JP2003526724A

JP2003526724A - 非イオン性乳化剤を有する分散液

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Publication number: JP2003526724A
Application number: JP2001567255A
Authority: JP
Inventors: マイアークリスティアン; アイゼレヨハンナ; シュナーベルミヒャエル; シュルテスクラウス; グリムシュテファン; ペーテライトハンス−ウルリヒ; ズュフケトーマス
Original assignee: レームゲゼルシヤフトミツトベシユレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディートゲゼルシャフト
Priority date: 2000-03-10
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2003-09-09
Anticipated expiration: 2021-02-02
Also published as: PL350610A1; US20030060381A1; DE50104475D1; PL199225B1; ATE282067T1; US6998140B2; WO2001068767A1; DE10011447A1; CA2386932A1; EP1200521B1; JP4944334B2; AU3023201A; CA2386932C; ES2228799T3; DK1200521T3; EP1200521A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、医薬形用の被覆剤及び結合剤として使用するのに好適である固体含有率１０〜７０質量％の分散液に関しており、この固体含分は、ａ）少なくとも９０質量％が、中性基を有する（メタ）アクリレート−モノマーからなり、ガラス転移温度Ｔｇが、ＤＳＣ法により−２０℃〜＋２０℃と測定されたメタクリレート−コポリマー９０〜９９質量％及びｂ）ＨＬＢ−値１５．２〜１７．３を有する非イオン性乳化剤１〜１０質量％からなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、分散液の分野及び医薬形用被覆剤又は結合剤としてのその使用に関
する。

【０００２】公知技術水準所謂中性メタクリレート−コポリマー、即ち、中性基を有する（メタ）アクリ
レート、例えばメチルメタクリレート又はエチルアクリレートから主になってい
るメタクリレート−コポリマーを、作用物質放出が遅延される医薬形のための被
覆剤及び結合剤として使用することは、従来公知である。

【０００３】陰イオン性分散液と混合して使用することは、例えばＥＰ−Ａ１５２０３８、
ＥＰ−Ａ２０８２１３又はＥＰ−Ａ６１７９７２に記載されている。

【０００４】中性メタクリレート−コポリマーは、今日、分散液として使用するのが好まし
い。このような分散液は、乳化重合により製造され、従って、製造条件的に乳化
剤を含有し、これは、また、得られた分散液を安定せしめる。最終医薬形では、
含有された乳化剤が、更に、作用物質放出特性に影響する。

【０００５】医薬形への使用目的により、また、モノマー組成に基づき、コポリマーは、電
荷を有さないか又は微量のみ有するので、好適な乳化剤の選択は非常に限られる
。

【０００６】Ｇｏｅｐｆｅｒｉｃｈ及びＬｅｅは、“Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆ
ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｓｕｒｆａｃｔａｎｔｏｎｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕ
ｒｅａｎｄｄｒｕｇ−ｒｅｌｅａｓｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＥｕ
ｄｒａｇｉｔＮＥ３０Ｄ−ｍａｔｒｉｃｅｓ”，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏ
ｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ１８（１９９２）、１３３〜１４４頁に、
分散液に含有されるノニルフェノール型の乳化剤が、被覆された医薬形の作用物
質放出の際に問題を引き起こすことを記載している。筆者は、分散液から得られ
たコポリマーフィルム中の異方性構造を記述している。その場合、作用物質不含
フィルムも作用物質含有フィルムも、貯蔵期間及び作用物質含有量に応じて、相
分離及び乳化剤の結晶化が生じる。このことは、作用物質クレンブテロール（Cl
enbuterol）の放出の際に、明らかに不均一性を生ぜしめる。水で洗浄すること
により、凍結乾燥させたコポリマーから乳化剤を除去すると、精製コポリマーで
は均一になり、作用物質の遅延された放出も観察される。

【０００７】ＤＥ−Ａ１９５０３０９９に、非イオン性乳化剤の存在下にラジカル水性乳化
重合の方法による水性ポリマー分散液の製法が記載されている。非イオン性乳化
剤として、濁点が重合温度以下であるものが好適である。多数の好適な化合物が
記載されており、ノニルフェノール−乳化剤も記載されている。

【０００８】課題及び解決イオン性基を有するモノマー分を微量有するか又は全く有さないメタクリレー
ト−コポリマーを含有する、公知技術水準の分散液を、分散液の安定性及びその
粒径分布を保持しながら、その分散液から医薬処方物を製造し、その際、乳化剤
による結晶構造の形成下に、相分離が起こらないままであることに応じて改良す
ることを課題とした。その際、作用物質放出特性及びその他の、例えば機械的特
性は、不利に変えないようにすべきである。

【０００９】医薬形用の被覆剤及び結合剤として使用するのに好適である固体含有率１０〜
７０質量％の分散液であって、この固体含分が、ａ）少なくとも９０質量％が、中性基を有する（メタ）アクリレート−モノマー
からなり、ガラス転移温度Ｔｇが、ＤＳＣ法（ＩＳＯ１１３５７）により−２
５℃〜＋２０℃と測定されたメタクリレート−コポリマー９０〜９９質量％
及びｂ）ＨＬＢ−値１５．７〜１６．２を有する非イオン性乳化剤１〜１０質量％
からなる分散液により、本発明の課題は、解決された。

【００１０】本発明の実施メタクリレート−コポリマー本発明による分散液は、固体分に対して、９０〜９９質量％のメタクリレート
−コポリマーを含有する。

【００１１】メタクリレート−コポリマーは、少なくとも９０、特に９５、有利に９７、特
に９９、特に有利に１００％が、中性基、特にＣ_１−〜Ｃ_４−アルキル基を有す
る（メタ）アクリレート−モノマーからなる。

【００１２】好適なモノマーは、例えばメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブ
チルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリ
レートである。メチルメタクリレート、エチルアクリレート及びメチルアクリレ
ートが有利である。

【００１３】陰イオン性基を有するメタクリレートモノマー、例えばメタクリル酸を、微量
、たかだか１０、有利にたかだか５、特に有利にたかだか３又はたかだか１質量
％含有しても良い。

【００１４】メタクリレート−コポリマーは、ＤＳＣ法（ＩＳＯ１１３５７）により測定さ
れたガラス転移温度Ｔｇ、−２５℃〜＋２０℃、有利に−１０℃〜０℃を有する
。

【００１５】代表的メタクリレート−コポリマーは、例えばメチルメタクリレート２５〜３
５質量％及びエチルアクリレート７５〜６５質量％から構成することができる。

【００１６】本発明により、自体中性のポリマーは、微量のメタクリル酸を含有してよく、
これは、ポリマーの水不溶性を実際に変化させないが、膨潤に影響し得、透過性
のｐＨ依存性制御を可能にする。

【００１７】乳化剤本発明による分散液は、ＨＬＢ−値１５．７〜１６．２の非イオン性乳化剤を
、固体分に対して、１〜１０、有利に２〜８、特に有利に４〜６質量％含有する
。

【００１８】乳化剤は、水相中で、乳化モノマーの連鎖反応を可能にすることにより、乳化
重合工程の経過を制御する。従って、これらは、製造に必要な補助剤であり、ま
た、分散液の特性を決定する。これらは、通常、分散液の重要な特性を根本的に
変化させずに、交換することはできない。

【００１９】ＨＬＢ−値は、１９５０年、Ｇｒｉｆｆｉｎにより導入された、非イオン性界
面活性剤の親水性もしくは親油性の尺度である。これは、Ｍａｒｓｚａｌｌによ
るフェノール−滴定法により、実験で決定することができる；“Ｐａｒｆｕｅｍ
ｅｒｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ”、第６０巻、１９７９、４４４〜４４８頁参照；
他の参照文献は、Ｒｏｅｍｐｐ，Ｃｈｅｍｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ、第８版、１９
８３、１７５０頁。更に、例えばＵＳ４７９５６４３（Seth）参照。

【００２０】ＨＬＢ−値（Hydrophile/Liophile Balance：親水性／親油性バランス）は、
非イオン性乳化剤の場合のみ正確に測定することができる。陰イオン性乳化剤の
場合は、この値は、計算により求めることはできるが、実際には、常に２０を超
えるか、またははるかに２０を超える。

【００２１】乳化剤のＨＬＢ−値は、乳化剤の晶出に明らかに影響する。理想的な場合には
、これらの値は、１５．７〜１６．２である。要求された範囲の上限で、乳化剤
が、乾燥により晶出する。要求された範囲以下のＨＬＢ−値を有する乳化剤は、
分散液を十分に安定させ得ず、このことは、著しい凝固物形成で認識することが
できる。ＨＬＢ−値は、文献（Fiedler:Lexikon der Hilfsstoffe）から引用さ
れるかもしくはＷ．Ｃ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（Sonderdruck aus Parfuemerie und Ko
smetik 64,311〜314,316(1983);Huethig Verlag,Heidelberg/Pharmind Ind.60 N
r.1(1998);Dielektrizitaetsthermoanalyse）により計算された。

【００２２】乳化剤は、毒物学上懸念がなく、従って有利には非イオン性乳化剤であるべき
である。

【００２３】好適な乳化剤の種類は、エトキシル化脂肪酸エステル又は−エーテル、エトキ
シル化ソルビタンエーテル、エトキシル化アルキルフェノール、グリセリンエス
テル又は糖エステル又はロウ誘導体である。

【００２４】好適な乳化剤は、例えば、ポリオキシエチレングリセリンモノラウレート、ポ
リオキシエチレングリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレン−２０−セ
チルステアレート、ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキ
シエチレン（２５）オキシプロピレンモノステアレート、ポリオキシエチレン−
２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ．オ
クチルフェノール、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ポリエチレン
グリコール（１０００）モノセチルエーテル、エトキシル化ヒマシ油、ポリオキ
シエチレンソルビトール−羊毛ロウ−誘導体、ポリオキシエチレン（２５）プロ
ピレングリコールステアレート及びポリオキシエチレンソルビットエステルであ
る。

【００２５】ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン−２０
−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ．オクチ
ルフェノール及びポリオキシエチレン−２０−セチルエーテルが有利である。

【００２６】分散液の製造新規分散液は、自体公知の方法で、バッチ法又は流入法（Zulaufverfahren）
で水性乳化重合により、半連続的又は連続的に得られる（これについては、例え
ばＤＥ１９５０３０９９Ａ１を参照）。

【００２７】乳化剤の存在下でのラジカル重合は、ラジカル形成性の水溶性重合開始剤を用
いて行い、その際、ラジカルの形成は、熱的又はレドックス過程を介して行うこ
とができる。場合により、分子量調整剤を、モル質量の調整のために添加する。
エマルジョンポリマーは、通常、１０〜７０質量％の濃度で製造される。３０〜
５０質量％の固体含有率が、好都合である。不連続的製造は、一般に、攪拌釜―
反応器で行う。

【００２８】簡単なバッチ製造では、製造のために、所望のコポリマー組成による全てのモ
ノマーを、乳化剤、開始剤、調整剤及びその他の補助剤と一緒にして、かつ水と
一緒に反応釜に装入し、溶解させるかもしくは分散させる。開始剤の活性化（温
度の上昇、レドックス剤の添加）により、ポリマー連鎖反応が開始され、実施さ
れる。この場合、ポリマー鎖からなる公知のラテックス粒子が形成される。

【００２９】分散液に、消泡エマルジョン及び安定剤を添加してもよい。

【００３０】使用新規被覆剤は、他の公知の水性被覆剤のように、相応する方法で、アクリレー
トベースに加工することができる。最も慣用的には、流動層法により、０．１〜
３ｍｍ大の粒子上に被覆を施す。慣用の添加物、例えば顔料、充填剤、濃稠化剤
、消泡剤、保存剤等々は、慣用量で併用することができる。被覆は、錠剤、カプ
セル、糖衣錠、顆粒又は結晶上に産出させることができる。マトリックス錠剤又
はマトリックス顆粒の形成も可能である。有利な加工温度は、２０〜４０℃の範
囲である。好適なフィルム厚は、１０〜８０μｍである。

【００３１】拡散による、作用物質放出の機構により、被覆フィルムを用いて、作用物質の
遅延された放出を引き起こし、胃腸域だけでなく、他の体腔、組織、血管及び動
植物の生活圏にも利用できる。カテーテルで血管内に挿入されるフィルム、獣用
医薬のインプラント（Implantate）が例である。

【００３２】他の水性被覆剤と同様に、多層被覆系の層を製造することができる。例えば、
塩基又は水に敏感な作用物質を含有する核に、他の被覆材料、例えばセルロース
エーテル、セルロースエステル、陽イオン性ポリメタクリレート（例えばＥＵＤ
ＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、−ＲＬ１００、ＲＳ１００、ＲｏｅｈｍＧ
ｍｂＨ）からなる絶縁層を設けることができ、その後、本発明による被覆剤を塗
布する。引き続き、同様に他の被覆、例えば匂い又は味を隠す作用を有するもの
又は好みの着色作用又は艶出し作用を有するものを施与することができる。

【００３３】医薬被覆の試験管内での放出特性は、通常、人工胃液（０．１ＮＨＣｌ）及
び人工腸液（ｐＨ６．８）を用いて、ＵＳＰにより検査する。

【００３４】他の使用は、以下の文献に記載されている：Ｂａｕｅｒ，Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｏ
ｓｔｅｒｗａｌｄ，Ｒｏｔｈｇａｎｇ：ＣｏａｔｅｄＤｏｓａｇｅＦｏｒｍ
ｓ，ＣＲＣＰｒｅｓｓＬＬＣ，ＢｏｃａＲａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，Ｍ
ｅｄｐｈａｒｍＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ１９９８Ｉ．Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ，Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ
ＯｒａｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎ
ｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｂａｓｅｌ，ＨｏｎｇＫｏｎｇ，１９９４他の分散液との混合物からなるスプレー塗料Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｄ．Ｄｒｅｈｅｒ：ＭｉｘｔｕｒｅｓｏｆＡｑｕｅ
ｏｕｓＰｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅＤｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓｆｏｒ
ＤｒｕｇＣｏａｔｉｎｇ，ＤｒｕｇｓｍａｄｅｉｎＧｅｒｍａｎｙ
３１１０１〜１０２（１９８８）湿式造粒によるマトリックス錠剤Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．−Ｕ．Ｐｅｔｅｒｅｉｔ，Ｖｅｒｗｅｎｄｕｎｇ
ｗａｅｓｓｒｉｇｅｒＰｏｌｙ（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔ−Ｄｉｓｐｅｒｓ
ｉｏｎｅｎｆｕｅｒｄｉｅＨｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇｖｏｎＭａｔｒｉ
ｘｔａｂｌｅｔｔｅｎ，ＡｃｔａＰｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．３４（４）１
８９〜１９５（１９８８）Ｊ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ，ＡｑｕｅｏｕｓＰｏｌｙｍｅｒｉｃＣｏａｔｉｎ
ｇｓｆｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，２
ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒ
ｋ，Ｂａｓｅｌ，ＨｏｎｇＫｏｎｇ，１９９６崩壊性遅延錠剤Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．−Ｕ．Ｐｅｔｅｒｅｉｔ，Ｄ．Ｄｒｅｈｅｒ，Ｓｃ
ｈｎｅｌｌｚｅｒｆａｌｌｅｎｄｅＴａｂｌｅｔｔｅｎｍｉｔｇｅｓｔｅ
ｕｅｒｔｅｒＷｉｒｋｓｔｏｆｆａｂｇａｂｅ，Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．５５，
（１０）９４０〜９４７（１９９３）Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．−Ｕ．Ｐｅｔｅｒｅｉｔ，Ｄ．Ｄｒｅｈｅｒ，Ｆａ
ｓｔＤｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ
ＴａｂｌｅｔｓｆｒｏｍＣｏａｔｅｄＰａｒｔｉｃｌｅｓ，Ｄｒｕｇ
ｍａｄｅｉｎＧｅｒｍａｎｙ３７（２），５３〜６０（１９９４）Ｒ．Ｂｏｄｍｅｉｅｒ，ＴａｂｌｅｔｔｉｎｇｏｆＣｏａｔｅｄＰｅｌ
ｌｅｔｓＥｕｒ．Ｊ．ＰｈａｒａｎｄＢｉｏｐｈａｒｍ．４３１〜８（
１９９７）（経）皮膚治療システム −Ｈｅｉｌｍａｎｎ，Ｋ．：ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｓｃｈｅＳｙｓｔｅｍｅ
，ＦｅｒｄｉｎａｎｄＥｕｌｅｒＶｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，５２
〜５７頁 −Ｂｒａｎｄａｕ，Ｒ．ｕｎｄＬｉｐｐｏｌｄ，Ｂ．Ｈ．（１９８２）：
ＤｅｒｍａｌａｎｄＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｗｉ
ｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１７１〜２００頁Ｈ．−Ｕ．Ｐｅｔｅｒｅｉｔ，３ｒｄＥｕｒｏｐｅａｎＣｏｎｇｒｅｓ
ｓｏｆＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｋｉ
ｎｅｔｉｃｓ−Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｖｏｌ．Ｉ，８４〜９３（１９８７）固体の使用本発明による分散液から、乾燥、凝固又は捻り押出し（Aquetschextrusion）
により得られた固体を以下のようにして使用することができる。

【００３５】押出し:場合により、補助剤及び／又は作用物質と混合して、顆粒、ホイル等
々に。

【００３６】射出成形：新規の射出成形記載（Spritzgussanmeldung）により中空体及び一
体式（monolithischen）担体の製造に。

【００３７】溶解：ポリマーは、慣用の溶剤、例えば短鎖アルコール又はケトンに溶解する
。そのような溶液は、通常の被覆法に使用することができる。

【００３８】本発明の有利な作用本発明による分散液を、医薬製造で、結合剤として使用する。第一に、これら
の効果に必要な物理的化学的特性が得られねばならない（例４と５を参照）。そ
の際、特に、１０℃以下の温度での確実なフィルム形成が有利であるので、可塑
剤の添加無しで加工することができる。ラテックス粒子の再生可能な融合が、遅
延性医薬形の処方を可能にする。

【００３９】前記の乳化剤の結晶化が発生する場合には、このことは、医薬品の著しい品質
劣化を意味する。即ち、医薬品安全性の意味では、乾燥による乳化剤の晶出は、
阻止すべきである。この効果は、明らかに、乳化剤とポリマーとの構造条件的相
互作用により得られる。本発明による分散液は、信頼し得る遅延医薬形の開発も
可能にする。

【００４０】本発明は、特に、下記作用を有する医薬形の提供に好適である。

【００４１】治療カテゴリー：鎮痛薬、抗リューマチ剤、抗アレルギー剤、不整脈治療薬、β受容体遮断薬、
カルシウムチャンネル遮断薬、レニン−アンギオテンシン系の阻害剤、気管支作
用薬／抗喘息剤、コリン作用薬、利尿薬、輸血促進剤、痛風薬、流行性感冒薬、
冠状動脈剤、脂質低下剤、胃腸薬、向精神薬、血小板凝集阻止剤、泌尿器剤、静
脈治療薬、ビタミン及びミネラル。

【００４２】作用物質：モルヒネ及びその誘導体、トラマドール（Tramadol）、アセチルサリチル酸、
ジクロフェナック（Diclofenac）、インドメタシン、ロナゾラック（Lonazolac
）、イブプロフェン、ケトプロフェン、プロピフェナゾン（Propyphenazon）、
ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチンデン（Dimetind
en）、キニジン（Chinidin）、メトプロロール（Metoprolol）、プロプラノロー
ル、オクスプレノロール、ピンドロール、アテノロール、メトプロロール、ジソ
ピラミド、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル（Gallopamil）、ニフェジピ
ン、ニカルジピン（Nicardipin）、ニソルジピン（Nisoldipin）、ニモジピン（
Nimodipin）、アムロジピン（Amlodipin）、テオフィリン、サルブタモール、テ
ルブタリン、アムブロキソール（Ambroxol）、アミノフィリン、コリンテオフィ
リネート、ピリドスチグミン、ピレタニド（Piretanid）、フロセミド、ペント
キシフィリン、ナフチドロフリル（Naftidrofuryl）、ブフロメジル（Buflomedi
l）、キサンチノールニコチネート、ベンシクラン（Bencyclan）、アロプリノー
ル、ノルエフェドリン、クロルフェナミン、イソソルビドモノニトレート、イソ
ソルビドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン（Molsidom
in）、ベンザフィブレート（Benzafibrat）、フェノフィブレート（Fenofibrat
）、ゲムフィブロジル、セリバスタチン（Cerivastatin）、プラバスタチン（Pr
avastatin）、フルバスタチン（Fluvastatin）、ロバスタチン（Lovastatin）、
アトルバスタチン（Atorvastatin）、シムバスタチン（Simvastatin）、キサン
チノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラファキ
シン（Venlafaxin）、チオリダジン、オキサゼパム、リチウム、ニトロフラント
イン、植物性乾燥抽出物、アスコルビン酸及びカリウム及びこれらの薬学的使用
塩。

【００４３】実施例検査方法：固体含有量１ｇの分散液を、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．２．２．３２Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｄにより、炉中で１１０℃で３時間にわたり乾燥させる。

【００４４】ｐＨ−値：Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．Ｍｅｔｈｏｄｅ２．２．３により測定。

【００４５】動的粘度：ブルックフィールド粘度計（ＵＬＡｄａｐｔｅｒ／３０分^−１／
２０℃）を用いて測定。

【００４６】粒径：ナノサイザー（Ｆａ．Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて希釈分散液から測定。

【００４７】凝集の割合：正確に秤量された、メッシュ寸法０．０９ｍｍの篩（メッシュ番
号９０、ＩＳＯ）上に、分散液１００ｇを注ぎ、通過液が透明になるまで、精製
水で後洗浄する。篩と残分を１０５℃で、質量一定になるまで乾燥させ、正確に
秤量する。質量差が、検査された分散液量の％として計算される。

【００４８】乳化剤の晶出：分散液約０．３ｇを対象担体上に施し、＜１０℃で、少なくとも１２時間乾燥
させる。乾燥フィルム中の乳化剤の晶出は、引き続き、４００倍の倍率の偏光顕
微鏡で精査する。結晶形成は、着色の光二重屈折で観察でき、無定形範囲は、濃
色に識別できる。

【００４９】１．〜５．ポリマー組成のバリエーション分散液の製造のために、反応釜に水５５．０ｋｇを装入し、そのなかにポリオ
キシエチレン−２０−セチルエーテル３２８ｇを溶解させる。溶解工程後に、表
によるモノマー、エチルアクリレート１６．６ｋｇ、メチルメタクリレート７．
１ｋｇ及びメタクリル酸０．３ｋｇを添加し、３０℃で乳化させる。

【００５０】反応の開始のために、水溶性開始剤（水１６０ｇ中に溶解させた硫酸鉄（ＩＩ
）０．２２ｇ、それぞれ水３２０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウ
ム２２．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム３０．８ｇ）を添加する。温度が最高に達
すると、バッチを冷却する。表による乳化剤７５４ｇを約５０℃で、後安定化の
ために添加する。４０℃に達した後、後反応のために、水１６０ｇ中に溶解させ
たペルオキソ二硫酸アンモニウム６．７ｇを添加し、分散液を濾過し、引き続い
て脱臭する。

【００５１】

【表１】

【００５２】６．〜１５．乳化剤のバリエーション分散液の製造のために、反応釜に水５５．０ｋｇを装入し、そのなかに表によ
る乳化剤３２８ｇを溶解させる。溶解工程後に、エチルアクリレート１６．６ｋ
ｇ、メチルメタクリレート７．１ｋｇ及びメタクリル酸０．３ｋｇを添加し、３
０℃で乳化させる。

【００５３】反応の開始のために、水溶性開始剤（水１６０ｇ中に溶解させた硫酸鉄（ＩＩ
）０．２２ｇ、それぞれ水３２０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウ
ム２２．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム３０．８ｇ）を添加する。温度が最高に達
すると、バッチを冷却する。表による乳化剤７５４ｇを約５０℃で、後安定化の
ために添加する。４０℃に達した後、後反応のために、水１６０ｇ中に溶解させ
たペルオキソ二硫酸アンモニウム６．７ｇを添加し、分散液を濾過し、引き続い
て脱臭する。

【００５４】

【表２】

【００５５】１６．〜１８．製法の変法１６．１段階バッチ法での乳化重合による分散液の製造分散液を製造するために、反応釜に水５５．０ｋｇを装入し、そのなかに、表
によるポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル３２８ｇを溶解させる。溶解
工程後に、エチルアクリレート１６．６ｋｇ、メチルメタクリレート７．１ｋｇ
及びメタクリル酸０．３ｋｇを添加し、３０℃で乳化させる。

【００５６】反応の開始のために、水溶性開始剤（水１６０ｇに溶解させた硫酸鉄（ＩＩ）
０．２２ｇ、それぞれ水３２０ｇに溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム２
２．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム３０．８ｇ）を添加する。温度が最高に達する
と、バッチを冷却する。表による乳化剤７５４ｇを約５０℃で、後安定化のため
に添加する。４０℃に達した後、後反応のために、水１６０ｇに溶解させたペル
オキソ二硫酸アンモニウム６．７ｇを添加し、分散液を濾過し、引き続いて脱臭
する。

【００５７】１７．複式バッチ法での乳化重合による分散液の製造分散液の第一バッチのために、反応釜に水２３．０ｋｇを装入し、そのなかに
、表による乳化剤５１２ｇを溶解させる。溶解工程後に、エチルアクリレート８
．３０ｋｇ、メチルメタクリレート３．５５ｋｇ及びメタクリル酸０．１４ｋｇ
を添加し、３０℃で乳化させる。

【００５８】反応の開始のために、水溶性開始剤（それぞれ水１６０ｇに溶解させた硫酸鉄
（ＩＩ）０．２２ｇ、ペルオキソ二硫酸アンモニウム１１．０ｇ及び二亜硫酸ナ
トリウム１５．４ｇ）を添加する。温度が最高に達すると、バッチを５０℃まで
冷却する。

【００５９】第二バッチのために、乳化剤５７０ｇを第一バッチに添加し、混合物を３０分
間攪拌する。引き続いて、第一バッチと同様に、同量のモノマーを追加し、１０
分間攪拌し，開始剤（それぞれ水１６０ｇに溶解させたペルオキソ二硫酸アンモ
ニウム１１．０ｇ及び二亜硫酸ナトリウム１５．４ｇ）を添加する。反応終了後
にバッチを４０℃まで冷却し、後反応のために、開始剤（水１６０ｇ中に溶解さ
せたペルオキソ二硫酸アンモニウム６．７ｇ）を添加する。脱臭のために、反応
釜中の分散液を、希苛性ソーダ溶液で、ｐＨ−値約８に調整し、分散液水の１０
〜１５％を留去する。引き続いて、分散液を固体含有率約３０％まで希釈する。
その後、分散液を濾過する。

【００６０】１８．流入法での乳化重合による分散液の製造ガラス反応器中で、水２３７０ｇ及び表による乳化剤５．０ｇを攪拌下に、８
０℃まで加熱する。その間に、水１８００ｇ、乳化剤６４．９ｇ、ペルオキソ二
硫酸アンモニウム３．０ｇ、エチルアクリレート１２４５．６ｇ、メチルメタク
リレート５３２．８ｇ及びメタクリル酸２１．６ｇから、高剪断攪拌機を用いて
、プレエマルジョンを製造する。反応の開始のために、準備しておいた開始剤量
（水３０ｇ中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム１．２ｇ）を予装入物
に添加し、プレエマルジョンを４時間以内に８０℃で、予装入物に配量する。流
入後に、生じた分散液を更に２時間８０℃で攪拌し、引き続いて、室温まで冷却
し、希苛性ソーダ溶液でｐＨ−値約８に調整し、分散液水の１０〜１５％を留去
する。引き続いて、分散液を固体含有率約３０％まで希釈する。その後、分散液
を濾過する。

【００６１】得られた分散液を表に記載の特性に関して検査した。前記の製造条件による分
散液の分析値を表中に記載する。

【００６２】

【表３】

【００６３】１９.被覆剤としての分散液の使用：ａ）塩化カリウム結晶への被覆流動層装置（ＧＰＣＧ１，Ｆａ．ＧＬＡＴＴ）中で、ＫＣｌ結晶（０．３〜０
．８ｍｍ）８００ｇに、本発明による例１２の分散液３７３．３ｇ、タルカム１
１２ｇ、消泡エマルジョン０．９５ｇ及び精製水４１２ｇからなるスプレー懸濁
液を用いて被覆する。給気温度は、３０℃であり、ノズル（直径１．２ｍｍ）の
スプレー圧は、２．０ｂａｒである。スプレー時間は、約９０分である。室温で
１６時間の乾燥後、均一に被覆された結晶が得られた。

【００６４】塩化カリウム結晶の放出は、１００Ｕｐｍのパドル装置で、水９００ｍｌ中で
６時間にわたり測定した。塩化カリウム含有率は、電位差計で測定した。

【００６５】本発明による分散液で被覆された塩化カリウム結晶の放出特性は、６時間にわ
たる一様な遅延を示す（図１／２参照）。

【００６６】２０．結合剤としての分散液の使用：総質量６００ｍｇ、ジプロフィリン含有量１５０ｍｇのマトリックス錠剤を製
造する。マトリックス錠剤１・２ｋｇのために、ＳＴＥＰＨＡＮＵＭ１２中で
、ジプロフィリン３００ｇと、リン酸水素カルシウム２水和物（０．１〜０．２
ｍｍ）４００ｇとを混合し、引き続き、本発明による例１２の分散液で湿らす。
４０℃で、６時間の乾燥後、錠剤原料を１ｍｍの篩を通し、ステアリン酸マグネ
シウムと混合し、ＫＯＲＳＣＨ‐Ｅｘｚｅｎｔｅｒ−打錠機により、１０ｋＮで
打錠する。生じた錠剤は、少し光沢があり、良好な機械的強度を有し、かつ６〜
７時間に渡る一様な放出速度を示す。

【００６７】ジプロフィリンを有するマトリックス錠剤の放出特性は、一様な遅延も示す（
図２／２）。作用物質放出は、パドル装置中、５０Ｕｐｍで、水９００ｍｌ中で
、ＵＶ−ＶＩＳ−分光計Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＬａｍｂｄａ２０（２７
４ｎｍ）を用いて、６時間にわたり測定した。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明による分散液で被覆されたＫＣｌ‐結晶の放出曲線を示す図である。

【図２】ジプロフィリン−マトリックス錠剤の放出曲線を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/34 47/34 47/44 47/44 Ｃ０８Ｋ 5/06 Ｃ０８Ｋ 5/06 5/10 5/10 //(Ｃ０８Ｌ 33/06 Ｃ０８Ｌ 71:02 71:02） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ヨハンナアイゼレドイツ連邦共和国ダルムシュタットクライストシュトラーセ 22 (72)発明者ミヒャエルシュナーベルドイツ連邦共和国ビーベスハイムダンツィガーシュトラーセ２ (72)発明者クラウスシュルテスドイツ連邦共和国ヴィースバーデンハインリヒ−フォン−ブレンターノ−シュトラーセ 17 (72)発明者シュテファングリムドイツ連邦共和国ヴォルムスホンヒハイマーシュトラーセ 118 (72)発明者ハンス−ウルリヒペーテライトドイツ連邦共和国ダルムシュタットヘンデルシュトラーセ 40 (72)発明者トーマスズュフケドイツ連邦共和国エルツハウゼンエリザベーテンシュトラーセ５Ｆターム(参考） 4C076 CC01 CC04 CC10 CC11 CC15 CC16 CC21 CC22 DD39 DD45 DD46 DD66 DD68 EE11 EE12 EE23 FF05 FF21 4J002 AB053 BG041 BG051 CH022 DE027 ED026 EH036 EH046 GH02 GT00 HA06 HA07

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】医薬形用の被覆剤及び結合剤として使用するのに好適な、固
体含有率１０〜７０質量％の分散液であって、この固体含分は、ａ）少なくとも９０質量％が、中性基を有する（メタ）アクリレート−モノマー
からなり、ガラス転移温度Ｔｇが、ＤＳＣ法により−２０℃〜＋２０℃と測定さ
れたメタクリレート−コポリマー９０〜９９質量％
及びｂ）ＨＬＢ−値１５．２〜１７．３を有する非イオン性乳化剤１〜１０質量％
からなる、分散液。
【請求項２】メタクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート２０〜
５０質量％、エチルアクリレート８０〜５０質量％、場合によりメタクリル酸０
〜１０質量％からなることを特徴とする、請求項１記載の分散液。
【請求項３】非イオン性乳化剤は、エトキシル化脂肪酸エステル又は−エ
ーテル、エトキシル化ソルビタンエーテル、エトキシル化アルキルフェノール、
グリセリンエステル又は糖エステル又はロウ誘導体の物質群から選択されること
を特徴とする、請求項１又は２記載の分散液。
【請求項４】非イオン性乳化剤は、ポリオキシエチレングリセリンモノラ
ウレート、ポリオキシエチレングリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレ
ン−２０−セチルステアレート、ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレー
ト、ポリオキシエチレン（２５）オキシプロピレンモノステアレート、ポリオキ
シエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−
ｔｅｒｔ．オクチルフェノール、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、
ポリエチレングリコール（１０００）モノセチルエーテル、エトキシル化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンソルビトール−羊毛ロウ−誘導体、ポリオキシエチレン
（２５）プロピレングリコールステアレート、ポリオキシエチレンソルビットエ
ステル、ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン
−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ．
オクチルフェノール及びポリオキシエチレン−２０−セチルエーテルの群から選
択されることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の分散液。
【請求項５】乳化重合により、自体公知の方法で、請求項１から４までの
いずれか１項記載の分散液を製造する方法。
【請求項６】医薬の製造のための被覆剤又は結合剤としての、請求項１か
ら４までのいずれか１項記載の分散液の使用。
【請求項７】被覆されたか又は結合された医薬は、作用物質；モルヒネ及
びその誘導体、トラマドール、アセチルサリチル酸、ジクロフェナック、インド
メタシン、ロナゾラック、イブプロフェン、ケトプロフェン、プロピフェナゾン
、ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチンデン、キニジ
ン、メトプロロール、プロプラノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、
アテノロール、メトプロロール、ジソピラミド、ベラパミル、ジルチアゼム、ガ
ロパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン、アムロジ
ピン、テオフィリン、サルブタモール、テルブタリン、アムブロキソール、アミ
ノフィリン、コリンテオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド、フロセ
ミド、ペントキシフィリン、ナフチドロフリル、ブフロメジル、キサンチノール
ニコチネート、ベンシクラン、アロプリノール、ノルエフェドリン、クロルフェ
ナミンイソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、グリセロー
ルトリニトレート、モルシドミン、ベンザフィブレート、フェノフィブレート、
ゲムフィブロジル、セリバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバス
タチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、キサンチノール、メトクロプラミ
ド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラファキシン、チオリダジン、オキ
サゼパム、リチウム、ニトロフラントイン、植物性乾燥抽出物、アスコルビン酸
及びカリウム及びこれらの薬学的使用塩の１種を含有することを特徴とする、請
求項６記載の使用。
【請求項８】製薬作用物質を含有する医薬形において、作用物質が、請求項
１から５までのいずれか１項記載の分散液から乾燥により得られたエマルジョン
ポリマーと結合されているか又はこれにより被覆されていることを特徴とする、
医薬形。