

包衣硬壳胶囊

本发明涉及由如本文所述的方法获得的聚合物包衣硬壳胶囊。

主体和帽盖的材料

主体和帽盖的材料可选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、普鲁兰多糖，以及(甲基)丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和(甲基)丙烯酸的共聚物。优选的是其中主体和帽盖包含HPMC或明胶或由其组成的硬壳胶囊，由于其对聚合物包衣的良好粘合性质，最优选的是HPMC。

包衣层中所含的聚合物或聚合物混合物

包衣层中所含的聚合物或聚合物混合物优选是成膜聚合物并可选自阴离子聚合物、阳离子聚合物和中性聚合物或它们的任何混合物。

如本文中公开的一般性的或具体的聚合物特征或实施方案的选择可以不受限制地与如本文中公开的材料或数值特征或实施方案(例如胶囊材料、胶囊尺寸、包衣厚度、生物活性成分和如公开的任何其它特征或实施方案)的任何其它一般性的或具体的选择组合。

阴离子聚合物–肠溶包衣和耐胃液性

所述方法尤其可用于提供具有耐胃液性并预期在小肠(肠溶包衣) 或大肠(结肠靶向)中快速释放的药物或保健品剂型用的密闭聚合物包衣硬壳胶囊。

包衣层中所含的聚合物或聚合物混合物可以是选自阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物、阴离子聚乙烯基类化合物聚合物或共聚物和阴离子纤维素的阴离子聚合物。

上述阴离子聚合物也被称为“肠溶聚合物”。在包衣层中，这样的聚合物能够为胶囊提供肠溶保护。

肠溶保护意于是指，当胶囊处于最终闭合状态并包含含有药物或保健品生物活性成分的填充物时，在0.1HCl、pH 1.2中120min后将释放所含生物活性成分的少于10％。最优选在0.1HCl pH 1.2中120min 和随后换成pH 6.8的缓冲介质后，在165min或180min的总时间后将释放所含生物活性成分的大约80％或更多。

结肠靶向意于是指，当胶囊处于最终闭合状态并包含含有药物或保健品生物活性成分的填充物时，在0.1HCl、pH 1.2中120min后将释放所含生物活性成分的少于10％。优选在0.1HCl pH 1.2中120min和随后换成pH 6.8的缓冲介质后，在165min的总时间后将释放所含生物活性成分的大约80％或更多。最优选在0.1HCl pH 1.2中120min和随后中间换成pH 6.5或6.8的缓冲介质60min和随后最终换成pH 7.2或 pH 7.4的缓冲介质后，在225min或240min的总时间后将释放所含生物活性成分的大约80％或更多。

根据美国药典(United States Pharmacopeia)40(USP)章节<711> 采用USPApparatus II在75rpm的桨速度下进行溶出试验。将试验介质温度调节到37+0.5℃。在适当时间点取样。

阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物

优选地，阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含25至95，优选40至95，特别是60至40重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C12- 烷基酯，优选C1-至C4-烷基酯，和75至5，优选60至5，特别是40 至60重量％具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体。所提到的比例通常合计为100重量％。但是还有可能另外存在0至10，例如1至5重量％的少量能够发生乙烯基共聚的其它单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟乙酯，前提是这不造成基本性质受损或改变。优选不存在任何能够发生乙烯基共聚的其它单体。

丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯特别是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。

具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体是例如丙烯酸，优选甲基丙烯酸。

合适的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物是由40至60重量％甲基丙烯酸和60至40重量％甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％丙烯酸乙酯聚合而得的那些(

L或

L 100 55类型)。

L是由50重量％甲基丙烯酸甲酯和50重量％甲基丙烯酸聚合而得的共聚物。在肠液或人工肠液中开始释放特定活性成分的 pH可据称为大约pH 6.0。

L 100-55是由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸聚合而得的共聚物。

L 30 D-55是包含30重量％

L 100-55的分散体。在肠液或人工肠液中开始释放特定活性成分的pH可据称为大约pH 5.5。

同样合适的是由20至40重量％甲基丙烯酸和80至60重量％甲基丙烯酸甲酯聚合而得的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(

S 类型)。在肠液或人工肠液中开始释放特定活性成分的pH可据称为大约pH 7.0.

合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物由10至30重量％甲基丙烯酸甲酯、 50至70重量％丙烯酸甲酯和5至15重量％甲基丙烯酸聚合而得 (

FS类型)。在肠液或人工肠液中开始释放特定活性成分的pH可据称为大约pH 7.0。

FS是由25重量％甲基丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯和10重量％甲基丙烯酸聚合而得的共聚物。

FS 30 D 是包含30重量％

FS的分散体。

合适的是如下组成的共聚物

20至34重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，

20至69重量％丙烯酸甲酯和

0至40重量％丙烯酸乙酯和/或如果适当

0至10重量％能够发生乙烯基共聚的其它单体，

条件是根据ISO 11357 2，细目3.3.3的共聚物玻璃化转变温度不大于60℃。由于其良好的断裂伸长性质，这种(甲基)丙烯酸酯共聚物特别适用于将丸粒压缩成片剂。

合适的是由下列物质聚合而得的共聚物

20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，

5至30重量％丙烯酸甲酯和

20至40重量％丙烯酸乙酯和

多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和如果适当

0至10重量％能够发生乙烯基共聚的其它单体，

其中这些单体的比例合计为100重量％，

条件是根据ISO 11357 2，细目3.3.3的共聚物玻璃化转变温度(中点温度Tmg)为55至70℃。由于其良好的机械性质，这种类型的共聚物特别适用于将丸粒压缩成片剂。

该共聚物优选基本上至完全由90、95或99至100重量％的在上述量范围内的单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯组成。但是，有可能另外存在0至10，例如1至5重量％的少量能够发生乙烯基共聚的其它单体，例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基-丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或其衍生物，条件是这一定不造成基本性质受损。

另外合适的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以是如WO 2012/171575A2或2012/171576A1中描述的所谓核/壳聚合物。合适的核壳聚合物是来自两阶段乳液聚合法的共聚物，其具有75重量％的包含 30重量％丙烯酸乙酯和70重量％甲基丙烯酸甲酯的聚合单元的核，和 25重量％的从50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸聚合而得的聚合单元的壳。

合适的核-壳聚合物可以是来自两阶段乳液聚合法的共聚物，其具有 70至80重量％的包含65至75重量％丙烯酸乙酯和25至35重量％甲基丙烯酸甲酯的聚合单元的核，和20至30重量％的包含45至55重量％丙烯酸乙酯和45至55重量％甲基丙烯酸的聚合单元的壳。

阴离子纤维素

阴离子纤维素可选自羧甲基乙基纤维素及其盐、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸琥珀酸纤维素(CAS)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP、HP50、HP55)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-LF、-MF、-HF)。

阴离子乙烯基共聚物

阴离子乙烯基共聚物可选自非丙烯酸或甲基丙烯酸的不饱和羧酸，如以聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯或乙酸乙烯酯和巴豆酸(优选以9:1的比率)的共聚物为例。

阳离子聚合物–防潮保护

所述方法尤其可用于提供具有改进的防潮性质，例如具有在储存过程中降低的吸湿性的聚合物包衣硬壳胶囊和基于这些类型的胶囊的药物或保健品剂型。为此目的建议用阳离子聚合物，优选用阳离子(甲基) 丙烯酸酯共聚物包衣。

包衣层中所含的合适的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可由包含丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和在烷基中具有叔或季铵基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯的单体聚合而得。

阳离子水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物可以部分或完全由在烷基中具有叔氨基的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯聚合而得。包含这些种类的聚合物的包衣可具有为硬壳胶囊提供防潮保护的优点。防潮保护应被理解为是在已填充和最终锁定的胶囊的储存过程中降低的吸湿或吸水。

合适的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可由30至80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和70至20重量％的在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体聚合而得。

优选的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯聚合而得(

E型聚合物)。

特别合适的具有叔氨基的商业(甲基)丙烯酸酯共聚物由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、25重量％的甲基丙烯酸丁酯和50重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯聚合而得(

E100或

EPO(粉末形式))。

E 100和

E PO在大约 pH 5.0以下是水溶性的，因此也是胃液可溶的。

合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物可由85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和15至2重量％的在烷基中具有季氨基的(甲基)丙烯酸酯单体组成。

优选的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。

进一步合适的阳离子(甲基)丙烯酸酯聚合物可含有甲基丙烯酸-2-三甲基铵-乙酯氯化物或甲基丙烯酸三甲基铵丙酯氯化物的聚合单体单元。

适当的共聚物可由50 70重量％的甲基丙烯酸甲酯、20 40重量％的丙烯酸乙酯和7 2重量％的丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物聚合而得。

特别合适的共聚物由65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物聚合而得 (

RS)。

进一步合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物可由85至小于93重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和多于7至15重量％的在烷基中具有季氨基的(甲基)丙烯酸酯单体聚合而得。这样的(甲基)丙烯酸酯单体可购得并早已用于缓释包衣。

特别合适的共聚物由60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物聚合而得 (

RL)。

中性聚合物

中性聚合物被定义为由中性单体和少于5，优选少于2重量％或最优选完全没有的具有离子基团的单体聚合而得的聚合物。

用于硬壳胶囊包衣的合适的中性聚合物是甲基丙烯酸酯共聚物，优选丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，如

NE或

NM，中性纤维素，如纤维素的甲基-、乙基-或丙基醚，例如羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇。

中性甲基丙烯酸酯共聚物经常可与阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物混合使用。

中性甲基丙烯酸酯共聚物至少在大于95重量％的程度上，特别在至少98重量％的程度上，优选在至少99重量％的程度上，特别在至少 99重量％的程度上，更优选在100重量％的程度上由具有中性基团，尤其是C1-至C4-烷基的(甲基)丙烯酸酯单体聚合而得。

合适的具有中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体是例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。优选的是甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。

具有阴离子基团的甲基丙烯酸酯单体，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸可以少于5重量％，优选最多2重量％，更优选最多1或0.05至1重量％的少量存在。

合适实例是由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至小于5重量％，优选0至2或0.05至1重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸聚合而得的中性或几乎中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物。

合适实例是由20至40重量％的甲基丙烯酸甲酯、60至80重量％的丙烯酸乙酯和0至小于5重量％，优选0至2或0.05至1重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸聚合而得的中性或几乎中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物 (

NE或

NM类型)。

NE和

NM是包含28至32重量％的甲基丙烯酸甲酯和68至72重量％的丙烯酸乙酯的自由基聚合的单元的共聚物。

优选的是中性或基本中性的丙烯酸甲酯共聚物，其根据WO 01/68767使用1-10重量％的具有15.2至17.3的HLB值的非离子乳化剂以分散体形式制备。非离子乳化剂提供的优点是在通过乳化剂形成晶体结构的同时没有相分离(

NM类型)。

但是，根据EP 1 571 164A2，也可通过在例如0.001至1重量％的较少量阴离子乳化剂存在下的乳液聚合制备具有0.05至1重量％的小比例单烯属不饱和C3-C8-羧酸的相应的几乎中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物。

天然聚合物

尤其对于保健品剂型，许多消费者偏爱所谓的“天然聚合物”包衣。天然聚合物基于来自自然界、植物、微生物或动物的来源，但有时进一步化学加工。用于包衣的天然聚合物可选自例如如下的聚合物：淀粉、藻酸酯或藻酸盐，优选藻酸钠、果胶、虫胶、玉米醇溶蛋白、羧甲基- 玉米醇溶蛋白、改性淀粉，例如

Natural、海绵胶原、壳聚糖、结冷胶。合适的聚合物混合物可包含：乙基纤维素和果胶、改性淀粉(

Natural)和藻酸盐和/或果胶、虫胶和藻酸盐和/或果胶、虫胶和菊粉、乳清蛋白和树胶(如瓜尔胶或黄蓍胶)、玉米醇溶蛋白和聚乙二醇、藻酸钠和壳聚糖。

包衣层

用包含如公开的聚合物或聚合物混合物和任选的赋形剂，优选药物或保健品可接受的赋形剂的包衣层涂布硬壳胶囊。

包衣层可包含按重量计10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100重量％的如本文中公开的聚合物或聚合物混合物。包衣层可包含10–100、10-90、12–80、15–70、18–60或20–50重量％的如本文中公开的聚合物。

包衣层可任选包含最多10、最多20、最多30、最多40、最多50、最多60、最多70、最多80、最多90重量％的赋形剂，优选药物和/或保健品赋形剂(药物或保健品可接受的赋形剂)。包衣层可包含0–100、 10-90、20-88、30–85、40-82或50–80重量％的赋形剂，优选药物和/或保健品赋形剂。聚合物或聚合物混合物和任选包含的药物和/或保健品赋形剂可合计为100％。

包衣层的量和厚度

施加的包衣层的量(＝包衣层的总增重)应该足以允许填满被帽盖覆盖的主体的外侧套接区域之间的毛细管。如果施加的包衣层的量太低，这可能导致没有桥接或桥接太低。当在最终锁定阶段中闭合胶囊时在主体和帽盖之间可能没有足量的包衣层，这可能导致胶囊的密封性不足并且泄漏。

对于硬壳胶囊，包衣层的量不应该太高。如果施加的包衣层的量太高，这可能导致随后在胶囊填充机中加工聚合物包衣的预锁定硬壳胶囊方面的困难。如果包衣层的量小于8mg/cm²，例如1至8mg/cm²或1 至5mg/cm²或1至4mg/cm²，用无修改的标准胶囊填充机通常没有出现问题。在4直至大约8mg/cm²的范围内，仍可使用胶囊填充机，但应该将主体和帽盖的形式调节到略宽。机械工程师可容易作出这样的调节。因此在大约1至大约8mg/cm²的包衣层的量的范围内可有利地使用胶囊填充机。

对于#0号硬壳胶囊，包衣层的量不应该太高。如果施加的包衣层的量太高，这可能导致随后在胶囊填充机中加工聚合物包衣的预锁定硬壳胶囊方面的困难。如果包衣层的量小于5mg/cm²，例如1至4mg/cm²，用无修改的标准胶囊填充机通常没有出现问题。在4直至大约8mg/cm²的范围内，仍可使用胶囊填充机，但应该将主体和帽盖的形式调节到略宽。机械工程师可容易作出这样的调节。因此在大约1至大约8mg/cm²的包衣层的量的范围内可有利地使用胶囊填充机。

对于#1号硬壳胶囊，包衣层的量不应该太高。如果施加的包衣层的量太高，这可能导致随后在胶囊填充机中加工聚合物包衣的预锁定硬壳胶囊方面的困难。如果包衣层的量小于4mg/cm²，例如1至3.5mg/cm²，则用无修改的标准胶囊填充机通常没有出现问题。在3.5直至大约8 mg/cm²的范围内，仍可使用胶囊填充机，但应该将主体和帽盖的形式调节到略宽。机械工程师可容易作出这样的调节。因此在大约1至大约 8mg/cm²的包衣层的量的范围内可有利地使用胶囊填充机。

对于#3号硬壳胶囊，包衣层的量不应该太高。如果施加的包衣层的量太高，这可能导致随后在胶囊填充机中加工聚合物包衣的预锁定硬壳胶囊方面的困难。如果包衣层的量小于3mg/cm²，例如1至2.5mg/cm²，则用无修改的标准胶囊填充机通常没有出现问题。在2.5直至大约6 mg/cm²的范围内，仍可使用胶囊填充机，但应该将主体和帽盖的形式调节到略宽。机械工程师可容易作出这样的调节。因此在大约1至大约 6mg/cm²的包衣层的量的范围内可有利地使用胶囊填充机。

在8mg/cm²以上并且直至大约20mg/cm²，仍有可能小心地手动打开聚合物包衣硬壳胶囊、填充并闭合到预锁定状态而不对聚合物包衣造成损坏。如果包衣层比未包衣主体与帽盖之间的间隙厚，则无法在不损坏施加的包衣的情况下闭合包衣的预锁定胶囊，因为帽盖几乎无法在主体上方再滑动到最终锁定状态。在不造成损坏的情况下将包衣的预锁定硬壳胶囊手动闭合到最终锁定状态的上限可为最多大约20mg/cm²的包衣层的量。在20mg/cm²以上，甚至非常精确和小心地手动闭合胶囊也不再可能在不造成损坏的情况下实现。

如果施加的包衣层的量太高，也将在主体和帽盖之间的间隙处于预锁定阶段时在帽盖的凸缘处累积太多的包衣层。这可能在干燥后在手动或在机器中打开包衣的预锁定硬壳胶囊时导致包衣层的裂缝。裂缝可能导致胶囊稍后泄漏。最后，太厚的包衣可能导致难以或不可能将打开的包衣硬壳胶囊闭合到最终锁定阶段，因为包衣层比主体和帽盖之间的套接区域中的间隙厚。

大致而言，硬壳胶囊上的包衣层可以0.7至20、1.0–18、2至10、 4至8、1.0至8、1.5至5.5、1.5至4mg/cm²的量(＝总增重)施加。

大致而言，硬壳胶囊上的包衣层可具有大约5至100、10至50、15 至75μm的平均厚度。

大致而言，硬壳胶囊上的包衣层可以相对于预锁定胶囊的重量计的 5至50，优选8–40％干重的量施加。

本领域技术人员在这一指导下将能够在太低和太高之间的范围内调节包衣层的量。

优选实施方案

第一优选实施方案公开了一种制备适合作为药物或保健品生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖，其中在闭合阶段中帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并用包含聚合物或聚合物混合物的包衣溶液或分散体喷涂以产生覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面的包衣层，

其中所述包衣层包含

60至90，优选70至85重量％的聚合物混合物和10至40，优选 15至30重量％的药物或保健品可接受的赋形剂，其包含至少增塑剂和乳化剂，优选单硬脂酸甘油酯(GMS)、柠檬酸三乙酯(TEC)和聚氧乙烯 (20)-山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨酯80)，

其中聚合物混合物和药物或保健品可接受的赋形剂合计为100％，其中所述聚合物混合物包含60至90，优选70至85重量％的由10至 30重量％甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％丙烯酸甲酯和5至15重量％甲基丙烯酸聚合而得的(甲基)丙烯酸酯共聚物(

FS类型) 和10至40，优选15至30重量％的由40至60重量％甲基丙烯酸和60 至40重量％丙烯酸乙酯聚合而得的(甲基)丙烯酸酯共聚物 (

L 10055类型)，

其中包衣层的量(总增重)为1至8，优选1至4mg/cm²。

第一实施方案的聚合物包衣硬壳胶囊可有利地与药物活性成分美沙拉嗪或咖啡因的填充物组合。

第二优选实施方案公开了一种制备适合作为药物或保健品生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖，其中在闭合阶段中帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并用包含聚合物或聚合物混合物的包衣溶液或分散体喷涂以产生覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面的包衣层，

其中所述包衣层包含

60至85，优选70至80重量％的聚合物和

15至40，优选20至30重量％的药物或保健品可接受的赋形剂，其包含至少增塑剂和乳化剂，优选甘油单硬脂酸酯、柠檬酸三乙酯和聚山梨酯80，

其中聚合物和药物或保健品可接受的赋形剂合计为100％，其中所述聚合物是由40至60重量％甲基丙烯酸和60至40重量％丙烯酸乙酯聚合而得的(甲基)丙烯酸酯共聚物(

L 100 55类型)且

其中包衣层的量(总增重)为1至8，优选1至4mg/cm²。

第二实施方案的聚合物包衣硬壳胶囊可有利地与药物活性成分美托洛尔或奥美拉唑的填充物组合。

第三优选实施方案公开了一种制备适合作为药物或保健品生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖，其中在闭合阶段中帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并用包含聚合物或聚合物混合物的包衣溶液或分散体喷涂以产生覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面的包衣层，

其中所述包衣层包含

60至85，优选70至80重量％的聚合物和

其中聚合物和药物或保健品可接受的赋形剂合计为100％，其中所述聚合物是由10至30重量％甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％丙烯酸甲酯和5至15重量％甲基丙烯酸聚合而得的(甲基)丙烯酸酯共聚物 (

FS类型)且

其中包衣层的量为1至8，优选1至4mg/cm²。

第三实施方案的聚合物包衣硬壳胶囊可有利地与药物活性成分美沙拉嗪或美托洛尔的填充物组合。

生物活性成分

生物活性成分优选是药物活性成分和/或保健品活性成分。

药物或保健品活性成分

本发明优选可用于具有药物或保健品活性成分的填充物的即释、肠溶释放或缓释配制的药物或保健品剂型。

其成员可用作所述聚合物包衣硬壳胶囊的填充物的药物活性成分的合适的治疗和化学类别是例如：镇痛药、抗生素或抗感染药、抗体、抗癫痫药、来自植物的抗原、抗风湿药、苯并咪唑衍生物、β阻滞剂、心血管药、化疗药物、CNS药物、毛地黄糖苷、胃肠药，例如质子泵抑制剂、酶、激素、液体或固体天然提取物、寡核苷酸、肽激素蛋白、治疗细菌、肽、蛋白质(金属)盐，即天冬氨酸盐、氯化物、乳清酸盐 (orthates)、泌尿科药物、疫苗。

可用作所述聚合物包衣硬壳胶囊的填充物的药物的进一步实例是例如阿坎酸(acamprosat)、七叶皂苷、淀粉酶、乙酰水杨酸、肾上腺素、5-氨基水杨酸、金霉素、杆菌肽、巴沙拉嗪、β胡萝卜素、比卡鲁胺、比沙可啶、菠萝蛋白酶、菠萝蛋白酶、布地奈德、降钙素、卡马西平(carbamacipine)、卡铂、头孢菌素、西曲瑞克、克拉霉素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯氮卓、cromalyn、1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素、德伦环烷、地肽瑞里、右兰索拉唑、双氯芬酸、去羟肌苷、洋地黄毒苷和其它毛地黄糖苷、双氢链霉素、聚二甲基硅氧烷、双丙戊酸、屈螺酮、度洛西汀、酶、红霉素、埃索美拉唑、雌激素、依托泊苷、法莫替丁、氟化物、大蒜油、胰高血糖素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、肝素、氢化可的松、人生长激素(hGH)、布洛芬、艾普拉唑、胰岛素、干扰素、白介素、内含子A、酪洛芬、兰索拉唑、醋酸亮丙利德脂肪酶、硫辛酸、锂、激肽、美金刚胺、美沙拉嗪、乌洛托品、米拉美林、矿物质、米诺拉唑、萘普生、纳他霉素、呋喃妥因、新生霉素、奥沙拉嗪、奥美拉唑、乳清酸盐(orothate)、胰酶、泮托拉唑、甲状旁腺素、帕罗西汀、青霉素、吡帕拉唑、吲哚洛尔、多粘菌素、钾、普伐他汀、强的松、丙谷美辛(preglumetacin)普罗加比、促生长素抑制素原、蛋白酶、喹那普利、雷贝拉唑、雷尼替丁、雷诺嗪、瑞波西汀、芦丁、生长抑素链霉素、枯草菌素、柳氮磺吡啶、磺胺、坦索罗辛、泰妥拉唑、胰蛋白酶、丙戊酸、加压素、维生素、锌，包括它们的盐、衍生物、多晶型物、同晶体或它们的任何种类的混合物或组合。

本领域技术人员显而易见，在术语“药物或保健品活性成分、赋形剂和组合物”或者“药物或保健品剂型”之间存在广泛重叠。许多被列为保健品的物质也可用作药物活性成分。根据具体应用和地方当局立法和分类，同一物质可能被列为药物或保健品活性成分，或者药物或保健品组合物，或甚至两者。

保健品是本领域技术人员公知的。保健品经常被定义为据称对人类健康具有医疗效果的食物提取物。因此，保健品活性成分也可能表现出药物活性：保健品活性成分的实例可以是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇、可溶性膳食纤维产品，如用于减轻高胆固醇血症的车前籽壳、作为防癌药的花椰菜(硫烷(sulphane))和用于改善动脉健康的大豆或苜蓿(异黄酮类)。因此清楚的是，许多被列为保健品的物质也可用作药物活性成分。

可用作所述聚合物包衣硬壳胶囊的填充物的典型保健品或保健品活性成分也可包括益生菌和益生元。益生菌是相信在摄入时支持人类或动物健康的活的微生物。益生元是诱发或促进有益微生物在人类或动物肠道中的生长或活性的保健品或保健品活性成分。

保健品的实例是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇、Ω-3-脂肪酸或来自蓝莓的原花青素，可溶性膳食纤维产品，如用于减轻高胆固醇血症的车前籽壳、作为防癌药的花椰菜(硫烷)和用于改善动脉健康的大豆或苜蓿(异黄酮类)。其它保健品实例是类黄酮、抗氧化剂、来自亚麻籽的α-亚油酸、来自万寿菊花瓣的β胡萝卜素或来自浆果类的花青素。表述“营养药物”(neutraceuticals)或“营养品”(nutriceuticals) 有时用作保健品的同义词。

优选的生物活性成分是美托洛尔、美沙拉嗪和奥美拉唑。

赋形剂

赋形剂是本领域技术人员公知的并经常与包衣硬壳胶囊中所含的生物活性成分和/或与如本文中公开和要求保护的硬壳胶囊的聚合物包衣一起配制。使用的所有赋形剂必须是毒理学上安全的并用于药物或保健品而对患者或消费者没有风险。

该剂型可包含赋形剂，优选药物或保健品可接受的赋形剂，其选自抗氧化剂、增白剂、粘结剂、调味剂、流动助剂、香料、助流剂、渗透促进剂、颜料、增塑剂、乳化剂、成孔剂或稳定剂或其组合。药物或保健品可接受的赋形剂可包含在芯和/或含有如公开的聚合物的包衣层中。药物或保健品可接受的赋形剂是允许用于药物或保健品领域的赋形剂。

包衣层可包含最多90、最多80、最多70、最多50、最多60、最多 50、最多40、最多30、最多20、最多10重量％或完全不含(0％)赋形剂，或药物或保健品可接受的赋形剂。优选地，除包衣层的聚合物或聚合物混合物外，在包衣层中不存在其它(赋形剂)聚合物。

增塑剂

硬壳胶囊的聚合物包衣可包含一种或多种增塑剂。增塑剂根据添加量通过与聚合物的物理相互作用实现玻璃化转变温度的降低和促进成膜。合适的物质通常具有100至20,000的分子量并在分子中包含一个或多个亲水基团，例如羟基、酯或氨基。

合适的增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、山梨糖醇酐酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、丙二醇和聚乙二醇200至12,000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯(DBS)。应该另外提到通常在室温下为液体的酯，如柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选使用柠檬酸和癸二酸的酯。甘油单硬脂酸酯 (GMS)具有增塑性质。在本公开的意义上，甘油单硬脂酸酯(GMS) 尽管也具有一些助流剂性质并有时被指定为助流剂，但在本文中被视为增塑剂。

可以已知方式、直接在水溶液中或在该混合物的热预处理后将增塑剂添加到制剂中。也有可能使用增塑剂的混合物。但是，由于如本文中公开的聚合物表现出35℃或更低的最低成膜温度(MFFT)，有可能例如由不添加增塑剂的水性聚合物分散体施加聚合物包衣。硬壳胶囊的聚合物包衣可包含一种或多种增塑剂，优选基于聚合物或聚合物混合物计算的最多60、最多30、最多25、最多20、最多15、最多10、最多5，小于5重量％的增塑剂或完全不含(0％)增塑剂。最优选在包衣层中可包含基于聚合物或聚合物混合物计算的20至30重量％的甘油单硬脂酸酯 (GMS)和柠檬酸三乙酯(triethlycitate)的混合物。

填料

通常在加工成包衣和粘结剂的过程中将标准填料添加到本发明的制剂中。在药物包衣或覆盖层中的标准填料的引入量和使用是本领域技术人员熟悉的。标准填料的实例是脱模剂、颜料、稳定剂、抗氧化剂、成孔剂、渗透促进剂、增白剂、香料或调味剂。它们用作加工助剂并旨在确保可靠和可再现的制备过程以及良好的长期储存稳定性，或它们在药物剂型中实现另外的有利性质。它们在加工前添加到聚合物制剂中并可影响包衣的渗透性。如果必要，这一性质可用作另外的控制参数。

助流剂(脱模剂):

助流剂或脱模剂通常具有亲脂性质并通常添加到喷雾悬浮液中。它们防止在成膜过程中的芯附聚。合适的助流剂是滑石、硬脂酸镁或硬脂酸钙、研磨二氧化硅、高岭土或HLB值在2至8之间的非离子乳化剂。脱模剂在本发明的包衣和粘结剂中的标准使用比例为相对于聚合物计的0.5至100重量％。

在一个特别有利的实施方案中，助流剂或脱模剂以浓缩形式作为外层添加。以粉末形式或通过由具有5至30％(重量/重量(w/w))固含量的水性悬浮液喷涂进行施加。必要浓度低于引入聚合物层中的浓度并相当于相对于药物剂型的重量计的0.1至2重量％。

该剂型的包衣层可例如包含20-80，优选30-70重量％的如公开的本发明的聚合物和20-80、30-70重量％的滑石。本发明的聚合物和滑石可合计为100重量％。

颜料

颜料很少以可溶形式添加。通常，颜料，如氧化铝或氧化铁颜料以分散形式使用。二氧化钛用作增白颜料。颜料的标准使用比例为相对于包衣层中的聚合物或聚合物混合物计的10-200、20-200重量％。可容易地加工基于聚合物或聚合物混合物计算的最多200重量％的比例。

在一个特别有利的实施方案中，颜料直接以浓缩形式用作附加外层，所谓的顶涂层。以粉末形式或通过由具有5至35％(w/w)固含量的水性悬浮液喷涂进行施加。必要浓度低于引入聚合物层中的浓度并相当于相对于药物剂型的重量计的0.1至2重量％。

任选的顶涂层和底涂层

硬壳胶囊任选可另外用底涂层或顶涂层或两者涂布。

底涂层可位于胶囊和包含如公开的聚合物或聚合物混合物的包衣层之间。底涂层基本不影响活性成分释放特性，但可例如改进聚合物包衣层的粘合性。底涂层优选是基本水溶性的，例如其可由如HPMC之类的物质作为成膜剂组成。底涂层的平均厚度通常非常薄，例如最多15 μm，优选最多10μm(0.1–0.6mg/cm²)。底涂层或顶涂层不是必须施加在预锁定状态的硬壳胶囊上。

底涂层可位于包含如公开的聚合物或聚合物混合物的包衣层上。顶涂层也优选是水溶性或基本水溶性的。顶涂层可具有将药物或保健品形式着色或防止受到环境影响，例如在储存过程中防潮的功能。顶涂层可由粘结剂，例如水溶性聚合物，如多糖或HPMC，或糖化合物，如蔗糖构成。顶涂层可进一步含有高数量的药物或保健品可接受的赋形剂，如颜料或助流剂。顶涂层基本不影响释放特性。顶涂层可在如本文所述的最终锁定阶段中施加在包含聚合物包衣硬壳胶囊的药物或保健品剂型上方。顶涂层的平均厚度通常非常薄，例如最多15μm，优选最多10μm (0.1–0.6mg/cm²)。

制备包衣硬壳胶囊的方法

本文描述了一种制备适合作为药物或保健品生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖，其中在闭合状态下帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并用包含聚合物或聚合物混合物的包衣溶液、悬浮液或分散体喷涂以产生覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面的包衣层。

在进一步工艺步骤中，可为预锁定的硬壳胶囊提供包含药物或保健品生物活性成分的填充物并闭合到最终锁定状态。

在这样的进一步工艺步骤中，可将在预锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊打开，填充包含药物或保健品生物活性成分的填充物，并闭合为最终锁定状态。这种进一步工艺步骤优选如下进行：将预锁定状态的包衣硬壳胶囊供应到胶囊填充机，其实施打开、填充包含药物或保健品生物活性成分的填充物和将聚合物包衣硬壳胶囊闭合到最终锁定状态。

这种进一步工艺步骤产生最终锁定的聚合物包衣硬壳胶囊，其是药物或保健品生物活性成分的容器。最终锁定的聚合物包衣硬壳胶囊，其作为药物或保健品生物活性成分的容器，是药物或保健品剂型。

药物或保健品剂型包含装有包含药物或保健品生物活性成分的填充物的、在最终锁定阶段的聚合物包衣硬壳胶囊，其中所述聚合物包衣硬壳胶囊包含含有聚合物或聚合物混合物的包衣层，其中所述包衣层覆盖在预锁定阶段的胶囊的外表面积但没有覆盖在预锁定阶段中帽盖覆盖主体的套接区域。

包含聚合物或聚合物混合物和任选的赋形剂的包衣溶液可以是该聚合物在有机溶剂，例如丙酮、异丙醇或乙醇中的溶液。在有机溶剂中的干重量材料浓度可为大约5至50重量％的聚合物。合适的喷涂浓度可为按干重量计大约5至25％。

包衣分散体可以是聚合物或聚合物混合物和任选的赋形剂在水性介质中的分散体，所述水性介质例如水或80重量％或更多的水和20重量％或更少的水溶性溶剂(如丙酮或异丙醇)的混合物。水性介质中的合适的干重量材料浓度可为大约5至50重量％。合适的喷涂浓度可为按干重量计大约5至25％。

优选，通过在鼓式包衣机或流化床包衣设备中将包衣溶液或分散体喷涂到预锁定胶囊上进行喷涂。

制备用于剂型的填充物的方法

制备用于药物或保健品剂型的填充物的合适方法是本领域技术人员公知的。制备用于如本文中公开的药物或保健品剂型的填充物的合适方法可以是通过直接压缩、干、湿或烧结颗粒剂的压缩、通过挤出和随后圆化、通过湿法或干法造粒、通过直接制丸或通过将粉末粘结到无活性成分的珠粒或中性芯或含活性成分的粒子或丸粒上，来形成以丸粒形式的包含生物活性成分的芯，和任选地在喷涂法中或通过流化床喷雾造粒以水性分散体或有机溶液的形式施加包衣层。

用途/使用方法/方法步骤

如本文所述合适的制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法可被理解为是使用包含主体和帽盖的硬壳胶囊制备适合作为药物或保健品生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中在闭合阶段中帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其包括以下步骤：

a)以预锁定状态提供所述硬壳胶囊和

b)用包含聚合物或聚合物混合物的包衣溶液、悬浮液或分散体喷涂以产生覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面的包衣层。

可优选使用鼓式包衣机设备或流化床包衣设备施加喷涂包衣。在喷涂工艺过程中合适的产品温度可在大约15至40，优选大约20至35℃的范围内。合适的喷涂速率可在大约0.3至4.0，优选0.5至3.9[g/min/kg] 的范围内。在喷涂后，包括干燥步骤。

在预锁定状态的聚合物包衣硬壳胶囊可在步骤c)中打开、在步骤d) 中填充包含药物或保健品生物活性成分的填充物，然后在步骤e)中闭合到最终锁定状态。

步骤c)至e)可手动进行或优选借助合适的设备，例如胶囊填充机进行。优选地，将预锁定状态的包衣硬壳胶囊供应到胶囊填充机，其实施打开步骤c)、在步骤d)中填充包含药物或保健品生物活性成分的填充物和在步骤e)中将胶囊闭合到最终锁定状态。

在如本文中公开的所述方法在所有其一般性的或具体特征和实施方案方面的选择可以不受限制地与如本文中公开的材料或数值特征和实施方案(例如聚合物、胶囊材料、胶囊尺寸、包衣厚度、生物活性成分和如公开的任何其它实施方案)的任何其它一般性的或具体选择组合。

药物或保健品剂型

本文公开了一种药物或保健品剂型，其包含装有包含药物或保健品生物活性成分的填充物的在最终锁定阶段的聚合物包衣硬壳胶囊，其中所述聚合物包衣硬壳胶囊包含含有聚合物或聚合物混合物的包衣层，其中所述包衣层覆盖在预锁定阶段的胶囊的外表面积。由于在预锁定阶段的胶囊的外表面积大于在最终锁定阶段的胶囊的外表面积，因此一部分聚合物包衣层被隐藏或包封在硬壳胶囊的主体和帽盖之间，这提供了有效密封。

项目

本发明涉及下列项目。本公开应被本领域技术人员广义理解为非限制性地包括任何单一项目或与任何一个或多个其它项目的任何可能的组合。

项目1:制备适合作为药物或保健品生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖，其中在闭合状态下帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并用包含聚合物或聚合物混合物的包衣溶液、悬浮液或分散体喷涂以产生覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面的包衣层。

2.根据项目1的方法，其中将在预锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊打开，填充包含药物或保健品生物活性成分的填充物，并闭合为最终锁定状态。

3.根据项目1或2的一项或多项的方法，其中将预锁定状态的包衣硬壳胶囊供应到胶囊填充机，其实施打开、填充包含药物或保健品生物活性成分的填充物和将聚合物包衣硬壳胶囊闭合到最终锁定状态。

4.根据项目1至3的一项或多项的方法，其中主体和帽盖的材料选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、普鲁兰多糖，以及(甲基)丙烯酸的 C1-至C4-烷基酯和(甲基)丙烯酸的共聚物。

5.根据项目1至4的一项或多项的方法，其中包衣层中所含的聚合物或聚合物混合物选自阴离子聚合物、阳离子聚合物或中性聚合物。

6.根据项目1至5的一项或多项的方法，其中包衣层中所含的聚合物或聚合物混合物是选自(甲基)丙烯酸酯共聚物和纤维素的阴离子聚合物。

7.根据项目1至6的一项或多项的方法，其中包衣层中所含的阴离子聚合物是由25至95，优选40至95，特别是60至40重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C12-烷基酯，优选C1-至C4-烷基酯和75至5，优选60至5，特别是40至60重量％具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体聚合而得的共聚物。

8.根据项目1至7的一项或多项的方法，其中包衣层中所含的聚合物或聚合物混合物包含阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。

9.根据项目1至8的一项或多项的方法，其中所述阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物由包含丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和在烷基中具有叔或季铵基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯的单体聚合而得。

10.根据项目1至8的一项或多项的方法，其中包衣层中所含的聚合物或聚合物混合物选自淀粉、藻酸酯或藻酸盐、藻酸钠、果胶、虫胶、玉米醇溶蛋白、羧甲基-玉米醇溶蛋白、改性淀粉、海绵胶原、壳聚糖、结冷胶、乙基纤维素和果胶、改性淀粉和藻酸盐和/或果胶、虫胶和藻酸盐和/或果胶、虫胶和菊粉、乳清蛋白和树胶、玉米醇溶蛋白和聚乙二醇、藻酸钠和壳聚糖。

11.根据项目1至10的一项或多项的方法，其中主体和帽盖在帽盖套接主体的区域中包含环绕切口和/或凹窝，其允许胶囊通过卡入到位机构闭合在预锁定状态或最终锁定状态。

12.根据项目1至11的一项或多项的方法，其中所述主体包含锥形凸缘。

13.根据项目1至12的一项或多项的方法，其中所述包衣层以大约 0.7至20、1.0–18、2至10、4至8、1.0至8、1.5至5.5、1.5至4mg/cm²的量施加。

14.根据项目1至13的一项或多项的方法，其中包衣层中所含的聚合物是核-壳聚合物，其是来自两阶段乳液聚合法的共聚物，具有70至 80重量％的包含65至75重量％丙烯酸乙酯和25至35重量％甲基丙烯酸甲酯的聚合单元的核，和20至30重量％的包含45至55重量％丙烯酸乙酯和45至55重量％甲基丙烯酸的聚合单元的壳。

15.由根据项目1至14的一项或多项的方法获得的聚合物包衣硬壳胶囊。

16.根据项目16的药物或保健品剂型，其包含容纳有包含药物或保健品生物活性成分的填充物的在最终锁定阶段的聚合物包衣硬壳胶囊，其中所述聚合物包衣硬壳胶囊包含含有聚合物或聚合物混合物的包衣层，其中所述包衣层覆盖在预锁定阶段的胶囊的外表面积。

17.根据项目16的药物或保健品剂型，其中在0.1HCl pH 1.2中 120min和随后换成pH 6.8或pH 7.4的缓冲介质(根据USP，例如USP 40)后，在165min(120+45min)的总时间后释放所含药物或保健品生物活性成分的大约80％或更多。根据美国药典(USP 40)章节<711> 采用USP Apparatus II在75rpm的桨速度下进行溶出试验。将试验介质温度调节到37+/-0.5℃。在适当时间点取样。

18.根据项目16或17的药物或保健品剂型，其中在0.1HCl pH 1.2 中120min和随后中间换成pH 6.5或6.8的缓冲介质60min和随后最终换成pH 7.2或pH 7.4的缓冲介质后，在225min或240min的总时间后释放所含生物活性成分的大约80％或更多。根据美国药典(USP 40) 章节<711>采用USP Apparatus II在75rpm的桨速度下进行溶出试验。将试验介质温度调节到37+/-0.5℃。在适当时间点取样。

具体实施方式

实施例

实施例中所用的聚合物:

FS 30 D 是包含30重量％

FS的水性分散体。

L 30 D-55是包含30重量％

L 100-55的水性分散体。

NE是包含30重量％的甲基丙烯酸甲酯和70重量％的丙烯酸乙酯的自由基聚合的单元的共聚物。

NE 30 D是包含30重量％

NE的水性分散体。

E PO是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、25重量％的甲基丙烯酸丁酯和50重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯聚合而得的粉末形式的共聚物。

实施例1

关于预锁定和锁定长度之间的平均差的不同市售胶囊的尺寸和公差。

表1:硬壳胶囊尺寸(1/2)

表2:硬壳胶囊尺寸(2/2)

实施例2–表面积计算和预锁定胶囊在鼓式包衣机中的结肠靶向包衣

由于需要一定的包衣层厚度实现所需膜功能性，包衣材料的所需量取决于基底的表面积。因此，包衣量表示为mg总干物质/cm²基底表面积。下面描述预锁定胶囊表面积的方程，其中考虑了预锁定状态与单独胶囊半壳、主体和帽盖的累加长度之间的平均差。

A_{预锁定胶囊}＝A_主体+A_圆柱体

用于预锁定胶囊的功能肠溶包衣的包衣制剂的计算。

此外，包衣制剂除聚合物外还可包括其它合适赋形剂，如增塑剂、防粘着剂等。为了计算合适的赋形剂量[E_i]，需要计算以％为单位的基于干聚合物物质计的各自赋形剂的量。为了计算总增重，必须将聚合物增重乘以系数[E]。

用于计算在预锁定状态下的胶囊外表面的计算实施例2

表3:

Plus胶囊规格:

图2/4显示以mm计的相关尺寸的

Plus 1号(size 1)硬壳胶囊的主体(左)和帽盖(右)的示意图。这些尺寸在计算实施例2中用于计算在预锁定状态下的胶囊外表面。尺寸为：

帽盖：长度＝9.78mm，圆柱体(圆柱部分的长度)＝6.32mm，外直径＝6.91mm

A_{胶囊-主体}＝69.05+168，50＝237.55[mm²]

A_{胶囊-帽盖}＝75.00+137.20＝212.20[mm²]

A_{预锁定胶囊}＝237.55+212.20＝449.75[mm²]

表4：胶囊表面积

干聚合物物质的量:

总干物质的量:

使用

plus 1号的用于结肠靶向的配制实施例2

FS 30 D和

L 30 D-55是各有30重量％聚合物含量的水性聚合物分散体。在容器中混合聚合物分散体

FS 30 D和

L 30 D-55。在温和搅拌的同时将赋形剂添加到水中。将赋形剂悬浮液添加到聚合物分散体混合物中。在包衣工艺过程中温和搅拌该喷涂悬浮液。

plus 1号胶囊在预锁定状态下用鼓式包衣机包衣。此后，将胶囊手动填充200mg咖啡因并闭合到最终锁定状态。

表5:配制实施例2-

Plus 1号(批量300g)

＊基于干聚合物物质计的量[％]

表6:工艺参数实施例2

LOD

胶囊包衣前 4.1％

胶囊中间样品2.5mg/cm² 4.7％

胶囊最终样品5mg/cm² 4.6％

溶出试验方法:

装置:ERWEKA DT 700Paddle Apparatus(USP II)

检测方法:Online UV

温度:37.5℃

介质I:700ml 0.1N HCL，调节到pH 1.20(通过使用2N NaOH 和2N HCl)

介质II:在介质I中2小时后，加入194ml 0.2N Na₃PO₄溶液以提高pH到6.5(使用2NNaOH和2N HCl精调pH)

介质III:在介质II中另外1小时后，加入67ml 0.2N Na₃PO₄溶液以提高pH到7.2(再次使用2N NaOH和2N HCl精调pH)

桨速度:75rpm

表7:溶出结果实施例2

另一实施例利用聚合物共混物实现结肠靶向。结果令人满意地显示成功的体外评估：在胃(pH 1.2)和小肠上段(pH 6.5)耐受并在回盲瓣/结肠pH 7.4处释放。很好地建立了包衣工艺，避免了胶囊壳的显著吸水。

实施例3–预锁定胶囊在鼓式包衣机中肠溶包衣

L 30 D-55作为30重量％水性聚合物分散体提供。在温和搅拌的同时将附加赋形剂添加到水中。将赋形剂悬浮液添加到聚合物分散体中。在包衣工艺过程中温和搅拌该喷涂悬浮液。胶囊在预锁定状态下用鼓式包衣机包衣。此后，将胶囊手动填充200mg咖啡因并闭合到最终锁定状态。

表8:配制实施例3-

Plus 1号(批量:300g)

＊基于干聚合物物质计的量[％]

表9:工艺参数实施例3

溶出试验

将聚合物包衣的预锁定胶囊手动填充200mg咖啡因，闭合到最终锁定状态并在溶出试验中测试。

方法:

装置:ERWEKA DT 700Paddle Apparatus(USP II)

检测方法:Online UV

温度:37.5℃

介质I:700ml 0.1N HCL，调节到pH 1.2(通过使用2N NaOH和 2N HCl)

介质II:在介质I中2小时后，加入214ml 0.2N Na₃PO₄溶液以提高pH到6.8(使用2NNaOH和2N HCl精调pH)

桨速度:75rpm

表10:溶出结果-实施例3

实施例C4(对比例)-分开的胶囊半壳(主体和帽盖)的流化床包衣

FS 30 D作为30重量％水性聚合物分散体提供。在温和搅拌的同时将赋形剂添加到水中。将赋形剂悬浮液添加到聚合物分散体中。在包衣工艺过程中温和搅拌该喷涂悬浮液。

胶囊在预锁定状态下用流化床包衣机包衣。此后，将胶囊手动填充 200mg咖啡因。

表11:配制实施例C4-

Plus 0号

＊基于干聚合物物质计的量[％]

表12:工艺参数实施例C4

主体和帽盖的胶囊圆度的研究

设备:

光学显微镜ZEISS AXIO Zoom.V16

物镜ZEISS PlanNeoFluar Z 1x/0.25 FWD 56mm

光源SCHOTT MC 1500

入射光-环形光SCHOTT S80-55

照相机ZEISS Axiocam 503 color

软件AxioVision SE64

用于图像分析的软件Oympus Soft Imaging Solutions GmbH

样品制备:

分开分析胶囊半壳，帽盖和主体。对于各研究，对每种半壳研究n＝ 10个样品。因此，将胶囊半壳置于样品支架中，其中开口端垂直向上。此后，用上面列出的设备分析样品。

样品研究:

将显微镜设置为10倍放大率，焦点区对准(wans)垂直向下观察的胶囊壳。调节胶囊位置以避免与非垂直位置有关的阴影。作为相关焦点区，需要适当调节光强度和对比度。

成像和结果表:

作为黑白图像记录图像(胶囊主体图3/4和帽盖图4/4)并转移到钪数据库中。利用软件工具箱选择从垂直向下位置研究的胶囊壳圆周。对于该圆周，检测和计算面积[mm²]、费雷特直径和周长。费雷特直径是沿指定方向的物体尺寸的量度。其一般可被定义为垂直于该方向限制该物体的两个平行平面之间的距离。其因此也被称为卡尺直径，是指用卡尺测量物体尺寸。结果报道在下表中，其中概述圆周面积[mm²]、费雷特直径和长度的最小值、最大值、平均值和标准偏差。对各胶囊帽盖和主体样品重复测量总共20次。所用形状因子是纵横比，最大直径和垂直于其的最小直径的函数：

归一化的纵横比从大约1(无变形的未包衣胶囊)变化，并且数值根据变形度而增加。

表13:胶囊圆度结果

SEM分析

分开包衣的胶囊半壳，主体和帽盖的SEM研究已经表明，在锥形凸缘周围形成裂缝。还在宏观和扫描显微镜图像上观察到分开包衣的帽盖和主体在包衣工艺过程中表现出显著变形倾向，这看起来不可逆。这样的变形造成在手动封装工艺过程中的困难，这使得推测自动化封装工艺不可行，因为只有选择的帽盖和主体互相匹配才行。因此，分体胶囊的流化床包衣不是生产允许自动化胶囊填充的胶囊的合适工艺。

考虑到85％的封装一次成功率，所述制剂的手动封装和方法导致一定的废品率。用一次成功填充的胶囊进行下列溶出试验。一次成功是指在第一次迭代中填充胶囊和随后闭合。

溶出试验

将胶囊手动填充200mg咖啡因

方法:

装置:ERWEKA DT 700 Paddle Apparatus(USP II)

检测方法:Online UV

温度:37.5℃

介质I:700ml 0.1N HCL，调节到pH 1.20(通过使用2N NaOH 和2N HCl)

介质III:在介质II中另外1小时后，加入46ml 0.2N Na₃PO₄溶液以提高pH到7.4(再次使用2N NaOH和2N HCl精调pH).

桨速度:75rpm

表14:溶出结果实施例C4

实施例5-预锁定胶囊在鼓式包衣机中肠溶包衣和自动化胶囊填充

为了计算适用于封装法的最大增重，预测最大层厚度等于预锁定或最终锁定胶囊的胶囊帽盖和主体之间的间隙宽度。在实施例11中，用 50μm计算

Plus胶囊的平均间隙宽度。此外，预测包衣的绝对密度为大约1mg/cm³，通过样品的扫描电子显微镜研究验证该值。

表15:预测层厚度

总增重	预测层厚度
		2.6mg/cm<sup>2</sup>	26μm
3.9mg/cm<sup>2</sup>	39μm
		5.1mg/cm<sup>2</sup>	51μm

在尺寸合适的容器中混合

聚合物。在温和搅拌的同时将附加赋形剂添加到水中。在合适的后搅拌时间后，将赋形剂悬浮液添加到聚合物分散体中。在包衣工艺过程中温和搅拌该喷涂悬浮液。胶囊在预锁定状态下用鼓式包衣机包衣。

表16:配制实施例5-

Plus 0号(批量300g)

＊基于干聚合物物质计的量[％]

表17:工艺参数实施例5

封装参数

使用具有粉末填充设置的自动MG2 Labby胶囊填充设备，将400 毫克由MCC和咖啡因形成的50:50共混物填充到聚合物包衣的预锁定胶囊中，其中使用标准格式0号工具用于实施胶囊打开、运送、填充和闭合。将机器输出设置为2000cps/小时。

在自动胶囊填充机中测试胶囊，2.6和3.9mg/cm²总固体增重对自动加工而言是可行的。在5.1mg/cm²总固体增重下，限制在于，由于提高的层厚度，标准工具无法用预锁定胶囊进行操作。为了研究，如果对于该特定制剂可观察到4mg/cm²以上的聚合物增重，则会考虑到提高的胶囊直径而需要修正的工具。

主体和帽盖的SEM分析的描述

与流化床包衣的分开的胶囊相比，预锁定胶囊的包衣允许更优异的胶囊填充。优点在于预锁定胶囊与分开的胶囊零件相比提供更大的机械稳定性。此外，包衣的预锁定胶囊确保在填充工艺过程中两个胶囊零件互相匹配。此外，锥形凸缘完好并支持帽盖在主体上滑动直至胶囊最终锁定。经证实当这两个零件轻微桥接时，预锁定的包衣片剂也可在胶囊填充机中分开。

溶出试验

方法:

装置:ERWEKA DT 700 Paddle Apparatus(USP II)

检测方法:Online UV

温度:37.5℃

介质I:700ml 0.1N HCL，调节到pH 1.20(通过使用2N NaOH 和2N HCl)

桨速度:75rpm

表18:溶出结果实施例5

实施例6–9-预锁定胶囊在流化床包衣机中肠溶包衣和结肠靶向

流化床包衣实施例和手动胶囊填充

在容器中混合

聚合物。在温和搅拌的同时将附加赋形剂添加到水中。在合适的后搅拌时间后，将赋形剂悬浮液添加到聚合物分散体中。在包衣工艺过程中温和搅拌该喷涂悬浮液。胶囊在预锁定状态下用流化床包衣机包衣。此后，将胶囊手动填充200mg咖啡因，然后闭合到最终锁定状态。

表19:配制实施例6–9–各种胶囊类型

＊基于干聚合物物质计的量[％]

＊＊在FS 30D的情况下，在0.1N HCl中2小时并接着在pH 6.8中 1小时后标签声明的药物释放低于10％

＊＊＊在FS 30D的情况下，在pH 7.4缓冲液中1小时后的药物释放

实施例10–防潮保护

表20: 配制实施例10-

Plus 0号

＊基于干聚合物物质计的量[％]

使用溶解器板(dissolver plate)将十二烷基硫酸钠、硬脂酸和

E PO相继搅拌到水中，直至获得带黄色的轻微浑浊溶液，这持续大约1–1.5 h。将滑石添加到该聚合物溶液中并用溶解器板均化 15分钟。

工艺参数

取大约70-100克预锁定HPMC胶囊并装载到具有Wuster组装件的流化床包衣机(Pam Glatt GPCG 1.1)中。

表21:工艺参数实施例10

参数	数值
		喷嘴孔径[mm]	0.8
Wuster柱高度[mm]	45
		产物温度[℃]	25-30
进气温度[℃]	35-40
		喷雾速率[g/min]	1-3
空气流量[CFM]	25-40
		雾化空气压力[巴]	1.0-1.2

溶出:

方法:

装置:ERWEKA DT 700 Paddle Apparatus(USP II)

检测方法:Online UV

温度:37.5℃

介质I:700ml 0.1N HCL，调节到pH 1.20(通过使用2N NaOH 和2N HCl)

介质II:700ml磷酸盐缓冲液，调节到pH 4.5(通过使用2N NaOH和2N HCl)

介质III:700ml磷酸盐缓冲液，调节到pH 6.8(通过使用2N NaOH和2N HCl)

桨速度:75rpm

用于溶出试验的胶囊以7.2mg/cm²总固体增重包衣并手动填充 200mg咖啡因并测试。

表22:溶出结果实施例10

吸湿研究

将装有和未装有二氧化硅的EPO包衣HPMC胶囊与氯化钾过饱和溶液一起在20±2℃/84±5％RH下储存在干燥器中。

表23:装有二氧化硅的包衣和未包衣胶囊的吸湿数据

表24:无二氧化硅的包衣和未包衣胶囊的吸湿数据

该实施例证实该配制概念也适用于防潮包衣的能力。当储存在干燥器中时，装有二氧化硅并锁定的胶囊表现出显著降低的水吸收。这一实施例证实了该概念尤其用于湿敏制剂的能力。

实施例11–

Plus硬壳胶囊的平均间隙宽度

作为实例，对于整个

Plus硬壳胶囊尺寸范围，基于如 Capsugel产品小册子[Dominique Cadé；

Plus Capsules-A New HPMC Capsule for OptimumFormulation]中描述的100μm胶囊帽盖壁厚度的值，计算在预锁定或最终锁定状态下的胶囊主体和帽盖之间的间隙宽度。由胶囊帽盖外直径减去胶囊帽盖壁厚度，以获得胶囊帽盖内直径。在下一步骤中，由胶囊主体外直径减去胶囊帽盖内直径并得出在预锁定或最终锁定状态下的胶囊主体和帽盖之间的平均间隙宽度。间隙宽度在

Plus 3号的25μm和

Plus 00号的75μm之间。

表25:

Plus硬壳胶囊的平均间隙宽度

＊来自Capsugel小册子的数值。

Claims

1.制备适合作为药物或保健品生物活性成分的容器的聚合物包衣的硬壳胶囊的方法，其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖，其中在闭合状态下帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并用包含聚合物或聚合物混合物的包衣溶液、悬浮液或分散体喷涂以产生覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面的包衣层。

2.根据权利要求1的方法，其中将在预锁定状态下的聚合物包衣的硬壳胶囊打开，填充包含药物或保健品生物活性成分的填充物，并闭合为最终锁定状态。

3.根据权利要求1或2任一项的方法，其中将预锁定状态的聚合物包衣的硬壳胶囊供应到胶囊填充机，该胶囊填充机实施打开、填充包含药物或保健品生物活性成分的填充物和闭合到最终锁定状态的操作。

4.根据权利要求1至3任一项的方法，其中主体和帽盖的材料选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、普鲁兰多糖，以及(甲基)丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和(甲基)丙烯酸的共聚物。

5.根据权利要求1至4任一项的方法，其中包衣层中所含的聚合物或聚合物混合物选自阴离子聚合物、阳离子聚合物或中性聚合物。

6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中包衣层中所含的聚合物或聚合物混合物是选自阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物和阴离子纤维素的阴离子聚合物。

7.根据权利要求1至6任一项的方法，其中包衣层中所含的阴离子聚合物是由25至95重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C12-烷基酯和75至5重量％具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体聚合而得的共聚物。

8.根据权利要求1至7任一项的方法，其中包衣层中所含的聚合物或聚合物混合物包含阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。

9.根据权利要求1至8任一项的方法，其中所述阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物由包含丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和在烷基中具有叔或季铵基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯的单体聚合而得。

10.根据权利要求1至8任一项的方法，其中包衣层中所含的聚合物或聚合物混合物选自淀粉、藻酸酯或藻酸盐、藻酸钠、果胶、虫胶、玉米醇溶蛋白、羧甲基-玉米醇溶蛋白、改性淀粉、海绵胶原、壳聚糖、结冷胶、乙基纤维素和果胶、改性淀粉和藻酸盐和/或果胶、虫胶和藻酸盐和/或果胶、虫胶和菊粉、乳清蛋白和树胶、玉米醇溶蛋白和聚乙二醇、藻酸钠和壳聚糖。

11.根据权利要求1至10任一项的方法，其中主体和帽盖在帽盖套接主体的区域中包含环绕切口或凹窝，以允许胶囊通过卡入到位机构闭合在预锁定状态或最终锁定状态。

12.根据权利要求1至11任一项的方法，其中所述主体包含锥形凸缘。

13.根据权利要求1至12任一项的方法，其中所述包衣层以大约0.7至20mg/cm²的量施加。

14.由根据权利要求1至13任一项的方法获得的聚合物包衣的硬壳胶囊。

15.药物或保健品剂型，其包含容纳有包含药物或保健品生物活性成分的填充物的在最终锁定阶段的聚合物包衣的硬壳胶囊，其中所述聚合物包衣的硬壳胶囊包含含有聚合物或聚合物混合物的包衣层，其中所述包衣层覆盖在预锁定状态下的胶囊的外表面积。