KR20220008271A - 캡슐 충전 기계를 사용한 셀룰로오스 또는 전분을 기반으로 하는 코팅을 갖는 충전된 경질 쉘 캡슐의 제조 방법 - Google Patents

캡슐 충전 기계를 사용한 셀룰로오스 또는 전분을 기반으로 하는 코팅을 갖는 충전된 경질 쉘 캡슐의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물이 충전된 중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐의 제조 방법에 관한 것이며, 여기에서 경질 쉘 캡슐은 바디 및 캡을 포함하고, 밀폐된 상태에서 캡은 사전 잠금 상태 또는 최종 잠금 상태에서 바디와 겹치며, 바디 및 캡의 물질은 셀룰로오스, 전분 또는 풀루란의 에틸-, 메틸- 또는 프로필-에테르를 포함하고, 경질 쉘 캡슐은 사전 잠금 상태에서 경질 쉘 캡슐을 덮는 코팅층으로 코팅되며, 코팅층은 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분을 포함하고, 코팅층은 약 1 내지 5.8 mg/㎠ 의 양으로 존재하며, 코팅층의 조성에 상응하는 250 ㎛ 의 두께를 갖는 건조된 필름은 약 15 내지 500 % 의 파단시 신율을 나타내고, 중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐은 사전 잠금 상태에서 캡슐 충전 기계에 제공되며, 이는 바디 및 캡을 분리하는 단계, 바디에 충전물을 충전하는 단계, 및 바디 및 캡을 최종 잠금 상태에서 재결합하는 단계를 수행한다.

Description

캡슐 충전 기계를 사용한 셀룰로오스 또는 전분을 기반으로 하는 코팅을 갖는 충전된 경질 쉘 캡슐의 제조 방법
본 발명은 캡슐 충전 기계를 사용한 충전된 중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐의 제조 방법의 분야에 관한 것이다.
US 4138013 은 장용 특성을 갖는 경질 쉘 캡슐을 기재하고 있다. 경질 쉘 캡슐은 텔레스코픽으로 결합된 바디 및 캡 부분을 포함한다. 캡슐 바디 및 캡 부분은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), (1) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 암모늄염 또는 (2) 젤라틴 및 (메트)아크릴산과 메타크릴산 알킬 에스테르의 공중합체의 암모늄염의 혼합물에서 선택되는 중합체를 포함하는 균질한 필름 형성 혼합물을 사용하여 딥-성형에 의해 형성된다. 캡슐 자체는 추가의 장용 코팅층을 적용하지 않고도, 이미 장용 특성을 가진다.
문헌 [Xujin Lu and Pankaj Shah, "Dissolution of Gelatin Capsules: Evidence and Confirmation of Crosslinking" in Dissolution technologies August 2017, 6-20] 에서, 저자는 가교 결합이 젤라틴 캡슐의 용해에서 통상적인 문제라고 논의하고 있다.
문헌 [A.A.Atama (2007) "Polyelectrolyte Complexes od Eudragit® L30 D-55 and Gelatin, Antinociceptive Activity of Entrapped Piroxicam"] 에서, 저자는 EUDRAGIT® L 30 D-55 의 상호 작용을 논의하고 있다. EUDRAGIT® L 30 D-55 는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트를 기반으로 하는 음이온성 공중합체의 30 % 수성 분산액이다. 젤라틴 유형 A 는 돼지 피부의 산 전처리에 의해 생성된다. 젤라틴의 등전점 (IEP) 은 7 내지 9 이다. pH 8 미만에서, 젤라틴 A 는 양으로 하전되며, 음으로 하전된 EUDRAGIT® L 30 D-55 와 상호 작용할 수 있다.
문헌 [Huyghebaert et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 617-623] 은 즉시 사용 가능한 장용 캡슐 부분이 수득되는, HPMC 로 제조된 캡슐의 장용 코팅을 위한 대안적인 방법을 기재하고 있다. 이것은 젤라틴 캡슐과는 대조적으로, HPMC 캡슐이 수성 제제로부터 비교적 용이하게 장용 코팅될 수 있다고 보고하고 있다. 그러나, 캡슐의 누출 및 위장에서의 내용물의 제어되지 않은 배출을 피하기 위해서, 캡슐 반쪽 사이에, 예를 들어 수동으로 적용되는 젤라틴 용액을 통해 실링을 추가로 적용하는 것이 필요하다. 또다른 기술은 캡슐 반쪽 사이에 물/에탄올 혼합물을 적용하고, 부분들을 40-60 ℃ 에서 함께 용접하는 것이다. (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트와 같은 가소제 및, 예를 들어 탈크와 같은 추가의 보조제를 기반으로 하는 수성 제제 (EUDRAGIT® FS 30 D, EUDRAGIT® L 30 D-55, Aquoat® AS-HF 또는 Sureteric®) 를 사용하면, 별도로 코팅된 바디 및 캡으로부터 장용 필름을 갖는 HPMC 캡슐을 제공하는 것이 가능하다. 이러한 코팅 기술의 경우, 별도의 밀봉 단계를 방지할 수 있다. 특히, (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 HPMC 캡슐은 이들의 특성의 합계에서 특히 유리한 것으로 묘사된다.
WO 2011/012369A1 은 수용성 또는 수-팽윤성 중합체 물질로 제조된 캡슐 반쪽의 장용 코팅을 위한 코팅 조성물을 기재하고 있다.
JP 2003-325642A 는 장용 용해성을 갖는 경질 쉘 빈 캡슐 및 이러한 경질 쉘 빈 캡슐의 제조 방법을 기재하고 있다. 캡슐 캡은 반-잠금 상태에서 캡슐 바디와 결합되며, 전체 표면 상에 장용 용해성 막이 형성된다. 이어서, 캡슐 바디로부터 캡슐 캡이 제거되며, 내용물이 충전된다. 이어서, 부품은 잠금 상태에서 결합된다. 이것은 내용물에 대한 열적 부담이 될, 캡슐의 충전 후의 코팅의 적용을 피할 수 있게 한다. 또한, 캡슐 캡과 캡슐 바디 사이의 갭을 밀봉하는 코팅의 겹침이 잠금 상태에서 있기 때문에, 충전 후의 캡슐의 밀봉 스티커 밀봉을 피할 수 있다. 캡슐은 프로폴리스, 생 로얄 젤리, 흑초 추출물과 같은 원하는 내용물이 충전될 수 있다. 상기에서 기술한 바와 같은 캡슐은 금속 몰드를 젤라틴 및 물 분산액에 침지시킴으로써, 딥 코팅 절차에 의해 젤라틴으로부터 제조된다. 금속 몰드를 끌어 올리고, 회전시키며, 냉각시키고, 건조시킨다. 이에 의해, 원통형 막이 균일한 두께로 형성되며, 캡슐 캡 또는 캡슐 바디로서 원하는 치수로 절단한다. 캡슐 캡과 캡슐 바디는 반-잠금 상태에서 결합된다. 장용 가용성 물질은 분무 코팅에 의해 적용될 수 있다.
JP 2003-325642A 에 따른 장용 가용성 물질은 밀, 대두, 콜라겐, 젤라틴 등, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 부티레이트 프탈레이트에서 유래하는 식물성 또는 동물성 단백질일 수 있다. 코팅의 양은 통상적인 장용 용해성 캡슐 형성에 의해 수행되는 양보다 많으며, 20 내지 80 중량%, 40 내지 60 중량% 가 바람직하다. 필름 두께는 약 0.1 내지 약 0.5 mm 이다. 이들 필름 두께는 캡슐 바디의 외부 직경 및 캡슐 캡의 내부 직경의 허용 오차 편차보다 크다.
JP S61-221117A 는, 예를 들어 의료 분야에서 사용되는 장용 경질 캡슐 형성을 기재하고 있다. 캡슐은 충전 후에 장용성 용매로 코팅된 통상적인 경질 캡슐의 단점, 예를 들어 고가의 의약품의 손실을 피하기 위해서, 충전 전에 사전 잠금 상태에서 코팅된다. 사전 잠금 상태에서의 코팅은 캡과 바디의 결합 부분으로부터 위액이 캡슐에 유입되는 것을 방지하는데 충분한 버킹 효과를 갖는 바디와 캡의 겹치는 부분을 초래한다. 본 발명은 소위 "스냅-핏" 의 잠금 방법일 수 있는 통상적인 젤라틴 캡슐을 사용한다. 장용성 용매로서는, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체가 사용될 수 있다. 실시예에서, 크기 No.1 의 캡슐은 14 mg 및 38 mg 의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트로 코팅하였다 (HP-55, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd). 필름 두께가 약 80 ㎛ 인 캡슐 당 18 mg 이 바람직한 것으로 밝혀졌다.
사전 잠금 상태에서 장용 코팅되고, 개방되며, 충전물이 충전되고, 이어서 최종 잠금 상태로 밀폐되는 경질 쉘 캡슐은 원칙적으로 JP 2003-325642A 및 JP S61-221117A 로부터 공지되어 있다. 두 인용 문헌 모두는 저장 동안에 가교 결합되는 경향이 있는 젤라틴 캡슐의 사용을 기재하고 있다 (Xujin Lu and Pankaj Shah, "Dissolution of Gelatin Capsules: Evidence and Confirmation of Crosslinking" in Dissolution technologies August 2017, 6-20). 젤라틴 캡슐은 코팅 제인 (JP 2003-325642A) 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (HP-55 JP 2003-325642A) 로 사전 코팅된다.
사전 잠금 상태에서 장용 코팅된 캡슐의 사용은, 문헌 [Huyghebaert et al. (European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 617-623)] 에서 논의된 바와 같은 추가의 밀봉 단계의 적용을 피할 수 있기 때문에, 유리한 것으로 보인다. 또한, 충전 후에 코팅을 적용할 때 발생하는 충전에 대한 열적 부담은 캡슐 충전 전에 사전 잠금 상태에서 코팅에 의해 회피할 수 있다.
공업적 규모의 생산을 위해서는, 높은 회전율 및 산출량 공정이 바람직하다. 이러한 높은 회전율 및 산출량은 자동화 캡슐 충전 기계의 사용에 의해 달성될 수 있다. 반자동 및 전자동 캡슐 충전 기계는 사전 잠금 상태에서 미리 코팅된 제공된 캡슐을 처리할 수 있으며, 바디 및 캡을 분리하는 단계, 바디에 충전물을 충전하는 단계, 및 바디 및 캡을 최종 잠금 상태에서 재결합하는 단계를 신속하게 수행할 수 있다. 완전 자동화 기계는 시간 당 1,000 개, 또는 심지어 훨씬 더 많은 수의 처리된 캡슐의 속도로 작동할 수 있다. 그러나, 높은 속도는 사전 잠금 캡슐 및 특히 코팅의 기계적 내성에 높은 기계적 응력을 유발한다. 그러므로, 산성 매질 중에서의 내성 (pH 1.2 에서 120 min 내에 10 % 미만의 활성 성분 방출) 및 보다 높은 pH (pH 5.5 이상, pH 6.8) 에서 신속한 용해와 같은 특성을 손상시키지 않으면서, 사전 잠금 상태에서 코팅된 캡슐을 캡슐 충전 기계에서 처리할 수 있도록 하는 방법을 제공해야 할 필요가 있다.
본 발명은 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물이 충전된 중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐의 제조 방법에 관한 것이며, 여기에서 경질 쉘 캡슐은 바디 및 캡을 포함하고, 밀폐된 상태에서 캡은 사전 잠금 상태 또는 최종 잠금 상태에서 바디와 겹치며, 바디 및 캡의 물질은 셀룰로오스, 전분 또는 풀루란의 에틸-, 메틸- 또는 프로필-에테르를 포함하고, 경질 쉘 캡슐은 사전 잠금 상태에서 경질 쉘 캡슐을 덮는 코팅층으로 코팅되며, 코팅층은 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분을 포함하고, 코팅층은 약 1 내지 5.8 mg/㎠, 바람직하게는 2 내지 5 mg/㎠ 의 양으로 존재하며, 코팅층의 조성에 상응하는 250 ㎛ 의 두께를 갖는 건조된 필름은 약 15 내지 500 %, 바람직하게는 20 내지 250 % 의 파단시 신율을 나타내고, 중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐은 사전 잠금 상태에서 캡슐 충전 기계에 제공되며, 이는 바디 및 캡을 분리하는 단계, 바디에 충전물을 충전하는 단계, 및 바디 및 캡을 최종 잠금 상태에서 재결합하는 단계를 수행한다.
생물학적 활성 성분
상기에 개시된 바와 같은 공정은 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물이 충전된 중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐에 관한 것이다. 생물학적 활성 성분은 전달 또는 흡수 후에, 동물 또는 인간 신체에서 예방 또는 치료 효과를 부여할 수 있는 성분으로서 정의될 수 있다. 생물학적 활성 성분은 바람직하게는 약학적 활성 성분 및/또는 영양학적 활성 성분이다.
약학적 또는 영양학적 활성 성분
본 발명은 바람직하게는 약학적 또는 영양학적 활성 성분의 충전물을 갖는 속방성, 장용성 또는 서방성의 제제화된 약학적 또는 영양학적 투여 형태에 유용하다.
상기에서 기술한 중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐에 대한 충전물로서 사용될 수 있는 적합한 치료적 및 화학적 부류의 약학적 활성 성분은, 예를 들어 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항경련제, 식물로부터의 항원, 항류마티스제, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-차단제, 심혈관 약물, 화학 요법제, CNS 약물, 디기탈리스 글리코시드, 위장약, 예를 들어 프로톤 펌프 저해제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, 펩티드 호르몬 단백질, 치료용 세균, 단일클론 미생물, 미생물 성분, 펩티드, 단백질 및 이들의 (금속)염, 즉, 아스파르테이트, 클로라이드, 오르테이트, 비뇨기과 약물, 백신이다.
상기에서 기술한 중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐에 대한 충전물로서 사용될 수 있는 약물의 또다른 예는, 예를 들어 아캄프로사트, 아에신, 아밀라아제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노살리실산, 아우레오마이신, 바시트라신, 발살라진, 베타카로틴, 비칼루타미드, 비사코딜, 브로멜라인, 부데소니드, 칼시토닌, 카르바마시핀, 카르보플라틴, 세팔로스포린, 세트로렐릭스, 클라리스로마이신, 클로로마이세틴, 시메티딘, 시사프리드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱스란소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디지톡신 및 다른 디기탈리스 글리코시드, 디히드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘록세틴, 효소, 에리스로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포시드, 파모티딘, 플루오라이드, 갈릭 오일, 글루카곤, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 히드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터루킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리다세타트 리파아제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메테나민, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보비오신, 올살라진, 오메프라졸, 오로테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 부갑상선 호르몬, 파록세틴, 페니실린, 페르프라졸, 핀돌롤, 폴리믹신, 칼륨, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신 프로가비드, 프로-소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴 스트렙토마이신, 섭틸린, 술파살라진, 술파닐아미드, 탐술로신, 테나토프라졸, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연, 뿐만 아니라, 이들의 염, 유도체, 다형체, 동형체, 또는 이들의 임의의 종류의 혼합물 또는 조합물이다.
약학적 및 영양학적 활성 성분, 부형제 및 조성물, 각각 약학적 또는 영양학적 투여 형태라는 용어 사이에 광범위한 겹침이 있다는 것은 당업자에게 명백하다. 영양 보조 식품으로서 나열된 많은 물질은 또한 약학적 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 특정한 용도 및 지방 자치 단체의 법률 및 분류에 따라, 동일한 물질이 약학적 또는 영양학적 활성 성분, 각각 약학적 또는 영양학적 조성물, 또는 심지어 둘 다로서 언급될 수 있다.
영양 보조 식품은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 영양 보조 식품은 종종 인간 건강에 대해 의학적 효과를 갖는다고 주장되는 식품의 추출물로서 정의된다. 따라서, 영양 보조 식품의 활성 성분은 또한 약학적 활성을 나타낼 수 있다: 영양학적 활성 성분에 대한 예는 항산화제로서 그레이프 제품으로부터의 레스베라트롤, 가용성 식이 섬유 제품, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 경감하기 위한 차전자피, 암 보존제로서 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 개선하기 위한 대두 또는 클로버 (이소플라보노이드) 일 수 있다. 따라서, 영양 보조 식품으로서 나열된 많은 물질은 또한 약학적 활성 성분으로서 사용될 수 있다는 것은 명백하다.
상기에서 기술한 중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐에 대한 충전물로서 사용될 수 있는 전형적인 영양 보조 식품 또는 영양학적 활성 성분은 또한 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스를 포함할 수 있다. 프로바이오틱스는 소비시에 인간 또는 동물 건강을 지원하는 것으로 여겨지는 살아있는 미생물이다. 프리바이오틱스는 인간 또는 동물의 장에서의 유익한 미생물의 성장 또는 활성을 유도하거나 또는 촉진하는 영양 보조 식품 또는 영양학적 활성 성분이다.
영양 보조 식품에 대한 예는 그레이프 제품으로부터의 레스베라트롤, 오메가-3-지방산 또는 (프로)안토시아닌, 예를 들어 항산화제로서 블루베리 또는 블랙 커렌트로부터의 것, 가용성 식이 섬유 제품, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 경감하기 위한 차전자피, 암 보존제로서 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 개선하기 위한 대두 또는 클로버 (이소플라보노이드) 이다. 영양 보조 식품에 대한 다른 예는 플라보노이드, 항산화제, 아마씨로부터의 알파-리놀레산, 금잔화 꽃잎으로부터의 베타-카로틴, 또는 베리로부터의 안토시아닌이다. 때때로, 건강 식품 또는 영양 식품이라는 표현은 영양 보조 식품에 대한 동의어로서 사용된다.
바람직한 생물학적 활성 성분은 메토프롤롤, 메살라민 및 오메프라졸이다.
중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐
본 발명은 바디 및 캡을 포함하는 중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐의 제조 방법에 관한 것이다. 밀폐된 상태에서 캡은 사전 잠금 상태 또는 최종 잠금 상태에서 바디와 겹친다. 경질 쉘 캡슐은 통상적으로 사전 잠금 상태에서 상업적으로 입수 가능하며, 이어서 바람직하게는 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분을 포함하는 코팅 용액 또는 분산액으로 분무 코팅되어, 사전 잠금 상태에서 경질 쉘 캡슐의 외부 표면을 덮는 코팅층을 생성한다.
경질 쉘 캡슐
약학적 또는 영양학적 목적을 위한 경질 쉘 캡슐은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 경질 쉘 캡슐은 바디 및 캡이라고 하는 2 개의 캡슐 반쪽으로 구성된 2-피스 캡슐화 캡슐이다. 캡슐 바디 및 캡 물질은 통상적으로 경질 및 때때로 취성 물질로 제조된다. 경질 쉘 캡슐은 바디 및 캡을 포함한다. 바디 및 캡은 통상적으로 반대쪽 말단에 밀폐된 둥근 반구형 말단이 있는, 한쪽 말단이 개방된 원통형 형태이다. 캡 및 바디의 형상 및 크기는, 바디가 이의 개방 말단을 캡의 개방 말단에 텔레스코픽으로 밀어넣을 수 있게 되어 있다.
바디 및 캡은, 캡슐이 사전 잠금 상태에서 밀폐될 때 부분적으로 겹치고, 최종 잠금 상태에서 전체적으로 겹치는, 바디 외부와 캡 내부에 잠재적인 겹치는 일치 영역 (겹침 영역) 을 포함한다. 캡이 바디의 겹치는 일치 영역 상에서 부분적으로 미끄러지면, 캡슐은 사전 잠금 상태에 있다. 캡이 바디의 겹치는 일치 영역 상에서 전체적으로 미끄러지면, 캡슐은 최종 잠금 상태에 있다. 사전 잠금 상태 또는 최종 잠금 상태의 유지는 통상적으로 일치하는 둘러싸는 노치 또는 딤플, 바람직하게는 연장된 딤플과 같은 바디 및 캡의 스냅-인 잠금 메커니즘에 의해 지원된다.
통상적으로, 바디는 캡보다 길다. 바디의 외부 겹치는 영역은 캡슐을 밀폐시키거나 또는 잠그기 위해서 캡으로 덮일 수 있다. 밀폐된 상태에서, 캡은 사전 잠금 상태 또는 최종 잠금 상태에서 바디의 외부 겹침 영역을 덮는다. 최종 잠금 상태에서 캡은 바디의 외부 겹침 영역을 전체적으로 덮으며, 사전 잠금 상태에서 캡은 바디의 외부 겹치는 영역과 부분적으로만 겹친다. 캡은 통상적으로 캡슐이 사전 잠금 상태 또는 최종 잠금 상태에서 밀폐되는 2 개의 상이한 위치 중 하나에 고정되도록 바디 상에서 미끄러질 수 있다.
경질 쉘 캡슐은 상이한 크기로 상업적으로 입수 가능하다. 경질 쉘 캡슐은 통상적으로 바디 및 캡이 이미 사전 잠금 상태에서 배치된 빈 용기로서, 및 요청시 별도의 캡슐 반쪽, 바디 및 캡으로서 전달된다. 사전 잠금 경질 쉘 캡슐은 캡슐 충전 기계에 제공될 수 있으며, 이는 캡슐의 개방, 충전 및 밀폐를 최종 잠금 상태로 수행한다. 통상적으로, 경질 쉘 캡슐은 건조 물질, 예를 들어 생물학적 활성 성분을 포함하는 분말 또는 과립이 충전된다.
캡 및 바디에는, 캡슐의 사전 잠금 (일시적) 및/또는 최종 잠금에 유리한 밀폐 수단이 제공된다.
그러므로, 캡의 내부 벽 상에는 융기 점이 제공될 수 있고, 바디의 외부 벽 상에는 약간 더 큰 만입 점이 제공될 수 있으며, 이들은 캡슐이 닫힐 때 융기부가 만입부에 맞도록 배열된다. 대안적으로, 바디의 외부 벽 상에는 융기부가 형성될 수 있으며, 캡의 내부 벽 상에는 만입부가 형성될 수 있다. 융기부 또는 만입부가 벽 주위에 링 또는 나선형으로 배열되는 배열이 또한 가능하다. 융기부 및 만입부의 점-유형 구성 대신에, 이들은 환형 구성으로 캡 또는 바디의 벽을 둘러쌀 수 있지만, 유리하게는 캡슐 내부 안팎으로 가스의 교환을 가능하게 하는 오목부 및 개구부가 제공된다.
하나 이상의 융기부는 캡의 내부 벽 및 바디의 외부 벽 주위에 환형 배열로 제공될 수 있으며, 따라서 캡슐의 최종 잠금 위치에서, 캡 상의 융기부가 바디 상의 융기부와 인접하게 위치한다. 때때로, 융기부는 개방 말단에 가까운 바디의 외부 상에 형성되고, 만입부는 개방 말단에 가까운 캡 내에 형성되며, 따라서 바디 상의 융기부가 캡슐의 최종 잠금 위치에서 캡 내의 만입부에 고정된다. 융기부는, 캡이 캡슐에 대한 손상없이 임의의 시간에 사전 잠금 상태에서 개방될 수 있거나, 또는 대안적으로, 일단 밀폐되면, 캡슐이 이를 파괴하지 않고는 다시 개방될 수 없도록 할 수 있다.
하나 이상의 이러한 래칭 메커니즘 (래치, 예를 들어 2 개의 순환 홈) 을 갖는 캡슐이 바람직하다. 2 개의 캡슐 부분을 상이한 정도로 고정하는 2 개 이상의 이러한 래칭 수단을 갖는 캡슐이 보다 바람직하다. 이러한 종류의 부분에서, 제 1 래칭 (딤플 또는 순환 노치) 수단은 캡슐 캡 및 캡슐 바디에서의 개구부 근방에 형성될 수 있으며, 제 2 래칭 (순환 노치) 은 캡슐 부분의 밀폐된 말단을 향해 다소 더 이동할 수 있다. 제 1 래칭 수단은 2 개의 캡슐 부분을 제 2 래칭 수단보다 덜 강하게 고정한다. 이 변형은 빈 캡슐의 제조 후에, 캡슐 캡 및 캡슐 바디가 제 1 래칭 메커니즘을 사용하여 함께 초기에 사전 잠금 결합될 수 있다는 이점을 가진다. 이어서, 캡슐을 충전하기 위해서 2 개의 캡슐 부분을 다시 분리한다. 충전 후, 제 2 세트의 래치가 최종 잠금 상태에서 캡슐 부분을 단단히 고정할 때까지, 2 개의 캡슐 부분을 함께 밀어 넣는다.
바람직하게는, 경질 쉘 캡슐의 바디 및 캡은, 캡이 바디 상에서 미끄러질 수 있는 영역에서 각각의 둘러싸는 노치 및/또는 딤플을 포함한다. 바디의 둘러싸는 노치 및 캡의 딤플은 서로 일치하여, 스냅-인 또는 스냅-인투-플레이스 메커니즘을 제공한다. 딤플은 원형일 수 있거나, 또는 종 방향으로 연장 (타원형) 될 수 있다.
바디의 둘러싸는 노치 및 캡의 둘러싸는 노치 (밀접하게 일치하는 링) 는 또한 서로 일치하여, 스냅-인 또는 스냅-인투-플레이스 메커니즘을 제공한다. 이것은, 캡슐이 사전 잠금 상태 또는 최종 잠금 상태에서 스냅-인투-플레이스 메커니즘에 의해 밀폐될 수 있도록 한다.
바람직하게는, 바디의 일치하는 둘러싸는 노치 및 캡의 연장된 딤플은 사전 잠금 상태에서 바디와 캡을 서로 고정하는데 사용된다. 바디 및 캡의 일치하는 둘러싸는 노치는 바람직하게는 최종 잠금 상태에서 바디와 캡을 서로 고정하거나 또는 잠그는데 사용된다.
캡이 바디 상에서 미끄러질 수 있는 영역은 바디 및 캡의 겹치는 영역 또는 간단히 겹침 영역이라고 할 수 있다. 캡이 바디와 부분적으로만, 아마도 겹침 영역의 20 내지 90 % 또는 60 내지 85 % 까지 겹치는 경우, 경질 쉘 캡슐은 부분적으로만 밀폐된다 (사전 잠금). 바람직하게는, 바디 및 캡에서의 일치하는 둘러싸는 노치 및/또는 딤플과 같은 잠금 메커니즘의 존재에서, 부분적으로 밀폐된 캡슐은 사전 잠금이라고 할 수 있다. 캡슐이 사전 잠금 상태에서 중합체 코팅되는 경우, 코팅은 이러한 사전 잠금 상태에서 캡과 겹치지 않는 바디 및 캡의 겹침 영역 부분을 포함하여 완전히 외부 표면을 덮을 것이다. 캡슐이 사전 잠금 상태에서 중합체 코팅된 후에 최종 잠금 상태로 밀폐되는 경우, 사전 잠금 상태에서 캡과 겹치지 않은 바디 및 캡의 겹침 영역의 부분의 코팅은 캡으로 덮이게 될 것이다. 바디와 캡 사이에 최종 잠금 상태에서 에워싸인 코팅 부분의 존재는 경질 쉘 캡슐이 단단히 밀봉되도록 하기에 충분하다. 이것은 결코 예상할 수 없는 일이었다.
캡이 바디의 전체 겹치는 영역과 겹치는 경우, 경질 쉘 캡슐은 최종적으로 밀폐되거나 또는 최종 잠금 상태에 있게 된다. 바람직하게는, 바디 및 캡에서의 일치하는 둘러싸는 노치 및/또는 딤플과 같은 잠금 메커니즘의 존재에서, 최종적으로 밀폐된 캡슐은 최종 잠금이라고 할 수 있다.
통상적으로, 딤플은 사전 잠금 상태에서 바디 및 캡을 고정하는데 바람직하다. 구속력이 없는 규칙으로서, 딤플의 일치하는 영역은 둘러싸는 노치의 일치하는 영역보다 작다. 따라서, 스냅-인 딤플은, 일치하는 둘러싸는 노치에 의해 스냅-인 고정을 스냅-아웃하는데 필요한 것보다 적은 힘을 적용함으로써 다시 스냅-아웃될 수 있다.
바디 및 캡의 딤플은, 캡이 스냅-인 또는 스냅-인투-플레이스 메커니즘에 의해 사전 잠금 상태에서 서로 일치하는 바디 상에서 미끄러질 수 있는 영역 내에 위치한다. 캡 주위에 원형으로 분포된, 예를 들어 2, 4, 또는 바람직하게는 6 개의 노치 또는 딤플이 위치할 수 있다.
통상적으로, 캡의 딤플 및 바디의 둘러싸는 노치는 캡이 바디 상에서 미끄러질 수 있는 영역 내에 있으며, 이들은 서로 일치하여 캡슐이 사전 잠금 상태에서 스냅-인투-플레이스 메커니즘에 의해 밀폐될 수 있도록 한다. 사전 잠금 상태에서, 경질 쉘 캡슐은 개방하는데 필요한 힘이 비교적 낮기 때문에, 손상없이 수동으로 또는 기계에 의해 재개방될 수 있다. 따라서, "사전 잠금 상태" 는 때때로 "느슨하게 캐핑된 상태" 로도 지정된다.
통상적으로, 바디 및 캡의 둘러싸는 노치 또는 일치하는 잠금 링은 캡이 바디 상에서 미끄러질 수 있는 영역 내에 있으며, 이들은 서로 일치하여 캡슐이 최종 잠금 상태에서 스냅-인투-플레이스 메커니즘에 의해 밀폐될 수 있도록 한다. 최종 잠금 상태에서, 경질 쉘 캡슐은 개방하는데 필요한 힘이 비교적 높기 때문에, 손상없이 수동으로 또는 기계에 의해 재개방될 수 없거나 또는 거의 재개방될 수 없다.
통상적으로, 딤플 및 둘러싸는 노치는 캡슐 바디 또는 캡슐 캡에서 형성된다. 이들 융기부 및 만입부가 제공된 캡슐 부분이 서로 고정될 때, 10 마이크론 내지 150 마이크론, 보다 구체적으로는 20 마이크론 내지 100 마이크론의 이상적으로 정의된 균일한 갭이, 캡슐 바디와 그 위에 위치한 캡슐 캡 사이의 접촉 표면을 따라 형성된다.
바람직하게는, 경질 쉘 캡슐의 바디는 테이퍼드 림을 포함한다. 테이퍼드 림은 캡슐을 수동으로 또는 기계에 의해 밀폐시킬 때, 바디 및 캡의 림이 충돌하여 손상되는 것을 방지한다.
경질 쉘 캡슐과는 대조적으로, 연질 쉘 캡슐은 용접된 1-피스 캡슐화 캡슐이다. 연질 겔 캡슐은 종종 블로우 성형된 연질 겔화 물질로부터 제조되며, 통상적으로 생물학적 활성 성분을 포함하는 액체가 주사에 의해 충전된다. 본 발명은 용접된 연질 쉘 1-피스 캡슐화 캡슐에 관한 것은 아니다.
경질 쉘 캡슐의 크기
중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐은 표준 크기 000, 00, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 9 의 코팅되지 않은 경질 쉘 캡슐로부터 유도될 수 있다.
밀폐된, 최종 잠금 경질 쉘 캡슐은 약 5 내지 40 mm 의 범위의 총 길이를 가질 수 있다. 캡의 직경은 약 4 내지 12 mm 의 범위일 수 있다. 바디의 직경은 약 2 내지 11 mm 의 범위일 수 있다. 캡의 길이는 약 4 내지 20 mm 의 범위일 수 있으며, 바디의 길이는 8 내지 30 mm 의 범위일 수 있다. 충전 부피는 약 0.1 내지 2 ml 일 수 있다. 사전 잠금 길이와 최종 잠금 길이 사이의 차이는 약 1 내지 5 mm 일 수 있다.
캡슐은 표준화된 크기, 예를 들어 크기 000 내지 5 로 나눌 수 있다. 크기 000 의 밀폐된 캡슐은, 예를 들어 약 28 mm 의 총 길이, 약 9.9 mm 의 캡의 외부 직경, 및 약 9.5 mm 의 바디의 외부 직경을 가진다. 캡의 길이는 약 14 mm 이며, 바디의 길이는 약 22 mm 이다. 충전 부피는 약 1.4 ml 이다.
크기 5 의 밀폐된 캡슐은, 예를 들어 약 10 mm 의 총 길이, 약 4.8 mm 의 캡의 외부 직경, 및 약 4.6 mm 의 바디의 외부 직경을 가진다. 캡의 길이는 약 5.6 mm 이며, 바디의 길이는 약 9.4 mm 이다. 충전 부피는 약 0.13 ml 이다.
크기 0 캡슐은 사전 잠금 상태에서 약 23 내지 24 mm 의 길이, 및 최종 잠금 상태에서 약 20.5 내지 21.5 mm 의 길이를 나타낼 수 있다. 따라서, 사전 잠금 길이와 최종 잠금 길이의 차이는 약 2 내지 3 mm 일 수 있다.
바디 및 캡의 물질
바디 및 캡의 물질은 셀룰로오스, 전분 또는 풀루란의 에틸-, 메틸- 또는 프로필-에테르를 포함한다. 셀룰로오스 에테르는, 히드록실기의 수소 원자가 에틸-, 메틸- 또는 프로필기와 같은 알킬기로 부분적으로 또는 완전히 치환된 셀룰로오스의 유도체이다. 이들 셀룰로오스의 유도체는 약학 및 생약 분야의 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 적합한 물질은 메틸 셀룰로오스 (MC), 에틸 셀룰로오스 (EC), 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC) 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 이다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 가 바람직하다.
코팅층
경질 쉘 캡슐은 사전 잠금 상태에서 제공되며, 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 분무 코팅되어, 사전 잠금 상태에서 경질 쉘 캡슐의 외부 표면을 덮는 상응하는 코팅층을 생성한다.
코팅층은 단일 층일 수 있거나, 또는 2 개 이상의 개별 층을 포함하거나 또는 이것으로 이루어질 수 있다.
경질 쉘 캡슐은 사전 잠금 상태에서 경질 쉘 캡슐을 덮는 코팅층으로 코팅된다. 코팅층은 바람직하게는 130 ℃ 이하의 유리 전이 온도 Tgm (ISO 11357-2:2013-05 에 따라서 시차 주사 열량계 (DSC) 에 의해 결정됨) 을 갖는 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분을 포함하며, 여기에서 코팅층은 약 1 내지 5.8 mg/㎠, 바람직하게는 2 내지 5 mg/㎠ 의 양으로 존재하고, 코팅층의 조성에 상응하는 건조된 필름은 약 15 내지 500 % 의 파단시 신율을 나타낸다. 파단시 신율은 DIN EN ISO 527-3:2018, Feb 2019 에 따라서 시험 샘플 (샘플 유형 1B, 20 mm/min) 로 결정된다.
단일 층일 수 있거나, 또는 2 개 이상의 개별 층을 포함하거나 또는 이것으로 이루어질 수 있는 코팅층은 총 10 내지 100 중량%, 20 내지 95 중량%, 30 내지 90 중량% 의 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분을 포함할 수 있다.
단일 층일 수 있거나, 또는 2 개 이상의 개별 층을 포함하거나 또는 이것으로 이루어질 수 있는 코팅층은 총 90 내지 0 중량%, 80 내지 5 중량%, 70 내지 10 중량% 의 약학적 또는 영양학적 부형제를 포함할 수 있다.
상기 포함되는 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분 및 약학적 또는 영양학적 부형제는 100 % 까지 첨가될 수 있다.
음이온성 셀룰로오스
음이온성 셀룰로오스는 카르복시메틸에틸 셀룰로오스 및 이의 염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (CAS), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP, HP-50, HP-55) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-LF, -MF, -HF), 또는 이들의 임의의 혼합물에서 선택될 수 있다.
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 132 내지 138 ℃ 이다 (유형 HP-55 약 133 ℃, 유형 HP-50 약 137 ℃).
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 120 ℃ 이다 (AquaSolveTM L HPMCAS 119 ℃, AquaSolveTM M HPMCAS 120 ℃, AquaSolveTM H HPMCAS 122 ℃).
에틸 셀룰로오스
에틸 셀룰로오스는 반복 글루코오스 단위의 히드록실기의 일부가 에틸 에테르기로 전환된 셀룰로오스의 유도체이다. 에틸 셀룰로오스는 상기에서 개시된 바와 같은 캡슐에 대한 지연 방출 코팅 물질로서 사용될 수 있다. 에틸 셀룰로오스의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 128 내지 130 ℃ 의 범위일 수 있다 (Hui Ling Lai et al. Int.J.Pharmaceuticals 386 (2010) 178-184).
35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 전분
35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 전분은 콘 또는 옥수수 기원으로부터의 전분으로서 상업적으로 입수 가능하다.
35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 전분은, 예를 들어 EP 1296658B1 로부터 공지되어 있다. 아밀로오스 함량이 높은 이러한 유형의 화학적 변성 (아세틸화) 전분은 사전 겔화 공정을 통해 수득된다. 이들 전분은 의약품 또는 영양 보조 식품의 분야에서의 다양한 적용에서 사용되는 고체 제제를 위한 캡슐 및 코팅의 제조에 대해 높은 기계적 내성을 나타낸다.
35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 전분의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 52 내지 60 ℃ 의 범위일 수 있다 (Peng Liu et al., J.Cereal Science (2010) 388-391).
유리 전이 온도 T gm
하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분은 비교적 높은 최대 약 150 ℃ 의 유리 전이 온도를 나타낼 수 있다. 코팅층의 요구되는 탄성 (파단시 신율) 은 가소제 및/또는 유화제 및/또는 점착성 감소제의 비교적 많은 양 또는 조합물을 첨가함으로써 실현될 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명자들은 코팅층이 130 ℃ 이하, 바람직하게는 127 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 50 내지 130 ℃ 또는 50 내지 127 ℃ 의 유리 전이 온도 Tgm 을 갖는 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분을 포함할 수 있다는 것을 발견하였다. 이들 중합체는 취성이 낮고 유연성이 높아, 캡슐 충전 기계에서의 처리 동안에 발생하는 높은 기계적 힘에 저항하기 위해서 코팅층을 지지한다. 이들 중합체와 조합하여, 코팅층의 요구되는 탄성 (파단시 신율) 은 보다 적은 양의 가소제 및/또는 유화제 및/또는 점착성 감소제를 첨가함으로써 실현될 수 있다. 이 구현예에 있어서, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 일반적으로 제외될 수 있다.
따라서, 코팅층은 130 ℃ 이하, 바람직하게는 127 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 50 내지 127 ℃ 의 유리 전이 온도 Tgm 을 갖는 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분을 포함할 수 있다.
따라서, 코팅층은 127 ℃ 이하, 바람직하게는 50 내지 127 ℃ 의 유리 전이 온도 Tgm 을 갖는 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분을 포함할 수 있으며, 여기에서 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 제외된다.
유리 전이 온도 Tgm 은 ISO 11357-2:2013-05 에 따라서 시차 주사 열량계 (DSC) 에 의해 결정된다. 결정은 20 k/min 의 가열 속도로 수행된다. 유리 전이 온도 Tgm 은 DIN EN ISO 11357-2 의 섹션 10.1.2 에 기재된 바와 같은 절반 단계 높이 방법에 의해 결정되었다.
코팅층의 두께
코팅층은 약 1 내지 5.8 mg/㎠, 바람직하게는 2 내지 5 mg/㎠ 의 양으로 존재한다.
코팅층의 두께는 빈 사전 잠금 캡슐의 표면적과 관련하여, 예를 들어 스프레이 코팅 공정에서 빈 사전 잠금 캡슐에 적용되는 코팅 물질의 양의 계산에 의해 결정될 수 있다 (또한, 실시예 1 및 2, 도면 1/1 참조). 코팅층은 단일 층일 수 있거나, 또는 2 개 이상의 개별 층을 포함하거나 또는 이것으로 이루어질 수 있다. 2 개 이상의 개별 층의 경우, 개별 층의 두께는 전체 코팅층의 두께에 누적된다.
파단시 신율
본 발명자들은 캡슐 충전 기계에서의 처리가 코팅층의 특정한 탄성을 필요로 한다는 것을 발견하였다. 상기 코팅층의 탄성은, 코팅층의 조성에 상응하는 건조된 필름이 약 15 내지 500 %, 바람직하게는 20 내지 250 % 의 파단시 신율을 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다.
파단시 신율은 DIN EN ISO 527-1: 2012-06 (일반 원칙, 특히 제 8 장) 및 527-3:2018, Feb 2019, 1,000 ㎛ 미만의 두께를 갖는 필름 및 시이트에 대한 인장 특성의 측정에 따라서 결정될 수 있다. 파단시 신율은 물질이 파단되기 전에 도달할 길이의 % 증가이다. 이 수치는 % 로서 표시된다. 코팅층에 대한 조성물의 현탁액을 유리 플레이트 상에 펼치고, 250 ㎛ 두께의 필름으로 건조시킨다. 파단시 신율은 DIN EN ISO 527-3:2018, Feb 2019 에 따라서 시험 샘플 (샘플 유형 1B, 20 mm/min) 로 결정된다.
중합체 필름의 제조 및 시험에 대한 실시예:
제제:
9 g 의 고체를 갖는 중합체 분산액 또는 현탁액을 건조 후의 250 ㎛ 필름에 대해 사용하였다.
장비:
주위에 0.5 - 0.7 cm 높이의 1 cm 유리 스트립이 있어 361 ㎠ 의 여유 공간이 생긴 20 cm × 20 cm 의 유리 플레이트. 이 유리 플레이트는 또한 자체 접착식 폴리테트라플루오로에틸렌 호일 (즉, Tygaflor®) 로 덮여있다.
처리:
중합체와 희석제를 저속으로 10 분 동안 자기 교반기 상에서 혼합한다. 중합체 용액 또는 현탁액은 중합체 호일에서의 공극을 피하기 위해서 공기가 없어야 한다. 폴리테트라플루오로에틸렌으로 덮인 유리 플레이트를 오븐에서 평평하게 하고, 중합체 용액 또는 분산액을 이것에 붓는다. 혼합물을 40 ℃ 에서 대략 4 일 동안 건조시킨다. 건조 후, 호일 또는 시이트를 23 ℃ 및 50 % 상대 습도에서 16 시간 동안 조건화시킨다.
생성된 필름 두께는 대략 250 ㎛ 이다.
동일한 방법을 사용하여 코팅 현탁액의 필름을 제조할 수 있다. 이 경우, 코팅 현탁액은 통상적으로 제조된다 (예를 들어, Ultra Turrax 사용). 9 g 의 총 고체 (제제 부형제를 포함) 에 대한 분취량을 총량 100 g 까지 탈염수로 희석시킨다.
약학적 또는 영양학적 부형제
약학적 또는 영양학적 부형제는 당업자에게 충분히 공지되어 있으며, 종종 본원에 개시되고 청구된 바와 같은, 코팅된 경질 쉘 캡슐에 함유된 생물학적 활성 성분 및/또는 경질 쉘 캡슐의 중합체 코팅과 함께 제제화된다. 사용되는 모든 약학적 또는 영양학적 부형제는 환자 또는 소비자에 대한 위험 없이 의약품 또는 영양 보조 식품에서 사용하기 위해 독성학적으로 안전해야 한다.
약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제는 항산화제, 광택제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 방향제, 활택제, 침투 촉진제, 안료, 가소제, 다당류 중합체, 유화제, 기공 형성제 또는 안정화제, 또는 이들의 조합물의 군에서 선택될 수 있다. 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제는 약학적 또는 영양학적 분야에서의 적용에 사용될 수 있는 부형제이다.
약학적 또는 영양학적 부형제는 바람직하게는 하나 이상의 가소제 및/또는 하나 이상의 점착성 감소제를 포함할 수 있다.
하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분에 대한 가소제의 첨가는 통상적으로 혼합물의 유리 전이 온도를 낮추며, 파단시 신율은 통상적으로 증가한다. 첨가되는 가소제의 유형 및 양에 따라 효과가 달라질 수 있다. 가소제는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로오스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 군에서 선택될 수 있다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 20,000 및 프로필렌 글리콜이다. 첨가되는 가소제의 양은 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분의 중량을 기준으로 계산하여, 2 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 30 중량% 의 범위일 수 있다.
상기 포함되는 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분에 대한 점착성 감소제의 첨가는 통상적으로 코팅된 필름의 혼합물의 점착성을 각각 감소시킨다. 점착성 감소제는 Ca-스테아레이트 또는 Mg-스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트 및 탈크에서 선택될 수 있다. 첨가되는 점착성 감소제의 양은 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분의 중량을 기준으로 계산하여, 2 내지 60 중량%, 바람직하게는 5 내지 55 중량% 의 범위일 수 있다.
코팅층은 유화제, 바람직하게는 폴리소르베이트 80 을 추가로 포함할 수 있다. 첨가되는 유화제의 양은 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분의 중량을 기준으로 계산하여, 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 3 내지 25 중량% 의 범위일 수 있다.
탑 코트
코팅층은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 임의로 안료 또는 착색제를 포함하는 추가의 탑 코트를 0.2 내지 0.8 mg/㎠ 의 양으로 함유하거나 포함할 수 있다. 탑 코트는 또한 폴리비닐 알코올 (PVA), 히드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC) 또는 Opadry® 와 같은 부형제 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 탑 코트는 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분을 필수량으로 포함하지 않거나 또는 전혀 포함하지 않는다.
캡슐 충전 기계
중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐은 사전 잠금 상태에서 캡슐 충전 기계에 제공되며, 이는 바디 및 캡을 분리하는 단계, 바디에 충전물을 충전하는 단계, 및 바디 및 캡을 최종 잠금 상태에서 재결합하는 단계를 수행한다.
사용되는 캡슐 충전 기계는 시간 당 1,000 개 이상의 충전 및 최종 밀폐된 캡슐의 산출량을 갖는 속도로 충전 및 밀폐된 캡슐을 생산할 수 있는 캡슐 충전 기계, 바람직하게는 완전 자동화된 캡슐 충전 기계일 수 있다. 캡슐 충전 기계, 바람직하게는 완전 자동화된 캡슐 충전 기계는 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 여러 회사로부터 상업적으로 입수 가능하다. 실시예에서 사용되는 바와 같은 적합한 캡슐 충전 기계는, 예를 들어 ACG, model AFT Lab 일 수 있다.
사용되는 캡슐 충전 기계는 바람직하게는 시간 당 1,000 개 이상, 바람직하게는 10,000 개 이상, 100,000 개 이상, 10,000 내지 500,000 개의 충전 및 최종 밀폐된 캡슐의 산출량을 갖는 속도로 작동할 수 있다.
캡슐 충전 기계 일반 작업
캡슐 충전 공정 전에, 캡슐 충전 기계에는 사전 잠금 상태에서 충분한 수 또는 양의 사전 코팅된 경질 쉘 캡슐이 제공된다. 캡슐 충전 기계에는 또한 작동 동안에 충전될 충분한 양의 충전물이 제공된다.
사전 잠금 상태에서의 경질 쉘 캡슐은 중력에 의해 공급 튜브 또는 슈트로 낙하할 수 있다. 캡슐은 캡과 바디 사이의 직경 차이를 기계적으로 측정함으로써 균일하게 정렬될 수 있다. 이어서, 경질 쉘 캡슐은 통상적으로 적절한 방향에서 2-섹션 하우징 또는 부싱에 공급된다.
상부 부싱 또는 하우징의 직경은 통상적으로 캡슐 바디 부싱의 직경보다 크다; 따라서, 바디가 진공에 의해 하부 부싱으로 당겨지는 동안, 캡슐 캡은 상부 부싱 내에 유지될 수 있다. 캡슐이 개방되고/바디 및 캡이 분리되면, 상부 및 하부 하우징 또는 부싱이 분리되어 충전을 위해 캡슐 바디를 위치시킨다.
이어서, 개방 캡슐 바디는 충전물로 충전된다. 과립, 분말, 펠렛 또는 미니-정제와 같은 상이한 충전물에 대해서 다양한 유형의 충전 메커니즘이 적용될 수 있다. 캡슐 충전 기계는 일반적으로 다양한 투여 성분, 뿐만 아니라, 다양한 수의 충전 스테이션을 처리하기 위해서 다양한 메커니즘을 사용한다. 투여 시스템은 통상적으로 캡슐 크기 및 캡슐 바디의 용량에 의해 좌우되는 충전물의 부피 또는 양을 기반으로 한다. 빈 캡슐 제조사는 통상적으로 충전 물질의 밀도를 기준으로 하여, 이들의 캡슐 바디의 부피 용량 및 상이한 캡슐 크기에 대한 최대 충전 중량을 나타내는 참조 표를 제공한다. 충전 후, 바디 및 캡은 최종 잠금 상태 또는 위치에서 기계에 의해 재결합된다.
실시예 1 - 캡슐 겹침의 결정
사전 잠금 길이와 잠금 길이 사이의 평균 차이와 관련한 상이한 상업적으로 입수 가능한 캡슐의 치수 및 허용 오차.
표 1: 경질 쉘 캡슐 치수 (1/2)
Figure pct00001
표 2: 경질 쉘 캡슐 치수 (2/2)
Figure pct00002
실시예 2 - 드럼 코터에서의 사전 잠금 캡슐의 표면적 계산 및 결장 표적화 코팅
원하는 필름 기능성을 달성하기 위해서는 특정한 코팅층 두께가 필요하기 때문에, 필요한 코팅 물질의 양은 기질의 표면적에 따라 다르다. 이러한 이유 때문에, 코팅 양은 기질 표면적 ㎠ 당 mg 의 총 건조 물질로서 표시된다. 사전 잠금 캡슐 표면의 방정식은 사전 잠금 상태와 개별 캡슐 반쪽인 바디 및 캡의 누적 길이 사이의 평균 차이를 고려하여 이하에서 설명된다.
Figure pct00003
A = 표면적
h = 길이
d = 직경
사전 잠금 상태에서의 외부 캡슐 표면의 계산을 위한 계산 실시예 2.
표 3: Vcaps® Plus 캡슐 사양:
Figure pct00004
도 1/1 은 mm 의 관련 치수를 갖는 Vcaps® Plus 크기 1 경질 쉘 캡슐의 바디 (왼쪽) 및 캡 (오른쪽) 의 개략도를 도시한다. 치수는 사전 잠금 상태에서의 외부 캡슐 표면의 계산을 위해 계산 실시예 9 에서 사용된다. 치수는 다음과 같다:
바디: 길이 = 16.61 mm, 실린더 (원통형 부분의 길이) = 13.29 mm, 외부 직경 = 6.63 mm
캡: 길이 = 9.78 mm, 실린더 (원통형 부분의 길이) = 6.32 mm, 외부 직경 = 6.91 mm
Figure pct00005
표 4: 캡슐 표면적
Figure pct00006
실시예 3 (본 발명) - 드럼 코터에서 음이온성 셀룰로오스 중합체에 의한 사전 잠금 빈 캡슐의 코팅, 이어서 자동 캡슐 충전 기계를 사용한 캡슐 충전
HPMCAS (AQOAT® AS LF) 중합체를 에탄올과 물의 용매 혼합물에 약 30 분 동안 교반하에서 용해시켰다. 혼합물에 트리에틸 시트레이트를 첨가하고, 추가로 15 분 동안 교반하였다. 이 용액을 사용하여 빈 Kcaps® HPMC 경질 캡슐 (크기 #0) 을 사전 잠금 상태에서 드럼 코터 (Neocota 5D) 를 이용해 코팅하였다.
표 5: 제제예 3 - Kcaps® HPMC 크기 0 캡슐에 대한 코팅 (배치 크기 90 g, 즉, 833 캡슐)
Figure pct00007
표 6: 실시예 3 에 대한 공정 매개변수
Figure pct00008
캡슐화 매개변수 / 관찰
568 mg 의 속방성 메토프롤롤 펠렛 (40 % 활성) 을 캡슐 개방, 수송, 충전 및 폐쇄를 위한 표준 형식 크기 0 도구를 사용하여 설정한 펠렛 충전과 함께 자동 캡슐 충전 기계 AFTLAB (ACG) 를 사용하여 중합체 코팅된 사전 잠금 캡슐에 충전하였다. 기계 산출량은 5,000-5,400 cps/시간으로 설정하였다.
자동 캡슐 충전 기계에서 충전된 캡슐을 2.6 mg/㎠ 의 총 고체 중량 증가에 상응하는 2.0 mg/㎠ 의 중합체 중량 증가로 코팅하였다.
공정 관찰:
캡슐 충전 작업은 매끄러웠으며, 캡슐 바디 및 캡은 용이하게 개방되었고, 기계 부품에 꼭 들어맞았다. 자동 캡슐 충전 기계 상에서 96.8 % 의 수율을 달성할 수 있었다 (3.2 % 의 캡슐 만이 기계에 의해 거부되었다).
용해 시험
방법:
장치: 싱커가 있는 Labindia DS 8000 패들 장치 (USP II)
검출 방법: HPLC 분석
온도: 37.5 ℃
매질 I: 2 시간 동안 500 ml 0.1 N HCl
매질 II: 1 시간 동안 500 ml KH2PO4 pH 6.8 완충액
패들 속도: 50 rpm
표 7: 용해 결과 (n=6) 실시예 3
Figure pct00009
필름 제조 및 시험:
HPMCAS (AQOAT® AS LF) 중합체 및 트리에틸 시트레이트 (건조 중합체 물질을 기준으로 30 %) 를 에탄올과 물의 용매 혼합물 (80:20) (9.0 g 의 고체 함량, HPMCAS 대 트리에틸 시트레이트의 고체 조성 백분율 비율 [76.9 % 대 23.1 %]) 에 약 24 시간 동안 교반하에서 용해시켰다. 중합체 용액을 폴리테트라플루오로에틸렌으로 덮인 유리 플레이트 상에 붓고, 40 ℃ 에서 4 일 동안 건조시켰다. 건조 후, 필름을 23 ℃ 및 50 % 상대 습도에서 16 시간 동안 조건화시켰다. 생성된 필름 두께는 대략 250 ㎛ 였다. 파단시 신율은 DIN EN ISO 527-3:2019-02 에 따라서 결정하였다. 22.5 % 의 파단시 신율 값을 수득하였다.
결론:
코팅층 조성물의 필름 유연성은, 모노그래프 <711> "Dissolution of delayed release dosage forms acceptance table 3 and 4" 에 따른 US 약전 (USP42-NF37) 의 요건을 충족하는 캡슐 코팅층의 손상없이, 자동 캡슐 충전 기계를 사용하여 매끄러운 캡슐 충전을 가능하게 하는데 충분하였다.
실시예 4 (비교예) - 드럼 코터에서 음이온성 셀룰로오스 중합체와 에틸 셀룰로오스의 조합물에 의한 사전 잠금 빈 캡슐의 코팅, 이어서 자동 캡슐 충전 기계를 사용한 캡슐 충전
HPMCAS (AQOAT® AS LF) 및 에틸 셀룰로오스 N7 을 에탄올과 물의 용매 혼합물에 약 30 분 동안 교반하에서 용해시켰다. 혼합물에 트리에틸 시트레이트를 첨가하고, 추가로 15 분 동안 교반하였다. 이 용액을 사용하여 빈 Kcaps® HPMC 경질 캡슐 (크기 #0) 을 사전 잠금 상태에서 드럼 코터 (Neocota 5D) 를 이용해 코팅하였다.
표 8: 제제예 4 - Kcaps® HPMC 크기 0 캡슐에 대한 코팅 (배치 크기 90 g, 즉, 833 캡슐)
Figure pct00010
표 9: 실시예 4 에 대한 공정 매개변수
Figure pct00011
캡슐화 매개변수 / 관찰
568 mg 의 속방성 메토프롤롤 펠렛 (40 % 활성) 을 캡슐 개방, 수송, 충전 및 폐쇄를 위한 표준 형식 크기 0 도구를 사용하여 설정한 펠렛 충전과 함께 자동 캡슐 충전 기계 AFTLAB (ACG) 를 사용하여 중합체 코팅된 사전 잠금 캡슐에 충전하였다. 기계 산출량은 5,000-5,400 cps/시간으로 설정하였다.
자동 캡슐 충전 기계에서 충전한 캡슐을 2.6 mg/㎠ 의 고체 중량 증가에 상응하는 2.0 mg/㎠ 의 중합체 중량 증가로 코팅하였다.
공정 관찰:
- 매거진으로부터의 슬라이딩 문제, 일부 캡슐은 다이 공동에 충전할 수 없었다.
- 일부 캡슐의 경우, 캡과 바디를 분리할 수 없었다.
- 거부된 캡슐에서도 캡슐 바디의 훼손을 관찰하였다.
- 65.2 % 의 낮은 수율을 달성할 수 있었다 (34.8 % 의 캡슐은 기계에 의해 거부되었다).
필름 제조 및 시험:
HPMCAS (AQOAT® AS LF), 에틸 셀룰로오스 N7 중합체 (1:1) 및 트리에틸 시트레이트 (건조 중합체 물질을 기준으로 30 %) 를 에탄올과 물의 용매 혼합물 (80:20) (9.0 g 의 고체 함량, 고체 조성 백분율 HPMCAS : 에틸 셀룰로오스 : 트리에틸 시트레이트 [38.46 % : 38.46 % : 23.07 %]) 에 약 24 시간 동안 교반하에서 용해시켰다. 중합체 용액을 폴리테트라플루오로에틸렌으로 덮인 유리 플레이트 상에 붓고, 40 ℃ 에서 4 일 동안 건조시켰다. 건조 후, 필름을 23 ℃ 및 50 % 상대 습도에서 16 시간 동안 조건화시켰다. 생성된 필름 두께는 대략 250 ㎛ 였다. 파단시 신율은 DIN EN ISO 527-3:2019-02 에 따라서 결정하였다. 3.1 % 의 파단시 신율 값을 수득하였다.
결론:
코팅층 조성물의 불충분한 필름 유연성은 높은 거부율 및 캡슐의 손상과 함께, 자동 캡슐 충전 기계 상에서 코팅된 캡슐의 열악한 성능을 초래하였다. 높은 거부율 및 관찰된 손상으로 인해, 캡슐은 모노그래프 <711> "Dissolution of delayed release dosage forms acceptance table 3 and 4" 에 따른 US 약전 (USP42-NF37) 의 요건을 충족하지 못하는 것으로 예상된다.
실시예 5 (비교예) - 드럼 코터에서 가소제의 부재하에 음이온성 셀룰로오스 중합체에 의한 사전 잠금 빈 캡슐의 코팅, 자동 캡슐 충전 기계를 사용한 캡슐 충전
HPMCAS (AQOAT® AS LF) 중합체를 에탄올과 물의 용매 혼합물에 약 45 분 동안 교반하에서 용해시켰다. 이 용액을 사용하여 빈 캡슐을 사전 잠금 상태에서 드럼 코터 Neocota 5D 를 이용해 코팅하였다.
표 10: 제제예 5 - Kcaps® HPMC 크기 0 캡슐에 대한 코팅 (배치 크기 90 g, 즉, 833 캡슐)
Figure pct00012
표 11: 실시예 5 에 대한 공정 매개변수
Figure pct00013
공정 관찰:
코팅된 캡슐의 표면은 매끄럽지 않았으며, 이는 균일하지 않은 필름의 형성을 나타낸다. 캡슐을 눌렀을 때, 캡슐 표면은 균열 또는 필름 손상의 임의의 징후를 나타내지 않았다.
캡슐 충전을 위한 블렌드의 제조
염료를 100 메쉬를 통해 락토오스와 ~1:1 의 비율로 함께 체질하였다. 블렌드를 기하학적 혼합 방법을 사용하여 여러 단계로 락토오스 과립과 함께 블렌더에서 혼합하였다. 최종 블렌드를 회수하여, 캡슐 충전에 사용하였다.
표 12: 캡슐 충전을 위한 블렌드 제제 (실시예 5)
Figure pct00014
캡슐화 매개변수 / 관찰
A. 자동 캡슐 충전 기계 AFTLAB (ACG) 를 표준 형식 크기 0 도구와 함께 사용하였다. 기계 산출량은 5,000-5,400 cps/시간으로 설정하였다. 캡슐 충전 작업은 매끄러웠으며, 캡슐 바디 및 캡은 용이하게 개방되었고, 기계 부품에 꼭 들어맞았다. 약 250 mg 의 블렌드를 각각의 중합체 코팅된 캡슐에 충전하였다.
B. 비교를 위해, 약 250 mg 의 블렌드를 각각의 중합체 코팅된 사전 잠금 캡슐에 수동으로 충전하였다.
염색 시험
USP 42 manograph <701> 에 따른 방법: 유럽 약전, 챕터 2.9.1 에 따라서 싱커없이, 600 mL 의 0.1 N HCl 을 사용하여 2 시간 동안 6 개의 충전된 캡슐을 붕괴 시험에 적용하였다. 색상/외관의 임의의 변화가 주목되었다. 다음은 관찰 내용이다:
A. 노출 1 시간 이내에, 6 개의 캡슐 중 4 개는 상당한 누출을 보이며, 전체에 반점이 나타난다. 2 시간 이내에, 상당한 누출이 관찰되었으며, 이어서 캡슐이 붕괴되어 보호의 실패를 나타냈다.
B. 1 시간 이내에 보라색의 작은 반점이 일부 관찰되었으며, 이는 캡슐에서의 HCl 의 작은 침투를 나타낸다. 2 시간 이내에, 상당한 누출이 관찰되었으며, 이어서 캡슐이 붕괴되었다.
필름 제조 및 시험:
HPMCAS (AQOAT® AS LF) 를 에탄올과 물의 용매 혼합물 (80:20) (9.0 g 의 고체 함량, 고체 조성 백분율 AQOAT® AS LF 는 100 % 였다) 에 약 24 시간 동안 교반하에서 용해시켰다. 중합체 용액을 폴리테트라플루오로에틸렌으로 덮인 유리 플레이트 상에 붓고, 40 ℃ 에서 4 일 동안 건조시켰다. 건조 후, 필름을 23 ℃ 및 50 % 상대 습도에서 16 시간 동안 조건화시켰다. 생성된 필름 두께는 대략 250 ㎛ 였다. 파단시 신율은 DIN EN ISO 527-3:2019-02 에 따라서 결정하였다. 3.2 % 의 파단시 신율 값을 수득하였다.
결론:
코팅층 조성물의 불충분한 필름 유연성은 자동 캡슐 충전 기계를 사용하여 코팅층 필름 손상을 초래하였으며, 이는 산 보호의 높은 실패율을 유도하였다. 부정적인 붕괴 결과로 인해, 캡슐은 모노그래프 <711> "Dissolution of delayed release dosage forms acceptance table 3 and 4" 에 따른 US 약전 (USP42-NF37) 의 요건을 충족하지 못하는 것으로 예상된다.

Claims (14)

  1. 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물이 충전된 중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐의 제조 방법으로서, 경질 쉘 캡슐은 바디 및 캡을 포함하고, 밀폐된 상태에서 캡은 사전 잠금 상태 또는 최종 잠금 상태에서 바디와 겹치며, 바디 및 캡의 물질은 셀룰로오스, 전분 또는 풀루란의 에틸-, 메틸- 또는 프로필-에테르를 포함하고, 경질 쉘 캡슐은 사전 잠금 상태에서 경질 쉘 캡슐을 덮는 코팅층으로 코팅되며, 코팅층은 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분을 포함하고, 코팅층은 약 1 내지 5.8 mg/㎠ 의 양으로 존재하며, 코팅층의 조성에 상응하는 250 ㎛ 의 두께를 갖는 건조된 필름은 약 15 내지 500 % 의 파단시 신율을 나타내고, 중합체 코팅된 경질 쉘 캡슐은 사전 잠금 상태에서 캡슐 충전 기계에 제공되며, 이는 바디 및 캡을 분리하는 단계, 바디에 충전물을 충전하는 단계, 및 바디 및 캡을 최종 잠금 상태에서 재결합하는 단계를 수행하는 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스가 카르복시메틸에틸 셀룰로오스 및 이의 염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 또는 이들의 임의의 혼합물에서 선택되는 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분이 콘 전분, 옥수수 전분, 사전 겔화 전분 및 아세틸화 전분, 또는 이들의 임의의 조합물에서 선택되는 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 전분이 40 내지 80 중량% 의 아밀로오스를 포함하는 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분이 130 ℃ 이하의 유리 전이 온도 Tgm 을 갖는 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 바디 및 캡의 물질이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함하는 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층이 10 내지 100 중량% 의 하나 이상의 음이온성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및/또는 35 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 하나 이상의 전분, 및 90 내지 0 중량% 의 약학적 또는 영양학적 부형제를 포함하는 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 약학적 또는 영양학적 부형제가 하나 이상의 가소제 및/또는 하나 이상의 점착성 감소제를 포함하는 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 가소제가 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로오스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 군에서 선택되는 제조 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 점착성 감소제가 Ca-스테아레이트 또는 Mg-스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트 및 탈크에서 선택되는 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층이 유화제를 포함하는 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층이 폴리소르베이트 80 을 포함하는 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 캡슐 충전 기계가 시간 당 1,000 개 이상의 충전 및 최종 밀폐된 캡슐의 산출량을 갖는 속도로 작동하는 제조 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 경질 쉘 캡슐.
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