TW201713314A - 腸溶性膠囊 - Google Patents

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Akihiko Hayano
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Fuji Capsule Co Ltd
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Abstract

本發明製造一種腸溶性膠囊或腸溶性無縫膠囊，該腸溶性膠囊係於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊的皮膜層上，具有腸溶性包覆層，該腸溶性包覆層包含選自甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素中之一種；該腸溶性無縫膠囊係於無縫膠囊的皮膜層與腸溶性包覆層之間，進一步具有由羥丙基纖維素等所組成的次包覆層。腸溶性無縫膠囊除了具有耐酸性以外，還可依體內的適用部位來控制溶出。

Description

腸溶性膠囊
本發明是關於一種腸溶性膠囊，更具體而言是關於一種腸溶性膠囊，係於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊的皮膜層上，具有包含選自甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素的群組中之一種或兩種以上的腸溶性包覆層，或於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊的皮膜層上，具有次包覆層及前述腸溶性包覆層。
因胃液而不活化或效力降低的藥品、刺激胃黏膜的藥品、妨礙胃消化作用的藥品會封入腸溶性膠囊來處方。腸溶性膠囊已習知一種膠囊，係將羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸烷基酯的共聚物(亦稱甲基丙烯酸系共聚物)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素的銨鹽或鹼金屬鹽，用於腸溶性物質，由包含上述腸溶性物質及寒天的組成物來調製(專利文獻1)。
又，已習知一種腸溶性膠囊，係藉由於無縫膠囊包覆腸溶性物質而獲得。例如已習知一種膠囊，其藉由腸溶性物質，包覆封入腸內有用細菌的無縫膠囊，其中該腸內有用細菌會因胃液而不活化(專利文獻2)；或已習知一種膠囊，係於封入免疫原的無縫膠囊，包覆腸溶性物質(專利文獻3)。然而，該類膠囊包覆所使用的腸溶性物質為玉米蛋白或羧甲基纖維素，已知作為腸溶性物質，尚無使用甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素者。
進而言之，不僅是腸內有用細菌或免疫原，亦已知一種膠囊，係以腸溶性物質，包覆含藥物溶液或分散液的無縫膠囊，其目的在於改善消化道消收性低的藥物的經口吸收性(專利文獻4)。上述膠囊具有3層構造，亦即具有由膠囊內容物、疏水性層及皮膜層所組成的構造，其中該疏水性層是由硬化油及卵磷脂所組成；於上述文獻，未揭示於膠囊內容物及皮膜層所組成的2層構造的無縫膠囊，包覆甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素來作為腸溶性物質的膠囊。先行技術文獻 專利文獻
[專利文獻1]日本特開昭57-32230號公報 [專利文獻2]日本特開昭62-201823號公報 [專利文獻3]日本特開平5-294845號公報 [專利文獻4]日本專利第4860164號公報
發明所欲解決之問題
本發明的課題在於獲得具有耐酸性的腸溶性無縫膠囊。進而言之，本發明的課題在於獲得可依體內的適用部位，來控制溶出的腸溶性無縫膠囊。進而言之，本發明的課題在於獲得可依體內的適用部位，來控制溶出的腸溶性無縫膠囊。解決問題之手段
一種膠囊會具有腸溶性，且可依體內的適用部位來控制溶出，該膠囊係於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊的皮膜層上，具有包覆層，該包覆層包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。 亦即，本發明有關如下：
(1)一種腸溶性膠囊，其特徵為：於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊的皮膜層上，具有腸溶性包覆層，該腸溶性包覆層包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(2)如(1)之腸溶性膠囊，其特徵為：無縫膠囊的皮膜層包含明膠及甘油。
(3)如(1)或(2)之腸溶性膠囊，其特徵為：腸溶性包覆層係於該腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以30～80質量部包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(4)如(1)或(2)之腸溶性膠囊，其特徵為：腸溶性包覆層係於該腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以50～100質量部包含選自由羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(5)如(1)或(2)之腸溶性膠囊，其特徵為：腸溶性包覆層係於該腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以30～80質量部包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，以0～10質量部包含檸檬酸三乙酯。
(6)如(1)或(2)之腸溶性膠囊，其特徵為：腸溶性包覆層係於該腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以50～100質量部包含選自由羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，以0～10質量部包含檸檬酸三乙酯。
(7)如(1)～(3)及(5)中任一項之腸溶性膠囊，其特徵為：甲基丙烯酸系聚合物為甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物，以及/或甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
(8)如(1)、(2)、(4)及(6)中任一項之腸溶性膠囊，其特徵為：羥丙基甲基纖維素的有機酸酯為醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
(9)如(1)～(8)中任一項之腸溶性膠囊，其特徵為：於無縫膠囊的皮膜層與腸溶性包覆層之間，進一步具有次包覆層。
(10)如(9)之腸溶性膠囊，其特徵為：次包覆層包括羥丙基纖維素。
(11)一種腸溶性膠囊的製造方法，其特徵為：藉由於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊，包覆腸溶性包覆用組成物，來形成腸溶性包覆層，其中該腸溶性包覆用組成物包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(12)一種腸溶性膠囊的製造方法，其特徵為：藉由於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊，包覆次包覆用組成物，來形成次包覆層後，於該次包覆層上，包覆腸溶性包覆用組成物，來形成腸溶性包覆層，其中該腸溶性包覆用組成物包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(13)如(11)或(12)之製造方法，其特徵為：腸溶性包覆用組成物係於由該腸溶性包覆用組成物所形成的腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以30～80質量部包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(14)如(11)或(12)之製造方法，其特徵為：腸溶性包覆用組成物係於由該腸溶性包覆用組成物所形成的腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以50～100質量部包含選自由羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(15)如(11)或(12)之製造方法，其特徵為：腸溶性包覆用組成物係於由該腸溶性包覆用組成物所形成的腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以30～80質量部包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，以0～10質量部包含檸檬酸三乙酯。
(16)如(11)或(12)之製造方法，其特徵為：腸溶性包覆用組成物係於由該腸溶性包覆用組成物所形成的腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以50～100質量部包含選自由羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，以0～10質量部包含檸檬酸三乙酯。
(17)如(11)～(13)及(15)中任一項之製造方法，其特徵為：甲基丙烯酸系聚合物為甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物，以及/或甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
(18)如(11)、(12)、(14)及(16)中任一項之製造方法，其特徵為：羥丙基甲基纖維素的有機酸酯為醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
(19)如(11)～(18)中任一項之製造方法，其特徵為：次包覆用組成物包含羥丙基纖維素。發明之效果
本發明的膠囊顯示耐酸性，並具有腸溶性，本發明的膠囊包含藥品、類藥品等作為內容物，該膠囊可使上述內容物在腸中溶出。本發明的膠囊具有如下抑制作用，即抑制胃液造成內容成分不活化或效力降低、抑制內容成分刺激胃黏膜的作用，及抑制妨礙胃消化作用。
用以實施發明之形態
(膠囊) 作為本發明的腸溶性膠囊，若是於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊的皮膜層上，具有腸溶性包覆層，該腸溶性包覆層包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上的膠囊均可，未特別限制，亦可於無縫膠囊的皮膜層與腸溶性包覆層之間，進一步具有次包覆層。又，作為本發明的腸溶性膠囊的製造方法，若是藉由於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊，包覆腸溶性包覆用組成物，來形成腸溶性包覆層，於無縫膠囊的皮膜層上，形成腸溶性包覆層的製造方法均可，其中該腸溶性包覆用組成物包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上；然後，作為於本發明的腸溶性無縫膠囊的皮膜層與腸溶性包覆層之間，進一步具有次包覆層時的製造方法，若是藉由於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊，包覆次包覆用組成物，來形成次包覆層，於該次包覆層上，包覆腸溶性包覆用組成物，來形成腸溶性包覆層的製造方法均可。又，於本發明，「皮膜」意味覆蓋包住膠囊內容物的膜。
由於本發明的腸溶性膠囊具有腸溶性包覆層，該腸溶性包覆層包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，因此膠囊內容物在酸性的胃中不會溶出而於腸內溶出。本發明的膠囊內容物會溶出的pH為pH5以上，以小腸作為標的時，宜為pH6以上，以大腸作為標的時，宜為pH7以上。
(無縫膠囊) 上述無縫膠囊若是可於其表面，包覆腸溶性包覆用組成物，且由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊均可，為特別限制，其中該腸溶性包覆用組成物包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。又，上述膠囊內容物若可填充於無縫膠囊均可，未特別限制，可舉出例如藥品、類藥品。又，上述內容物的形態可為固體狀、凝膠狀、溶液狀、懸浮液狀、乳濁液狀、糊狀。
膠囊內容物及皮膜層的質量比宜在1：1～10：1的範圍，更宜在1：1～5：1的範圍。又，上述無縫膠囊的粒徑一般為1～15mm，較宜為2～10mm。
上述皮膜層若是一般作為無縫膠囊的皮膜使用的皮膜層均可，可舉出包含例如明膠、酪蛋白、玉米蛋白、果膠及其衍生物、海藻酸及其鹽類、寒天、黃蓍膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、鹿角菜苷、羅望子、甘露聚糖、Hemilose、澱粉、殼聚糖等作為基劑的皮膜層。又，亦可於上述皮膜層添加基劑，並包含甘油、丙二醇、聚乙二醇等可塑劑。上述皮膜層中，尤以包含明膠及甘油的皮膜層為宜。明膠及甘油的質量比宜在1：1～10：1的範圍，更宜在1：1～5：1的範圍。
進而言之，於上述皮膜層，亦可包含天然色素、合成色素、各種甜味料、防腐劑、水分活性降低劑、pH調整劑等添加劑。
上述明膠可舉出例如以牛、豬、雞、魚等之皮、骨、腱等作為原料，使用酸或鹼來處理而獲得的粗膠原蛋白，將該粗膠原蛋白予以加熱抽出而製造的明膠。又，上述明膠亦包含明膠的水解物或酵素分解物、丁二酸化明膠、鄰苯二甲酸化明膠等改質明膠。
上述無縫膠囊可使用市售產品，亦可藉由習知的無縫膠囊製法來製造。該製造方法可舉出例如滴下法，具體而言可例示使液流從雙重噴嘴噴出至凝固液中，以前述皮膜包住前述膠囊內容物來製造的方法。
(甲基丙烯酸系聚合物) 上述甲基丙烯酸系聚合物可舉出丙烯酸酯及/或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物，若可作為膠囊的腸溶性物質使用即可，可舉出例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸二甲胺乙酯的三成分共聚物；甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物；甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物；丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯的三成分共聚物；丙烯酸乙酯及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。上述甲基丙烯酸系聚合物中，尤宜為甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。更宜為甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物(構成比=1：1)的共聚物、甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物(構成比=1：1)、甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物(構成比=1：2)。又，該等甲基丙烯酸系聚合物可單獨使用一種，或併用兩種以上。
上述甲基丙烯酸系聚合物可藉由將丙烯酸酯及/或甲基丙烯酸酯的單體，予以懸浮聚合法、塊狀聚合法、溶液聚合法等之合成手法來獲得，亦可使用市售產品。該甲基丙烯酸系聚合物的市售產品可舉出例如EUDRAGIT(註冊商標)。具體而言，該EUDRAGIT可使用市售的EUDRAGIT L100-55，來作為上述甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物(構成比=1：1)的共聚物，可使用市售的EUDRAGIT S100來作為上述甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物(構成比=1：2)。
(聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯) 聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯的市售產品可舉出Colorcon製「OPADRY(R)ENTERIC 91series」、或已與可塑劑等其他成分混合完畢的原料「SURETERIC(R)」等。
(羥丙基甲基纖維素的有機酸酯) 羥丙基甲基纖維素的有機酸酯可舉出醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸羥丙基甲基纖維素。該羥丙基甲基纖維素的有機酸酯的市售產品可舉出信越化學工業製「Shin-Etsu AQOAT AS-MG」或「HP-55」等。
(羧甲基乙基纖維素) 羧甲基乙基纖維素的市售產品可舉出Freund製「CMEC(R)」等。
(鄰苯二甲酸醋酸纖維素) 鄰苯二甲酸醋酸纖維素的市售產品可舉出和光純藥工業製「Cellacefate」。
(腸溶性包覆層) 前述腸溶性包覆層包含上述甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素，係指疊層於無縫膠囊的皮膜層上之層，藉由該腸溶性包覆層，被覆遍及上述無縫膠囊的皮膜整體，腸溶性包覆層具有腸溶性。又，腸溶性包覆層可僅由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素來構成，但亦可包含可塑劑、賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、助溶劑、安定劑、吸附劑、甜味劑等添加劑，上述添加劑中，尤宜包含可塑劑及賦形劑。
於上述腸溶性包覆層，當腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，若包含甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素1～100質量部即可。上述腸溶性包覆層的構成在腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，若使用甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、或鄰苯二甲酸醋酸纖維素的情況下宜由30～80質量部，若使用羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素、或鄰苯二甲酸醋酸纖維素的情況下宜由50～100質量部，可塑劑0～10質量部、賦形劑0～35質量部來組成。
上述可塑劑若不妨礙上述腸溶性包覆層的腸溶性即可，可舉出例如檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、癸二酸三丁酯、聚乙二醇，上述可塑劑中，尤宜為檸檬酸三乙酯。又，上述賦形劑若不妨礙上述腸溶性包覆層的腸溶性即可，可舉出例如滑石、Aerosil、矽酸鋁鈉等，上述賦形劑中，尤宜為滑石。
(次包覆層) 前述次包覆層係為了讓腸溶性包覆層容易形成於無縫膠囊的皮膜層。次包覆層所含的成分若可使得腸溶性包覆層，容易形成於無縫膠囊的皮膜層，且不妨礙腸溶性包覆層的腸溶性的成分均可，未特別限制，可舉出例如Povidone、纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、非結晶纖維素、聚丙基砒喀烷酮、明膠、阿拉伯膠、亞拉伯膠、聚乙二醇、澱粉、糖(蔗糖、高嶺土、右旋糖、乳糖等)、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、明膠、酪蛋白、卵磷脂、鯨蠟硬脂酸醇、十六醇、十六醇酯蠟、葡萄糖結合劑、糊精、單油酸甘油、單硬脂酸甘油、棕櫚硬脂酸甘油、聚氧乙烯烷酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸、聚乙烯醇等，其中以羥丙基纖維素為宜。又，作為本發明的次包覆層，適宜例示由羥丙基纖維素所組成的次包覆層。
上述羥丙基纖維素若是可於纖維素，使氧化丙烯反應的纖維素衍生物均可，未特別限制，可舉出例如數量平均分子量(Mn)40,000的羥丙基纖維素(羥丙基纖維素SSL)、數量平均分子量(Mn)100,000的羥丙基纖維素(羥丙基纖維素SL)、數量平均分子量(Mn)140,000的羥丙基纖維素(羥丙基纖維素L)、數量平均分子量(Mn)620,000的羥丙基纖維素(羥丙基纖維素M)、數量平均分子量(Mn)910,000的羥丙基纖維素(羥丙基纖維素H)等。上述羥丙基纖維素中，尤宜為數量平均分子量(Mn)40,000的羥丙基纖維素(羥丙基纖維素SSL)。又，該等羥丙基纖維素可單獨使用一種，或併用兩種以上。
(製造方法) 前述製造方法中的腸溶性包覆用組成物或次包覆用組成物的包覆方法，可舉出包衣機包覆法、流動層包覆法等，分別是在包衣機、流動層裝置內，包覆無縫膠囊的方法。上述包覆方法中，尤宜採包衣機包覆法。
上述腸溶性包覆用組成物可舉出用以包覆無縫膠囊而形成腸溶性包覆層，包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上的組成物。腸溶性包覆用組成物中，除了甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素以外，亦可包含可塑劑、賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、助溶劑、安定劑、吸附劑、甜味劑等上述添加劑。又，為了容易進行對於無縫膠囊的包覆作業，上述組成物宜進一步包含溶劑，該溶劑可舉出乙醇、異丙醇等醇類、二乙醚等醚類、丙酮等，上述溶劑中，尤宜為醇類，進而宜為乙醇。又，上述腸溶性包覆用組成物的形態可為固體狀、凝膠狀、溶液狀、懸浮液狀、乳濁液狀、糊狀，較宜為溶液狀。
又，包覆無縫膠囊時，若將該組成物中的甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素換算為固形物，則上述腸溶性包覆用組成物宜包覆成1.0～10mg/cm2 ，甲基丙烯酸系聚合物宜包覆成2.0～6.0mg/cm2 ，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素宜包覆成6.0～10mg/cm2 。
上述次包覆層用組成物係指為了形成次包覆層，用以包覆無縫膠囊，以便容易對皮膜層形成腸溶性包覆層的組成物。次包覆用組成物包含用以使得容易對無縫膠囊的皮膜層，形成腸溶性包覆層的上述成分。又，為了對無縫膠囊，容易進行包覆作業，上述組成物宜進一步包含溶劑，溶劑可舉出乙醇、異丙醇等醇類、二乙醚等醚類、丙酮等，上述溶劑中，尤宜為醇類，進而宜為乙醇。又，次包覆層用組成物的形態可為固體狀、凝膠狀、溶液狀、懸浮液狀、乳濁液狀、糊狀，較宜為溶液狀。
(旋轉膠囊) 以上說明了無縫膠囊，關於由旋轉式膠囊製造裝置所製造的軟膠囊(以下稱為「旋轉膠囊」)，除了包覆腸溶性包覆用組成物的方法以外，就形成次包覆層後包覆腸溶性包覆用組成物的方法而言均相同。亦即，膠囊內容物或皮膜層的種類、性質及包覆方法等，與上述無縫膠囊的情況相同。
上述旋轉膠囊亦可使用市售產品，但亦可藉由習知的旋轉膠囊製法來製造。該製造方法可例示例如使用旋轉模式軟膠囊填充機等之衝孔法、藉由平板法製造的方法。旋轉模式軟膠囊填充機係採用將2片皮膜片材，以一對旋轉的模具(模輥)衝孔成膠囊形狀的方法，同時進行軟膠囊成型、膠囊內容物填充，其中該皮膜片材是藉由於旋轉鼓輪上，延展軟膠囊皮膜液而形成。就旋轉膠囊而言，尤其適宜在形成次包覆層後，包覆腸溶性包覆用組成物的方法。
上述旋轉膠囊的形狀若是適合經口用藥的形狀均可，未特別限制，可舉出例如卵(足球)型、狹長(長橢圓)型、圓(球)型、管型等特殊型等。[ 實施例 ]
以下舉出實施例來具體說明本發明，但本發明不受該等實施例任何限制。
使用以下原料。 明膠：豬皮酸處理明膠(Nippi製) 甘油：(阪本藥品工業製) 乙醯胺酚：(山本化學工業製) MCT：(mTorr 318)：(BASF製) 羥丙基纖維素SSL：(EVONIK製) 甲基丙烯酸系聚合物：EUDRAGIT L100-55、EUDRAGIT L100、EUDRAGIT S100(EVONIK製) 聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(SURETERIC)：(Colorcon製) 醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(Shin-Etsu AQOAT AS-MG)：(信越化學工業製) 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55)：(信越化學工業製)
(腸溶性膠囊製造) 1.無縫膠囊製造 以表1所示的質量比率(%)混合、攪拌材料後，使其通過平織金屬網而獲得膠囊內容物，並以表2所示的質量部混合材料而獲得皮膜液，藉由使用Fuji Capsule製無縫膠囊製造裝置的無縫滴下法，製造無縫膠囊。上述無縫膠囊的內容物質量100mg，皮膜質量約25mg，粒徑約6mm。
[表1] 表1  膠囊內容物處方
[表2] 表2  皮膜液處方
2.包覆步驟 實施例1～4的包覆係使用Freund製「HC-Lab」，採以下程序藉由包衣機包覆法進行。
[實施例1～3] 於上述無縫膠囊250g，以1.2～3.6g/min的比率，將次包覆用組成物予以噴霧，以給氣溫度50～55℃的條件，進行包覆處理43～48分鐘，其後以45℃進行乾燥處理10分鐘，獲得次包覆完畢膠囊樣本。將獲得的次包覆完畢膠囊樣本，進一步以1.2～3.0g/min的比率予以噴霧，使得腸溶性包覆用組成物中的甲基丙烯酸系聚合物換算為固形物會成為4.0mg/cm2 ，以給氣溫度32～45℃的條件，包覆57～59分鐘，以室溫乾燥10分鐘，製造腸溶性膠囊。再者，於表4表示腸溶性膠囊每一顆的無縫膠囊及各成分的質量及比率。
[實施例4] 於上述無縫膠囊250g，以1.～2.g/min的比率予以噴霧，使得腸溶性包覆用組成物中的甲基丙烯酸系聚合物換算為固形物會成為4.0mg/cm2 ，以給氣溫度34～36℃的條件，包覆57分鐘，以室溫乾燥10分鐘，製造腸溶性膠囊。再者，於表4表示腸溶性膠囊每一顆的無縫膠囊及各成分的質量及比率。
實施例5～8的包覆係使用Powrex製「PRC-05」，採以下所示程序，藉由包衣機包覆進行。
[實施例5] 於上述無縫膠囊250g，以1.1～2.9g/min的比率，將次包覆用組成物予以噴霧，以給氣溫度50～55℃的條件，進行包覆處理62分鐘，其後以45℃進行乾燥處理10分鐘，獲得次包覆完畢膠囊樣本。將獲得的次包覆完畢膠囊樣本，進一步以1.0～2.8g/min的比率予以噴霧，使得腸溶性包覆用組成物中的聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯換算為固形物會成為9.2mg/cm2 ，以給氣溫度45～55℃的條件，包覆67分鐘，以室溫乾燥10分鐘，製造腸溶性膠囊。再者，於表4表示腸溶性膠囊每顆的無縫膠囊及各成分的質量及比率。
[實施例6～8] 於上述無縫膠囊250g，以1.1～3.4g/min的比率，將次包覆用組成物予以噴霧，以給氣溫度50～55℃的條件，進行包覆處理59～65分鐘，其後以45℃進行乾燥處理10分鐘，獲得次包覆完畢膠囊樣本。將獲得的次包覆完畢膠囊樣本，進一步以1.2～3.6g/min的比率予以噴霧，使得腸溶性包覆用組成物中的醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素及鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素換算為固形物會成為9.2mg/cm2 ，以給氣溫度34～42℃的條件，包覆100～130分鐘，以室溫乾燥10分鐘，製造腸溶性膠囊。再者，於表4表示腸溶性膠囊每顆的無縫膠囊及各成分的質量及比率。
[表3] 表3  次包覆用組成物、腸溶性包覆用組成物處方
[表4] 表4  膠囊每顆的無縫膠囊及各成分的質量
3.溶出試驗 針對實施例1～4的各腸溶性膠囊，按照第十六改正日本藥局方所制訂的溶出試驗法，藉由以下所示條件，以日本藥局方溶出試驗第一液來確認2小時的耐酸性。以pH5.5、pH6.0、pH7.0經稀釋的McIlvaine緩衝液，進行溶出試驗達2小時，評估各ph值下來自腸溶性膠囊的乙醯胺酚(API)的溶出性。於第1圖至第4圖表示溶出試驗的結果。
[條件] 溶出試驗方法：日本藥局方溶出試驗‧攪拌法 攪拌葉片旋轉數：50rpm 溶出試驗器：NTR-6100(富山產業製) UV檢測器：V-630(日本分光製) ※：「API」為單純原料藥的溶出性。
據溶出試驗的結果，實施例1～4的膠囊顯示耐酸性，明顯具有腸溶性。進一步詳細觀察實施例1～4的溶出性，可知分別顯示出具特徵的溶出曲線。從實施例1在pH1.2時幾乎未溶出，在pH5.5以上時溶出來看，若設想在體內的情況，可視為在十二指腸溶出。從實施例2在pH1.2及pH5.5時幾乎未溶出，在pH6.0以上時溶出來看，若設想在體內的情況，可視為在小腸溶出。於實施例3，在pH6.0以下幾乎未溶出，pH7.0時在一定的保持時間後溶出，若設想在體內的情況，可視為在大腸溶出。實施例4為類似於實施例1的溶出動向，若設想在體內的情況，可視為在十二指腸溶出。
又，上述膠囊皮膜中的腸溶性物質的甲基丙烯酸系聚合物，在構成皮膜的成分中為中等程度的比率，可知能維持膠囊的腸溶性。
4.崩解試驗 針對實施例5～8的腸溶性膠囊，按照第十六改正日本藥局方所制訂的崩解試驗法，藉由以下所示條件，以日本藥局方崩解試驗第一液來確認2小時的耐酸性，實施例5～8的樣本全都未被破壞，膠囊皮膜保持原狀，未開口且未破損。
接下來，同樣重新準備實施例5～8的腸溶性膠囊，以日本藥局方崩解試驗第二液進行60分鐘的崩解試驗後，將試驗器從試驗液拉起，觀察膠囊崩解的狀態，未確認玻璃管有殘留物。
[表5] 表5  崩解試驗結果
[條件] 崩解試驗方法：日本藥局方崩解試驗‧腸溶錠及腸溶性膠囊劑 崩解試驗器：NT-40H(富山產業製)
(腸溶性膠囊製造) 1.旋轉膠囊製造 使用表6所示的膠囊內容物，及採用表7所示的質量部混合材料所得之皮膜液，並使用Fuji Capsule製旋轉膠囊製造裝置，藉由衝孔法製造軟膠囊。上述軟膠囊為OVAL5型，內容物質量280mg，皮膜質量約170mg，長徑約13mm，短徑約7.5mm。
[表6] 表6  膠囊內容物處方
[表7] 表7  皮膜液處方
2.包覆步驟 包覆係使用Powrex製「PRC-05」，採以下所示程序，藉由包衣機包覆進行。
於上述旋轉膠囊250g，以1.2～3.6g/min的比率予以噴霧，使得表8所示的次包覆用組成物換算為固形物會成為表9所示的量，以給氣溫度50～55℃的條件，進行包覆處理，其後以45℃進行乾燥處理10分鐘，獲得次包覆完畢膠囊樣本。將獲得的次包覆完畢膠囊樣本，以1.2～3.0g/min的比率予以噴霧，使得表8所示的腸溶性包覆用組成物換算為固形物，分別會成為表10所示的量，以給氣溫度32～45℃的條件包覆，以室溫乾燥10分鐘，製造腸溶性膠囊。
[表8] 表8  次包覆用組成物、腸溶性包覆用組成物處方
[表9] 表9  膠囊每顆的旋轉膠囊及次包覆組成物的各成分的質量，以及每單位面積的次包覆用組成物的量(換算為固形物)
[表10] 表10  膠囊每顆的腸溶性包覆組成物的各成分的質量，以及每單位面積的腸溶性包覆用組成物中的甲基丙烯酸系聚合物的量(換算為固形物)
3.崩解試驗 針對各腸溶性膠囊，按照第十六改正日本藥局方所制訂的崩解試驗法，藉由以下所示條件，以日本藥局方崩解試驗第一液(pH1.2)來確認2小時的耐酸性，於表11表示結果。
[表11] 表11  崩解試驗結果
[條件] 崩解試驗方法：日本藥局方崩解試驗 崩解試驗器：NT-40H(富山產業製)
據崩解試驗的結果，腸溶性膠囊在次包覆為3.0mg/cm2 以上，且腸溶性包覆為4.0mg/cm2 以上的條件下，顯示耐酸性。腸溶性包覆為2.0mg/cm2 的條件下，若次包覆小於3.0mg/cm2 ，則於60分鐘以內確認膠囊開口，即使為12.0mg/cm2 ，仍於80分鐘以內確認膠囊開口。因此，腸溶性包覆為2.0mg/cm2 的條件下，可視為用以獲得耐酸性的包覆量不足。即使於腸溶性包覆為4.0mg/cm2 的條件下，若於次包覆為2.0mg/cm2 以下的條件，則於110分鐘以內確認膠囊開口，未能獲得耐酸性。即使於腸溶性包覆為6.0mg/cm2 的條件下，若於次包覆為2.0mg/cm2 以下的條件，則小於120分鐘時確認膠囊開口，未能獲得耐酸性。判斷此係由於存在於軟膠囊接著部的細微凹凸，妨礙腸溶性包覆層的形成，藉由增加次包覆量，以使次包覆層可填補接著部的凹凸，形成光滑的表面構造，從而達成良好的腸溶性包覆。 以下為本發明進一步的實施態樣。
(1)一種腸溶性膠囊，其特徵為：於由膠囊內容物及皮膜層所組成的旋轉膠囊的皮膜層上，具有腸溶性包覆層，該腸溶性包覆層包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(2)如(1)之腸溶性膠囊，其特徵為：旋轉膠囊的皮膜層包含明膠及甘油。
(3)如(1)或(2)之腸溶性膠囊，其特徵為：腸溶性包覆層係於該腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以30～80質量部包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(4)如(1)或(2)之腸溶性膠囊，其特徵為：腸溶性包覆層係於該腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以50～100質量部包含選自由羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(5)如(1)或(2)之腸溶性膠囊，其特徵為：腸溶性包覆層係於該腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以30～80質量部包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，以0～10質量部包含檸檬酸三乙酯。
(6)如(1)或(2)之腸溶性膠囊，其特徵為：腸溶性包覆層係於該腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以50～100質量部包含選自由羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，以0～10質量部包含檸檬酸三乙酯。
(7)如(1)～(3)及(5)中任一項之腸溶性膠囊，其特徵為：甲基丙烯酸系聚合物為甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物，以及/或甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
(8)如(1)、(2)、(4)及(6)中任一項之腸溶性膠囊，其特徵為：羥丙基甲基纖維素的有機酸酯為醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
(9)如(1)～(8)中任一項之腸溶性膠囊，其特徵為：次包覆層包括羥丙基纖維素。
(10)一種腸溶性膠囊的製造方法，其特徵為：藉由於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊，包覆次包覆用組成物，來形成次包覆層後，於該次包覆層上，包覆腸溶性包覆用組成物，來形成腸溶性包覆層，其中該腸溶性包覆用組成物包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(11)如(10)之製造方法，其特徵為：腸溶性包覆用組成物係於由該腸溶性包覆用組成物所形成的腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以30～80質量部包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(12)如(10)之製造方法，其特徵為：腸溶性包覆用組成物係於由該腸溶性包覆用組成物所形成的腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以50～100質量部包含選自由羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
(13)如(10)之製造方法，其特徵為：腸溶性包覆用組成物係於由該腸溶性包覆用組成物所形成的腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以30～80質量部包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，以0～10質量部包含檸檬酸三乙酯。
(14)如(10)之製造方法，其特徵為：腸溶性包覆用組成物係於由該腸溶性包覆用組成物所形成的腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以50～100質量部包含選自由羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，以0～10質量部包含檸檬酸三乙酯。
(15)如(10)、(11)及(13)中任一項之製造方法，其特徵為：甲基丙烯酸系聚合物為甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物，以及/或甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
(16)如(10)、(12)及(14)中任一項之製造方法，其特徵為：羥丙基甲基纖維素的有機酸酯為醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
(17)如(10)～(16)中任一項之製造方法，其特徵為：次包覆用組成物包含羥丙基纖維素。產業上之可利用性
本發明的膠囊具有腸溶性，該膠囊係於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊的皮膜層上，具有包覆層，該包覆層包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。藉由上述膠囊，可處方會因胃液造成不活化或效力降低、引起胃黏膜刺激、妨礙胃消化作用等之藥品、類藥品等。
API‧‧‧乙醯胺酚
第1圖係表示來自實施例1的膠囊的乙醯胺酚的溶出性的圖。 第2圖係表示來自實施例2的膠囊的乙醯胺酚的溶出性的圖。 第3圖係表示來自實施例3的膠囊的乙醯胺酚的溶出性的圖。 第4圖係表示來自實施例4的膠囊的乙醯胺酚的溶出性的圖。
API‧‧‧乙醯胺酚

Claims (19)

  1. 一種腸溶性膠囊，其特徵為：於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊的皮膜層上，具有腸溶性包覆層，該腸溶性包覆層包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
  2. 如申請專利範圍第1項之腸溶性膠囊，其中無縫膠囊的皮膜層包含明膠及甘油。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之腸溶性膠囊，其中腸溶性包覆層係於該腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以30～80質量部包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之腸溶性膠囊，其中腸溶性包覆層係於該腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以50～100質量部包含選自由羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之腸溶性膠囊，其中腸溶性包覆層係於該腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以30～80質量部包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，以0～10質量部包含檸檬酸三乙酯。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之腸溶性膠囊，其中腸溶性包覆層係於該腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以50～100質量部包含選自由羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，以0～10質量部包含檸檬酸三乙酯。
  7. 如申請專利範圍第1項至第3項及第5項中任一項之腸溶性膠囊，其中甲基丙烯酸系聚合物為甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物，以及/或甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
  8. 如申請專利範圍第1項、第2項、第4項及第6項中任一項之腸溶性膠囊，其中羥丙基甲基纖維素的有機酸酯為醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之腸溶性膠囊，其中於無縫膠囊的皮膜層與腸溶性包覆層之間，進一步具有次包覆層。
  10. 如申請專利範圍第9項之腸溶性膠囊，其中次包覆層包括羥丙基纖維素。
  11. 一種腸溶性膠囊的製造方法，其特徵為：藉由於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊，包覆腸溶性包覆用組成物，來形成腸溶性包覆層，其中該腸溶性包覆用組成物包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
  12. 一種腸溶性膠囊的製造方法，其特徵為：藉由於由膠囊內容物及皮膜層所組成的無縫膠囊，包覆次包覆用組成物，來形成次包覆層後，於該次包覆層上，包覆腸溶性包覆用組成物，來形成腸溶性包覆層，其中該腸溶性包覆用組成物包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項之製造方法，其中腸溶性包覆用組成物係於由該腸溶性包覆用組成物所形成的腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以30～80質量部包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
  14. 如申請專利範圍第11項或第12項之製造方法，其中腸溶性包覆用組成物係於由該腸溶性包覆用組成物所形成的腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以50～100質量部包含選自由羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上。
  15. 如申請專利範圍第11項或第12項之製造方法，其中腸溶性包覆用組成物係於由該腸溶性包覆用組成物所形成的腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以30～80質量部包含選自由甲基丙烯酸系聚合物、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，以0～10質量部包含檸檬酸三乙酯。
  16. 如申請專利範圍第11項或第12項之製造方法，其中腸溶性包覆用組成物係於由該腸溶性包覆用組成物所形成的腸溶性包覆層的質量設為100質量部時，以50～100質量部包含選自由羥丙基甲基纖維素的有機酸酯、羧甲基乙基纖維素及鄰苯二甲酸醋酸纖維素所組成的群組中之一種或兩種以上，以0～10質量部包含檸檬酸三乙酯。
  17. 如申請專利範圍第11項至第13項及第15項中任一項之製造方法，其中甲基丙烯酸系聚合物為甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物，以及/或甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
  18. 如申請專利範圍第11項、第12項、第14項及第16項中任一項之製造方法，其中羥丙基甲基纖維素的有機酸酯為醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
  19. 如申請專利範圍第11項至第18項中任一項之製造方法，其中次包覆用組成物包含羥丙基纖維素。
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