CN102448446A

CN102448446A - 用于浸渍涂覆胶囊半分体的涂覆剂

Info

Publication number: CN102448446A
Application number: CN2010800226629A
Authority: CN
Inventors: B·斯卡尔斯基; M·阿斯穆斯; O·汉瑟尔; H-U·彼得莱特
Original assignee: Evonik Roehm GmbH
Current assignee: Roma Chemical Co ltd; Evonik Operations GmbH
Priority date: 2009-07-29
Filing date: 2010-06-15
Publication date: 2012-05-09
Anticipated expiration: 2030-06-15
Also published as: CA2769046A1; WO2011012369A3; DE102009028076A1; EP2459178A2; JP2013500293A; WO2011012369A2; CN102448446B; JP5686802B2; HK1164726A1

Abstract

本发明公开了用于以浸渍方法耐胃液性涂覆由水溶性或水可溶胀性聚合物材料构成的胶囊半分体的呈水性分散体或溶液形式的涂料组合物，其包含由至少一种耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一种耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物形成的聚合物混合物，以及影响所述分散体的粘度和经干燥的聚合物膜的弹性的助剂，其特征在于所述分散体或溶液的固体含量大于25重量％且粘度是150-1500mPas，其中由所述分散体或溶液制备的经干燥的膜具有至少200％的断裂伸长率且由在浸渍方法中用所述分散体或溶液涂覆的两个胶囊半分体组成的胶囊在pH值1.2的0.1N HCl中在两小时后不溶解，但是随后在pH值6.8的缓冲剂中在少于30分钟内完全溶解。

Description

用于浸渍涂覆胶囊半分体的涂覆剂

技术领域

根据权利要求，本发明涉及用于以浸渍方法耐胃液性涂覆由水溶性或水可溶胀性聚合物材料构成的胶囊半分体的涂料组合物。

背景技术

Huyghebaert等人，European Journal of PharmaceuticalSciences 21(2004)617-623，描述了耐胃液性涂覆由羟丙基甲基纤维素(HPMC)构成的胶囊的替代方法，其中获得即可使用的耐胃液性胶囊部件。

在介绍部分中报道，耐胃液性涂覆的HPMC胶囊早已用于饮食性食品增补剂工业作为明胶的素食替代物。还提及到，虽然由有机溶液制成的硬明胶胶囊的耐胃液性涂层是可能的，但是难以执行并且可能导致胶囊脆变，这可能导致涂层的差的粘附。这可以通过施加中间层而克服，但是这是耗时且复杂的。此外，由水性制剂的涂覆方法由于毒理学和安全相关方面的考虑具有优于由有机溶液的涂覆方法的优点。然而，由水性制剂涂覆明胶胶囊由于明胶的水溶性而是非常苛刻的并造成长加工时间，这在总体上导致高成本。

另外据报道，与明胶胶囊相反，HPMC胶囊可以由水性制剂较容易地耐胃液性涂覆。然而，在此必要的是，另外在胶囊半分体之间施加密封，例如经由待手工施加的明胶溶液，以避免胶囊的不密封性和内容物在胃中就已经不受控排出。另一种技术是在胶囊半分体之间施加水-乙醇混合物并在40-60℃下将各部分彼此焊接。

在使用基于(甲基)丙烯酸酯共聚物或聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，增塑剂例如柠檬酸三乙酯，和其它助剂，例如滑石的水性制剂(EUDRAGIT

FS 30D、EUDRAGIT

L 30D-55、AquoatAS-HF或Sureteric

)的条件下，可以向HPMC胶囊提供耐胃液性膜。在这种涂覆技术的情况下可以省去单独的密封步骤。尤其是，已经涂有(甲基)丙烯酸酯共聚物的HPMC胶囊在它们的性能总体方面描述为是尤其有利的。

另外提及的是，用于耐胃液性涂覆胶囊的浸渍方法是非常耗时的并可能带来许多的实际问题。尤其是，这些问题在于不均匀的涂层和不令人满意的耐胃液性能。

发明内容

问题和解决方案

填充有活性成分或食品成分的，尤其是由明胶或羟丙基甲基纤维素构成的胶囊早已用于药学、食品增补剂和化妆品领域。所述活性成分应理解为尤其是指制药学活性成分、食品增补剂或具有呈现化妆效果的活性成分，所谓的药用化妆品。旨在防止胶囊内容物在胃中已经释放的耐胃液性涂层同样早就是已知的。耐胃液性涂层偶尔在专业行话中也被称为肠溶性包衣。尽管胶囊半分体(例如由明胶构成)在浸渍方法中以高精度制备，但是这样的胶囊的耐胃液性涂层几乎仅仅以喷雾法制备。以浸渍方法施加耐胃液性涂层的尝试迄今证明是不令人满意的。

视为目的的是提供可以以浸渍方法施加的用于胶囊半分体的耐胃液性(肠溶性)涂层的涂料组合物。另外，所述涂料组合物应该不包含有机溶剂。所述涂料组合物应该确保被封闭的胶囊在胃液中的密封性而无需为此必须为胶囊提供额外的密封。所述涂料组合物应该具有足够的可流动性以能够以浸渍方法施加，但是同时允许短的干燥时间。所述经干燥的涂层应该是足够弹性的并具有均匀的层厚度。在肠的环境中，应该发生胶囊的快速溶解。

所述目的由用于以浸渍方法耐胃液性涂覆由水溶性或水可溶胀性聚合物材料构成的胶囊半分体的呈水性分散体或溶液形式的涂料组合物达到，该涂料组合物包含由至少一种耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一种耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物形成的聚合物混合物，以及影响所述分散体的粘度和经干燥的聚合物膜的弹性的助剂，其特征在于所述分散体或溶液的固体含量大于25重量％且粘度是150-1500mPa·s，其中由所述分散体或溶液制备的经干燥的膜具有至少200％的断裂伸长率，且由在浸渍方法中用所述分散体或溶液涂覆的两个胶囊半分体组成的胶囊在pH值1.2的0.1N HCl中在两小时后不溶解，但是随后在pH值6.8的缓冲剂中在少于30分钟内完全溶解。

发明详述

胶囊半分体和胶囊

胶囊半分体可以是胶囊的上半部分或下半部分。上半部分和下半部分彼此配合以致它们可以按锁合方式插入彼此中并形成封闭的胶囊。胶囊因此由上半部分和下半部分构成，所述下半部分可以按常规作为容器用活性成分填充，然后通过彼此插入用上半部分牢固地封闭。填充的胶囊尤其被设计用于口服。例如由明胶构成而没有耐胃液性涂层的胶囊在胃中就已经溶解。

胶囊半分体，上或下半部分，尤其由水溶性或水可溶胀性聚合物材料构成。优选两个胶囊半分体都由明胶或羟丙基甲基纤维素构成。优选明胶。不太常见，但是也作为可能的胶囊半分体用材料提及的是聚合物，例如，淀粉、果胶或琼脂。

通常，胶囊由一致的，尤其是由相同或同样的材料构成。因此，优选地，两个胶囊半分体(上和下半分体)例如一致地由明胶，尤其是相同或同样的明胶构成。

由水溶性或水可溶胀性聚合物材料构成的胶囊或胶囊半分体广泛地常用于施用制药学活性成分或食品增补剂。特别地可以提及药学和食品增补剂(营养食品)领域，其中化妆品领域(就食品增补剂或潜在活性成分(药用化妆品)而言)可以被包括在内。

胶囊半分体是经耐胃液性涂覆的。“经耐胃液性涂覆”是指胶囊半分体已经在它们的外侧上耐胃液性涂覆。封闭的胶囊因此由外部保护以防溶解在胃液(pH值1-大约5)中。耐胃液的涂层在肠液区域(大于pH值5)中快速溶解，使得位于其下面的胶囊材料同样溶解并释放内容物。

由以浸渍方法用所述分散体或溶液耐胃液性涂覆的两个胶囊半分体组成的胶囊在pH值1.2的0.1N HCl(根据USP而没有添加酶的人工胃液)中在两小时后不溶解，随后根据USP在pH值6.8的缓冲剂中(要么在将所述pH值1.2介质再缓冲到pH值6.8后，要么通过将所述胶囊转移到pH值6.8缓冲剂中)完全溶解。适合的测试方法是本领域技术人员常用的并可以参见例如USP 32。使用沉锤将所述胶囊保持在液体表面下。

胶囊的尺寸

在本发明范围内，封闭的胶囊可以具有大约5-50mm的总长度。上半部分的直径可以在大约4-12mm的范围内。下半部分的直径可以在大约2-10mm的范围内。上半部分的长度可以在大约4-20mm的范围内并且下半部分的长度可以在8-30mm的范围内。填充体积可以在大约0.1-2ml之间。

胶囊可以例如划分成000-5的标准化尺寸(在这方面参见例如：Fahrig W.和Hofer U.(1983)：Die Kapsel，Grundlagen，Technologieund Biopharmazie einer modernen Arzneiform[现代药物剂型的胶囊、原理、技术和生物药剂学]，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart)。

尺寸000的封闭胶囊例如在大约9.9mm的上半部分直径和大约9.5mm的下半部分直径情况下具有大约28mm的总长度。上半部分的长度为大约14mm，下半部分的长度为22mm。填充体积为大约1.4ml。

尺寸5的封闭胶囊例如在大约4.8mm的上半部分直径和大约4.6mm的下半部分直径的情况下具有大约10mm的总长度。上半部分的长度为大约5.6mm，下半部分的长度为9.4mm。填充体积为大约0.13ml。

层厚度

根据本发明的涂料组合物优选经调节满足得到在经干燥的状态下具有20-100，尤其是40-80μm的层厚度的涂层膜。在这方面，胶囊半分体可以已经制备以致在外侧的壁厚在每种情况下减小了耐胃液性涂层的预期层厚度，以致在浸渍涂覆后再次得到标准壁厚。如果，例如，常用的标准胶囊具有由明胶制成的具有100μm的壁厚的上半部分和下半部分，则耐胃液性涂覆的胶囊的壁厚在制备中减小到例如大约60μm。然后，在浸渍方法中，施加在经干燥的状态下具有大约40μm的层厚度的耐胃液性涂层。所得的上半部分和下半部分然后再次具有100μm的壁厚并可以采用与标准胶囊相同的方式进一步加工而无需改变机器设置。

耐胃液性涂层的密封功能

通过以浸渍方法的制备，胶囊下半分体(下半部分)获得连续的耐胃液性涂层，该耐胃液性涂层在封闭状态下部分地被上半部分覆盖。由膜的弹性和它的均匀性促进地，耐胃液性涂层的被覆盖部分在此承担密封功能，该密封功能有效地防止胃液穿透下半部分和上半部分之间的可能的间隙。浸渍方法因此提供优于以喷雾法涂覆封闭胶囊的优点，所述喷雾法中不发生覆盖，由此，上半部分边缘处的接合点总是带来潜在的不密封性的危险。因此，在很多情况下，在以喷雾法耐胃液性涂覆封闭胶囊之前，施加密封性封条或采取密封接合点的其它措施。当以浸渍方法应用根据本发明的涂料组合物时，这种措施不是必要的，这是另一个优点。

例如，胶囊材料的密封性可以如下证实：将标记物，例如染料或易于检测并易溶于水的活性成分，装填入经涂覆的胶囊半分体或胶囊中，并观察它在0.1N HCl或在根据USP的pH值1.2的人工胃液中在2小时的潜伏期间排出入所述介质或保留在胶囊中。在此，应没有标记物可在所述介质中检测到或应在所述介质中可检测到标记物的仅非常少的部分，少于10％。

水性分散体或溶液

根据本发明的涂料组合物呈水性分散体或溶液形式。术语“水性分散体或溶液”以广义理解，并旨在包括所有过渡状态，尤其是还有所谓的聚合物/胶体溶液。水性分散体由固相和液相构成。固相和液相合计100重量％。

水性分散体或溶液的液相基本上或完全基于分散剂或溶剂水。液相因此包含至少95重量％，优选至少98重量％，尤其是100重量％的水。有机溶剂，例如乙醇、异丙醇或丙酮可以存在至多5重量％，优选至多2重量％。这可以在个别情况下用于降低表面张力或防止微生物污染。然而，优选地，不存在有机溶剂。

术语“分散体或溶液”是指这样的事实，即所含有的物质可以以它们的全体按分散形式、溶解形式存在或也可以部分地以分散或溶解形式在中间状态中存在。水性分散体或溶液优选具有6.0-10.0，尤其是6.5-9.0的pH值。在这种pH值范围中，所含有的(甲基)丙烯酸酯共聚物主要呈分散或至少部分溶解的形式。增塑剂一般以溶解形式存在。其它添加剂或助剂，例如滑石，可以按分散形式存在。

固体含量

水性分散体或溶液的固体含量大于25重量％，优选大于30重量％，尤其是32-36重量％。为了对比，以喷雾法使用的分散体或溶液的固体含量一般仅大约20重量％。

固体含量尤其与粘度一起用于控制尚未以浸渍方法涂覆的胶囊半分体的良好可润湿性和在浸渍方法后经涂覆的胶囊半分体的可接受的干燥时间之间的平衡。如果固体含量太低，则干燥时间变得太长，此外，通常不能建立足够粘度。如果固体含量太高，则这可能导致在浸杆上液滴形成并导致总体上不均匀的涂层。因此，层厚度的精确调节是不可能的。

粘度

水性分散体或溶液的粘度是150-1500，优选180-1000，尤其是200-350mPa.s。粘度可以例如，使用Brookfield(布氏)旋转粘度计测定。测定方法是本领域技术人员常用的(参见例如ISO 3219：1993)。

断裂伸长率

经干燥的聚合物膜的弹性可以基本上由其断裂伸长率表征。由根据本发明的分散体或溶液制备的经干燥的膜(例如通过流延)具有至少200％，优选至少250％的断裂伸长率。断裂伸长率[％]可以根据DIN 53455对样品膜进行测定。

(甲基)丙烯酸酯共聚物

水性分散体或溶液包含由至少一种耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物和至少一种耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物形成的聚合物混合物。

至少一种第一(甲基)丙烯酸酯共聚物是指一种或多种第一(甲基)丙烯酸酯共聚物。

至少一种其它(甲基)丙烯酸酯共聚物是指一种或多种其它(甲基)丙烯酸酯共聚物。

聚合物混合物包含至少两种(甲基)丙烯酸酯共聚物或由至少两种(甲基)丙烯酸酯共聚物组成。优选地，聚合物混合物包含两种(甲基)丙烯酸酯共聚物或由两种(甲基)丙烯酸酯共聚物组成。

所述耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物和所述耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物优选按2∶1至1∶2的比例存在。

所述耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物和所述耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物优选占所述分散体中存在的固体的至少45重量％，尤其优选至少60重量％，尤其是至少70重量％。

耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物理解为是指在胃液的pH值范围(pH值1.0-5.0)内不可溶，但是在肠液的pH值范围(大于pH值5.0，尤其是pH值5.5-8.0)内溶解的那些(甲基)丙烯酸酯共聚物。特别地，耐胃液性涂覆的药物剂型在0.1N HCl中在2小时的过程内释放所存在的活性成分的至多10％。耐胃液性的(甲基)丙烯酸酯共聚物与这样的(甲基)丙烯酸酯共聚物同义，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄-烷基酯组成并具有至少5％，优选5-70％，尤其是8-60％含阴离子基团的单体基团，通常是甲基丙烯酸基团。丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄-烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。

第一耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物

优选地，所述第一耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物是阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。优选地，所述第一(甲基)丙烯酸酯共聚物根据ISO 11357-2，第3.3.3点的玻璃化转变温度大于70℃。

优选地，第一耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物是由40-60重量％甲基丙烯酸和60-40重量％甲基丙烯酸甲酯或60-40重量％丙烯酸乙酯形成的聚合产物(型号EUDRAGIT

L100或EUDRAGIT

L100-55)。

适合的尤其是EUDRAGITL100-55，其是由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸形成的共聚物。

同样适合的是由20-40重量％甲基丙烯酸和80-60重量％甲基丙烯酸甲酯形成的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(型号EUDRAGIT

S)。

其它(甲基)丙烯酸酯共聚物

所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物可以是耐胃液性或水不溶性的。如果所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物是耐胃液性聚合物，则它不同于所述第一耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物。

其它阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物

优选地，所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物可以是不同于所述第一耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物的耐胃液性的阴离子聚合物。优选地，所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物根据ISO 11357-2，第3.3.3点的玻璃化转变温度是至多70℃，优选至多60℃，尤其是至多50℃，例如40-60℃。

尤其适合的是，例如，由10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸形成的聚合产物(类型EUDRAGIT

FS)。

具体地合适的例如是EUDRAGIT

FS(其是由25重量％甲基丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯和10重量％甲基丙烯酸形成的共聚物)。EUDRAGIT

FS 30D是包含30重量％EUDRAGIT

FS的分散体。

对于本发明目的也适合的是(甲基)丙烯酸酯共聚物(参见WO2003/072087)，其由以下组分组成：

20-34重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，

20-69重量％丙烯酸甲酯和

0-40重量％丙烯酸乙酯和/或任选地

0-10重量％其它可乙烯基共聚单体，

条件是所述(甲基)丙烯酸酯共聚物根据ISO 11357-2，第3.3.3点的玻璃化转变温度是至多60℃。这种(甲基)丙烯酸酯共聚物尤其具有非常好的断裂伸长率性能。

所述共聚物尤其由以下组分的自由基聚合的单元组成：

20-34，优选25-33，尤其优选28-32重量％甲基丙烯酸或丙烯酸，优选甲基丙烯酸，

20-69，优选35-65，尤其优选35-55重量％丙烯酸甲酯，和任选地，

0-40，优选5-35，尤其优选15-35重量％丙烯酸乙酯，

条件是该共聚物根据ISO 11357-2，第3.3.3点的玻璃化转变温度(T_mg)(在没有添加增塑剂的情况下在小于100ppm的残余单体含量(REMO)，加热速率10℃/min，氮气气氛下测量)是至多60℃，优选40-60℃，尤其优选45-55℃。

该共聚物优选基本上至完全由单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯按上面给出的数量比例组成。

然而，在不导致主要性能损害的情况下还可以存在少量(0-10重量％，例如1-5重量％)其它可乙烯基共聚单体，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸羟乙酯。

玻璃化转变温度在此理解为尤其是指根据ISO 11357-2，第3.3.3点的中点温度T_mg。所述测量在没有添加增塑剂的情况下在小于100ppm的残余单体含量(REMO)下，在10℃/min的加热速率和氮气气氛下进行。

对于本发明目的也适合的是(甲基)丙烯酸酯共聚物(参见WO2004/096185)，其由如下物质组成：

20-33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，

5-30重量％丙烯酸甲酯和

20-40重量％丙烯酸乙酯和

大于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和

任选地

0-10重量％其它可乙烯基共聚单体，其中所述单体的比例总计100重量％，

条件是该共聚物根据ISO 11357-2，第3.3.3点的玻璃化转变温度(中点温度T_mg)是55-70℃。由于它们的良好的机械性能，这种类型的共聚物尤其适合于粒料压制以获得片剂。

上述共聚物尤其由以下组分的自由基聚合的单元组成：

20-33重量％，优选25-32重量％，尤其优选28-31重量％甲基丙烯酸或丙烯酸，优选甲基丙烯酸，

5-30重量％，优选10-28重量％，尤其优选15-25重量％丙烯酸甲酯，

20-40重量％，优选25-35重量％，尤其优选28-32重量％丙烯酸乙酯，和

大于10至30重量％，优选15-25重量％，尤其优选18-22重量％甲基丙烯酸丁酯，

其中所述单体组成经选择满足所述共聚物的玻璃化转变温度为55-70℃，优选59-66℃，尤其优选60-65℃。

所述共聚物优选基本上至完全，以90、95或99至100重量％，由在如上所述的数量范围内的单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯组成。

然而，在不必定导致损害主要性能的情况下，也可以存在少量(0-10重量％，例如1-5重量％)其它可乙烯基共聚单体，例如，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或它们的衍生物。

水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物

在本发明范围内，水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物理解为是指在1-14的整个pH值范围内水不溶性或仅仅水可溶胀的那些(甲基)丙烯酸酯共聚物。它们优选是“中性”(甲基)丙烯酸酯共聚物。“中性”理解为是指所述(甲基)丙烯酸酯共聚物主要或完全由中性单体组成，例如以大于95重量％，以大于98重量％，以大于99重量％或以100重量％。因此，术语“中性”不完全排除聚合物中存在离子基团。含有小于5重量％，优选小于2重量％，优选小于1重量％离子基团，尤其是阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物在本发明范围内视为“中性”或视为“基本上中性”。这些中性或基本上中性，或任选地仅以小程度离子性的聚合物是水不溶性的或仅仅水可溶胀的并且没有耐胃液性能。

所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物优选可以是水不溶性聚合物，其是由20-40重量％丙烯酸乙酯、60-80重量％甲基丙烯酸甲酯和少于5重量％，优选少于2重量％，优选少于1重量％的甲基丙烯酸形成的聚合产物(型号EUDRAGIT

NE或EUDRAGIT

NM)。

例如，EUDRAGIT

NE是适合的，其是由30重量％丙烯酸乙酯和70重量％甲基丙烯酸甲酯形成的共聚物。

影响分散体或溶液的粘度和经干燥的聚合物膜的弹性的助剂。

分散体的粘度和经干燥的聚合物膜的弹性或断裂伸长率通常不能仅仅通过聚合物混合物而进入所要求的范围。因此，水性分散体或溶液还包含助剂，它们与聚合物混合物一起影响或提高分散体的粘度和经干燥的聚合物膜的弹性并调控在所要求的范围内。

所述参数的比较强的影响可以尤其经由增塑剂或碱性物质的添加达到。这些助剂优选占所述分散体中存在的固体的至多30重量％，尤其是至多20重量％。这些助剂的含量可以是，例如，所述分散体中存在的固体的5-30重量％，优选10-20重量％。

增塑剂

增塑剂可以有助于影响和/或提高分散体的粘度和经干燥的聚合物膜的弹性。

适合作为增塑剂的物质一般具有100-20000的分子量(M_w)并在分子中含有一个或多个亲水基团，例如羟基、酯基或氨基。柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯、蓖麻油是适合的。适合的增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、丙二醇、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脱水山梨醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇300-35000。优选的增塑剂是柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯和癸二酸二乙酯。增塑剂的使用量可以在1-30重量％，优选5-25重量％的范围内，基于聚合物混合物。优选具有高的分子量的聚乙二醇，尤其是聚乙二醇20000或聚乙二醇35000，它们可以大大地提高分散体或溶液的粘度。

优选地，聚乙二醇20000或聚乙二醇35000的使用量是5-25重量％，尤其是10-20重量％，基于所述聚合物混合物。此外，可以将基于所述聚合物混合物计用量5-15重量％的其它增塑剂，例如柠檬酸三乙酯，与聚乙二醇20000或聚乙二醇35000组合。

碱性物质

碱性物质可以有助于影响和/或提高分散体的粘度和经干燥的聚合物膜的弹性。

为了制备耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物的水溶液，酸基团的部分或完全中和一般是必要的。例如，可以将所述第一或任选地还有其它耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物逐渐地搅拌加到水中并在这种情况下通过添加碱性物质，例如NaOH、KOH、氢氧化铵或有机碱，例如三乙醇胺，部分或完全地中和。也可能使用所述共聚物的粉末，在所述粉末中为了(部分)中和的目的，在所述粉末的制备过程中已经添加了碱，例如NaOH，使得所述粉末是已经(部分)中和的聚合物。尤其优选氢氧化钠溶液或NaOH。

其它适合的碱性物质是，例如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸三钠、柠檬酸三钠或氨或生理学相容的胺，例如三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷，阳离子碱性氨基酸，组氨酸、精氨酸和/或赖氨酸，天然或合成低聚物或聚合物(例如含3-100，优选5-25个组氨酸、精氨酸或赖氨酸的单元)，聚组氨酸、聚精氨酸、聚赖氨酸、阳离子或两性离子磷脂，例如磷脂酰胆碱、核糖核苷、核糖的碳原子1上的羟基官能团与碱，腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶(对应于RNA中的出现情况)的杂环氨基官能团的缩合产物，或脱氧核糖核苷，脱氧核糖的碳原子1上的羟基官能团与碱，腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶(对应于DNA中的出现情况)的杂环氨基官能团的缩合产物。

优选至少(甲基)丙烯酸酯共聚物的阴离子基团的3-12mol％的中和度。优选地，中和过程用呈1.5-2N氢氧化钠溶液形式的氢氧化钠进行。较高浓度的氢氧化钠溶液防止固体含量方面的太大的降低。部分中和伴随着分散体或溶液的增稠，即粘度增加。

影响和/或提高分散体的粘度和经干燥的聚合物膜的弹性的助剂的总含量的碱性物质的数量比例与增塑剂相比更可能是低的。然而，碱性物质尤其是对粘度的影响是较大的，使得这种比较小的量就已经带来显著的效果。优选使用增塑剂和碱性物质的组合。

不是增塑剂或碱的其它制药学常用的助剂

如果合适，不是增塑剂或碱，但是也可用于食品增补剂和化妆品领域的其它制药学常用的助剂可以按例如，至多25重量％，至多10重量％，或至多5重量％的量存在，基于所述分散体或溶液的总固体含量。与增塑剂或碱相比，这些其它制药学常用的助剂仅以较低程度影响或根本不影响所述分散体或溶液的粘度和经干燥的聚合物膜的弹性。

在此可提及，例如抗氧化剂，染料，调味料，光泽剂，润滑剂，例如滑石，湿润剂，颜料，稳定剂，增甜剂等。它们主要充当加工助剂并预计主要是确保，例如，安全和可再现的制备方法、良好的长期储存稳定性、令人愉快的外观或可识别性。

尤其是，颜料需要特别提及。为了是遮盖性的，必须添加颜料，例如，以较高浓度，例如按10-25重量％的量，基于分散体或溶液的总固体含量。以这种高的数量并取决于所使用的颜料，通常观察到对分散体的粘度或经干燥的聚合物膜的弹性有至少稍微的可测量的影响。当添加大量的颜料时，粘度将可能地增加，而经干燥的聚合物膜的弹性一般可能减小。然而，这可以经由所述其它组分的类型和用量比例的轻微偏移补偿，所述其它组分就它们自身而言对分散体的粘度或经干燥的聚合物膜的弹性、聚合物混合物和，可能地，增塑剂或碱具有较大的影响。

不是增塑剂或碱并且也不是颜料的其它助剂，如果确实存在，则一般按低得多的浓度存在，例如少于10重量％，少于5重量％或少于2重量％，基于分散体或溶液的总固体含量。因此，这些其它助剂仅仅以可忽略的方式或仅以非常低的方式影响分散体的粘度或经干燥的聚合物膜的弹性。

优选地，仅增塑剂和/或碱以及，任选地，颜料作为助剂存在。

浸渍方法

用于制备胶囊半分体和用于耐胃液性涂覆胶囊半分体的浸渍方法或浸渍涂覆方法是本领域技术人员已知的(在这方面参见例如：FahrigW.和Hofer U.(1983)：Die Kapsel，Grundlagen，Technologie undBiopharmazie einer modernen Arzneiform[现代药物剂型的胶囊、原理、技术和生物药剂学]，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH Stuttgart)。

通过将杆浸入粘稠溶液，例如明胶溶液，制备胶囊半分体。然后从该粘稠溶液取出该杆。该粘稠溶液在该杆上干燥。使用切割工具在该杆上正好切下胶囊半分体，然后从该杆取下。因为胶囊的配套的上和下半部分具有不同尺寸和几何形状，所以它们分开地制备。

耐胃液性涂覆胶囊半分体的方法可以整合成如下制备胶囊半分体的浸渍方法中：在额外的操作步骤中，将在浸杆上经干燥的胶囊半分体浸入根据本发明的涂料组合物中。类似地，使用切割工具在该杆上正好切下耐胃液性涂覆的胶囊半分体，然后从该杆取下。

方法

本发明另外涉及以浸渍方法利用以下步骤制备耐胃液性涂覆的胶囊半分体的方法：

●将在浸杆上的未涂覆的胶囊半分体浸入根据权利要求1-10中一项或多项的涂料组合物中，

●取出具有耐胃液性涂覆的胶囊半分体的杆，

●干燥该涂料组合物，

●利用切割工具切下在所述杆上的经涂覆的胶囊半分体和

●从所述杆取下该耐胃液性的经涂覆的胶囊半分体。

用途

本发明涉及根据本发明的涂料组合物用于以浸渍方法耐胃液性涂覆胶囊半分体的用途。该耐胃液性涂覆的胶囊半分体可以用于制备用于在药学、食品增补剂或化妆品领域口服的填充有活性成分或食品增补剂的胶囊。

具体实施方式

实施例

第一(甲基)丙烯酸酯共聚物：

EUDRAGIT

L100-55是由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸形成的共聚物。

其它(甲基)丙烯酸酯共聚物

EUDRAGITFS是由25重量％甲基丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯和10重量％甲基丙烯酸形成的共聚物。EUDRAGIT

FS 30D是包含30重量％EUDRAGIT

FS的分散体。

EUDRAGIT

NE是由30重量％丙烯酸乙酯和70重量％甲基丙烯酸甲酯形成的共聚物。

影响分散体的粘度和经干燥的聚合物膜的弹性的助剂：

聚乙二醇35000(PEG 35000)和柠檬酸三乙酯(TEC)，和NaOH(用于部分中和EUDRAGIT

L100-55/EUDRAGIT

L 30D55)。

配方：

EUDRAGIT

L 100-55的部分中和的再分散充当所有实施例和对比实施例的基础。这具有比用市售EUDRAGIT

L 30D-55达到略微更高的固体浓度的目的。

为此，利用螺旋浆式搅拌器经由缓慢添加将300g EUDRAGIT

L100-55引入到650g软化水中。在搅拌30分钟后，缓慢地添加50g 2N NaOH溶液以制备具有30.4％的固体含量的分散体。部分中和度对应于共聚物中存在的阴离子基团的大约6mol％。使用这种基础配方制备以下最终混合物。由此，通过浸渍与随后干燥涂覆市售硬明胶胶囊壳。

实施例1-3和对比实施例V4-V7的结果概括在下表中。

表

聚合物的％＝重量％，基于所述一种或多种聚合物

+++＝理想的，++＝良好，+＝仍可接受，

-＝太厚且不均匀，---＝非常脆

Claims

1.用于以浸渍方法耐胃液性涂覆由水溶性或水可溶胀性聚合物材料构成的胶囊半分体的涂料组合物，所述涂料组合物呈水性分散体或溶液形式，包含由至少一种耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一种耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物形成的聚合物混合物，以及影响所述分散体的粘度和经干燥的聚合物膜的弹性的助剂，其特征在于所述分散体或溶液的固体含量大于25重量％且粘度是150-1500mPa·s，其中由所述分散体或溶液制备的经干燥的膜具有至少200％的断裂伸长率且由在浸渍方法中用所述分散体或溶液涂覆的两个胶囊半分体组成的胶囊在pH值1.2的0.1N HCl中在两小时后不溶解，但是随后在pH值6.8的缓冲剂中在少于30分钟内完全溶解。

2.根据权利要求1的涂料组合物，其特征在于所述胶囊半分体由明胶或羟丙基甲基纤维素构成。

3.根据权利要求1或2的涂料组合物，其特征在于所述耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物是由40-60重量％甲基丙烯酸和60-40重量％甲基丙烯酸甲酯或60-40重量％丙烯酸乙酯形成的聚合产物。

4.根据权利要求1-3中一项或多项的涂料组合物，其特征在于所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物是耐胃液性的聚合物，该聚合物是由10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸形成的聚合产物。

5.根据权利要求1-4中一项或多项的涂料组合物，其特征在于所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物是水不溶性聚合物，该聚合物是由20-40重量％丙烯酸乙酯、60-80重量％甲基丙烯酸甲酯和少于5％甲基丙烯酸形成的聚合产物。

6.根据权利要求1-5中一项或多项的涂料组合物，其特征在于所述影响所述分散体的粘度和经干燥的聚合物膜的弹性的助剂是增塑剂或碱性物质或它们的混合物。

7.根据权利要求6的涂料组合物，其特征在于所述增塑剂是聚乙二醇。

8.根据权利要求6的涂料组合物，其特征在于所述碱性物质是氢氧化钠或氢氧化钠溶液。

9.根据权利要求1-8中一项或多项的涂料组合物，其特征在于所述耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物和所述耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物按2∶1至1∶2的比例存在。

10.根据权利要求1-9中一项或多项的涂料组合物，其特征在于所述耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物和所述耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物占所述分散体中存在的固体的至少45重量％。

11.根据权利要求1-10中一项或多项的涂料组合物用于以浸渍方法耐胃液性涂覆胶囊半分体的用途。

12.根据权利要求11的用途，其特征在于所述涂层具有20-100μm的层厚度。