CN1162917A - 肠内涂层组合物，用其涂覆的方法和涂覆制品 - Google Patents
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Abstract
一种无毒、可食用的用于制备用来涂覆药片等的含水肠内涂层悬浮液的肠内涂层干粉组合物，包括形成肠内涂层的聚合物、脱粘剂、粘度改进剂和碱性化/抗凝结剂。本发明干粉组合物较好的是可以包括固体增塑剂、润滑剂、抗结块剂、液体增塑剂和色素。
Description
发明的领域
本发明涉及的领域是含水肠内涂层悬浮液。该肠内涂层用于涂覆药片等，从而防止所涂覆药片中的成分在腹内胃液中释放出来，并使药片成分在肠中释放。本发明提供了一种无毒、可食用的肠内涂层干粉组合物，用于制备可以用来给药物涂覆肠溶而不溶于腹内胃液的涂层的含水肠内涂层悬浮液。
发明背景
过去使用需要有机溶剂的肠内涂层溶液。但使用有机溶剂带来了问题(例如，大气的污染，工人的安全和卫生问题，火灾和爆炸的危险，以及限制和降低火灾和爆炸危险的昂贵设备需要)，由于这些问题而开发了含水肠内涂层悬浮液，如宾西法尼亚州西点之Colorcon的COATERIC肠内涂层系。COATERIC系公开于1985年12月3日授权予Colorcon的US 4556552和1987年11月3日授权予Colorcon的US4704295中。这两篇文献在此引作参考。
其他已知的含水肠内涂层系包括丙烯酸树脂如多甲基丙烯酰基甲基丙烯酸酯共聚物的含水分散体和乙酸酯如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯的分散体。
这些已知的含水肠内涂层悬浮液存在的问题是涂层发粘。
已知含水肠内涂层系存在的另一个问题是，它们需要至少三步操作来形成肠内涂层悬浮液。例如，对EUDRAGIT体系来说，逐步地将增塑剂、消泡剂和滑石混合进EUDRAGIT分散体中。对AQUATERIC乙酸纤维素邻苯二甲酸酯分散体系来说，将AQUATERIC粉末分散在水中，然后逐步加入增塑剂、Tween 80以形成AQUATERIC悬浮液。对于COATERIC体系来说，将COATERIC粉末、消泡剂和氢氧化铵混于水中形成COATERIC悬浮液。需要三步操作的缺点是，操作步骤越多出现操作失误的机会越多。
在Colorcon的US 4556552和4704295中，Colorcon的无毒、可食用COATERIC肠内涂层干粉包括聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯(PVAP)，水溶性增塑剂、PVAP的辅助成膜悬浮聚合物试剂和色素颗粒，将该干粉混入水中，待肠内涂层干粉充分湿润后，加入氢氧化铵溶液从而形成肠内涂层悬浮液。尽管COATERIC涂层悬浮液能形成非常好的肠内涂层，但COATERIC悬浮液有氢氧化铵异味。
本发明的目的是提供一种没有已知含水基肠内涂层那么粘的肠内涂层。
本发明的另一个目的是提供一种含水肠内涂层悬浮液，只需要两步操作即可形成该肠内涂层悬浮液。
本发明的另一个目的是提供一种没有氢氧化铵气味的含水肠内涂层悬浮液。
本发明的另一个目的是提供一种预增塑的粉末混合物形式的肠内涂层组合物。
上述这些目的和其他目的由下面描述的本发明来实现。
附图简要说明
图1示意了根据实施例1对于阿司匹林药芯，药物溶解的百分数(6个溶解样的平均值)对时间(分钟)的关系的试验结果的曲线。
发明的详细说明
一种无毒、可食用肠内涂层干粉组合物，用于制备可以用来涂覆药片等的含水肠内涂层悬浮液，包括形成肠内涂层的聚合物、脱粘剂、粘度改进剂和碱性化/抗凝结剂。在特别优选的实施方案中，本发明的无毒、可食用肠内涂层干粉组合物还包括固体增塑剂。
本发明干粉组合物较好的是可以包括润滑剂、抗结块剂、液体增塑剂和色素。
制备本发明无毒、可食用肠内涂层干粉组合物的方法包括以下步骤，将形成肠内涂层的聚合物与脱粘剂、粘度改进剂和抗凝结剂/碱性化剂混合，并选择性地与下面成分中的一种或多种混合，直至制备出均匀的干燥粉末混合物：固体增塑剂、润滑剂、抗结块剂、液体增塑剂和色素。所得的肠内涂层干粉组合物易于分散在去离子水中形成肠内涂层悬浮液，以备在30-45分钟内使用。
本发明还包括用于制备药片等的含水涂层的含水肠内涂层悬浮液，该悬浮液包括混入水中的形成肠内涂层的聚合物、脱粘剂、粘度改进剂、碱性化剂、增塑剂和消泡剂。有益的是，本发明悬浮液可以选择性地包括润滑剂、抗结块剂和/或色素。
制备本发明含水肠内涂层悬浮液的方法包括，将消泡剂混入水中，将本发明肠内涂层干粉组合物加入到水中，或者将本发明肠内涂层干粉组合物的各成分分别加入到水中，搅拌，直至制得均匀的悬浮液。当使用本发明肠内涂层干粉组合物的不混入增塑剂的实施方案时，将增塑剂，优选液体增塑剂混入水中，优选在消泡剂混入水中的步骤之后进行。
本发明悬浮液可以包括固体增塑剂与液体增塑剂的混合体。在这样的悬浮液中，液体增塑剂可以混入肠内涂层干粉组合物中成为本发明肠内涂层干粉组合物的一部分，或者液体增塑剂可以在制备本发明悬浮液时单独加入到水中。
本发明还包括给诸如药片的药剂形式等涂覆基质涂上一层无毒、可食用肠内涂层的方法，包括如上所述形成本发明含水肠内涂层悬浮液的步骤，将本发明含水涂层悬浮液涂在所述基质上以便在基质上形成涂层，和干燥所述基质上的涂层。
形成肠内涂层的聚合物是PVAP-T(钛化聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯)，PVAP-J(经喷射粉碎的聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯)，HPMCP(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，HPMCAS(羟丙基甲基纤维素乙酸瑚珀酸酯)，或CAP(纤维素乙酸邻苯二甲酸酯)。钛化的聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯(PVAP-T)在制备时包括约10％混入聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯(PVAP)中的二氧化钛。优选的肠内涂层聚合物是PVAP-T。
优选地，肠内涂层聚合物的颗粒大小为90％的聚合物颗粒小于25微米，更优选小于13微米。
肠内涂层聚合物占干粉组合物重量的约65-85％，优选占干粉组合物重量的约65-81％。
脱粘剂是滑石、氢氧化铝或它们的混合物。脱粘剂占干粉组合物重量的约5-15％，优选占干粉组合物重量的约6-12％。
粘度改进剂是藻酸钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素(HEC)，羧甲基纤维素钠(CMC钠)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，魔芋粉，交叉胶，占吨胶，其他亲水聚合物或它们的混合物。粘度改进剂存在于干粉组合物中，促进药片上的涂层的形成并对涂层悬浮液中的不溶成分起到分散剂的作用，以及给涂层悬浮液增加粘度。当肠内涂层聚合物颗粒熔化形成涂层时，粘度改进剂帮助涂层粘附在药片表面。换句话说，粘度改进剂使得涂层悬浮液粘稠从而防止沉淀并起到悬浮剂和涂层形成剂的作用。优选的粘度改进剂是中等粘度级的藻酸钠(如，Kelco Manugel A3B812藻酸钠)。
粘度改进剂占干粉组合物重量的约0.5-7％，优选占干粉组合物重量的约1-6％。
碱性化剂是钠或钾的碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物，碳酸镁，氢氧化镁，碳酸铵，碳酸氢铵，氧化镁，氢氧化钙或它们的混合物。
碱性化剂占干粉组合物重量的约1-15％，优选占干粉组合物重量的约1.5-12％。作为碱性化剂的碳酸氢钠和/或碳酸钠优选的用量为干粉组合物重量的约2.0％-约6％，更优选的用量为干粉组合物重量的约2.0％-约4.5％，因为高于6％将会导致发粘的问题。当使用磷酸三钠作为碱性化剂时，对磷酸三钠(无水)的优选用量为干粉组合物重量的约4.5-7％，对磷酸三钠(水合)的优选用量为干粉组合物重量的约8-12％。
碱性化剂作为抗凝结剂或稳定剂，提高了涂层悬浮液的凝结或凝胶温度，从而防止了喷雾管道和喷枪的凝结或阻塞。碱性化剂还降低了涂层的粘度。
固体增塑剂是分子量为1500-8000的聚乙二醇，或Pluronic F86(环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(EO/PO))，或它们的混合物。优选的固体增塑剂是聚乙二醇3350(PEG 3350)或聚乙二醇4000(PEG4000)。
当本发明的肠内涂层干粉组合物包括固体增塑剂时，其量占干粉组合物重量的约1-20％，优选占干粉组合物重量的约1-18％。
液体增塑剂可以是柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰三乙基柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇400、甘油、蓖麻油或它们的混合物。
当本发明的肠内涂层干粉组合物包括液体增塑剂时，液体增塑剂的量为高于0％至干粉组合物重量的约6％。本发明干粉组合物即使在含有占干粉组合物重量约4％-6％的液体增塑剂时仍是干燥的。
当本发明干粉涂层组合物中不包括增塑剂时，或当本发明干粉涂层组合物中不包括液体增塑剂时，将占本发明涂层悬浮液干固体成分重量约5％-约20％的液体增塑剂独立地混入本发明涂层悬浮液中。
本发明涂层悬浮液具有占本发明涂层悬浮液非水成分重量约5％-约20％的固体增塑剂、液体增塑剂或固体增塑剂和液体增塑剂的混合物。
润滑剂是硬脂酸，其量为干粉涂层组合物重量的0％-约3％。
抗结块剂可以是胶态氧化硅(Cabosil)，Cabot公司生产的发烟二氧化硅(fumed silica)，其量为干粉组合物重量的0％-约2％，优选为干粉组合物重量的0％-1.5％。抗结块剂起到操作助剂的作用并能防止干粉在储藏期间结块。抗结块剂的使用是选择性的，因为制备分散体的一部分即是将任何已形成的结块筛分出去。
色素可以是在药片等的涂层分散体的制备中所使用的任何色素。例如，色素可以是FD&C和D&C色淀、二氧化钛、碳酸镁、滑石、热解的二氧化硅(pyrogenic silica)、氧化铁、槽法炭黑和不溶性染料。此外，天然的色素，如核黄素、胭脂红40、姜黄和胭脂树橙。适宜的色素的其他例子列于Jeffries的US 3149040；Butler等人的US3297535；和Colorcon的US 3981984中，所有这些在此引作参考。
色素还可以包括含有增塑剂色淀混合物，和着色的OPADRY涂层组合物，其中的一些公开在1985年9月24日授权予Colorcon的US4543370中，该文献在此引作参考。
除了给本发明涂层增加颜色外，色素还起到抗凝胶剂的作用。
色素的量为干粉组合物重量的0％-约25％，优选为干粉组合物重量的0％-约15％。
消泡剂是硅氧烷基的消泡剂，如Dow Corning生产的Antifoam FG-10。消泡剂占干粉组合物重量的约0.1％-约5％，优选占干粉组合物重量的约0.5％-约5％。
本发明干粉无毒肠内涂层组合物由宾西法尼亚州(19486)西点的Colorcon以SURETERIC商标生产和销售。
下面的实施例进一步描述本发明。
实施例1
给12千克阿司匹林药芯(每片325mg阿司匹林)涂覆由透明OPADRY涂层分散液涂覆的透明底层，本发明肠内涂层在底层之上，和在肠内涂层上面的着色顶层，顶层是用OPADRY II涂层分散液制得的。
实施例1的透明OPADRY底层分散液是按如下方法制备的，用螺旋桨式混合器将120克透明OPADRY涂层组合物(配方YS-2-7013)混入1480.0克去离子水中45-60分钟得到底层悬浮液。底层悬浮液具有7.5％w/w的总固体。OPADRY涂层组合物由宾西法尼亚州西点的Colorcon生产。
实施例1中的本发明SURETERIC肠内涂层干粉组合物制备如下：在一个V型混合器中将24.00克液体增塑剂Citroflex柠檬酸三乙酯充分混合入876.00克PVAP-T中。然后，113.52克滑石、40.80克碳酸氢钠、96.00克PEG 3350、21.60克硬脂酸、16.80克藻酸钠和11.28克Cabosil EH5-二氧化硅被加入到PVAP-T和液体增塑剂的混合物中并混合约10分钟。然后，混合物通过一个磨碎机，再混合10分钟。
本发明的肠内涂层悬浮液制备如下：在混合器中将1200.0克本发明的肠内涂层干粉组合物混入6800.0克去离子水中约1小时。向水中加入肠内涂层干粉组合物之前，先将12克10％消泡剂FG-10溶液混入6800.0克去离子水中。该肠内涂层悬浮液中的总固体为15.0％w/w。
着色的OPADRY II顶层悬浮液制备如下：用螺旋桨式混合器将360.0克着色的OPADRY II涂层组合物(配方Y-22-13570)混入1440.0克去离子水中45-60分钟。该顶层悬浮液中的总固体为20％w/w。着色的OPADRY II涂层组合物由宾西法尼亚州西点的Colorcon生产。
在喷雾开始之前，肠内涂层悬浮液先通过一个60目的筛网。
将12千克阿司匹林药芯(每片352mg阿司匹林)置于一个24英寸的Accela-Cota盘中，该盘有4个混合挡板，一个有两个泵头的Cole-Parmer Masterflex泵，Silicone 7015管，两个Binks 605喷枪，66SS流体喷嘴，和66SH空气帽，用于涂覆。首先用透明OPADRY底层悬浮液给药片涂覆底层，随后用实施例1的肠内涂层悬浮液涂覆肠内涂层，跟着是用着色的OPADRY II顶层悬浮液涂覆顶层。喷雾条件如下：
底层 肠内涂层 顶层药片装载量(kg) 12 12 12流速(g/min) 60 70 60雾化空气(psi) 35 35 35空气温度(℃)进口 70 69 67出口 43 41 43盘速(rpm) 15 15 15涂覆时间(min) 27 114 30后期干燥 无 无 无增重％ 1 10 3
用改进的U.S.P.鉴定方法评价所得的涂覆药片。50片药片在纤丝化仪(fibrilator)中受力100个来回。然后将这50片受力的药片放在篮筐装置中浸没于模拟胃液中1小时。在模拟胃液中以约28-32次/分钟的速度上下移动篮筐。
将50片没有受力的药片放在篮筐装置中并浸没于模拟胃液中1小时。在模拟胃液中以约28-32次/分钟的速度上下移动篮筐。
从模拟胃液中取出药片后对其完整性进行评价。没有药片表现出鼓胀、结块或龟裂。
试验结果如下：
未受力：0％损坏
受力：0％损坏
对实施例1的涂覆药片还进行溶解性试验。用U.S.P.设备I(篮筐)，将6片如实施例1所述涂覆的药片置于0.1N HCL中2小时。与不高于10％的上限相比，2小时后在试验酸相中发生的释放为0.31％。然后将这6片药片置于6.8磷酸缓冲液中，与在90分钟内不低于80％的法定要求相比，阿司匹林在30分钟时间里释放于试验的缓冲相中的量大于85％。这些试验结果示意于图1的曲线图中。
实施例2
给12千克Diclofenac sodium药芯(每片75mg Diclofenacsodium)涂覆由透明OPADRY涂层分散液涂覆的透明底层，本发明肠内涂层在底层之上，和在肠内涂层上面的透明顶层，透明顶层也是用OPADRY涂层分散液制得的。Diclofenac sodium药芯是碱性基质，而给碱性基质涂覆肠内涂层非常困难。
实施例2的透明OPADRY底层分散液和透明OPADRY顶层分散液均是如下制备的，用螺旋桨式混合器将120克透明OPADRY涂层组合物(配方YS-2-7013)混入1480.0克去离子水中45-60分钟得到底层和顶层悬浮液。底层悬浮液和顶层悬浮液均具有7.5％w/w的总固体。OPADRY涂层组合物由宾西法尼亚州西点的Colorcon生产。
实施例2中的本发明SURETERIC肠内涂层干粉组合物制备如下：在一个V型混合器中将24.00克液体增塑剂Citroflex柠檬酸三乙酯充分混合入876.00克PVAP-T中。然后，113.52克滑石、40.80克碳酸氢钠、96.00克PEG 3350、21.60克硬脂酸、16.80克藻酸钠和11.28克Cabosil EH5二氧化硅被加入到PVAP-T和液体增塑剂的混合物中并混合约10分钟。然后，混合物通过一个磨碎机，再混合10分钟。
本发明的肠内涂层悬浮液制备如下：在混合器中将1200.0克本发明的肠内涂层干粉组合物混入6800.0克去离子水中约1小时。向水中加入肠内涂层干粉组合物之前，先将12克10％消泡剂FG-10溶液混入6800.0克去离子水中。该肠内涂层悬浮液中的总固体为15.0％w/w。
在喷雾开始之前，肠内涂层悬浮液先通过一个60目的筛网。
将12千克Diclofenac sodium药芯(每片75mg Diclofenacsodium)置于一个24英寸的Accela-Cota盘中，该盘有4个混合挡板，一个有两个泵头的Cole-Parmer Masterflex泵，Silicone 7015管，两个Binks 605喷枪，66SS流体喷嘴，和66SH空气帽，用于涂覆。首先用透明OPADRY底层悬浮液给药片涂覆底层，随后用实施例2的肠内涂层悬浮液涂覆肠内涂层，跟着是用OPADRY悬浮液涂覆顶层。喷雾条件如下：
底层 肠内涂层 顶层药片装载量(kg) 12 12 12流速(g/min) 60 70 60雾化空气(psi) 35 35 35空气温度(℃)进口 74 72 72出口 43 41 43盘速(rpm) 15 15 15涂覆时间(min) 27 114 27后期干燥 无 无 无增重％ 1 10 3
用改进的U.S.P.鉴定方法评价所得的涂覆药片。50片药片在纤丝化仪(fibrilator)中受力100个来回。然后将这50片受力的药片放在篮筐装置中浸没于模拟胃液中1小时。在模拟胃液中以约28-32次/分钟的速度上下移动篮筐。
将50片没有受力的药片放在篮筐装置中并浸没于模拟胃液中1小时。在模拟胃液中以约28-32次/分钟的速度上下移动篮筐。
从模拟胃液中取出药片后对其完整性进行评价。没有药片表现出鼓胀、结块或龟裂。
试验结果如下：
未受力：0％损坏
受力：0％损坏
取模拟胃液溶解试验中的50片受力的药片中的6片和模拟胃液溶解试验中的50片未受力药片中的6片，放在篮筐装置中浸没于模拟胃液中1小时。在模拟胃液中以约28-32次/分钟的速度上下移动篮筐。6片受力的药片和6片未受力的药片在8分钟内全部碎裂。
实施例3-93进一步描述本发明，全部百分数为重量百分数。在实施例3、5-9、11-21、24、27、28、33-44、52、61和62中，每个配方中的成分混合在一起，形成肠内涂层悬浮液，涂于药片上，象实施例1和2那样。
在实施例4、10、23、29-32、45-51、53-60和80-93中，配方的成分干混在一起形成肠内涂层干粉组合物，然后肠内涂层干粉组合物被制成肠内涂层悬浮液并涂于药片上，象实施例1和2那样。
在实施例22、25、26和63-79中，干燥成分混合在一起形成肠内涂层干粉组合物，被加入到含有消泡剂和实施例的液体增塑剂的水中。
| SURETERIC 配方 | ||||||||||
| 原料 | #3 | #4 | #5 | #6 | #7 | #8 | #9 | #10 | #11 | #12 |
| PVAP-T | 65.00 | 81.00 | 75.00 | 68.00 | 73.00 | 73.00 | 73.00 | 67.00 | 75.00 | 73.00 |
| 滑石400 | 12.00 | 7.00 | 6.00 | 12.00 | 9.50 | 9.00 | 9.50 | 8.00 | 9.00 | 8.40 |
| 硬脂酸 | 2.60 | 0.00 | 2.60 | 2.60 | 1.80 | 1.60 | 1.80 | 1.50 | 0.00 | 2.80 |
| 藻酸钠 | 1.80 | 1.30 | 1.40 | 1.60 | 1.00 | 2.00 | 1.40 | 1.40 | 1.50 | 1.40 |
| PEG 3350 | 12.00 | 6.90 | 8.40 | 9.40 | 8.30 | 8.00 | 6.00 | 18.00 | 8.00 | 8.00 |
| Citroflex-2 | 2.40 | 0.00 | 2.20 | 2.20 | 2.00 | 2.00 | 4.00 | 0.00 | 2.00 | 2.00 |
| 碳酸氢钠 | 3.00 | 3.60 | 3.40 | 3.20 | 3.40 | 3.40 | 3.40 | 3.20 | 3.40 | 3.40 |
| Cabosil EH5 | 1.20 | 0.30 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 0.90 | 0.90 | 1.10 | 1.00 |
| 总计 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| SURETERIC 配方 | ||||||||||
| 原料 | #13 | #14 | #15 | #16 | ||||||
| PVAP-T | 75.00 | 74.00 | 73.00 | 73.00 | ||||||
| 滑石400 | 9.00 | 9.00 | 8.90 | 8.90 | ||||||
| 硬脂酸 | 1.80 | 2.00 | 1.80 | 1.30 | ||||||
| 藻酸钠 | 1.40 | 1.50 | 1.40 | 1.40 | ||||||
| PEG 3350 | 7.80 | 8.00 | 8.00 | 8.00 | ||||||
| Citroflex-2 | 2.20 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | ||||||
| 碳酸氢钠 | 3.40 | 3.40 | 3.40 | |||||||
| 氢氧化钠 | 2.00 | |||||||||
| Cabosil EH5 | 1.00 | 0.00 | 1.50 | 2.00 | ||||||
| 总计 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | ||||||
| SURETERIC 配方 | ||||||||||
| 原料 | #22 | #23 | #24 | #25 | #26 | #27 | #28 | |||
| PVAP-J | 78.50 | 65.00 | 65.00 | 71.00 | 81.00 | 68.00 | 73.00 | |||
| 滑石400 | 8.00 | 8.00 | 9.00 | 9.00 | 1.00 | 9.50 | 10.50 | |||
| 硬脂酸 | 1.50 | 1.80 | 1.80 | 1.80 | 1.30 | 1.70 | ||||
| 藻酸钠 | 1.50 | 1.40 | 1.50 | 1.40 | 1.50 | |||||
| HPMC E-50 | 7.00 | |||||||||
| HEC(Natrosol 250 HR) | 0.50 | |||||||||
| PEG 3350 | 20.00 | 18.00 | 12.50 | 8.00 | 8.00 | |||||
| Citroflex-2 | *11.95 | 0.00 | 0.50 | *5.00 | *20.00 | 2.00 | 2.00 | |||
| 磷酸三钠 | 12.00 | |||||||||
| 碳酸氢钠 | 3.20 | 3.20 | 3.40 | 3.60 | 3.40 | 3.40 | ||||
| Cabosil EH5 | 0.90 | 1.00 | 0.90 | 0.90 | 1.00 | 0.90 | ||||
| 总计 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | |||
| *Citroflex-2(Triacetin)被从外部加入到分散液中 | ||||||||||
SURETERIC 配方
| 原料 | #29 | #30 | #31 | #32 | #33 | #34 | #35 |
| PVAP-T | 68.00 | 69.00 | 69.00 | 73.50 | 74.10 | 73.00 | 73.00 |
| 滑石400 | - | - | 8.88 | 9.14 | 10.00 | 9.46 | 9.46 |
| 氢氧化铝 | 10.30 | 8.65 | - | - | - | - | - |
| 硬脂酸 | 2.80 | 1.90 | 1.76 | 1.72 | 1.80 | 1.80 | 1.80 |
| 藻酸钠 | 1.40 | 1.40 | 1.33 | 1.42 | 1.44 | 1.40 | 1.40 |
| PEG3350 | 10.36 | 9.28 | 6.65 | 9.30 | 7.20 | - | - |
| Pluronic F68 | - | - | 300 | - | - | - | - |
| PEG 4000 | - | - | - | - | - | - | 8.00 |
| PEG 8000 | - | - | - | - | - | 8.00 | - |
| Citroflex-2 | - | - | - | - | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 碳酸氢钠 | - | - | - | - | - | 3.40 | 3.40 |
| 碳酸钠 | - | - | - | 4.00 | 2.50 | - | - |
| TSP 12H2O | 6.10 | 8.80 | 8.49 | - | - | - | - |
| Cabosil EH5 | 0.94 | 0.97 | 0.89 | 0.92 | 0.96 | 0.94 | 0.94 |
| 总计 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| 原料 | #17 | 色素混合物 | #19 | #20 | #21 | |
| PVAP-J | 73.00 | 原料 | #18 | - | - | - |
| 滑石400 | 9.46 | 色淀混合物1368 | 55.00 | 9.46 | 9.46 | 9.46 |
| 硬脂酸 | 1.80 | TiO2 | 20.00 | 1.80 | 1.80 | 1.80 |
| 藻酸钠 | 1.40 | PEG 3350 | 10.00 | 1.40 | 1.40 | 1.40 |
| PEG 3350 | 8.00 | Citroflex-2 | 10.00 | 8.00 | 8.00 | 8.00 |
| Citroflex-2 | 2.00 | Tween 80 | 3.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 碳酸氢钠 | 3.40 | 3.40 | 3.40 | 3.40 | ||
| Cabosil EH 5 | 0.94 | 0.94 | 0.94 | 0.94 | ||
| HPMCP | - | 73.00 | - | - | ||
| HPMCAS | - | - | 73.00 | - | ||
| CAP | - | - | - | 73.00 | ||
| 总计 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | |
| 原料 | #18A | #18B |
| #17 Sureteric clear | 94.00 | 87.50 |
| #18色素混合物 | 6.00 | 12.50 |
| 实施例36 | 实施例37 | 实施例38 | 实施例39 | 实施例40 | 实施例41 | 实施例42 | 实施例43 | 实施例44 | |
| 成分 | |||||||||
| 15％固体 | 15％固体 | 15％固体 | 15％固体 | 15％固体 | 15％固体 | 15％固体 | 15％固体 | 20％固体 | |
| ％PVAP-T | 73 | 73.2 | 73.2 | 67.1 | 73 | 70.5 | 73 | 73 | 73 |
| ％滑石 | 9.46 | 9.46 | 9.46 | 8.67 | 9.46 | 9.1 | 9.4 | 9.46 | 9.46 |
| ％硬脂酸 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.65 | 1.8 | 1.74 | 1.8 | 1.8 | 1.8 |
| ％藻酸钠 | 1.4 | 1.4 | 1.4 | 1.3 | 1.4 | 1.35 | 1.4 | 1.4 | 1.4 |
| ％Cabosil | 0.94 | 0.94 | 0.94 | 0.86 | 0.94 | 0.9 | 0.94 | 0.94 | 0.94 |
| ％碳酸氢钠 | 4 | 3.6 | 3.6 | 3.3 | 3.6 | 3.25 | 3.38 | 3.4 | 3.4 |
| ％Citroflex | 2.3 | 2.4 | 2.4 | 2 | 2.2 | 2.1 | 2.2 | 2 | 2 |
| ％氧化镁 | 0.4 | 0.36 | 0.38 | 0.2 | 0.2 | ||||
| ％PEG 3350 | 7.1 | 7.2 | 7.2 | 15.12 | 7.2 | 10.7 | 7.5 | 7.8 | 7.8 |
| ％FG-10 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 成分 | 实施例45 | 实施例46 | 实施例47 | 实施例48 | 实施例49 | 实施例50 | 实施例51 | 实施例52 | 实施例53 | 实施例54 | 实施例55 |
| ％PVAP-J | 68.03 | ||||||||||
| ％PVAP-T | 74.79 | 71.15 | 68.58 | 69 | 68.1 | 69.02 | 68.3 | 69.73 | 68.3 | 71.15 | |
| ％滑石 | 9.59 | 9.13 | 8.86 | 8.76 | 8.95 | 8.76 | 9.13 | ||||
| ％氢氧化铝 | 10.1 | 9.08 | 8.65 | 10.3 | |||||||
| ％硬脂酸 | 1.92 | 1.82 | 2.75 | 1.9 | 2.8 | 1.77 | 1.75 | 1.78 | 1.75 | 1.82 | |
| ％藻酸钠 | 1.44 | 1.37 | 1.38 | 1.35 | 1.4 | 1.4 | 1.33 | 1.32 | 1.34 | 1.32 | 1.37 |
| ％Cabosil | 0.96 | 0.92 | 0.92 | 0.91 | 0.97 | 0.94 | 0.89 | 0.88 | 0.9 | 0.88 | 0.92 |
| ％磷酸纳 | 4(anh) | 8.75 | 8.12 | 9.3 | 8.8 | 8.1 | 8.49 | 8.4 | 8.58 | 8.4 | 8.75 |
| ％Citroflex | 4 | ||||||||||
| ％PVP | 2 | 2 | |||||||||
| ％PEG 3350 | 7.3 | 6.85 | 10.1 | 11.34 | 9.28 | 10.38 | 6.65 | 6.59 | 6.72 | 8.59 | 6.85 |
| ％Pluronic F88 | |||||||||||
| ％FG-10 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 成分 | 实施例56 | 实施例57 | 实施例58 | 实施例59 | 实施例60 | 实施例61 | 实施例62 |
| ％PVAP-J | |||||||
| ％PVAP-T | 68.03 | 72.6 | 73.55 | 74 | 73.5 | 73 | 73.2 |
| ％滑石 | 8.54 | 7.54 | 9.1 | 9.14 | 9.48 | 9.48 | |
| ％氢氧化铝 | 9.08 | ||||||
| ％硬脂酸 | 1.78 | 1.72 | 1.75 | 1.72 | 1.8 | 1.8 | |
| ％藻酸钠 | 1.38 | 1.4 | 1.43 | 1.42 | 1.42 | 1.4 | 1.4 |
| ％Cabosil | 0.91 | 0.9 | 0.88 | 0.92 | 0.92 | 0.94 | 0.94 |
| ％磷酸钠 | 9.3 | 5 | 4.53 | ||||
| ％Citroflex | 2.3 | 2.4 | |||||
| ％碳酸氢钠 | 4 | 3.8 | |||||
| ％PEG 3350 | 9.34 | 8.6 | 9.07 | 9.3 | 9.3 | 7.1 | 7.2 |
| ％碳酸钠 | 2.54 | 4 | |||||
| ％Pluronic F88 | 2 | ||||||
| ％氧化镁 | 1.2 | 1.2 | 0.97 | ||||
| ％FG-10 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 成分 | 实施例63 | 实施例64 | 实施例65 | 实施例66 |
| ％PVAP-J | ||||
| ％PVAP-T | 80.64 | 80.64 | 79.1 | 76.41 |
| ％滑石 | 10.33 | 10.33 | 10.15 | 9.78 |
| ％氢氧化铝 | ||||
| ％硬脂酸 | 2.06 | 2.06 | 2.02 | 1.96 |
| ％藻酸钠 | 1.54 | 1.54 | 1.52 | 1.47 |
| ％Cabosil | 1.04 | 1.04 | 1.01 | 0.98 |
| ％磷酸钠 | 4.39(anh) | 4.39(anh) | 6.2 | 9.4 |
| ％Citroflex | 10.9 | 10.9 | 10.7 | 10.32 |
| ％PEG 3350 | ||||
| ％Pluronic F88 | ||||
| ％FG-10 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 成分 | 实施例67 | 实施例68 | 实施例69 | 实施例70 | 实施例71 | 实施例72 | 实施例73 | 实施例74 | 实施例75 | 实施例76 | 实施例77 | 实施例78 | 实施例79 |
| ％PVAP-J | 75.6 | 75.42 | 79.69 | ||||||||||
| ％PVAP-T | 76.24 | 76.23 | 80 | 80.11 | 80.6 | 80.73 | 80.64 | 72.8 | 73.45 | 80 | |||
| ％滑石 | 9.7 | 9.77 | 9.77 | 9.67 | 8 | 10.27 | 10.22 | 10.27 | 10.32 | 10.33 | 9.31 | 9.41 | 8 |
| ％氢氧化铝 | |||||||||||||
| ％硬脂酸 | 1.94 | 1.95 | 1.95 | 1.93 | 2.05 | 2.04 | 2.05 | 2.07 | 2.06 | 1.86 | 1.88 | ||
| ％藻酸钠 | 1.46 | 1.47 | 1.48 | 1.45 | 1.92 | 1.54 | 1.53 | 1.5 | 1.55 | 1.54 | 1.4 | 1.48 | 1.92 |
| ％Csbosil | 0.97 | 0.97 | 0.98 | 0.97 | 1.03 | 1.02 | 1.03 | 1.04 | 1.04 | 0.93 | 0.95 | ||
| ％磷酸钠 | 10.33 | 9.6 | 9.61 | 10.58 | 10.08 | 5(anh) | 5.5(anh) | 4.5(anh) | 4.29(anh) | 4.39(anh) | 3.87(anh) | 3.9(anh) | 10.08 |
| ％Citroflex | 10.29 | 11.09 | |||||||||||
| ％Triacetin | 10.36 | 10.29 | 10.8 | 10.81 | 11.95 | 10.87 | 10.9 | 10.9 | 9.83 | 6.93 | |||
| ％Pluronic F68 | |||||||||||||
| ％FG-10 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 成分 | 实施例80 | 实施例81 | 实施例82 | 实施例83 | 实施例84 | 实施例85 | 实施例86 | 实施例87 | 实施例88 | 实施例89 | 实施例90 | 实施例91 | 实施例92 | 实施例93 |
| ％PVAP-T | 70.92 | 72.5 | 70.13 | 70.92 | 67.77 | 73.29 | 70.92 | 69.35 | 68.58 | 72.5 | 70.13 | 69.35 | 68.98 | 69.35 |
| ％滑石 | 10 | 6 | 8 | 7 | 10 | 6 | 10 | 6 | 10 | 6 | 8 | 9 | 10 | 9 |
| ％硬脂酸 | 0 | 2 | 1 | 0.5 | 0 | 0 | 0 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1.5 | 2 | 0.5 |
| ％藻酸钠 | 1.42 | 1.45 | 1.4 | 1.42 | 1.36 | 1.47 | 1.42 | 1.39 | 1.37 | 1.45 | 1.4 | 1.39 | 1.34 | 1.39 |
| ％Cabosil | 0 | 0 | 0.5 | 0.25 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0.5 | 0.75 | 0 | 0.25 |
| ％磷酸钠 | 8.72 | 8.92 | 8.63 | 8.72 | 8.34 | 9.01 | 8.72 | 8.53 | 8.43 | 8.92 | 8.63 | 8.53 | 8.24 | 8.53 |
| ％PEG 3350 | 8.94 | 9.13 | 8.84 | 8.94 | 8.54 | 9.23 | 8.94 | 8.74 | 8.64 | 9.13 | 8.64 | 8.74 | 8.44 | 8.74 |
| ％Pluronic F68 | 0 | 0 | 1.5 | 2.25 | 3 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 | 1.5 | 0.75 | 3 | 2.25 |
| ％FG-10 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
固体在本发明肠内涂层悬浮液中的百分数为约10％-约30％，优选约12％-约20％。
优选但非必须，在根据本发明涂覆的药片上提供一个底层和顶层，如实施例1和2所述的底层和顶层。优选地，依药片的大小、重量、形状而不同，底层和顶层均典型地包括药片重量的1-10％。典型地，小片的药片与大片的相比需要较大重量百分数的底层和顶层。
依药片的大小、重量、形状的不同，本发明的肠内涂层典型地包括药片6％以上的重量，优选介于药片重量的8％-12％从而达到在肠内的效果。小片的药片与大片的相比需要较大重量百分数的肠内涂层。
用本发明涂层悬浮液涂覆的药片具有不溶于腹内胃液的肠内溶解涂层。
在本发明制备肠内涂层悬浮液方法中没有添加消泡剂步骤的话，在干燥成分混入水中的过程中，空气泡会结合进悬浮液中。如果喷涂药片基质的过程中在涂层悬浮液中存在空气泡，就会在涂层中形成气孔，导致肠内涂层的破裂。此外，某些碱性化剂，如碳酸氢钠是起泡剂，将它们混入到肠内涂层悬浮液的水中会导致在肠内涂层悬浮液中形成另外的气泡。还有，藻酸钠倾向于保持肠内涂层悬浮液中形成的任何气泡。消泡剂通过使肠内涂层悬浮液中的气泡破裂来消除肠内涂层悬浮液中的气泡。
本发明的肠内涂层在已知的基于含水肠内涂层悬浮液的肠内涂层的膜性质之上提供了膜性质的改进。例如，当与已知的基于含水肠内涂层悬浮液的涂层相比时，本发明的涂层具有较好的粘合性，更有弹性，脆性降低，具有显著较低的弹性模量。此外，使用本发明肠内涂层干粉组合物的含有增塑剂的优选实施方案，本发明含水肠内涂层悬浮液只需两个操作步骤来消除本发明的肠内涂层悬浮液，即将消泡剂与水混合，然后将肠内涂层粉末组合物混入消泡剂/水混合物中。
本发明SURETERIC系与其他含水肠内涂层系的对比如下。
| SURETERIC | EUDRAGIT | AQUATERIC | COATERIC | |
| 制备步骤 | 将粉末和消泡剂与水混合 | 将增塑剂、消泡剂和滑石与分散液混合 | 将粉末、增塑剂和Tween 80与水混合 | 将粉末、消泡剂和氨与水混合 |
| 制备步骤 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| 制备时间 | 45-60分钟 | 60分钟 | 90-110分钟 | 60分钟 |
| 操作问题 | 1、稍粘 | 1、粘2、高％滑石迅速凝结3、易于凝胶阻塞 | 1、60分钟的后干燥步骤 | 1、粘，2、涉及氨的操作令人不快 |
Claims (72)
1.一种无毒、可食用肠内涂层干粉组合物，用于制备可以用来涂覆药片等的含水肠内涂层悬浮液，包括：
形成肠内涂层的聚合物，
脱粘剂，
粘度改进剂，和
碱性化剂。
2.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，进一步包括固体增塑剂。
3.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，进一步包括润滑剂。
4.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，进一步包括抗结块剂。
5.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，进一步包括液体增塑剂。
6.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，进一步包括色素。
7.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，
形成肠内涂层的聚合物是PVAP-T(钛化聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯)，PVAP-J(经喷射粉碎的聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯)，HPMCP(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，HPMCAS(羟丙基甲基纤维素乙酸瑚珀酸酯)，或CAP(纤维素乙酸邻苯二甲酸酯)。
8.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，聚合物的量为组合物重量的约55％-约85％。
9.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，聚合物的量为组合物重量的约65％-约81％。
10.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，脱粘剂是滑石、氢氧化铝或它们的混合物。
11.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，脱粘剂的量为组合物重量的约5％-约15％。
12.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，脱粘剂的量为组合物重量的约6％-约12％。
13.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，粘度改进剂是藻酸钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素(HEC)，羧甲基纤维素钠(CMC钠)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，魔芋粉，交叉胶，占吨胶，其他亲水聚合物或它们的混合物。
14.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，粘度改进剂的量为组合物重量的约0.5％-约7％。
15.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，粘度改进剂的量为组合物重量的约1％-约6％。
16.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，碱性化剂是钠或钾的碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物，碳酸镁，氢氧化镁，碳酸铵，碳酸氢铵，氧化镁，氢氧化钙或它们的混合物。
17.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，碱性化剂的量为组合物重量的约1％-约15％。
18.权利要求1的肠内涂层干粉组合物，碱性化剂的量为组合物重量的约1.5％-约12％。
19.权利要求2的肠内涂层干粉组合物，固体增塑剂是分子量为1500-8000的聚乙二醇，或Pluronic F86。
20.权利要求2的肠内涂层干粉组合物，固体增塑剂的量为组合物重量的约1％-约20％。
21.权利要求2的肠内涂层干粉组合物，固体增塑剂的量为组合物重量的约1％-约18％。
22.权利要求3的肠内涂层干粉组合物，润滑剂是硬脂酸。
23.权利要求3的肠内涂层干粉组合物，润滑剂的量为高于组合物重量的0％-约3％。
24.权利要求4的肠内涂层干粉组合物，抗结块剂是二氧化硅。
25.权利要求4的肠内涂层干粉组合物，抗结块剂的量为高于组合物重量的0％-约2％。
26.权利要求4的肠内涂层干粉组合物，抗结块剂的量为高于组合物重量的0％-约1.5％。
27.权利要求5的肠内涂层干粉组合物，液体增塑剂是柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰三乙基柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇400、甘油、蓖麻油或它们的混合物。
28.权利要求5的肠内涂层干粉组合物，液体增塑剂的量为高于组合物重量的0％-约6％。
29.权利要求6的肠内涂层干粉组合物，色素是混入增塑剂的色淀混合物、FD&C和D&C色淀、二氧化钛，或OPADRY不透明涂层组合物。
30.权利要求6的肠内涂层干粉组合物，色素的量为高于组合物重量的0％-约25％。
31.权利要求6的肠内涂层干粉组合物，色素的量为高于组合物重量的0％-约15％。
32.权利要求2的肠内涂层干粉组合物，进一步包括
润滑剂，
抗结块剂，
液体增塑剂，和
色素，
形成肠内涂层的聚合物是PVAP-T(钛化聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯)，PVAP-J(经喷射粉碎的聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯)，HPMCP(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，HPMCAS(羟丙基甲基纤维素乙酸瑚珀酸酯)，或CAP(纤维素乙酸邻苯二甲酸酯)，
聚合物的量为组合物重量的约65％-约81％，
脱粘剂是滑石、氢氧化铝或它们的混合物，
脱粘剂的量为组合物重量的约6％-约12％，
粘度改进剂是藻酸钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素(HEC)，羧甲基纤维素钠(CMC钠)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，魔芋粉，交叉胶，占吨胶，其他亲水聚合物或它们的混合物，
粘度改进剂的量为组合物重量的约1-约6％，
碱性化剂是钠或钾的碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物，碳酸镁，氢氧化镁，碳酸铵，碳酸氢铵，氧化镁，氢氧化钙或它们的混合物，
碱性化剂的量为组合物重量的约1.5％-约12％，
固体增塑剂是聚乙二醇3350，聚乙二醇1800，聚乙二醇4000或聚乙二醇8000，
固体增塑剂的量为组合物重量的约1％-约18％，
润滑剂是硬脂酸，
润滑剂的量为高于组合物重量的0％-约3％，
抗结块剂是二氧化硅，
抗结块剂的量为高于组合物重量的0％-1.5％，
液体增塑剂是柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰三乙基柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇400、甘油、蓖麻油或它们的混合物，
液体增塑剂的量为高于组合物重量的0％-约6％，
色素是混入增塑剂的色淀混合物、FD&C和D&C色淀、二氧化钛，或OPADRY不透明涂层组合物，
色素的量为高于组合物重量的0％-约15％。
33.一种无毒、可食用肠内涂层悬浮液，用于涂覆药片等，包括
形成肠内涂层的聚合物，
脱粘剂，
粘度改进剂，
碱性化剂，
增塑剂，
消泡剂，
和水。
34.权利要求33的肠内涂层悬浮液，增塑剂是固体增塑剂、液体增塑剂或它们的混合物。
35.权利要求33的肠内涂层悬浮液，进一步包括润滑剂。
36.权利要求33的肠内涂层悬浮液，进一步包括抗结块剂。
37.权利要求33的肠内涂层悬浮液，进一步包括色素。
38.权利要求33的肠内涂层悬浮液，
形成肠内涂层的聚合物是PVAP-T(钛化聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯)，PVAP-J(经喷射粉碎的聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯)，HPMCP(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，HPMCAS(羟丙基甲基纤维素乙酸瑚珀酸酯)，或CAP(纤维素乙酸邻苯二甲酸酯)。
39.权利要求33的肠内涂层悬浮液，聚合物的量为悬浮液中非水成分重量的约55％-约90％。
40.权利要求33的肠内涂层悬浮液，聚合物的量为悬浮液中非水成分重量的约65％-约81％。
41.权利要求33的肠内涂层悬浮液，脱粘剂是滑石、氢氧化铝或它们的混合物。
42.权利要求33的肠内涂层悬浮液，脱粘剂的量为悬浮液中非水成分重量的约5％-约15％。
43.权利要求33的肠内涂层悬浮液，脱粘剂的量为悬浮液中非水成分重量的约6％-约12％。
44.权利要求33的肠内涂层悬浮液，粘度改进剂是藻酸钠、HPMC(羟丙基甲基纤维素)，HEC(羟乙基纤维素)，CMC钠(羧甲基纤维素钠)，PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)，魔芋粉，交叉胶，占吨胶，其他亲水聚合物或它们的混合物。
45.权利要求33的肠内涂层悬浮液，粘度改进剂的量为悬浮液中非水成分重量的约0.5％-约7％。
46.权利要求33的肠内涂层悬浮液，粘度改进剂的量为悬浮液中非水成分重量的约1％-约6％。
47.权利要求33的肠内涂层悬浮液，碱性化剂是钠或钾的碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物，碳酸镁，氢氧化镁，碳酸铵，碳酸氢铵，氧化镁，氢氧化钙或它们的混合物。
48.权利要求33的肠内涂层悬浮液，碱性化剂的量为悬浮液中非水成分重量的约1％-约15％。
49.权利要求33的肠内涂层悬浮液，碱性化剂的量为悬浮液中非水成分重量的约1.5％-约12％。
50.权利要求34的肠内涂层悬浮液，固体增塑剂是分子量为1500-8000的聚乙二醇，或Pluronic F86。
51.权利要求34的肠内涂层悬浮液，固体增塑剂的量为悬浮液中非水成分重量的约1％-约20％。
52.权利要求34的肠内涂层悬浮液，固体增塑剂的量为悬浮液中非水成分重量的约1％-约18％。
53.权利要求35的肠内涂层悬浮液，润滑剂是硬脂酸。
54.权利要求35的肠内涂层悬浮液，润滑剂的量为高于悬浮液中非水成分重量的0％-约3％。
55.权利要求36的肠内涂层悬浮液，抗结块剂是二氧化硅。
56.权利要求36的肠内涂层悬浮液，抗结块剂的量为高于悬浮液中非水成分重量的0％-约2％。
57.权利要求36的肠内涂层悬浮液，抗结块剂的量为高于悬浮液中非水成分重量的0％-约1.5％。
58.权利要求34的肠内涂层悬浮液，液体增塑剂是柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰三乙基柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇400、甘油、蓖麻油或它们的混合物。
59.权利要求34的肠内涂层悬浮液，液体增塑剂的量为高于悬浮液中非水成分重量的0％-约6％。
60.权利要求34的肠内涂层悬浮液，液体增塑剂的量为悬浮液中干固体成分重量的约5％-约20％。
61.权利要求37的肠内涂层悬浮液，色素是混入增塑剂的色淀混合物、FD&C和D&C色淀、二氧化钛，或OPADRY不透明涂层组合物。
62.权利要求37的肠内涂层悬浮液，色素的量为高于悬浮液中非水成分重量的0％-约25％。
63.权利要求37的肠内涂层悬浮液，色素的量为高于悬浮液中非水成分重量的0％-约15％。
64.权利要求33的肠内涂层悬浮液，消泡剂是硅氧烷基的消泡剂。
65.权利要求33的肠内涂层悬浮液，消泡剂的量为悬浮液中非水成分重量的约0.1％-约5％。
66.权利要求33的肠内涂层悬浮液，消泡剂的量为悬浮液中非水成分重量的约0.5％-约5％。
67.权利要求34的肠内涂层悬浮液，进一步包括
润滑剂，
抗结块剂，和
色素，
形成肠内涂层的聚合物是PVAP-T(钛化聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯)，PVAP-J(经喷射粉碎的聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯)，HPMCP(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，HPMCAS(羟丙基甲基纤维素乙酸瑚珀酸酯)，或CAP(纤维素乙酸邻苯二甲酸酯)，
聚合物的量为悬浮液中非水成分重量的约65％-约81％，
脱粘剂是滑石、氢氧化铝或它们的混合物，
脱粘剂的量为悬浮液中非水成分重量的约6％-约12％，
粘度改进剂是藻酸钠、HPMC(羟丙基甲基纤维素)，HEC(羟乙基纤维素)，CMC钠(羧甲基纤维素钠)，PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)，魔芋粉，交叉胶，占吨胶，其他亲水聚合物或它们的混合物，
粘度改进剂的量为悬浮液中非水成分重量的约1％-约6％，
碱性化剂是钠或钾的碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物，碳酸镁，氢氧化镁，碳酸铵，碳酸氢铵，氧化镁，氢氧化钙或它们的混合物，
碱性化剂的量为悬浮液中非水成分重量的约2％-约14％，
增塑剂的量为悬浮液中非水成分重量的约5％-约20％，
固体增塑剂是聚乙二醇1500，聚乙二醇3350，聚乙二醇4000或聚乙二醇8000，或Pluronic F86，
液体增塑剂是柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰三乙基柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇400、甘油、蓖麻油或它们的混合物，
润滑剂是硬脂酸，
润滑剂的量为高于悬浮液中非水成分重量的0％-约3％，
抗结块剂是二氧化硅，
抗结块剂的量为高于悬浮液中非水成分重量的0％-约1.5％，
色素是混入增塑剂的色淀混合物、FD&C和D&C色淀、二氧化钛，或OPADRY不透明涂层组合物，
色素的量为高于悬浮液中非水成分重量的0％-约15％，
消泡剂是硅氧烷基消泡剂，
消泡剂的量为悬浮液中非水成分重量的约0.5％-约5％。
68.一种给诸如药片等的基质涂覆肠内涂层的方法，包括
将消泡剂混入水中，
将形成肠内涂层的聚合物、脱粘剂、粘度改进剂、碱性化剂和增塑剂混入水中，形成一种含水肠内涂层悬浮液，
将该含水肠内涂层悬浮液涂在基质上，形成一基质上面的肠内涂层，和
干燥所述基质上面的肠内涂层。
69.权利要求68的方法，进一步包括将润滑剂混入水中的步骤。
70.权利要求68的方法，进一步包括将抗结块剂混入水中的步骤。
71.权利要求68的方法，进一步包括将色素混入水中的步骤。
72.权利要求68的方法，进一步包括将润滑剂、抗结块剂和色素混入水中的步骤，
形成肠内涂层的聚合物是PVAP-T(钛化聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯)，PVAP-J(经喷射粉碎的聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯)，HPMCP(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，HPMCAS(羟丙基甲基纤维素乙酸瑚珀酸酯)，或CAP(纤维素乙酸邻苯二甲酸酯)，
聚合物的量为悬浮液中非水成分重量的约65％-约81％，
脱粘剂是滑石、氢氧化铝或它们的混合物，
脱粘剂的量为悬浮液中非水成分重量的约6％-约12％，
粘度改进剂是藻酸钠、HPMC(羟丙基甲基纤维素)，HEC(羟乙基纤维素)，CMC钠(羧甲基纤维素钠)，PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)，魔芋粉，交叉胶，占吨胶，其他亲水聚合物或它们的混合物，
粘度改进剂的量为悬浮液中非水成分重量的约1-约6％，
碱性化剂是钠或钾的碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物，碳酸镁，氢氧化镁，碳酸铵，碳酸氢铵，氧化镁，氢氧化钙或它们的混合物，
碱性化剂的量为悬浮液中非水成分重量的约1.5％-约12％，
增塑剂的量为悬浮液中非水成分重量的约5％-约20％，
增塑剂是固体增塑剂、液体增塑剂或它们的结合，
固体增塑剂是聚乙二醇1500，聚乙二醇3350，聚乙二醇4000、聚乙二醇8000，或Pluronic F86，
液体增塑剂是柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰三乙基柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇400、甘油、蓖麻油或它们的混合物，
润滑剂是硬脂酸，
润滑剂的量为高于悬浮液中非水成分重量的0％-约3％，
抗结块剂是二氧化硅，
抗结块剂的量为高于悬浮液中非水成分重量的0％-约1.5％，
色素是混入增塑剂的色淀混合物、FD&C和D&C色淀、二氧化钛，或OPADRY不透明涂层组合物，
色素的量为高于悬浮液中非水成分重量的0％-约15％，
消泡剂是硅氧烷基的消泡剂，
消泡剂的量为悬浮液中非水成分重量的约0.5％-约5％。
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