CN113993508A - 用胶囊填充机制备具有基于纤维素或淀粉的包衣的填充硬壳胶囊的方法 - Google Patents

用胶囊填充机制备具有基于纤维素或淀粉的包衣的填充硬壳胶囊的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备聚合物包衣的硬壳胶囊的方法，所述胶囊填充有包括生物活性成分的填充物，其中所述硬壳胶囊包括主体和帽盖，其中在闭合状态下，帽盖在预锁定状态下或在最终锁定状态下与主体重叠，其中所述主体和所述帽盖的材料包括纤维素乙基醚、纤维素甲基醚或纤维素丙基醚、淀粉或普鲁兰多糖，其中所述硬壳胶囊包覆有包衣层，所述包衣层覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊，其中所述包衣层包含一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉，其中所述包衣层以约1至5.8mg/cm2的量存在，其中厚度为250μm的对应于包衣层组成的干膜表现出约15至500％的断裂伸长率，其中在预锁定状态下将聚合物包衣的硬壳胶囊提供给胶囊填充机，所述胶囊填充机执行分开主体和帽盖、用填充物填充主体和以最终锁定状态重新连接主体和帽盖的步骤。

Description

用胶囊填充机制备具有基于纤维素或淀粉的包衣的填充硬壳 胶囊的方法
发明领域
本发明属于用胶囊填充机制备聚合物包衣填充硬壳胶囊的方法的领域。
技术背景
US 4138013描述了具有肠溶性质的硬壳胶囊。该硬壳胶囊包括可伸缩地接合的主体和帽盖部件。胶囊主体和帽盖部件通过浸渍成型使用均质成膜混合物形成，其包含选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)的聚合物、(1)羟丙基甲基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素的铵盐或(2)明胶和(甲基)丙烯酸与甲基丙烯酸烷酯的共聚物的铵盐的混合物。胶囊本身已经具有肠溶性质，无需再施加肠溶包衣层。
Xujin Lu和Pankaj Shah,“Dissolution of Gelatin Capsules:Evidence andConfirmation of Crosslinking”,Dissolution technologies 2017年8月,6-20。作者阐述了交联是明胶胶囊溶解中常见的问题。
A.A.Atama(2007)“Polyelectrolyte Complexes od
Figure BDA0003353989470000011
L30D-55和Gelatin,Antinociceptive Activity of Entrapped Piroxicam”。作者阐述了
Figure BDA0003353989470000012
L 30D-55的相互作用。
Figure BDA0003353989470000013
L 30D-55是30％的基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物的含水分散体。A型明胶通过对猪皮进行酸预处理来产生。明胶的等电点(IEP)在7-9之间。pH低于8时，明胶A带正电并且可与带负电的
Figure BDA0003353989470000014
L30D-55相互作用。
Huyghebaert等人,European Journal of Pharmaceutical Sciences 21(2004)617-623描述了由HPMC制备胶囊的肠溶包衣的替代方法，其中获得即用型肠溶胶囊部件。据报道，与明胶胶囊相比，HPMC胶囊可相对容易地由含水制剂进行肠溶包衣。然而，必需在两个半胶囊之间另外施加密封，例如通过手动施用明胶溶液，以避免在胃中胶囊泄漏和内容物不受控制地逸出。另一种技术是在两个半胶囊之间施用水/乙醇混合物并在40-60℃下将各部件熔接在一起。使用基于(甲基)丙烯酸酯共聚物或聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯的含水制剂(
Figure BDA0003353989470000021
FS 30D、
Figure BDA0003353989470000022
L 30D-55、
Figure BDA0003353989470000023
AS-HF或
Figure BDA0003353989470000024
)、增塑剂诸如柠檬酸三乙酯和其他助剂例如滑石，可由单独包衣的主体和帽盖为HPMC胶囊提供肠溶膜。在这种包衣技术的情况下，可避免单独的密封步骤。特别地，已经用(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的HPMC胶囊被描述为在它们的性能总和方面特别有利。
WO 2011/012369A1描述了一种用于对由水溶性或水溶胀性聚合物材料制成的半胶囊进行肠溶包衣的包衣组合物。
JP2003-325642A描述了一种具有肠溶性的硬壳空胶囊和制造这种硬壳空胶囊的方法。胶囊帽盖与胶囊主体以半锁定状态联接并且肠溶膜形成在整个表面上。然后将胶囊帽盖从胶囊主体取下并填充包装内容物。然后这些部件在锁定状态下联接。这允许避免在填充胶囊之后包衣的施加，这对内容物会是热负荷。此外，由于在锁定状态下存在包衣的重叠，这密封了胶囊帽盖和胶囊主体之间的间隙，因此可避免在填充后胶囊的密封粘结剂密封。胶囊可填充有所需内容物诸如蜂胶、生蜂王浆、黑醋提取物。所述胶囊由明胶通过浸涂程序通过将金属模具浸入明胶和水的分散体中制成。将金属模具拉起、旋转、冷却并干燥。因此，形成均匀厚度的圆柱形膜，切割成胶囊帽盖或胶囊主体所需的尺寸。胶囊帽盖和胶囊主体以半锁定状态联接。肠溶性物质可通过喷涂来施用。
根据JP2003-325642A的肠溶性物质可是源自小麦、大豆、胶原蛋白、明胶等的植物或动物蛋白、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯酯邻苯二甲酸酯。包衣的量比通过常规肠溶胶囊形成所实现的量多20-80重量％，期望地40-60重量％。膜厚为约0.1mm至约0.5mm。这些膜厚大于胶囊主体外径和胶囊帽盖内径的公差变化。
JP S61-221117A描述了一种待用于例如医学领域的肠溶硬胶囊形成。这些胶囊在填充前在预锁定状态下被包覆以避免填充后用肠溶溶剂包衣的常规硬胶囊的缺点，例如昂贵药物的损失。在预锁定状态下的包衣导致主体与帽盖部分重叠，这具有足够的压紧作用以防止胃液从帽盖和主体的配合部分进入胶囊。本发明使用普通明胶胶囊，该普通明胶胶囊可采用所谓的“卡扣式(snap-fit)”锁定法。可使用邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素以及甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物作为肠溶溶剂。在实施例中，1号胶囊用14mg和38mg邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55,Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd)进行包衣。发现每个胶囊18mg且膜厚约80μm是优选的。
发明概述
从JP2003-325642A和JP S61-221117A原则上已知在预锁定状态下肠溶包衣、打开、填充填充物然后闭合至最终锁定状态的硬壳胶囊。这两篇引用文献都描述了在储存期间倾向于交联的明胶胶囊的使用(Xujin Lu和Pankaj Shah,“Dissolution of GelatinCapsules:Evidence and Confirmation of Crosslinking”，Dissolution technologies，2017年8月,6-20)。明胶胶囊用包衣用玉米蛋白(JP2003-325642A)或乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55JP2003-325642A)进行预包衣。
使用在预锁定状态下的肠溶包衣胶囊似乎是有利的，因为可避免施加额外的密封步骤，如Huyghebaert等人所讨论(European Journal of Pharmaceutical Sciences 21(2004)617-623)。此外，可通过在胶囊填充之前在预锁定状态下进行包衣来避免在填充之后施加包衣时发生的对于填充物的热负荷。
对于工业规模的生产，期望高周转率和高输出的工艺。这样的高周转率和高输出可通过使用自动胶囊填充机来实现。半自动和全自动胶囊填充机可处理所提供的已在预锁定状态下进行包衣的胶囊并快速执行分开主体和帽盖、用填充物填充主体和以最终锁定状态重新连接主体和帽盖的步骤。执行分开主体和帽盖、用填充物填充主体和以最终锁定状态重新连接主体和帽盖的步骤。全自动机器能够以每小时1,000个或甚至更多的数目的处理胶囊的速度操作。然而，高速度会对预锁定胶囊尤其是对包衣的机械耐受性产生高机械应力。因此，需要提供一种方法，所述方法允许在胶囊填充机中加工在预锁定状态下包衣的胶囊而不损害各种性质，诸如在酸性介质中的耐受性(在pH 1.2下历时120分钟活性成分释放少于10％)和在较高pH值(pH 5.5或更高，pH 6.8)下的快速溶解。
本发明涉及一种制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法，所述胶囊填充有包括生物活性成分的填充物，其中所述硬壳胶囊包括主体和帽盖，其中在闭合状态下，在预锁定状态下或在最终锁定状态下帽盖与主体重叠，其中所述主体和所述帽盖的材料包括纤维素乙基醚、纤维素甲基醚或纤维素丙基醚、淀粉或普鲁兰多糖(pullulan)，其中所述硬壳胶囊包覆有包衣层，所述包衣层覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊，其中所述包衣层包含一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉，其中所述包衣层以约1至5.8mg/cm2、优选2至5mg/cm2的量存在，其中厚度为250μm的对应于包衣层组成的干膜表现出约15％至500％、优选20％至250％的断裂伸长率，其中在预锁定状态下将聚合物包衣硬壳胶囊提供给胶囊填充机，所述胶囊填充机执行分开主体和帽盖、用填充物填充主体和以最终锁定状态重新连接主体和帽盖的步骤。
生物活性成分
所公开的方法涉及聚合物包衣硬壳胶囊，其填充有包括生物活性成分的填充物。生物活性成分可定义为在递送或摄入后可赋予动物或人体预防或治疗效果的成分。生物活性成分优选为药物活性成分和/或营养活性成分。
药物或营养活性成分
本发明优选用于即释型、肠溶型或缓释型药物或营养剂型，其中填充有药物或营养药物活性成分。
其成员可用作所述聚合物包衣硬壳胶囊的填充物的药物活性成分的合适的治疗和化学类别例如是：镇痛药、抗生素或抗感染药、抗体、抗癫痫药、来自植物的抗原、抗风湿药、苯并咪唑衍生物、β-阻断剂、心血管药、化疗药物、中枢神经系统药物、毛地黄糖苷、胃肠药例如质子泵抑制剂、酶、激素、液体或固体天然提取物、寡核苷酸、肽激素蛋白、治疗性细菌、单克隆微生物、微生物组分、肽、蛋白及其(金属)盐，即天冬氨酸盐、氯化物、乳清酸盐(orthates)、泌尿科药物和疫苗。
可用作所述聚合物包衣硬壳胶囊的填充物的药物的其他实例例如是Acamprosat、七叶皂苷、淀粉酶、乙酰水杨酸、肾上腺素、5-氨基水杨酸、金霉素、杆菌肽、巴沙拉嗪(balsalazine)、β-胡萝卜素、比卡鲁胺、比沙可啶、菠萝蛋白酶、布地奈德、降钙素、卡马西平(carbamacipine)、卡铂、头孢菌素、西曲瑞克、克拉霉素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯氮(clorazepate)、克罗莫林(cromalyn)、1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素(1-deaminocysteine-8-D-arginine-vasopressin)、德伦环烷(deramciclane)、地肽瑞里、右兰索拉唑、双氯芬酸、去羟肌苷、洋地黄毒苷和其他洋地黄糖苷、双氢链霉素、聚二甲基硅氧烷、双泰妥拉唑、屈螺酮、度洛西汀、酶、红霉素、埃索美拉唑、雌激素、依托泊苷、法莫替丁、氟化物、大蒜油、胰高血糖素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、肝素、氢化可的松、人类生长激素(hGH)、布洛芬、艾普拉唑、胰岛素、干扰素、白细胞介素、Intron A、酮洛芬、兰索拉唑、亮丙瑞林脂肪酶(leuprolidacetat lipase)、硫辛酸、锂、激肽、美金刚、美沙拉秦、乌洛托品、米拉美林、矿物质、米诺拉唑(minoprazole)、萘普生、那他霉素、硝基呋喃妥因、新生霉素、奥沙拉嗪、奥美拉唑、乳清酸盐(orothates)、胰酶、泮托拉唑、甲状旁腺激素、帕罗西汀、青霉素、Perprazol、吲哚洛尔、多粘菌素、钾、普伐他汀、泼尼松、Preglumetacin、普鲁加比、促生长抑素原(pro-somatostatin)、蛋白酶、喹那普利、雷贝拉唑、雷尼替丁、雷诺嗪、瑞波西汀、芸香苷(rutosid)、生长激素抑制素、链霉素、枯草菌素、柳氮磺吡啶、磺胺、坦索洛辛、泰妥拉唑(tenatoprazole)、胰蛋白酶、丙戊酸、血管加压素、维他命、锌，包括它们的盐、衍生物、多晶型物、同晶型物或其任何种类的混合物或组合。
对于本领域技术人员显而易见的是，术语药物和营养活性成分、赋形剂和组合物与药物或营养剂型之间存在广泛的重叠。许多列为营养物的物质也可用作药物活性成分。取决于具体应用和当地法规和分类，相同的物质可能分别列为药物或营养活性成分、药物或营养组合物甚至两者。
营养物是本领域技术人员众所周知的。营养物通常定义为声称对人类健康有医学作用的食物的提取物。因此，营养活性成分也可能表现出药物活性：营养活性成分的实例可能是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇、可溶性膳食纤维产品诸如用于降低高胆固醇血症的车前子壳、作为防癌药的花椰菜(硫烷(sulphane))和用于改善动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮类)。因此，显而易见的是，许多列为营养物的物质也可用作药物活性成分。
可用作所述聚合物包衣硬壳胶囊的填充物的典型的营养物或营养活性成分还可包括益生菌和益生元。益生菌是据信在摄入时支持人类或动物健康的活微生物。益生元是诱导或促进人或动物肠道中有益微生物的生长或活性的营养物或营养活性成分。
营养物的实例有作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇、Ω-3脂肪酸或(原)花青素((pro)anthocyanines)，例如来自蓝莓或黑加仑子；可溶性膳食纤维产品诸如用于降低高胆固醇血症的车前子壳；作为防癌剂的花椰菜(硫烷)；以及改善动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮类)。营养物的其他实例是黄酮类、抗氧化剂、来自亚麻籽的α-亚油酸、来自万寿菊花瓣的β-胡萝卜素或来自浆果的花青素。有时，表述“营养物(neutraceuticals)”或“营养剂(nutriceuticals)”用作营养物的同义词。
优选的生物活性成分是美托洛尔、美沙拉嗪和奥美拉唑。
聚合物包衣硬壳胶囊
本发明涉及一种制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法，所述胶囊包括主体和帽盖。在闭合阶段，帽盖在预锁定状态或最终锁定状态下与主体重叠。硬壳胶囊通常在预锁定状态下市售可得，然后优选用包含一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉的包衣溶液或分散体进行喷涂以产生在预锁定状态下覆盖硬壳胶囊外表面的包衣层。
硬壳胶囊
用于药物或营养目的的硬壳胶囊是本领域技术人员众所周知的。硬壳胶囊是由两个半胶囊(称为主体和帽盖)组成的两件式封装胶囊。胶囊主体和帽盖材料通常由坚硬且有时发脆的材料制成。硬壳胶囊包括主体和帽盖。主体和帽盖通常为一端开放的圆柱体形式，在相对端具有闭合的圆形半球形末端。帽盖和主体的形状和尺寸使得主体可将其开放端可伸缩地推入帽盖的开放端中。
主体和帽盖包括在主体外侧和帽盖内侧的潜在重叠匹配区域(重叠区域)，该区域在胶囊在预锁定状态下闭合时部分重叠并且在最终锁定状态下完全重叠。当帽盖部分地滑过主体的该重叠匹配区域时，胶囊处于预锁定状态。当帽盖完全地滑过主体的该重叠匹配区域时，胶囊处于最终锁定状态。预锁定状态或最终锁定状态的维持通常由主体和帽盖的卡扣(snap-in)锁定机构(诸如匹配的环绕凹口或凹坑，优选细长凹坑)来支持。
主体通常比帽盖长。主体的外侧重叠区域可被帽盖覆盖以闭合或锁定胶囊。在闭合状态下，帽盖在预锁定状态下或在最终锁定状态下覆盖主体的外侧重叠区域。在最终锁定状态下，帽盖完全覆盖主体的外侧重叠区域，在预锁定状态下，帽盖仅部分地与主体的外侧重叠区域重叠。帽盖可在主体上方滑动以通常固定在两个不同位置中的一个中，在这两个位置胶囊以预锁定状态或以最终锁定状态闭合。
硬壳胶囊以不同尺寸市售可得。硬壳胶囊通常作为空容器交付，其中主体和帽盖已经定位在预锁定状态，并根据需要作为单独的半胶囊(即主体和帽盖)交付。可将预锁定硬壳胶囊提供给胶囊填充机，所述胶囊填充机执行胶囊的打开、填充和闭合成最终锁定状态。通常硬壳胶囊填充有干燥材料，例如填充有包含生物活性成分的粉末或颗粒。
帽盖和主体提供有有利于胶囊的预锁定(临时)和/或最终锁定的闭合装置。
因此，可在帽盖内壁上提供凸点(elevated points)并且在主体外壁上提供略大的凹点，将这些点布置成使得当胶囊闭合时凸起配合到凹口中。替代地，可在主体外壁上形成凸起而在帽盖内壁上形成凹口。将凸起或凹口围绕壁布置成环形或螺旋形的布置也是可能的。代替凸起和凹口的点状构造，它们可以环形构造环绕帽盖或主体的壁，但是有利地提供凹槽和开口以允许进出胶囊内部的气体的交换。
可围绕帽盖内壁和主体外壁以环形布置提供一个或多个凸起(elevations)，使得在胶囊的最终锁定位置中，帽盖上的凸起邻近主体上的凸起。有时在主体外侧上靠近开放端形成凸起并在帽盖中靠近开放端形成凹口，使得在胶囊的最终锁定位置中主体上的凸起闭锁到帽盖中的凹口中。凸起可使得在预锁定状态下可随时打开帽盖而不损坏胶囊，或者使得一旦已经闭合则无法再次无破坏地打开胶囊。
具有一个或多个这样的闭锁机构(锁扣，例如两个环绕凹槽)的胶囊是优选的。更优选的是具有至少两个这样的闭锁机构的胶囊，这两个闭锁机构以不同程度固定这两个胶囊部件。在一部分这种情况下，第一闭锁机构(凹窝或环绕缺口(circulating notches))可靠近胶囊帽盖和胶囊主体中的开口形成且第二闭锁机构(环绕缺口)可稍微进一步朝胶囊部件的闭合端移动。第一闭锁机构不如第二闭锁机构那样强地固定这两个胶囊部件。该变体的优点在于，在生产空胶囊后，胶囊帽盖和胶囊主体最初可使用第一闭锁机构预锁定连接在一起。为了填充胶囊，随后将这两个胶囊部件再次分开。在填充后，将这两个胶囊部件推在一起直至第二组锁扣将胶囊部件牢固固定在最终锁定状态。
优选地，硬壳胶囊的主体和帽盖各自在帽盖可在主体上方滑动的区域中包含环绕缺口和/或凹窝。主体的环绕缺口和帽盖的凹窝彼此匹配以提供卡扣或卡入到位(snapinto-place)机构。凹窝可是环形的或纵向细长的(椭圆形)。
主体的环绕缺口和帽盖的环绕缺口(紧密匹配的环)也彼此匹配以提供卡扣或卡入到位机构。这允许通过卡入到位机构将胶囊闭合在预锁定状态或最终锁定状态。
优选地，使用匹配的主体的环绕缺口和帽盖的细长凹窝将主体和帽盖彼此固定在预锁定状态。优选使用匹配的主体和帽盖的环绕缺口将主体和帽盖彼此固定或锁定在最终锁定状态。
帽盖可在主体上方滑动的区域可称为主体和帽盖的重叠区域，或简称为重叠区。如果帽盖仅部分地与主体重叠，可能是重叠区的20至90％或60至85％，则硬壳胶囊仅部分闭合(预锁定)。优选地，在闭锁机构(如主体和帽盖中匹配的环绕缺口和/或凹窝)存在下，该部分闭合的胶囊可称为预锁定的。当胶囊在预锁定状态下聚合物包衣时，包衣将覆盖整个外表面，包括在该预锁定状态下未被帽盖重叠的主体和帽盖的那部分重叠区。当胶囊在预锁定状态下是聚合物包衣的并随后闭合到最终锁定阶段时，在预锁定状态下未被帽盖重叠的主体和帽盖的那部分重叠区的包衣则将被帽盖覆盖。随后以最终锁定状态包封在主体与帽盖之间的这部分包衣的存在足以紧密地密封硬壳胶囊。这绝不是可预见的。
如果帽盖与主体的全部重叠区域重叠，则硬壳胶囊最终闭合或处于最终锁定状态。优选地，在闭锁机构(如在主体和帽盖中的匹配的环绕缺口和/或凹窝)的存在下，最终闭合的胶囊可称为最终锁定的。
通常，凹窝(dimples)优选用于将主体和帽盖固定在预锁定状态。作为非约束性规则，凹窝的匹配区小于环绕缺口的匹配区。因此，与脱出通过配合环绕缺口的卡入固定所需的力相比，可通过施加较小的力再次脱出卡入的凹窝。
主体和帽盖的凹窝位于帽盖可在主体上方滑动的区域中，通过卡扣或卡入到位机构彼此配合在预锁定状态。可以存在例如2、4或优选6个环绕帽盖分布的缺口或凹窝。
通常，在帽盖可在主体上方滑动的区域中帽盖的凹窝和主体的环绕缺口彼此配合，使得它们允许胶囊通过卡入到位机构闭合在预锁定状态。在预锁定状态下，由于打开所需的力相对较小，可手动或通过机器无破坏地重新打开硬壳胶囊。因此，“预锁定状态”有时也被称为“松盖帽(loosely capped)”。
通常，在帽盖可在主体上方滑动的区域中主体和帽盖的环绕缺口或匹配的锁环彼此配合，使得它们允许胶囊通过卡入到位机构闭合在最终锁定状态。在最终锁定状态下，由于打开所需的力相对较大，无法或仅能困难地手动或通过机器无破坏地重新打开硬壳胶囊。
通常，在胶囊主体或胶囊帽盖中形成凹窝和环绕缺口。当具有这些凸起和凹口的胶囊部件彼此配合时，沿胶囊主体和置于其上的胶囊帽盖之间的接触表面形成10微米至150微米、更特别是20微米至100微米的理想限定的均匀间隙。
优选地，硬壳胶囊的主体包括锥形外缘。锥形外缘防止在手动或通过机器闭合胶囊时主体和帽盖的外缘碰撞并受损。
与硬壳胶囊形成对比，软壳胶囊是熔接的一件式封装胶囊。软凝胶胶囊经常由吹塑成型的软胶凝物质制成并通常通过注射填充包含生物活性成分的液体。本发明不涉及熔接的软壳一件式封装胶囊。
硬壳胶囊的尺寸
聚合物包衣硬壳胶囊可衍生自标准000、00、0、1、2、3、4、5或9号未包衣的硬壳胶囊。
闭合的最终锁定硬壳胶囊可具有约5至40mm的总长度。帽盖的直径可在约4至12mm的范围内。主体的直径可在约2至11mm的范围内。帽盖的长度可在约4至20mm的范围内且主体的长度可在8至30mm的范围内。填充体积可为约0.1至2ml。预锁定长度与最终锁定长度之间的差值可为约1至5mm。
可将胶囊分成标准化尺寸，例如000至5号。000号闭合的胶囊例如具有约28mm的总长度，其中帽盖外径为约9.9mm且主体外径为约9.5mm。帽盖的长度为约14mm，主体的长度为约22mm。填充体积为约1.4ml。
5号闭合的胶囊具有例如约10mm的总长度和约4.8mm的帽盖外径和约4.6mm的主体外径。帽盖的长度为约5.6mm，主体的长度为约9.4mm。填充体积为约0.13ml。
0号胶囊在预锁定阶段下可表现出约23至24mm的长度，且在最终锁定阶段下可表现出约20.5至21.5mm的长度。因此，预锁定长度与最终锁定长度之差可为约2至3mm。
主体和帽盖的材料
主体和帽盖的材料包括纤维素乙基醚、纤维素甲基醚或纤维素丙基醚、淀粉或普鲁兰多糖。纤维素醚是纤维素的衍生物，其中羟基的氢原子部分地或全部地被烷基诸如乙基、甲基或丙基替代。这些纤维素的衍生物是药学和草本制剂领域的本领域技术人员众所周知的。合适的材料是甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)和/或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
包衣层
在预锁定状态下提供硬壳胶囊并用包衣溶液、悬浮液或分散体喷涂以产生相应的包衣层，所述包衣层覆盖预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面。
包衣层可为单层，或可包括两个或更多个单独的层，或可由两个或更多个单独的层组成。
硬壳胶囊涂覆有包衣层，所述包衣层覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊。包衣层包含一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉，其优选具有130℃或更低的玻璃化转变温度Tgm(根据ISO 11357-2:2013-05通过差示扫描量热法(DSC)测定)，其中包衣层以约1至5.8mg/cm2、优选2至5mg/cm2的量存在，其中对应于包衣层组成的干膜表现出约15至500％的断裂伸长率。根据DIN EN ISO 527-3:2018(2019年2月)，断裂伸长率使用测试样品(样品类型1B，20mm/分钟)测定。
可为单层或可包括两个或更多个单独的层或由两个或更多个单独的层组成的包衣层可总共包含10至100重量％、20至95重量％、30至90重量％的一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉。
可为单层或可包括两个或更多个单独的层或由两个或更多个单独的层组成的包衣层可总共包含90至0重量％、80至5重量％、70至10重量％的药学或营养学赋形剂。
所包含的一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉以及药物或营养物赋形剂加起来可达100％。
阴离子纤维素
阴离子纤维素可选自羧甲基乙基纤维素及其盐、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸琥珀酸纤维素(CAS)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP,HP-50,HP-55)和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-LF,-MF,-HF)或其任何混合物。
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的玻璃化转变温度Tgm为约132至138℃(对于HP-55型为约133℃，对于HP-50型为约137℃)。
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)的玻璃化转变温度Tgm为约120℃(AquaSolveTM L HPMCAS 119℃,AquaSolveTM M HPMCAS 120℃,AquaSolveTM H HPMCAS 122℃)。
乙基纤维素
乙基纤维素是纤维素的衍生物，其中重复的葡萄糖单元的一些羟基被转化为乙基醚基团。乙基纤维素可用作所公开的胶囊的延迟释放包衣材料。乙基纤维素的玻璃化转变温度Tgm可在约128至130℃的范围内(Hui Ling Lai等人，Int.J.Pharmaceuticals 386(2010)178-184)。
包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉
包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉可作为来自玉米(corn)或玉蜀黍(maize)来源的淀粉购得。
包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉例如从EP 1296658B1已知。这种具有高直链淀粉含量的化学改性(乙酰化)淀粉通过预凝胶过程获得。这些淀粉显示出高机械耐受性，用于生产用于药物或营养品领域各种应用的固体制剂的胶囊和包衣。
包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉的玻璃化转变温度Tgm可在约52至60℃的范围内(Peng Liu等人，J.Cereal Science(2010)388-391)。
玻璃化转变温度Tgm
所述一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉淀粉可表现出高达约150℃的相对较高的玻璃化转变温度。包衣层的所需弹性(断裂伸长率)可通过添加相对大量的增塑剂和/或乳化剂和/或防粘剂或其组合来实现。
在一个优选的实施方案中，发明人已经发现，包衣层可包含一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉，其玻璃化转变温度Tgm为130℃或更低、优选127℃或更低、更优选50至130℃或50至127℃。这些聚合物不那么易脆且更柔韧，可支撑包衣层以耐受在胶囊填充机中加工期间出现的高机械力。可通过添加较少量的增塑剂和/或乳化剂和/或防粘剂(detacking agent)与这些聚合物组合来实现包衣层所需的弹性(断裂伸长率)。在该实施方案中，通常可将邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素排除在外。
因此，包衣层可包含玻璃化转变温度Tgm为130℃或更低、优选为127℃或更低、更优选为50至127℃的一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉。
因此，包衣层可包含玻璃化转变温度Tgm为127℃或更低、优选为50至127℃的一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉，其中将邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素排除在外。
玻璃化转变温度Tgm根据ISO 11357-2:2013-05通过差示扫描量热法(DSC)测定。该测定以20K/min的加热速率进行。玻璃化转变温度Tgm通过如DIN EN ISO 11357-2的第10.1.2章节中所述的半步高法测定。
包衣层的厚度
包衣层以约1至5.8mg/cm2、优选2至5mg/cm2的量存在。
包衣层的厚度可通过计算相对于空的预锁定胶囊表面积施用于(例如在喷涂过程中)空的预锁定胶囊的包衣材料的量来测定(还参见实施例1和2，图1/1)。包衣层可为单个层，或可包括两个或更多个单独的层或由两个或更多个单独的层组成。在两个或更多个单独的层的情况下，将单独的层的厚度累加即为包衣层的总厚度。
断裂伸长率
本发明人已经发现，在胶囊填充机中的加工需要包衣层具有一定的弹性。包衣层的弹性的特征在于，对应于包衣层组成的干膜表现出约15至500％、优选20至250％的断裂伸长率。
对于厚度小于1,000μm的膜和片材，断裂伸长率可根据DIN EN ISO 527-1:2012-06(一般原理，尤其是第8章)和527-3:2018(2019年2月)，Determination of TensileProperties(拉伸性质的测定)来确定。断裂伸长率是材料在断裂前将实现的长度增加百分比。该值以百分比表示。将用于包衣层的组合物的悬浮液铺展在玻璃板上并干燥为厚度为250μm的膜。根据DIN EN ISO 527-3:2018(2019年2月)使用测试样品(样品类型1B，20mm/分钟)测定断裂伸长率。
关于聚合物膜的制备和测试的实施例：
制剂：
聚合物分散体或悬浮液含9g固体，用于250μm膜(干燥后)。
设备：
玻璃板20cm x 20cm，周围环绕有1cm的0.5-0.7cm高的玻璃条，形成361cm2的自由制备区。该玻璃板另外用自粘性聚四氟乙烯箔(即
Figure BDA0003353989470000141
)覆盖。
加工
将聚合物和稀释剂在磁力搅拌器上低速混合10分钟。聚合物溶液或悬浮液需要不含空气以避免聚合物箔中出现空隙。将覆盖有聚四氟乙烯的玻璃板在烘箱中放平，将聚合物溶液或分散体倒入其中。混合物在40℃下干燥约4天。干燥后，将箔或片材在23℃和50％相对湿度下调适16小时。
所得膜的厚度为约250μm。
可用相同的方法制造包衣悬浮液的膜。在这种情况下，包衣悬浮液按通常方式制备(例如使用Ultra Turrax)。用软化水将9g总固体(包括制剂赋形剂)的等分量稀释至总量为100g。
药物或营养物赋形剂
药物或营养物赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且经常与包衣硬壳胶囊中所含的生物活性成分和/或与如本文中公开和要求保护的硬壳胶囊的聚合物包衣一起配制。使用的所有药物或营养物赋形剂必须是毒理学上安全用于药物或营养物的而对患者或消费者没有风险。
药学或营养学上可接受的赋形剂可选自抗氧化剂、增白剂、粘结剂、调味剂、流动助剂、香料、助流剂、渗透促进剂、颜料、增塑剂、多糖聚合物、乳化剂、成孔剂或稳定剂或其组合。药学或营养学上可接受的赋形剂是允许用于药物或营养学领域中的应用的赋形剂。
药物或营养物赋形剂可优选包含一种或多种增塑剂和/或一种或多种防粘剂。
向所述一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉中添加增塑剂通常会降低混合物的玻璃化转变温度，通常会增加断裂伸长率。该效果可能取决于添加的增塑剂的类型和量。增塑剂可选自柠檬酸烷酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷酯、癸二酸烷酯、蔗糖酯、脱水山梨糖醇酯、甘油、丙二醇和聚乙二醇。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯、聚乙二醇20,000和丙二醇。基于所述一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉的重量计算，增塑剂的添加量可在2至50重量％、优选5至30重量％的范围内。
向所述一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉中添加防粘剂通常会降低包衣膜的各混合物的粘性。防粘剂(detacking agent)可选自硬脂酸钙或硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯和滑石。基于所述一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉的重量计算，防粘剂的添加量可在2至60重量％、优选5至55重量％的范围内。
包衣层还可包含乳化剂，优选聚山梨醇酯80。基于所述一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉的重量计算，乳化剂的添加量可在1至30重量％、优选3至25重量％的范围内。
顶包衣(top coat)
包衣层可包含或包括其量为0.2至0.8mg/cm2的另外的顶包衣，所述顶包衣包含羟丙基甲基纤维素和任选存在的颜料或着色剂。顶包衣还可包含其他赋形剂聚合物，诸如聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)或
Figure BDA0003353989470000151
优选地，顶包衣层不包含必需量的或根本不包含一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉。
胶囊填充机
将聚合物包衣硬壳胶囊以预锁定状态提供给胶囊填充机，所述胶囊填充机执行以下步骤：分开主体和帽盖，用填充物填充主体并以最终锁定状态重新连接主体和帽盖。
所使用的胶囊填充机可以是能够以每小时1,000个或更多个填充的且最终闭合的胶囊的输出的速度生产填充的且闭合的胶囊的胶囊填充机，优选全自动胶囊填充机。胶囊填充机、优选全自动胶囊填充机在本领域中是众所周知的并且可从若干公司商购获得。实施例中使用的合适的胶囊填充机例如可是ACG的AFT Lab型。
所使用的胶囊填充机可优选以每小时1,000个或更多个、优选10,000个或更多个、100,000个或更多个、10,000至500,000个填充的且最终闭合胶囊的产量的速度操作。
胶囊填充机的一般操作
在胶囊填充过程之前，胶囊填充机提供有足够数目或数量的在预锁定状态下的预包衣硬壳胶囊。胶囊填充机还提供有足够量的填充物以待在操作期间填充。
在预锁定状态下硬壳胶囊可能因重力落入进料管或斜槽。可通过机械地测量帽盖和主体之间的直径差使胶囊均匀地对齐。然后通常以适当的取向将硬壳胶囊进料到两段式外壳或套筒。
上套筒或外壳的直径通常大于胶囊主体套筒的直径；因此，当通过真空将主体拉入下套筒时，胶囊帽盖可保持在上套筒内。一旦将胶囊打开/将主体和帽盖分开，将上、下外壳或套筒分开以将胶囊主体定位以进行填充。
然后用填充物填充开口的胶囊主体。对于不同的填充物，诸如颗粒、粉末、丸粒或微型片剂，可应用各种类型的填充机制。胶囊填充机通常采用各种机制以及各种数量的填充站来处理各种剂量成分。配剂系统通常基于由胶囊尺寸和胶囊主体容量控制的填充物的体积或量。空胶囊制造商通常会提供参考表格，基于填充材料的密度，该表格标明不同胶囊尺寸的胶囊主体的体积容量和最大填充重量。填充后，由该机器将主体和帽盖在最终锁定状态或位置重新连接。
实施例1–胶囊重叠的确定
关于预锁定的和锁定的长度之间的平均差的不同市售胶囊的尺寸和公差。
表1：硬壳胶囊尺寸(1/2)
Figure BDA0003353989470000171
表2：硬壳胶囊尺寸(2/2)
Figure BDA0003353989470000172
实施例2-滚筒包衣机中预锁定胶囊的表面积计算和结肠靶向包衣
由于需要一定的包衣层厚度来实现所需的膜功能，包衣材料的所需量取决于基材表面积。因此，包衣量表示为mg总干物质/cm2基材表面积。下面描述预锁定胶囊表面积的方程，其中考虑了预锁定状态与单独半胶囊(即主体和帽盖)的累加长度之间的平均差。
Figure BDA0003353989470000173
Figure BDA0003353989470000181
Figure BDA0003353989470000182
Figure BDA0003353989470000183
A预锁定的胶囊＝A主体+A圆柱体
A＝表面积
h＝长度
d＝直径
计算实施例2用于计算在预锁定状态下的胶囊外表面
表3:
Figure BDA0003353989470000184
Plus胶囊规格：
Figure BDA0003353989470000185
图1/1显示具有以mm为单位的相关尺寸的
Figure BDA0003353989470000186
Plus 1号硬壳胶囊的主体(左)和帽盖(右)的示意图。这些尺寸用于在计算实施例9中计算在预锁定状态下的胶囊外表面。这些尺寸为：
主体：长度＝16.61mm，圆柱体(圆柱形部件的长度)＝13.29mm，外径＝6.63mm
帽盖：长度＝9.78mm，圆柱体(圆柱形部件的长度)＝6.32mm，外径＝6.91mm
Figure BDA0003353989470000191
Figure BDA0003353989470000192
Figure BDA0003353989470000193
Figure BDA0003353989470000194
A胶囊-主体＝69.05+168,50＝237.55[mm2]
A胶囊-帽盖＝75.00+137.20＝212.20[mm2]
A预锁定的胶囊＝237.55+212.20＝449.75[mm2]
表4：胶囊表面积
Figure BDA0003353989470000195
实施例3(本发明)-在滚筒包衣机中用阴离子纤维素聚合物对预锁定的空胶囊进行包衣，接着使用自动胶囊填充机进行胶囊填充
在搅拌下将HPMCAS(
Figure BDA0003353989470000196
AS LF)聚合物溶解在乙醇和水的溶剂混合物中历时约30分钟。将柠檬酸三乙酯加入混合物中并再搅拌15分钟。该溶液用于使用滚筒包衣机(Neocota 5D)在预锁定状态下对空的
Figure BDA0003353989470000197
HPMC硬胶囊(#0号)进行包衣。
表5：制剂实施例3-在
Figure BDA0003353989470000201
HPMC 0号胶囊上进行包衣(批料大小90g，即833个胶囊)
Figure BDA0003353989470000202
*基于干聚合物物质的量[％]
表6.实施例3的工艺参数
参数 值
机器 Neocota 5D
批料大小[g] 90
喷嘴孔[mm] 0.8
内管直径[mm] 3.0
蠕动泵 Flowtrietec
雾化压力[巴] 1.5
平板模式压力(Flat pattern pressure)[巴] 0.5
室温[℃] 20-25
室内湿度[％r.h.] 50-60
包衣锅转速(Pan speed)[rpm] 11
产品温度[℃] 30-38
喷射速度[g/min/kg] 11-22
封装参数/观察结果
使用自动胶囊填充机AFTLAB(ACG)采用丸粒填充设置将568mg即释美托洛尔丸粒(40％活性物)填充到聚合物包衣的预锁定胶囊中，使用标准型式0号工具打开、运输、填充和闭合胶囊。将机器输出设置为5,000-5,400cps/小时。
将在自动胶囊填充机中填充的胶囊进行包衣，其中聚合物重量增加为2.0mg/cm2，对应于2.6mg/cm2的总固体重量增加。
过程观察结果：
胶囊填充操作顺畅，胶囊主体和帽盖易于打开并配合到机器部件中。在自动胶囊填充机上可实现96.8％的收率(仅3.2％的胶囊被机器拒绝)。
溶出测试
方法：
仪器：Labindia DS 8000Paddle Apparatus(USP II)，具有沉降片(sinker)
检测方法：HPLC分析
温度：37.5℃
介质I：500ml 0.1N HCL，历时2小时
介质II：900ml KH2PO4 pH 6.8缓冲液，历时1小时
桨叶速度：50rpm
表7：溶出结果(n＝6)实施例3
Figure BDA0003353989470000211
膜制备和测试：
在搅拌下将HPMCAS(
Figure BDA0003353989470000221
AS LF)聚合物和柠檬酸三乙酯(30％，基于干聚合物物质)溶解在乙醇和水(80:20)的溶剂混合物中历时约24小时(9.0g固含量，HPMCAS与柠檬酸三乙酯的固体组分百分比为[76.9％至23.1％])。将聚合物溶液倒入覆盖有聚四氟乙烯的玻璃板上并在40℃下干燥4天。干燥后，将膜在23℃和50％相对湿度下调适16小时。所得膜厚度为约250μm。断裂伸长率根据DIN EN ISO 527-3:2019-02确定。获得22.5％的断裂伸长率值。
结论：
包衣层组合物的膜柔韧性足以允许使用自动胶囊填充机顺畅地填充胶囊而不会损坏胶囊包衣层，符合美国药典(USP42-NF37)专论711关于缓释剂型溶出合格表3和4的要求。
实施例4(比较性)-在滚筒包衣机中用阴离子纤维素聚合物和乙基纤维素的组合对预锁定的空胶囊进行包衣，然后使用自动胶囊填充机进行胶囊填充
在搅拌下将HPMCAS(
Figure BDA0003353989470000222
AS LF)和乙基纤维素N7溶解在乙醇和水的溶剂混合物中历时约30分钟。将柠檬酸三乙酯加入混合物中并再搅拌15分钟。该溶液用于使用滚筒包衣机(Neocota 5D)在预锁定状态下对空的
Figure BDA0003353989470000223
HPMC硬胶囊(#0号)进行包衣。
表8：制剂实施例4-在
Figure BDA0003353989470000231
HPMC 0号胶囊上进行包衣(批料大小90g，即833个胶囊)
Figure BDA0003353989470000232
*基于干聚合物物质的量[％]
**不适用
表9.实施例4的工艺参数
参数 值
机器 Neocota 5D
批料大小[g] 90
喷嘴孔[mm] 0.8
内管直径[mm] 3.0
蠕动泵 Flowtec
雾化压力[巴] 1.5
平板模式压力[巴] 0.5
室温[℃] 21-24
室内湿度[％r.h.] 50-60
包衣锅转速[rpm] 11
产品温度[℃] 29–33
喷射速度[g/min/kg] 11-19
封装参数/观察结果
使用自动胶囊填充机AFTLAB(ACG)采用丸粒填充设置将568mg即释美托洛尔丸粒(40％活性物)填充到聚合物包衣的预锁定胶囊中，使用标准型式0号工具打开、运输、填充和闭合胶囊。将机器输出设置为5,000-5,400cps/小时。
在自动胶囊填充机中对填充的胶囊进行包衣，其中聚合物重量增加为2.0mg/cm2，对应于2.6mg/cm2的固体重量增加。
过程观察结果：
*来自料斗(magazine)的滑动问题，一些胶囊无法填充到模腔中；
*对于某些胶囊，帽盖和主体无法分开；
*在被拒绝的胶囊中还观察到胶囊主体上的凹痕；
*可实现65.2％的低收率(34.8％的胶囊被机器拒绝)。
膜制备和测试：
在搅拌下将HPMCAS(
Figure BDA0003353989470000241
AS LF)、乙基纤维素N7聚合物(1:1)和柠檬酸三乙酯(30％，基于干燥聚合物物质)溶解在乙醇和水(80:20)的溶剂混合物中历时约24小时(9.0g固含量，固体组分百分比HPMCAS：乙基纤维素：柠檬酸三乙酯[38.46％：38.46％：23.07％])。将聚合物溶液倒入覆盖有聚四氟乙烯的玻璃板上，并在40℃下干燥4天。干燥后，将膜在23℃和50％相对湿度下调适16小时。所得膜厚度为约250μm。断裂伸长率根据DINEN ISO 527-3:2019-02确定。获得的断裂伸长率值为3.1％。
结论：
包衣层组合物的膜柔韧性差，导致包衣胶囊在自动胶囊填充机上的性能差，拒绝率高且胶囊损坏。由于拒绝率高和观察到的损坏，预计胶囊不符合美国药典(USP42-NF37)专论711关于缓释剂型溶出合格表3和4的要求。
实施例5(比较性)-在滚筒包衣机中在无增塑剂的情况下用阴离子纤维素聚合物对预锁定的空胶囊进行包衣，接着使用自动胶囊填充机进行胶囊填充
在搅拌下将HPMCAS(
Figure BDA0003353989470000242
AS LF)溶解在乙醇和水的溶剂混合物中历时约45分钟。该溶液用于使用滚筒包衣机Neocota5D在预锁定状态下将空胶囊包衣。
表10：制剂实施例5-在
Figure BDA0003353989470000251
HPMC 0号胶囊上进行包衣(批料大小90g，即833个胶囊)
Figure BDA0003353989470000252
表11：实施例5的工艺参数
参数 值
机器 Neocota 5D
批料大小[g] 90
喷嘴孔[mm] 0.8
内管直径[mm] 3.0
蠕动泵 Flowtrietec
雾化压力[巴] 1.5
平板模式压力[巴] 0.5
室温[℃] 20-25
室内湿度[％r.h.] 50-60
包衣锅转速[rpm] 11
产品温度[℃] 27-29
喷射速度[g/min/kg] 11-22
过程观察结果：
包衣胶囊表面不光滑，表明成膜不均匀。当胶囊被压按时，胶囊表面没有显示任何裂纹或膜损坏的迹象。
用于胶囊填充的共混物的制备
将染料与乳糖以约1:1的比率共筛通过100目筛。使用几何混合方法在多个步骤中将共混物与乳糖颗粒在共混器中混合。卸载最终混合物并用于胶囊填充。
表12：用于胶囊填充的共混制剂(实施例5)
材料 ％w/w组成
羟基萘酚蓝 1％
乳糖颗粒 99％
封装参数/观察结果
A.自动胶囊填充机AFTLAB(ACG)与标准型式0号工具一起使用。将机器输出设置为5,000-5,400cps/小时。胶囊填充操作顺畅，胶囊主体和帽盖易于打开并良好地配合到机器部件中。将约250mg共混物填充到每个聚合物包衣的胶囊中。
B.为了比较，将约250mg共混物手动填充到每个聚合物包衣的预锁定胶囊中。
染料测试
根据USP 42专论<701>的方法：使用600mL 0.1N HCl对六个填充的胶囊进行崩解试验历时两小时，不使用根据欧洲药典第2.9.1章的沉降片。记录颜色/外观的任何变化。以下是观察结果；
A.在暴露的第一个小时内，六个胶囊中有四个显示出明显渗漏，并且所有出现斑点。在两小时内，观察到明显泄漏，接着胶囊崩解，表明保护失效；
B.在第一个小时内观察到一些紫色的小斑点，表明HCl少量渗透到胶囊中。在两小时内，观察到大量渗漏，接着胶囊崩解。
膜制备和测试：
在搅拌下将HPMCAS(
Figure BDA0003353989470000261
AS LF)溶解在乙醇和水(80:20)的溶剂混合物中历时约24小时(9.0g固含量，固体组分百分比
Figure BDA0003353989470000271
AS LF为100％)。将聚合物溶液倒入覆盖有聚四氟乙烯的玻璃板上，并在40℃下干燥4天。干燥后，将膜在23℃和50％相对湿度下调适16小时。所得膜厚度为约250μm。断裂伸长率根据DIN EN ISO 527-3:2019-02确定。获得的断裂伸长率值为3.2％。
结论：
包衣层组合物的膜柔韧性差，导致使用自动胶囊填充机时包衣层膜破损，导致酸保护失败率高。由于崩解结果为阴性，预计胶囊不符合美国药典(USP42-NF37)专论711关于缓释剂型溶出合格表3和4的要求。

Claims (14)

1.一种制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法，所述胶囊填充有包括生物活性成分的填充物，其中所述硬壳胶囊包括主体和帽盖，其中在闭合状态下，帽盖在预锁定状态下或在最终锁定状态下与主体重叠，其中所述主体和所述帽盖的材料包括纤维素乙基醚、纤维素甲基醚或纤维素丙基醚、淀粉或普鲁兰多糖，其中所述硬壳胶囊包覆有包衣层，所述包衣层覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊，其中所述包衣层包含一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉，其中所述包衣层以约1至5.8mg/cm2的量存在，其中厚度为250μm的对应于包衣层组成的干膜表现出约15至500％的断裂伸长率，其中在预锁定状态下将聚合物包衣硬壳胶囊提供给胶囊填充机，所述胶囊填充机执行分开主体和帽盖、用填充物填充主体和以最终锁定状态重新连接主体和帽盖的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种阴离子纤维素选自羧甲基乙基纤维素及其盐、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或其任何混合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉选自玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、预凝胶化淀粉和乙酰化淀粉或其任意组合。
4.根据权利要求1至3中一项或多项所述的方法，其中所述一种或多种淀粉包含40％至80％的直链淀粉。
5.根据权利要求1至4中一项或多项所述的方法，其中所述一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉具有130℃或更低的玻璃化转变温度Tgm。
6.根据权利要求1至5中一项或多项所述的方法，其中所述主体和所述帽盖的材料包括羟丙基甲基纤维素。
7.根据权利要求1至6中一项或多项所述的方法，其中所述包衣层包含10至100重量％的一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉，以及90％至0％的药物或营养赋形剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述药物或营养赋形剂包括一种或多种增塑剂和/或一种或多种防粘剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述增塑剂选自柠檬酸烷酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷酯、癸二酸烷酯、蔗糖酯、脱水山梨糖醇酯、甘油、丙二醇和聚乙二醇。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述防粘剂选自硬脂酸钙或硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯和滑石。
11.根据权利要求1至10中一项或多项所述的方法，其中所述包衣层包含乳化剂。
12.根据权利要求1至11中一项或多项所述的方法，其中所述包衣层包含聚山梨醇酯80。
13.根据权利要求1至12中一项或多项所述的方法，其中所用胶囊填充机以每小时1,000个或更多个填充的且最终闭合的胶囊的输出速度操作。
14.通过根据权利要求1至13中的一项或多项所述的方法获得的硬壳胶囊。
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