CN1416338A - 丙烯酸肠溶性涂层组合物 - Google Patents
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Abstract
一种供制作在涂覆药片时使用的肠溶性水悬浮液使用的无毒、可食用的、肠溶性薄膜涂层干粉组合物，包括：a)丙烯酸树脂，所述树脂包括：(i)20－85wt％(重量百分比)的至少一种烷基丙烯酸酯或烷基甲基丙烯酸酯部分，(ii)80－15wt％的至少一种具有能够形成盐的羧酸基团的乙烯基或亚乙烯基部分，和(iii)0－30wt％的至少一种能与(i)和(ii)共聚的其它的乙烯基或亚乙烯基部分；b)能够与丙烯酸树脂反应的碱化剂，以致反应后在a－(ii)中0.1－10mole％的酸性基团以盐的形式存在；以及c)防粘剂。
Description
发明领域
本发明涉及水剂型肠溶性薄膜涂层技术领域，其用来阻止涂层药片的组分在胃液中释放而使药片的组分在肠道中释放，更具体地说，本发明提供一种基于丙烯酸树脂的全配方、无毒、可食用的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，供制备水剂肠溶性涂料悬浮液之用，该悬浮液可用于以不溶解在胃液中而可溶解在肠道中的涂层对药物涂覆。
现有技术描述
一些水剂型肠溶性薄膜涂层系统是已知的。这些系统包括基于邻苯二甲酸醋酸纤维素的AQUATERIC系统、基于聚邻苯二甲酸乙烯基乙酸酯(PVAP)的SURETERIC系统、和基于丙烯酸酯和甲基丙烯酸的共聚物的EUDRAGITL系统。AQUATERIC系统和EUDRAGITL系统都至少需要三个工艺步骤来形成肠溶性涂料悬浮液。采用AQUATERIC系统，AQUATERIC粉末被分散在水中，然后逐步添加增塑剂Tween 80和非必选的色素，以形成AQUATERIC悬浮液。EUDRAGITL系统是作为粉末(L100-55)或作为水剂分散体(L30-D)使用的。由Rohm Pharma股份有限公司出版的“EUDRAGITL技术应用手册(Info LD-13/e)”详细说明了制备水剂肠溶性分散体的各步程序，该程序包括：1)把EUDRAGIT L100-55粉末添加到水中；2)滴加预先算好剂量的氢氧化钠水溶液；3)用以可控制的中速运行的简单搅拌器把该分散体搅拌30分钟；4)过滤该悬浮液；5)随后把增塑剂(推荐用量为以按重量百分比计相对于EUDRAGIT L100-55粉末的10％)、“分散剂”和消泡剂的水溶液添加到经过过滤的悬浮液中；6)进一步搅拌；和7)最终过滤。在这本小册子中记录的特殊的预防措施包括：EUDRAGITL水剂分散体的凝结的警告，这种凝结可能是由于存在电解质、形成泡沫、暴露于加热和霜冻条件下、存在粉碎的色素和使用快速运行的搅拌器和磨粉机时暴露于高剪切梯度下造成的。当偏差导致凝结物的形成，在小册子中陈述凝结物“不可能”再分散而使整个水剂分散体“不能使用”时，对规定配方比例观察的要求也需要特别的关注。
EUDRAGIT L30-D悬浮液是一种乙基丙烯酸酯/甲基丙烯酸的共聚物在水中的30wt％的预中和分散体。由Rohm Pharma股份有限公司出版的“EUDRAGIT L技术应用手册(Info LD-13/e)”规定了用来形成基于EUDRAGIT L30-D悬浮液的全水剂分散体系的多步骤工序，包括：1)添加增塑剂；2)添加“分散剂”；3)添加消泡剂；4)非必选地添加色素；5)搅拌；和6)最终过滤。与对EUDRAGIT L100-55粉末的描述一样，在EUDRAGIT L30-D悬浮液的小册子中也指出了特别的预防措施。
在通过引用被并入于此的Colorcon的美国专利第5,733,575号中所描述的SURETERIC组合物中，通过教导人们一种只用两个步骤就可以与消泡剂一起轻松地分散在水中的肠溶性薄膜涂料预混物的完全配方，推动了该领域的技术进步。SURETERIC系统需要粘度改性剂以阻止在最终产生的水剂分散体中的悬浮固体在涂布期间沉降。通过引用被并入于此的Lehmann等人的美国专利第4,520,172号揭示了一种EUDRAGIT L共聚物和适当的碱化剂或“成盐剂”的二元混合物。然而，没有已知的基于类似于SURETERIC系统的EUDRAGIT L系统的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物的肠溶性薄膜涂料系统。再者，假设已知在Rohm Pharma的文献中引证的预防措施和PVAP和甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯的共聚物之间的化学差异，令人惊奇而且出乎意料的是Lehmann等人的二元系统是否有可能被扩大为全配方的固体组合物，然后被轻松地分散在水中供制备肠溶性薄膜涂料使用。
发明概述
本发明的目的在于提供一种可以被轻松地分散在水中和涂到药片之类的东西上的、以EUDRAGIT L共聚物为基础的全配方的肠溶性薄膜涂层组合物。
本发明的另一个目的在于提供一种在制备时不结块的、以EUDRAGIT L共聚物为基础的、全配方的肠溶性薄膜涂层组合物。
本发明的又一个目的在于提供一种在升高的温度和湿度下储存时不形成絮团的、以EUDRAGIT L共聚物为基础的、全配方的肠溶性薄膜涂层组合物。
本发明的又一个目的在于提供一种可以被轻松地分散到水中形成在涂到药片上时产生光滑涂层的涂料分散体的、以EUDRAGITL共聚物为基础的、全配方的肠溶性薄膜涂层组合物。
本发明的又一个目的在于提供一种包含色淀色素和中和剂的全配方的肠溶性薄膜涂层组合物，其中所述的色淀色素被分散在水中时是稳定的。
本发明的又一个目的在于提供一种可以被轻松地分散到水中形成涂布到药片上时产生具有超常薄膜强度的薄膜涂层的涂料分散体的、以EUDRAGIT L共聚物为基础的、全配方的肠溶性薄膜涂层组合物。这种超常薄膜强度是在“受力分解试验(stresseddisintegration test)”中用卓越的性能证明的。
本发明的还一个目的在于提供一种分散在水中不形成凝结物的、以EUDRAGIT L共聚物为基础的、全配方的肠溶性薄膜涂层组合物。
本发明的还一个目的在于把制备以EUDRAGIT L共聚物为基础的水剂薄膜涂层分散体的步骤数目从六(6)以上减少到二(2)，借此获得由用来制备水剂薄膜涂层分散体的总制备时间从大约90分钟减少到大约20分钟而带来的有益结果。
本发明的这些和其它的目的是借助下面描述的发明来完成的。发明的详细描述
根据本发明，供制作可能在涂覆药片时使用的肠溶性水剂悬浮液之用的无毒的、可食用的、肠溶性薄膜涂层干粉组合物包括丙烯酸树脂(例如，EUDRAGIT L共聚物)、碱化剂、和防粘剂。非必选但有利的是，干粉组合物也可以包括下述添加剂当中的一种或多种：增塑剂、色素、流动助剂、表面活性剂、抗絮凝剂、辅助薄膜成形剂、和辅助防粘剂。在本发明的一个特别优选的实施例中，本发明的干粉组合物包括丙烯酸树脂、碱化剂、防粘剂、增塑剂、色素、流动助剂、表面活性剂、抗絮凝剂、辅助薄膜成形剂、和辅助防粘剂。
用来制作本发明的干粉组合物的方法包括下述步骤：把丙烯酸树脂与碱化剂、防粘剂混合，并且非必选地与下述添加剂当中的一种或多种混合：增塑剂、色素、流动助剂、表面活性剂、抗絮凝剂、辅助薄膜成形剂、和辅助防粘剂。最终产生的肠溶性薄膜涂层干粉组合物和分开添加的消泡剂用高剪切力混合机轻松地分散在水(优选去离子水)中，并且是准备在15-30分钟内使用的。为了防止凝结物的形成，采用的是高剪切力的混合机而不是比较缓慢的搅拌器。
根据本发明，涂覆诸如药片之类的基体的方法包括：连续地把消泡剂和本发明的干组合物混入水中形成涂层悬浮液，把该涂层悬浮液涂到待涂覆的基体上形成薄膜涂层，以及干燥基体上的薄膜涂层。
肠溶性聚合物是包括至少一种具有能够形成盐的羧酸基团的乙烯基或亚乙烯基部分的丙烯酸树脂。丙烯酸树脂可以由至少一种具有能够形成盐的羧酸基团的乙烯基或亚乙烯基部分和至少一种烷基丙烯酸酯或烷基甲基丙烯酸酯部分组成。丙烯酸树脂也可以由至少一种具有能够形成盐的羧酸基团的乙烯基或亚乙烯基部分、至少一种烷基丙烯酸酯或烷基甲基丙烯酸酯部分、和至少一种能够与(a)烷基丙烯酸酯或烷基甲基丙烯酸酯部分和(b)具有能够形成盐的羧酸基团的乙烯基或亚乙烯基部分共聚的其它的乙烯基或亚乙烯基部分组成。此外，丙烯酸树脂可以由至少一种具有能够形成盐的羧酸基团的乙烯基或亚乙烯基部分和至少一种能够与具有能够形成盐的羧酸基团的乙烯基或亚乙烯基部分共聚的其它的乙烯基或亚乙烯基部分组成。
优选地，肠溶性聚合物是由(1)20-85wt％(重量百分比)的至少一种烷基丙烯酸酯或烷基甲基丙烯酸酯部分；(2)80-15wt％的至少一种具有能够形成盐的羧酸基团的乙烯基或亚乙烯基部分；以及(3)0-30wt％的至少一种能够与(1)和(2)共聚的其它的乙烯基或亚乙烯基部分组成的丙烯酸树脂。在本发明特别优选的实施例中，烷基丙烯酸酯(1)是丙烯酸乙酯，而乙烯基部分(2)是甲基丙烯酸。EUDRAGIT L100-55粉末是满足这种定义的共聚物系统的一个实例。
优选地，丙烯酸树脂按重量百分比组成本发明的干涂料组合物的大约20％到大约80％。
碱化剂可以是钠或钾的碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、或氢氧化物、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸铵、碳酸氢铵、氧化镁、氢氧化钙、或它们的混合物。碱化剂的用量直接取决于出现在丙烯酸树脂中的带羧酸的乙烯基或亚乙烯基部分的数量。明确地说，所述的碱化剂是以这样的量添加的，在与丙烯酸树脂反应后，使0.1到10mole％的酸性基团以盐的形式存在。
防粘剂可以是滑石、氢氧化铝、单硬脂酸甘油酯、高岭土、或它们的混合物，并且原则上被用于减少药片粘住药片的现象，这种现象在用基于本发明的组合物的水剂分散体给药片之类东西涂薄膜涂层期间可能发生。优选地，防粘剂按重量百分比组成本发明的干涂料组合物的大约5％到大约40％。
增塑剂可以是柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、分子量在200到8000范围内的聚乙二醇、甘油、蓖麻油、1，2-环氧丙烷和环氧乙烷的共聚物、或它们的混合物。当本发明的干粉组合物不包含增塑剂时，增塑剂被单独混合到本发明的涂层悬浮液之中。优选地，增塑剂按重量百分比组成本发明的涂料组合物的0％到大约20％，更优选地，增塑剂按重量百分比组成本发明的干涂料组合物的大约2％到大约20％。
色素可以是FD&C或D&C色淀、二氧化钛、碳酸镁、滑石、氧化硅、氧化铁、槽法碳黑、核黄素、洋红40、酸性黄、胭脂、不溶解的染料、基于云母和/或二氧化钛或它们的混合物的珠光颜料。其它适当的色素的实例被罗列在Jeffries的美国专利第3,149,040号、Butler等人的美国专利第3,297,535号和Colorcon的美国专利第3,981,984号中，在此通过引证将它们全部并入。色素还可能包括包含增塑剂和用OPADRY着色的涂料组合物的色淀混合物，其中一些是在通过引证被并入的Colorcon的美国专利第4,543,370号中揭示的。优选地，色素按重量百分比组成本发明的干涂料组合物的0％到大约50％。
流动助剂可以是诸如Cabot公司供应的Cab-O-Sil牌烟熏硅石(fumed silica)之类的硅石。流动助剂在干混合和随后的从混合机到储藏容器的转移期间赋予粉末组合物流动性。优选地，流动助剂按重量百分比组成本发明的干涂料组合物的0％到大约3％。
表面活性剂可以是十二烷基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠、聚山梨醇酯80、Tween80、或它们的混合物。优选地，表面活性剂按重量百分比组成本发明干组合物的0％到大约5％。
抗絮凝剂可以是高岭土。在本发明的干涂料组合物中抗絮凝剂的量按本发明的干涂料组合物的重量计在0％到大约40％的范围内。令人惊奇的是，业已发现比较低的高岭土含量防止在制备粉末组合物期间和在升高的温度和湿度下储存最终的组合物期间结块。优选地，高岭土的含量按组合物的重量百分比计从大于0％到大约40％。出乎意料的是，业已发现给定含量的高岭土产生比相同含量的也作为已知的抗絮凝剂的滑石或硅石高得多的抗絮凝效应。有利的是高岭土作为抗絮凝剂和防粘剂起双重作用。
辅助薄膜成形剂可以是黄原酸胶、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(钠CMC)、聚乙烯砒咯烷酮(PVP)、魔芋粉、角叉菜胶、其它的薄膜成形聚合物、或它们的混合物。优选地，辅助薄膜成形剂的量在涂料组合物中按本发明的干涂料组合物的重量百分比在0％到大约5％的范围内。使用辅助薄膜成形剂将改善本发明的组合物的薄膜强度。令人惊奇的是，非常低的辅助薄膜成形剂含量就能够如同在Colorcon开发的“受力的肠溶性试验(stressed enteric test)”中用涂层性能证明的那样提高薄膜强度。在本发明的一个优选实施例中，按本发明的组合物的重量的0.5％的水平并入的黄原酸胶在与没有黄原酸胶的组合物进行比较时导致出色的肠溶性试验结果。
辅助防粘剂可以是硫酸钠、硫酸钙、氯化钙、其它的无机或有机的水的螯合剂、或者它们的混合物。优选地，辅助防粘剂在涂料组合物中的量按本发明的干涂料组合物的重量计在从0％到大约5％的范围内。令人惊奇的是，并入含量非常低的辅助防粘剂(大于0到5％重量百分比)导致戏剧性地减少了药片在用本发明粘性最强的配方的水剂分散体进行薄膜涂布之后的粘着性。在本发明的一个优选实施例中，硫酸钙仅仅以组合物重量的0.15％的水平并入将导致在用本发明的水剂分散体涂布时形成表面光滑的药片。令人惊奇的是，给定含量的硫酸钙或类似的与水螯合的化合物在减少药片粘着方面比相同量的其它已知的防粘剂(例如，滑石和单硬脂酸甘油酯)有效得多。我们假定辅助防粘剂作为水的螯合剂发挥作用并且束缚药片表面上的游离水，从而避免水与聚结聚合物的交互作用，借此有效地提高了聚合物的玻璃化温度(Tg)和它对进一步软化和对同样的药片的附带粘着的阻力。
特别有利的是把尽可能多的本发明的组合物的有利的添加剂合并到一个配方中。因此，本发明特别优选的实施例是这样的组合物，其包括：(1)优选按组合物的重量百分比从大约20％到大约80％的丙烯酸树脂；(2)以致使丙烯酸树脂上大约0.1到10mole％的羧酸基团将被中和的量出现的碱化剂；(3)优选按组合物的重量百分比在大约5％到大约40％范围内的防粘剂；(4)优选按组合物的重量百分比在大约2％到大约20％的范围内的增塑剂；(5)优选按组合物的重量百分比在0％到大约50％的范围内的色素；(6)优选按组合物的重量百分比在0％到大约3％的范围内的流动助剂；(7)优选按组合物的重量百分比在0％到大约5％的范围内的表面活性剂；(8)优选按组合物的重量百分比在0％到40％的范围内的抗絮凝剂；(9)优选按组合物的重量百分比以0％到大约5％的量出现的辅助薄膜成形剂；和(10)优选按组合物的重量百分比以0％到大约5％的量出现的辅助防粘剂。
业已意外地发现当所述的包含色淀色素的全配方组合物被分散在水中时，色淀色素是完全稳定的，未观察到色料扩散现象。尤为令人惊奇的是，根据现有工业技术，为了避免“色料扩散”，规定着色剂必须在中和步骤(丙烯酸聚合物与中和剂反应)完成之后才能被添加到分散体中。
制备本发明的组合物的优选方法是用“V-混合机”、食品加工机或类似的装置进行传统的干混合。用这些传统的混合技术制备的本发明的组合物在给诸如药片之类的基体涂膜之前在高剪切力的混合机的帮助下被分散在水溶液中。使用高剪切力的混合机使得在不形成棘手的凝结物的情况下形成均匀的水剂分散体。下面的实施例进一步说明本发明。
实施例1
阿斯匹林芯(2.5公斤总装药量；每个药片325毫克阿斯匹林)是依次用由白色OpadryII涂料组合物(配方#574-39)构成的辅助涂层分散体和用本发明的组合物制备的肠溶性涂料悬浮液涂覆的。首先，通过把干的OpadryII配方(50克)添加到去离子水(250克)中并且用螺旋桨混合机把这个组合搅拌30分钟来制备OpadryII辅助涂层分散体。由此获得均匀的分散体。
本发明实施例1的肠溶性干粉组合物是这样制备的，即在食品加工机中将EudragitL100-55粉末(120.3克；48.13wt％)、碳酸氢钠(3.6克；1.44wt％)、滑石(57.3克；22.93wt％)、黄色#6色淀色素(9.5克；3.8wt％)、二氧化钛(14.3克；5.7wt％)、烟熏硅石(3.3克；1.25wt％)、十二烷基硫酸钠(1.25克；0.5wt％)、高岭土(12.5克；5wt％)和黄原酸胶(0.625克；0.25wt％)充分地混合5分钟。然后把柠檬酸三乙酯(27.5克；11wt％)添加到该固体混合物中。在附加混合2分钟之后，获得无可见絮团的均匀的自由流动的粉末。
然后，制备本发明的肠溶性悬浮液，其方法如下：首先在把定子置于器皿中心的情况下用配备了通用分散头(即GPDH环)并且以1,500-2,000RPM的速度操作的Silverson高剪切力混合机(L-4RT-A型)把消泡剂FG-10(1克)混合到去离子水(1.25公斤)中，搅拌2分钟。混合机搅动速率被增加到10,000RPM，而本发明的肠溶性干粉组合物(250克)以足以避免结块的慢速度逐渐添加到旋涡中(大约1分钟)。在完成添加之后，把定子置于器皿偏心位置，以使夹带的空气减到最少，而且该悬浮液被进一步以10,000RPM的速度再混合10分钟后，得到既无可见的絮团也无可观察到的色素降解或色料扩散的均质的悬浮液。
阿斯匹林芯(2.5公斤总装药量，每片阿斯匹林325毫克)被添加到配备了单泵头的Cole-Parmer Masterflex泵、铂固化的硅橡胶管(尺寸15)和一个喷雾系统的喷枪(1/8英寸VAU SS；流体喷嘴-VF60100-SS；气帽-VA1282125-60-SS)的15英寸直径的0′HaraLabCoat1涂布盘上。药片在下述的工艺条件下被连续地用OpadryII辅助涂层分散体和本发明的肠溶性涂料悬浮液涂布：
涂布工艺参数(15英寸O′Hara LabCoat1)
| 辅助涂层 | 肠溶性涂层 | |
| 流体输送速度(克/分钟) | 30 | 20 |
| 雾化空气压力(磅/平方英寸) | 20 | 20 |
| 散步面空气压力(磅/平方英寸) | 30 | 30 |
| 药片床的温度(℃) | 43 | 30 |
| 盘速(转/分钟) | 15 | 17 |
在涂布操作期间没有观察到粘着，即药片对药片的粘着。
最后的涂层药片依照“缓释”阿斯匹林的专题论文使用USP溶解法<711>进行评估。如同这种方法所规定的那样，把6片在实施例1中描述的已涂布药片放在0.1NHCl中在37℃下维持2小时。2小时之后在测试阶段中测出酸的释放与上限10％相比是0.1％。然后，把6片药片放在磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)中，而且在90分钟之后释放的阿斯匹林的数量大于在35分钟中释放的80％，这是与90分钟之后释放不少于80％的简明的要求比较而言的。
最后的涂层药片还采用USP分解方法的修正版<701>进行评估。如同在实施例1中描述的那样制备的50片药片在脆性试验设备中加压100个循环。然后，将经过加压的50个药片放在吊篮组件之内并且在模拟胃液(0.1N HCl)中浸泡1小时。吊篮以大约28-32周期/分钟的速率在模拟胃液中上下移动。尚未加压的50片药片也被放在吊篮组件之内并且在模拟胃液中浸泡1小时。吊篮以大约28-32周期/分钟的速率上下移动。从模拟胃液中取出后评估药片的完整性。在两种情况下(经过加压和尚未加压)，没有药片呈现膨胀、裂痕或裂缝的迹象。最终的涂层药片还要进行定性的考核。最终产生的橘红色涂层平滑而均匀，无碎裂、剥皮或着色不均匀的迹象。
实施例2-5
实施例2-5是用类似于在实施例1中描述的方法制备的本发明的组合物和本发明的悬浮液，对组合物进行的微小调整详细地列在下面的表格中。在实施例2-5中，发明的组合物都是没有絮团的自由流动的粉末，它们悬浮在水中时得到既无可见的凝结物也无可观察到的色素降解或色料扩散的悬浮液。在实施例2-5中，全然没有在药片涂覆步骤期间观察到的粘着。所有的药片在纹理和色彩两方面都表现出平滑且均匀性。注意到在溶解测试性能方面随黄原酸胶含量变化出现差异。在配方中黄原酸胶的出现导致加压溶解测试性能的改善，这强有力地表明在仅仅添加非常少量的黄原酸胶时薄膜的强度和不透性都得到大幅度的增加。
对比数据表-实施例2-5
| 在250克中的Wt％ | ||||
| 成分 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
| EudragitL100-55 | 55.0 | 55.0 | 55.0 | 55.0 |
| 碳酸氢钠 | 1.65 | 1.65 | 1.65 | 1.65 |
| 滑石 | 20.1 | 20.6 | 24.6 | 16.0 |
| 高岭土 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
| 二氧化钛 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 8.4 |
| 黄色#6色淀色素 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 5.6 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 烟熏硅石 | 1.25 | 1.25 | 1.25 | 1.25 |
| 柠檬酸三乙酯 | 11.0 | 11.0 | 6.5 | 6.5 |
| 黄原酸胶 | 0.5 | 0.0 | 0.5 | 0.0 |
| 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | |
| 标准的分解试验(％通过) | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 加压的分解试验(％通过) | 98 | 90 | 84 | 28 |
实施例6-9
实施例6-9是用类似于在实施例1中描述的方法制备的本发明的组合物和本发明的悬浮液，对组合物进行的微小调整详细地列在下面的表格中。在实施例6-9中，本发明的组合物都是没有絮团的自由流动的粉末，它们悬浮在水中时得到既无可见的凝结物也无可观察到的色素降解或色料扩散的悬浮液。在实施例6-9的药片涂覆步骤期间，药片床的温度是32-35℃，与在实施例1-5中维持的30℃的床温形成对照。通常，粘着倾向随着床温的增加而增加。在实施例6中，在药片涂覆步骤期间观察到某种粘性和药片对药片的粘着。在实施例7-9中，在药片涂覆步骤期间没有观察到任何粘着现象。在升高的床温下发粘的倾向通过添加非常少量的辅助防粘剂(硫酸钠、二水合硫酸钙或氯化钙)得到弥补。在完成涂布操作时，所有的药片在纹理和色彩两方面都表现出平滑和均匀性。
对比数据表-实施例6-9
| 在250克中的Wt％ | ||||
| 成分 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 |
| EudragitL100-55 | 49.0 | 49.0 | 49.0 | 49.0 |
| 碳酸氢钠 | 1.45 | 1.47 | 1.47 | 1.47 |
| 滑石 | 25.45 | 25.3 | 25.3 | 25.3 |
| 高岭土 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
| 二氧化钛 | 5.82 | 5.82 | 5.82 | 5.82 |
| 黄色#6色淀色素 | 3.88 | 3.88 | 3.88 | 3.88 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 烟熏硅石 | 1.30 | 1.28 | 1.28 | 1.28 |
| 柠檬酸三乙酯 | 7.6 | 7.6 | 7.6 | 7.6 |
| 硫酸钠 | 0.0 | 0.15 | 0.0 | 0.0 |
| 二水合硫酸钙 | 0.0 | 0.0 | 0.15 | 0.0 |
| 氯化钙 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.15 |
| 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | |
| 涂布期间的粘着 | 有 | 无 | 无 | 无 |
| 标准分解试验(％通过) | 100 | 100 | 100 | 100 |
实施例10&11
实施例10和11是除了使用基于氧化铁的着色剂之外用类似于在实施例1中描述的方法制备的本发明的组合物和本发明的悬浮液。在实施例10和11中，本发明的组合物是没有絮团的自由流动的粉末，它们悬浮在水中时得到既无可见的凝结物又无可观察到的色料扩散的悬浮液。在实施例10和11中，在药片涂覆步骤期间没有观察到粘着现象。所有的药片在纹理和色彩两方面看来都是平滑和均匀的。
对比数据表-实施例10和11
| 在250克中的Wt％ | ||
| 成分 | 实施例10 | 实施例11 |
| EudragitL100-55 | 50.0 | 50.0 |
| 碳酸氢钠 | 1.50 | 1.50 |
| 滑石 | 26.25 | 26.25 |
| 高岭土 | 5.0 | 5.0 |
| 二氧化钛 | 5.1 | 5.1 |
| 氧化铁红 | 3.4 | 0.0 |
| 氧化铁黄 | 0.0 | 3.4 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.5 | 0.5 |
| 烟熏硅石 | 1.25 | 1.25 |
| 柠檬酸三乙酯 | 7.0 | 7.0 |
| 100％ | 100％ | |
| 药片颜色 | 红 | 黄 |
| 标准分解试验(％通过) | 98 | 100 |
实施例12-15
实施例12-15是用类似于在实施例1中描述的方法制备的本发明的组合物和本发明的悬浮液，配方中的一些变化被详细地列在下面的表格中。当配方中包括高岭土时，在粉末中没有结块或形成絮团的迹象。反之，配方中包括滑石但不包括高岭土时，表明在粉末中明显地结块和结成絮团。实施例12-15的配方都对色料扩散进行检验，检验结果表明在粉末组合物的“时间零点”和在40℃和75％相对湿度下储存一个月之后用这种本发明的组合物制备的水剂悬浮液中没有色料扩散的迹象。所有的药片在纹理和色彩两方面看来都是平滑和均匀的。
实施例16-18
实施例16-18是用类似于在实施例1中描述的方法制备的本发明的组合物和本发明的悬浮液，配方中的一些变化被详细地列在下面的表格中。当配方中包括高岭土时，在粉末中没有结块或形成絮团的迹象。反之，配方中包括滑石但不包括高岭土时，表明在粉末中明显地结块和结成絮团。在粉末组合物的“时间零点”和在40℃和75％相对湿度下储存一个月之后用这种本发明的组合物制备的水剂悬浮液中没有色料扩散的迹象。所有的药片在纹理和色彩两方面看来都是平滑和均匀的。在实施例18中，取消配方中的单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠和Tween80导致生产的涂层药片光泽比实施例16和17差得多。
对比数据表-实施例12-15
| 在250克中的Wt％ | ||||
| 成分 | 实施例12 | 实施例13 | 实施例14 | 实施例15 |
| EudragitL100-55 | 55.0 | 55.0 | 49.0 | 49.0 |
| 碳酸氢钠 | 1.76 | 1.76 | 1.57 | 1.57 |
| 滑石 | 30.00 | 0.0 | 27.0 | 0.0 |
| 高岭土 | 0.0 | 30.0 | 0.0 | 27.0 |
| 二氧化钛 | 0.0 | 0.0 | 5.82 | 5.82 |
| 黄色#6色淀色素 | 0.0 | 0.0 | 3.88 | 3.88 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 单硬脂酸甘油酯 | 1.6 | 1.6 | 1.5 | 1.5 |
| Tween80 | 2.2 | 2.2 | 2.0 | 2.0 |
| 烟熏硅石 | 0.94 | 0.94 | 0.73 | 0.73 |
| 柠檬酸三乙酯 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 |
| 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | |
| 形成絮团： | ||||
| 粉末制备时 | 是 | 否 | 是 | 否 |
| 在40℃/75％RH下储存1个月之后 | 是 | 否 | 是 | 否 |
| 药片的颜色 | 白色 | 白色 | 橘红 | 橘红 |
| 标准分解试验(％通过) | 96 | 100 | 98 | 94 |
对比数据表-实施例16-18
| 在250克中的Wt％ | |||
| 成分 | 实施例16 | 实施例17 | 实施例18 |
| EudragitL100-55 | 49.0 | 49.0 | 49.0 |
| 碳酸氢钠(无水的) | 1.65 | 1.65 | 1.65 |
| 滑石 | 27.0 | 0.0 | 0.0 |
| 高岭土 | 0.0 | 27.0 | 31.9 |
| 二氧化钛 | 5.82 | 5.82 | 5.82 |
| 黄色#6色淀色素 | 3.88 | 3.88 | 3.88 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.5 | 0.5 | 0.0 |
| 单硬脂酸甘油酯 | 1.5 | 1.5 | 0.0 |
| Tween80 | 2.0 | 2.0 | 0.0 |
| 烟熏硅石 | 0.9 | 0.9 | 0.0 |
| 柠檬酸三乙酯 | 7.75 | 7.75 | 7.75 |
| 100％ | 100％ | 100％ | |
| 形成絮团： | |||
| 粉末制备时 | 是 | 否 | 否 |
| 在40℃/75％RH下储存1个月之后 | 是 | 否 | N/A |
| 药片的颜色/外观 | 橘红/光亮 | 橘红/光亮 | 橘红/灰暗 |
| 标准分解试验(％通过) | 94 | 98 | 92 |
实施例19-26
实施例19-26是除了对配方做了重大调整之外用类似于在实施例1中描述的方法制备的本发明的组合物和本发明的悬浮液，而且粉末的制备(100克)、悬浮液的制备(500克)和涂布工艺(12英寸直径的盘；1公斤的阿斯匹林芯装药量)都是按比例缩小的。
对比数据表-实施例19-22
| 在250克中的Wt％ | ||||
| 成分 | 实施例19 | 实施例20 | 实施例21 | 实施例22 |
| EudragitL100-55 | 60.0 | 60.0 | 60.0 | 60.0 |
| 碳酸氢钠 | 1.80 | 1.80 | 1.80 | 1.80 |
| 滑石 | 38.2 | 31.0 | 28.5 | 36.9 |
| 高岭土 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 二氧化钛 | 0.0 | 0.0 | 5.82 | 0.0 |
| 黄色#6色淀色素 | 0.0 | 0.0 | 3.88 | 0.0 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 烟熏硅石 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 1.3 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.0 | 7.2 | 0.0 | 0.0 |
| 二水合硫酸钙 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 黄原酸胶 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | |
| 标准分解试验(％通过) | 98 | 100 | 2 | 98 |
| 加压分解试验(％通过) | 0 | 2 | 0 | 0 |
| 药片的颜色/外观 | 白色/灰暗 | 白色/光亮 | 橘红/灰暗 | 橘红/灰暗 |
对比数据表-实施例23-26
| 在250克中的Wt％ | ||||
| 成分 | 实施例23 | 实施例24 | 实施例25 | 实施例26 |
| EudragitL100-55 | 60.0 | 60.0 | 60.0 | 60.0 |
| 碳酸氢钠 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.8 |
| 滑石 | 37.7 | 33.2 | 37.7 | 38.05 |
| 高岭土 | 0.0 | 5.0 | 0.0 | 0.0 |
| 二氧化钛 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 黄色#6色淀色素 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.5 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 烟熏硅石 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 二水合硫酸钙 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.15 |
| 黄原酸胶 | 0.0 | 0.0 | 0.5 | 0.0 |
| 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | |
| 标准分解试验(％通过) | 98 | 96 | 94 | 100 |
| 加压分解试验(％通过) | 0 | 0 | 2 | 0 |
| 药片的颜色/外观 | 白色/灰暗 | 白色/灰暗 | 白色/灰暗 | 白色/灰暗 |
Claims (27)
1.一种供制作在涂覆药片时使用的水剂肠溶性悬浮液使用的无毒、可食用的、肠溶性薄膜涂层干粉组合物，该组合物包括：
a)丙烯酸树脂，所述树脂包括：
(i)20-85wt％的至少一种烷基丙烯酸酯或烷
基甲基丙烯酸酯部分，
(ii)80-15wt％的至少一种具有能够形成盐的
羧酸基团的乙烯基或亚乙烯基部分，以及
(iii)0-30wt％的至少一种能够与(i)和(ii)
共聚的其它的乙烯基或亚乙烯基部分；
b)能够与丙烯酸树脂反应的碱化剂，致使反应后在1a-
(ii)中0.1-10mole％的酸性基团以盐的形式存在；
以及
c)防粘剂。
2.根据权利要求1所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，进一步包括增塑剂。
3.根据权利要求1所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，进一步包括色素。
4.根据权利要求1所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，进一步包括流动助剂。
5.根据权利要求1所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，进一步包括表面活性剂。
6.根据权利要求1所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，进一步包括抗絮凝剂。
7.根据权利要求1所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，进一步包括辅助薄膜成形剂。
8.根据权利要求1所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，进一步包括辅助防粘剂。
9.根据权利要求1所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，其中所述烷基丙烯酸酯是丙烯酸乙酯，而具有能够形成盐的羧酸基团的乙烯基或亚乙烯基部分是甲基丙烯酸。
10.根据权利要求1所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，其中所述碱化剂b)是钠或钾的碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸铵、碳酸氢铵、氧化镁、氢氧化钙、或它们的混合物。
11.根据权利要求1所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，其中所述防粘剂是滑石、氢氧化铝、单硬脂酸甘油酯、高岭土、或它们的混合物。
12.根据权利要求2所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，其中所述增塑剂是柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、分子量在200至8000范围内的聚乙二醇、甘油、蓖麻油、1，2-环氧丙烷和环氧乙烷的共聚物、或者它们的混合物。
13.根据权利要求3所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，其中所述色素是FD&C和D&C色淀、二氧化钛、碳酸镁、滑石、氧化硅、氧化铁、槽法碳黑、核黄素、洋红40、酸性黄、胭脂、不溶解的染料、基于云母和/或二氧化钛的珠光颜料、或者它们的混合物。
14.根据权利要求4所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，其中所述流动助剂是硅石。
15.根据权利要求5所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠、硫代琥珀酸二辛钠酯、聚山梨醇酯80、Tween80、或者它们的混合物。
16.根据权利要求6所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，其中所述抗絮凝剂是高岭土。
17.根据权利要求7所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，其中所述辅助薄膜成形剂是黄原酸胶、藻酸钠、丙二醇藻酸酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(钠CMC)、聚乙烯砒咯烷酮(PVP)、魔芋粉、角叉菜胶、其它的薄膜成形聚合物、或它们的混合物。
18.根据权利要求8所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，其中所述辅助防粘剂是硫酸钠、硫酸钙、氯化钙、其它无机或有机的水的螯合剂、或者它们的混合物。
19.根据权利要求9所述的肠溶性薄膜涂层干粉组合物，进一步包括：增塑剂、色素、流动助剂、表面活性剂、抗絮凝剂、辅助薄膜成形剂、和辅助防粘剂；所述丙烯酸树脂按组合物重量计在大约20％到大约80％的范围内；所述碱化剂是钠或钾的碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、或氢氧化物、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸铵、碳酸氢铵、氧化镁、氢氧化钙、或它们的混合物；所述防粘剂是滑石、氢氧化铝、单硬脂酸甘油酯、高岭土、或它们的混合物，所述防粘剂按组合物的重量计在大约5％到大约40％的范围内；所述增塑剂是柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、分子量在200到8000范围内的聚乙二醇、甘油、蓖麻油、1，2-环氧丙烷和环氧乙烷的共聚物、或者它们的混合物，所述增塑剂按组合物的重量计在大约2％到大约20％的范围内；所述色素是FD&C和D&C色淀、二氧化钛、碳酸镁、滑石、氧化硅、氧化铁、槽法碳黑、核黄素、洋红40、酸性黄、胭脂、不溶解的染料、基于云母和/或二氧化钛的珠光颜料、或者它们的混合物，所述色素按组合物的重量计在0％到大约50％的范围内；所述流动助剂是硅石，所述流动助剂按组合物的重量计在0％到大约3％的范围内；所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠、硫代琥珀酸二辛钠酯、聚山梨醇酯80、Tween80、或它们的混合物，所述表面活性剂按组合物的重量计在0％到大约5％的范围内；所述抗絮凝剂是高岭土，所述抗絮凝剂按组合物的重量计在0％到大约40％的范围内；所述辅助薄膜成形剂是黄原酸胶、藻酸钠、丙二醇藻酸酯(PGA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(钠CMC)、聚乙烯砒咯烷酮(PVP)、魔芋粉、角叉菜胶、其它的薄膜成形聚合物、或者它们的混合物，所述辅助薄膜成形剂按组合物的重量计在0％到大约5％范围内；所述辅助防粘剂是硫酸钠、硫酸钙、氯化钙、其它无机或有机的水的螯合剂、或者它们的混合物，按组合物的重量计所述辅助防粘剂在0％到大约5％的范围内。
20.一种供制作在涂覆药片时使用的水剂肠溶性悬浮液使用的无毒、可食用的、肠溶性薄膜涂层干粉组合物，该组合物包括：
a)丙烯酸树脂，所述树脂包括：
(i)15-80wt％的至少一种具有能够形成盐的羧
酸基团的乙烯基或亚乙烯基部分，及
(ii)20-85wt％的至少一种能够与(i)共聚的
其它的乙烯基或亚乙烯基部分；
b)能够与丙烯酸树脂反应的碱化剂，致使反应后在1a-
(i)中0.1-10mole％的酸性基团以盐的形式存
在；以及
c)防粘剂。
21.根据权利要求20所述的组合物，进一步包括：增塑剂、色素、流动助剂、表面活性剂、抗絮凝剂、辅助薄膜成形剂、辅助防粘剂、或者它们的组合物。
22.一种供制作在涂覆药片时使用的水剂肠溶性悬浮液使用的无毒、可食用的、肠溶性薄膜涂层干粉组合物，该组合物包括：
a)包括至少一种具有能够形成盐的羧酸基团的乙烯基或亚乙烯基部分的丙烯酸树脂；
b)能够与丙烯酸树脂反应的碱化剂，致使反应后0.1-10mole％的乙烯基或亚乙烯基部分的酸性基团以盐的形式存在；以及
c)防粘剂。
23.根据权利要求22所述的组合物，进一步包括增塑剂、色素、流动助剂、表面活性剂、抗絮凝剂、辅助薄膜成形剂、辅助防粘剂、或者它们的组合物。
24.一种制作供药物、糖果和食物使用的水剂涂料分散体的方法，包括下述步骤：
a)干混合丙烯酸树脂、碱化剂、和防粘剂，以形成无毒、可食用的肠溶性薄膜涂料干粉组合物；
b)把混合后的组合物添加到水中；以及
c)利用高剪切力的搅拌器或类似的装置在水中搅拌所述的组合物，以形成涂料的水悬浮液。
25.根据权利要求24所述的方法，进一步包括把增塑剂、色素、流动助剂、表面活性剂、抗絮凝剂、辅助薄膜成形剂、辅助防粘剂、或它们的组合物与丙烯酸树脂、碱化剂、和防粘剂混合到一起，以形成无毒、可食用的、肠溶性薄膜涂层干粉组合物。
26.用薄膜涂料涂覆诸如药片之类的基体的方法，包括下述步骤：
a)把丙烯酸树脂、碱化剂、和防粘剂混合到一起形成无毒、可食用的、肠溶性薄膜涂层干粉组合物；
b)把步骤a)中的组合物混合到水中，以形成水剂涂料悬浮液；
c)把有效量的所述涂料悬浮液涂到所述基体上，以在所述的基体上形成薄膜涂层；以及
d)干燥所述基体上的薄膜涂层。
27.根据权利要求26所述的方法，进一步包括把增塑剂、色素、流动助剂、表面活性剂、抗絮凝剂、辅助薄膜成形剂、辅助防粘剂、或它们的组合物与丙烯酸树脂、碱化剂、和防粘剂混合，以形成无毒、可食用的、肠溶性薄膜涂层干粉组合物。
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