NO332604B1

NO332604B1 - Enteriske akrylbeleggsammensetninger

Info

Publication number: NO332604B1
Application number: NO20023784A
Authority: NO
Inventors: Ramireddy Chittamuru; George Reyes; Thomas P Farrell; Charles F Vesey; Dev K Mehra; Hans-Ulrich Petereit; Klaus Lehmann
Original assignee: Bpsi Holdings Inc; Evonik Roehm Gmbh
Priority date: 2000-02-10
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2012-11-12
Also published as: AU782828B2; BR0108145A; MXPA02007186A; CA2397832C; AU3808301A; HK1053974A1; IL150850A0; HUP0300210A2; NO20023784D0; HU230402B1; EP1272165A4; MX226147B; EP1272165B1; HUP0300210A3; BRPI0108145B8; NO20023784L; PL202884B1; PH12001000282B1; WO2001058429A1; CN1216596C

Abstract

Ikke-toksisk, spiselig, enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning for bruk ved fremstilling av en vandig enterisk suspensjon som kan benyttes ved belegging av farmasøytiske tabletter, innbefatter: a) en akrylharpiks, hvor harpiksen innbefatter i) fra 20 til 85 vekt-% av minst en alkylakrylat- eller alkylmetakrylatgruppe, ii) fra 80 til 15 vekt-% av minst en vinyl- eller vinylidengruppe som har en karboksylsyregruppe som kan gi saltdannelse, og iii) fra O til 30 vekt-% av minst en annan vinyl- eller vinylidengruppe som er kopolymeriserbar med i) og ii), b) et alkaliseringsmiddel som kan reagere med akrylharpiksen slik at, etter reaksjon, 0.1 til 10 mol-% av de sure gruppene la-ii) er tilstede i saltformen, og e) avklebningsmiddel.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører område med vandig enterisk filmbelegging av farmasøytiske tabletter for å hindre frigivning av bestanddelene i den belagte tabletten i magesaftene i magen, og for frigivning av bestanddelene i tabletten i tarmene, og angår mer spesielt tilveiebringelse av en fullstendig formulert, ikke-toksisk, spiselig, enterisk, tørrpulver-filmbelegningssammensetning basert på en akrylharpiks for bruk ved fremstilling av en vandig enterisk belegningssuspensjon som kan anvendes for belegging av farmasøytika med et intestinalt oppløselig belegg som er uoppløselig i mågens magesafter.

Tidligere teknikk.

Det er kjent tallrike vandige enteriske filmbeleggingssystemer. Disse inkluderer AQUATERIC-systemet, basert på celluloseacetatftalat, SURETERIC-systemet, basert på polyvinylacetatftalat (PVAP) og EUDRAGIT L-systemet, basert på kopolymerer av akrylsyreestere og metakrylsyre. Både AQUATERIC- og EUDRAGIT L-systemene krever minst tre prosesseringstrinn for dannelse av den enteriske belegningssuspensjonen. Med AQUATERIC-systemet blir AQUATERIC-pulveret dispergert i vann fulgt av trinnvis tilsetning av mykner Tween 80 og eventuelle pigmenter for dannelse av AQUATERIC-suspensjonen. EUDRAGIT L-systemet er tilgjengelig som et pulver (LI00-55) eller som en vandig dispersjon (L30-D). "EUDRAGIT L Technical Application Pamphlet (Info LD-13/e)" publisert av Rohm Pharma GmbH spesifiserer en trinnvis prosedyre for fremstilling av en vandig enterisk dispersjon som inkluderer: 1) tilsetning av EUDRAGIT L100-55-pulvere til vann; 2) dråpevis tilsetning av en på forhånd beregnet mengde av vandig natriumhydroksydoppløsning; 3) omrøring av dispersjonen i 30 minutter ved bruk av en enkel røreanordning som kjøres ved en middels og regulerbar hastighet; 4) filtrering av suspensjonen; 5) etterfølgende tilsetning av en vandig oppløsning av mykner (ved et anbefalt bruksnivå på 10 vekt-% med hensyn til EUDRAGIT L100-55-pulvere), "separeringsmiddel", og antiskum til den filtrerte suspensjonen; 6) ytterligere omrøring; og 7) sluttlig filtrering. Spesielle forholdsregler som er anført i nevnte pamflett inkluderer advarselen om at koagulering av den vandige EUDRAGIT L-dispersjonen kan forekomme som et resultat av tilstedeværelsen av elektrolytter, skumdannelse, eksponering overfor varme og frost, tilstedeværelsen av findelte pigmenter og eksponering overfor høyskjærgradienter ved bruk av hurtiggående røreverk og møller. Spesiell oppmerksomhet rettes også mot nødvendigheten av å observere de spesifiserte formuleringsformålene, siden et avvik kunne resultere i dannelsen av koagulat, hvilket som angitt i pamfletten er "umulig" å redispergere og dermed gjør hele den vandige dispersjonen "ubrukelig".

EUDRAGIT L30-D-suspensjonen er en på forhånd nøytralisert dispersjon av etylakrylat/metakrylsyre-kopolymer, 30 vekt-% i vann. "EUDRAGIT L Technical Application Pamphlet (Info LD-1 l/e)" publisert av Rohm Pharma GmbH spesifiserer en flertrinnsprosess for dannelse av et fullstendig vandig dispersjonssystem basert på EUDRAGIT L30-D-suspensjon som inkluderer: 1) tilsetning av mykner; 2) tilsetning av et "separeringsmiddel"; 3) tilsetning av et antiskum; 4) eventuell tilsetning av pigmenter; 5) omrøring og 6) sluttfiltrering. Spesielle forholdsregler, identiske med de beskrevet for EUDRAGIT L100-55-pulver, er også angitti EUDRAGIT L30-D-suspensjonspamfletten.

SURETERIC-sammensetningen, som er beskrevet i Colorcon U.S. Patent 5,733,575 bragte teknikken fremover på området ved å lære fullstendig formulering av en enterisk filmbelegning-forblanding, som lett kan dispergeres i vann sammen med et antiskum i to trinn. SURETERIC-systemet krever tilsetning av et viskositetsmodifiserende middel for å hindre sedimentering av de suspenderte faste stoffene i den resulterende vandige dispersjonen under belegging. Lehmann et al. U.S. Patent No. 4,520,172 beskriver en binær blanding av EUDRAGIT L-kopolymer og et egnet alkaliserende middel eller "saltdannende middel". Det finnes imidlertid ingen kjente enteriske filmgbeleggingssystemer basert på kopolymeren av etylakrylat og metakrylsyre i EUDRAGIT L-systemet som er analogt med SURETERIC-systemet. Videre, gitt de forholdsregler som er angitt i Rohm Pharma-litteraturen og de kjemiske forskjellene mellom PV AP og methakrylsyre/etylakrylat-kopolymerene, så ville det være overraskende og uventet dersom det binære Lehmann et al.-systemet kunne utvikles til en fullstendig formulert fast sammensetning som deretter lett kunne dispergeres i vann for bruk ved tilveiebringelse av et enterisk filmbelegg.

OPPFINNELSEN.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fullstendig forumlert, enterisk filmbeleggsammensetning ifølge foreliggende krav basert på EUDRAGIT L-kopolymerer som lett kan dispergeres i vann og påføres på farmasøytiske tabletter.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fullstendig formulert, enterisk filmbeleggsammensetning basert på EUDRAGIT L-kopolymerer som ikke kaker seg ved fremstilling.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fullstendig formulert, enterisk filmbeleggsammensetning basert på EUDRAGIT L-kopolymerer som ikke danner agglomelater ved lagring ved forhøyet temperatur og fuktighet.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fullstendig formulert, enterisk filmbelleggsammensetning basert på EUDRAGIT L-kopolymerer som lett kan dispergeres i vann til dannelse av en beleggdispersjon som ved påføring på farmasøytiske tabletter gir et klebefritt belegg.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fullstendig formulert, enterisk filmbeleggsammensetning, inneholdende lakkpigment og nøytraliseringsmiddel, hvor lakkpigmentet er stabilt ved dispergering i vann.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fullstendig formulert, enterisk filmbeleggsammensetning basert på EUDRAGIT L-kopolymerer som lett kan dispergeres i vann til dannelse av en beleggdispersjon som ved påføring på farmasøytiske tabletter gir et filmbelegg som har en eksepsjonell grad av filmstyrke. Denne eksepsjonelle filmstyrken manifisteres ved utmerket yteevne i en "stresset desintergrasjonstest".

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fullstendig formulert, enterisk filmbeleggsammensetning basert på EUDRAGIT L-kopolymerer som dispergerer i vann uten dannelse av koagulat.

Et annet formål med oppfinnelsen er å redusere antall trinn i fremstillingen av vandige filmbeleggdispersjoner basert på EUDRAGIT L-kopolymerer fra seks (6) eller flere til to (2) og derved oppnå det nyttige resultatet med redusering av den totale fremstillingstiden for fremstilling av vandige filmbeleggdispersjoner fra ca 90 minutter til ca 20 minutter.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN.

Ifølge oppfinnelsen innbefatter foreliggende ikke-toksiske, spiselige, enteriske tørrpulver-filmbeleggsammensetning for bruk ved fremstilling av en vandig enterisk suspensjon som kan benyttes for belegging av farmasøytiske tabletter, en akrylharpiks (for eksempel EUDRAGIT L-kopolymerer), et alkaliseringsmiddel og et avklebningsmiddel. Foreliggende tørrpulversammensetning kan eventuelt, men fordelaktig, også innbefatte ett eller flere av de følgende aditivene: et mykningsmiddel; et pigment; et strømningshjelpemiddel; et overflateaktivt middel; et antiagglomereringsmiddel; en sekundær filmdanner og et sekundært avklebningsmiddel; i en særlig foretrukketn utførelse av foreliggende oppfinnelse inneholder foreliggende tørrpulversammensetning en akrylharpiks, et alkaliseringsmiddel, et avklebningsmiddel, en mykner, et pigment, et strømningshjelpemiddel, et overflateaktivt middel, et antiagglomereringsmiddel, en sekundær filmdanner og et sekundært avklebningsmiddel.

En fremgangsmåte for fremstilling av foreliggende tørrpulversammensetning innbefatter trinnene med blanding av en akrylharpiks med et alkaliseringsmiddel, avklebningsmiddel og eventuelt ett eller flere av følgende aditiver: et mykningsmiddel; et pigment; et strømningshjelpemiddel; et overflateaktivt middel; et antiaglommereringsmiddel; en sekundær filmdanner og et sekundært avklebningsmiddel. Den resulterende enteriske tørrpulver-filmbeleggsammensetning og et separat tilsatt antiskum dispergeres lett i vann, fortrinnsvis deionisert vann, ved anvendelse av en høyskjærblander og er klar for bruk i løpet av 15-30 minutter. En høyskjærblander anvendes istedenfor en langsommere omrøringsanordning for å eliminere dannelsen av koagulat.

Ifølge oppfinnelsen innbefatter en fremgangsmåte for belegging av substrater, slik som farmasøytiske tabletter, blanding sekvensielt av antiskum og foreliggende tørre sammensetning i vann til dannelse av en beleggsuspensjon, påføring av beleggsuspensjonen på substratet som skal belegges til dannelse av et filmbelegg på substratene, og tørking av filmbelegget på substratene.

Den enteriske polymeren er en akrylharpiks som innbefatter minst en vinyl- eller vinylidengruppe som har en karboksylsyregruppe som kan gi saltdannelse. Akrylharpiksen kan innbefatte minst en vinyl- eller vinylidengruppe som har en karboksylsyregruppe som kan gi saltdannelse, og minst en alkylakrylat- eller alkylmetakrylatgruppe. Akrylharpiksen kan også innbefatter minst en vinyl- eller vinylidengruppe med en karboksylsyregruppe som kan gi saltdannelse, minst en alkylakrylat- eller alkylmetakrylatgruppe, og minst en annen vinyl- eller vinylidengruppe som er kopolymyriserbar med a) alkylakrylat- eller alkylmetakrylatgruppen og b) vinyl- eller vinylidengruppen med en karboksylsyregruppe som kan gi saltdannelse. Videre kan akrylharpiksen innbefatte minst en vinyl- eller vinylidengruppe som har en karboksylsyregruppe som kan gi saltdannelse og minst en annen vinyl- eller vinylidengruppe som er kopolymeriserbar med vinyl- eller vinylidengruppen som har en karboksylsyregruppe som kan gi saltdannelse.

Den enteriske polymeren er fortrinnsvis en akrylharpiks som innbefatter: (1) fra 20 til 85 vekt-% av minst en alkylakrylat- eller alkylmetakrylatgruppe; (2) fra 80 til 15 vekt-% av minst en vinyl- eller vinylidengruppe som har en karboksylsyregruppe som kan gi saltdannelse og (3) fra 0 til 30 vekt-% av minst en annen vinyl- eller vinylidengruppe som er kopolymeriserbar med (1) og (2). I en spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er alkylakrylatet (1) etylakrylat og vinylgruppen (2) er metakrylsyre. EUDRAGIT L100-55-pulver er et eksempel på et kopolymersystem som tilfredsstiller denne definisjonen.

Akrylharpiksen innbefatter fortrinnsvis ca 20 til ca 80 vekt-% av foreliggende tørre be leggsammensetning.

Alkaliseringsmiddelet kan være et bikarbonat, et karbonat, et fosfat eller et hydroksyd av natrium eller kalium, magnesiumkarbonat, magnesiumhydroksyd, ammoniumkarbonat, ammonium bikarbonat, magnesiumoksyd, kalsiumhydroksyd eller blandinger derav. Mengden av alkaliseringsmiddel som benyttes er direkte avhengig av mengden av den karboksylsyrebærende vinyl- eller vinylidengruppen som er tilstede i akrylharpiksen. Spesielt blir alkaliseringsmiddelet tilsatt i en mengde slik at, etter reaksjon med akrylsyren, så er 0.1 til 10 mol-% av de sure gruppene tilstede i saltformen.

Avklebningsmiddelet kan være talkum, aluminiumhydrat, glyceryl monostearat, kaolin eller blandinger derav, og benyttes hovedsakelig for å redusere forekomsten av tablett - til-tablett-klebing som kan forekomme under filmbeleggingen av farmasøytiske tabletter og lignende ved bruk av vandige dispersjoner basert på foreliggende sammensetninger, avklebningsmiddelet innbefatter fortrinnsvis ca 5 til ca 40 vekt-% av foreliggende tørre be leggsammensetning.

Mykningsmiddelet kan være trietylsitrat, glyceryltriacetat, acetyltrietylsitrat, dibutylsebasat, dietylftalat, polyetylenglykol med en molekylvekt i området 200 til 8000, glycerol, ricinusolje, kopolymerer av propylenoksyd og etylenoksyd, eller blandinger derav. Når intet mykningsmiddel er inkludert i foreliggende tørre pulversammensetning, så blir mykningsmiddelet innblandet separat i foreliggende beleggsuspensjon. Mykningsmiddelet innbefatter fortrinnsvis 0 til ca 20 vekt-% av foreliggende beleggsammensetning, og mer foretrukket innbefatter mykningsmiddelet ca 2 til ca 20 vekt-% av foreliggende tørre beleggsammensetning.

Pigmentet kan være en FD&C- eller en D&C-lakkfarge, titandioksyd, mangnesiumkarbonat, talkum, pyrogensilika, jernoksyder, kanalsot, riboflavin, carmin 40, kurkuntin, annatto, uoppløselige fargestoffer, perlescente pigmenter basert på glimmer og/eller titandioksyd eller blandinger derav. Andre eksempler på egnede pigmenter er angitt i Jeffries U.S. Patent 3,149.040; Butler, et al. U.S. Patent 3,297,535 og Colorcon U.S. Patent 3,981,984. Pigmentet kan også innbefatte lakkfargeblandinger som inneholder en mykner og OPADRY-pigmenterte beleggsammensetninger, hvorav noen er beskrevet i Colorcon U.S. Patent 4,543,370. Pigmentet innbefatter fortrinnsvis 0-50 vekt-% av foreliggende tørrpulversammensetning.

Strømningshjelpemiddelet kan være silika slik som damputfelt silika, levert under vareopptegnelsen Cab-O-Sil av Cabot, Inc. Strømningshjelpemiddelet gir risleevne til den pulveriserte sammensetningen under blanding og etterfølgende overføring fra blanderen til en lagringsbeholder. Strømningshjelpemiddelet innbefatter fortrinnsvis 0 til 3 vekt-% av foreliggende tørre beleggsammensetning.

Det overflateaktive middelet kan være natrium lauryl sulfat, dioktyl natrium sulfosuksinat, polysorbat 80, Tween 80 eller blandinger derav. Det overflateaktive

middelet innbefatter fortrinnsvis 0 til ca 5 vekt-% av foreliggende tørre sammensetning.

Antiagglomereringsmiddelet kan være kaolin. Mengden av antiagglomereringsmiddel i foreliggende tørre beleggsammensetning varierer fra 0 til ca 40 vekt-% av foreliggende tørre beleggsammensetning. Det har overaskende blit funnet at relativt lave nivåer av kaolin hindrer klumpdannelse under fremstilling av den pulverformige sammensetningen, og under lagring av sluttsammensetningen ved forhøyet temperatur og fUktighet. Kaolin anvendes fortrinnsvis ved nivåer fra over 0% til ca 40 vekt-% av sammensetningen. Det har overraskende blitt funnet at et gitt nivå av kaolin gir et mye høyere nivå at antiaglommererende effekt enn den samme mengden av talkum eller silika, som også er kjent for å være antiaglommereringsmidler.

Kaolin tjener på nyttig måte både som et antiagglomereringsmiddel og et avklebningsmiddel.

Den sekundære filmdanneren kan være xantangummi, natriumalginat, propylen glycol alginat, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksyetylcellulose (HEC), natrium karboksymetylcellulose (natrium CMC), polyvinylpyrrolidon (PVP), konjac-mel, karragenan, annen filmdannende polymer eller blandinger derav. Mengden av sekundær filmdanner i beleggsammensetningen varierer fortrinnsvis fra 0 til ca 5 vekt-% av foreliggende tørre beleggsammensetning. Bruk av den sekundære filmdanneren forbedrer foreliggende sammensetnings filmstyrke. Meget lave nivåer av en sekundær filmdanner kan på overraskende måte forbedre filmstyrke slik det vises ved beleggyteevne i den "stressede enteriske teksten" utviklet av Colorcon. I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse resulterte inkorporeringen av xantangummi ved et nivå på 0.5 vekt-% av foreliggende sammensetning i overlegne stressede enteriske testresultater sammenlignet med en sammensetning uten xantangummi.

Det sekundære avklebningsmiddelet kan være natriumsulfat, kalsiumsulfat, kalsiumklorid, andre uorganiske eller organiske vann-sekvestreringsmidler eller blandinger derav. Mengden av sekundært avklebningsmiddel i beleggsammensetningen varierer fortrinnsvis fra 0 til ca 5 vekt-% av foreliggende tørre beleggsammensetning. Innkorporering av meget lave nivåer (over 0 til 5 vekt-%) av et sekundært avklebningsmiddel resulterer på overraskende måte i en dramatisk reduksjon i tablettklebrighet, etter å ha blitt filmbelagt ved anvendelse av foreliggende vandige dispersjoner i de formuleringer som er mest tilbøyelige til å gi klebrighet. I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse resulterer inkorporering av kalsiumsulfat, ved et nivå på kun 0.15 vekt-% av sammensetningen, i dannelsen av klebefrie tabletter ved belegging med foreliggende vandige dispersjoner. Et gitt nivå av kalsiumsulfat eller lignende vann-sekvestreringsforbindelse er på overraskende måte mye mer effektiv når det gjelder å redusere belagt tablettklebrighet enn identiske nivåer av andre kjente avklebningsmidler slik som talkum og glyceryl monostearat. Det er postulert at det sekundære avklebningsmiddelet fungerer som et vann-sekvestreringsmiddel og forbinder fritt vann på tablettoverflaten, hvilket hindrer interaksjon av vannet med den koaleserende polymeren, og øker derved på effektiv måte polymer-glassovergangstemperaturen (Tg) og dens motstandsdyktighet overfor ytterligere mykning og ledsagende klebring til like tabletter.

Det er spesielt fordelaktig å inkorporere så mange av de nyttegivende aditivene for foreliggende sammensetninger i en formulering som mulig. En spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er derfor sammensetningen innbefattende: (1) en akrylharpiks, fortrinnsvis ca 20 til ca 80 vekt-% av sammensetningen; 2) et alkaliserende middel, tilstede i en mengde slik at mellom 0.1 til 10 mol-% av karboksylsyregruppene på akrylharpiksen vil bli nøytralisert; 3) et avklebningsmiddel, fortrinnsvis i området fra ca 5 til ca 40 vekt-% av sammensetningen; 4) et mykningsmiddel, fortrinnsvis i området på ca 2 til ca 20 vekt-% av sammensetningen; 5) et pigment, fortrinnsvis i området på over 0 til ca 50 vekt-% av sammensetningen; 6) et strømningshjelpemiddel, fortrinssvis i området på over 0 til ca 3 vekt-% av sammensetningen; 7) et overflateaktivt middel, fortrinnsvis i området på over 0 til ca 5 vekt-% av sammensetningen; 8) et antiaglommereringsmiddel, fortrinnsvis i området på over 0 til 40 vekt-% av sammensetningen; 9) en sekundær fimdanner, fortrinnsvis i en mengde på over 0 til 5 vekt-% av sammensetningen og 10) et sekundært avklebningsmiddel, fortrinnsvis i en mengde på over 0 til 5 vekt-% av sammensetningen.

Det har uventet blitt funnet at når den fullstendig formulerte sammensetningen, inneholdende lakkpigmenter, dispergeres i vann, så blir lakkpigmentet fullstendig stabilt, dvs. at det ikke observeres noen fargeblødning. Dette er spesielt overraskende i lys av aktuell industriteknikk som foreskriver at fargestoffer kun tilsettes til dispersjonen etter nøytraliseringstrinnet (akrylpolymer reagert med nøytraliseringsmiddel) er helt i orden for å unngå "fargeblødning".

En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av foreliggende sammensetninger er ved konvensjonell tørrblanding ved bruk av en "V-blander", foodprosessor eller lignende apparat. Foreliggende sammensetninger fremstilt ved disse konvensjonelle blandinger teknologiene dispergeres i vandig oppløsning før filmbelegging av substrater slik som farmasøytiske tabletter ved hjelp av en høyskjærblander. Bruk av en høyskjærblander gir anledning til dannelsen av en homogen vandig dispersjon uten dannelsen av problematisk koagulat. Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1.

Aspirinkjerner (2.5 kg total ladning; 325 aspirin per tablet) ble belagt sekvensielt med en underbeleggdispersjon fremstilt fra en hvit Opadry® II-beleggsammensetning (formel nr. 574-39) og en enterisk beleggsuspensjon fremstilt fra foreliggende sammensetning. Først ble nevnte Opadry II underbeleggdispersjon fremstilt ved tilsetning av nevnte Opadry II-formel (50 g) til deionisert vann (250 g) og omrøring av denne kombinasjonen med et propellrøreverk i 30 minutter. Det ble således oppnådd en homogen dispersjon.

Foreliggende enteriske tørrpulversammensetning i dette eksempel I ble fremstilt ved grundig blanding av Eudragit® L100-55-pulver (120.3 g; 48.13 vekt-%), natrium bikarbonat (3.6 g; 1.44 vekt-%), talkum (57.3 g; 22.93 vekt-%), gult nr. 6 lakkpigment (9.5 g; 3.8 vekt-%), titandioksyd (14.3 g; 5.7 vekt-%), dampavsatt silica (3.3 g; 1.25 vekt-%), natrium lauryl sulfat (1.25 g; 0.5 vekt-%), kaolin (12.5 g; 5 vekt-%) og zantangummi (0.625 g; 0.25 vekt-%) i en foodprosessor i 5 minutter. Til denne faste blandingen ble det tilsatt trietylsitrat (27.5 g; 11 vekt-%). Etter ytterligere to minutters blanding ble det oppnådd et homogent frittstrømmende pulver uten noen synlige agglomerater.

Foreliggende enteriske suspensjon ble deretter fremstilt ved først å innblande anti-foam FG-10 (1 gram) i deionisert vann(1.25 kg) ved bruk av en Silverson-høyskjærblander

(Modell L-4RT-A) utstyrt med universalt dispergeringshode (dvs. GPDH-ring) og som ble drevet ved 1,500-2.OOO-omdr./min. med statoren plassert i midten av beholderen, i 2 minutter. Blanderomrøringshastigheten ble øket til 10 000 omdr./min., og foreliggende enteriske tørrpulversammensetning (250 gram) ble tilsatt gradvis til strømvirvelen ved en rate som var langsom nok til å unngå klumpdannelse (ca et minutt). Etter at tilsetningen var fullført ble statoren plassert eksentrisk i beholderen for å minimalisere luftmedrivning, og suspensjonen ble blandet ytterligere ved 10 000 omdr./min. i ytterligere 10 muntter til oppnåelse av en homogen suspensjon uten synlige agglomerater og uten observerbar pigmentnedbrytning eller fargeblødning.

Til en 38 cm diameter 0'Hara LabCoat 1-belegningspanne utstyrt med en Cole-Parmer Masterflex-pumpe med et pumpehode, platinaherdet silikonrør (str. 15) og en Spraying Systems-sprøytepistol (0.32 cm VAU SS; fluiddyse- VF60100-SS; luftkappe-VA1282125-60-SS), ble det tilsatt aspirinkjerner (2.5 kg total ladning; 325 mg aspirin per tablett). Tablettene ble belagt sekvensielt med Opadry II underbeleggdispersjon og foreliggende enteriske beleggsuspensjon under følgende prosessbetingelser:

Ingen klebrighet eller tablett-til-tablett-klebing ble observert under belegningsforsøket. De sluttlige belagte tablettene ble avaluert ved bruk av USP Dissolurion Method <711> ifølge den "forsinket-frigivning"-aspirinmonografien. Som foreskrevet i denne fremgangsmåten ble seks tabletter som beskrevet i tabell 1 plassert i 0.1 N HC1 i to timer ved 37°C. Frigivningen i testens syrefase etter to timer var 0.1%, sammenlignet med den øvre grensen på 10%. De seks tablettene ble deretter plassert i fosfatbuffer (pH = 6.8), og mengden av aspirin frigitt etter 90 minutter var over 80% iløpet av 35 minutter, sammenlignet med det kompentiale krav og ikke mindre enn 80% frigitt etter 90 minutter.

De sluttlige belagte tablettene ble også evaluert ved bruk av en modifisert versjon av ISP Disintergration Method <701>. Femti tabletter fremstilt som beskrevet i eksempel I ble stresset ved 100 omdreininger i en sprøhetsmåler. Deretter ble de 50 stressede tablettene plassert i en kurvanordning og neddykket i en time i en simulert magesaft (0.1 N HC1). Kurven ble beveget opp og ned i den simulerte magesaften ved en hastighet på ca 28-32 sykler/minutt. Femti ustressede tabletter ble også plassert i en kurvanordning og neddykket i en time i simulert magesaft. Kurven ble beveget opp og ned ved en hastighet på ca 28-32 sykler/min. Tablettenes integritet ble evaluert etter fjerning fra den simulerte magesaften. I begge tilfeller (stresset og ustresset) viste ingen av tablettene tegn på oppsvulming, brudd eller sprekker. De sluttlig belagte tablettene ble også undersøkt kvantitativt. Det resulterende orangefargede belegget var glatt og jevnt, og viste ingen tegn på avskalling, avflaking eller fargeuensartethet.

Eksempel 2- 5.

Eksempler 2-5 er sammensetninger ifølge oppfinnelsen, og suspensjoner ifølge oppfinnelsen, fremstilt på en måte analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel I med noen få justeringer av sammensetningen som detaljert i nedenstående tabell. I alle eksemplene 2-5 var foreliggende sammensetninger frittstrømmende pulvere uten aglommerater, som ved suspendering i vann ga suspensjoner uten synlig koagulat og ingen observerbar pigmentnedbrytning eller fargeblødning. I alle eksempler 2-5 ble det ikke observert noen klebrighet under tablettbeleggingstrinnet. Alle tabletter viste seg å være glatte og jevne både med hensyn til tekstur og farge. Forskjeller ble lagt merke til i oppløsningstestyteevne som en funksjon av xantangummiinnhold. Tilstedeværelsen av xantangummi i formlene resulterte i forbedret stresset oppløsningstestyteevne, hvilket avgjort antyder at filmstyrken og ugjennomtrengeligheten øket signifikant da kun meget små mengder xantangummi ble tilsatt.

Eksempler 6- 9.

Eksempler 6-9 er foreliggende sammensetninger, og foreliggende suspensjoner fremstilt på en måte analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel I, med små justeringer av sammensetningen som detaljert i nedenstående tabell. I eksemplene 6-9 var foreliggende sammensetninger frittstrømmende pulvere uten noen agromerater, som ved suspendering i vann ga suspensjoner uten noe synlig koagulat og uten observerbar pigmentnedbrytning eller fargeblødning. Under tablettbelegningstrinnet i eksemplene 6-9 var tablettskikttemperatuern 32-35°C i motsetning til skikttemperaturen på 30°C som ble holdt i eksemplene 1-5. Generelt øker tilbøyeligheten til klebrighet med økende skikttemperatur. I eksempel 6 ble det observert en viss klebrighet og tablett-til-tablett-klebing i tablettbelegningstrinnet. I eksempler 7-9 ble det ikke observert noen klebrighet under tablettbelegningstrinnet. Tilbøyeligheten til klebrighet ved forhøyet skikttemperatur ble utlignet ved tilsetning av meget små mengder av et sekundært avklebningsmiddel (natriumsulfat, kalsiumsulfat dihydrat ellet kalsiumklorid). Ved fullføring av belegningsperiodene viste det seg at alle tablettene var glatte og jevne hva angår både tekstur og farge.

Elsempler 10 og 11.

Eksemplene 10 og 11 er sammensetninger ifølge oppfinnelsen, og suspensjoner ifølge oppfinnelsen, fremstilt på en måte analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel I med unntagelse for at jernoksydbaserte fargestoffer ble benyttet. I eksempler 10 og 11 var foreliggende sammensetninger frittstrømmende pulvere uten aglommerater, som ved suspendering i vann ga suspensjoner uten synlig koagulat og uten observerbar fargeblødning. I eksempler 10 og 11 ble det ikke observert noen klebrighet under tablettbelegningstrinnet. Alle tabletter viste seg å være glatte og jevne med hensyn til både tekstur og farge.

Eksempler 12- 15.

Eksempler 12-15 er sammensetninger ifølge oppfinnelsen og suspensjoner ifølge oppfinnelsen fremstilt på en måte analog med den beskrevet i eksempel I med noen endringer i formelresepten som detaljert i nedenstående tabell. Da kaolin ble inkludert i formelresepten var det ingen tegn på kakedannelse eller agromeratdannelse i pulveret. Derimot viste formelresepter som inneholdt talkum, men intet kaolin, signifikant kakedannelse og agrommeratdannelse i pulveret. Formuleringene i eksemplene 12 til 15 ble testet med hensyn til fargeblødning, og testresultatene viste ingen tegn på fargeblødning i de vandige suspensjonene fremstilt fra foreliggende sammensetninger både ved "tid null" og etter lagring av pulversammensetningene i en måned ved 40°C og 75 % relativ fuktighet. Alle tabletter var glatte og jevne både med hensyn til tekstur og farge.

Eksempler 16- 18.

Eksemplene 16 til 18 er sammensetninger ifølge oppfinnelsen, og suspensjoner ifølge oppfinnelsen, fremstilt på en måte analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel I med noen endringer i formelresepten som detaljert i nedenstående tabell. Da kaolin ble inkludert i formelresepten var det ingen tegn på kakedannelse eller agromeratdannelse i pulveret. Formelresepter som inneholdt talkum, men intet kaolin, viste derimot signifikant kake- og agromeratdannelse i pulveret. Det var ingen tegn på fargeblødning i de vandige suspensjonene fremstilt fra foreliggende sammensetninger både ved "tid null" og etter lagring av pulversammensetningene i en måned ved 40°C og 75% relativ fuktighet. Alle tabletter viste seg å være glatte og jevne med hensyn til både tekstur og farge. I eksempel 18 resulterte eliminering av glyceryl monostearat, natriumleurylsulfat og Tween 80 fra formelresepten i dannelsen av belagte tabletter som hadde mye mindre glans eller skinn enn de i eksemplene 16 og 17.

Eksempler 19- 26.

Eksempler 19-26 er sammensetninger ifølge oppfinnelsen, og suspensjoner ifølge oppfinnelsen, fremstilt på en måte analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel I med unntagelse for at formuleringen ble utsatt for signifikante justeringer, og pulverfremstillingen (100 gram) suspensjonsfremstillingen (500 gram) og belegningsprosessen (30.5 cm diameter panne; 1 kg ladning av aspirinkjerner) ble nedskalert.

Claims

1. Ikke-toksisk, spiselig, enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning for bruk ved fremstilling av en vandig enterisk suspensjon som kan benyttes ved belegning av farmasøytiske tabletter,karakterisert vedat den innbefatter a) en akrylharpiks innbefattende minst en vinyl- eller vinylidengruppe som har en karboksylsyregruppe som kan gi saltdannelse; b) b) et alkaliseringsmiddel som kan reagere med akrylharpiksen slik at, etter reaksjon, 0.1 til 10 mol-% av de sure gruppene i vinyl- eller vinylidengruppen er tilstede i saltformen; og c) et avklebningsmiddel.

2. Ikke-toksisk, spiselig, enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat den ytterligere inkluderer et mykningsmiddel, et pigment, et strømningshjelpemiddel, et overflateaktivt middel, et anti-agglomereringsmiddel, en sekundær filmdanner, et sekundært avklebningmiddel eller en kombinasjon derav.

3. Ikke-toksisk spiselig enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat den innbefatter i) fra 20 til 85 vekt-% av minst en alkylakrylat- eller alkylmetakrylatgruppe, ii) fra 80 til 15 vekt-% av minst en vinyl- eller vinylidengruppe som har en karboksylsyregruppe som kan gi saltdannelse, og iii) fra 0 til 30 vekt-% av minst en annen vinyl- eller vinylidengruppe som er kopolymeriserbar med i) og ii).

4. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 3,karakterisert vedat den ytterligere inkluderer et mykningsmiddel.

5. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 3,karakterisert vedat den ytterligere inkluderer en pigment.

6. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 3,karakterisert vedat den ytterligere inkluderer et strømningshjelpemiddel.

7. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 3,karakterisert vedat den ytterligere inkluderer et overflateaktivt middel.

8. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 3,karakterisert vedat den ytterligere inkluderer et anti-agglomereringsmiddel.

9. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 3,karakterisert vedat den ytterligere inkluderer en sekundær filmdanner.

10. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 3,karakterisert vedat den ytterligere inkluderer et sekundært avklebningsmiddel.

11. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 3,karakterisert vedat alkylakrylatet er etylakrylat og at vinyl- eller vinylidengruppen som har en karboksylsyregruppe som kan gi saltdannelse er metakrylsyre.

12. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 3,karakterisert vedat det alkaliserende middelet (b) er et bikarbonat, et karbonat, et fosfat eller et hydroksyd av natrium eller kalium, magnesiumkarbonat, magnesiumhydroksyd, arnmoniumkarbonat, ammoniumbikarbonat, magnesiumoksyd, kalsiumhydroksyd eller blandinger derav.

13. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 3,karakterisert vedat avklebningsmiddelet er talkum, aluminiumhydrat, glycerylmonostearat, kaolin eller blandinger derav.

14. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 4,karakterisert vedat mykningsmiddelet er trietylsitrat, glyceryltriacetat, acetyltrietylsitrat, dibutyl sebacat, dietylftalat, polyetylen glykol med en molekylvekt i området 200 til 8000, glycerol, risinusolje, kopolomerer av propylenoksyd og etylenoksyd, eller blandinger derav.

15. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 5,karakterisert vedat pigmentet er FD&C- og D&C-lakkfarge, titandioksyd, magnesiumkarbonat, talkum, pyrogent silika, jernoksyder, kanalsot, riboflavin, karmin 40, kurkuntin, annatto, uoppløselig fargestoffer, perlescente pigmenter basert på glimmer og/eller titandioksyd eller blandinger derav.

16. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 6,karakterisert vedat strømningshjelpemiddelet er silica.

17. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 7,karakterisert vedat det overflateaktive middelet er natrium lauryl sulfat, dioktyl natrium sulfosuksinat, polysorbat 80, Tween 80 eller blandinger derav.

18. Enteriske tørrpulver-filmbeleggsammensetninger ifølge krav 8,karakterisert vedat antiagglomereringsmiddelet er kaolin.

19. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 9,karakterisert vedat den sekundære filmdanneren er santangummi, natriumalginat, propylenglycolalginat, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksyetylcellulose (HEC), natrium karboksymetylcellulose (natrium CMC), polyvinylpyrrolidon (PVP), konjac-mel, carragenan, annen filmdannende polymer eller blandinger derav.

20. Enterisk tørrpulver-fimbeleggsammensetning ifølge krav 10,karakterisert vedat det sekundære avklebningsmiddelet er natriumsulfat, kalsiumsulfat, kalsiumklorid, andre uorganiske eller organiske vann-sekvestreringsmidler eller blandinger derav.

21. Enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 11,karakterisert vedat den ytterligere inkluderer et mykningsmiddel, et pigment, et strømningshjelpemiddel, et overflateaktivt middel, et anti-agglomereringsmiddel, en sekundær filmdanner og et sekundært avklebningsmiddel, hvor akrylharpiksen er til stede i området 20 til 80 vekt-% av sammensetningen, alkaliseringsmiddelet er et bikarbonat, et karbonat, et fosfat eller et hydroksyd av natrium eller kalium, magnesiumkarbonat, magnesiumhydroksyd, ammoniumkarbonat, ammoniumbikarbonat, magnesiumoksyd, kalsiumhydroksyd eller blandinger derav, avklebningsmiddelet er talkum, aluminiumhydrat, glyceryl monostearat, kaolin eller blandinger derav, avklebninbsmiddelet er til stede i området 5 til 40 vekt-% av sammensetningen, mykningsmiddelet er trietylsitrat, glyceryltriacetat, dibutyl sebacat, dietylftalat, polyetylen glycol med en molekylvekt i området 200 til 8000, glycerol, risinusolje, copolymerer av propylenoksyd og etylenoksyd eller blandinger derav, mykningsmiddelet er til stede i området 2 til 20 vekt-% av sammensetningen, pigmentet er FD&C- og D&C-lakkfarger, titandioksyd, magnesiumkarbonat, talkum, pyrogent silika, jernoksyder, kanalsot, riboflavin, carmine 40, curcumin, annatto, uoppløselige fargestoffer, perleserende pigmenter basert på glimmer og/eller titandioksyd eller blandinger derav, pigmentet er til stede i området på over 0 til 50 vekt-% av sammensetningen, strømningshjelpemiddelet er silika, strømningsmiddelet er i området på over 0 til 3 vekt-% av sammensetningen, det overflateaktive middelet er natrium lauryl sulfat, dioktyl natrium sulfosuksinat, polysorbat 80, Tween 80 eller blandinger derav, det overflateaktive middelet er i området på over 0 til 5 vekt-% av sammensetningen, anti-agglomereringsmiddelet er kaolin, anti-agglomereringsmiddelet er tilstede i området på over 0 til 40 vekt-% av sammensetningen, den sekundære filmdanneren er xantangummi, natrium alginat, propylenglycolalginat (PGA), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksyetylcellulose (HEC), natrium karboksymetylcellulose (natrium CMC), polyvinylpyrrolidon (PVP), konjac-mel, carragenan, annen filmdannende polymer eller blandinger derav, den sekundære filmdanneren er tilstede i en mengde på over 0 til 5 vekt-% av sammensetningen, det sekundære avklebningsmiddelet er natriumsulfat, kalsiumsulfat, kalsiumklorid, andre uorganiske eller organiske vann-sekvestreringsmidler eller blandinger derav, og det sekundære avkledningsmiddel er tilstede i en mengde på over 0 til 5 vekt-% av sammensetningen.

22. Ikke-toksisk, spiselig, enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning for bruk ved fremstilling av en vandig enterisk suspensjon som kan benyttes ved belegging av farmasøytiske tabletter ifølge krav 1,karakterisertv e d at den akrylharpiks innbefattende: i) fra 15 til 80 vekt-% av minst en vinyl- eller vinylidengruppe som har en karboksylsyregruppe som kan gi saltdannelse, og ii) fra 20 til 85 vekt-% av minst en annen vinyl- eller vinylidengruppe som er copolymeriserbar med i).

23. Sammensetning ifølge krav 22,karakterisert vedat den ytterligere inkluderer et mykningsmiddel, et pigment, et strømningshjelpemiddel, et overflateaktivt middel, et anti-agglomereringsmiddel, en sekundær filmdanner, et sekundært avklebningsmiddel eller en kombinasjon derav.

24. Fremgangsmåte for fremstilling av en vandig belegningsdispersjon ikke-toksisk, spiselig, enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 1 for bruk i farmasøytika, konfekt og matvarer,karakterisert vedtrinnene a) tørrblanding av en akrylharpiks, et alkaliseringsmiddel, og et avklebningsmiddel til dannelse av en ikke-toksisk, spiselig, enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning; b) tilsetning av tørrpulversammensetningen i trinn a) til vann; og c) omrøring av nevnte tørrpulversammensetning i vann ved bruk av en høyskjærblander eller lignende apparat til dannelse av en vandig beleggsuspensjon.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 24,karakterisert vedat den ytterligere inkluderer blanding av en mykningsmiddel, et pigment, et strømningshjelpemiddel, et overflateaktivt middel, et anti-agglomereringsmiddel, en sekundær filmdanner, et sekundært avkleningsmiddel eller en kombinasjon derav med akrylharpiksen, alkaliseringsmiddelet, og avklebningsmiddelet til dannelse av den ikke-toksiske, spiselige, enteriske tørrpulver-filmbeleggsarnmensetningen.

26. Fremgangsmåte for belegging av substrater slik som farmasøytiske tabletter med en ikke-toksisk, spiselig, enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat den innbefatter trinnene med a) sammenblanding av en akrylharpiks, et alkaliseringsmiddel og et avklebningsmiddel til dannelse av en ikke-toksisk, spiselig, enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning; b) sammensetning fra trinn a) i vann til dannelse av en vandig beleggsuspensjon; c) påføring av en effektiv mengde av nevnte beleggsuspensjon på nevnte substrater til dannelse av et filmbelegg på nevnte substrater; og d) tørking av filmbelegget på nevnte substrater.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 26,karakterisert vedat den ytterligere inkluderer blanding av et mykningsmiddel, et pigment, et strømningshjelpemiddel, et overflateaktivt middel, et anti-agglomereringsmiddel, en sekundær filmdanner, et sekundært avklebningsmiddel eller en kombinasjon derav med akrylharpiksen, alkaliseringsmiddelet og avklebningsmiddelet til dannelse av den ikke-toksiske, spiselige, enteriske tørrpulver-filmbeleggsammensetningen.

28. Ikke-toksisk, spiselig, enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 22,karakterisert vedat avkledningsmiddelet er valgt fra gruppen bestående av talkum, alurmniumhydrat, glyceryl monostearat, kaolin og blandinger derav.

29. Ikke-toksisk, spiselig, enterisk tørrpulver-filmbeleggsammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat avklebningmiddel er valgt fra gruppen bestående av talkum, aluminiumhydrat, glycerylmonostearat, kaolin og blandinger derav.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 24,karakterisert vedat avklebningsmiddelet velges bestående av gruppen bestående av talkum, aluminiumhydrat, glyceryl monostearat, kaolin og blandinger derav.

31. Fremgangsmåte ifølge krav 26,karakterisert vedat avklebningsmiddelet er valgt fra gruppen bestående av talkum, aluminiumhydrat, glyceryl monostearat, kaolin og blandinger derav.

32. Sammensetning ifølge krav 1 eller krav 22,karakterisertv e d at avklebningsmiddelet innbefatter fra 5 til 40% av sammensetningen.

33. Fremgangsmåte ifølge krav 24 eller krav 26,karakterisertv e d at avklebningsmiddelet innbefatter fra 5 til 40% av sammensetningen.